Choroba Addisona Biermera powoduje patogenezę. Portal informacji medycznej „vivmed”

Choroba, opisana przez Addisona w 1855 r. i Biermera w 1868 r., stała się znana wśród lekarzy jako anemia złośliwa, czyli śmiertelna, złośliwa choroba. Dopiero w 1926 r., w związku z odkryciem leczenia wątrobowego niedokrwistości złośliwej, obalona została panująca od stulecia koncepcja całkowitej nieuleczalności tej choroby.

Klinika. Dotyka zwykle osoby powyżej 40 roku życia. Na obraz kliniczny choroby składa się następująca triada: 1) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego; 2) naruszenia układu krwiotwórczego; 3) zaburzenia układu nerwowego.

Objawy choroby rozwijają się niepostrzeżenie. Już wiele lat przed wyraźnym obrazem niedokrwistości złośliwej wykrywa się achylię żołądka, aw rzadkich przypadkach odnotowuje się zmiany w układzie nerwowym.

Na początku choroby następuje narastające osłabienie fizyczne i psychiczne. Pacjenci szybko się męczą, skarżą się na zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, „latające muchy” w oczach, a także duszności, kołatanie serca przy najmniejszym wysiłku fizycznym, senność w ciągu dnia i nocną bezsenność. Wtedy dołączają się objawy dyspeptyczne (jadłowstręt, biegunka), a pacjenci zgłaszają się do lekarza już w stanie znacznej anemii.

Inni pacjenci początkowo odczuwają ból i pieczenie w języku i zwracają się do specjalistów chorób jamy ustnej. W takich przypadkach do postawienia prawidłowej diagnozy wystarczy jedno badanie języka, które ujawnia objawy typowego zapalenia języka; za tym ostatnim przemawia anemiczny wygląd chorego i charakterystyczny obraz krwi. Objaw zapalenia języka jest wysoce patognomoniczny, chociaż nie jest ściśle specyficzny dla choroby Addisona-Birmera.

Stosunkowo rzadko, według różnych autorów, w 1-2% przypadków niedokrwistość złośliwa zaczyna się od dusznicy bolesnej, wywołanej anoksemią mięśnia sercowego. Czasami choroba zaczyna się jako choroba nerwowa. Pacjenci obawiają się parestezji - uczucia raczkowania, drętwienia w dystalnych kończynach lub bólu o charakterze korzeniowym.

Pojawienie się pacjenta w okresie zaostrzenia choroby charakteryzuje się ostrą bladością skóry z cytrynowo-żółtym odcieniem. Twardówka jest subicteryczna. Często powłoka i błony śluzowe są bardziej żółtawe niż blade. Na twarzy czasami obserwuje się brązową pigmentację w kształcie „motyla” - na skrzydłach nosa i powyżej kości jarzmowych. Twarz jest opuchnięta, dość często obserwuje się obrzęki w okolicy kostek i stóp. Pacjenci zwykle nie są wychudzeni; wręcz przeciwnie, są dobrze odżywione i podatne na otyłość. Wątroba jest prawie zawsze powiększona, czasami osiągając znaczne rozmiary, niewrażliwa, miękka konsystencja. Śledziona jest bardziej gęsta, zwykle trudna do wyczucia; rzadko obserwuje się splenomegalię.

Klasyczny objaw – zapalenie języka Huntera – objawia się pojawieniem się jaskrawoczerwonych ognisk zapalnych na języku, które są bardzo wrażliwe na pokarmy i leki, zwłaszcza kwaśne, powodujące pieczenie i ból. Obszary zapalenia częściej zlokalizowane są wzdłuż krawędzi i na czubku języka, ale czasami obejmują cały język („język poparzony”). Często na języku pojawiają się aftowe wysypki, czasem pęknięcia. Podobne zmiany mogą rozprzestrzenić się na dziąsła, błonę śluzową policzków, podniebienie miękkie, i w rzadkie przypadki oraz na błonie śluzowej gardła i przełyku. W przyszłości zjawiska zapalne ustępują, a brodawki języka zanikają. Język staje się gładki i lśniący („lakierowany język”).

Apetyt pacjentów jest kapryśny. Czasami pojawia się niechęć do jedzenia, zwłaszcza mięsa. Pacjenci skarżą się na uczucie ciężkości w nadbrzuszu, zwykle po jedzeniu.

Rentgen często decyduje o gładkości fałdów błony śluzowej żołądka i przyspieszonej ewakuacji.

Gastroskopia ujawnia zagnieżdżony, rzadziej całkowity zanik błony śluzowej żołądka. Charakterystycznym objawem jest obecność tzw. płytek z masy perłowej – błyszczących lustrzanych obszarów zaniku błony śluzowej, zlokalizowanych głównie na fałdach błony śluzowej żołądka.

Analiza treści żołądkowej z reguły ujawnia achilię i zwiększona zawartośćśluz. W rzadkich przypadkach wolny kwas solny i pepsyna są zawarte w niewielkiej ilości. Od czasu wprowadzenia testu histaminowego do praktyki klinicznej coraz częściej obserwuje się przypadki niedokrwistości złośliwej z zachowanym wolnym kwasem solnym w soku żołądkowym.

Test Singera - reakcja szczur-retikulocyt z reguły daje wynik negatywny: sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą podany szczurowi podskórnie nie powoduje wzrostu liczby retikulocytów, co wskazuje na brak czynnika wewnętrznego (gastromukoproteiny). Gruczołowe mukoproteiny nie są wykrywane i specjalne metody badania.

Struktura histologiczna błony śluzowej żołądka, uzyskana w wyniku biopsji, charakteryzuje się ścieńczeniem warstwy gruczołowej i zmniejszeniem samych gruczołów. Komórki główne i okładzinowe są zanikowe i zastąpione komórkami śluzowymi.

Wspomniane zmiany najbardziej widoczny w dnie, ale może objąć cały żołądek. Konwencjonalnie wyróżnia się trzy stopnie zaniku błony śluzowej: w pierwszym stopniu obserwuje się prostą achlorhydrię, w drugim - zanik pepsyny, w trzecim - całkowitą achylię, w tym brak wydzielania gastromukoproteiny. W przypadku niedokrwistości złośliwej zwykle obserwuje się trzeci stopień atrofii, ale są wyjątki.

Achylia żołądka z reguły utrzymuje się podczas remisji, uzyskując w ten sposób pewną wartość diagnostyczną w tym okresie. Zapalenie języka może zniknąć podczas remisji; jego pojawienie się zapowiada zaostrzenie choroby.

Zmniejsza się aktywność enzymatyczna gruczołów jelitowych, a także trzustki.

W okresach zaostrzenia choroby czasami obserwuje się zapalenie jelit z obfitymi, intensywnie zabarwionymi stolcami, co jest spowodowane zwiększoną zawartością sterkobiliny - do 1500 mg na dobę.

W związku z niedokrwistością rozwija się stan niedotlenienia organizmu, który wpływa przede wszystkim na układ krążenia i oddechowy. Czynnościowa niewydolność mięśnia sercowego w niedokrwistości złośliwej jest spowodowana nieprawidłowym odżywianiem mięśnia sercowego i jego zwyrodnieniem tłuszczowym.

Na elektrokardiogramie można zauważyć objawy niedokrwienia mięśnia sercowego - ujemny załamek T we wszystkich odprowadzeniach, niskie napięcie, poszerzenie kompleksu komorowego. Podczas remisji elektrokardiogram staje się normalny.

Temperatura w okresie nawrotu często wzrasta do 38 ° i wyższych wartości, ale częściej jest podgorączkowa. Wzrost temperatury wynika głównie z procesu wzmożonego rozpadu krwinek czerwonych.

Zmiany w układzie nerwowym mają bardzo duże znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Patologicznym podłożem zespołu nerwowego jest zwyrodnienie i stwardnienie tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego, czyli tzw. mieloza funikularna. Na obraz kliniczny tego zespołu składają się kombinacje spastycznego porażenia kręgosłupa i objawów tabetycznych. Do tych pierwszych zaliczamy: spastyczny niedowład ze wzmożonymi odruchami, klonus oraz odruchy patologiczne Babińskiego, Rossolimo, Bechterewa, Oppenheima. Do objawów imitujących wypustki grzbietowe („pseudotaby”) należą: parestezje (uczucie pełzania, drętwienie dystalnych kończyn), bóle obręczy, niedociśnienie i osłabienie odruchów aż do arefleksji, upośledzenie czucia wibracyjnego i głębokiego, ataksja czuciowa oraz zaburzenia w funkcji narządów miednicy mniejszej.

Czasami dominują objawy uszkodzenia dróg piramidowych lub tylnych kolumn rdzenia kręgowego; w tym drugim przypadku powstaje obraz przypominający tabesy. W najcięższych, rzadkich postaciach choroby kacheksja rozwija się z paraliżem, całkowitą utratą czucia głębokiego, arefleksją, zaburzeniami troficznymi i dysfunkcjami narządów miednicy mniejszej (obserwacja własna). Częściej konieczne jest zobaczenie pacjentów z początkowymi objawami szpiku kostnego, wyrażonymi w parestezjach, bólu korzeniowym, łagodnym naruszeniu głębokiej wrażliwości, niestabilnym chodzie i niewielkim wzroście odruchów ścięgnistych.

Uszkodzenia nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, słuchowych i węchowych, są mniej powszechne, dlatego towarzyszą im objawy ze strony zmysłów (utrata węchu, pogorszenie słuchu i wzroku). Charakterystycznym objawem jest mroczek centralny, któremu towarzyszy utrata wzroku i szybko ustępujący pod wpływem leczenia witaminą B12 (S. M. Ryse). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą dochodzi również do uszkodzenia neuronu obwodowego. Postać ta, określana jako wielonerwowa, jest spowodowana zmianami zwyrodnieniowymi różnych nerwów – kulszowego, pośrodkowego, łokciowego itp. lub poszczególnych gałęzi nerwowych.

Obserwuje się również zaburzenia psychiczne: urojenia, omamy, czasem zjawiska psychotyczne z nastrojami depresyjnymi lub maniakalnymi; otępienie występuje częściej u osób starszych.

W okresie ciężkiego nawrotu choroby może wystąpić śpiączka (coma perniciosum) - utrata przytomności, spadek temperatury i ciśnienia krwi, duszność, wymioty, arefleksja, mimowolne oddawanie moczu. Nie ma ścisłego związku między rozwojem objawów śpiączki a spadkiem wskaźników ilościowych krwinek czerwonych. Czasami pacjenci z 10 jednostkami hemoglobiny we krwi nie zapadają w śpiączkę, czasami śpiączka rozwija się przy 20 lub więcej jednostkach hemoglobiny. W patogenezie śpiączki złośliwej główną rolę odgrywa szybkie tempo niedokrwistości, prowadzące do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia ośrodków mózgowia, a zwłaszcza okolicy komory trzeciej (AF Korovnikov).

Ryż. 42. Hematopoeza i niszczenie krwi w złośliwej niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 (foliowy).

Obraz krwi. W centrum obrazu klinicznego choroby znajdują się zmiany w układ krwiotwórczy, prowadząc do rozwoju najostrzejszej niedokrwistości (ryc. 42).

Skutkiem upośledzonej hematopoezy szpiku kostnego jest rodzaj anemii, która w okresie nawrotu choroby osiąga niezwykle wysoki stopień: są obserwacje, kiedy (z korzystnym wynikiem!) hemoglobina spadła do 8 jednostek (1,3 g%), a liczba erytrocytów - do 140 000.

Bez względu na to, jak niski poziom hemoglobiny spada, liczba czerwonych krwinek spada jeszcze niżej, w wyniku czego wskaźnik koloru zawsze przekracza jeden, w ciężkich przypadkach osiągając 1,4-1,8.

Morfologicznym podłożem hiperchromii są duże, bogate w hemoglobinę erytrocyty – makrocyty i megalocyty. Te ostatnie, osiągając średnicę 12-14 mikronów i więcej, są końcowym produktem hematopoezy megaloblastycznej. Wierzchołek krzywej erytrocytometrycznej jest przesunięty w prawo od normalnego.

Objętość megalocytu wynosi 165 mikronów 3 i więcej, tj. 2-krotność objętości normocytu; w związku z tym zawartość hemoglobiny w każdym pojedynczym megalocycie jest znacznie wyższa niż normalnie. Megalocyty mają nieco owalny lub eliptyczny kształt; są intensywnie wybarwione, nie wykazują centralnej prześwity (tab. 19, 20).

W okresie nawrotu obserwuje się formy zwyrodnieniowe erytrocytów - erytrocyty nakłute bazofilowo, schizocyty, poikilocyty i mikrocyty, erytrocyty z zachowanymi resztkami jądra w postaci ciałek Jolly'ego, pierścieni Cabota itp., a także formy jądrowe - erytroblasty (megaloblasty). Częściej są to formy ortochromowe z małym jądrem piknotycznym (błędnie określane jako „normoblasty”), rzadziej megaloblasty polichromatofilne i zasadochłonne z jądrem o typowej budowie.

Liczba retikulocytów w okresie zaostrzenia jest znacznie zmniejszona.

Pojawienie się retikulocytów we krwi w dużych ilościach zapowiada bliską remisję.

Zmiany w białej krwi są nie mniej charakterystyczne dla niedokrwistości złośliwej. Podczas nawrotu niedokrwistości złośliwej obserwuje się leukopenię (do 1500 lub mniej), neutropenię, eozynopenię lub aneozynofilię, abasofilię i monopenię. Wśród komórek serii neutrofilów obserwuje się „przesunięcie w prawo” wraz z pojawieniem się osobliwych gigantycznych wielojądrowych form zawierających do 8-10 segmentów jądrowych. Wraz z przesunięciem neutrofili w prawo następuje również przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się metamielocytów i mielocytów. Wśród monocytów występują młode formy - monoblasty. Limfocyty w niedokrwistości złośliwej nie zmieniają się, ale ich odsetek jest zwiększony (limfocytoza względna).

Patka. 19. Niedokrwistość złośliwa. Obraz krwi w ciężkim nawrocie choroby. W polu widzenia widoczne są megaloblasty różnych generacji, megalocyty, erytrocyty z pochodnymi jądrowymi (pierścienie Caebota, ciałka Jolly'ego) oraz nakłucie zasadochłonne, charakterystyczny neutrofil wielosegmentojądrowy.

Patka. 20. Niedokrwistość złośliwa. Obraz krwi w remisji. Makroanizocytoza erytrocytów, polisegmentojądrowe neutrofile.

Liczba płytek krwi w okresie zaostrzenia jest nieco zmniejszona. W niektórych przypadkach obserwuje się małopłytkowość - do 30 000 lub mniej. Płytki krwi mogą mieć nietypową wielkość; ich średnica sięga 6 mikronów lub więcej (tzw. megapłytki); istnieją również formy zwyrodnieniowe. Małopłytkowości w niedokrwistości złośliwej z reguły nie towarzyszy zespół krwotoczny. Tylko w rzadkich przypadkach obserwuje się zjawisko krwawienia.

Hematopoeza szpiku kostnego. Obraz hematopoezy szpiku kostnego w niedokrwistości złośliwej jest bardzo dynamiczny (ryc. 43, a, b; patka. 21, 22).

W okresie zaostrzenia choroby punkcikowaty szpik kostny makroskopowo wydaje się obfity, jaskrawoczerwony, co kontrastuje z bladym, wodnistym wyglądem krwi obwodowej. Zwiększa się całkowita liczba elementów jądrzastych szpiku kostnego (mielokariocytów). Stosunek leukocytów do erytroblastów leuko/erytro zamiast 3:1-4:1 zwykle wynosi 1:2, a nawet 1:3; dlatego istnieje absolutna przewaga erytroblastów.

Ryż. 43. Hematopoeza w niedokrwistości złośliwej.

a - punkcizna szpiku kostnego pacjenta z niedokrwistością złośliwą przed leczeniem. Erytropoeza jest wykonywana zgodnie z typem megaloblastycznym; b - punkcizna szpiku kostnego tego samego pacjenta w 4 dniu leczenia ekstraktem z wątroby (doustnie). Erytropoeza jest wykonywana zgodnie z typem makronormoblastycznym.

W ciężkich przypadkach u nieleczonych pacjentów ze śpiączką złośliwą erytropoezę przeprowadza się całkowicie zgodnie z typem megaloblastycznym. Istnieją również tak zwane retikulomegaloblasty - komórki typu siatkowatego o nieregularnym kształcie, z szeroką bladoniebieską protoplazmą i jądrem o delikatnej strukturze komórkowej, położonym nieco ekscentrycznie. Najwyraźniej megaloblasty w niedokrwistości złośliwej mogą pochodzić zarówno z hemocytoblastów (przez stadium erytroblastów), jak iz komórek siatkowatych (powrót do embrionalnej erytropoezy angioblastycznej).

Stosunki ilościowe między megaloblastami różne stopnie dojrzałość (lub różne „wieki”) są bardzo zmienne. Przewaga promegaloblastów i megaloblastów zasadochłonnych w punkciku mostka tworzy obraz „niebieskiego” szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, przewaga w pełni zhemoglobizowanych, oksyfilnych megaloblastów daje wrażenie „czerwonego” szpiku kostnego.

Cechą charakterystyczną komórek serii megaloblastycznej jest wczesna hemoglobinizacja ich cytoplazmy z zachowaną delikatną strukturą jądra. Cechą biologiczną megaloblastów jest anaplazja, tj. utrata przez komórkę jej wrodzonej zdolności do normalnego, różnicującego rozwoju i ostatecznej przemiany w erytrocyt. Tylko nieznaczna część megaloblastów dojrzewa do końcowej fazy ich rozwoju i zamienia się w megalocyty bezjądrowe.

Patka. 21. Megaloblasty w szpiku kostnym w niedokrwistości złośliwej (mikrofotografia kolorowa).

Patka. 22. Niedokrwistość złośliwa w zaawansowanym stadium choroby (punkcja szpiku kostnego).

Poniżej o godzinie 7 - promielocyt, o godzinie 5 - charakterystyczny hipersegmentojądrowy neutrofil. Wszystkie inne komórki to megaloblasty w różnych fazach rozwoju, od bazofilowego promegaloblastu z jąderkami (o godzinie 6) do megaloblastu ortochromowego z jądrem piknotycznym (o godzinie 11). Wśród megaloblastów mitozy z tworzeniem komórek dwu- i trzyjądrowych.

Anaplazja komórkowa w niedokrwistości złośliwej ma cechy wspólne z anaplazją komórkową w nowotworach złośliwych i białaczce. Podobieństwo morfologiczne do komórek blastoma jest szczególnie widoczne w wielojądrzastych, „potwornych” megaloblastach. Badanie porównawcze Morfologiczne i biologiczne cechy megaloblastów w niedokrwistości złośliwej, hemocytoblastów w białaczkach i komórek rakowych w nowotworach złośliwych doprowadziły nas do idei możliwej wspólności mechanizmów patogenetycznych w tych chorobach. Istnieją przesłanki, aby sądzić, że zarówno białaczki, jak i nowotwory złośliwe, podobnie jak anemia złośliwa, powstają w warunkach niedoboru określonych czynników niezbędnych do prawidłowego rozwoju komórek, które powstają w organizmie.

Megaloblasty są morfologicznym wyrazem swoistej „dystrofii” czerwonej komórki jądrowej, której „brakuje” specyficznego czynnika dojrzewania – witaminy B 12. Nie wszystkie komórki serii czerwonej są jednakowo anaplastyczne, niektóre komórki wyglądają jak w postać komórek przejściowych między normo- i megaloblastami; są to tak zwane makronormoblasty. Komórki te, które mają szczególne trudności w różnicowaniu, zwykle znajdują się w początkowej fazie remisji. W miarę postępu remisji na pierwszy plan wysuwają się normoblasty, a komórki serii megaloblastycznej schodzą na dalszy plan i całkowicie zanikają.

Leukopoeza podczas zaostrzenia charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania granulocytów oraz obecnością olbrzymich metamielocytów i wielojądrzastych neutrofili, których wielkość jest 2 razy większa niż normalnych neutrofili.

Podobne zmiany - naruszenie starzenia i wyraźny polimorfizm jąder - obserwuje się również w olbrzymich komórkach szpiku kostnego. Zarówno w niedojrzałych megakariocytach, jak iw „przejrzałych”, polimorficznych formach procesy tworzenia i odrywania płytek krwi są upośledzone. Megaloblastoza, polisegmentojądrowe neutrofile i zmiany w megakariocytach zależą od tej samej przyczyny. Powodem tym jest niedobór określonego czynnika krwiotwórczego - witaminy B12.

Hematopoeza szpiku kostnego w fazie remisji hematologicznej, przy braku zespołu anemicznego, przebiega zgodnie z typem prawidłowym (normoblastycznym).

Wzmożony rozpad erytrocytów, czyli erytroreza, zachodzi w całym układzie retikulohistiocytarnym, także w samym szpiku kostnym, gdzie część erytromegaloblastów zawierających hemoglobinę ulega procesowi kario- i cytoreksji, w wyniku czego powstają fragmenty erytrocytów - schizocyty. Te ostatnie częściowo dostają się do krwioobiegu, częściowo są wychwytywane przez fagocyty komórki siatkowate- makrofagi. Wraz ze zjawiskiem erytrofagii w narządach stwierdza się znaczne nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo, hemosyderyny, pochodzącego z hemoglobiny zniszczonych erytrocytów.

Zwiększony rozpad erytrocytów nie daje podstaw do przypisywania anemii złośliwej do tej kategorii niedokrwistość hemolityczna(co dopuszczali dawni autorzy), ponieważ erytrorrheksja, która występuje w samym szpiku kostnym, jest spowodowana wadliwą hematopoezą i ma charakter wtórny.

Głównymi objawami zwiększonego rozpadu erytrocytów w niedokrwistości złośliwej są żółtaczkowe zabarwienie powłok i błon śluzowych, powiększenie wątroby i śledziony, intensywnie zabarwiona złocista surowica krwi ze zwiększoną zawartością bilirubiny „pośredniej”, stała obecność urobiliny w moczu i pleiochromia żółci i kału ze znacznym wzrostem zawartości sterkobiliny w kale.

Anatomia patologiczna. Dzięki postępowi nowoczesnej terapii niedokrwistość złośliwa w tym odcinku jest obecnie bardzo rzadka. Podczas autopsji uderzająca jest niedokrwistość wszystkich narządów, przy zachowaniu tkanki tłuszczowej. odnotowany naciek tłuszczowy mięsień sercowy („serce tygrysa”), nerki, wątroba, w tym ostatnim stwierdza się również centralną martwicę tłuszczową zrazików.

W wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, zwłaszcza zaotrzewnowych, dochodzi do znacznego odkładania się drobnoziarnistego żółtobrązowego barwnika – hemosyderyny, która daje dodatnią reakcję na żelazo. Hemosyderoza jest bardziej wyraźna w komórkach Kupffera wzdłuż obrzeży zrazików wątrobowych, podczas gdy w śledzionie i szpiku kostnym hemosyderoza jest znacznie mniej wyraźna, a czasami nie występuje (w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się przy prawdziwej niedokrwistości hemolitycznej). Dużo żelaza odkłada się w krętych kanalikach nerkowych.

Zmiany w narządach trawiennych są bardzo charakterystyczne. Brodawki języka są zanikowe. Podobne zmiany można zaobserwować na części błony śluzowej gardła i przełyku. W żołądku stwierdza się zanik błony śluzowej i jej gruczołów - anadenia. Podobny proces atroficzny zachodzi w jelitach.

W ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w tylnych i bocznych kolumnach rdzenia kręgowego, stwierdza się zmiany zwyrodnieniowe, określane mianem stwardnienia rozsianego lub mielozy funikularnej. Rzadziej w rdzeniu kręgowym występują ogniska niedokrwienne z martwiczym zmiękczeniem tkanki nerwowej. Opisano martwicę i ogniska wzrostu gleju w korze mózgowej.

Typowym objawem niedokrwistości złośliwej jest szkarłatno-czerwony soczysty szpik kostny, który ostro kontrastuje z ogólną bladością powłok i niedokrwistością wszystkich narządów. Szpik kostny czerwony znajduje się nie tylko w kościach płaskich i nasadach kości cylindrycznych, ale także w trzonie tych ostatnich. Wraz z rozrostem szpiku kostnego obserwuje się pozaszpikowe ogniska hematopoezy (nagromadzenie erytroblastów i megaloblastów) w miazdze śledziony, wątrobie i węzłach chłonnych. Elementy retikulo-histiocytarne w narządach krwiotwórczych i pozaszpikowe ogniska hematopoezy ujawniają zjawisko erytrofagocytozy.

Możliwość przejścia niedokrwistości złośliwej do stanu aplastycznego, uznana przez poprzednich autorów, jest obecnie odrzucana. Wyniki badań przekrojowych szpiku kostnego czerwonego wskazują, że hematopoeza jest zachowana do ostatniej chwili życia pacjentki. Śmiertelny skutek nie wynika z anatomicznej aplazji narządu krwiotwórczego, ale z faktu, że funkcjonalnie wadliwa hematopoeza megaloblastyczna nie jest w stanie zapewnić niezbędnego minimum erytrocytów procesom oddychania tlenem.

Etiologia i patogeneza. Odkąd Biermer wyodrębnił „niedokrwistość złośliwą” jako samodzielną chorobę, uwagę klinicystów i patologów zwrócił fakt, że w tej choroba, a na odcinku stwierdza się zanik błony śluzowej żołądka ( anadenia ventriculi). Oczywiście istniała chęć ustalenia związku między stanem przewodu pokarmowego a rozwojem anemii.

Według współczesnych koncepcji zespół niedokrwistości złośliwej należy traktować jako przejaw endogennego niedoboru witaminy B12.

Bezpośredni mechanizm niedokrwistości w chorobie Addisona-Birmera polega na tym, że na skutek niedoboru witaminy B12 dochodzi do zaburzenia metabolizmu nukleoprotein, co prowadzi do zakłócenia procesów mitotycznych w komórkach krwiotwórczych, w szczególności w erytroblastach szpiku kostnego. Powolne tempo erytropoezy megaloblastycznej wynika zarówno ze spowolnienia procesów mitotycznych, jak i zmniejszenia liczby samych mitoz: zamiast trzech mitoz charakterystycznych dla erytropoezy normoblastycznej, erytropoeza megaloblastyczna przebiega z jedną mitozą. Oznacza to, że podczas gdy jeden pronormoblast wytwarza 8 erytrocytów, jeden promegaloblast wytwarza tylko 2 erytrocyty.

Upadek wielu hemoglobinizowanych megaloblastów, które nie miały czasu na „denukleację” i przekształcenie się w erytrocyty, wraz z ich opóźnionym różnicowaniem („aborcja erytropoezy”), jest głównym powodem, dla którego procesy krwiotwórcze nie kompensują procesów krwotoku i niedokrwistości rozwija się, któremu towarzyszy zwiększone gromadzenie się niezużytych produktów rozpadu hemoglobiny.

To ostatnie potwierdzają dane określające krążenie żelaza (za pomocą izotopy radioaktywne), a także zwiększone wydalanie barwników krwi - urobiliny itp.

W związku z bezdyskusyjnie stwierdzonym „niedoborowym” endogenno-witaminowym charakterem niedokrwistości złośliwej, dominujące dotychczas poglądy na temat znaczenia wzmożonego rozpadu erytrocytów w tej chorobie uległy radykalnej rewizji.

Jak wiadomo, anemię złośliwą sklasyfikowano jako anemię hemolityczną, a erytropoezę megaloblastyczną uznano za odpowiedź szpiku kostnego na wzmożony rozpad erytrocytów. Jednak teoria hemolityczna nie została potwierdzona ani w eksperymencie, ani w klinice, ani w praktyka lekarska. Ani jeden eksperymentator nie był w stanie uzyskać zdjęć niedokrwistości złośliwej, gdy zwierzęta zostały zatrute jądrem hemolitycznym. Niedokrwistości typu hemolitycznego ani w eksperymencie, ani w klinice nie towarzyszy reakcja megaloblastyczna szpiku kostnego. Wreszcie, nie powiodły się również próby leczenia niedokrwistości złośliwej przez splenektomię w celu zmniejszenia rozpadu krwinek czerwonych.

Zwiększone wydalanie pigmentów w niedokrwistości złośliwej tłumaczy się nie tyle zniszczeniem nowo powstałych erytrocytów we krwi krążącej, ale rozpadem megaloblastów i megaloblastów zawierających hemoglobinę, jeszcze zanim dostaną się one do krwi obwodowej, tj. w szpiku kostnym i ogniskach hematopoezy pozaszpikowej. Przypuszczenie to potwierdza fakt stwierdzonej przez nas zwiększonej erytrofagocytozy w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Podwyższona zawartość żelaza w surowicy krwi obserwowana w okresie nawrotu niedokrwistości złośliwej wynika głównie z upośledzenia wykorzystania żelaza, gdyż w okresie remisji zawartość żelaza we krwi wraca do normy.

Oprócz zwiększonego odkładania się w tkankach barwnika zawierającego żelazo – hemosyderyny oraz zwiększonej zawartości barwników wolnych od żelaza (bilirubina, urobilina) we krwi, soku dwunastniczym, moczu i kale, u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w surowicę krwi, mocz i szpik kostny zwiększona ilość porfiryna i niewielkie ilości hematyny. Porfirynemia i hematinemia są spowodowane niedostatecznym wykorzystaniem barwników krwi przez narządy krwiotwórcze, w wyniku czego barwniki te krążą we krwi i są wydalane z organizmu z moczem.

Megaloblasty (megalocyty) w niedokrwistości złośliwej, a także embrionalne megaloblasty (megalocyty) są niezwykle bogate w porfirynę i nie mogą być pełnoprawnymi nośnikami tlenu w takim samym stopniu jak normalne erytrocyty. Wniosek ten jest zgodny z ustalonym faktem zwiększonego zużycia tlenu przez megaloblastyczny szpik kostny.

B12-witaminowa teoria genezy niedokrwistości złośliwej, ogólnie uznawana przez współczesną hematologię i klinikę, nie wyklucza roli dodatkowych czynników przyczyniających się do rozwoju niedokrwistości, w szczególności jakościowej niższości makromegalocytów i ich „fragmentów” - poikilocytów , schizocyty i „kruchość” ich pobytu w krew obwodowa. Według obserwacji wielu autorów 50% erytrocytów przetoczonych od pacjenta z niedokrwistością złośliwą do zdrowego biorcy pozostaje we krwi tego ostatniego od 10-12 do 18-30 dni. Maksymalny czas życia erytrocytów podczas zaostrzenia niedokrwistości złośliwej wynosi od 27 do 75 dni, a więc 2-4 razy mniej niż normalnie. Wreszcie, nieco zaznaczone właściwości hemolityczne osocza pacjentów z niedokrwistością złośliwą, o czym świadczą obserwacje erytrocytów od zdrowych dawców, przetaczanych pacjentom z niedokrwistością złośliwą i ulegających przyspieszonemu rozkładowi we krwi biorców, są również (bynajmniej nie nadrzędne) znaczenie (Hamilton i in., Yu. M. Bala).

Patogeneza mielozy szpikowej, podobnie jak zespołu niedokrwistości złośliwej, związana jest ze zmianami zanikowymi błony śluzowej żołądka, prowadzącymi do niedoboru kompleksu witamin z grupy B.

Obserwacje kliniczne, które ustaliły korzystny wpływ stosowania witaminy B12 w leczeniu szpiczaka szpikowego, pozwalają rozpoznać zespół nerwowy z chorobą Birmera (wraz z zespołem anemicznym) przejawem niedoboru witaminy B12 w organizmie.

Kwestię etiologii choroby Addisona-Birmera należy nadal uważać za nierozstrzygniętą.

Według współczesnych poglądów choroba Addisona-Birmera jest chorobą charakteryzującą się wrodzoną wadą aparatu gruczołowego dna żołądka, która objawia się z wiekiem w postaci przedwczesnej inwolucji gruczołów wytwarzających gastromukoproteinę niezbędną do przyswajania witaminy B12 .

Nie chodzi tu o zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (gastritis atrophicans), ale o atrofię żołądka (atrophia gastrica). Podłoże morfologiczne tego osobliwości proces dystroficzny jest zagnieżdżony, rzadko rozlany zanik, dotyczący głównie gruczołów dna żołądka (anadenia ventriculi). Te zmiany, które tworzą „plamki z masy perłowej” znane patologom ubiegłego stulecia, są wykrywane in vivo podczas badania gastroskopowego (patrz wyżej) lub przez biopsję błony śluzowej żołądka.

Na uwagę zasługuje koncepcja wysunięta przez wielu autorów (Taylor, 1959; Roitt i współpracownicy, 1964) dotycząca autoimmunologicznej genezy zaniku żołądka w niedokrwistości złośliwej. Potwierdzeniem tej koncepcji jest wykrycie w surowicy krwi większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą swoistych przeciwciał, które przejściowo zanikają pod wpływem kortykosteroidów przeciwko komórkom okładzinowym i głównym gruczołów żołądkowych, a także dane immunofluorescencyjne wskazujące na obecność przeciwciał utrwalonych w cytoplazmie komórek okładzinowych.

Uważa się, że autoprzeciwciała przeciwko komórkom żołądka odgrywają rolę patogenetyczną w rozwoju zaniku błony śluzowej żołądka i późniejszych zaburzeń jej funkcji wydzielniczej.

W badaniu mikroskopowym biopsji błony śluzowej żołądka stwierdzono w tej ostatniej znaczny naciek limfoidalny, co uważa się za dowód udziału komórek immunokompetentnych w wyzwalaniu swoistego dla narządu autoimmunologicznego procesu zapalnego z następczym zanikiem błony śluzowej żołądka.

W tym względzie na uwagę zasługuje częstość współwystępowania obrazu histologicznego zaniku i nacieku limfatycznego błony śluzowej żołądka z limfoidalnym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, charakterystycznym dla niedokrwistości złośliwej Birmera. Ponadto u zmarłych pacjentów z niedokrwistością Birmera często stwierdza się objawy zapalenia tarczycy (w sekcji zwłok).

Na rzecz immunologicznego podobieństwa niedokrwistości Birmera i choroby Hashimoto przemawia fakt wykrycia we krwi pacjentów z niedokrwistością Birmera przeciwciał przeciwtarczycowych, z drugiej strony przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka u pacjentów ze zmianami w tarczycy na korzyść wspólności immunologicznej. Według Irvine i wsp. (1965) przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka stwierdza się u 25% pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto (przeciwciała przeciwtarczycowe stwierdza się u tych samych pacjentów w 70% przypadków).

Interesujące są wyniki badań krewnych pacjentów z niedokrwistością Birmera: według różnych autorów przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka i komórkom tarczycy, a także naruszenie wydzielania i adsorpcji (w odniesieniu do witamina B 12) funkcje żołądka obserwuje się u co najmniej 20% krewnych pacjentów z niedokrwistością złośliwą Birmera.

Według najnowszych badań przeprowadzonych metodą radiodyfuzji na 19 pacjentach z niedokrwistością złośliwą grupa amerykańskich badaczy stwierdziła obecność przeciwciał w surowicy krwi wszystkich pacjentów, albo „blokujących” czynnik wewnętrzny, albo wiążących zarówno czynnik wewnętrzny (IF ) i kompleks HF+ AT 12.

Przeciwciała anty-HF stwierdzono również w soku żołądkowym i ślinie pacjentów z niedokrwistością Birmera.

Przeciwciała stwierdza się również we krwi niemowląt (do 3 tygodnia życia) urodzonych przez matki z anemią złośliwą, które miały we krwi przeciwciała anty-HF.

W dziecięcych postaciach niedokrwistości z niedoboru witaminy B12, występujących z nienaruszoną błoną śluzową żołądka, ale z upośledzoną produkcją czynnika wewnętrznego (patrz niżej), przeciwciała przeciwko temu ostatniemu (przeciwciała anty-HF) wykrywa się w około 40% przypadków.

Przeciwciała nie są wykrywane w dziecięcej niedokrwistości złośliwej, która występuje z powodu upośledzonego wchłaniania witaminy B 12 na poziomie jelitowym.

W świetle powyższych danych głęboka patogeneza niedokrwistości Birmera z niedoboru witaminy B12 jawi się jako konflikt autoimmunologiczny.

Schematycznie występowanie zespołu neuroanemicznego (niedobór witaminy B12) w chorobie Addisona-Birmera można przedstawić w następujący sposób.

Kwestia związku między niedokrwistością złośliwą a rakiem żołądka wymaga szczególnej uwagi. To pytanie od dawna przyciąga uwagę badaczy. Już od pierwszych opisów anemii złośliwej wiadomo, że choroba ta często łączy się z nowotwory złośliweżołądek.

Według amerykańskich statystyk (cyt. Wintrobe) rak żołądka występuje u 12,3% (w 36 przypadkach z 293) osób, które zmarły na anemię złośliwą w wieku powyżej 45 lat. Według danych zbiorczych zebranych przez A. V. Melnikova i N. S. Timofeeva częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ustalona na podstawie materiałów klinicznych, radiologicznych i przekrojowych, wynosi 2,5%, tj. około 8 razy więcej niż w populacji ogólnej (0,3%). Częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą według tych samych autorów jest 2-4 razy większa niż u osób w tym samym wieku, które nie cierpią na anemię.

Zwrócono uwagę na zwiększoną zachorowalność na raka żołądka u chorych z niedokrwistością złośliwą w Polsce ostatnie lata, co należy tłumaczyć wydłużeniem życia pacjentów (dzięki skutecznej Bia-terapii) oraz postępującą przebudową błony śluzowej żołądka. W większości przypadków są to pacjenci z niedokrwistością złośliwą, u których rozwija się rak żołądka. Nie należy jednak zapominać o możliwości, że sam rak żołądka czasami daje obraz niedokrwistości złośliwej. Jednocześnie nie jest konieczne, jak sugerowali niektórzy autorzy, aby rak zajął dno żołądka, chociaż lokalizacja guza w tym odcinku ma z pewnością znaczenie „obciążające”. Według S. A. Reinberga spośród 20 pacjentów z połączeniem raka żołądka i niedokrwistości złośliwej tylko 4 miało guz zlokalizowany w okolicy serca i podsercowej; 5 miało guza w antrum, 11 – w trzonie żołądka. W każdej lokalizacji raka żołądka może rozwinąć się złośliwo-niedokrwisty obraz krwi, któremu towarzyszy rozlany zanik błony śluzowej z udziałem gruczołów dna żołądka. Zdarzają się przypadki, gdy obraz krwi z rozwiniętą niedokrwistością złośliwą był jedynym objawem raka żołądka (podobny przypadek opisaliśmy u nas) 1 .

Znaki podejrzane pod względem rozwoju nowotwór złośliwyżołądka u pacjenta z niedokrwistością złośliwą należy wziąć pod uwagę, po pierwsze, zmianę typu niedokrwistości z hiperchromicznej na normohipochromową, po drugie, rozwijającą się u pacjenta oporność na terapię witaminą B12, a po trzecie, pojawienie się nowych objawów które nie są charakterystyczne dla anemii złośliwej jako takiej: zanik apetytu, utrata masy ciała. Pojawienie się tych objawów zobowiązuje lekarza do natychmiastowego zbadania pacjenta w kierunku ewentualnego blastoma żołądka.

Należy podkreślić, że nawet wynik negatywny badanie rentgenowskieżołądka nie może zagwarantować braku guza.

Dlatego w przypadku wystąpienia choćby niektórych objawów klinicznych i hematologicznych, które nasuwają uzasadnione podejrzenie rozwoju blastomy, należy rozważyć interwencję chirurgiczną – próbną laparotomię – zgodnie ze wskazaniami.

Prognoza. Zaproponowana w 1926 r. terapia wątroby i nowoczesne leczenie witaminą B i2 radykalnie zmieniły przebieg choroby, która utraciła już „złośliwość”. Teraz śmierć niedokrwistość złośliwa, występująca ze zjawiskami głód tlenu organizm (niedotlenienie) w stanie śpiączki jest rzadkością. Chociaż nie wszystkie objawy choroby ustępują w okresie remisji, to jednak trwała remisja krwi, która następuje w wyniku systematycznego stosowania leków przeciw niedokrwistości, jest właściwie równoznaczna z praktycznym wyzdrowieniem. Znane są przypadki całkowitego i ostatecznego wyzdrowienia, zwłaszcza tych pacjentów, którzy nie mieli jeszcze czasu na rozwinięcie zespołu nerwowego.

Leczenie. Po raz pierwszy Minot i Murphy (1926) opisali wyleczenie 45 pacjentów z anemią złośliwą za pomocą specjalnej diety bogatej w surową wątrobę cielęcą. Najbardziej aktywna była niskotłuszczowa wątroba cielęca, dwukrotnie przepuszczona przez maszynkę do mięsa i podawana pacjentowi w dawce 200 g dziennie na 2 godziny przed posiłkiem.

Wielkim osiągnięciem w leczeniu anemii złośliwej było opracowanie skutecznych ekstraktów z wątroby. Spośród ekstraktów z wątroby podawanych pozajelitowo najbardziej znany był sowiecki campolon, uzyskiwany z wątroby. bydło i produkowane w ampułkach po 2 ml. W związku z doniesieniami o przeciwanemicznej roli kobaltu powstały koncentraty wątrobowe wzbogacone kobaltem. Podobny radziecki lek - antyanemina - był z powodzeniem stosowany w domowych klinikach w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Dawkowanie antyaneminy - od 2 do 4 ml na mięsień dziennie do uzyskania remisji hematologicznej. Praktyka wykazała, że ​​jednorazowe podanie dużej dawki Campolonu w 12-20 ml (tzw. pełny kurs zastrzyki z tego samego leku, 2 ml dziennie.

Według współczesnych badań specyfika działania leków wątrobowych w niedokrwistości złośliwej wynika z zawartości w nich witaminy hematopoetycznej (B12). Dlatego podstawą standaryzacji leków przeciwanemicznych jest ilościowa zawartość witaminy B12 w mikrogramach lub gamma na 1 ml. Campolon różnych serii zawiera od 1,3 do 6 µg/ml, antianemin – 0,6 µg/ml witaminy B12.

W związku z produkcją syntetycznego kwasu foliowego, ten ostatni stosowano w leczeniu anemii złośliwej. Kwas foliowy podawany doustnie lub pozajelitowo w dawce 30-60 mg lub większej (maksymalnie 120-150 mg na dobę) powoduje szybkie przejście pacjenta z anemią złośliwą do remisji. Jednak negatywną właściwością kwasu foliowego jest to, że prowadzi on do zwiększonego zużycia tkankowej witaminy B12. Według niektórych doniesień kwas foliowy nie zapobiega rozwojowi mielozy funikularnej, a nawet przyczynia się do niej przy długotrwałym stosowaniu. Dlatego kwas foliowy w niedokrwistości Addisona-Birmera nie był stosowany.

Obecnie, w związku z wprowadzeniem witaminy B12 do powszechnej praktyki, powyższe środki w leczeniu niedokrwistości złośliwej, stosowane przez 25 lat (1925-1950), straciły na znaczeniu.

To, co najlepsze efekt patogenetyczny w leczeniu niedokrwistości złośliwej uzyskuje się to poprzez pozajelitowe (domięśniowe, podskórne) podanie witaminy B12. Należy rozróżnić terapię nasycającą, czyli „terapię szokową”, prowadzoną w okresie zaostrzenia, oraz „terapię podtrzymującą”, prowadzoną w okresie remisji.

terapia saturacyjna. Początkowo, opierając się na dobowym zapotrzebowaniu człowieka na witaminę B12, które określano na poziomie 2-3 μg, proponowano podawanie stosunkowo niewielkich dawek witaminy B12 - 15  dziennie lub 30  co 1-2 dni. Jednocześnie uważano, że wprowadzanie dużych dawek jest niewskazane ze względu na to, że większość witaminy B12 uzyskanej powyżej 30  jest wydalana z organizmu z moczem. Późniejsze badania wykazały jednak, że zdolność wiązania witaminy B12 w osoczu (zależna głównie od zawartości -globuliny) oraz stopień wykorzystania witaminy B12 różnią się w zależności od zapotrzebowania organizmu na witaminę B12, czyli od stopnia niedoboru witaminy B12 w tkankach. Normalna zawartość witaminy B12 w tym ostatnim, według Ungleya, wynosi 1000-2000  (0,1-0,2 g), z czego połowa znajduje się w wątrobie.

Według Mollina i Rossa, w przypadku ciężkiego niedoboru witaminy B12 w organizmie, który objawia się klinicznie jako mieloza funikularna, po wstrzyknięciu 1000  witaminy B12, 200-300  .

Doświadczenie kliniczne wykazało, że choć niewielkie dawki witaminy B12 praktycznie prowadzą do poprawy klinicznej i przywrócenia prawidłowej (lub zbliżonej do prawidłowej) morfologii krwi, to wciąż są one niewystarczające do przywrócenia tkankowych rezerw witaminy B12. Niedosycenie organizmu witaminą B12 objawia się znaną niższością remisji klinicznej i hematologicznej (zachowanie efekty resztkowe zapalenie języka, a zwłaszcza objawy neurologiczne, makrocytozę erytrocytów) oraz skłonność do wczesnych nawrotów choroby. Z powyższych powodów stosowanie małych dawek witaminy B12 jest uważane za niewłaściwe. W celu wyeliminowania niedoboru witaminy B12 w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej obecnie proponuje się stosowanie średnich - 100-200  i dużych - 500-1000  - dawki witaminy B12.

W praktyce, jako schemat zaostrzenia niedokrwistości złośliwej, można zalecić iniekcje witaminy B12 w dawce 100-200  dziennie przez pierwszy tydzień (przed wystąpieniem przełomu retikulocytarnego), a następnie dzień później, aż do wystąpienia remisji hematologicznej. Średnio przy przebiegu leczenia trwającym 3-4 tygodnie dawka kursu witaminy B12 wynosi 1500-3000  .

W przypadku szpiczaka linowatego wskazane są bardziej masywne (wstrząsowe) dawki witaminy B12 - 500-1000  dziennie lub co drugi dzień przez 10 dni, a następnie 1-2 razy w tygodniu do uzyskania stabilnego efektu terapeutycznego - zanik wszystkich objawów neurologicznych objawy.

Pozytywne wyniki - wyraźną poprawę u 11 z 12 pacjentów z szpiczakiem linowatym (ponadto u 8 pacjentów z rehabilitacją) - uzyskał L. I. Yavorkovsky po endolubialnym podaniu witaminy B12 w dawce 15-200 mcg Z odstępy 4-10 dni, łącznie na przebieg leczenia do 840 mcg . Biorąc pod uwagę możliwość powikłań, aż do ciężkich zespół opon mózgowo-rdzeniowych(bóle głowy, nudności, sztywność karku, gorączka) wskazanie do podania witaminy B12 do jajnika należy ograniczyć do wyjątkowo ciężkich przypadków mielozy linowatej. Inne metody stosowane w niedalekiej przeszłości w leczeniu mielozy kolejowej: diatermia kręgosłupa, surowy żołądek wieprzowy w dużych dawkach (300-400 g dziennie), witamina B1 w dawce 50-100 mg dziennie – dziś straciły na wartości, z wyjątkiem witaminy B1 zalecanej przy zaburzeniach neurologicznych, zwłaszcza w tzw. postaci polineurytycznej.

Czas trwania leczenia witaminą B12 w szpiku szpiku wynosi zwykle 2 miesiące. Głowna dawka witaminy B12 - od 10 000 do 25 000  .

Chevallier zalecał, w celu uzyskania stabilnej remisji, długotrwałą kurację witaminą B12 w ogromnych dawkach (500-1000  dziennie) aż do uzyskania najwyższych wartości erytrocytów (hemoglobina – 100 jednostek, erytrocyty – ponad 5 000 000). ) otrzymuje.

W związku z długotrwałym stosowaniem dużych dawek witaminy B12 pojawia się pytanie o możliwość wystąpienia hiperwitaminozy B12. Problem ten jest rozwiązywany negatywnie ze względu na szybkie usuwanie witaminy B12 z organizmu. zgromadzony bogaty doświadczenie kliniczne potwierdza praktyczny brak oznak przesycenia organizmu witaminą B12, nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Doustne stosowanie witaminy B12 jest skuteczne w połączeniu z jednoczesnym przyjmowaniem żołądkowego czynnika przeciwanemicznego - gastromukoproteiny. Korzystne wyniki uzyskano w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą poprzez doustne podawanie preparatów w postaci tabletek zawierających witaminę B12 w połączeniu z gastromukoproteiną.

W szczególności odnotowano pozytywne wyniki podczas stosowania lek domowy mucovit (lek wytworzono w tabletkach zawierających 0,2 g gastromukoproteiny z błony śluzowej części odźwiernikowej żołądka oraz 200 lub 500 mcg witaminy B12).

W ostatnich latach pojawiają się doniesienia o pozytywnych wynikach leczenia pacjentów z niedokrwistością złośliwą witaminą B12 podawaną doustnie w dawce co najmniej 300  na dobę bez czynnika wewnętrznego. Jednocześnie można się spodziewać, że wchłanianie nawet 10% podanej witaminy B12, czyli około 30  , wystarczająco dużo, aby zapewnić początek remisji hematologicznej.

Proponuje się również podawanie witaminy B12 w inny sposób: podjęzykowo i donosowo - w postaci kropli lub w postaci spryskiwania - w dawce 100-200 mcg dziennie do wystąpienia remisji hematologicznej, następnie leczenie podtrzymujące 1-3 razy dziennie tydzień.

Z naszych obserwacji wynika, że ​​przemiana hematopoezy następuje w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu witaminy B12, a ostateczna normalizacja hematopoezy szpiku następuje po 48-72 godzinach od podania witaminy B12.

Możliwość przekształcenia megaloblastycznego typu hematopoezy w normoblastyczny jest rozstrzygana w świetle teorii unitarnej z punktu widzenia genezy erytroblastów obu typów z jednej komórki macierzystej. W wyniku zbliżającego się nasycenia szpiku kostnego „czynnikiem dojrzewania erytrocytów” (witamina B12, kwas folinowy) zmienia się kierunek rozwoju erytroblastów zasadochłonnych. Te ostatnie w procesie podziału różnicującego zamieniają się w komórki serii normoblastycznej.

Już po 24 godzinach od iniekcji witaminy B12 zachodzą radykalne zmiany hematopoezy, wyrażające się masowym podziałem bazofilowych erytroblastów i megaloblastów z różnicowaniem tych ostatnich w nowe formy erytroblastów – głównie mezo- i mikrogeneracje. Jedynym znakiem wskazującym na „megaloblastyczną przeszłość” tych komórek jest dysproporcja między wysokim stopniem hemoglobinizacji cytoplazmy a jądrem, które wciąż zachowuje luźną strukturę. Gdy komórka dojrzewa, dysocjacja w rozwoju jądra i cytoplazmy zostaje wygładzona. Im bliżej jest komórki do ostatecznego dojrzewania, tym bardziej zbliża się do normoblastu. Dalszy rozwój tych komórek – ich denukleacja, końcowa hemoglobinizacja i przemiana w erytrocyty – odbywa się zgodnie z typem normoblastycznym, w przyspieszonym tempie.

Ze strony granulopoezy następuje wzmożona regeneracja granulocytów, zwłaszcza eozynofili, wśród których następuje ostre przesunięcie w lewo z pojawieniem się znacznej liczby eozynofilowych promielocytów i mielocytów. Przeciwnie, wśród neutrofili występuje przesunięcie w prawo z absolutną przewagą form dojrzałych. Najważniejszym z nich jest zanik neutrofili polisegmentojądrowych charakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej. W tym samym okresie następuje przywrócenie prawidłowej morfofizjologii olbrzymich komórek szpiku kostnego i normalny proces tworzenie płytek krwi.

Kryzys retikulocytarny występuje w 5-6 dniu.

Remisję hematologiczną określają następujące wskaźniki: 1) początek reakcji retikulocytów; 2) normalizacja hematopoezy szpiku kostnego; 3) normalizacja krwi obwodowej; 4) przywrócenie prawidłowej zawartości witaminy B12 we krwi.

Z kolei odpowiedź retikulocytów, wyrażona graficznie w postaci krzywej, zależy od stopnia anemii (jest odwrotnie proporcjonalna do początkowej liczby krwinek czerwonych) oraz szybkości odpowiedzi szpiku kostnego. Im szybciej krzywa się podnosi, tym wolniejszy jest jej spadek, czasem przerywany drugim wzrostem (zwłaszcza przy nieregularnym leczeniu).

Isaacs i Friedeman zaproponowali wzór, według którego w każdym indywidualnym przypadku można obliczyć maksymalny odsetek retikulocytów spodziewany pod wpływem leczenia:

Gdzie R - oczekiwany maksymalny odsetek retikulocytów; En - początkowa liczba krwinek czerwonych w milionach.

Przykład. Liczba erytrocytów w dniu rozpoczęcia terapii wynosiła 2 500 000.

Natychmiastowy efekt terapii witaminą B12 w postaci uzupełnienia krwi obwodowej nowo powstałymi erytrocytami zaczyna pojawiać się dopiero od 5-6 dnia po podaniu leku przeciwanemicznego. Odsetek hemoglobiny wzrasta wolniej niż liczba erytrocytów, więc wskaźnik koloru w remisji zwykle maleje i staje się mniejszy niż jeden (ryc. 44). Równolegle z ustaniem erytropoezy megaloblastycznej i regeneracją normalny obraz krwi zmniejsza się i objawy zwiększonego rozpadu krwinek czerwonych: zażółcenie powłoki znika, wątroba i śledziona zmniejszają się do normalnych rozmiarów, zmniejsza się ilość barwników w surowicy krwi, żółci, moczu i kale.

Ryż. 44. Dynamika parametrów krwi pod wpływem witaminy B12.

Remisja kliniczna wyraża się w zniknięciu wszystkich objawy patologiczne, w tym anemiczne, dyspeptyczne, neurologiczne i oczne. Wyjątkiem jest achilia oporna na histaminę, która zwykle utrzymuje się w okresie remisji.

Poprawa stanu ogólnego: przypływ sił, ustąpienie biegunek, spadek temperatury – występuje zwykle przed ustąpieniem objawów anemicznych. Zapalenie języka jest eliminowane nieco wolniej. W rzadkich przypadkach następuje również przywrócenie wydzielania żołądkowego. W pewnym stopniu zmniejszają się zjawiska nerwowe: znikają parestezje, a nawet ataksja, przywracana jest głęboka wrażliwość, poprawia się stan psychiki. W ciężkich postaciach zjawiska nerwowe są trudno odwracalne, co wiąże się ze zmianami zwyrodnieniowymi tkanki nerwowej. Skuteczność terapii witaminą B12 ma znaną granicę, po osiągnięciu której zatrzymuje się wzrost morfologii krwi. Ze względu na szybszy wzrost liczby czerwonych krwinek w porównaniu ze wzrostem hemoglobiny, wskaźnik barwy spada do 0,9-0,8, a czasem nawet niższy, niedokrwistość staje się hipochromiczna. Wydaje się, że terapia witaminą B12, promując maksymalne wykorzystanieżelazo do budowy erytrocytów hemoglobiny prowadzi do wyczerpania jej rezerw w organizmie. Rozwojowi niedokrwistości hipochromicznej w tym okresie sprzyja również zmniejszone wchłanianie żelaza z pożywienia z powodu achilii. Dlatego w tym okresie choroby wskazane jest przejście na leczenie preparatami żelaza - Ferrum hydrogenio reductum 3 g dziennie (konieczne jest picie kwasu solnego) lub hemostymuliny. Wskazaniem do powołania żelaza u pacjentów z niedokrwistością złośliwą może być zmniejszenie stężenia żelaza w osoczu z podwyższonego (do 200-300 %) w okresie zaostrzenia do wartości poniżej normy w okresie remisji. Wskaźnikiem korzystnego działania żelaza w tym okresie jest wzrost wykorzystania radioaktywnego żelaza (Fe 59) z 20-40% (przed kuracją) do normy (po kuracji witaminą B12).

Kwestia stosowania transfuzji krwi w niedokrwistości złośliwej w każdym przypadku jest ustalana zgodnie ze wskazaniami. Bezwarunkowym wskazaniem jest zgubna śpiączka, która stwarza zagrożenie życia chorego z powodu narastającej hipoksemii.

Pomimo znakomitych osiągnięć w leczeniu niedokrwistości złośliwej problem jej ostatecznego wyleczenia pozostaje wciąż nierozwiązany. Nawet w remisji normalna krwi, można wykryć charakterystyczne zmiany w erytrocytach (anizo-poikilocytoza, pojedyncze makrocyty) i przesunięcie neutrofili w prawo. Badanie soku żołądkowego ujawnia w większości przypadków trwałą achilię. Zmiany w układzie nerwowym mogą postępować nawet przy braku anemii.

Wraz z zaprzestaniem wprowadzania witaminy B12 (w takiej czy innej formie) istnieje zagrożenie nawrotu choroby. Z obserwacji klinicznych wynika, że ​​nawroty choroby występują zazwyczaj w ciągu 3 do 8 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

W rzadkich przypadkach nawrót choroby następuje po kilku latach. Tak więc u 60-letniego pacjenta, który obserwowaliśmy, nawrót choroby nastąpił dopiero po 7 (!) latach od całkowitego zaprzestania przyjmowania witaminy B12.

Terapia podtrzymująca polega na zaleceniu profilaktycznego (przeciwnawrotowego) przyjmowania witaminy B12. W tym przypadku należy wyjść z faktu, że codzienna potrzeba osoby wynosi, zgodnie z obserwacjami różnych autorów, od 3 do 5 . Na podstawie tych danych można zalecić podawanie pacjentowi 2-3 razy w miesiącu po 100  lub tygodniowo po 50 witaminy B12 w formie iniekcji w celu zapobiegania nawrotom niedokrwistości złośliwej.

Jako leczenie podtrzymujące w stanie całkowitej remisji klinicznej i hematologicznej oraz w profilaktyce nawrotów można również polecić preparaty doustne – mucovite z czynnikiem wewnętrznym lub bez (patrz wyżej).

Zapobieganie. Zapobieganie zaostrzeniom niedokrwistości złośliwej sprowadza się do systematycznego podawania witaminy B12. Terminy i dawki ustalane są indywidualnie (patrz wyżej).

Biorąc pod uwagę specyfikę wieku (zwykle podeszły wiek pacjentów), a także istniejące podłoże patomorfologiczne choroby – zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, uważane za stan przednowotworowy, konieczne jest zachowanie rozsądnej (nie nadmiernej!) czujności onkologicznej w stosunku do dla każdego pacjenta z niedokrwistością złośliwą. Pacjenci z niedokrwistością złośliwą podlegają obserwacji ambulatoryjnej z obowiązkową kontrolą krwi i badaniem rentgenowskim przewodu pokarmowego co najmniej raz w roku (przy podejrzeniu częściej).

Choroba, opisana przez Addisona w 1855 r. i Biermera w 1868 r., stała się znana wśród lekarzy jako anemia złośliwa, czyli śmiertelna, złośliwa choroba. Dopiero w 1926 r., w związku z odkryciem leczenia wątrobowego niedokrwistości złośliwej, obalona została panująca od stulecia koncepcja całkowitej nieuleczalności tej choroby.

Klinika. Dotyka zwykle osoby powyżej 40 roku życia. Na obraz kliniczny choroby składa się następująca triada: 1) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego; 2) naruszenia układu krwiotwórczego; 3) zaburzenia układu nerwowego.

Objawy choroby rozwijają się niepostrzeżenie. Już wiele lat przed wyraźnym obrazem niedokrwistości złośliwej wykrywa się achylię żołądka, aw rzadkich przypadkach odnotowuje się zmiany w układzie nerwowym.

Na początku choroby następuje narastające osłabienie fizyczne i psychiczne. Pacjenci szybko się męczą, skarżą się na zawroty głowy, bóle głowy, szum w uszach, „latające muchy” w oczach, a także duszności, przy najmniejszym palpitacji stresy fizyczne, senność w ciągu dnia i nocna bezsenność. Wtedy dołączają się objawy dyspeptyczne (jadłowstręt, biegunka), a pacjenci zgłaszają się do lekarza już w stanie znacznej anemii.

Inni pacjenci początkowo odczuwają ból i pieczenie w języku i zwracają się do specjalistów chorób jamy ustnej. W takich przypadkach wystarczy jedno badanie języka, które ujawnia objawy typowego zapalenia języka trafna diagnoza; za tym ostatnim przemawia anemiczny wygląd chorego i charakterystyczny obraz krwi. Objaw zapalenia języka jest wysoce patognomoniczny, chociaż nie jest ściśle specyficzny dla choroby Addisona-Birmera.

Stosunkowo rzadko, według różnych autorów, w 1-2% przypadków niedokrwistość złośliwa zaczyna się od dusznicy bolesnej, wywołanej anoksemią mięśnia sercowego. Czasami choroba zaczyna się jako choroba nerwowa. Pacjenci obawiają się parestezji - uczucia raczkowania, drętwienia w dystalnych kończynach lub bólu o charakterze korzeniowym.

Pojawienie się pacjenta w okresie zaostrzenia choroby charakteryzuje się ostrą bladością skóry z cytrynowo-żółtym odcieniem. Twardówka jest subicteryczna. Często powłoka i błony śluzowe są bardziej żółtawe niż blade. Na twarzy czasami obserwuje się brązową pigmentację w kształcie „motyla” - na skrzydłach nosa i powyżej kości jarzmowych. Twarz jest opuchnięta, dość często obserwuje się obrzęki w okolicy kostek i stóp. Pacjenci zwykle nie są wychudzeni; wręcz przeciwnie, są dobrze odżywione i podatne na otyłość. Wątroba jest prawie zawsze powiększona, czasami osiągając znaczne rozmiary, niewrażliwa, miękka konsystencja. Śledziona jest bardziej gęsta, zwykle trudna do wyczucia; rzadko obserwuje się splenomegalię.

Klasyczny objaw – zapalenie języka Huntera – objawia się pojawieniem się jaskrawoczerwonych ognisk zapalnych na języku, które są bardzo wrażliwe na pokarmy i leki, zwłaszcza kwaśne, powodujące pieczenie i ból. Obszary zapalenia częściej zlokalizowane są wzdłuż krawędzi i na czubku języka, ale czasami obejmują cały język („język poparzony”). Często na języku pojawiają się aftowe wysypki, czasem pęknięcia. Zmiany te mogą rozprzestrzeniać się na dziąsła, błonę śluzową policzków, podniebienie miękkie, aw rzadkich przypadkach na błonę śluzową gardła i przełyku. W przyszłości zjawiska zapalne ustępują, a brodawki języka zanikają. Język staje się gładki i lśniący („lakierowany język”).

Apetyt pacjentów jest kapryśny. Czasami pojawia się niechęć do jedzenia, zwłaszcza mięsa. Pacjenci skarżą się na uczucie ciężkości w nadbrzuszu, zwykle po jedzeniu.

Rentgen często decyduje o gładkości fałdów błony śluzowej żołądka i przyspieszonej ewakuacji.

Gastroskopia ujawnia zagnieżdżony, rzadziej całkowity zanik błony śluzowej żołądka. charakterystyczny objaw jest obecność tzw. płytek z masy perłowej – błyszczących lustrzanych obszarów zaniku błony śluzowej, zlokalizowanych głównie na fałdach błony śluzowej żołądka.

Analiza treści żołądkowej z reguły ujawnia achilię i zwiększoną zawartość śluzu. W rzadkich przypadkach wolny kwas solny i pepsyna są zawarte w niewielkiej ilości. Od czasu wprowadzenia testu histaminowego do praktyki klinicznej coraz częściej obserwuje się przypadki niedokrwistości złośliwej z zachowanym wolnym kwasem solnym w soku żołądkowym.

Test Singera - z reguły daje reakcję szczur-retikulocyt wynik negatywny: sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą podany szczurowi podskórnie nie powoduje wzrostu liczby retikulocytów, co wskazuje na brak czynnika wewnętrznego (gastromukoproteiny). Mukoproteina żelazista nie znajduje się również przy specjalnych metodach badawczych.

Struktura histologiczna błony śluzowej żołądka, uzyskana w wyniku biopsji, charakteryzuje się ścieńczeniem warstwy gruczołowej i zmniejszeniem samych gruczołów. Komórki główne i okładzinowe są zanikowe i zastąpione komórkami śluzowymi.

Zmiany te są najbardziej widoczne w dnie, ale mogą również obejmować cały żołądek. Konwencjonalnie wyróżnia się trzy stopnie zaniku błony śluzowej: w pierwszym stopniu obserwuje się prostą achlorhydrię, w drugim - zanik pepsyny, w trzecim - całkowitą achylię, w tym brak wydzielania gastromukoproteiny. W przypadku niedokrwistości złośliwej zwykle obserwuje się trzeci stopień atrofii, ale są wyjątki.

Achylia żołądka z reguły utrzymuje się podczas remisji, uzyskując w ten sposób pewną wartość diagnostyczną w tym okresie. Zapalenie języka może zniknąć podczas remisji; jego pojawienie się zapowiada zaostrzenie choroby.

Zmniejsza się aktywność enzymatyczna gruczołów jelitowych, a także trzustki.

W okresach zaostrzenia choroby czasami obserwuje się zapalenie jelit z obfitymi, intensywnie zabarwionymi stolcami, co jest spowodowane zwiększoną zawartością sterkobiliny - do 1500 mg na dobę.

W związku z niedokrwistością rozwija się stan niedotlenienia organizmu, który wpływa przede wszystkim na układ krążenia i oddechowy. Niewydolność funkcjonalna mięśnia sercowego w niedokrwistości złośliwej jest spowodowane niedożywieniem mięśnia sercowego i jego zwyrodnieniem tłuszczowym.

Na elektrokardiogramie można zauważyć objawy niedokrwienia mięśnia sercowego - ujemny załamek T we wszystkich odprowadzeniach, niskie napięcie, poszerzenie kompleksu komorowego. Podczas remisji elektrokardiogram staje się normalny.

Temperatura w okresie nawrotu często wzrasta do 38 ° i wyższych wartości, ale częściej jest podgorączkowa. Wzrost temperatury wynika głównie z procesu wzmożonego rozpadu krwinek czerwonych.

Zmiany w układzie nerwowym mają bardzo duże znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Patologicznym podłożem zespołu nerwowego jest zwyrodnienie i stwardnienie tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego, czyli tzw. mieloza funikularna. Na obraz kliniczny tego zespołu składają się kombinacje spastycznego porażenia kręgosłupa i objawów tabetycznych. Do tych pierwszych zaliczamy: spastyczny niedowład ze wzmożonymi odruchami, klonus oraz odruchy patologiczne Babińskiego, Rossolimo, Bechterewa, Oppenheima. Do objawów imitujących wypustki grzbietowe („pseudotaby”) należą: parestezje (uczucie pełzania, drętwienie dystalnych kończyn), bóle obręczy, niedociśnienie i osłabienie odruchów aż do arefleksji, upośledzenie czucia wibracyjnego i głębokiego, ataksja czuciowa oraz zaburzenia w funkcji narządów miednicy mniejszej.

Czasami dominują objawy uszkodzenia dróg piramidowych lub tylnych kolumn rdzenia kręgowego; w tym drugim przypadku powstaje obraz przypominający tabesy. W najcięższych, rzadkich postaciach choroby kacheksja rozwija się z paraliżem, całkowitą utratą czucia głębokiego, arefleksją, zaburzeniami troficznymi i dysfunkcjami narządów miednicy mniejszej (obserwacja własna). Częściej konieczne jest widzenie pacjentów z początkowymi objawami szpiku szpiku, wyrażonymi w parestezjach, bólu korzeniowym, łagodnych naruszeniach głębokiej wrażliwości, niepewny chód I niewielki wzrost odruchy ścięgniste.

Uszkodzenia nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, słuchowych i węchowych, są mniej powszechne, dlatego towarzyszą im objawy ze strony zmysłów (utrata węchu, pogorszenie słuchu i wzroku). Charakterystycznym objawem jest mroczek centralny, któremu towarzyszy utrata wzroku i szybko ustępujący pod wpływem leczenia witaminą B12 (S. M. Ryse). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą dochodzi również do uszkodzenia neuronu obwodowego. Postać ta, określana jako wielonerwowa, jest spowodowana zmianami zwyrodnieniowymi różnych nerwów – kulszowego, pośrodkowego, łokciowego itp. lub poszczególnych gałęzi nerwowych.

Obserwuje się również zaburzenia psychiczne: urojenia, omamy, czasem zjawiska psychotyczne z nastrojami depresyjnymi lub maniakalnymi; otępienie występuje częściej u osób starszych.

W okresie ciężkiego nawrotu choroby może wystąpić śpiączka (coma perniciosum) - utrata przytomności, spadek temperatury i ciśnienia krwi, duszność, wymioty, arefleksja, mimowolne oddawanie moczu. Nie ma ścisłego związku między rozwojem objawów śpiączki a spadkiem wskaźników ilościowych krwinek czerwonych. Czasami pacjenci z 10 jednostkami hemoglobiny we krwi nie zapadają w śpiączkę, czasami śpiączka rozwija się przy 20 lub więcej jednostkach hemoglobiny. W patogenezie śpiączki złośliwej główną rolę odgrywa szybkie tempo niedokrwistości, prowadzące do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia ośrodków mózgowia, a zwłaszcza okolicy komory trzeciej (AF Korovnikov).

Obraz krwi. W centrum obraz kliniczny choroby to zmiany w układzie krwiotwórczym, prowadzące do rozwoju ciężkiej niedokrwistości (ryc. 42).

Skutkiem upośledzonej hematopoezy szpiku kostnego jest rodzaj anemii, która w okresie nawrotu choroby osiąga niezwykle wysoki stopień: znane są obserwacje, kiedy (z korzystny wynik!) hemoglobina spadła do 8 jednostek (1,3 g%), a liczba krwinek czerwonych do 140 000.

Bez względu na to, jak niski poziom hemoglobiny spada, liczba czerwonych krwinek spada jeszcze niżej, w wyniku czego wskaźnik koloru zawsze przekracza jeden, w ciężkich przypadkach osiągając 1,4-1,8.

Morfologicznym podłożem hiperchromii są duże, bogate w hemoglobinę erytrocyty – makrocyty i megalocyty. Te ostatnie, osiągając średnicę 12-14 mikronów lub więcej, są końcowym produktem hematopoezy megaloblastycznej. Wierzchołek krzywej erytrocytometrycznej jest przesunięty w prawo od normalnego.

Objętość megalocytu wynosi 165 µm3 lub więcej, tj. 2-krotność objętości normocytu; w związku z tym zawartość hemoglobiny w każdym pojedynczym megalocycie jest znacznie wyższa niż normalnie. Megalocyty mają nieco owalny lub eliptyczny kształt; są intensywnie wybarwione, nie wykazują centralnej prześwity (tab. 19, 20).

W okresie nawrotu obserwuje się formy zwyrodnieniowe erytrocytów - erytrocyty nakłute bazofilowo, schizocyty, poikilocyty i mikrocyty, erytrocyty z zachowanymi resztkami jądra w postaci ciałek Jolly'ego, pierścieni Cabota itp., a także formy jądrowe - erytroblasty (megaloblasty). Częściej są to formy ortochromowe z małym jądrem piknotycznym (błędnie określane jako „normoblasty”), rzadziej megaloblasty polichromatofilne i zasadochłonne z jądrem o typowej budowie.

Liczba retikulocytów w okresie zaostrzenia jest znacznie zmniejszona.

Pojawienie się retikulocytów we krwi w dużych ilościach zapowiada bliską remisję.

Zmiany w białej krwi są nie mniej charakterystyczne dla niedokrwistości złośliwej. Podczas nawrotu niedokrwistości złośliwej obserwuje się leukopenię (do 1500 lub mniej), neutropenię, eozynopenię lub aneozynofilię, abasofilię i monopenię. Wśród komórek serii neutrofilów obserwuje się „przesunięcie w prawo” wraz z pojawieniem się osobliwych gigantycznych wielojądrowych form zawierających do 8-10 segmentów jądrowych. Wraz z przesunięciem neutrofili w prawo następuje również przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się metamielocytów i mielocytów. Wśród monocytów występują młode formy - monoblasty. Limfocyty w niedokrwistości złośliwej nie zmieniają się, ale ich odsetek jest zwiększony (limfocytoza względna).

Liczba płytek krwi w okresie zaostrzenia jest nieco zmniejszona. W niektórych przypadkach obserwuje się małopłytkowość - do 30 000 lub mniej. Płytki krwi mogą mieć nietypową wielkość; ich średnica sięga 6 mikronów lub więcej (tzw. megapłytki); istnieją również formy zwyrodnieniowe. Małopłytkowości w niedokrwistości złośliwej z reguły nie towarzyszy zespół krwotoczny. Tylko w rzadkich przypadkach obserwuje się zjawisko krwawienia.

Hematopoeza szpiku kostnego. Obraz hematopoezy szpiku kostnego w niedokrwistości złośliwej jest bardzo dynamiczny (ryc. 43, a, b; tab. 21, 22).

W okresie zaostrzenia choroby punkcikowaty szpik kostny makroskopowo wydaje się obfity, jaskrawoczerwony, co kontrastuje z bladym, wodnistym wyglądem krwi obwodowej. Zwiększa się całkowita liczba elementów jądrzastych szpiku kostnego (mielokariocytów). Stosunek leukocytów do erytroblastów leuko/erytro zamiast 3:1-4:1 zwykle wynosi 1:2, a nawet 1:3; dlatego istnieje absolutna przewaga erytroblastów.

W ciężkich przypadkach u nieleczonych pacjentów ze śpiączką złośliwą erytropoezę przeprowadza się całkowicie zgodnie z typem megaloblastycznym. Istnieją również tak zwane retikulomegaloblasty - komórki typu siatkowatego o nieregularnym kształcie, z szeroką bladoniebieską protoplazmą i jądrem o delikatnej strukturze komórkowej, położonym nieco ekscentrycznie. Najwyraźniej megaloblasty w niedokrwistości złośliwej mogą pochodzić zarówno z hemocytoblastów (przez stadium erytroblastów), jak iz komórek siatkowatych (powrót do embrionalnej erytropoezy angioblastycznej).

Stosunki ilościowe między megaloblastami o różnym stopniu dojrzałości (lub różnym „wieku”) są bardzo zmienne. Przewaga promegaloblastów i megaloblastów zasadochłonnych w punkciku mostka tworzy obraz „niebieskiego” szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, przewaga w pełni zhemoglobizowanych, oksyfilnych megaloblastów daje wrażenie „czerwonego” szpiku kostnego.

Cechą charakterystyczną komórek serii megaloblastycznej jest wczesna hemoglobinizacja ich cytoplazmy z zachowaną delikatną strukturą jądra. Cechą biologiczną megaloblastów jest anaplazja, tj. utrata przez komórkę jej wrodzonej zdolności do normalnego, różnicującego rozwoju i ostatecznej przemiany w erytrocyt. Tylko nieznaczna część megaloblastów dojrzewa do końcowej fazy ich rozwoju i zamienia się w megalocyty bezjądrowe.

Anaplazja komórkowa w niedokrwistości złośliwej ma cechy wspólne z anaplazją komórkową w nowotworach złośliwych i białaczce. Podobieństwo morfologiczne do komórek blastoma jest szczególnie widoczne w wielojądrzastych, „potwornych” megaloblastach. Badanie porównawcze morfologiczne i cechy biologiczne megaloblasty w niedokrwistości złośliwej, hemocytoblasty w białaczce i komórki rakowe w nowotworach złośliwych doprowadziły nas do idei możliwej wspólności mechanizmy patogenetyczne z tymi chorobami. Istnieją przesłanki, by sądzić, że zarówno białaczki, jak i nowotwory złośliwe, podobnie jak niedokrwistość złośliwa, powstają w warunkach niedoboru określonych czynników niezbędnych do normalny rozwój komórki.

Megaloblasty są morfologicznym wyrazem swoistej „dystrofii” czerwonej komórki jądrowej, której „brakuje” specyficznego czynnika dojrzewania – witaminy B 12. Nie wszystkie komórki serii czerwonej są jednakowo anaplastyczne, niektóre komórki wyglądają jak w postać komórek przejściowych między normo- i megaloblastami; są to tak zwane makronormoblasty. Te komórki, które są szczególnie trudne do różnicowania, zwykle znajdują się w etap początkowy remisje. W miarę postępu remisji na pierwszy plan wysuwają się normoblasty, a komórki serii megaloblastycznej schodzą na dalszy plan i całkowicie zanikają.

Leukopoeza podczas zaostrzenia charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania granulocytów oraz obecnością olbrzymich metamielocytów i wielojądrzastych neutrofili, których wielkość jest 2 razy większa niż normalnych neutrofili.

Podobne zmiany - naruszenie starzenia i wyraźny polimorfizm jąder - obserwuje się również w olbrzymich komórkach szpiku kostnego. Zarówno w niedojrzałych megakariocytach, jak iw „przejrzałych”, polimorficznych formach procesy tworzenia i odrywania płytek krwi są upośledzone. Megaloblastoza, polisegmentojądrowe neutrofile i zmiany w megakariocytach zależą od tej samej przyczyny. Powodem tym jest niedobór określonego czynnika krwiotwórczego - witaminy B12.

Hematopoeza szpiku kostnego w fazie remisji hematologicznej, przy braku zespołu anemicznego, przebiega zgodnie z typem prawidłowym (normoblastycznym).

Wzmożony rozpad erytrocytów, czyli erytroreza, zachodzi w całym układzie retikulohistiocytarnym, także w samym szpiku kostnym, gdzie część erytromegaloblastów zawierających hemoglobinę ulega procesowi kario- i cytoreksji, w wyniku czego powstają fragmenty erytrocytów - schizocyty. Te ostatnie częściowo dostają się do krwioobiegu, częściowo są wychwytywane przez fagocytarne komórki siatkowate - makrofagi. Wraz ze zjawiskiem erytrofagii w narządach stwierdza się znaczne nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo, hemosyderyny, pochodzącego z hemoglobiny zniszczonych erytrocytów.

Zwiększony rozpad erytrocytów nie daje podstaw do zaliczenia niedokrwistości złośliwej do kategorii niedokrwistości hemolitycznych (co dopuszczali dawni autorzy), ponieważ erytrokreksja, która występuje w samym szpiku kostnym, jest spowodowana wadliwą hematopoezą i jest wtórna.

Głównymi objawami zwiększonego rozpadu erytrocytów w niedokrwistości złośliwej są żółtaczkowe zabarwienie powłok i błon śluzowych, powiększenie wątroby i śledziony, intensywnie zabarwiona złocista surowica krwi ze zwiększoną zawartością bilirubiny „pośredniej”, stała obecność urobiliny w moczu i pleiochromia żółci i kału ze znacznym wzrostem zawartości sterkobiliny w kale.

Anatomia patologiczna. Dzięki postępowi nowoczesnej terapii niedokrwistość złośliwa w tym odcinku jest obecnie bardzo rzadka. Podczas autopsji uderzająca jest niedokrwistość wszystkich narządów, przy zachowaniu tkanki tłuszczowej. Występuje naciek tłuszczowy w mięśniu sercowym („serce tygrysa”), nerkach, wątrobie, w tym ostatnim stwierdza się również centralną martwicę tłuszczową zrazików.

W wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, zwłaszcza zaotrzewnowych, dochodzi do znacznego odkładania się drobnoziarnistego żółtobrązowego barwnika – hemosyderyny, która daje dodatnią reakcję na żelazo. Hemosyderoza jest bardziej wyraźna w komórkach Kupffera wzdłuż obrzeży zrazików wątrobowych, podczas gdy w śledzionie i szpiku kostnym hemosyderoza jest znacznie mniej wyraźna, a czasami nie występuje (w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się przy prawdziwej niedokrwistości hemolitycznej). Dużo żelaza odkłada się w krętych kanalikach nerkowych.

Zmiany w narządach trawiennych są bardzo charakterystyczne. Brodawki języka są zanikowe. Podobne zmiany można zaobserwować na części błony śluzowej gardła i przełyku. W żołądku stwierdza się zanik błony śluzowej i jej gruczołów - anadenia. Podobny proces atroficzny zachodzi w jelitach.

W ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w tylnych i bocznych kolumnach rdzenia kręgowego, stwierdza się zmiany zwyrodnieniowe, określane mianem stwardnienia rozsianego lub mielozy funikularnej. Rzadziej w rdzeniu kręgowym występują ogniska niedokrwienne z martwiczym zmiękczeniem tkanki nerwowej. Opisano martwicę i ogniska wzrostu gleju w korze mózgowej.

Typowym objawem niedokrwistości złośliwej jest szkarłatno-czerwony soczysty szpik kostny, który ostro kontrastuje z ogólną bladością powłok i niedokrwistością wszystkich narządów. Szpik kostny czerwony znajduje się nie tylko w kościach płaskich i nasadach kości cylindrycznych, ale także w trzonie tych ostatnich. Wraz z rozrostem szpiku kostnego obserwuje się pozaszpikowe ogniska hematopoezy (nagromadzenie erytroblastów i megaloblastów) w miazdze śledziony, wątrobie i węzłach chłonnych. Elementy retikulo-histiocytarne w narządach krwiotwórczych i pozaszpikowe ogniska hematopoezy ujawniają zjawisko erytrofagocytozy.

Możliwość przejścia niedokrwistości złośliwej do stanu aplastycznego, uznana przez poprzednich autorów, jest obecnie odrzucana. Wyniki badań przekrojowych szpiku kostnego czerwonego wskazują, że hematopoeza jest zachowana do ostatniej chwili życia pacjentki. Śmiertelny skutek nie wynika z anatomicznej aplazji narządu krwiotwórczego, ale z faktu, że funkcjonalnie wadliwa hematopoeza megaloblastyczna nie jest w stanie zapewnić niezbędnego minimum erytrocytów procesom oddychania tlenem.

Etiologia i patogeneza. Odkąd Biermer wyodrębnił „niedokrwistość złośliwą” jako samodzielną chorobę, uwagę klinicystów i patologów zwrócił fakt, że w tej choroba, a na odcinku stwierdza się zanik błony śluzowej żołądka ( anadenia ventriculi). Oczywiście istniała chęć ustalenia związku między stanem przewodu pokarmowego a rozwojem anemii.

Według nowoczesne idee zespół niedokrwistości złośliwej należy uznać za przejaw endogennego niedoboru witaminy B12.

Bezpośredni mechanizm niedokrwistości w chorobie Addisona-Birmera polega na tym, że na skutek niedoboru witaminy B12 dochodzi do zaburzenia metabolizmu nukleoprotein, co prowadzi do zakłócenia procesów mitotycznych w komórkach krwiotwórczych, w szczególności w erytroblastach szpiku kostnego. Powolne tempo erytropoezy megaloblastycznej wynika zarówno ze spowolnienia procesów mitotycznych, jak i zmniejszenia liczby samych mitoz: zamiast trzech mitoz charakterystycznych dla erytropoezy normoblastycznej, erytropoeza megaloblastyczna przebiega z jedną mitozą. Oznacza to, że podczas gdy jeden pronormoblast wytwarza 8 erytrocytów, jeden promegaloblast wytwarza tylko 2 erytrocyty.

Upadek wielu hemoglobinizowanych megaloblastów, które nie miały czasu na „denukleację” i przekształcenie się w erytrocyty, wraz z ich opóźnionym różnicowaniem („aborcja erytropoezy”), jest głównym powodem, dla którego procesy krwiotwórcze nie kompensują procesów krwotoku i niedokrwistości rozwija się, któremu towarzyszy zwiększone gromadzenie się niezużytych produktów rozpadu hemoglobiny.

To ostatnie potwierdzają dane dotyczące oznaczania krążenia żelaza (za pomocą izotopów promieniotwórczych), a także zwiększonego wydalania barwników krwi - urobiliny itp.

W związku z bezdyskusyjnie stwierdzonym „niedoborowym” endogenno-witaminowym charakterem niedokrwistości złośliwej, dominujące dotychczas poglądy na temat znaczenia wzmożonego rozpadu erytrocytów w tej chorobie uległy radykalnej rewizji.

Jak wiadomo, anemię złośliwą sklasyfikowano jako anemię hemolityczną, a erytropoezę megaloblastyczną uznano za odpowiedź szpiku kostnego na wzmożony rozpad erytrocytów. Jednak teoria hemolityczna nie została potwierdzona ani w eksperymencie, ani w klinice, ani w praktyce medycznej. Ani jeden eksperymentator nie był w stanie uzyskać zdjęć niedokrwistości złośliwej, gdy zwierzęta zostały zatrute jądrem hemolitycznym. Niedokrwistości typu hemolitycznego ani w eksperymencie, ani w klinice nie towarzyszy reakcja megaloblastyczna szpiku kostnego. Wreszcie, nie powiodły się również próby leczenia niedokrwistości złośliwej przez splenektomię w celu zmniejszenia rozpadu krwinek czerwonych.

Zwiększone wydalanie pigmentów w niedokrwistości złośliwej tłumaczy się nie tyle zniszczeniem nowo powstałych erytrocytów we krwi krążącej, ale rozpadem megaloblastów i megaloblastów zawierających hemoglobinę, jeszcze zanim dostaną się one do krwi obwodowej, tj. w szpiku kostnym i ogniskach hematopoezy pozaszpikowej. Przypuszczenie to potwierdza fakt stwierdzonej przez nas zwiększonej erytrofagocytozy w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Podwyższona zawartość żelaza w surowicy krwi obserwowana w okresie nawrotu niedokrwistości złośliwej wynika głównie z upośledzenia wykorzystania żelaza, gdyż w okresie remisji zawartość żelaza we krwi wraca do normy.

Oprócz zwiększonego odkładania się w tkankach barwnika zawierającego żelazo – hemosyderyny oraz zwiększonej zawartości barwników wolnych od żelaza (bilirubina, urobilina) we krwi, soku dwunastniczym, moczu i kale, pacjenci z niedokrwistością złośliwą w surowica krwi, mocz i szpik kostny mają zwiększoną ilość porfiryny i niewielkie ilości hematyny. Porfirynemia i hematinemia są spowodowane niedostatecznym wykorzystaniem barwników krwi przez narządy krwiotwórcze, w wyniku czego barwniki te krążą we krwi i są wydalane z organizmu z moczem.

Megaloblasty (megalocyty) w niedokrwistości złośliwej, a także embrionalne megaloblasty (megalocyty) są niezwykle bogate w porfirynę i nie mogą być pełnoprawnymi nośnikami tlenu w takim samym stopniu jak normalne erytrocyty. Wniosek ten jest zgodny z ustalonym faktem zwiększonego zużycia tlenu przez megaloblastyczny szpik kostny.

Powszechnie uznana współczesna hematologia i klinika B12-witaminowa teoria genezy niedokrwistości złośliwej nie wyklucza roli przyczyniania się do rozwoju niedokrwistości dodatkowe czynniki, w szczególności jakościową niższość makromegalocytów i ich „fragmentów” - poikilocytów, schizocytów i „kruchość” ich pobytu we krwi obwodowej. Według obserwacji wielu autorów 50% erytrocytów przetoczonych od pacjenta z niedokrwistością złośliwą do zdrowego biorcy pozostaje we krwi tego ostatniego od 10-12 do 18-30 dni. Maksymalny czas życia erytrocytów podczas zaostrzenia niedokrwistości złośliwej wynosi od 27 do 75 dni, a więc 2-4 razy mniej niż normalnie. Wreszcie, nieco zaznaczone właściwości hemolityczne osocza pacjentów z niedokrwistością złośliwą, o czym świadczą obserwacje erytrocytów od zdrowych dawców, przetaczanych pacjentom z niedokrwistością złośliwą i ulegających przyspieszonemu rozkładowi we krwi biorców, są również (bynajmniej nie nadrzędne) znaczenie (Hamilton i in., Yu. M. Bala).

Patogeneza mielozy szpikowej, podobnie jak zespołu niedokrwistości złośliwej, związana jest ze zmianami zanikowymi błony śluzowej żołądka, prowadzącymi do niedoboru kompleksu witamin z grupy B.

Obserwacje kliniczne, którzy ustalili korzystny wpływ stosowania witaminy B12 w leczeniu szpiku szpikowego, pozwalają uznać zespół nerwowy w chorobie Birmera (wraz z zespołem anemicznym) za przejaw niedoboru witaminy B12 w organizmie.

Kwestię etiologii choroby Addisona-Birmera należy nadal uważać za nierozstrzygniętą.

Według nowoczesne poglądy Choroba Addisona-Birmera jest chorobą charakteryzującą się wrodzoną wadą aparatu gruczołowego dna żołądka, która objawia się z wiekiem w postaci przedwczesnej inwolucji gruczołów wytwarzających gastromukoproteinę niezbędną do przyswajania witaminy B12.

Nie chodzi tu o zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (gastritis atrophicans), ale o atrofię żołądka (atrophia gastrica). Morfologicznym podłożem tego swoistego procesu dystroficznego jest zanik zagnieżdżony, rzadko rozlany, dotyczący głównie gruczołów dna żołądka (anadenia ventriculi). Te zmiany, które tworzą „plamki z masy perłowej” znane patologom ubiegłego stulecia, są wykrywane in vivo podczas badania gastroskopowego (patrz wyżej) lub przez biopsję błony śluzowej żołądka.

Na uwagę zasługuje koncepcja wysunięta przez wielu autorów (Taylor, 1959; Roitt i współpracownicy, 1964) dotycząca autoimmunologicznej genezy zaniku żołądka w niedokrwistości złośliwej. Potwierdzeniem tej koncepcji jest wykrycie w surowicy krwi większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą swoistych przeciwciał, które przejściowo zanikają pod wpływem kortykosteroidów przeciwko komórkom okładzinowym i głównym gruczołów żołądkowych, a także dane immunofluorescencyjne wskazujące na obecność przeciwciał utrwalonych w cytoplazmie komórek okładzinowych.

Uważa się, że autoprzeciwciała przeciwko komórkom żołądka odgrywają rolę patogenetyczną w rozwoju zaniku błony śluzowej żołądka i późniejszych zaburzeń jej funkcji wydzielniczej.

W badaniu mikroskopowym pobranej błony śluzowej żołądka stwierdzono w tej ostatniej znaczny naciek limfatyczny, co uważa się za dowód udziału komórek immunokompetentnych w wyzwalaniu narządowo swoistej choroby autoimmunologicznej. proces zapalny następnie zanik błony śluzowej żołądka.

W tym względzie na uwagę zasługuje częstość współwystępowania obrazu histologicznego zaniku i nacieku limfatycznego błony śluzowej żołądka z limfoidalnym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, charakterystycznym dla niedokrwistości złośliwej Birmera. Ponadto u zmarłych pacjentów z niedokrwistością Birmera często stwierdza się objawy zapalenia tarczycy (w sekcji zwłok).

Na rzecz immunologicznego podobieństwa niedokrwistości Birmera i choroby Hashimoto przemawia fakt wykrycia we krwi pacjentów z niedokrwistością Birmera przeciwciał przeciwtarczycowych, z drugiej strony przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka u pacjentów ze zmianami w tarczycy na korzyść wspólności immunologicznej. Według Irvine i wsp. (1965) przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka stwierdza się u 25% pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto (przeciwciała przeciwtarczycowe stwierdza się u tych samych pacjentów w 70% przypadków).

Interesujące są wyniki badań krewnych pacjentów z niedokrwistością Birmera: według różnych autorów przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka i komórkom tarczycy, a także naruszenie wydzielania i adsorpcji (w odniesieniu do witamina B 12) funkcje żołądka obserwuje się u co najmniej 20% krewnych pacjentów z niedokrwistością złośliwą Birmera.

Według najnowszych badań przeprowadzonych metodą radiodyfuzji na 19 pacjentach z niedokrwistością złośliwą grupa amerykańskich badaczy stwierdziła obecność przeciwciał w surowicy krwi wszystkich pacjentów, albo „blokujących” czynnik wewnętrzny, albo wiążących zarówno czynnik wewnętrzny (IF ) i kompleks HF+ AT 12.

Przeciwciała anty-HF stwierdzono również w soku żołądkowym i ślinie pacjentów z niedokrwistością Birmera.

Przeciwciała stwierdza się również we krwi niemowląt (do 3 tygodnia życia) urodzonych przez matki z anemią złośliwą, które miały we krwi przeciwciała anty-HF.

Z dziecięcymi formami B12- niedokrwistość z niedoboru występujący z nienaruszoną błoną śluzową żołądka, ale z upośledzoną produkcją czynnika wewnętrznego (patrz poniżej), przeciwciała przeciwko temu ostatniemu (przeciwciała anty-HF) są wykrywane w około 40% przypadków.

Przeciwciała nie są wykrywane w dziecięcej niedokrwistości złośliwej, która występuje z powodu upośledzonego wchłaniania witaminy B 12 na poziomie jelitowym.

W świetle powyższych danych głęboka patogeneza niedokrwistości Birmera z niedoboru witaminy B12 jawi się jako konflikt autoimmunologiczny.

Schematycznie występowanie zespołu neuroanemicznego (niedobór witaminy B12) w chorobie Addisona-Birmera można przedstawić w następujący sposób.

Kwestia związku między niedokrwistością złośliwą a rakiem żołądka wymaga szczególnej uwagi. To pytanie od dawna przyciąga uwagę badaczy. Od pierwszych opisów niedokrwistości złośliwej wiadomo było, że choroba ta często łączy się z nowotworami złośliwymi żołądka.

Według amerykańskich statystyk (cyt. Wintrobe) rak żołądka występuje u 12,3% (w 36 przypadkach z 293) osób, które zmarły na anemię złośliwą w wieku powyżej 45 lat. Według danych zbiorczych zebranych przez A. V. Melnikova i N. S. Timofeeva częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ustalona na podstawie materiałów klinicznych, radiologicznych i przekrojowych, wynosi 2,5%, tj. około 8 razy więcej niż w populacji ogólnej (0,3%). Częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą według tych samych autorów jest 2-4 razy większa niż u osób w tym samym wieku, które nie cierpią na anemię.

Na uwagę zasługuje wzrost zachorowań na raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w ostatnich latach, co należy tłumaczyć wydłużeniem życia chorych (dzięki skutecznej Bia-terapii) oraz postępującą przebudową błony śluzowej żołądka. W większości przypadków są to pacjenci z niedokrwistością złośliwą, u których rozwija się rak żołądka. Nie należy jednak zapominać o możliwości, że sam rak żołądka czasami daje obraz niedokrwistości złośliwej. Jednocześnie nie jest konieczne, jak sugerowali niektórzy autorzy, aby rak zajął dno żołądka, chociaż lokalizacja guza w tym odcinku ma z pewnością znaczenie „obciążające”. Według S. A. Reinberga spośród 20 pacjentów z połączeniem raka żołądka i niedokrwistości złośliwej tylko 4 miało guz zlokalizowany w okolicy serca i podsercowej; 5 miało guza w antrum, 11 – w trzonie żołądka. W każdej lokalizacji raka żołądka może rozwinąć się złośliwo-niedokrwisty obraz krwi, któremu towarzyszy rozlany zanik błony śluzowej z udziałem gruczołów dna żołądka. Zdarzają się przypadki, gdy rozwinięty obraz krwi niedokrwistości złośliwej był jedynym objawem raka żołądka (podobny przypadek opisaliśmy u nas)1.

Należy wziąć pod uwagę objawy podejrzane w kierunku rozwoju guza nowotworowego żołądka u chorego z niedokrwistością złośliwą, po pierwsze zmianę rodzaju niedokrwistości z hiperchromicznej na normohipochromiczną, po drugie oporność chorego na terapię witaminą B12, i po trzecie, pojawienie się nowych objawów, nietypowych dla anemii złośliwej jako takiej: utrata apetytu, utrata masy ciała. Pojawienie się tych objawów zobowiązuje lekarza do natychmiastowego zbadania pacjenta w kierunku ewentualnego blastoma żołądka.

Należy podkreślić, że nawet negatywny wynik badania rentgenowskiego żołądka nie gwarantuje braku guza.

Dlatego jeśli występują choćby objawy kliniczne i hematologiczne, które budzą uzasadnione podejrzenie rozwoju blastomy, należy uznać za wskazane interwencja chirurgiczna- próbna laparotomia.

Prognoza. Zaproponowana w 1926 r. terapia wątroby i nowoczesne leczenie witaminą B i2 radykalnie zmieniły przebieg choroby, która utraciła już „złośliwość”. Teraz śmiertelny wynik niedokrwistości złośliwej, który występuje przy zjawiskach niedoboru tlenu w organizmie (niedotlenienie) w stanie śpiączki, jest rzadkością. Chociaż nie wszystkie objawy choroby ustępują w okresie remisji, to jednak trwała remisja krwi, która następuje w wyniku systematycznego stosowania leków przeciw niedokrwistości, jest właściwie równoznaczna z praktycznym wyzdrowieniem. Znane są przypadki całkowitego i ostatecznego wyzdrowienia, zwłaszcza tych pacjentów, którzy nie mieli jeszcze czasu na rozwinięcie zespołu nerwowego.

Leczenie. Po raz pierwszy Minot i Murphy (1926) opisali wyleczenie 45 pacjentów z anemią złośliwą za pomocą specjalnej diety bogatej w surową wątrobę cielęcą. Najbardziej aktywna była niskotłuszczowa wątroba cielęca, dwukrotnie przepuszczona przez maszynkę do mięsa i podawana pacjentowi w dawce 200 g dziennie na 2 godziny przed posiłkiem.

Wielkim osiągnięciem w leczeniu anemii złośliwej było opracowanie skutecznych ekstraktów z wątroby. Spośród ekstraktów z wątroby podawanych pozajelitowo najbardziej znany był sowiecki campolone, pozyskiwany z wątroby bydlęcej i produkowany w ampułkach o pojemności 2 ml. W związku z doniesieniami o przeciwanemicznej roli kobaltu powstały koncentraty wątrobowe wzbogacone kobaltem. Podobny radziecki lek - antyanemina - był z powodzeniem stosowany w domowych klinikach w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Dawkowanie antyaneminy - od 2 do 4 ml na mięsień dziennie do uzyskania remisji hematologicznej. Praktyka wykazała, że ​​pojedyncze wstrzyknięcie dużej dawki leku Campolone w 12-20 ml (tzw. „uderzenie Campolonu”) jest w efekcie równoważne z pełnym cyklem wstrzyknięć tego samego leku, 2 ml dziennie.

Według współczesnych badań specyfika działania leków wątrobowych w niedokrwistości złośliwej wynika z zawartości w nich witaminy hematopoetycznej (B12). Dlatego podstawą standaryzacji leków przeciwanemicznych jest ilościowa zawartość witaminy B12 w mikrogramach lub gamma na 1 ml. Campolon różnych serii zawiera od 1,3 do 6 µg/ml, antianemin – 0,6 µg/ml witaminy B12.

W związku z produkcją syntetycznego kwasu foliowego, ten ostatni stosowano w leczeniu anemii złośliwej. Kwas foliowy podawany doustnie lub pozajelitowo w dawce 30-60 mg lub większej (maksymalnie 120-150 mg na dobę) powoduje szybkie przejście pacjenta z anemią złośliwą do remisji. Jednak negatywną właściwością kwasu foliowego jest to, że prowadzi on do zwiększonego zużycia tkankowej witaminy B12. Według niektórych doniesień kwas foliowy nie zapobiega rozwojowi mielozy funikularnej, a nawet przyczynia się do niej przy długotrwałym stosowaniu. Dlatego kwas foliowy w niedokrwistości Addisona-Birmera nie był stosowany.

Obecnie, w związku z wprowadzeniem witaminy B12 do powszechnej praktyki, powyższe środki w leczeniu niedokrwistości złośliwej, stosowane przez 25 lat (1925-1950), straciły na znaczeniu.

Najlepszy efekt patogenetyczny w leczeniu niedokrwistości złośliwej uzyskuje się pozajelitowo (domięśniowo, podskórnie) podawanie witaminy B12. Należy rozróżnić terapię nasycającą, czyli „terapię szokową”, prowadzoną w okresie zaostrzenia, oraz „terapię podtrzymującą”, prowadzoną w okresie remisji.

terapia saturacyjna. Początkowo, opierając się na dobowym zapotrzebowaniu człowieka na witaminę B12, które określano na poziomie 2-3 μg, proponowano podawać stosunkowo małe dawki witaminy B12 - 15? dziennie czy 30? po 1-2 dniach. Jednocześnie uważano, że wprowadzanie dużych dawek jest niecelowe ze względu na fakt, że większość otrzymywanych powyżej 30 ? Witamina B12 jest wydalana z organizmu z moczem. Kolejne badania wykazały jednak, że zdolność wiązania witaminy B12 w osoczu (zależna głównie od zawartości ??-globuliny) oraz stopień wykorzystania witaminy B12 różnią się w zależności od zapotrzebowania organizmu na witaminę B12, czyli od stopnia niedoboru witaminy B12 w tkankach. Normalna zawartość witaminy B12 w tym ostatnim, według Ungleya, wynosi 1000-2000? (0,1-0,2 g), z czego połowa znajduje się w wątrobie.

Według Mollina i Rossa przy ciężkim niedoborze witaminy B12 w organizmie, który objawia się klinicznie obrazem szpiku kostnego, po wstrzyknięciu 1000 ? witamina B12 jest zatrzymywana w organizmie 200-300 ?.

Doświadczenie kliniczne wykazało, że choć niewielkie dawki witaminy B12 praktycznie prowadzą do poprawy klinicznej i przywrócenia prawidłowej (lub zbliżonej do prawidłowej) morfologii krwi, to wciąż są one niewystarczające do przywrócenia tkankowych rezerw witaminy B12. Niedosycenie organizmu witaminą B12 objawia się zarówno dobrze znaną niższością remisji klinicznej i hematologicznej (utrzymanie się resztkowych skutków zapalenia języka, a zwłaszcza zjawisk neurologicznych, makrocytozy erytrocytów), jak i tendencją do wczesnych nawrotów choroby. Z powyższych powodów stosowanie małych dawek witaminy B12 jest uważane za niewłaściwe. W celu wyeliminowania niedoboru witaminy B12 w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej proponuje się obecnie stosowanie pożywki 100-200 ? i duże - 500-1000? - dawki witaminy B12.

Praktycznie, jako schemat zaostrzenia niedokrwistości złośliwej, można zalecić zastrzyki witaminy B12 w dawce 100-200? codziennie przez pierwszy tydzień (do wystąpienia przełomu retikulocytarnego), a następnie co drugi dzień do wystąpienia remisji hematologicznej. Średnio, przy przebiegu leczenia trwającym 3-4 tygodnie, dawka kursu witaminy B12 wynosi 1500-3000 ?.

W przypadku szpiczaka linowego wskazane są bardziej masywne (wstrząsowe) dawki witaminy B12 - 500-1000 ? codziennie lub co drugi dzień przez 10 dni, a następnie 1-2 razy w tygodniu do ustabilizowania efekt terapeutyczny- ustąpienie wszystkich objawów neurologicznych.

Pozytywne wyniki - wyraźną poprawę u 11 z 12 pacjentów z mielozą funikularną (ponadto u 8 pacjentów z rehabilitacją) - uzyskał L. I. Yavorkovsky przy endolubialnym podawaniu witaminy B12 w dawce 15-200 mcg w odstępach 4- 10 dni, łącznie na kurs leczenia do 840 mcg. Ze względu na możliwość wystąpienia powikłań, aż do ciężkiego zespołu opon mózgowo-rdzeniowych (bóle głowy, nudności, sztywność karku, gorączka), wskazanie do podania witaminy B12 do jajnika należy ograniczyć do skrajnie ciężkich przypadków mielozy szpikowej. Inne metody stosowane w niedalekiej przeszłości w leczeniu mielozy kolejowej: diatermia kręgosłupa, surowy żołądek wieprzowy w dużych dawkach (300-400 g dziennie), witamina B1 w dawce 50-100 mg dziennie – dziś straciły na wartości, z wyjątkiem witaminy B1 zalecanej przy zaburzeniach neurologicznych, zwłaszcza w tzw. postaci polineurytycznej.

Czas trwania leczenia witaminą B12 w szpiku szpiku wynosi zwykle 2 miesiące. Głowna dawka witaminy B12 - od 10 000 do 25 000 ?.

Chevallier zalecał, aby uzyskać stabilną remisję prowadzić długotrwałą kurację witaminą B12 w ogromnych dawkach (500-1000 ? dziennie) aż do uzyskania najwyższych wartości erytrocytów (hemoglobina - 100 jednostek, erytrocyty - ponad 5 000 000).

W związku z długotrwałym stosowaniem dużych dawek witaminy B12 pojawia się pytanie o możliwość wystąpienia hiperwitaminozy B12. Problem ten jest rozwiązywany negatywnie ze względu na szybkie usuwanie witaminy B12 z organizmu. Zgromadzone bogate doświadczenie kliniczne potwierdza praktyczny brak objawów przesycenia organizmu witaminą B12, nawet przy jej długotrwałym stosowaniu.

Doustna witamina B12 jest skuteczna w połączeniu z odbiór równoczesnyżołądkowy czynnik przeciwanemiczny - gastromukoproteina. Korzystne wyniki uzyskano w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą poprzez doustne podawanie preparatów w postaci tabletek zawierających witaminę B12 w połączeniu z gastromukoproteiną.

W szczególności pozytywne wyniki odnotowano przy stosowaniu domowego leku mucovit (lek został wyprodukowany w tabletkach zawierających 0,2 g gastromukoproteiny z błony śluzowej części odźwiernikowej żołądka i 200 lub 500 μg witaminy B12).

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o pozytywne rezultaty leczenie pacjentów z niedokrwistością złośliwą witaminą B12 podawaną doustnie w dawce co najmniej 300 ? dziennie bez czynnika wewnętrznego. Jednocześnie można liczyć na to, że wchłanianie nawet 10% podanej witaminy B12, czyli około 30°, wystarczy, aby zapewnić początek remisji hematologicznej.

Proponuje się również podawanie witaminy B12 w inny sposób: podjęzykowo i donosowo - w postaci kropli lub w postaci spryskiwania - w dawce 100-200 mcg dziennie do wystąpienia remisji hematologicznej, następnie leczenie podtrzymujące 1-3 razy dziennie tydzień.

Z naszych obserwacji wynika, że ​​przemiana hematopoezy następuje w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu witaminy B12, a ostateczna normalizacja hematopoezy szpiku następuje po 48-72 godzinach od podania witaminy B12.

Możliwość przekształcenia megaloblastycznego typu hematopoezy w normoblastyczny jest rozstrzygana w świetle teorii unitarnej z punktu widzenia genezy erytroblastów obu typów z jednej komórki macierzystej. W wyniku zbliżającego się nasycenia szpiku kostnego „czynnikiem dojrzewania erytrocytów” (witamina B12, kwas folinowy) zmienia się kierunek rozwoju erytroblastów zasadochłonnych. Te ostatnie w procesie podziału różnicującego zamieniają się w komórki serii normoblastycznej.

Już po 24 godzinach od iniekcji witaminy B12 zachodzą radykalne zmiany hematopoezy, wyrażające się masowym podziałem bazofilowych erytroblastów i megaloblastów z różnicowaniem tych ostatnich w nowe formy erytroblastów – głównie mezo- i mikrogeneracje. Jedynym znakiem wskazującym na „megaloblastyczną przeszłość” tych komórek jest dysproporcja między wysokim stopniem hemoglobinizacji cytoplazmy a jądrem, które wciąż zachowuje luźną strukturę. Gdy komórka dojrzewa, dysocjacja w rozwoju jądra i cytoplazmy zostaje wygładzona. Im bliżej jest komórki do ostatecznego dojrzewania, tym bardziej zbliża się do normoblastu. Dalszy rozwój tych komórek – ich denukleacja, ostateczna hemoglobinizacja i przemiana w erytrocyty – odbywa się zgodnie z typem normoblastycznym, w przyspieszonym tempie.

Ze strony granulopoezy następuje wzmożona regeneracja granulocytów, zwłaszcza eozynofili, wśród których następuje ostre przesunięcie w lewo z pojawieniem się znacznej liczby eozynofilowych promielocytów i mielocytów. Przeciwnie, wśród neutrofili występuje przesunięcie w prawo z absolutną przewagą form dojrzałych. Najważniejszym z nich jest zanik neutrofili polisegmentojądrowych charakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej. W tym samym okresie następuje przywrócenie prawidłowej morfofizjologii olbrzymich komórek szpiku kostnego i normalnego procesu tworzenia płytek krwi.

Kryzys retikulocytarny występuje w 5-6 dniu.

Stwierdzono remisję hematologiczną następujące wskaźniki: 1) początek reakcji retikulocytarnej; 2) normalizacja hematopoezy szpiku kostnego; 3) normalizacja krwi obwodowej; 4) przywrócenie prawidłowej zawartości witaminy B12 we krwi.

Z kolei odpowiedź retikulocytów, wyrażona graficznie w postaci krzywej, zależy od stopnia anemii (jest odwrotnie proporcjonalna do początkowej liczby krwinek czerwonych) oraz szybkości odpowiedzi szpiku kostnego. Im szybciej krzywa się podnosi, tym wolniejszy jest jej spadek, czasem przerywany drugim wzrostem (zwłaszcza przy nieregularnym leczeniu).

Isaacs i Friedeman zaproponowali wzór, według którego w każdym indywidualnym przypadku można obliczyć maksymalny odsetek retikulocytów spodziewany pod wpływem leczenia:

gdzie R jest oczekiwanym maksymalnym odsetkiem retikulocytów; En to początkowa liczba erytrocytów w milionach.

Przykład. Liczba erytrocytów w dniu rozpoczęcia terapii wynosiła 2 500 000.

Natychmiastowy efekt terapii witaminą B12 w postaci uzupełnienia krwi obwodowej nowo powstałymi erytrocytami zaczyna pojawiać się dopiero od 5-6 dnia po podaniu leku przeciwanemicznego. Odsetek hemoglobiny wzrasta wolniej niż liczba erytrocytów, więc wskaźnik koloru w remisji zwykle maleje i staje się mniejszy niż jeden (ryc. 44). Równolegle z ustaniem erytropoezy megaloblastycznej i przywróceniem prawidłowego obrazu krwi zmniejszają się również objawy wzmożonego rozpadu erytrocytów: znika zażółcenie powłok, wątroba i śledziona kurczą się do normalnych rozmiarów, ilość barwników we krwi zmniejsza się stężenie surowicy, żółci, moczu i kału.

Remisja kliniczna wyraża się w ustąpieniu wszystkich objawów patologicznych, w tym anemicznych, dyspeptycznych, neurologicznych i ocznych. Wyjątkiem jest achilia oporna na histaminę, która zwykle utrzymuje się w okresie remisji.

Poprawa stanu ogólnego: przypływ sił, ustąpienie biegunek, spadek temperatury – występuje zwykle przed ustąpieniem objawów anemicznych. Zapalenie języka jest eliminowane nieco wolniej. W rzadkich przypadkach następuje również przywrócenie wydzielania żołądkowego. W pewnym stopniu zmniejszają się zjawiska nerwowe: znikają parestezje, a nawet ataksja, przywracana jest głęboka wrażliwość, poprawia się stan psychiki. W ciężkich postaciach zjawiska nerwowe są trudno odwracalne, co wiąże się ze zmianami zwyrodnieniowymi tkanki nerwowej. Skuteczność terapii witaminą B12 ma znaną granicę, po osiągnięciu której zatrzymuje się wzrost morfologii krwi. Dzięki więcej Szybki wzrost liczba erytrocytów, w porównaniu ze wzrostem hemoglobiny, wskaźnik koloru spada do 0,9-0,8, a czasem nawet niższy, niedokrwistość nabiera charakteru hipochromicznego. Wydaje się, że terapia witaminą B12, ułatwiając maksymalne wykorzystanie żelaza do budowy hemoglobiny erytrocytów, prowadzi do wyczerpania jej zapasów w organizmie. Rozwojowi niedokrwistości hipochromicznej w tym okresie sprzyja również zmniejszone wchłanianie żelaza z pożywienia z powodu achilii. Dlatego w tym okresie choroby wskazane jest przejście na leczenie preparatami żelaza - Ferrum hydrogenio reductum 3 g dziennie (konieczne jest picie kwasu solnego) lub hemostymuliny. Wskazaniem do powołania żelaza u pacjentów z niedokrwistością złośliwą może być zmniejszenie stężenia żelaza w osoczu z podwyższonego (do 200-300%) w okresie zaostrzenia do wartości poniżej normy w okresie remisji. wskaźnik pożyteczna akcjażelaza w tym okresie ma na celu zwiększenie wykorzystania radioaktywnego żelaza (Fe59) z 20-40% (przed kuracją) do normy (po kuracji witaminą B12).

Kwestia stosowania transfuzji krwi w niedokrwistości złośliwej w każdym przypadku jest ustalana zgodnie ze wskazaniami. Bezwarunkowym wskazaniem jest zgubna śpiączka, która stwarza zagrożenie życia chorego z powodu narastającej hipoksemii.

Pomimo znakomitych osiągnięć w leczeniu niedokrwistości złośliwej problem jej ostatecznego wyleczenia pozostaje wciąż nierozwiązany. Nawet w remisji, przy prawidłowej morfologii krwi, można wykryć charakterystyczne zmiany w erytrocytach (anizo-poikilocytoza, pojedyncze makrocyty) i przesunięcie neutrofili w prawo. Badanie sok żołądkowy ujawnia w większości przypadków trwałą achilię. Zmiany w układzie nerwowym mogą postępować nawet przy braku anemii.

Wraz z zaprzestaniem wprowadzania witaminy B12 (w takiej czy innej formie) istnieje zagrożenie nawrotu choroby. Z obserwacji klinicznych wynika, że ​​nawroty choroby występują zazwyczaj w ciągu 3 do 8 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

W rzadkich przypadkach nawrót choroby następuje po kilku latach. Tak więc u 60-letniego pacjenta, który obserwowaliśmy, nawrót choroby nastąpił dopiero po 7 (!) latach od całkowitego zaprzestania przyjmowania witaminy B12.

Terapia podtrzymująca polega na zaleceniu profilaktycznego (przeciwnawrotowego) przyjmowania witaminy B12. W tym przypadku należy wyjść z faktu, że dzienne zapotrzebowanie na to u osoby wynosi, według obserwacji różnych autorów, od 3 do 5?. Na podstawie tych danych można zalecić podawanie pacjentowi 2-3 razy w miesiącu 100 ? lub tygodniowo 50 ??witaminy B12 w formie zastrzyków.

Jako leczenie podtrzymujące w stanie całkowitej remisji klinicznej i hematologicznej oraz w profilaktyce nawrotów można również polecić preparaty doustne – mucovite z czynnikiem wewnętrznym lub bez (patrz wyżej).

Zapobieganie. Zapobieganie zaostrzeniom niedokrwistości złośliwej sprowadza się do systematycznego podawania witaminy B12. Terminy i dawki ustalane są indywidualnie (patrz wyżej).

W przeciwnym razie niedokrwistość Addisona-Birmera, stosunkowo rzadka choroba, występuje zwykle u osób dorosłych w wieku 45-60 lat.

Co ciekawe częściej występuje u osób z 2 grupą krwi i Niebieskie oczy. Należy do grupy niedokrwistości megaloblastycznych.

Przyczyny niedoboru witaminy B12

Przyczyną tej choroby są przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi Castle'a (IF - intrisic factor), który wiążąc się z witaminą B12 w żołądku zapewnia jej transport przez ścianę jelita do krwi; oraz przeciwciała skierowane przeciwko komórkom wyściółki żołądka, które wytwarzają kwas. Z reguły niedoborowi witaminy B12 towarzyszy rozpoznanie stanu zapalnego błony śluzowej żołądka.

Inne przyczyny prowadzące do niedobór witaminy B12 Ten:

• niewłaściwa dieta (wegetarianizm);
• alkoholizm;
• wrodzony niedobór czynnika Castle;
• stan po resekcji żołądka - stan po resekcji jelito cienkie;

Objawy choroby Addisona-Birmera

Istnieją objawy charakterystyczne dla każdej innej niedokrwistości, to znaczy:

• osłabienie i zmęczenie;
• ból i zawroty głowy;
• szybkie bicie serca (z ciężką postacią choroby);
• bladość skóry i błon śluzowych.

Mogą również występować choroby związane z przewodem pokarmowym:

• objawy zapalenia języka (ciemnoczerwony lub bardzo blady język, pieczenie);
• zapalenie jamy ustnej: zaczerwienienie, bolesność, obrzęk;
• utrata poczucia smaku;
• zaparcie lub biegunka, nudności.

Rozwijają się również objawy neurologiczne:

• uczucie drętwienia rąk i stóp;
• uczucie „mrowienia w kończynach”;
• uczucie przepływu prądu przez kręgosłup, gdy głowa jest pochylona do przodu;
• niepewny chód;
• utrata pamięci i zmiany psychiczne, takie jak depresja, halucynacje.

Im więcej czasu upłynęło od wystąpienia objawów neurologicznych do rozpoczęcia leczenia, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo powrotu do zdrowia. Zmiany, które trwają dłużej niż sześć miesięcy, zwykle trwają całe życie.

Rozpoznanie niedokrwistości złośliwej

Zauważając, że pacjent ma objawy niedokrwistości, lekarz powinien zlecić badanie krwi. W przypadku wykrycia spadku poziomu hemoglobiny i czerwonych krwinek oceniane są również inne parametry krwi.

Gdy niedokrwistość megaloblastyczna i niedokrwistości złośliwej dochodzi do powiększenia krwinek czerwonych (MCV → 110). Następnie musisz znaleźć przyczynę nieprawidłowego metabolizmu witamin. W szczególności oceń poziom kobalaminy we krwi: poniżej 130 pg/ml wskazuje na jej niedobór.

Badana jest również zawartość kwasu metylomalonowego we krwi iw moczu. Powstaje w zwiększonej ilości w przypadku niedoboru witaminy B12, więc jej zwiększona zawartość świadczy o złym wchłanianiu tej witaminy. Gdy poziom kobalaminy spada, wskazane jest badanie w kierunku przeciwciał atakujących czynnik Castle. Gdy wynik jest ujemny, należy wykonać test Schillinga.

O niedoborze tej witaminy świadczy również korzystna reakcja organizmu na leczenie. Wzrost liczby młodych krwinek czerwonych we krwi po 5-7 dniach wskazuje na ich powrót do zdrowia. Anemia złośliwa jest skutecznie odwracalna dzięki dodatkowi witaminy B12. Zwykle przepisywany 1000 mcg dziennie przez 2 tygodnie. Po objawy anemii zmienia się schemat podawania leku i lek jest przepisywany do końca życia.

Do czasu odkrycia witaminy B12 choroba była śmiertelna i dlatego nazywano ją złośliwą, dziś nazwa ta ma już tylko wartość historyczną.

Istnieje kilka rodzajów patologii związanych z brakiem pierwiastków śladowych w organizmie. Jednym z nich jest anemia Addisona Birmera. Jest to złośliwy przebieg choroby, wyrażający się anemią w niedoborze witaminy B12 i kwasu foliowego. Choroba, która występuje z częstością 30-50 przypadków na 10 000 populacji, jest bardziej podatna na tę przypadłość kobiet, a po 50. roku życia wzrasta ryzyko zachorowania (być może jest to spowodowane menopauzą).

Klasyfikacja

Po raz pierwszy niedokrwistość Addisona Birmera rozwija się wraz z niedoborem witaminy B12, została opisana w 1855 roku przez Addisona, później potwierdzona przez Birmera, który badał chorobę i podał szczegółowy opis kliniczny. Następnie warunek ten został nazwany na cześć nazwisk jego badaczy. Przez długi czas uważana była za chorobę nieuleczalną, przebiegającą ciężko i niekontrolowanie. Obecnie patogeneza choroby jest dość jasna, jednak etiologia w większym stopniu pozostaje jedynie przypuszczeniem.

Niedokrwistość Addisona-Birmera charakteryzuje się występowaniem w organizmie specyficznej triady zaburzeń:

• Ciężki przebieg zapalenia błony śluzowej żołądka typu zanikowego. dziać się Stopniowy spadek funkcje nabłonka gruczołowego, błona śluzowa jest naciekana, zastępowana przez nietypową to ciało komórek, produkcja jest znacznie ograniczona lub całkowicie zatrzymuje się.
• Niezdolność do trawienia witaminy B12 i kwasu foliowego. Oba składniki są niezbędne do budowy komórek, za ich pomocą dochodzi do syntezy DNA i prawidłowego uformowania jądra komórkowego. Przy braku obu cierpi przede wszystkim hematopoeza i tkanka nerwowa.
• Rozwój hematopoezy megaloblastycznej. Jest to formowanie się tłumu, który nie jest w stanie normalnie pełnić swoich funkcji. W tym przebiegu niedokrwistość Addisona-Birmera jest podobna do złośliwej.

Powoduje

Głównym czynnikiem prowadzącym do rozwoju choroby, będącej przyczyną niedokrwistości Addisona Birmera, jest zanik błony śluzowej żołądka, w wyniku którego następuje zatrzymanie wydzielania (produkcji) pepsynogenu. A rola pepsynogenu w organizmie jest taka, że ​​zapewnia transport i wchłanianie cyjanokobalaminy. Jednak zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka nie zawsze prowadzi do rozwoju niedokrwistości megablastycznej. Prawdopodobnie kilka czynników musi zbiegać się w rozwoju choroby.

Wchłanianie witaminy B12 i kwasu foliowego może być upośledzone z powodu rozległego stanu zapalnego błony śluzowej żołądka i kamienia krętego lub uszkodzenia ich nowotworów złośliwych.

Anemia złośliwa w dużej mierze jest chorobą autoimmunologiczną, dlatego w surowicy krwi pacjentów w 70-75% przypadków przeciwciała przeciwko komórki wewnętrzneżołądek. Podczas przeprowadzania eksperymentów na szczurach okazało się, że takie komórki prowadzą do zaniku tkanki gruczołowej żołądka. Podobne przeciwciała są również obecne w wydzielinach żołądkowych. Odpowiedź autoimmunologiczną z dużym prawdopodobieństwem można uznać za czynnik dziedziczny, ponieważ pewna ilość przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, a także komórkom układ hormonalny występuje u zdrowych krewnych.

Dodatkowym, ale nie mniej ważnym czynnikiem jest dziedziczna predyspozycja do chorób trzustki.

Styl życia, który prowadzi do niepowodzeń w układ odpornościowy, na przykład eksperymentowanie z twardymi, gwałtowne przejście do wegetarianizmu, niekontrolowane przyjmowanie leków, naruszenie dawek podczas przyjmowania leków. Co ważne, w powojennych latach głodu zapadalność na anemię złośliwą nie wzrosła, co oznacza, że ​​ilościowe i jakościowe niedożywienie można przypisać jedynie współistniejącym przyczynom.

Istnieją rozproszone fakty dotyczące opisu przypadków zachorowań na anemię megaloblastyczną. Na przykład: w regionach północnych ta patologia jest bardziej powszechna; istnieją przesłanki wskazujące na wzrost zachorowalności osób, których praca związana jest z ołowiem oraz możliwość powolnego zatrucia tlenkiem węgla; po operacji usunięcia żołądka, gdy następuje całkowita eliminacja funkcji wydzielniczej, po 5-7 latach może rozwinąć się niedokrwistość; istnieją informacje o rozwoju niedokrwistości megablastycznej w wyniku zatrucia toksycznego w przewlekłym alkoholizmie.

Objawy

Objawy niedokrwistości Addisona-Birmera są następujące, powstają komórki erytrocytów o nieprawidłowej wielkości, z przerośniętą cytoplazmą, a ich jądra zawierają małe inkluzje.

Z powodu krytycznego braku witaminy B12 dochodzi do defektu w metabolizmie kwasu foliowego, który bierze udział w syntezie DNA. W rezultacie podział komórek zostaje zakłócony również na obwodzie. Te same deformacje ilościowe i jakościowe występują w przypadku płytek krwi. Szpik kostny zmienia kolor, nabiera bogatego szkarłatnego koloru, dominują w nim niedojrzałe komórki megablastów, które rodzajem rozwoju przypominają złośliwy przebieg chorób krwi.

Witamina B12 jest wykorzystywana przez organizm nie tylko do hematopoezy, ale także do jej zaopatrzenia normalna operacja system nerwowy. Przy jego niedoborze obserwuje się dystrofię w zakończeniach nerwowych kręgosłupa.

Ze strony układu pokarmowego ujawnia się zanik błony śluzowej podniebienia, gardła, przełyku, żołądka i jelit. Być może powstawanie polipów, niewielki wzrost w wątrobie. Przebieg kliniczny niedokrwistości Addisona-Birmera objawia się stopniowo: występuje okresowo wielka słabość nasilają się napady zawrotów głowy, szum w uszach.

Wynikające z tego objawy niedokrwistości Addisona Birmera można podzielić na objawy:

• z układu nerwowego: regulacja ruchów jest zaburzona, pojawiają się parestezje; występują bóle w przestrzeni międzyżebrowej; czasami dochodzi do uszkodzenia wizualnego i nerw słuchowy; .
• z przewodu pokarmowego: zapalenie języka, charakteryzujące się zespołem „lakierowanego języka” i ból w języku; nudności, uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza, powstawanie niechęci do jedzenia, pogorszenie doznań smakowych; wzrost wątroby, rzadziej - śledziona, pojawienie się żółtaczki twardówki, błon śluzowych;
• objawy zewnętrzne: blada skóra z żółtawym odcieniem, powstaje charakterystyczny zespół niedokrwistości Addisona-Birmera - twarz woskowej lalki; obrzęk twarzy, znaczny obrzęk; letarg, senność.
• od strony serca: wygląd, ból, zmiany dystroficzne w mięśniu sercowym.

Diagnostyka

Rozpoznanie anemii składa się z kilku etapów.

Badanie wizualne ujawnia: bladość skóry, żółtaczkę twardówki, plamy starcze na twarzy, dłoniach i ciele. Charakterystyczny obraz daje badanie jamy ustnej, w początkowej fazie choroby język jest bolesny, pokryty małymi pęknięciami. W trakcie choroby język staje się szkarłatny i opuchnięty, wygląda jak polakierowany. Po wykryciu niewielkiego wzrostu wątroby i jej wystawaniu poza krawędź żebra. Śledziona powiększa się u niewielkiej liczby pacjentów. Przeprowadzenie badań neurologicznych ujawnia zmianę wrażliwości kończyn.

Podczas diagnozowania niedokrwistości Addisona-Birmera kluczową rolę odgrywa badanie krwi. Przeprowadza się dokładne badanie krwi obwodowej, w którym wykrywa się znaczny wzrost objętości krwi erytrocytów, podczas gdy liczba retikulocytów jest znacznie zmniejszona. Wykrywa się obecność hiperchromicznych erytrocytów. Za główny objaw niedokrwistości megablastycznej można uznać obecność hipersegmentalnych neutrofili (posiadających pięć lub więcej segmentów w jądrze). U stosunkowo zdrowej osoby takie komórki występują w granicach 2%, u chorych na anemię złośliwą liczba neutrofili hipersegmentalnych wzrasta powyżej 5%.

Równie ważne jest badanie szpiku kostnego w niedokrwistości. Ujawnia megaloblastyczny wzrost komórek - są to komórki, które zatrzymały się w rozwoju, poprzedzając erytrocyty. Są nienormalnie powiększone, zdeformowane, z zauważalna różnica w poziomie rozwoju jądra i cytoplazmy. Ogólnie rzecz biorąc, nieproduktywna erytropoeza jest cechą charakterystyczną niedokrwistości megablastycznej. Zdecydowana większość niedojrzałych i zdeformowanych erytrocytów (megablastów) ulega zniszczeniu nawet w szpiku kostnym bez przedostania się do krwioobiegu. Wraz z postępem choroby liczba retikulocytów nadal spada, jednocześnie dochodzi do ich deformacji.

Diagnostyka instrumentalna obejmuje: badanie soku żołądkowego, w którym z reguły ujawnia się spadek kwasowości lub jej całkowity brak. Ale tam jest znacząca ilośćśluz, podobny w składzie do jelit. Wykonuje się badanie endoskopowe, w którym wyraźnie stwierdza się rozległy zanik błony śluzowej żołądka, często nazywany „blaszką perłową”, zanik komórek wydzielniczych. Niestety, nawet w okresie remisji synteza pepsynogenu nie jest przywracana.

Często przeprowadza się badanie histologiczne tkanek, ponieważ jedną z przyczyn, które mogą powodować niedokrwistość Addisona Birmera, są nowotwory złośliwe.

Tacy pacjenci wymagają dodatkowej konsultacji wąskich specjalistów: neurologa, endokrynologa, kardiologa, immunologa.

Obowiązkową metodą diagnostyczną jest test Schillinga. Ta metoda ma na celu rozróżnienie między niedokrwistością z niedoboru kwasu foliowego a niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 w celu zidentyfikowania przyczyny i ukierunkowania prawidłowego leczenia. W tym celu należy zmierzyć ich stężenie w surowicy krwi. Norma kwasu foliowego wynosi 5-20 ng / ml, norma B12 wynosi 150-900 ng / ml. Wskaźniki poniżej tych granic wskazują na obecność niedoboru tych składników w organizmie. Aby przeprowadzić test, pacjentowi wstrzykuje się domięśniowo witaminę B12, po odpowiednim czasie określa się jej stężenie w moczu, niewielką ilość w przypadku niedokrwistości z niedoboru witaminy B12, maksimum - w przypadku niedoboru kwasu foliowego.

Niedobór kwasu foliowego w organizmie występuje częściej w młodym wieku i nie ma współistniejących czynników zaniku funkcji wydzielniczej żołądka oraz obecności objawów neurologicznych. Korzystnie reaguje na doustny kwas foliowy i lepiej reaguje na leczenie. Podczas badania pacjentów z niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 ważne jest ustalenie przyczyny choroby.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości Addison Birmer ma swoje własne cechy. Wybór leku zależy od przyczyny choroby. Niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego występuje z powodu naruszenia jego wchłaniania w jelicie. Częstą przyczyną tego jest przewlekły alkoholizm, który jest szczególnie niebezpieczny w czasie ciąży.

Brak kwasu foliowego jest korzystniejszy dla organizmu pod względem leczniczym, gdyż nie wpływa na funkcję wydzielniczą żołądka, a wprowadzenie doustnych dawek terapeutycznych leku daje szybki efekt.

Kwas foliowy jest dostępny jako oddzielny lek w postaci tabletek lub roztworu do wstrzykiwań oraz jako część złożonych witamin. Skutki uboczne przyjmowania kwasu foliowego w leczeniu niedokrwistości są rzadkie, ale możliwe. reakcje alergiczne NA wstrzyknięcie domięśniowe lek.

W przypadku niedoboru witaminy B12 w organizmie stosowanie postaci tabletek nie jest uzasadnione ze względu na jej obecność zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądkałączy podobne leczenie do zera. W leczeniu tego typu niedokrwistości, domięśniowo lub zastrzyki podskórne cyjanokobalamina. Podanie dożylne narkotyk jest niebezpieczny. Cyjanokobalamina jest różowawym płynem, w ampułkach 1 ml, czasami jej stosowanie może powodować wysypka alergiczna. Lek podaje się codziennie w dawce do 500 mg przez 6 tygodni, dodatkowo podawany kwas foliowy w dawkach do 100mg.

Z łagodnym lub średni stopień stopnia zaawansowania niedokrwistości leczenie można odroczyć do czasu pełnego rozpoznania i ustalenia przyczyny niedoboru. Przy ciężkich zaburzeniach neurologicznych i znacznych zmianach w obrazie krwi leczenie rozpoczyna się natychmiast.

Często, znaki zewnętrzne niedokrwistości Addisona-Birmera ustępują w pierwszych dniach leczenia. Ból języka i ust ustępuje, pojawia się apetyt, słabość znika, wzrok i słuch powracają. Po kilku dniach retikulocytoza zostaje przywrócona, liczba megablastów w szpiku kostnym jest znacznie zmniejszona. Powrót hematopoezy następuje zwykle po 1-2 miesiącach. Ciężkie zaburzenia neurologiczne mogą pozostawać objawowe przez kilka miesięcy lub mogą wcale nie ustąpić.

Przy ciężkim zaniku błony śluzowej żołądka i niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 preparaty zawierające witaminę B12 należy przyjmować przez całe życie. Pacjent powinien mieć świadomość, że niepowodzenie leczenia podtrzymującego wiąże się z nawrotem niedokrwistości megaloblastycznej. Z reguły osoby, które chorowały na anemię Addisona-Birmera, są rejestrowane w przychodni i pod stałą obserwacją. Dawki podtrzymujące podaje się w krótkich kursach zgodnie z zaleceniami lekarza i pod stałą kontrolą obrazu krwi.

Preparaty do profilaktyki

Aby zapobiec anemii, kwas foliowy jest przepisywany tylko niektórym grupom obywateli. Na przykład kobietom w ciąży w celu zapobiegania patologiom rdzenia kręgowego u płodu, matkom karmiącym, np prawidłowy rozwój dziecko. Osoby w podeszłym wieku z niektórymi postaciami niedokrwistości, a także pacjenci w śpiączce. We wszystkich innych przypadkach wystarczająca jest ilość dostarczana z pożywieniem w normalnej diecie.

Witamina B12 w celach profilaktycznych jest przepisywana tylko w przypadku jej możliwego niedoboru, na przykład przy ścisłym wegetarianizmie lub całkowitym usunięciu żołądka. Cyjanokobalamina ma szeroką reputację jako ogólny tonik, co jest całkowicie nieudowodnione, ale często jest przepisywana na ogólne wyczerpanie, zmęczenie i zwiększone zmęczenie jako środek wzmacniający. Biorąc pod uwagę zapotrzebowanie witamin z grupy B na regulację pracy układu nerwowego, możliwe jest zastosowanie cyjanokobolaminy w leczeniu stanów zapalnych nerwu trójdzielnego i innych neuropatii.

Leczenie niedokrwistości Addisona Birmera dowolnym preparaty witaminowe muszą być ściśle ukierunkowane. I tylko wtedy, gdy istnieje podejrzenie niedoboru kilku składników witaminowych, można przyjmować kompleksy multiwitaminowe.

Anemia zaczyna się stopniowo i bardzo niezauważalnie. Istnieją skargi na zmęczenie, osłabienie, bóle głowy, zawroty głowy, kołatanie serca i duszność podczas ruchu. Czasami głównymi objawami są objawy dyspeptyczne (biegunka, odbijanie, nudności, pieczenie na czubku języka). Czasami pojawiają się takie zaburzenia układu nerwowego jak parestezje (spontanicznie pojawiające się nieprzyjemne odczucia "gęsiej skórki", drętwienie, mrowienie), zimne kończyny, niepewny chód.

Kolor skóry jest blady z cytrynowym odcieniem, twardówka lekko żółtawa, twarz opuchnięta, czasami łydki i stopy są opuchnięte. Mostek jest bolesny przy stukaniu. Temperatura jest podgorączkowa (nieco powyżej 37°C), ale w okresie nawrotu wzrasta do 38-39°C.

Przy zmianach w przewodzie pokarmowym pojawia się zapalenie języka Gentera (pojawienie się czerwonawych, nieprawidłowo zarysowanych, swędzących plam na języku). Język czasami boli i piecze, stopniowo staje się gładki (polerowany). U połowy pacjentów powiększona jest wątroba, au piątej śledziona.

Kiedy pokonany układu sercowo-naczyniowego pojawia się tachykardia (szybki puls), niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi), wzrost wielkości serca, głuchota tonów itp.

Ze strony układu nerwowego i psychiki - adynamia (gwałtowny spadek siły).

Opis

Udowodniono, że choroba Addisona-Birmera ma charakter autoimmunologiczny. U takich pacjentów to się zdarza choroby autoimmunologiczne, jak rozlane wole toksyczne, pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy (eutyreoza lub niedoczynność tarczycy), bielactwo i niedoczynność przytarczyc.

Ważna rola Gra również dziedziczność - krewni osób z anemią Birmera częściej cierpią na tę chorobę

Niedokrwistość Birmera może być związana z zanikiem błony śluzowej żołądka. Przyczyną tej niedokrwistości jest naruszenie produkcji specjalnego białka przez żołądek - gastromukoproteiny (wewnętrzny czynnik Castle'a), który zapewnia wchłanianie witaminy B12 w jelitach. Taka niedokrwistość z niedoboru występuje w przypadku kiły, polipowatości, raka, limfogranulomatozy i innych procesów patologicznych w żołądku, a także po usunięciu. Są możliwe przy infekcjach robaczycowatych tasiemcem szerokim, wlewką, po usunięciu jelita cienkiego, w leczeniu niektórych leki a także w czasie ciąży.

Przyjmowanie glikokortykosteroidów powoduje remisję - czasowe osłabienie lub zanik objawów choroby.

Diagnostyka

Chorobę można rozpoznać po objawach klinicznych niedoboru witaminy B12. Ponadto przeprowadza się badania morfologiczne krwi, szpiku kostnego oraz określa kwasowość soku żołądkowego.

Leczenie

Leczenie dziedzicznych postaci niedokrwistości megaloblastycznej przeprowadza się po postawieniu diagnozy i specjalna ankieta pacjent w specjalistycznym kliniki hematologiczne. Najskuteczniejszym lekiem jest witamina B12. Jej prawidłowe stosowanie całkowicie i trwale likwiduje zaburzenia spowodowane niedoborem witaminy B12, jeśli przed kuracją nie występowały żadne objawy. nieodwracalne zmiany w tkance nerwowej. Ale pacjenci pozostają podatni na pojawienie się gruczolakowatych polipów żołądka i dwukrotnie częściej zachorują na raka żołądka. Pokazano im obserwację, w tym regularne przeprowadzanie specjalnego testu, a także, jeśli to konieczne, dodatkowe badania.

W przypadku śpiączki złośliwej anemicznej natychmiast przetacza się krew (nie więcej niż 150-200 ml) lub (lepiej) masę erytrocytów (czasami powtarza się) wraz z dawkami nasycającymi witaminy B12.

Jeśli przyczyną anemii Birmera jest szeroki tasiemiec, to leczy się go przez odrobaczanie.

Jeśli przyczyną jest kiła, zalecane jest specjalne leczenie.

Chorzy z niedokrwistością Birmera w okresie remisji objęci są zapisami ambulatoryjnymi. Systematycznie poddawani są comiesięcznym badaniom krwi obwodowej i okresowym badaniom układu nerwowego, a także fluoroskopii żołądka w celu wykluczenia raka, co jest możliwe przy anemii Birmera.

Zapobieganie

Niedokrwistość Addisona-Birmera zajmuje drugie miejsce pod względem ważności i częstości występowania w grupie niedokrwistości z niedoboru. Aby temu zapobiec, konieczne jest na czas:

W celu zapobiegania nawrotom, pacjentom podaje się systematycznie witaminę B12 (1-2 razy w miesiącu) lub campolon (2 razy w miesiącu). W miesiącach wiosenno-jesiennych, kiedy nawroty choroby stają się częstsze, zastrzyki wykonuje się raz w tygodniu. Pacjenci z niedokrwistością powinni zrozumieć, że remisja to nie powrót do zdrowia, dlatego należy ściśle przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza.