Efect toxic. Influența diverșilor factori asupra efectului toxic al otrăvurilor

După cum arată practica de secole de utilizare a medicamentelor pentru tratamentul, prevenirea sau diagnosticarea bolilor umane, acestea nu numai că au un efect pozitiv asupra organismului, ci au și efecte nedorite.

Chiar și în perioada Renașterii, Paracelsus (1493-1541), profesor la Universitatea din Basel, a subliniat importanța dozei de droguri în acțiunea lor. El a susținut că „totul este otravă, nimic nu este lipsit de otrăvire, doar doza face otrava invizibilă”. Toate încercările omenirii de a obține medicamente extrem de eficiente și complet inofensive nu au avut succes, deoarece un astfel de obiectiv este contradictoriu din punct de vedere biologic. Prin urmare, se susține că aproape toate medicamentele, pe lângă faptul că au un efect pozitiv asupra organismului (și acesta este efectul lor dorit), în condiții adecvate sunt capabile să provoace anumite reacții negative.

Unele dintre ele, chiar și în doze terapeutice moderate, prezintă efecte negative foarte puternice și pot provoca patologii severe, chiar deces. Orice manifestări negative ale acțiunii medicamentelor sunt de obicei denumite „reacții adverse” sau „efecte secundare”. Conform recomandărilor OMS, a fost adoptată această clasificare a efectelor negative cauzate de medicamente. Acestea sunt, în special: reacții adverse, reacții secundare, reacții secundare grave, reacții secundare negrave, reacții secundare care sunt prevăzute, reacții secundare care nu sunt prevăzute etc. Introducerea pe scară largă în practica medicală a unui număr mare de medicamente noi, deosebit de activ, este însoțit de o creștere a incidenței efectelor secundare ale acestora, adică. complicații ale farmacoterapiei.

Datele OMS indică faptul că în țările industrializate reacțiile adverse apar la 10-20%, iar în țările în curs de dezvoltare - la 30-40% dintre pacienții spitalizați. Pacienții care au fost internați în spital din cauza efectelor secundare ale medicamentelor reprezintă 25-28% din total. Pierderile economice asociate cu tratamentul și alte costuri datorate efectelor secundare ale medicamentelor ajung, de exemplu, la 77 de miliarde de dolari pe an în Statele Unite.

În Anglia, efectele secundare reprezintă aproape 3% dintre pacienții internați la terapie intensivă. În spitalele din această țară, astfel de efecte apar la 10-20% dintre pacienți, iar la 2-10% dintre aceștia este nevoie de continuarea tratamentului. Rata mortalității din astfel de complicații ajunge la 0,3%, iar cu utilizarea intravenoasă a medicamentelor - 1%. În funcție de mecanismele efectelor secundare și de condițiile care contribuie la aceasta, există:

• reacții adverse de natură alergică;
• reacții toxice;
• embriotoxic, teratogen și fetotoxic;
• manifestări mutagene și carcinogene.

Reacții adverse de natură non-alergică

Reacțiile adverse de natură non-alergică sunt reacții care apar la utilizarea medicamentelor nealergenice în doze terapeutice. Ele constituie o manifestare inevitabilă a caracteristicilor farmacologice ale medicamentelor (acțiune farmacologică primară) sau sunt o consecință a efectelor farmacologice corespunzătoare (acțiune farmacologică secundară).

În special, somnolența la pacienții cu epilepsie se manifestă atunci când sunt tratați cu fenobarbital, depresie respiratorie - cu morfină, hipokaliemie - cu furosemid etc. Astfel de reacții apar deja în primele ore sau zile după începerea utilizării medicamentelor adecvate pentru tratament terapeutic. scopuri, mai ales la bolnavii cu boli cardiovasculare, diabet, boli respiratorii, tumori maligne etc.

Acestea sunt adesea cauzate de glicozide cardiace, antibiotice, citostatice, preparate cu potasiu, analgezice și glucocorticosteroizi. Atunci când dozele de medicamente care au provocat anumite reacții adverse sunt reduse, și cu atât mai mult după ce sunt întrerupte, astfel de reacții adverse dispar. Reacțiile adverse secundare de natură non-alergică apar mai târziu și dispar mai lent. Astfel, antibioticele cu spectru larg antimicrobian, care prezintă un efect chimioterapeutic, pot distruge flora intestinală saprofită, ceea ce duce adesea la dezvoltarea polihipovitaminozei, novocainamidă - la lupus eritematos sistemic, aminazina - la parkinsonismul indus de medicamente. În astfel de cazuri, este necesar nu numai întreruperea medicamentului inductor, ci și luarea de măsuri pentru tratamentul de urmărire al pacienților cu astfel de complicații.

Reacții adverse de natură non-alergică

Reacțiile adverse de natură alergică apar numai la persoanele care sunt sensibilizate la medicamente sau metaboliții acestora sau la alte substanțe care fac parte din forma de dozare, de ex. la persoanele cu prezenţa anticorpilor corespunzători în corpul lor. La contactul repetat cu astfel de agenți chimici, aceștia interacționează cu acești anticorpi, ducând la o reacție alergică. Reacțiile alergice la medicamente nu depind de dozele acestora.

Ele se pot manifesta sub diferite forme și la diferite grade de severitate - de la complet inofensive la care pun viața în pericol, de exemplu, sub formă de șoc anafilactic. În acest caz, sunt afectate în principal pielea, mucoasele, tractul gastrointestinal (TGI), căile respiratorii, vasele de sânge etc.

Reacțiile adverse de natură alergică sunt eliminate prin măsuri de îngrijire integrală - aplicată pentru pacienți, ale căror componente obligatorii sunt utilizarea adrenalinei, glucocorticosteroizilor, blocante H1 - receptori de histamină, adesea în combinație cu măsuri de resuscitare.

Efecte toxice

Efectele toxice sunt reacții negative care apar după introducerea oricăror medicamente în organism în doze care depășesc pe cele terapeutice. Astfel, o supradoză de anticoagulante duce la sângerare, insulină - hipoglicemie, morfină - depresie respiratorie severă etc. Cauza imediată a unor astfel de efecte sunt concentrațiile toxice de medicamente create în mediul intern al organismului. Severitatea acestor efecte este determinată de gradul de supradozaj, în special de acele medicamente care pot provoca cumul material, adică. glicozide cardiace, barbiturice cu acțiune prelungită, bromuri.

Gradul de deteriorare a pielii sau a membranei mucoase este, de asemenea, direct proporțional atât cu concentrația medicamentului, cât și cu durata acțiunii sale. Astfel, sărurile metalelor grele în concentrații mici produc doar un efect astringent, în timp ce în concentrații mari provoacă chiar necroze ale pielii, și mai ales ale mucoaselor sau suprafețelor rănilor.

Efectele toxice apar și atunci când medicamentele sunt utilizate în doze terapeutice, în special la pacienții cu insuficiență de organe pentru neutralizarea agenților chimici (în principal ficatul) și (sau) organele excretoare (rinichi). În astfel de afecțiuni, mai ales în cazul tratamentului pe termen lung, medicamentele rămân în organism mai mult timp. Concentrația lor crește treptat până la niveluri toxice. Se creează o situație de supradozaj relativ de droguri. Prin urmare, pentru a preveni efectele toxice la persoanele cu insuficiență hepatică și renală funcțională, dozele de medicamente, precum și frecvența aportului sau administrării acestora sunt reduse.

Un loc special printre reacțiile negative ale organismului la medicamente îl ocupă efectele toxice care se dezvoltă la pacienții cu boli ereditare. În unele dintre aceste boli, de exemplu, anemia hemolitică ereditară acută indusă de medicamente cu hemoglobinurie sau favismă, zeci de medicamente, chiar și în doze terapeutice moderate, pot provoca crize hemolitice severe și anemie.

Reacții embriotoxice, teratogene și fetotoxice

Pentru alte boli ereditare, anumite medicamente provoacă exacerbări. Agenții chimici, inclusiv medicamentele, pot provoca efecte negative pe termen lung asupra organismului. Aceasta, în primul rând, se referă la funcția de reproducere și sănătatea descendenților. În special, pot afecta organele genitale (efect gonadotoxic), pot perturba dezvoltarea intrauterină a organismului (efect embriotoxic și fetotoxic) și chiar pot provoca diverse anomalii de dezvoltare (efect teratogen).

Efect mutagen

În plus, efectele secundare pe termen lung ale expunerii la agenți chimici includ și deteriorarea materialului genetic al celulelor, având ca rezultat mutații genetice (efecte mutagene), etc. Spre deosebire de efectele toxice, ca manifestări ale efectelor secundare ale medicamentelor, afecțiunile patologice care apar ca urmare a expunerii organismului la substanțe chimice în doze mari, chiar letale sunt de mare importanță practică.

Astfel de substanțe pot provoca intoxicații acute și cronice ale corpului. În Ucraina, controlul utilizării în siguranță a medicamentelor în practica medicală este efectuat de Departamentul de Supraveghere Farmacologică al Centrului Farmacologic de Stat al Ministerului Sănătății al Ucrainei. Conform cerinței, medicii instituțiilor de asistență medicală, indiferent de subordonarea lor departamentală și formele de proprietate, sunt obligați să transmită în mod regulat acestui centru informații despre orice efecte secundare ale medicamentelor.

Majoritatea otrăvirilor sunt cauzate de absorbția unei substanțe toxice și de intrarea acesteia în sânge. Prin urmare, cel mai rapid și mai eficient efect al otravii apare atunci când este injectată direct în sânge. De exemplu, consumul de alcool sau diferite droguri de către o femeie în timpul sarcinii are un efect dăunător asupra copilului. Fătul este deosebit de sensibil în timpul dezvoltării intrauterine la salicilați și alcool, care pot duce ulterior la malformații congenitale. În timpul sarcinii, alcoolul pătrunde cu ușurință prin placentă în sângele fătului, atingând aceeași concentrație în acesta ca și în sângele mamei, iar acest lucru se datorează caracteristicilor anatomice ale alimentării cu sânge a fătului.

Toxicitatea (greacă Toxikon - otravă) este cea mai importantă caracteristică a agenților chimici și a altor otrăvuri, determinând capacitatea acestora de a provoca modificări patologice în organism care duc o persoană la pierderea capacității de luptă (performanță) sau la moarte.

Toxicitatea 0B este cuantificată prin doză. Doza unei substanțe care provoacă un anumit efect toxic se numește doză toxică (D)

Doza toxică care provoacă daune de severitate egală depinde de proprietățile 0B sau otravă, calea de pătrundere a acestora în organism, tipul de organism și condițiile de utilizare a 0B sau otravă.

Pentru substanțele care intră în organism în stare lichidă sau de aerosoli prin piele, tractul gastrointestinal sau prin răni, efectul dăunător pentru fiecare tip specific de organism în condiții staționare depinde doar de cantitatea de 0B sau otravă, care poate fi exprimată în orice fel. unități de masă. În chimia 0B, toxodozele sunt de obicei exprimate în miligrame.

În otrăvurile sunt determinate experimental pe diferite animale, prin urmare conceptul de toxodoză specifică este mai des folosit - o doză pe unitatea de greutate în viu a animalului și exprimată în miligrame pe kilogram.

Există toxodoze letale, incapacitante și de prag.

EFECT TOXIC

EFECT TOXIC modificarea oricărui indicator sau funcții vitale sub influența toxic. Depinde de caracteristicile otravii, de specificul organismului și al mediului (pH, temperatură etc.).

Dicționar enciclopedic ecologic. - Chișinău: Redacția principală a Enciclopediei Sovietice Moldovenești. I.I. Dedu. 1989.

Vedeți ce este „EFECT TOXIC” în alte dicționare:

efect toxic- 3.17 efect toxic: Rezultatul influenței unui toxic asupra unui organism acvatic, manifestat printr-o modificare a semnelor vitale sau moartea acestuia. Sursa: GOST R 53857 2010: Clasificarea pericolelor produselor chimice în funcție de impact ... Dicționar-carte de referință de termeni ai documentației normative și tehnice

I Gușa toxică difuză (struma diffusa toxica; sinonim: boala Graves, boala Graves, gușa tirotoxică difuză, boala Parry, boala Flayani) este o boală de natură autoimună, care se bazează pe o... ... Enciclopedie medicală

Gușă toxică difuză ... Wikipedia

Efectul toxic al unui medicament care apare ca urmare a utilizării sale repetate în doze mici cu astfel de intervale între doze care sunt insuficiente fie pentru descompunerea lui, fie pentru îndepărtarea lui din organism.... ... Termeni medicali

I Plantele otrăvitoare conțin constant sau periodic substanțe toxice pentru oameni și animale. Otrăvirea poate fi cauzată de plantele otrăvitoare în sine și de plantele cultivate neotrăvitoare care dobândesc proprietăți toxice datorită... ... Enciclopedie medicală

I Otrăvirea (acută) Otrăvirea este o boală care se dezvoltă ca urmare a expunerii exogene a corpului uman sau animal a unor compuși chimici în cantități care provoacă tulburări ale funcțiilor fiziologice și creează un pericol pentru viață. ÎN… Enciclopedie medicală

AGENȚI TOXICI DE RĂZBOI- (0.V.). Cuprins: I. Agenţi chimici, caracteristicile lor şi utilizare în luptă.................. 602 II. Farmacologia substanțelor toxice. . . 611 III. Sarcini generale și principii ale apărării chimice...................................620 Agenți de război chimic... . .. Marea Enciclopedie Medicală

Plante otrăvitoare- Aconit de Altai. aconit Altai. Plante otrăvitoare. Otrăvirea poate fi cauzată de plantele otrăvitoare în sine și de plante cultivate neotrăvitoare care dobândesc proprietăți toxice din cauza depozitării necorespunzătoare sau infecției cu ciuperci.... ... Primul ajutor - enciclopedie populară

Ingredient activ ›› Lamotrigină* (Lamotrigină*) Denumire latină Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrigină Grupa farmacologică: Medicamente antiepileptice Clasificare nosologică (ICD 10) ›› F31 Tulburare afectivă bipolară… …

Ingredient activ ›› Hidroclorotiazidă* + Irbesartan* (Hidroclorotiazidă* + Irbesartan*) Denumire latină Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Irbesartan în asociere cu diuretice Grupa farmacologică: Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (AT1... Dicţionar de medicamente

Cărți

• Mierea tratează hipertensiunea arterială, conjunctivita, escarele și arsurile, durerile de gât și răceala, bolile masculine și feminine, Makunin D.. Mierea este un remediu natural unic! Proprietățile sale benefice sunt cunoscute de multe milenii, iar efectul său antiseptic a fost și este folosit și astăzi. . Mierea poate ajuta la tratarea a 100...

Efect toxic, așa cum sa indicat deja, constă în interacțiunea a cel puțin trei factori principali - organismul, substanța toxică și mediul extern înconjurător. Caracteristicile biologice ale organismului pot juca adesea un rol.

Este de mult un fapt cunoscut sensibilitatea diferitelor specii la otrăvuri. Acest lucru este de o importanță deosebită pentru toxicologii care studiază toxicitatea în experimentele pe animale. Transferarea datelor obținute la om este posibilă numai dacă există informații fiabile despre caracteristicile calitative și cantitative ale sensibilității diferitelor specii de animale la otrăvurile studiate, precum și despre caracteristicile individuale de susceptibilitate la otrăvuri ale indivizilor, ținând cont genul, vârsta și alte diferențe ale acestora.

Diferențele dintre specii depind în mare măsură din caracteristicile metabolismului. În acest caz, nu atât latura cantitativă are o importanță deosebită, cât și cea calitativă: diferențele de reacții ale diferitelor structuri biologice la efectele otrăvurilor. De exemplu, ca răspuns la acțiunea inhalată a benzenului, activitatea catalazei hepatice la șobolani și șoareci albi (având aproximativ aceeași expresie cantitativă) la primul scade considerabil, la cei din urmă nu se modifică.

O serie de alți factori sunt, de asemenea, importanți. Acestea includ: nivelul de complexitate evolutivă a sistemului nervos central, dezvoltarea și antrenamentul mecanismelor de reglare a funcțiilor fiziologice, dimensiunea și greutatea corpului, speranța de viață etc. S-a stabilit, de exemplu, că pentru multe substanțe toxice relația între parametrii de toxicitate și greutatea corporală este liniară, așa-numita regulă determinantă a corpurilor de masă. Pierderea în greutate determină de obicei o creștere a toxicității majorității substanțelor nocive. Odată cu diferențele de sensibilitate între specii Caracteristicile individuale sunt importante. Este bine cunoscut rolul nutriției, a cărei deficiență calitativă sau cantitativă afectează negativ cursul intoxicației. Postul duce la perturbarea multor părți ale detoxifierii naturale, în special sinteza acizilor glucuronici, care sunt de importanță primordială în implementarea proceselor de conjugare.

Persoanele cu o alimentație proastă au rezistență redusă la efectele cronice ale multor otrăvuri industriale. Nutriția excesivă bogată în lipide duce la creșterea toxicității multor substanțe hidrofobe liposolubile (de exemplu, hidrocarburi clorurate) datorită posibilității depunerii lor în țesutul adipos și a prezenței mai lungi în organism.

Are o anumită legătură cu problema luată în considerare efectul combinat al substanțelor nocive și al activității fizice , care, având un impact puternic asupra multor organe și sisteme ale corpului, nu poate decât să afecteze cursul otrăvirii. Rezultatul final al acestei influențe depinde însă de multe condiții: natura și intensitatea sarcinii, gradul de oboseală, calea de intrare a otravii etc. În orice caz, intensificarea proceselor oxidative și nevoia crescută de oxigenul tisular în timpul activității fizice intense poate crește semnificativ pericolul toxic al otrăvurilor care provoacă fenomene de transport (hemic) și hipoxie tisulară (monoxid de carbon, nitriți, cianuri etc.) sau supuse „sintezei letale” în organism (alcool metilic, etilenglicol, OPI).

Pentru alte otrăvuri, a căror biotransformare este în mare măsură legată de oxidarea lor, întărirea proceselor enzimatice pot contribui la neutralizarea lor mai rapidă (aceasta este cunoscută, de exemplu, în legătură cu alcoolul etilic). Se știe că efectul patogen al otrăvurilor crește în timpul intoxicației prin inhalare datorită ventilației pulmonare crescute și pătrunderii lor în cantități mari în organism într-un timp mai scurt (monoxid de carbon, tetraclorura de carbon, disulfură de carbon etc.). De asemenea, s-a stabilit că persoanele pregătite fizic sunt mai rezistente la efectele multor substanțe nocive. Aceasta servește drept bază pentru includerea educației fizice și a sportului în sistemul de măsuri preventive în lupta împotriva bolilor de etiologie chimică.

Influența caracteristicilor de gen ale corpului manifestările și natura efectului toxic în general și la om în special nu au fost suficient studiate. Există dovezi ale unei mari sensibilități a corpului feminin la anumite otrăvuri organice, mai ales în cazurile de intoxicație acută. Dimpotrivă, cu otrăvirea cronică (de exemplu, mercurul metalic), corpul feminin este mai puțin sensibil. Astfel, influența genului asupra formării unui efect toxic nu este clară: bărbații sunt mai sensibili la unele otrăvuri (OPS, nicotină, insulină etc.), femeile sunt mai sensibile la altele (monoxid de carbon, morfină, barbital etc.). .). Nu există nicio îndoială cu privire la pericolul crescut al otrăvurilor în timpul sarcinii și menstruației.

Influența vârstei asupra sensibilității corpului uman la otrăvuri variază : unele otrăvuri se dovedesc a fi mai toxice pentru tineri, altele pentru bătrâni, iar efectul toxic al altora nu depinde deloc de vârstă. Se crede că tinerii și bătrânii sunt adesea mai sensibili la substanțele toxice decât persoanele de vârstă mijlocie, în special în intoxicațiile acute. Cu toate acestea, acest lucru nu este întotdeauna confirmat atunci când se studiază sensibilitatea legată de vârstă la efectele unei anumite otravi. În plus, datele privind mortalitatea globală spitalicească în intoxicațiile acute la adulți (aproximativ 8%) și la copii (aproximativ 0,5°/o) sunt în contradicție clară cu această opinie.Rezistența mare a organismului copilului (până la 5 ani) la hipoxia este binecunoscută și sensibilitatea pronunțată la aceasta a adolescenților și tinerilor, precum și a bătrânilor. În cazul otrăvirii cu substanțe toxice care provoacă hipoxie, aceste diferențe sunt deosebit de vizibile. Datele clinice despre această problemă extrem de importantă sunt prezentate în Capitolul 9.

Toți acești factori apar pe fondul diferențelor individuale de sensibilitate la otrăvuri. Evident, acesta din urmă se bazează pe „individualitatea biochimică”, ale cărei cauze și mecanisme au fost puțin studiate până în prezent. În plus, speciile, genul, vârsta și sensibilitatea individuală sunt supuse influenței inevitabile a unui alt factor important asociat cu bioritmurile individuale.

Fluctuații ale diverșilor indicatori funcționali ai organismului au o influență directă asupra intensității reacțiilor de detoxifiere. De exemplu, în perioada de la 15 la 3 ore, glicogenul se acumulează în ficat, iar în perioada de la 3 la 15 ore, glicogenul este eliberat. Conținutul maxim de zahăr din sânge este observat la ora 9 a.m., iar cel minim la ora 18.00. Mediul intern al corpului în prima jumătate a zilei (de la 15 la 15 p.m.) este predominant acid, iar în a doua jumătate ( de la 15 p.m. la 3 p.m.) este alcalină. Conținutul de hemoglobină din sânge este maxim la 11-13 ore și minim la 16-18 ore.

Considerând efectul toxic ca interacțiune a otravii, a organismului și a mediului extern, nu se poate să nu ia în considerare diferențele de niveluri de indicatori ai stării fiziologice a organismului, cauzate de bioritmurile interne. Când este expus la otrăvuri hepatotoxice, efectul cel mai pronunțat ar trebui probabil așteptat seara (18-20 ore), când conținutul de glicogen în celule și zahărul din sânge este minim. În acest moment, ar trebui de așteptat și o creștere a toxicității „otrăvurilor de sânge” care provoacă hipoxie hemică.

Astfel, studiul activității organismului în funcție de timp (biocronometrie) este direct legat de toxicologie, deoarece influența bioritmurilor, reflectând modificări fiziologice în mediul intern al organismului, poate fi un factor semnificativ asociat cu toxicul. efectul otrăvurilor.

Cu expunerea prelungită la compuși medicinali și alți compuși chimici ai corpului uman într-o doză subtoxică, este posibilă dezvoltarea următoarelor fenomene: idiosincrazii, sensibilizare și alergii , precum și „stări de dependență” (abuz de substanțe).

Idiosincrasie - un fel de hiperreacție a unui organism dat la un anumit medicament chimic introdus în organism într-o doză subtoxică. Se manifestă prin simptome caracteristice efectului toxic al acestui medicament. O astfel de sensibilitate crescută este probabil determinată genetic, deoarece persistă pe tot parcursul vieții unei anumite persoane și se explică prin caracteristicile individuale ale enzimei sau ale altor sisteme biochimice ale corpului.

Reactie alergica este determinată nu atât de doză, cât de starea sistemului imunitar al organismului și se manifestă prin simptome alergice tipice (erupții cutanate, mâncărimi, umflături, hiperemie a pielii și a mucoaselor etc.), până la dezvoltarea șocului anafilactic. . Substanțele care se leagă de proteinele plasmatice au cele mai pronunțate proprietăți antigenice.

În literatura medicală, termenii „efecte secundare ale medicamentelor” și „boală medicamentoasă” sunt adesea folosiți pentru a se referi la leziuni cauzate de utilizarea agenților farmacologici în doze terapeutice. Patogenia acestor leziuni este diferită și include, alături de efectele secundare directe cauzate de acțiunea farmacologică directă și de efectele sale secundare, idiosincrazie, reacții alergice și supradozaj. Acesta din urmă este direct legat de toxicologia clinică și constituie un capitol special.

Odată cu dezvoltarea dependenței de droguri chimice (abuz de substanțe), se disting variante mentale și fizice. În primul caz, vorbim despre utilizarea constantă a medicamentelor cu efecte preponderent narcotice pentru a provoca senzații plăcute sau neobișnuite. Aceasta devine o necesitate pentru viața acestei persoane, care este nevoită să o ia în continuare fără nicio indicație medicală. Versiunea fizică a abuzului de substanțe include în mod necesar dezvoltarea sevrajului, o stare dureroasă cu o serie de tulburări psihosomatice severe legate direct de retragerea medicamentului. Acesta din urmă se dezvoltă cel mai adesea în alcoolismul cronic, dependența de morfină și barbiturice. O verigă importantă în patogeneza dependenței fizice este dezvoltarea toleranței (susceptibilitatea redusă) la un anumit medicament, care obligă pacientul să-și mărească constant doza pentru a obține efectul obișnuit.

Are o mare influență asupra toxicității otrăvurilor. sanatatea generala . Se știe că persoanele care sunt bolnave sau au suferit o boală gravă sau care sunt slăbite sunt mult mai susceptibile la orice otrăvire. La persoanele care suferă de boli cronice nervoase, cardiovasculare și gastrointestinale, otrăvirea este mult mai probabil să ducă la moarte. Acest lucru este vizibil mai ales în astfel de situații nefavorabile la pacienții care suferă de boli ale organelor excretoare, când o doză mică de otravă toxică poate deveni fatală. De exemplu, la pacienții cu glomerulonefrită cronică, chiar și dozele netoxice de otrăvuri nefrotoxice (sublimat, etilenglicol etc.) determină dezvoltarea insuficienței renale acute.

Numim o astfel de creștere a toxicității substanțelor chimice pe fondul bolilor acute sau cronice ale „toxicității selective” corespunzătoare a organelor sau sistemelor corpului „toxicitate situațională”, care este foarte răspândită în toxicologia clinică.

Luzhnikov E. A. Toxicologie clinică, 1982

Publicat in revista:
PRACTICA PEDIATRICA, FARMACOLOGIE, iunie 2006

S.S POSTNIKOV, MD, PhD, Profesor, Departamentul de Farmacologie Clinică, Universitatea de Stat Medicală din Rusia, Moscova Din păcate, nu există medicamente inofensive și, în plus, aparent, nu pot exista. Prin urmare, continuăm să vorbim despre efectele secundare ale unuia dintre cele mai prescrise grupe de medicamente - agenți antibacterieni.

AMINOGLICOZIDE (AMG)

Aminoglicozidele includ compuși care conțin 2 sau mai multe aminozaharuri conectate printr-o legătură glicozidică la miezul moleculei - aminociclitolul.

Majoritatea primelor AMF sunt AB naturale (ciuperci din genul Streptomices și Micromonospore). Cele mai noi AMG - amikacina (un derivat al kanamicinei A) și netilmicină (un derivat semi-sintetic al gentamicinei) sunt obținute prin modificarea chimică a moleculelor naturale.

AMH joacă un rol important în tratamentul infecțiilor cauzate de organisme gram-negative. Toate AMG-urile, atât vechi (streptomicina, neomicina, monomicină, kanamicina) cât și noi (gentamicina, tobramicină, sisomicina, amikacina, netilmicină) au un spectru larg de acțiune, activitate bactericidă, proprietăți farmacocinetice similare, caracteristici similare ale reacțiilor adverse și toxice (oto - și nefrotoxicitate) și interacțiunea sinergică cu β-lactamele (Soyuzpharmacy, 1991).

Atunci când sunt administrate pe cale orală, AMH-urile sunt slab absorbite și, prin urmare, nu sunt utilizate pentru a trata infecțiile în afara tubului intestinal.

Cu toate acestea, AMH poate fi absorbit semnificativ (mai ales la nou-născuți) atunci când este aplicat local de pe suprafața corpului după irigare sau aplicare și are efecte nefro- și neurotoxice (efect sistemic).

AMH pătrunde în placentă și se acumulează în făt (aproximativ 50% din concentrația maternă) cu posibila dezvoltare a surdității totale.

NEFROTOXICITATEA AMH

AMH nu suferă aproape nicio biotransformare și sunt excretați din organism în principal prin filtrare glomerulară. Este indicata si reabsorbtia lor de catre tubii proximali. Datorită căii de eliminare predominant renală, toți reprezentanții acestui grup AB sunt potențial nefrotoxic(până la dezvoltarea necrozei tubulare cu insuficiență renală acută), doar în grade diferite. Pe baza acestei caracteristici, AMH poate fi aranjată în următoarea ordine: neomicina > gentamicina > tobramicină > amikacină > netilmicină (E.M. Lukyanova, 2002).

Nefrotoxicitatea AMH (2-10%) se dezvoltă mai des în grupele de vârstă polare (copii mici și vârstnici) - efect toxic dependent de vârstă. Probabilitatea de nefrotoxicitate crește, de asemenea, odată cu creșterea dozei zilnice, a duratei tratamentului (mai mult de 10 zile), precum și a frecvenței administrării și depinde de disfuncția renală preexistentă.

Cei mai informativi indicatori ai afectării tubilor proximali (țintă pentru efectele toxice ale AMH) sunt apariția în urină a microglobulinelor (β2-microglobuline și α1-microglobuline), care sunt în mod normal aproape complet reabsorbite și catabolizate de către proximal. tubuli și enzime (niveluri crescute de N-acetil-β-glucozaminidază), precum și proteine ​​cu o greutate moleculară mai mare de 33 KD, care sunt filtrate de glomeruli. De regulă, acești markeri sunt detectați după 5-7 zile de tratament, sunt moderat exprimați și reversibile.

Afectarea funcției de excreție a azotului a rinichilor ca manifestare a insuficienței renale (niveluri crescute de uree și creatinine serice cu mai mult de 20%) este detectată numai cu afectare semnificativă a rinichilor din cauza utilizării pe termen lung a AMH în doze mari, potențarea nefrotoxicității acestora. cu diuretice de ansă și/sau amfotericină B.

GENTAMICINA: rinichii acumulează aproximativ 40% din AB distribuită în țesuturile pacientului (mai mult de 80% din AB „renală” se află în cortexul renal). În cortexul renal, concentrația de gentamicină o depășește de peste 100 de ori pe cea observată în serul sanguin. Trebuie subliniat faptul că gentamicina se caracterizează printr-un grad mai mare de reabsorbție tubulară și o acumulare mai mare în cortexul renal decât alte AMH. Gentamicina se acumulează (deși în cantități mai mici) în medular și papilele renale.

Gentamicina, absorbită de tubii proximali ai rinichilor, se acumulează în lizozomii celulari. Când se află în celule, inhibă fosfolipaza lizozomală și sfingomielinaza, care provoacă fosfolipidoza lizozomală, acumularea de particule mieloide și necroza celulară. Examenul microscopic electronic în experiment și biopsia renală la om au evidențiat umflarea tubilor proximali, dispariția vilozităților marginale de perie, modificări ale organelelor intracelulare atunci când gentamicina a fost administrată în doze terapeutice medii. Tratamentul cu doze mari (>7 mg/kg pe zi) de gentamicină poate fi însoțit de necroză tubulară acută cu dezvoltarea insuficienței renale acute și necesitatea hemodializei în unele cazuri, durata fazei oligurice este de aproximativ 10 zile și , de regulă, există o recuperare completă a funcției renale după întreruperea medicamentului.

Factorii care cresc posibilitatea nefrotoxicității gentamicinei includ: insuficiență renală anterioară, hipovolemie, utilizarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice (hidrocortizon, indometacin, furosemid și acid etacrinic, cefaloridină, ciclosporină, amfotericină B), agenți de radiocontrast; vârsta pacientului.

Incidența reacțiilor nefrotoxice în timpul tratamentului cu gentamicină variază de la 10-12 la 25% și chiar 40%, în funcție de doza și durata tratamentului. Aceste reacții se observă mai des la o concentrație maximă de AB în sânge de 12-15 mcg/ml. Cu toate acestea, se subliniază oportunitatea determinării concentrațiilor minime (reziduale), deoarece o creștere a acestor valori peste 1-2 μg/ml înainte de fiecare administrare ulterioară este o dovadă a acumulării medicamentului și, prin urmare, a unei posibile nefrotoxicități. De aici și necesitatea monitorizării medicamentelor pentru AMH.

OTOTOXICITATE AMH

Când se utilizează streptomicina, gentamicina, tobramicină, tulburările vestibulare apar mai des, iar kanamicina și derivatul său amikacin afectează în primul rând auzul. Cu toate acestea, această selectivitate este pur relativă și toate AMH prezintă un spectru „larg” de ototoxicitate. Astfel, gentamicina pătrunde și rămâne mult timp în lichidul urechii interne, în celulele aparatului auditiv și vestibular. Concentrația sa în endo- și perilimfă este semnificativ mai mare decât în ​​alte organe și se apropie de concentrația sângelui, iar la un nivel de 1 μg/ml rămâne acolo timp de 15 zile după încetarea tratamentului, provocând modificări degenerative în celulele exterioare ale epiteliul ciliat al girusului principal al cohleei (Y B. Belousov, S. M. Shatunov, 2001). În tabloul clinic, aceste modificări corespund pierderii auzului în cadrul tonurilor înalte și, pe măsură ce degenerarea progresează până la vârful cohleei, de asemenea, la tonurile medii și joase. Manifestările precoce reversibile ale tulburărilor vestibulare (3-5 zile de la începerea consumului de droguri) includ: amețeli, tinitus, nistagmus, pierderea coordonării. Cu utilizarea pe termen lung a AMH (mai mult de 2-3 săptămâni), eliminarea lor din organism încetinește cu o creștere a concentrației în urechea internă, în urma căreia se pot dezvolta modificări grave invalidante ale organelor auzului și echilibrului. . Cu toate acestea, în cazul gentamicinei, nu a existat o corelație suficientă între concentrația acesteia în urechea internă și gradul de ototoxicitate și, spre deosebire de kanamicina, monomicină și neomicina, surditatea practic nu se dezvoltă în timpul tratamentului cu gentamicina. În același timp, există variații marcate între AMH în incidența acestor tulburări. Astfel, într-un studiu pe 10.000 de pacienți, s-a constatat că amikacina provoacă pierderea auzului în 13,9% din cazuri, gentamicina la 8,3% dintre pacienți, tobramicina în 6,3% și neomicina în 2,4%. Frecvența tulburărilor vestibulare este respectiv 2,8; 3,2; 3,5 și 1,4%.

Reacțiile ototoxice în timpul tratamentului cu gentamicină se dezvoltă mult mai puțin frecvent la adulți decât la copii. Teoretic, nou-născuții reprezintă un grup cu risc crescut pentru dezvoltarea reacțiilor ototoxice din cauza imaturității mecanismelor de eliminare și a ratei de filtrare glomerulară mai scăzută. Cu toate acestea, în ciuda utilizării pe scară largă a gentamicinei la femeile însărcinate și la nou-născuți, ototoxicitatea neonatală este extrem de rară.

Efectele toxice auditive și vestibulare ale tobramicinei sunt, de asemenea, asociate cu supradozajul, durata tratamentului (>10 zile) și caracteristicile pacientului - afectarea funcției renale, deshidratarea, primirea altor medicamente care au și ototoxicitate sau inhibă eliminarea AMH.

La unii pacienți, ototoxicitatea poate să nu se manifeste clinic; în alte cazuri, pacienții prezintă amețeli, tinitus și pierderea acuității în percepția tonurilor înalte pe măsură ce ototoxicitatea progresează. Semnele de ototoxicitate încep de obicei să apară mult timp după întreruperea medicamentului - efect întârziat. Cu toate acestea, există un caz cunoscut (V.S. Moiseev, 1995) când ototoxicitatea s-a dezvoltat după o singură administrare de tobramicină.

AMICACIN. Prezența moleculei de amikacină, acidul 4-amino-2-hidroxibutiril-butiric, în poziția 1 nu numai că protejează AB de acțiunea distructivă a majorității enzimelor produse de tulpinile rezistente de bacterii, dar provoacă și ototoxicitate mai mică în comparație cu alte AMH ( cu excepția metilmicinei) : auditiv - 5%, vestibular - 0,65% la 1500 tratați cu acest AB. Totuși, într-o altă serie de studii (10.000 de pacienți) controlate prin audiometrie, s-a arătat o frecvență a tulburărilor de auz apropiată de cea a gentamicinei, deși experimentul a constatat că amikacina, ca și alte AMH, pătrunde în urechea internă și provoacă modificări degenerative ale celulelor capilare. , totuși, așa cum este cazul gentamicinei, nu a existat nicio relație între nivelul concentrației de amikacină în urechea internă și gradul de ototoxicitate. S-a demonstrat, de asemenea, că celulele capilare ale sistemului auditiv și vestibular au supraviețuit chiar dacă gentamicina a fost găsită în interiorul celulelor și la 11 luni după încetarea tratamentului. Acest lucru demonstrează că nu există o corelație simplă între prezența AMH și afectarea auzului și echilibrului. De aceea s-a sugerat că unii pacienți au o predispoziție genetică la efectele dăunătoare ale AMH (M.G. Abakarov, 2003). Confirmarea acestei poziții a fost descoperirea în 1993 la 15 pacienți cu hipoacuzie din 3 familii chineze (după tratament cu AMH) a mutației genetice A1555G la poziția 12S ARN, care codifică enzimele mitocondriale, care nu a fost detectată la 278 de pacienți fără pierderea auzului care a primit și AMH. Acest lucru a condus la concluzia că utilizarea AMH este un declanșator pentru detectarea fenotipică a acestei mutații.

În ultimii ani, un nou regim de dozare a AMH a devenit din ce în ce mai popular - o singură administrare a întregii doze zilnice de gentamicină (7 mg/kg) sau tobramicină (1 mg/kg) sub formă de perfuzie de 30-60 de minute. Se bazează pe faptul că AMH are un efect bactericid dependent de concentrație și, prin urmare, raportul Cmax/mic > 10 este un predictor adecvat al efectului clinic și bacteriologic.

Eficacitatea noii metode de administrare a AMH a fost demonstrată pentru infecții de diferite localizări - abdominale, respiratorii, genito-urinale, cutanate și țesuturilor moi, atât acute, cât și cronice (fibroza chistică). Cu toate acestea, concentrațiile maxime de AMH care apar cu acest regim de dozare, care depășesc adesea 20 mcg/ml, pot reprezenta, teoretic, o amenințare de nefro- și ototoxicitate. Între timp, cercetarea lui D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter și colab., 2001 arată că o singură administrare de AMH nu numai că nu este inferioară, ci chiar superioară în siguranță față de utilizarea obișnuită de 3 ori a AMH, posibil datorită unei perioade mai lungi de eliminare.

TETRACICLINE

tetracicline - osteotropși prin urmare se acumulează în țesutul osos, în special în țesutul osos tânăr, proliferant. Într-un experiment la câini, depunerea de tetraciclină a fost observată și în dinții permanenți.

Datorită lipofilității lor, tetraciclinele pătrund în bariera placentară și se depun în oasele fătului (sub formă de complexe chelate cu calciu lipsite de activitate biologică), care pot fi însoțite de o încetinire a creșterii lor.

Utilizarea antibioticelor tetracicline la copiii de vârstă preșcolară duce în unele cazuri la depunerea de medicamente în smalțul și dentina dentar, ceea ce provoacă hipomineralizarea dinților, închiderea (decolorarea) a acestora, hipoplazia smalțului dentar, frecvența crescută a cariilor și pierderea dinților. Incidența acestor complicații la utilizarea tetraciclinelor este de aproximativ 20%.

Cu utilizarea neglijentă sau eronată a tetraciclinelor în doze mari (mai mult de 2 g pe zi), se poate dezvolta tubulotoxicitate(necroza tubulara) cu insuficienta renala acuta clinica si necesitatea, in unele cazuri, de hemodializa.

Prin urmare, nu este recomandată utilizarea tetraciclinelor la femeile însărcinate, la femeile care alăptează (tetraciclina trece în laptele matern) și la copiii cu vârsta sub 8 ani.

Rezumând cele de mai sus, aș dori să subliniez încă o dată că orice medicament (și, prin urmare, antibiotice) este o armă cu două tăișuri, care, apropo, a fost notă și reflectată în definiția antică rusă, unde cuvântul „poțiune” era folosit într-un dublu sens - atât ca medicament, cât și ca agent otrăvitor. Prin urmare, atunci când începeți farmacoterapia, nu puteți lăsa ulterior pacientul singur cu medicamentul, spunându-i (cum se întâmplă adesea în aceeași clinică) „luați-l (medicamentul) timp de o săptămână sau două și apoi reveniți”. Pentru unii pacienți, acest „mai târziu” poate să nu vină. Punând accent în conștiința noastră medicală pe efectul terapeutic, sublimăm (poate fără să vrea) importanța unei alte reguli de tratament cele mai importante - siguranța acestuia. Această pierdere a vigilenței ne face să fim nepregătiți să luăm acțiunile necesare atunci când apar reacții adverse, care uneori pot duce la consecințe ireparabile.