Wykrycie mutacji de novo w genie dystrofiny i jej znaczenie dla medycznego poradnictwa genetycznego w dystrofii mięśniowej Duchenne'a (obserwacja kliniczna). genetyka medyczna

ROZDZIAŁ 16 ONTOGENEZA UKŁADU ROZRODCZEGO I JEGO ZABURZEŃ

ROZDZIAŁ 17 ZDROWIE, OBCIĄŻENIE GENETYCZNE I PATOLOGIA DZIEDZICZNA

ROZDZIAŁ 18 METODY PIERWSZEGO ETAPU DIAGNOSTYKI PATOLOGII dziedzicznej

ROZDZIAŁ 19 METODY DIAGNOZY DRUGIEGO ETAPU PATOLOGII dziedzicznej

CZĘŚĆ 3. CHOROBY MOLEKULARNE O TRADYCYJNYM I NIETRADYCYJNYM DZIEDZICWIE. ODDZIELNE KLASY I NOZOLOGIE. ZAPOBIEGANIE PATOLOGII DZIEDZICZNEJ ROZDZIAŁ 21 CHOROBY MONOGENICZNE

ROZDZIAŁ 27

ROZDZIAŁ 5 ZMIENNOŚĆ ORGANIZMU

ROZDZIAŁ 5 ZMIENNOŚĆ ORGANIZMU

wspólne dane

Zmienność organizmu to zmienność jego genomu, która determinuje różnice genotypowe i fenotypowe człowieka oraz powoduje ewolucyjne zróżnicowanie jego genotypów i fenotypów (patrz rozdziały 2 i 3).

Wewnątrzmaciczny rozwój zarodka, embrionu, płodu, dalszy rozwój organizmu człowieka w okresie poporodowym (dzieciństwo, dzieciństwo, dorastanie, dorastanie, dorosłość, starzenie się i śmierć) odbywa się zgodnie z genetycznym programem ontogenezy, powstałym w wyniku połączenia genomy matki i ojca (patrz rozdziały 2 i 12).

W trakcie ontogenezy genom organizmu osobnika i zakodowana w nim informacja ulega ciągłym przekształceniom pod wpływem czynników środowiskowych. Zmiany, które zaszły w genomie, mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie, powodując zmienność cech i fenotypu organizmu u potomków.

Na początku XX wieku. Niemiecki zoolog W. Hacker wyróżnił kierunek genetyki poświęcony badaniu związków i związków między genotypami i fenotypami oraz analizie ich zmienności i nazwał go fenogenetyka.

Obecnie fenogenetyka wyróżnia dwie klasy zmienności: niedziedziczną (lub modyfikacyjną), która nie jest przekazywana z pokolenia na pokolenie, oraz dziedziczna, która jest przekazywana z pokolenia na pokolenie.

Z kolei zmienność dziedziczna może mieć również dwie klasy: kombinacyjną (rekombinacyjną) i mutacyjną. Zmienność pierwszej klasy determinowana jest przez trzy mechanizmy: przypadkowe spotkania gamet podczas zapłodnienia; crossover, czyli rekombinacja mejotyczna (wymiana równych odcinków między chromosomami homologicznymi w profazie pierwszego podziału mejozy); niezależna dywergencja chromosomów homologicznych do biegunów podziału podczas tworzenia komórek potomnych podczas mitozy i mejozy. Zmienność drugiego

klasa jest spowodowana mutacjami punktowymi, chromosomowymi i genomowymi (patrz poniżej).

Rozważmy kolejno różne klasy i typy zmienności organizmu na różnych etapach jego indywidualnego rozwoju.

Zmienność podczas zapłodnienia gamet i początku funkcjonowania genomu powstającego organizmu

Genomy matki i ojca nie mogą funkcjonować oddzielnie od siebie.

Tylko dwa genomy rodzicielskie, zjednoczone w zygocie, zapewniają pojawienie się życia molekularnego, pojawienie się nowego stanu jakościowego - jednej z właściwości materii biologicznej.

Na ryc. 23 przedstawia wyniki interakcji dwóch genomów rodzicielskich podczas zapłodnienia gamet.

Zgodnie ze wzorem zapłodnienia: zygota \u003d jajo + plemnik, początkiem rozwoju zygoty jest moment powstania podwójnego (diploidalnego), gdy spotykają się dwa haploidalne zestawy gamet rodzicielskich. To wtedy rodzi się życie molekularne i uruchamia się łańcuch kolejnych reakcji opartych najpierw na ekspresji genów genotypu zygoty, a następnie na genotypach potomnych komórek somatycznych, które z niej wyłoniły się. Poszczególne geny i grupy genów w składzie genotypów wszystkich komórek organizmu zaczynają się „włączać” i „wyłączać” w trakcie realizacji genetycznego programu ontogenezy.

Wiodącą rolę w toczących się wydarzeniach odgrywa jajo, które ma w jądrze i cytoplazmie wszystko, co niezbędne do zarodkowania.

Ryż. 23. Wyniki interakcji dwóch genomów rodzicielskich podczas zapłodnienia gamet (odpowiednio dane z www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru)

życia i kontynuacji życia strukturalne i funkcjonalne składniki jądra i cytoplazmy (istotę) matriarchat biologiczny). Natomiast plemnik zawiera DNA i nie zawiera składników cytoplazmy. Po przeniknięciu do komórki jajowej DNA plemnika wchodzi w kontakt z jego DNA, a tym samym w zygocie „włącza się” główny mechanizm molekularny funkcjonujący przez całe życie organizmu: interakcja DNA-DNA dwóch genomów rodzicielskich. Ściśle mówiąc, genotyp jest aktywowany, reprezentowany przez w przybliżeniu równe części sekwencji nukleotydowych DNA pochodzenia matczynego i ojcowskiego (bez uwzględnienia mtDNA cytoplazmy). Uprośćmy powyższe: początek życia molekularnego w zygocie jest naruszeniem stałości środowiska wewnętrznego jaja (jego homeostazy), a całe późniejsze życie molekularne organizmu wielokomórkowego to chęć przywrócenia homeostazy wystawionej na działanie środowiska czynniki lub równowaga między dwoma przeciwstawnymi stanami: stabilność jedna strona i zmienność z innym. Takie są związki przyczynowo-skutkowe, które decydują o powstaniu i ciągłości życia molekularnego organizmu w toku ontogenezy.

Zwróćmy teraz uwagę na wyniki i znaczenie zmienności genomu organizmu jako produktu ewolucji. Najpierw rozważmy kwestię wyjątkowości genotypu zygoty lub komórki macierzystej wszystkich komórek, tkanek, narządów i układów organizmu.

Samo zapłodnienie następuje przypadkowo: jedna gameta żeńska jest zapładniana przez tylko jedną gametę męską z 200-300 milionów plemników zawartych w ejakulacie męskim. Oczywiste jest, że każde jajo i każdy plemnik różnią się od siebie wieloma cechami genotypowymi i fenotypowymi: obecnością genów o zmienionym lub niezmienionym składzie i kombinacjach (wyniki zmienności kombinacyjnej), różne sekwencje sekwencji nukleotydowych DNA, różne rozmiary , kształty, aktywność funkcjonalna (ruchliwość), dojrzałość gamet itp. To właśnie te różnice pozwalają mówić o niepowtarzalności genomu dowolnej gamety, a w konsekwencji o genotypie zygoty i całego organizmu: losowy zapłodnienie gamet zapewnia narodziny unikalnego genetycznie organizmu osobnika.

Innymi słowy, życie molekularne człowieka (jak i życie istoty biologicznej w ogóle) jest „darem losu” lub, jak kto woli, „darem boskim”, ponieważ zamiast danego osobnika z to samo

prawdopodobieństwo może urodzić się genetycznie odmienne - jego rodzeństwo.

Kontynuujmy teraz nasze rozumowanie dotyczące równowagi między stabilnością a zmiennością materiału dziedzicznego. W szerokim sensie utrzymanie takiej równowagi jest równoczesnym zachowaniem i zmianą (przemianą) stabilności materiału dziedzicznego pod wpływem czynników środowiska wewnętrznego (homeostaza) i zewnętrznych (szybkość reakcji). Homeostaza zależy od genotypu ze względu na fuzję dwóch genomów (patrz Ryc. 23). Szybkość reakcji zależy od interakcji genotypu z czynnikami środowiskowymi.

Norma i zakres reakcji

Specyficzny sposób, w jaki organizm reaguje na czynniki środowiskowe, nazywa się norma reakcji. To geny i genotyp odpowiadają za rozwój i zakres modyfikacji poszczególnych cech oraz fenotyp całego organizmu. Jednocześnie w fenotypie realizowane są dalekie od wszystkich możliwości genotypu; fenotyp – szczególny (dla osobnika) przypadek implementacji genotypu w określonych warunkach środowiskowych. Dlatego na przykład między bliźniętami jednojajowymi o całkowicie identycznych genotypach (100% wspólnych genów) ujawniają się zauważalne różnice fenotypowe, jeśli bliźnięta dorastają w różnych warunkach środowiskowych.

Szybkość reakcji może być wąska lub szeroka. W pierwszym przypadku stabilność indywidualnej cechy (fenotypu) jest utrzymywana niemal niezależnie od wpływu środowiska. Przykłady genów o wąskiej normie reakcji lub geny nieplastyczne służą jako geny kodujące syntezę antygenów grup krwi, koloru oczu, kręconych włosów itp. Ich działanie jest takie samo w każdych (zgodnych z życiem) warunkach zewnętrznych. W drugim przypadku stabilność indywidualnej cechy (fenotypu) zmienia się w zależności od wpływu środowiska. Przykład genów o szerokim wskaźniku odpowiedzi lub geny plastyczne- geny kontrolujące liczbę erytrocytów we krwi (inne dla osób jadących pod górę i osób schodzących z góry). Innym przykładem dużej szybkości reakcji jest zmiana koloru skóry (oparzenie słoneczne), związana z intensywnością i czasem ekspozycji organizmu na promieniowanie ultrafioletowe.

Mówiąc o zakres reakcji, należy mieć na uwadze różnice fenotypowe występujące u osobnika (jego genotypu) w zależności od:

„zubożone” lub „wzbogacone” warunki środowiskowe, w których znajduje się organizm. Zgodnie z definicją I.I. Schmalhausen (1946) „to nie cechy są dziedziczone jako takie, ale norma ich reakcji na zmiany warunków istnienia organizmów”.

Zatem norma i zakres reakcji są granicami zmienności genotypowej i fenotypowej organizmu przy zmianie warunków środowiskowych.

Należy również zauważyć, że wśród czynników wewnętrznych wpływających na manifestację fenotypową genów i genotyp, pewne znaczenie ma płeć i wiek osobnika.

Czynniki zewnętrzne i wewnętrzne, które determinują rozwój cech i fenotypów, zaliczone są do trzech grup głównych czynników wskazanych w rozdziale, obejmujących geny i genotyp, mechanizmy interakcji międzycząsteczkowych (DNA-DNA) i międzygenowych między genomami rodzicielskimi oraz czynniki środowiskowe.

Niewątpliwie podstawą adaptacji organizmu do warunków środowiskowych (podstawą ontogenezy) jest jego genotyp. W szczególności osoby z genotypami, które nie zapewniają tłumienia negatywnych skutków genów patologicznych i czynników środowiskowych, pozostawiają mniej potomstwa niż osoby, u których tłumione są działania niepożądane.

Jest prawdopodobne, że genotypy bardziej żywotnych organizmów zawierają specjalne geny (geny modyfikujące), które tłumią działanie „szkodliwych” genów w taki sposób, że allele normalnego typu stają się dominujące zamiast nich.

ZMIENNOŚĆ NIEDZIEDZICZNA

Mówiąc o niedziedzicznej zmienności materiału genetycznego, rozważmy ponownie przykład szerokiej normy reakcji - zmiany koloru skóry pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. „oparzenie słoneczne” nie jest przekazywane z pokolenia na pokolenie, tj. nie jest dziedziczona, chociaż w jej występowaniu zaangażowane są geny plastyczne.

W ten sam sposób skutki urazów, bliznowatych zmian w tkankach i błonach śluzowych w przypadku oparzeń, odmrożeń, zatruć i wielu innych objawów wywołanych działaniem samych czynników środowiskowych nie są dziedziczone. Jednocześnie należy podkreślić, że niedziedziczne zmiany lub modyfikacje są związane z dziedzicznością

naturalne właściwości danego organizmu, ponieważ kształtują się one na tle określonego genotypu w określonych warunkach środowiskowych.

Dziedziczna zmienność kombinacyjna

Jak wspomniano na początku rozdziału, oprócz mechanizmu przypadkowych spotkań gamet podczas zapłodnienia, kombinacyjna zmienność obejmuje mechanizmy krzyżowania się w pierwszym podziale mejozy oraz niezależnej dywergencji chromosomów do biegunów podziału podczas formowania się córki komórki podczas mitozy i mejozy (patrz rozdział 9).

Przejście w pierwszym podziale mejozy

Poprzez mechanizm przechodzić przez powiązanie genów z chromosomem jest regularnie zaburzone w profazie pierwszego podziału mejozy w wyniku mieszania (wymiany) genów pochodzenia ojcowskiego i matczynego (ryc. 24).

Na początku XX wieku. na otwarciu przeprawy przez T.Kh. Morgan i jego uczniowie zasugerowali, że skrzyżowanie między dwoma genami może wystąpić nie tylko w jednym, ale także w dwóch, trzech (odpowiednio podwójne i potrójne skrzyżowanie) i więcej. Na obszarach bezpośrednio przylegających do punktów wymiany odnotowano tłumienie przechodzenia; to stłumienie nazywa się ingerencja.

Ostatecznie obliczyli: dla jednej mejozy męskiej jest od 39 do 64 chiazmów lub rekombinacji, a dla jednej mejozy żeńskiej - do 100 chiasmów.

Ryż. 24. Schemat przejścia w pierwszym podziale mejozy (według Szewczenki V.A. i in., 2004):

a - siostrzane chromatydy chromosomów homologicznych przed mejozą; b - są w trakcie pachytenu (widoczna jest ich spiralizacja); c - są podczas diplotenu i diakinezy (strzałki wskazują miejsca skrzyżowania, czyli miejsca wymiany)

W rezultacie doszli do wniosku, że powiązanie genów z chromosomami jest stale przerywane podczas krzyżowania.

Czynniki wpływające na przekraczanie

Krzyżowanie jest jednym z regularnych procesów genetycznych w organizmie, kontrolowanym przez wiele genów, zarówno bezpośrednio, jak i poprzez stan fizjologiczny komórek podczas mejozy, a nawet mitozy.

Czynniki wpływające na crossover obejmują:

Seks homo- i heterogametyczny (o czym mówimy) przejście mitotyczne u samców i samic takich eukariontów jak Drosophila i jedwabnik); tak więc u Drosophila przejście przebiega normalnie; w jedwabnikach - również normalny lub nieobecny; u ludzi należy zwrócić uwagę na płeć mieszaną („trzecią”), a zwłaszcza na rolę krzyżowania się w anomaliach w rozwoju płci w hermafrodytyzmie męskim i żeńskim (patrz rozdział 16);

Struktura chromatyny; na częstość krzyżowania w różnych regionach chromosomów wpływa rozkład regionów heterochromatycznych (regiony centromerowe i telomerowe) i euchromatycznych; w szczególności w regionach pericentromerowych i telomerycznych częstotliwość krzyżowania jest zmniejszona, a odległość między genami, określona przez częstotliwość krzyżowania, może nie odpowiadać rzeczywistej;

Stan funkcjonalny organizmu; wraz ze wzrostem wieku zmienia się stopień spiralizacji chromosomów i tempo podziału komórek;

Genotyp; zawiera geny, które zwiększają lub zmniejszają częstotliwość krzyżowania; „Szafy” tych ostatnich to rearanżacje chromosomów (inwersje i translokacje), które utrudniają normalne sprzęganie chromosomów w zygoten;

Czynniki egzogenne: narażenie na temperaturę, promieniowanie jonizujące i stężone roztwory soli, mutageny chemiczne, leki i hormony z reguły zwiększają częstotliwość przejścia.

Częstość przejścia mejotycznego i mitotycznego oraz CHO jest czasami wykorzystywana do oceny mutagennego działania leków, substancji rakotwórczych, antybiotyków i innych związków chemicznych.

Nierówne przejście przez

W rzadkich przypadkach podczas krzyżowania obserwuje się przerwy w asymetrycznych punktach chromatyd siostrzanych i zamieniają się one

są oddzielone nierównymi odcinkami - to jest nierówny zwrot.

Jednocześnie opisano przypadki, w których podczas mitozy obserwuje się sprzężenie mitotyczne (niedopasowanie) homologicznych chromosomów i następuje rekombinacja między chromatydami niesiostrymi. Zjawisko to nazywa się konwersja genów.

Nie sposób przecenić znaczenia tego mechanizmu. Na przykład w wyniku nieprawidłowego parowania chromosomów homologicznych wzdłuż flankujących powtórzeń może wystąpić podwojenie (duplikacja) lub utrata (delecja) regionu chromosomu zawierającego gen PMP22, co doprowadzi do rozwoju dziedzicznej autosomalnej dominującej neuropatii ruchowo-czuciowej Charcot-Marie-Tooth.

Nierówne krzyżowanie jest jednym z mechanizmów powstawania mutacji. Na przykład mielina białka obwodowego jest kodowana przez gen PMP22, zlokalizowany na chromosomie 17 i mający długość około 1,5 miliona pz. Ten gen jest oflankowany dwoma homologicznymi powtórzeniami o długości około 30 kb. (powtórzenia znajdują się na bokach genu).

Szczególnie wiele mutacji w wyniku nierównego krzyżowania występuje w pseudogenach. Następnie albo fragment jednego allelu jest przenoszony do innego allelu, albo fragment pseudogenu jest przenoszony do genu. Na przykład, podobną mutację obserwuje się, gdy sekwencja pseudogenu jest przenoszona do genu 21-hydroksylazy (CYP21B) w zespole adrenogenitalnym lub wrodzonym przeroście nadnerczy (patrz rozdziały 14 i 22).

Ponadto, z powodu rekombinacji podczas nierównego krzyżowania, może powstać wiele form allelicznych genów kodujących antygeny HLA klasy I.

Niezależna dywergencja chromosomów homologicznych do biegunów podziału podczas formowania się komórek potomnych podczas mitozy i mejozy

Ze względu na proces replikacji poprzedzający mitozę komórki somatycznej całkowita liczba sekwencji nukleotydowych DNA ulega podwojeniu. Powstanie jednej pary chromosomów homologicznych pochodzi z dwóch chromosomów ojcowskich i dwóch matczynych. Kiedy te cztery chromosomy są rozdzielone na dwie komórki potomne, każda z komórek otrzyma jeden chromosom ojcowski i jeden matczyny (na każdą parę zestawu chromosomów), ale który z tych dwóch, pierwszy czy drugi, nie jest znany. Występuje

losowy rozkład chromosomów homologicznych. Łatwo to obliczyć: dzięki różnym kombinacjom 23 par chromosomów łączna liczba komórek potomnych wyniesie 2 23, czyli ponad 8 milionów (8 χ 10 6) wariantów kombinacji chromosomów i znajdujących się na nich genów. W konsekwencji, przy losowym rozmieszczeniu chromosomów w komórkach potomnych, każda z nich będzie miała swój unikalny kariotyp i genotyp (odpowiednio własną wersję kombinacji chromosomów i genów z nimi powiązanych). Należy również zwrócić uwagę na możliwość patologicznego rozmieszczenia chromosomów w komórkach potomnych. Na przykład uderzenie w jedną z dwóch komórek potomnych tylko jednym (pochodzenia ojcowskiego lub matczynego) chromosomem X doprowadzi do monosomii (zespół Shereshevsky'ego-Turnera, kariotyp 45, XO), trafienie w trzy identyczne autosomy doprowadzi do trisomii (zespół Downa, 47, XY,+21; Patau, 47,XX,+13 i Edwads, 47,XX,+18; patrz także rozdział 2).

Jak zauważono w rozdziale 5, dwa chromosomy pochodzenia ojcowskiego lub dwa chromosomy matczyne mogą jednocześnie wejść do jednej komórki potomnej - jest to jednorodzicielska izodysomia dla określonej pary chromosomów: zespoły Silvera-Russella (dwa chromosomy matczyne 7), Beckwith-Wiedemann (dwa chromosomy ojcowskie 11) , Angelman (dwa chromosomy ojcowskie 15), Prader-Willi (dwa chromosomy matczyne 15). Ogólnie rzecz biorąc, wielkość zaburzeń dystrybucji chromosomów sięga 1% wszystkich zaburzeń chromosomowych u ludzi. Zaburzenia te mają ogromne znaczenie ewolucyjne, ponieważ tworzą populacyjne zróżnicowanie ludzkich kariotypów, genotypów i fenotypów. Co więcej, każdy wariant patologiczny jest unikalnym produktem ewolucji.

W wyniku drugiego podziału mejotycznego powstają 4 komórki potomne. Każdy z nich otrzyma jeden chromosom matczyny lub ojcowski ze wszystkich 23 chromosomów.

Aby uniknąć ewentualnych błędów w dalszych obliczeniach, przyjmiemy to z reguły: w wyniku drugiego podziału mejotycznego powstaje również 8 milionów wariantów gamet męskich i 8 milionów wariantów gamet żeńskich. Wtedy odpowiedź na pytanie, jaka jest całkowita objętość wariantów kombinacji chromosomów i genów znajdujących się na nich w przypadku spotkania dwóch gamet, jest następująca: 2 46 lub 64 χ 10 12, czyli 64 biliony.

Powstanie takiej (teoretycznie możliwej) liczby genotypów na styku dwóch gamet wyraźnie wyjaśnia znaczenie heterogeniczności genotypów.

Wartość zmienności kombinacyjnej

Kombinacyjna zmienność jest ważna nie tylko dla heterogeniczności i niepowtarzalności materiału dziedzicznego, ale także dla przywrócenia (naprawy) stabilności cząsteczki DNA, gdy obie jej nici są uszkodzone. Przykładem jest powstawanie jednoniciowej luki DNA naprzeciw nienaprawionej zmiany. Powstała luka nie może być bezbłędnie skorygowana bez angażowania w naprawę normalnej nici DNA.

Zmienność mutacyjna

Wraz z unikalnością i heterogenicznością genotypów i fenotypów w wyniku kombinacyjnej zmienności, ogromny wkład w zmienność ludzkiego genomu i fenomu ma dziedziczna zmienność mutacji i wynikająca z niej heterogeniczność genetyczna.

Warianty sekwencji nukleotydowych DNA można podzielić na mutacje i polimorfizm genetyczny (patrz rozdział 2). Jednocześnie, jeśli heterogeniczność genotypu jest stałą (normalną) cechą zmienności genomu, to zmienność mutacyjna- to zwykle jego patologia.

Na korzyść patologicznej zmienności genomu świadczą np. nierówne krzyżowania, nieprawidłowe rozbieżności chromosomów do biegunów podziału podczas formowania się komórek potomnych, obecność związków genetycznych i szeregów allelicznych. Innymi słowy, dziedziczna zmienność kombinacyjna i mutacyjna przejawia się u ludzi poprzez znaczną różnorodność genotypową i fenotypową.

Wyjaśnijmy terminologię i rozważmy ogólne pytania dotyczące teorii mutacji.

OGÓLNE PYTANIA TEORII MUTACJI

Mutacja następuje zmiana w organizacji strukturalnej, ilości i/lub funkcjonowaniu materiału dziedzicznego i syntetyzowanych przez niego białek. Ta koncepcja została po raz pierwszy zaproponowana przez Hugh de Vries

w latach 1901-1903 w swojej pracy „Teoria mutacji”, gdzie opisał główne właściwości mutacji. Oni są:

Powstań nagle;

Przekazywane z pokolenia na pokolenie;

Dziedziczony przez typ dominujący (manifestujący się u heterozygot i homozygot) i typ recesywny (manifestujący się u homozygot);

Niekierowane („mutuje” dowolne miejsce, powodując drobne zmiany lub wpływając na parametry życiowe);

Zgodnie z manifestacją fenotypową są one szkodliwe (większość mutacji), korzystne (niezwykle rzadkie) lub obojętne;

Występują w komórkach somatycznych i zarodkowych.

Ponadto te same mutacje mogą występować wielokrotnie.

proces mutacji lub mutageneza, to ciągły proces powstawania mutacji pod wpływem mutagenów – czynników środowiskowych uszkadzających materiał dziedziczny.

Pierwszy teoria ciągłej mutagenezy zaproponowany w 1889 roku przez rosyjskiego naukowca z Uniwersytetu w Petersburgu S.I. Korzhinsky w swojej książce „Heterogeneza i ewolucja”.

Jak powszechnie się obecnie uważa, mutacje mogą objawiać się spontanicznie, bez widocznych przyczyn zewnętrznych, ale pod wpływem warunków wewnętrznych w komórce i organizmie są to mutacje spontaniczne lub spontaniczna mutageneza.

Mutacje wywołane sztucznie przez ekspozycję na czynniki zewnętrzne o charakterze fizycznym, chemicznym lub biologicznym są mutacjami indukowanymi lub indukowana mutageneza.

Najczęstsze mutacje to główne mutacje(na przykład mutacje w genach miodystrofii Duchenne-Beckera, mukowiscydozy, anemii sierpowatej, fenyloketonurii itp.). Teraz powstały komercyjne zestawy, które pozwalają automatycznie zidentyfikować najważniejsze z nich.

Nowo występujące mutacje nazywane są nowymi mutacjami lub mutacjami. de novo. Na przykład są to mutacje, które leżą u podstaw wielu chorób autosomalnych dominujących, takich jak achondroplazja (10% przypadków to formy rodzinne), nerwiakowłókniakowatość Recklinghausena typu I (50-70% to formy rodzinne), choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona.

Nazywa się mutacje od normalnego stanu genu (cechy) do stanu patologicznego proste.

Mutacje ze stanu patologicznego genu (cechy) do stanu normalnego nazywane są odwrotnymi lub nawroty.

Zdolność do cofania została po raz pierwszy wprowadzona w 1935 roku przez N.V. Timofiejew-Ressowski.

Kolejne mutacje w genie, które tłumią pierwotny fenotyp mutacji, nazywane są tłumik. Tłumienie może być wewnątrzgenowy(przywraca aktywność funkcjonalną białka; aminokwas nie odpowiada oryginałowi, tj. nie ma prawdziwej odwracalności) oraz ekstrageniczny(struktura tRNA zmienia się, w wyniku czego zmutowane tRNA zawiera w polipeptydzie inny aminokwas zamiast tego kodowanego przez wadliwą trójkę).

Mutacje w komórkach somatycznych nazywane są mutacje somatyczne. Tworzą patologiczne klony komórkowe (zestaw patologicznych komórek) i, w przypadku jednoczesnej obecności normalnych i patologicznych komórek w ciele, prowadzą do mozaikowatości komórkowej (na przykład w dziedzicznej osteodystrofii Albrighta ekspresja choroby zależy od liczba nieprawidłowych komórek).

Mutacje somatyczne mogą być rodzinne lub sporadyczne (nierodzinne). Leżą u podstaw rozwoju nowotworów złośliwych i procesów przedwczesnego starzenia.

Wcześniej uważano za aksjomat, że mutacje somatyczne nie są dziedziczone. W ostatnich latach udowodniono przekazywanie z pokolenia na pokolenie dziedzicznej predyspozycji 90% form wieloczynnikowych i 10% monogenowych form raka, objawiających się mutacjami w komórkach somatycznych.

Mutacje w komórkach zarodkowych nazywane są mutacje zarodkowe. Uważa się, że są one mniej powszechne niż mutacje somatyczne, leżą u podstaw wszystkich chorób dziedzicznych i niektórych wrodzonych, są przekazywane z pokolenia na pokolenie, a także mogą mieć charakter rodzinny i sporadyczny. Najbardziej zbadanym obszarem mutagenezy ogólnej jest fizyczna, a w szczególności mutageneza radiacyjna. Wszelkie źródła promieniowania jonizującego są szkodliwe dla zdrowia człowieka, z reguły mają silne działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze. Efekt mutagenny pojedynczej dawki napromieniania jest znacznie wyższy niż przy napromienianiu przewlekłym; dawka promieniowania 10 rad podwaja tempo mutacji u ludzi. Udowodniono, że promieniowanie jonizujące może powodować mutacje, które prowadzą do:

na choroby dziedziczne (wrodzone) i onkologiczne, a ultrafiolet - do wywoływania błędów replikacji DNA.

Największym niebezpieczeństwem jest mutageneza chemiczna. Na świecie istnieje około 7 milionów związków chemicznych. Około 50-60 tysięcy chemikaliów jest stale używanych w gospodarce narodowej, w produkcji i życiu codziennym. Co roku do praktyki wprowadzanych jest około tysiąca nowych związków. Spośród nich 10% jest w stanie wywołać mutacje. Są to herbicydy i pestycydy (udział mutagenów wśród nich sięga 50%), a także szereg leków (niektóre antybiotyki, syntetyczne hormony, cytostatyki itp.).

Jest wciąż mutageneza biologiczna. Mutageny biologiczne obejmują: obce białka szczepionek i surowic, wirusy (ospa wietrzna, odra różyczka, poliomyelitis, opryszczka pospolita, AIDS, zapalenie mózgu) oraz DNA, czynniki egzogenne (niedobór żywienia białkami), związki histaminy i jej pochodne, hormony steroidowe (czynniki endogenne ). Wzmocnij działanie zewnętrznych mutagenów komutageny(toksyny).

W historii genetyki istnieje wiele przykładów znaczenia związków między genami a cechami. Jednym z nich jest klasyfikacja mutacji w zależności od ich efektu fenotypowego.

Klasyfikacja mutacji w zależności od ich efektu fenotypowego

Ta klasyfikacja mutacji została po raz pierwszy zaproponowana w 1932 roku przez G. Möllera. Zgodnie z klasyfikacją przydzielono:

mutacje amorficzne. Jest to stan, w którym cecha kontrolowana przez nieprawidłowy allel nie występuje, ponieważ nieprawidłowy allel nie jest aktywny w porównaniu z normalnym allelem. Mutacje te obejmują gen albinizmu (11q14.1) i około 3000 chorób autosomalnych recesywnych;

mutacje antymorficzne. W tym przypadku wartość cechy kontrolowanej przez patologiczny allel jest przeciwna do wartości cechy kontrolowanej przez normalny allel. Mutacje te obejmują geny około 5-6 tysięcy chorób autosomalnych dominujących;

mutacje hipermorficzne. W przypadku takiej mutacji cecha kontrolowana przez patologiczny allel jest wyraźniejsza niż cecha kontrolowana przez normalny allel. Przykład - goethe-

rozygotyczni nosiciele genów powodujących niestabilność genomu (patrz rozdział 10). Ich liczba wynosi około 3% światowej populacji (prawie 195 milionów ludzi), a liczba samych chorób sięga 100 nozologii. Wśród tych chorób: niedokrwistość Fanconiego, ataksja teleangiektazja, xeroderma pigmentosa, zespół Blooma, zespoły progeroidalne, wiele postaci raka itp. Jednocześnie częstość występowania raka u heterozygotycznych nosicieli genów tych chorób jest 3-5 razy wyższa niż w normie, au samych pacjentów ( homozygoty dla tych genów) częstość występowania raka jest dziesięciokrotnie wyższa niż normalnie.

mutacje hipomorficzne. Jest to stan, w którym ekspresja cechy kontrolowanej przez patologiczny allel jest osłabiona w porównaniu z cechą kontrolowaną przez normalny allel. Mutacje te obejmują mutacje w genach syntezy pigmentu (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), a także ponad 3000 form choroby autosomalne recesywne.

mutacje neomorficzne. Mówi się, że taka mutacja ma miejsce, gdy cecha kontrolowana przez patologiczny allel ma inną (nową) jakość w porównaniu z cechą kontrolowaną przez normalny allel. Przykład: synteza nowych immunoglobulin w odpowiedzi na przenikanie obcych antygenów do organizmu.

Mówiąc o trwałym znaczeniu klasyfikacji G. Möllera, należy zauważyć, że 60 lat po jej opublikowaniu efekty fenotypowe mutacji punktowych podzielono na różne klasy w zależności od ich wpływu na strukturę produktu genu białkowego i/lub poziom jego wyrazu.

W szczególności laureat Nagrody Nobla Victor McKusick (1992) zidentyfikował mutacje, które zmieniają sekwencję aminokwasów w białku. Okazało się, że są one odpowiedzialne za manifestację 50-60% przypadków chorób monogenowych, a pozostałe mutacje (40-50% przypadków) to mutacje wpływające na ekspresję genów.

Zmiana w składzie aminokwasowym białka objawia się patologicznym fenotypem, na przykład w przypadkach methemoglobinemii lub anemii sierpowatej z powodu mutacji w genie betaglobiny. Z kolei wyizolowano mutacje wpływające na prawidłową ekspresję genu. Prowadzą do zmiany ilości produktu genu i objawiają się fenotypami związanymi z niedoborem jednego lub drugiego białka, na przykład

w przypadkach niedokrwistość hemolityczna, spowodowane mutacjami genów zlokalizowanych na autosomach: 9q34.3 (niedobór kinazy adenylanowej); 12p13.1 (niedobór izomerazy fosforanu triozy); 21q22.2 (niedobór fosfofruktokinazy).

Klasyfikacja mutacji W. McKusicka (1992) jest oczywiście nową generacją klasyfikacji. Jednocześnie w przededniu jego publikacji powszechnie uznano klasyfikację mutacji w zależności od poziomu organizacji materiału dziedzicznego.

Klasyfikacja mutacji w zależności od poziomu organizacji materiału dziedzicznego

Klasyfikacja obejmuje następujące elementy.

Mutacje punktowe(naruszenie struktury genu w różnych jego punktach).

Mówiąc ściśle, mutacje punktowe obejmują zmiany w nukleotydach (zasadach) jednego genu, prowadzące do zmiany ilości i jakości syntetyzowanych przez nie produktów białkowych. Zmiany w zasadach to ich substytucje, insercje, przemieszczenia lub delecje, które można wyjaśnić mutacjami w regionach regulatorowych genów (promotor, miejsce poliadenylacji), a także w kodujących i niekodujących regionach genów (egzony i introny, miejsca splicingu). Podstawienia zasad prowadzą do trzech typów zmutowanych kodonów: mutacji zmiany sensu, mutacji neutralnych i mutacji nonsensu.

Mutacje punktowe są dziedziczone jako proste cechy mendlowskie. Są one powszechne: 1 przypadek na 200-2000 urodzeń to pierwotna hemochromatoza, niepolipowaty rak jelita grubego, zespół Martina-Bella i mukowiscydoza.

Niezwykle rzadką (1:1 500 000) mutacją punktową jest ciężki złożony niedobór odporności (SCID) wynikający z niedoboru deaminazy adenozynowej. Czasami mutacje punktowe powstają nie pod wpływem mutagenów, ale jako błędy w replikacji DNA. Jednocześnie ich częstotliwość nie przekracza 1:10 5 -1:10 10, ponieważ są korygowane za pomocą systemów naprawy komórek o prawie

Mutacje strukturalne lub aberracje chromosomowe (naruszają strukturę chromosomów i prowadzą do powstania nowych grup sprzężeń genów). Są to delecje (straty), duplikacje (podwojenia), translokacje (przemieszczenia), inwersje (obrót o 180 stopni) lub insercje (inserts) materiału dziedzicznego. Takie mutacje są charakterystyczne dla somatycznych

komórki (w tym komórki macierzyste). Ich częstotliwość wynosi 1 na 1700 podziałów komórkowych.

Znanych jest wiele zespołów spowodowanych mutacjami strukturalnymi. Najbardziej znane przykłady to: zespół „kocie płacz” (kariotyp: 46, XX, 5p-), zespół Wolffa-Hirschhorna (46, XX, 4p-), postać translokacyjna zespołu Downa (kariotyp: 47, XY, t (14 ; 21) ).

Innym przykładem jest białaczka. Gdy występują, dochodzi do naruszenia ekspresji genu w wyniku tzw. separacji (translokacja między strukturalną częścią genu a jego regionem promotorowym), a zatem zaburzona jest synteza białka.

Genomowy(liczbowy) mutacje- naruszenie liczby chromosomów lub ich części (prowadzą do pojawienia się nowych genomów lub ich części poprzez dodanie lub utratę całych chromosomów lub ich części). Pochodzenie tych mutacji wynika z braku rozłączenia chromosomów w mitozie lub mejozie.

W pierwszym przypadku są to aneuploidy, tetraploidy z niepodzielną cytoplazmą, poliploidy z 6, 8, 10 parami chromosomów lub więcej.

W drugim przypadku jest to brak rozdzielenia sparowanych chromosomów biorących udział w tworzeniu gamet (monosomia, trisomia) lub zapłodnienie jednej komórki jajowej przez dwa plemniki (zarodek dyspersyjny lub triploidalny).

Ich typowe przykłady były już przytaczane więcej niż jeden raz - są to zespół Shereshevsky'ego-Turnera (45, XO), zespół Klinefeltera (47, XXY), regularna trisomia w zespole Downa (47, XX, +21).

W.W. Tozliyan, endokrynolog dziecięcy, genetyk, kandydat nauk medycznych, Oddzielny pododdział strukturalny „Naukowy Kliniczny Instytut Pediatrii” SBEI HPE Rosyjski Narodowy Uniwersytet Medyczny im. N.I. Pirogov Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa Słowa kluczowe Słowa kluczowe: dzieci, zespół Noonana, diagnostyka.
słowa kluczowe: dzieci, zespół Noonana, diagnostyka.

W artykule opisano zespół Noonana (zespół Ulricha-Noonana, zespół ternoidowy z prawidłowym kariotypem) – rzadka wrodzona patologia, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ma charakter rodzinny, ale zdarzają się też przypadki sporadyczne. Zespół sugeruje obecność fenotypu charakterystycznego dla zespołu Shereshevsky'ego-Turnera u kobiet i mężczyzn z prawidłowym kariotypem. Przedstawiono obserwację kliniczną. Pokazano złożoność różnicowych poszukiwań diagnostycznych, brak świadomości klinicystów na temat tego zespołu oraz znaczenie podejścia interdyscyplinarnego.

Fakt historyczny

Po raz pierwszy O. Kobyliński wspomniał o niezwykłym zespole w 1883 r. (fot. 1).

Najstarszy znany przypadek kliniczny zespołu Noonana, opisany w 1883 r. przez O. Kobylińskiego

Chorobę opisała w 1963 roku amerykańska kardiolog Jacqueline Noonan, która zgłosiła przypadki dziewięciu pacjentów ze zwężeniem zastawki płucnej, niskorosłością, hiperteloryzmem, lekką niepełnosprawnością intelektualną, opadaniem powiek, wnętrostwem i chorobami układu kostnego. Dr Noonan, który praktykował jako kardiolog dziecięcy na Uniwersytecie Iowa, zauważył, że dzieci z rzadkim typem choroby serca, zwężeniem płuc, często miały typowe anomalie fizyczne w postaci niskiego wzrostu, szyi pterygoidów, szeroko rozstawionych oczu i nisko osadzone uszy. Chłopcy i dziewczęta byli jednakowo zdumieni. Dr John Opitz, były uczeń Noonana, jako pierwszy ukuł termin „zespół Noonana”, aby scharakteryzować stan dzieci, które wykazywały objawy podobne do opisanych przez Noonana. Później Noonan napisał artykuł „Hiperteloryzm z fenotypem Turnera”, aw 1971 roku nazwa „zespół Noonana” została oficjalnie uznana na sympozjum chorób sercowo-naczyniowych.

Etiologia i patogeneza

Zespół Noonana jest autosomalnym dominującym zaburzeniem o zmiennej ekspresji (ryc. 1). Gen zespołu Noonana znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12. Nie można wykluczyć genetycznej heterogeniczności zespołu. Opisano sporadyczne i rodzinne postacie zespołu z autosomalną dominującą postacią dziedziczenia. W przypadkach rodzinnych zmutowany gen jest z reguły dziedziczony od matki, ponieważ z powodu ciężkich wad rozwojowych układu moczowo-płciowego mężczyźni z tą chorobą są często bezpłodni. Większość zgłaszanych przypadków ma charakter sporadyczny, spowodowany mutacjami de novo.

. Autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia

Opisane kombinacje zespołu Noonana z nerwiakowłókniakowatością typu I w kilku rodzinach sugerowały możliwy związek między dwoma niezależnymi loci 17q11.2 chromosomu 17. Niektórzy pacjenci mają mikrodelecje w locus 22q11 chromosomu 22; w tych przypadkach objawy kliniczne zespołu Noonana łączą się z niedoczynnością grasicy i zespołem DiGeorge'a. Wielu autorów omawia udział domniemanych genów limfogenezy w patogenezie zespołu w związku z występowaniem anomalii twarzy i somatycznych podobnych do zespołu Turnera oraz wysoką częstością patologii układu limfatycznego.

Najczęstszą przyczyną zespołu Noonana jest mutacja w genie PTPN11, która występuje u około 50% pacjentów. Białko kodowane przez gen PTPN11 należy do rodziny cząsteczek regulujących odpowiedź komórek eukariotycznych na sygnały zewnętrzne. Największa liczba mutacji w zespole Noonana zlokalizowana jest w eksonach 3,7 i 13 genu PTPN11, kodujących domeny białkowe odpowiedzialne za przejście białka do stanu aktywnego.

Możliwe pomysły dotyczące patogenezy są reprezentowane przez następujące mechanizmy:

Szlak RAS-MAPK jest bardzo ważnym szlakiem transdukcji sygnału, za pomocą którego ligandy zewnątrzkomórkowe – określone czynniki wzrostu, cytokiny i hormony – stymulują proliferację, różnicowanie, przeżycie i metabolizm komórek (ryc. 2). Po związaniu liganda receptory na powierzchni komórki są fosforylowane w miejscach ich regionu endoplazmatycznego. Wiązanie to obejmuje białka adaptorowe (np. GRB2), które tworzą kompleks konstytutywny z czynnikami wymiany nukleotydów guaninowych (np. SOS), które przekształcają nieaktywny RAS związany z GDP do jego aktywnej postaci związanej z GTP. Aktywowane białka RAS następnie aktywują kaskadę RAF-MEKERK poprzez serię reakcji fosforylacji. W rezultacie aktywowana ERK wchodzi do jądra, aby zmienić transkrypcję docelowych genów i koryguje aktywność celów endoplazmatycznych w celu wywołania odpowiednich krótkoterminowych i długoterminowych odpowiedzi komórkowych na bodziec. Wszystkie geny zaangażowane w zespół Noonana kodują integralne białka dla tego szlaku, a mutacje powodujące chorobę zazwyczaj zwiększają sygnał przechodzący przez ten szlak.

. szlak sygnałowy RAS-MAPK. Sygnały wzrostu są przekazywane z aktywowanymi receptorami czynnika wzrostu do jądra. Mutacje w PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS i RAF1 są związane z zespołem Noonana, a mutacje w SHOC2 i CBL są związane z fenotypem podobnym do zespołu Noonana.

Charakterystyka kliniczna zespołu Noonana

Fenotyp pacjentów z zespołem Noonana przypomina zespół Turnera: krótka szyja z fałdą skrzydłową lub niski wzrost włosów, niski wzrost, hiperteloryzm szpar powiekowych (fot. 2). Mikroanomalie twarzy obejmują antymongoloidalne nacięcie szpar powiekowych, obwisły kąt widzenia zewnętrznego, opadanie powiek, epikant, nisko położone małżowiny uszne, zagięte małżowiny uszne, wady zgryzu, rozszczep języczka, podniebienie gotyckie, mikrognację i mikrogenię. Klatka piersiowa tarczycy z hipoplastycznymi, szeroko rozstawionymi sutkami, mostek wystaje w górnej części i opada w dolnej. Około 20% pacjentów ma umiarkowanie ciężką patologię szkieletu. Najczęstsza deformacja klatki piersiowej lejkowatej, kifoza, skolioza; rzadziej - zmniejszenie liczby kręgów szyjnych i ich zespolenia, przypominające anomalie w zespole Klippel-Feil.

. Fenotypy zespołu Noonana

Pacjenci z zespołem Noonana mają zazwyczaj blond, gęste kręcone włosy z nietypowym wzrostem na czubku głowy, plamami pigmentacyjnymi na skórze, nadmiernym owłosieniem, zwyrodnieniami płytek paznokciowych, anomaliami w wyrzynaniu i ustawieniu zębów, tendencją do tworzenia blizn keloidowych i zwiększona rozciągliwość skóry. Jedna trzecia pacjentów ma obwodowy obrzęk limfatyczny, częściej obrzęk limfatyczny rąk i stóp objawia się u małych dzieci. Częstym objawem jest patologia widzenia (krótkowzroczność, zez, umiarkowany wytrzeszcz itp.). Opóźnienie wzrostu występuje u około 75% pacjentów, jest bardziej nasilone u chłopców i zwykle nieistotne. Opóźnienie wzrostu objawia się w pierwszych latach życia, rzadziej występuje niewielki deficyt wzrostu i masy ciała przy urodzeniu. Od pierwszych miesięcy życia następuje spadek apetytu. Wiek kostny zwykle pozostaje w tyle za wiekiem paszportowym.

Charakterystyczną cechą zespołu jest jednostronne lub obustronne wnętrostwo, które występuje u 70–75% mężczyzn, u dorosłych obserwuje się azoospermię, oligospermię oraz zmiany zwyrodnieniowe jąder. Niemniej jednak dojrzewanie następuje samoistnie, czasami z pewnym opóźnieniem. U dziewcząt często występuje opóźnienie w powstawaniu miesiączki, czasami - nieprawidłowości miesiączkowania. Płodność może być normalna u obu płci.

U ponad połowy pacjentów stwierdza się upośledzenie umysłowe, zwykle niewielkie. Często odnotowuje się cechy behawioralne, odhamowanie, zaburzenie deficytu uwagi. Mowa jest zwykle lepiej rozwinięta niż inne sfery intelektualne. Stopień spadku inteligencji nie koreluje z nasileniem zaburzeń somatycznych [Marincheva G.S., 1988]. W pojedynczych przypadkach opisano wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, przepukliny kręgosłupa), zawały zakrzepowo-zatorowe mózgu, prawdopodobnie związane z hipoplazją naczyń.

Charakterystyczne są wady rozwojowe narządów wewnętrznych w zespole Noonana. Najbardziej typowe są anomalie sercowo-naczyniowe: zwężenie zastawkowe tętnicy płucnej (około 60% pacjentów), kardiomiopatia przerostowa (20-30%), anomalie strukturalne zastawki mitralnej, wady przegrody międzyprzedsionkowej, tetralogia Fallota; koarktację aorty opisano tylko u mężczyzn.

U jednej trzeciej pacjentów odnotowuje się wady rozwojowe układu moczowego (niedorozwój nerek, podwojenie miednicy, wodonercze, moczowód olbrzymi itp.).

Dość często przy zespole Noonana obserwuje się zwiększone krwawienie, szczególnie podczas zabiegów chirurgicznych w jamie ustnej i nosogardzieli. Stwierdza się różne wady krzepnięcia: niewydolność układu płytkowego, obniżenie poziomu czynników krzepnięcia, zwłaszcza XI i XII, wydłużenie czasu tromboplastyny. Istnieją doniesienia o połączeniu zespołu Noonana z białaczką i mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, co może wskazywać na niewielki wzrost ryzyka złośliwości u tych pacjentów.

W tabeli 1 przedstawiono cechy fenotypu w zespole Noonana, które zmieniają się wraz z wiekiem pacjenta. Tabela 2 przedstawia korelację między fenotypem a genotypem w zespole Noonana.

Tabela 1. Typowe rysy twarzy u pacjentów z zespołem Noonana według wieku

	Czoło, twarz, włosy	Oczy	Uszy	Nos	Usta	Szyja
Nowo narodzony*	Wysokie czoło, niska linia włosów w okolicy potylicznej	Hiperteloryzm, szpary powiek, fałd nasadowy	–	Krótki i szeroki zagłębiony korzeń, odwrócony wierzchołek	Głęboko zagłębiona rynienka, wysokie szerokie szczyty cynobrowej granicy warg, mikrognacja	Nadmiar skóry z tyłu głowy
Pierś (2-12 miesięcy)	Duża głowa, wysokie i wystające czoło	Hiperteloryzm, opadanie powiek lub gęste opadające powieki	–	Krótki i szeroki zagłębiony korzeń	–	–
Dziecko (1-12 lat)	Szorstkie rysy twarzy, długa twarz	–	–	–	–	–
Nastolatek (12-18 lat)	Twarz miopatyczna	–	–	Most jest wysoki i cienki	–	Oczywiste tworzenie fałdów szyi
Dorosły (>18 lat)	Wyraźne rysy twarzy są wyrafinowane, skóra wydaje się cienka i półprzezroczysta	–	–	Wystający fałd nosowo-wargowy	–	–
Wszystkich grup wiekowych	–	Niebieskie i zielone tęczówki, brwi w kształcie rombu	Niskie, obrócone do tyłu uszy z grubymi fałdami	–	–	–

* Funkcje mogą być łagodne lub nieobecne.

Tabela 2. Korelacje między genotypem a fenotypem w zespole Noonana*

	Układ sercowo-naczyniowy	Wzrost	Rozwój	Skóra i włosy	Inny
PTPN11 (ok. 50%)	Zwężenie pnia płucnego jest bardziej wyraźne; mniej - kardiomiopatia przerostowa i ubytek przegrody międzyprzedsionkowej	Niższy wzrost; niższe stężenie IGF1	Pacjenci z N308D i N308S mają łagodny spadek lub normalną inteligencję	–	Bardziej wyraźna skaza krwotoczna i młodzieńcza białaczka mielomonocytowa
SOS1 (ok. 10%)	Mniej ubytku przegrody międzyprzedsionkowej	Wyższy wzrost	Mniejszy spadek inteligencji, opóźniony rozwój mowy	Podobny do zespołu sercowo-skórnego twarzy	–
RAF1 (ok. 10%)	Cięższa kardiomiopatia przerostowa	–	–	Więcej znamion, plam soczewicowatych, kawiarni au lait	–
KRAS (<2%)	–	–	Poważniejsze opóźnienie poznawcze	Podobny do zespołu sercowo-skórno-twarzowego	–
KSOW (<1%)	–	–	–	–	–

* Odsetki w nawiasach to odsetek pacjentów z zespołem Noonana, którzy mają mutacje.

Dane z badań laboratoryjnych i funkcjonalnych

Nie ma swoistych markerów biochemicznych do diagnozy zespołu Noonana. U niektórych pacjentów zmniejszenie spontanicznego nocnego wydzielania hormonu wzrostu przy prawidłowej odpowiedzi na testy farmakologiczne stymulujące (klofelinę i argininę), obniżenie poziomu somatomedyny-C oraz zmniejszenie odpowiedzi somatomedyny na wprowadzenie hormonu wzrostu są wykrywane.

Kryteria diagnozy

Rozpoznanie "zespołu Noonana" stawia się na podstawie objawów klinicznych, w niektórych przypadkach diagnozę potwierdzają wyniki molekularnego badania genetycznego. Kryteria rozpoznania zespołu obejmują obecność charakterystycznej twarzy (z prawidłowym kariotypem) w połączeniu z jedną z następujących cech: choroba serca, niski wzrost lub wnętrostwo (u chłopców), opóźnione dojrzewanie płciowe (u dziewcząt). Aby wykryć patologię sercowo-naczyniową, konieczne jest przeprowadzenie badania ultrasonograficznego serca z dynamicznym określeniem wielkości jam i ścian komór. Diagnostyka prenatalna choroby jest możliwa za pomocą monitorowania ultrasonograficznego, co umożliwia wykrycie wad serca i anomalii w budowie szyi.

Diagnoza różnicowa

U dziewcząt diagnostykę różnicową przeprowadza się głównie z zespołem Turnera; Diagnozę można wyjaśnić za pomocą badania cytogenetycznego. Fenotypowe objawy zespołu Noonana występują w wielu innych chorobach: zespół Williamsa, zespół LEOPARD, Dubovitz, zespół sercowo-twarzowo-skórny, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi itp. Dokładna identyfikacja tych chorób będzie możliwa tylko podczas prowadzenia molekularne badania genetyczne każdego zespołu z istotnym materiałem klinicznym, który jest obecnie aktywnie rozwijany.

Leczenie

Leczenie pacjentów z zespołem Noonana ma na celu wyeliminowanie wad układu sercowo-naczyniowego, normalizację funkcji umysłowych, stymulację wzrostu i rozwoju seksualnego. W leczeniu pacjentów z dysplazją zastawek tętnicy płucnej z powodzeniem stosuje się między innymi walwuloplastykę balonową. W celu pobudzenia rozwoju umysłowego stosuje się środki nootropowe i naczyniowe. Leki mające na celu stymulowanie rozwoju seksualnego są wskazane głównie dla pacjentów z wnętrostwem. Preparaty gonadotropiny kosmówkowej stosuje się w dawkach wiekowych. W starszym wieku - w obecności hipogonadyzmu - preparaty testosteronu. W ostatnich latach w leczeniu pacjentów z zespołem Noonana stosowano rekombinowane formy ludzkiego hormonu wzrostu. Dane kliniczne potwierdza wzrost poziomu somatomedyny-C i specyficznego białka wiążącego podczas terapii. Ostateczny wzrost pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię hormonem wzrostu w niektórych przypadkach przekracza średni wzrost członków rodziny.

Prognoza na całe życie zależy od ciężkości patologii sercowo-naczyniowej.

Zapobieganie choroba opiera się na danych z medycznego poradnictwa genetycznego.

Medyczne poradnictwo genetyczne

W poradnictwie genetycznym należy wychodzić od autosomalnego dominującego typu dziedziczenia i wysokiego (50%) ryzyka nawrotu choroby w rodzinie z postaciami dziedzicznymi. Aby określić charakter rodzaju dziedziczenia, konieczne jest dokładne zbadanie rodziców, ponieważ zespół może objawiać się minimalnymi objawami klinicznymi. Obecnie opracowano i udoskonalono molekularną diagnostykę genetyczną choroby poprzez typowanie mutacji w genach: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS itp. Opracowywane są metody prenatalnej diagnostyki choroby.

Obserwacja kliniczna

Chłopiec G., 9 lat (fot. 3), był obserwowany w miejscu zamieszkania przez genetyka z rozpoznaniem patologii chromosomalnej?, zespół Williamsa (specyficzny fenotyp, pogrubienie guzków zastawki mitralnej, hiperkalcemia raz na 3 lata) ?.

. Cechy fenotypu dziecka z zespołem Noonana (wydłużony szkielet twarzy z „pulchnymi policzkami”, krótka szyja, fałdy skrzydłowe na szyi, skrócony nos z rozwartymi do przodu nozdrzami, opuchnięte usta, opadający podbródek, antymongoloidalny nacięcie szpar powiekowych, wady zgryzu, makrostomia)

Uskarżanie się na zmniejszoną pamięć, zmęczenie, zmniejszone tempo wzrostu.

Historia rodzinna : rodzice są Rosjanami z narodowości, nie są spokrewnieni i nie są zagrożeni zawodowo, zdrowi. Wzrost ojca wynosi 192 cm, wzrost matki 172 cm W rodowodzie przypadków chorób psychicznych, epilepsji, nie odnotowano opóźnień rozwojowych.

Historia życia i choroby : chłopiec z II ciąży (I ciąża - m/a), która przebiegała pod groźbą przerwania przez cały czas, towarzyszyło mu wielowodzie. Poród był pierwszy, na czas, szybki, waga urodzeniowa - 3400 g, długość - 50 cm, krzyknął od razu, wynik Apgar - 7/9 punktów. Po urodzeniu neonatolog zwrócił uwagę na nietypowy fenotyp dziecka, zalecił badanie kariotypu, wynik to 46,XY (normalny kariotyp męski). Podejrzewano wrodzoną niedoczynność tarczycy, wykonano badanie profilu tarczycy, wynik był prawidłowy. Ponadto dziecko było obserwowane przez genetyka z przypuszczalną diagnozą „zespołu Williamsa”. Wczesny okres poporodowy - bez cech. Rozwój motoryczny według wieku, pierwsze słowa - do roku, mowa frazowa - po 2 latach 3 miesiącach.

W wieku 8 lat został skonsultowany przez endokrynologa w sprawie zmniejszonego tempa wzrostu, zmęczenia i zmniejszonej pamięci. Badanie rentgenowskie rąk wykazało umiarkowane opóźnienie wieku kostnego (BC) w stosunku do paszportowego (BC odpowiadało 6 latom). Badanie profilu tarczycy wykazało umiarkowany wzrost hormonu tyreotropowego przy normalnym poziomie wolnej T4 i innych wskaźników; USG tarczycy - bez patologii. Zalecono terapię hormonalną, a następnie obserwację dynamiczną.

Biorąc pod uwagę niepewność diagnozy w miejscu zamieszkania, genetyk skierował dziecko do Moskiewskiego Regionalnego Centrum Konsultacyjno-Diagnostycznego dla Dzieci w celu wyjaśnienia diagnozy.

Obiektywne dane badawcze:

Wzrost - 126 cm, waga - 21 kg.

Rozwój fizyczny poniżej średniej, harmonijny. Sds wzrostu odpowiada -1 (normalny -2 + 2). Cechy fenotypu (fot. 3): wydłużony szkielet twarzy z „pulchnymi policzkami”, krótka szyja, fałdy skrzydłowe na szyi, niski wzrost włosów na szyi, krótki nos z rozwartymi do przodu nozdrzami, opuchnięte usta, opadający podbródek, antymongoloidalny nacięcie szpar powiekowych, wady zgryzu, makrostomia, hiperteloryzm sutków, asymetria klatki piersiowej, niekompletny syndaktyl skórny 2 lub 3 palców stóp, wyraźna nadmierna ruchomość stawów międzypaliczkowych, łamliwe, suche paznokcie. Na narządach wewnętrznych - bez cech. Rozwój seksualny - Tanner I (co odpowiada okresowi przedpokwitaniowemu).

Dane z badań laboratoryjnych i funkcjonalnych:

Normą jest analiza kliniczna krwi i moczu.

Analiza biochemiczna krwi - wskaźniki w normalnym zakresie.

Profil tarczycy (TSH) - 7,5 μIU / ml (normalny - 0,4-4,0), inne wskaźniki są normalne.

Hormon somatotropowy (STH) - 7 ng / ml (normalny - 7-10), somatomedyna-C - 250 ng / ml (normalny - 88-360).

USG tarczycy - bez patologii.

USG narządów wewnętrznych - bez cech.

EKG - tachykardia zatokowa, normalne położenie osi elektrycznej serca.

EchoCG - MVP I stopnia z minimalną niedomykalnością, śluzowatym pogrubieniem guzków zastawki mitralnej, dodatkowym akordem w jamie lewej komory.

R-grafia kręgosłupa - prawostronna skolioza odcinka piersiowego kręgosłupa I stopnia.

R-grafia dłoni z uchwyceniem przedramion - wiek kostny 7-8 lat.

Nie zarejestrowano wzorców EEG aktywności padaczkowej.

MRI mózgu - bez zmian patologicznych.

Audiogram - bez patologii.

Diagnostyka DNA: molekularne badanie genetyczne - nie wykryto delecji badanych loci krytycznego regionu chromosomu 7; Mutacja Gly434Ary (1230G>A) została znaleziona w 11. eksonie genu SOS1 (analiza genu PTPN11 - nie stwierdzono mutacji), co jest typowe dla zespołu Noonana.

Porada eksperta:

Endokrynolog- subkliniczna niedoczynność tarczycy, niepełna kompensacja leków.

Optyk- astygmatyzm.

Neurolog- dystonia wegetatywna. reakcje nerwicowe.

Kardiolog- kardiopatia czynnościowa.

Chirurg ortopeda- naruszenie postawy. Deformacja klatki piersiowej.

Genetyk Zespół Noonana.

Biorąc pod uwagę fenotyp dziecka, dane historyczne, wyniki dodatkowych badań, postawiono diagnozę zespołu Noonana, co zostało potwierdzone wynikiem molekularnego badania genetycznego.

Tak więc przedstawiona obserwacja kliniczna pokazuje złożoność różnicowych poszukiwań diagnostycznych, potrzebę zintegrowania poszczególnych objawów z ogólnym fenotypem konkretnego stanu patologicznego w celu ukierunkowanej, terminowej diagnozy niektórych postaci chorób dziedzicznych oraz znaczenie metod genetyki molekularnej w celu wyjaśnienia diagnoza. Terminowa diagnoza, wyjaśnienie genezy każdego zespołu są szczególnie ważne, ponieważ pozwalają znaleźć najlepsze podejście do leczenia tych stanów, zapobiegania możliwym powikłaniom (aż do niepełnosprawności dziecka); zapobieganie nawrotom chorób dziedzicznych w rodzinach dotkniętych chorobą (medyczne poradnictwo genetyczne). To dyktuje potrzebę, aby lekarze różnych specjalności wyraźnie poruszali się po przepływie dziedzicznej patologii.

Bibliografia:

1. Baird P., zespół De Jong B. Noonana (fenotyp XX i XY Turnera) w trzech pokoleniach rodziny // J. Pediatr., 1972, tom. 80, s. 110–114.
2. Hasegawa T., Ogata T. i in. Koarktacja aorty i hupoplazji nerkowej u chłopca z anomaliami powierzchni Turnera/Noonana i kariotypem 46, XY: kliniczny model możliwego upośledzenia przypuszczalnego genu(ów) limfogenicznego(ych) dla stygmatów somatycznych Turnera // Hum. Genet., 1996, t. 97, s. 564-567.
3. Fedotova TV, Kadnikova V.A. i in. Analiza kliniczno-molekularno-genetyczna zespołu Noonana. Materiały VI Kongresu Rosyjskiego Towarzystwa Genetyki Medycznej. Genetyka medyczna, dodatek do nr 5, 2010, s.184.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. Zespół sercowo-twarzowo-skórny: przejaw zespołu Noonana? // Br. J. Dermatol., 1994, tom. 131, s. 270-274.
5. Municchi G., Pasquino A.M. i in. Leczenie hormonem wzrostu w zespole Noonana: opis czterech przypadków, które osiągnęły ostateczny wzrost // Horm. Res., 1995, t. 44, s. 164–167.

Schizofrenia jest jedną z najbardziej tajemniczych i złożonych chorób i to pod wieloma względami. Trudno jest zdiagnozować - nadal nie ma zgody co do tego, czy ta choroba jest jedna, czy wiele podobnych do siebie. Trudno to wyleczyć - obecnie istnieją tylko leki, które tłumią tzw. pozytywne objawy (takie jak majaczenie), ale nie pomagają przywrócić osobie do pełnego życia. Schizofrenia jest trudna do zbadania – nie cierpi na nią żadne inne zwierzę poza ludźmi, więc prawie nie ma modeli do jej badania. Schizofrenia jest bardzo trudna do zrozumienia z genetycznego i ewolucyjnego punktu widzenia - jest pełna sprzeczności, których biolodzy nie potrafią jeszcze rozwiązać. Dobrą wiadomością jest jednak to, że w ostatnich latach sprawy w końcu zaczęły nabierać tempa. Mówiliśmy już o historii odkrycia schizofrenii i pierwszych wynikach jej badań metodami neurofizjologicznymi. Tym razem porozmawiamy o tym, jak naukowcy szukają genetycznych przyczyn choroby.

Znaczenie tej pracy nie polega nawet na tym, że prawie co setna osoba na świecie cierpi na schizofrenię, a postęp w tej dziedzinie powinien przynajmniej radykalnie uprościć diagnozę, nawet jeśli dobrego leku nie da się stworzyć od razu. Znaczenie badań genetycznych polega na tym, że zmieniają one już nasze rozumienie podstawowych mechanizmów dziedziczenia cech złożonych. Jeśli naukowcom uda się zrozumieć, w jaki sposób tak złożona choroba, jak schizofrenia, może „ukryć się” w naszym DNA, będzie to oznaczać radykalny przełom w zrozumieniu organizacji genomu. A znaczenie takiej pracy wykracza daleko poza psychiatrię kliniczną.

Najpierw kilka surowych faktów. Schizofrenia jest ciężką, przewlekłą, upośledzającą chorobą psychiczną, która zwykle dotyka ludzi w młodym wieku. Dotyka około 50 milionów ludzi na całym świecie (nieco mniej niż 1% populacji). Chorobie towarzyszy apatia, brak woli, często halucynacje, majaczenie, dezorganizacja myślenia i mowy oraz zaburzenia motoryczne. Objawy zwykle powodują izolację społeczną i zmniejszoną wydajność. Zwiększone ryzyko samobójstwa u pacjentów ze schizofrenią, a także współistniejącymi chorobami somatycznymi, prowadzi do skrócenia ich ogólnej długości życia o 10-15 lat. Ponadto chorzy na schizofrenię mają mniej dzieci: mężczyźni mają średnio 75 proc., kobiety – 50 proc.

Ostatnie półwiecze to czas szybkiego postępu w wielu dziedzinach medycyny, ale ten postęp w niewielkim stopniu wpłynął na profilaktykę i leczenie schizofrenii. Wreszcie, wynika to z faktu, że wciąż nie mamy jasnego wyobrażenia o tym, jakie procesy biologiczne są przyczyną rozwoju choroby. Ten brak zrozumienia oznacza, że ​​od czasu wprowadzenia na rynek pierwszego leku przeciwpsychotycznego chlorpromazyny (nazwa handlowa: Aminazine) ponad 60 lat temu, nie nastąpiła jakościowa zmiana w leczeniu tej choroby. Wszystkie obecnie dopuszczone do leczenia schizofrenii leki przeciwpsychotyczne (zarówno typowe, w tym chloropromazyna, jak i atypowe) mają ten sam główny mechanizm działania: zmniejszają aktywność receptorów dopaminowych, co eliminuje halucynacje i urojenia, ale niestety ma niewielki wpływ na negatywne objawy takie jak apatia, brak woli, zaburzenia myślenia itp. Nie wspominamy nawet o skutkach ubocznych. Częstym rozczarowaniem w badaniach nad schizofrenią jest to, że firmy farmaceutyczne od dawna ograniczają finansowanie leków przeciwpsychotycznych, mimo że całkowita liczba badań klinicznych stale rośnie. Jednak nadzieja na wyjaśnienie przyczyn schizofrenii nadeszła z dość nieoczekiwanego kierunku – wiąże się ona z bezprecedensowym postępem w genetyce molekularnej.

Wspólna odpowiedzialność

Już pierwsi badacze schizofrenii zauważyli, że ryzyko zachorowania jest ściśle związane z obecnością chorych krewnych. Próby ustalenia mechanizmu dziedziczenia schizofrenii podjęto niemal natychmiast po ponownym odkryciu praw Mendla, na samym początku XX wieku. Jednak w przeciwieństwie do wielu innych chorób schizofrenia nie chciała wpasować się w ramy prostych modeli mendlowskich. Pomimo wysokiej odziedziczalności nie można było powiązać go z jednym lub kilkoma genami, dlatego w połowie wieku coraz bardziej popularne stały się tak zwane „syntezy”. psychogenne teorie rozwoju choroby. W zgodzie z psychoanalizą, która była niezwykle popularna w połowie stulecia, teorie te wyjaśniały pozorną dziedziczność schizofrenii nie genetyką, ale cechami wychowania i niezdrową atmosferą w rodzinie. Istniało nawet coś takiego jak „rodzice schizofrenogenni”.

Jednak ta teoria, pomimo swojej popularności, nie przetrwała długo. Ostatni punkt na pytanie, czy schizofrenia jest chorobą dziedziczną, postawiły badania psychogenetyczne prowadzone już w latach 60-70. Były to przede wszystkim badania bliźniąt, a także badania dzieci adoptowanych. Istotą badań bliźniąt jest porównanie prawdopodobieństwa wystąpienia jakiegoś znaku - w tym przypadku rozwoju choroby - u bliźniąt jednojajowych i braterskich. Ponieważ różnica w oddziaływaniu środowiska na bliźnięta nie zależy od tego, czy są tożsame czy braterskie, różnice w tych prawdopodobieństwach powinny wynikać głównie z tego, że bliźnięta jednojajowe są genetycznie identyczne, podczas gdy bliźnięta dwujajowe mają średnio tylko połowę wspólne warianty genów.

W przypadku schizofrenii okazało się, że zgodność bliźniąt jednojajowych jest ponad 3 razy wyższa niż zgodność bliźniąt dwujajowych: dla pierwszego wynosi około 50 proc., a dla drugiego mniej niż 15 proc. Te słowa należy rozumieć w następujący sposób: jeśli masz identycznego brata bliźniaka cierpiącego na schizofrenię, sam zachorujesz z prawdopodobieństwem 50 procent. Jeśli ty i twój brat jesteście bliźniakami dwujajowymi, ryzyko zachorowania nie przekracza 15 procent. Obliczenia teoretyczne, uwzględniające dodatkowo występowanie schizofrenii w populacji, szacują wkład dziedziczności w rozwój choroby na poziomie 70-80 proc. Dla porównania, wzrost i wskaźnik masy ciała są dziedziczone w podobny sposób – cechy, które zawsze uważano za blisko spokrewnione z genetyką. Nawiasem mówiąc, jak się później okazało, tą samą wysoką odziedziczalnością charakteryzują się trzy z pozostałych czterech głównych chorób psychicznych: zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, choroba afektywna dwubiegunowa i autyzm.

Wyniki badań bliźniąt zostały w pełni potwierdzone w badaniu dzieci, które urodziły się chorym na schizofrenię i zostały adoptowane we wczesnym dzieciństwie przez zdrowych rodziców adopcyjnych. Okazało się, że ich ryzyko zachorowania na schizofrenię nie jest zmniejszone w porównaniu do dzieci wychowywanych przez ich rodziców schizofreników, co wyraźnie wskazuje na kluczową rolę genów w etiologii.

I tu dochodzimy do jednej z najbardziej tajemniczych cech schizofrenii. Faktem jest, że skoro jest tak silnie dziedziczony, a jednocześnie bardzo negatywnie wpływa na sprawność nosiciela (przypomnijmy, że chorzy na schizofrenię zostawiają co najmniej o połowę mniej potomstwa niż osoby zdrowe), to jak udaje mu się to pozostać w populacji przez co najmniej ? Ta sprzeczność, wokół której toczy się pod wieloma względami główna walka między różnymi teoriami, została nazwana „paradoksem ewolucyjnym schizofrenii”.

Do niedawna naukowcom było zupełnie niejasne, jakie specyficzne cechy genomu pacjentów ze schizofrenią determinują rozwój choroby. Od dziesięcioleci toczy się gorąca debata nie o tym, które geny ulegają zmianie u pacjentów ze schizofrenią, ale o tym, jaka jest ogólna genetyczna „architektura” choroby.

Oznacza to, co następuje. Genomy poszczególnych ludzi są do siebie bardzo podobne, a różnice wynoszą średnio mniej niż 0,1 procent nukleotydów. Niektóre z tych wyróżniających cech genomu są dość rozpowszechnione w populacji. Powszechnie uważa się, że jeśli występują u więcej niż jednego procenta ludzi, można je nazwać pospolitymi wariantami lub polimorfizmami. Uważa się, że te powszechne warianty pojawiły się w ludzkim genomie ponad 100 000 lat temu, przed pierwszą migracją przodków współczesnego człowieka z Afryki, dlatego są powszechnie spotykane w większości ludzkich subpopulacji. Oczywiście, aby istnieć w znacznej części populacji przez tysiące pokoleń, większość polimorfizmów nie powinna być zbyt szkodliwa dla ich nosicieli.

Jednak w genomie każdego z ludzi są inne cechy genetyczne - młodsze i rzadsze. Większość z nich nie zapewnia przewoźnikom żadnej przewagi, więc ich częstotliwość w populacji, nawet jeśli są stałe, pozostaje nieznaczna. Wiele z tych cech (lub mutacji) ma mniej lub bardziej wyraźny negatywny wpływ na przystosowanie, więc są one stopniowo usuwane przez selekcję negatywną. Zamiast tego w wyniku ciągłego procesu mutacji pojawiają się inne nowe szkodliwe warianty. Podsumowując, częstość żadnej z nowych mutacji prawie nigdy nie przekracza 0,1 proc., a takie warianty nazywane są rzadkimi.

Tak więc architektura choroby oznacza dokładnie, które warianty genetyczne – pospolite czy rzadkie, mające silne działanie fenotypowe lub tylko nieznacznie zwiększające ryzyko zachorowania – determinują jej wystąpienie. To wokół tego zagadnienia do niedawna toczyła się główna debata na temat genetyki schizofrenii.

Jedynym faktem bezspornie ustalonym metodami genetyki molekularnej w odniesieniu do genetyki schizofrenii w ostatniej tercji XX wieku jest jej niesamowita złożoność. Dziś wiadomo, że predyspozycje do choroby determinują zmiany w dziesiątkach genów. Jednocześnie wszystkie zaproponowane w tym czasie „architektury genetyczne” schizofrenii można połączyć w dwie grupy: model „powszechna choroba – powszechne warianty” (CV) i model „powszechna choroba – rzadkie warianty” (choroba pospolita – rzadkie warianty”, RV). Każdy z modeli podał własne wyjaśnienie „paradoksu ewolucyjnego schizofrenii”.

RV vs. CV

Zgodnie z modelem CV podłoże genetyczne schizofrenii to zespół cech genetycznych, poligen, podobny do tego, który warunkuje dziedziczenie cech ilościowych, takich jak wzrost czy masa ciała. Taki poligen to zbiór polimorfizmów, z których każdy tylko nieznacznie wpływa na fizjologię (nazywa się je „przyczynowymi”, ponieważ choć nie same, prowadzą do rozwoju choroby). Aby utrzymać dość wysoki współczynnik zapadalności charakterystyczny dla schizofrenii, konieczne jest, aby ten poligen składał się ze wspólnych wariantów – wszak bardzo trudno zebrać wiele rzadkich wariantów w jednym genomie. W związku z tym każda osoba ma w swoim genomie dziesiątki takich ryzykownych wariantów. Podsumowując, wszystkie warianty przyczynowe określają predyspozycje genetyczne (odpowiedzialność) każdego osobnika do choroby. Przyjmuje się, że dla jakościowych cech złożonych, takich jak schizofrenia, istnieje pewna wartość progowa predyspozycji i choroba rozwija się tylko u osób, których predyspozycje przekraczają tę wartość progową.

Model progowy podatności na choroby. Pokazano rozkład normalny predyspozycji wykreślony na osi poziomej. Choroba rozwija się u osób, których predyspozycje przekraczają wartość progową.

Po raz pierwszy taki poligeniczny model schizofrenii zaproponował w 1967 r. jeden z twórców nowoczesnej genetyki psychiatrycznej, Irving Gottesman, który również wniósł istotny wkład w udowodnienie dziedzicznego charakteru choroby. Z punktu widzenia zwolenników modelu CV utrzymywanie się wysokiej częstości przyczynowych wariantów schizofrenii w populacji na przestrzeni wielu pokoleń może mieć kilka wyjaśnień. Po pierwsze, każdy osobnik taki wariant ma raczej niewielki wpływ na fenotyp, takie „quasi-neutralne” warianty mogą być niewidoczne w selekcji i pozostawać powszechne w populacjach. Dotyczy to zwłaszcza populacji o małej wielkości efektywnej, gdzie wpływ przypadku jest nie mniej istotny niż presja selekcyjna – dotyczy to populacji naszego gatunku.

Z drugiej strony poczyniono przypuszczenia o występowaniu w przypadku schizofrenii tzw. selekcja równoważąca, czyli pozytywny wpływ „polimorfizmów schizofrenicznych” na zdrowych nosicieli. Nie jest to takie trudne do wyobrażenia. Wiadomo na przykład, że osoby schizoidalne o wysokiej predyspozycji genetycznej do schizofrenii (których jest wiele wśród bliskich krewnych pacjentów) charakteryzują się podwyższonym poziomem zdolności twórczych, co może nieznacznie zwiększać ich adaptację (co już zostało pokazane w kilku pracach). Genetyka populacyjna dopuszcza sytuację, w której pozytywny wpływ wariantów przyczynowych u zdrowych nosicieli może przeważyć nad negatywnymi konsekwencjami dla tych osób, które mają zbyt wiele tych „dobrych mutacji”, które doprowadziły do ​​rozwoju choroby.

Drugim podstawowym modelem architektury genetycznej schizofrenii jest model RV. Sugeruje, że schizofrenia jest pojęciem zbiorowym i że każdy indywidualny przypadek lub rodzinna historia choroby jest osobną chorobą quasi-Mendlowską związaną w każdym indywidualnym przypadku z unikalnymi zmianami w genomie. W tym modelu przyczynowe warianty genetyczne znajdują się pod bardzo silną presją selekcyjną i są szybko usuwane z populacji. Ale ponieważ w każdym pokoleniu pojawia się niewielka liczba nowych mutacji, ustala się pewna równowaga między selekcją a pojawieniem się wariantów przyczynowych.

Z jednej strony model RV może wyjaśniać, dlaczego schizofrenia jest bardzo dobrze dziedziczona, ale jej uniwersalnych genów jeszcze nie znaleziono: w końcu każda rodzina dziedziczy własne mutacje przyczynowe, a uniwersalnych po prostu nie ma. Z drugiej strony, jeśli kierujemy się tym modelem, to musimy przyznać, że mutacje w setkach różnych genów mogą prowadzić do tego samego fenotypu. W końcu schizofrenia jest chorobą powszechną, a występowanie nowych mutacji jest rzadkie. Na przykład dane dotyczące sekwencjonowania trojaczków ojciec-matka-dziecko pokazują, że w każdym pokoleniu na 6 miliardów nukleotydów genomu diploidalnego występuje tylko 70 nowych substytucji pojedynczych nukleotydów, z których teoretycznie tylko kilka może mieć jakikolwiek wpływ. na fenotyp i mutacje innych typów - co jest jeszcze rzadsze.

Jednak niektóre dowody empiryczne pośrednio wspierają ten model architektury genetycznej schizofrenii. Na przykład na początku lat 90. odkryto, że około jeden procent wszystkich pacjentów ze schizofrenią ma mikrodelecję w jednym z regionów 22. chromosomu. W zdecydowanej większości przypadków mutacja ta nie jest dziedziczona po rodzicach, ale występuje de novo podczas gametogenezy. Jedna na 2000 osób rodzi się z tą mikrodelecją, która prowadzi do różnych nieprawidłowości w ciele, zwanych „zespołem DiGeorge”. Osoby cierpiące na ten zespół charakteryzują się znacznym upośledzeniem funkcji poznawczych i odporności, często towarzyszą im hipokalcemia, a także problemy z sercem i nerkami. Jedna czwarta osób z zespołem DiGeorge'a rozwija schizofrenię. Kusząca byłaby sugestia, że ​​inne przypadki schizofrenii są spowodowane podobnymi zaburzeniami genetycznymi o katastrofalnych konsekwencjach.

Kolejna obserwacja empiryczna pośrednio wspierająca rolę de novo Mutacje w etiologii schizofrenii to związek ryzyka zachorowania z wiekiem ojca. Tak więc, według niektórych danych, wśród tych, których ojcowie mieli ponad 50 lat w chwili urodzenia, jest 3 razy więcej pacjentów ze schizofrenią niż wśród tych, których ojcowie mieli mniej niż 30 lat. de novo mutacje. Takie połączenie, na przykład, zostało ustalone od dawna w sporadycznych przypadkach innej (monogenicznej) choroby dziedzicznej - achondroplazji. Ta korelacja została ostatnio potwierdzona przez wspomniane wyżej dane z sekwencjonowania trójek: de novo mutacje są związane z wiekiem ojca, ale nie z wiekiem matki. Według wyliczeń naukowców dziecko otrzymuje średnio 15 mutacji od matki, niezależnie od jej wieku, a od ojca - 25, jeśli ma 20 lat, 55, jeśli ma 35 i więcej niż 85, jeśli ma ma ponad 50 lat. To znaczy liczba de novo Liczba mutacji w genomie dziecka wzrasta o dwie z każdym rokiem życia ojca.

Łącznie dane te wydawały się dość wyraźnie wskazywać na kluczową rolę de novo mutacje w etiologii schizofrenii. Sytuacja okazała się jednak znacznie bardziej skomplikowana. Nawet po rozdzieleniu dwóch głównych teorii genetyka schizofrenii przez dziesięciolecia pozostawała w stagnacji. Na korzyść jednego z nich nie uzyskano prawie żadnych wiarygodnych, powtarzalnych dowodów. Ani o ogólnej architekturze genetycznej choroby, ani o konkretnych wariantach, które wpływają na ryzyko rozwoju choroby. Gwałtowny skok nastąpił w ciągu ostatnich 7 lat i wiąże się on przede wszystkim z przełomami technologicznymi.

Poszukiwanie genów

Sekwencjonowanie pierwszego genomu ludzkiego, późniejsza poprawa technologii sekwencjonowania, a następnie pojawienie się i powszechne wprowadzenie sekwencjonowania wysokoprzepustowego pozwoliły w końcu uzyskać mniej lub bardziej pełne zrozumienie struktury zmienności genetycznej w populacji ludzkiej. Te nowe informacje natychmiast zaczęto wykorzystywać do pełnowymiarowych poszukiwań genetycznych uwarunkowań predyspozycji do niektórych chorób, w tym schizofrenii.

Podobne badania mają taką strukturę. Najpierw zbierana jest próba niespokrewnionych osób chorych (przypadki) i próba niespokrewnionych zdrowych osób (grupa kontrolna) o w przybliżeniu tej samej wielkości. Wszystkich tych ludzi determinuje obecność pewnych wariantów genetycznych – właśnie w ciągu ostatnich 10 lat naukowcy mają możliwość ich określenia na poziomie całych genomów. Następnie porównuje się częstość występowania każdego ze zidentyfikowanych wariantów między grupami chorych i grupą kontrolną. Jeśli jednocześnie można znaleźć statystycznie istotne wzbogacenie takiego lub innego wariantu w nośnikach, nazywa się to asocjacją. Tak więc wśród ogromnej liczby istniejących wariantów genetycznych są te, które są związane z rozwojem choroby.

Ważną miarą charakteryzującą działanie wariantu związanego z chorobą jest OD (iloraz szans, iloraz ryzyka), który jest definiowany jako stosunek szans zachorowania u nosicieli tego wariantu w stosunku do osób, które go nie mają. Jeśli wartość OD wariantu wynosi 10, oznacza to, co następuje. Jeśli weźmiemy losową grupę nosicieli wariantu i równą grupę osób, które nie mają tego wariantu, okazuje się, że w pierwszej grupie będzie 10 razy więcej pacjentów niż w drugiej. Jednocześnie im bliższe OD dla danego wariantu, tym większa próbka jest potrzebna, aby wiarygodnie potwierdzić, że związek naprawdę istnieje – że ten wariant genetyczny rzeczywiście wpływa na rozwój choroby.

Takie prace umożliwiły obecnie wykrycie kilkunastu submikroskopowych delecji i duplikacji związanych ze schizofrenią w całym genomie (nazywa się je CNV - zmienność liczby kopii, jeden z CNV powoduje po prostu znany nam już zespół DiGeorge'a). W przypadku CNV, co do których stwierdzono, że powodują schizofrenię, OD wynosi od 4 do 60. Są to wysokie wartości, ale ze względu na ich wyjątkową rzadkość, nawet w sumie, wszystkie wyjaśniają tylko bardzo małą część odziedziczalności schizofrenii w populacja. Co odpowiada za rozwój choroby u wszystkich innych?

Po stosunkowo nieudanych próbach znalezienia CNV, które wywołałyby chorobę nie w kilku rzadkich przypadkach, ale w znacznej części populacji, zwolennicy modelu „mutacji” mieli duże nadzieje na inny rodzaj eksperymentu. Porównują one u pacjentów ze schizofrenią i zdrowych osobników nie obecność masywnych rearanżacji genetycznych, ale kompletne sekwencje genomów lub egzomów (całość wszystkich sekwencji kodujących białka). Takie dane, uzyskane za pomocą wysokoprzepustowego sekwencjonowania, umożliwiają znalezienie rzadkich i unikalnych cech genetycznych, których nie można wykryć innymi metodami.

Obniżenie kosztów sekwencjonowania umożliwiło w ostatnich latach prowadzenie tego typu eksperymentów na dość dużych próbach, obejmujących kilka tysięcy pacjentów i taką samą liczbę zdrowych kontroli w ostatnich badaniach. Jaki jest wynik? Niestety, do tej pory znaleziono tylko jeden gen, w którym rzadkie mutacje są niezawodnie związane ze schizofrenią - jest to gen SETD1A, kodujący jedno z ważnych białek biorących udział w regulacji transkrypcji. Podobnie jak w przypadku CNV, problem jest ten sam: mutacje w genie SETD1A nie potrafi wyjaśnić żadnej znaczącej części odziedziczalności schizofrenii, ponieważ są one po prostu bardzo rzadkie.

Związek między występowaniem powiązanych wariantów genetycznych (oś pozioma) a ich wpływem na ryzyko zachorowania na schizofrenię (OR). Na głównym wykresie czerwone trójkąty pokazują niektóre zidentyfikowane do tej pory CNV związane z chorobą, niebieskie kółka pokazują SNP z GWAS. Nacięcie pokazuje obszary rzadkich i częstych wariantów genetycznych w tych samych współrzędnych.

Istnieją przesłanki, że istnieją inne rzadkie i unikatowe warianty, które wpływają na podatność na schizofrenię. A dalszy wzrost liczby próbek w eksperymentach z wykorzystaniem sekwencjonowania powinien pomóc w odnalezieniu niektórych z nich. Jednakże, chociaż badanie rzadkich wariantów nadal może dostarczyć cennych informacji (zwłaszcza te informacje będą ważne dla tworzenia modeli komórkowych i zwierzęcych schizofrenii), większość naukowców zgadza się obecnie, że rzadkie warianty odgrywają jedynie niewielką rolę w dziedziczeniu. Model CV znacznie lepiej opisuje architekturę genetyczną choroby. Zaufanie do poprawności modelu CV pojawiło się przede wszystkim wraz z rozwojem badań typu GWAS, które szczegółowo omówimy w drugiej części. Krótko mówiąc, badania tego typu ujawniły bardzo powszechną zmienność genetyczną opisującą dużą część odziedziczalności schizofrenii, której istnienie przewidywał model CV.

Dodatkowym wsparciem modelu CV dla schizofrenii jest związek między poziomem predyspozycji genetycznych do schizofrenii a tzw. zaburzeniami ze spektrum schizofrenii. Już wcześni badacze schizofrenii zauważyli, że wśród krewnych chorych na schizofrenię często znajdują się nie tylko inni chorzy na schizofrenię, ale także „ekscentryczne” osobowości o osobliwościach charakteru i objawach podobnych do schizofrenii, ale mniej wyraźnych. Później takie obserwacje doprowadziły do ​​koncepcji, że istnieje cały zestaw chorób, które charakteryzują się mniej lub bardziej wyraźnymi zaburzeniami w postrzeganiu rzeczywistości. Ta grupa chorób nazywana jest zaburzeniem ze spektrum schizofrenii. Oprócz różnych postaci schizofrenii obejmują one zaburzenia urojeniowe, schizotypowe, paranoidalne i schizoidalne zaburzenia osobowości, zaburzenia schizoafektywne i niektóre inne patologie. Gottesman, proponując swój poligeniczny model schizofrenii, sugerował, że osoby z podprogowymi wartościami predyspozycji do choroby mogą rozwijać inne patologie ze spektrum schizofrenicznego, a nasilenie choroby koreluje z poziomem predyspozycji.

Jeśli ta hipoteza jest słuszna, logiczne jest założenie, że stwierdzone warianty genetyczne związane ze schizofrenią zostałyby wzbogacone również wśród osób cierpiących na zaburzenia ze spektrum schizofrenii. Aby ocenić predyspozycje genetyczne każdego osobnika, stosuje się specjalną wartość, zwaną poziomem ryzyka poligenicznego (wynik ryzyka poligenicznego). Poziom ryzyka poligenicznego uwzględnia łączny udział wszystkich typowych wariantów ryzyka zidentyfikowanych w GWAS, obecnych w genomie danej osoby, w predyspozycjach do zachorowania. Okazało się, że zgodnie z przewidywaniami modelu CV, poziomy ryzyka poligenicznego korelują nie tylko z samą schizofrenią (która jest banalna), ale także z innymi chorobami ze spektrum schizofrenii, przy czym ciężkie rodzaje zaburzeń odpowiadają wyższemu poziomowi ryzyka poligenicznego.

A jednak pozostaje jeden problem – fenomen „starych ojców”. Jeśli wiele dowodów empirycznych potwierdza poligeniczny model schizofrenii, jak pogodzić z nim od dawna ustalony związek między wiekiem w ojcostwie a ryzykiem zachorowania na schizofrenię u dzieci?

Eleganckie wyjaśnienie tego zjawiska zostało kiedyś przedstawione w postaci modelu CV. Sugeruje się, że późne ojcostwo i schizofrenia nie są odpowiednio przyczyną i skutkiem, ale są dwiema konsekwencjami wspólnej przyczyny, a mianowicie genetycznej predyspozycji późnych ojców do schizofrenii. Z jednej strony wysoki poziom podatności na schizofrenię może korelować u zdrowych mężczyzn z późniejszym ojcostwem. Z drugiej strony jasne jest, że wysokie predyspozycje ojca przesądzają o zwiększonym prawdopodobieństwie rozwoju schizofrenii u jego dzieci. Okazuje się, że możemy mieć do czynienia z dwiema niezależnymi korelacjami, co oznacza, że ​​kumulacja mutacji w prekursorach plemników u mężczyzn może nie mieć prawie żadnego wpływu na rozwój schizofrenii u ich potomków. Najnowsze wyniki modelowania z uwzględnieniem danych epidemiologicznych, a także świeżych danych molekularnych dotyczących częstotliwości de novo mutacje dobrze zgadzają się z tym wyjaśnieniem zjawiska „starych ojców”.

W tej chwili możemy więc założyć, że prawie nie ma przekonujących argumentów na rzecz „mutacyjnego” modelu RV schizofrenii. Kluczem do etiologii choroby jest więc to, który zestaw wspólnych polimorfizmów powoduje schizofrenię zgodnie z modelem CV. To, jak genetycy szukają tego zestawu i co już odkryli, będzie tematem drugiej części naszej opowieści.

Arkady Gołow

Wszystkie białka organizmu są zapisane w komórkowym DNA. Tylko 4 rodzaje zasad nukleinowych - i niezliczone kombinacje aminokwasów. Natura zadbała o to, aby każda awaria nie była krytyczna i zbędna. Ale czasami zniekształcenie wciąż się wkrada. To się nazywa mutacja. To jest naruszenie w zapisie kodu DNA.

Przydatne - rzadkie

Większość z tych zniekształceń (ponad 99%) jest negatywna dla organizmu, co czyni teorię ewolucji nie do utrzymania. Pozostały jeden procent nie jest w stanie zapewnić przewagi, ponieważ nie każdy zmutowany organizm wydaje potomstwo. Rzeczywiście, w naturze nie każdy ma prawo do reprodukcji. Mutacja komórkowa występuje częściej u samców – a samce, jak wiadomo, częściej umierają w naturze, nie dając potomstwa.

Kobiety są winne

Jednak człowiek jest wyjątkiem. U naszego gatunku jest to najczęściej wywoływane przez nieodpowiedzialne zachowanie samic. Palenie, alkohol, narkotyki, choroby przenoszone drogą płciową – i ograniczona podaż jaj, narażona na negatywne skutki od wczesnego dzieciństwa. Jeśli istnieje dla mężczyzn, to dla kobiet nawet mała szklanka może wywołać naruszenie prawidłowego tworzenia jaj. Podczas gdy kobiety europejskie cieszą się wolnością, kobiety arabskie wstrzymują się – i rodzą zdrowe dzieci.

Niepoprawna pisownia

Mutacja to trwała zmiana w DNA. Może wpływać na mały obszar lub cały blok w chromosomie. Ale nawet minimalne naruszenie przesuwa kod DNA, wymuszając syntezę zupełnie innych aminokwasów - dlatego całe białko kodowane przez to miejsce będzie nieaktywne.

Trzy rodzaje

Mutacja to naruszenie jednego z typów - albo dziedziczna, albo mutacja de novo, albo mutacja lokalna. W pierwszym przypadku tak, w drugim jest to naruszenie na poziomie nasienia lub komórki jajowej, a także konsekwencja narażenia na niebezpieczne czynniki po zapłodnieniu. Czynnikami niebezpiecznymi są nie tylko złe nawyki, ale także niekorzystne warunki środowiskowe (w tym promieniowanie). Mutacja de novo jest zaburzeniem we wszystkich komórkach ciała, ponieważ powstaje z nieprawidłowego źródła. W trzecim przypadku miejscowy lub nie występuje we wczesnych stadiach i nie wpływa na wszystkie komórki organizmu, z dużym prawdopodobieństwem nie jest przenoszony na potomstwo, w przeciwieństwie do zaburzeń pierwszego i drugiego typu.

Jeśli problemy pojawiły się we wczesnych stadiach ciąży, pojawia się zaburzenie mozaikowe. W tym przypadku niektóre komórki są dotknięte chorobą, a niektóre nie. W przypadku tego gatunku istnieje duże prawdopodobieństwo, że dziecko urodzi się żywe. Większości zaburzeń genetycznych nie widać, ponieważ w tym przypadku często dochodzi do poronienia. Matka często nawet nie zauważa ciąży, wygląda to na opóźnioną miesiączkę. Jeśli mutacja jest nieszkodliwa i występuje często, nazywana jest polimorfizmem. Tak powstały grupy krwi i kolory tęczówki. Jednak polimorfizm może zwiększać prawdopodobieństwo niektórych chorób.

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne stanowią 13% globalnego obciążenia chorobami, bezpośrednio dotykając ponad 450 milionów ludzi na całym świecie. Częstość występowania tych zaburzeń prawdopodobnie będzie nadal wzrastać w wyniku wydłużania się średniej długości życia populacji. Niestety, prawie połowa pacjentów ze schizofrenią nie otrzymuje obecnie odpowiedniej opieki medycznej, po części dlatego, że wczesne objawy schizofrenii są często mylone z objawami obserwowanymi w innych zaburzeniach psychicznych (takich jak depresja psychotyczna czy choroba afektywna dwubiegunowa). Inne zaburzenia, takie jak zespół Retta (RTT) i nerwiakowłókniakowatość typu II (NF2), wymagają wielodyscyplinarnego podejścia i leczenia w wyspecjalizowanych ośrodkach medycznych. Ponadto większość tych zaburzeń ma charakter złożony, wynikający z interakcji czynników genetycznych i środowiskowych.

Na podstawie danych z badań podwójnych dziedziczność niektórych zaburzeń psychicznych jest wysoka. Dotyczy to autyzmu i schizofrenii, z czynnikami dziedzicznymi rzędu odpowiednio 90% i 80%. Jednak te choroby często występują również jako odosobnione przypadki, gdy tylko jedno dotknięte chorobą dziecko urodziło się przez zdrowych rodziców bez historii choroby w rodzinie. Jednym z możliwych wyjaśnień tego zjawiska jest pojawienie się mutacji de novo gdzie mutacje występują podczas spermatogenezy lub oogenezy (mutacje w linii zarodkowej) i dlatego są obecne u pacjenta, ale niewykrywalne u zdrowego rodzica. Ten mechanizm genetyczny był ostatnio przedmiotem uwagi w wyjaśnianiu części genetycznych podstaw zaburzeń neurorozwojowych.

Biorąc pod uwagę fakt, że szacuje się, że ludzki genom zawiera około 22 333 geny, ponad 17 800 genów ulega ekspresji w ludzkim mózgu. Mutacje wpływające na prawie każdy z tych genów, w połączeniu z czynnikami środowiskowymi, mogą przyczyniać się do zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych mózgu. Ostatnie badania zidentyfikowały szereg przyczynowych mutacji w genach i wykazały istotną rolę, jaką odgrywa genetyka w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych. Badania te wykazały udział rzadkich (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>od 1 kb do kilku Mb), które mogą występować w regionach wolnych od genów lub mogą wpływać na pojedynczy gen, lub obejmują ciągły zestaw genów w genetycznej etiologii autyzmu, schizofrenii, niepełnosprawności intelektualnej, zaburzenia koncentracji uwagi i innych zaburzeń neuropsychiatrycznych .

Od dawna wiadomo, że zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne występują w tych samych rodzinach, co sugeruje dziedziczność z głównym genetycznym składnikiem choroby. W przypadku niektórych zaburzeń neurologicznych, takich jak NF2 lub RTT, zidentyfikowano przyczynę genetyczną. Jednak w przypadku ogromnej większości zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak schizofrenia, autyzm, choroba afektywna dwubiegunowa i zespół niespokojnych nóg, przyczyny genetyczne pozostają w dużej mierze nieznane. Ostatnie postępy w technologiach sekwencjonowania DNA otworzyły nowe możliwości zrozumienia mechanizmów genetycznych leżących u podstaw tych zaburzeń. Korzystając z ogromnych platform równoległego sekwencjonowania DNA (zwanych również „następną generacją”), jedna próbka (eksperyment) może szukać mutacji we wszystkich genach ludzkiego genomu.

Znana wartość De Novo mutacje (tj. mutacje nabyte u potomstwa) w zaburzeniach psychicznych, takich jak upośledzenie umysłowe (ID), autyzm i schizofrenia. Rzeczywiście, w wielu ostatnich badaniach nad genomem analiza genomów osób dotkniętych chorobą i porównanie z genomami ich rodziców wykazały, że rzadkie wariacje kodujące i niekodujące de novo istotnie związane z ryzykiem autyzmu i schizofrenii. Sugeruje się, że duża liczba nowych przypadków tych zaburzeń wynika częściowo z mutacji de novo, które mogą zrekompensować straty alleli spowodowane znacznie obniżoną zdolnością rozrodczą, utrzymując w ten sposób wysokie wskaźniki tych chorób. Co zaskakujące, mutacje de novo dość powszechne (rzędu 100 nowych mutacji na dziecko), z zaledwie kilkoma (rzędu jednej na dziecko) regionami kodującymi.

Mutacje de novo poza regionami kodującymi, takimi jak w promotorze, intronie lub regionach międzygenowych, mogą również być związane z chorobą. Jednak wyzwaniem jest ustalenie, która z tych mutacji jest patogenna.

Podczas oceny patogeniczności zaobserwowanego zdarzenia należy wziąć pod uwagę kilka głównych linii dowodowych De Novo mutacje: De Novo częstość mutacji, funkcja genów, wpływ mutacji i korelacje kliniczne. Główne pytania można teraz sformułować w następujący sposób: ile genów będzie zaangażowanych w zaburzenia neurologiczne i psychiczne? Jakie konkretne szlaki genów są zaangażowane? Jakie są konsekwencje mutacji de novo do poradnictwa genetycznego? Na te pytania należy odpowiedzieć, aby poprawić diagnozę i opracować leczenie.

Rola mutacji de novo w chorobach człowieka jest dobrze znana, zwłaszcza w dziedzinie genetyki onkologicznej i dominujących zaburzeń Mendla, takich jak zespoły Kabuki i Schinzel-Giedon. Oba te zespoły charakteryzują się ciężką niepełnosprawnością intelektualną i wrodzonymi anomaliami twarzy, a ostatnio stwierdzono, że są spowodowane mutacjami de novo w Geny MLL2 oraz SETBP1, odpowiednio. Ostatnio badane przez Sanders i inni., Neale i inni., O "Roak i inni. potwierdził wkład De Novo mutacje w etiologii autyzmu. W każdym badaniu zidentyfikowano listę mutacji de novo, obecne u probantów, ale tylko kilka genów zostało zidentyfikowanych z kilkoma de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 oraz NTNG1). Analizy interakcji białek i szlaków w ramach tych badań wykazały istotny związek i wspólną ścieżkę biologiczną między genami niosącymi mutacje. de novo w przypadkach autyzmu. Sieci białkowe zaangażowane w przebudowę chromatyny, ubikwitynację i rozwój neuronów zostały zidentyfikowane jako potencjalne cele dla genów podatności na autyzm. Wreszcie, badania te pokazują, że 1000 lub więcej genów można interpretować jako te, w których mogą wystąpić jako mutacje infiltrujące, które przyczyniają się do pojawienia się autyzmu.

Postęp technologiczny w sekwencjonowaniu DNA zasadniczo zrewolucjonizował badania zmienności genetycznej w ludzkim genomie i umożliwił identyfikację wielu rodzajów mutacji, w tym podstawień pojedynczych par zasad, insercji/delecji, CNV, inwersji i reekspansji, a także te uważane za mutacje somatyczne i germinalne. Wykazano, że wszystkie te typy mutacji odgrywają rolę w chorobach człowieka. Wydaje się, że mutacje pojedynczych nukleotydów są głównie „pochodzenia ojcowskiego”, podczas gdy delecje mogą być głównie „pochodzenia matczynego”. Można to wyjaśnić różnicami między gametogenezą męską i żeńską. Na przykład w badaniu neurofibromatozy 16 z 21 mutacji składało się z delecji pochodzenia matczynego, a 9 z 11 mutacji punktowych było pochodzenia ojcowskiego.

Różne rodzaje mutacji mogą być przekazywane z rodzica na dziecko lub nabyte spontanicznie. Mechanizm kierujący tym ostatnim zwrócił uwagę w ostatnich latach ze względu na znaczenie tego typu mutacji w chorobach takich jak schizofrenia i autyzm. Szybkość mutacji de novo, wydaje się dominować wraz z wiekiem ojca. Wskaźnik ten wzrasta wraz z wiekiem ojca, prawdopodobnie ze względu na skutki zmniejszonej wydajności replikacji DNA lub mechanizmów naprawczych, które prawdopodobnie ulegną pogorszeniu wraz z wiekiem. Dlatego ryzyko choroby powinno wzrastać wraz z wiekiem ojca. Stwierdzono, że występuje to w wielu przypadkach, w tym w zespole Crouzona, mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu II i nerwiakowłókniakowatości typu I. Niedawno O'Roak i inni. zaobserwował wyraźny komponent ojcowski 51 mutacji de novo, zidentyfikowany w badaniu sekwencyjnym 188 rodziców-dzieci z przypadkami sporadycznego autyzmu. Wyniki te są podobne do tych obserwowanych w ostatnich raportach dotyczących CNN n nowość z niepełnosprawnością intelektualną. Korelację tę można wyjaśnić znacznie większą liczbą podziałów komórek mitotycznych w komórkach rozrodczych lub spermatocytach przed mejozą w ciągu życia samców w porównaniu z tym, co ma miejsce podczas oogenezy u samic.

Na podstawie ustalonej liczby podziałów komórkowych, które występują w oogenezie (od urodzenia do menopauzy) w porównaniu ze spermatogenezą (od dojrzewania do końca życia), James F. Crow obliczył, że w wieku 30 lat średnia liczba powtórzeń chromosomów od zygoty do produkcji nasienia jest 16,5 razy wyższy niż od zygoty do produkcji jaj.

Mozaicyzm genetyczny jest spowodowany występowaniem de novo mutacje mitotyczne, objawiają się bardzo wcześnie w rozwoju zarodka i są definiowane jako obecność wielu klonów komórek o określonym genotypie u tej samej osoby. Istnieje mozaicyzm somatyczny i germinalny, ale mozaicyzm germinalny może ułatwić przenoszenie tego, co może być przekazywane przez mutację de novo potomstwo.

Spontaniczne mutacje zachodzące w komórkach somatycznych (podczas mitozy, po zapłodnieniu) mogą również odgrywać rolę w genezie chorób związanych z zaburzeniami rozwojowymi.