Etapy rozwoju nowych leków. Zasady tworzenia nowych leków

Głównymi zadaniami farmakologii są poszukiwanie i badanie mechanizmów działania nowych leków w celu ich późniejszego wprowadzenia do szerokiej praktyki medycznej. Proces tworzenia leków jest dość skomplikowany i obejmuje kilka powiązanych ze sobą etapów. Należy podkreślić, że oprócz farmakologów w tworzenie i badanie leków bezpośrednio zaangażowani są chemicy syntetyczni, biochemicy, biofizycy, morfolodzy, immunolodzy, genetycy, toksykolodzy, inżynierowie procesu, farmaceuci i farmakolodzy kliniczni. W razie potrzeby w ich tworzenie zaangażowani są również inni specjaliści. W pierwszym etapie tworzenia leków rozpoczynają pracę chemicy syntetyczni, którzy syntetyzują nowe związki chemiczne o potencjalnej aktywności biologicznej. Zazwyczaj chemicy syntetyczni dokonują celowanej syntezy związków lub modyfikują strukturę chemiczną znanych już endogennych (wytwarzanych w organizmie) substancji biologicznie czynnych lub leków. Ukierunkowana synteza substancji leczniczych oznacza tworzenie substancji biologicznie czynnych o ustalonych właściwościach farmakologicznych. Z reguły taką syntezę prowadzi się w szeregu związków chemicznych, w których wcześniej zidentyfikowano substancje o określonej aktywności. Na przykład wiadomo, że alifatyczne pochodne fenotiazyny (promazyna, chlorpromazyna itp.) należą do grupy leków skutecznych w leczeniu psychozy. Synteza alifatycznych pochodnych fenotiazyn o podobnej budowie chemicznej sugeruje, że nowo zsyntetyzowane związki wykazują działanie przeciwpsychotyczne. W ten sposób zsyntetyzowano, a następnie wprowadzono do szerokiej praktyki lekarskiej takie leki przeciwpsychotyczne jak alimemazyna, lewomepromazyna itp. W niektórych przypadkach chemicy syntetyczni modyfikują budowę chemiczną już znanych leków. Na przykład w latach 70. XX wiek w Rosji zsyntetyzowano i wprowadzono do szerokiej praktyki medycznej lek przeciwarytmiczny moratsizin, który według czołowego amerykańskiego kardiologa B. Lowna został uznany za najbardziej obiecujący lek przeciwarytmiczny tamtych czasów. Zastąpienie grupy morfoliny w cząsteczce moracizyny przez dietyloaminę umożliwiło stworzenie nowego, oryginalnego, wysoce skutecznego leku przeciwarytmicznego etacizin. Możliwe jest również tworzenie nowych wysoce skutecznych leków poprzez syntezę egzogennych analogów (otrzymywanych sztucznie) endogennych (istniejących w organizmie) substancji biologicznie czynnych. Na przykład dobrze wiadomo, że makroergiczny związek fosforan kreatyny odgrywa ważną rolę w przenoszeniu energii w komórce. Obecnie do praktyki klinicznej wprowadzono syntetyczny analog fosforanu kreatyny - lek Neoton, który jest z powodzeniem stosowany w leczeniu niestabilnej dusznicy bolesnej, ostrego zawału mięśnia sercowego itp. W niektórych przypadkach nie jest syntetyzowany kompletny analog strukturalny endogennej substancji biologicznej, ale związek chemiczny bliski jej strukturze. W tym przypadku czasami cząsteczka syntetyzowanego analogu jest modyfikowana w taki sposób, aby nadać jej nowe właściwości. Na przykład strukturalny analog endogennej substancji biologicznie czynnej norepinefryny, lek fenylefryna, ma podobne do niego działanie zwężające naczynia, jednak w przeciwieństwie do norepinefryny fenylefryna w organizmie praktycznie nie jest niszczona przez enzym katecholo-O-metylotransferazę, dlatego działa przez dłuższy czas. Możliwy jest również inny sposób celowanej syntezy leków – zmiana ich rozpuszczalności w tłuszczach lub wodzie, tj. zmiany w lipofilności lub hydrofilowości leków. Na przykład dobrze znany kwas acetylosalicylowy jest nierozpuszczalny w wodzie. Przyłączenie się do cząsteczki lizyny kwasu acetylosalicylowego (lek acetylosalicylan lizyna) sprawia, że ​​związek ten jest łatwo rozpuszczalny. Po wchłonięciu do krwi lek ten jest hydrolizowany do kwasu acetylosalicylowego i lizyny. Można przytoczyć wiele przykładów ukierunkowanej syntezy leków. Związki biologicznie czynne można również otrzymać z mikroorganizmów, tkanek roślinnych i zwierzęcych, tj. sposób biotechnologiczny. Biotechnologia - dział nauk biologicznych, w którym do wytwarzania materiałów, w tym leków, wykorzystuje się różne procesy biologiczne. Na przykład produkcja naturalnych antybiotyków opiera się na zdolności szeregu grzybów i bakterii do wytwarzania substancji biologicznie czynnych, które mają działanie bakteriolityczne (powodujące śmierć bakterii) lub bakteriostatyczne (powodujące utratę zdolności komórek bakteryjnych do rozmnażania się). ) akcja. Ponadto za pomocą biotechnologii można wyhodować kulturę komórkową roślin leczniczych, które pod względem aktywności biologicznej są zbliżone do roślin naturalnych. Ważną rolę w tworzeniu nowych wysoce skutecznych leków należy do takiego kierunku biotechnologii, jak: Inżynieria genetyczna. Ostatnie odkrycia w tej dziedzinie, które wykazały, że klonowane są ludzkie geny (klonowanie to proces sztucznego pozyskiwania komórek o pożądanych właściwościach, np. poprzez przeniesienie genu ludzkiego do bakterii, po czym zaczynają one wytwarzać substancje biologicznie czynne o pożądanych właściwościach ) umożliwiły przejście na szeroką skalę przemysłową do produkcji hormonów, szczepionek, interferonów i innych wysoce skutecznych leków o określonych z góry właściwościach. Np. przeszczepienie ludzkiego genu odpowiedzialnego za produkcję insuliny w jego organizmie do niepatogennego mikroorganizmu - Escherichia coli (MI.coli), umożliwiły produkcję insuliny ludzkiej na skalę przemysłową. Ostatnio pojawił się inny kierunek w tworzeniu nowych wysoce skutecznych leków, oparty na badaniu charakterystyki ich metabolizmu (transformacji) w organizmie. Na przykład wiadomo, że parkinsonizm opiera się na niedoborze neuroprzekaźnika dopaminy w pozapiramidowym układzie mózgu. Naturalne byłoby stosowanie egzogennej dopaminy w leczeniu parkinsonizmu, co zrekompensowałoby brak endogennej dopaminy. Podejmowano takie próby, ale okazało się, że ze względu na specyfikę budowy chemicznej egzogenna dopamina nie jest w stanie przeniknąć bariery krew-mózg (bariera między krwią a tkanką mózgową). Później zsyntetyzowano lek lewodopę, który w przeciwieństwie do dopaminy łatwo przenika przez barierę krew-mózg do tkanki mózgowej, gdzie jest metabolizowany (dekarboksylowany) i przekształcany w dopaminę. Innym przykładem takich leków mogą być niektóre inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) - perindopril, ramipryl, enalapril itp. Tak więc biologicznie nieaktywny enalapryl, metabolizowany (hydrolizowany) w wątrobie, tworzy biologicznie wysoce aktywny metabolit enalaprylat z hipotensją (obniżenie ciśnienia krwi). Takie leki nazywane są prolekami lub bioprekursory(prekursory metaboliczne). Istnieje inny sposób tworzenia leków w oparciu o badanie ich metabolizmu - tworzenie kompleksów „substancji nośnej - substancja biologicznie czynna. Na przykład wiadomo, że półsyntetyczny antybiotyk z grupy penicylin - ampicylina - jest słabo wchłaniany w przewodzie pokarmowym (GIT) - nie więcej niż 30-40% ilości przyjmowanego leku. Aby zwiększyć wchłanianie (biodostępność) ampicyliny, zsyntetyzowano półsyntetyczną penicylinę III generacji - bikampicylinę, która nie ma działania przeciwdrobnoustrojowego, ale jest prawie całkowicie wchłaniana w jelicie (90 - 99%). Po dostaniu się do krwi bikampicylina jest metabolizowana (hydrolizowana) w ciągu 30-45 minut do ampicyliny, która ma wyraźne działanie przeciwbakteryjne. Leki związane z bioprekursorami i substancjami nośnikowymi otrzymały ogólną nazwę - proleki. Oprócz badania farmakologicznie czynnych związków chemicznych otrzymanych w drodze ukierunkowanej syntezy lub modyfikacji struktury znanych leków, możliwe jest poszukiwanie substancji biologicznie czynnych wśród różnych klas związków chemicznych lub produktów pochodzenia roślinnego i zwierzęcego, dotychczas nie badanych jako potencjalne leki. W tym przypadku za pomocą różnych testów, spośród tych związków wybiera się substancje o maksymalnej aktywności biologicznej. Taki empiryczny(z greckiego. empeiria - doświadczenie) podejście nazywa się ekranizacja leki farmakologiczne. Projekcja (z angielskiego. ekranizacja) - selekcja, przesiewanie, sortowanie. W przypadku, gdy w badaniu związków ocenia się całe spektrum ich aktywności farmakologicznej, mówią o pokaz pełnowymiarowy aw przypadku poszukiwania substancji o określonej aktywności farmakologicznej, na przykład leków przeciwdrgawkowych, mówi się o ukierunkowanym badaniu przesiewowym substancji leczniczych. Potem w eksperymentach na zwierzętach (w żywy) i/lub eksperymenty przeprowadzane poza organizmem np. w hodowli komórkowej (w witro), przechodzą do systematycznego badania spektrum i cech aktywności farmakologicznej nowo syntetyzowanych lub empirycznie wybranych związków. Jednocześnie badanie aktywności biologicznej związków prowadzi się zarówno na zdrowych zwierzętach, jak iw eksperymentach modelowych. Na przykład badanie spektrum działania farmakologicznego substancji o działaniu antyarytmicznym przeprowadza się na modelach arytmii serca i związków przeciwnadciśnieniowych (obniżających ciśnienie krwi - ciśnienie krwi) - w eksperymentach na szczurach z samoistnym nadciśnieniem (specjalnie wyhodowana linia szczurów z wrodzonym nadciśnieniem - wysokie ciśnienie krwi). Po ujawnieniu w badanych związkach wysokiej aktywności właściwej, która nie jest gorsza co najmniej od aktywności już znanych (referencyjnych) leków, przystępują do badania cech ich mechanizmu działania, czyli badania cech wpływu tych związków na pewne procesy biologiczne w organizmie, za pomocą których realizowane jest ich specyficzne działanie farmakologiczne. Na przykład, miejscowe działanie znieczulające (łagodzące ból) miejscowych środków znieczulających opiera się na ich zdolności do obniżania przepuszczalności błon włókien nerwowych dla jonów Na+, a tym samym blokowania przez nie przewodzenia impulsów odprowadzających lub działania β-blokerów na mięsień sercowy wynika z ich zdolności do blokowania b 1 -receptorów adrenergicznych, znajdujących się na błonie komórkowej komórek mięśnia sercowego. Oprócz samych farmakologów w badaniach tych biorą udział biochemicy, morfolodzy, elektrofizjolodzy itp. Po zakończeniu badań farmakologicznych i ustaleniu mechanizmów działania badanych związków rozpoczyna się nowy etap – ocena toksyczności potencjalnych leków. Toksyczność(z greckiego. toksyna - trucizna) - działanie leku szkodliwego dla organizmu, które może wyrażać się zaburzeniem funkcji fizjologicznych i / lub naruszeniem morfologii narządów i tkanek aż do ich śmierci. Toksyczność nowo syntetyzowanych związków badana jest w specjalnych laboratoriach toksykologicznych, gdzie oprócz toksyczności właściwej określa się mutagenność, teratogenność i onkogenność tych związków. Mutagenność(od łac. mutacja zmiana, grecki geny - generatywne) – rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do wywoływania zmian w spektrum genetycznym komórki, co prowadzi do przekazywania jej zmienionych właściwości przez dziedziczenie. Teratogenność(z greckiego. teras - potwór, dziwoląg, Grek. geny - generatywne) - rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do szkodliwego wpływu na płód. Onkogenność(z greckiego. onkoma - guz, grecki geny - generatywne) – rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do wywoływania raka. Równolegle z badaniem toksyczności substancji inżynierowie procesu opracowują postać dawkowania badanej substancji, określają metody przechowywania postaci dawkowania oraz wspólnie z chemikami syntetycznymi opracowują dokumentację techniczną dla przemysłowej produkcji substancji. Substancja(substancja czynna, substancja czynna) - składnik produktu leczniczego, który ma własne działanie terapeutyczne, profilaktyczne lub diagnostyczne. Postać dawkowania (stan, który jest wygodny do stosowania w praktyce klinicznej, w której osiąga się pożądany efekt) dodaje się do postaci dawkowania, obejmuje również zaróbki (cukier, kreda, rozpuszczalniki, stabilizatory itp.), które nie mają samodzielne działanie farmakologiczne. W przypadkach, w których po badaniach toksykologicznych udowodniono bezpieczeństwo badanej substancji dla organizmu, podsumowano wyniki badań farmakologicznych i toksykologicznych, zestawiono tymczasowy artykuł Farmakopei i przedłożono materiały do ​​Federalnego Instytutu Państwowego „Centrum Naukowe ds. Ekspertyza Produktów Leczniczych” (FGU „NTsESMP”) pod Ministerstwem Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w celu uzyskania pozwolenia na prowadzenie I fazy badań klinicznych. Artykuł Farmakopei - państwowy standard leków, zawierający listę wskaźników i metod monitorowania ich jakości. Federalna Instytucja Państwowa „NTsESMP” jest organem eksperckim Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej, zajmującym się zagadnieniami związanymi z praktycznym stosowaniem krajowych i zagranicznych środków leczniczych, profilaktycznych, diagnostycznych i fizjoterapeutycznych, a także substancji pomocniczych. Główną kwestią, o której decyduje FGU „NTsESMP”, jest przygotowanie zaleceń dla Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w sprawie zatwierdzenia medycznego zastosowania nowych leków. Po otrzymaniu dokumentów przez federalną instytucję państwową „NTsESMP” wszystkie materiały przedklinicznych badań leków są szczegółowo analizowane przez specjalną radę ekspertów, w skład której wchodzą wiodący specjaliści w kraju (farmakolodzy, toksykolodzy, farmakolodzy kliniczni, klinicyści) oraz w przypadku pozytywnej oceny nadesłanych materiałów podejmowana jest decyzja o przeprowadzeniu badań klinicznych I fazy. W przypadku uzyskania zgody Federalnego Urzędu Państwowego „NTsESMP” testowany lek jest przekazywany farmakologom klinicznym w celu przeprowadzenia badań klinicznych I fazy, które są przeprowadzane na ograniczonej liczbie pacjentów. W niektórych krajach badania kliniczne I fazy prowadzone są na zdrowych osobach – ochotnikach (20 – 80 osób). W tym przypadku szczególną uwagę przywiązuje się do badania bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczej i wielokrotnej dawki badanego leku oraz cech jego farmakokinetyki. Badania kliniczne fazy II nowego leku prowadzone są na pacjentach (200-600 osób) cierpiących na chorobę, w leczeniu której ma być stosowany badany lek. Głównym celem badań klinicznych fazy II jest udowodnienie skuteczności klinicznej badanego leku. W przypadku, gdy badania kliniczne II fazy wykazały skuteczność leku, przechodzą do badań III fazy, które są prowadzone na większej liczbie (ponad 2000) pacjentów. Głównym celem badań klinicznych III fazy jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa badanego leku w warunkach jak najbardziej zbliżonych do tych, w jakich będzie on stosowany w przypadku uzyskania zgody na powszechne stosowanie leku w medycynie. W przypadku pomyślnego zakończenia tego etapu badań klinicznych, cała dostępna dokumentacja jest podsumowywana, wyciągany jest odpowiedni wniosek, a materiały są przekazywane do Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w celu uzyskania ostatecznego pozwolenia na szerokie zastosowanie kliniczne leku. Ostatni etap (faza IV) badań klinicznych przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej na kliniczne zastosowanie nowego leku; Badania kliniczne fazy IV nazywane są badaniami po wprowadzeniu do obrotu. - postmarketingowe próby). Celem badań klinicznych fazy IV jest:

• poprawa schematów dawkowania leku;
• analiza porównawcza skuteczności leczenia badanymi lekami i lekami referencyjnymi stosowanymi w farmakoterapii tej patologii;
• identyfikacja różnic między badanym lekiem a innymi lekami tej klasy;
• identyfikacja cech interakcji badanego leku z żywnością i / lub innymi lekami;
• identyfikacja cech stosowania badanego leku u pacjentów w różnych grupach wiekowych;
• identyfikacja odległych wyników leczenia itp.

Protokół przeprowadzania badań klinicznych jest dość skomplikowany. Ocenia się skuteczność leków w klinice, w tym w porównaniu z placebo (od łac. placebo - jak, spełnij) - postać dawkowania zawierająca farmakologicznie obojętną (nieaktywną) substancję, która wyglądem i smakiem imituje ten lub inny lek, na przykład tabletkę zawierającą mieszaninę cukru i kredy. W farmakologii klinicznej w badaniach klinicznych nowego leku stosuje się placebo: jednej grupie pacjentów przepisuje się badany lek, a drugiej placebo i porównuje się efekty leczenia. Jednocześnie wszyscy pacjenci mają pewność, że otrzymują nowy skuteczny lek, m.in. placebo służy do ujawnienia prawdziwej aktywności farmakologicznej leku, a nie psychoterapeutycznego efektu jego powołania. Podczas przeprowadzania badań klinicznych stosuje się ślepe i podwójnie ślepe metody określania aktywności leków. W pierwszym przypadku tylko lekarz prowadzący wie, któremu z pacjentów przepisuje się badany lek, czyli placebo. Dzięki metodzie podwójnie ślepej próby ani lekarz prowadzący, ani nawet pacjent nie wie, co otrzymał: prawdziwy lek czy placebo. Metodą podwójnie ślepej próby skuteczność leku jest zwykle oceniana przez farmakologów klinicznych prowadzących badanie leku. Znaczenie badań klinicznych nad nowymi lekami jest niezwykle ważne: tylko w warunkach klinicznych można zidentyfikować cechy działania leków na organizm człowieka, w tym cechy wchłaniania, dystrybucji, wiązania z białkami osocza krwi, metabolizmu i wydalanie. Ponadto tylko w warunkach klinicznych można zidentyfikować szereg skutków ubocznych, na przykład wpływ leków na sferę psychiczną, aktywność intelektualną itp. Proces tworzenia i badania nowych leków jest dość długi. Średnio od momentu syntezy do uzyskania pozwolenia na szerokie kliniczne zastosowanie leku mija 8-15 lat, a koszty materiałowe wynoszą 500-800 milionów dolarów. W tym przypadku same koszty pracy wynoszą 140 - 200 osobolat. W rzeczywistości koszty te są znacznie wyższe, gdyż nawet według najbardziej optymistycznych szacunków tylko 5-7% nowo zsyntetyzowanych związków pomyślnie przechodzi wszystkie etapy badań eksperymentalnych i klinicznych i uzyskuje pozwolenie na szerokie zastosowanie kliniczne. Jednak nawet po przeniesieniu leku do praktyki klinicznej zainteresowanie nim farmakologów i farmaceutów nie słabnie, ponieważ powstają nowe, wygodniejsze postacie dawkowania, wskazania do jego stosowania są dopracowane i zoptymalizowane, a w niektórych przypadkach wskazania do jego stosowania są rewidowane, opracowywane są nowe schematy leczenia, określane są cechy, jego interakcje z innymi lekami, tworzone są leki złożone itp. Na przykład kwas acetylosalicylowy został wprowadzony do praktyki klinicznej w 1899 roku jako środek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i nienarkotyczny środek przeciwbólowy. W tych wskazaniach jest używany od ponad 60 lat. Jednak w latach 70. wykazano zdolność kwasu acetylosalicylowego do hamowania syntezy tromboksanu i tym samym zmniejszania zdolności płytek krwi do agregacji, tj. lek wykazywał silne działanie przeciwagregacyjne (zdolność leków do zapobiegania sklejaniu, sklejaniu płytek krwi w świetle naczyń krwionośnych; stąd nazwa tej grupy leków - „środki przeciwpłytkowe”). Obecnie kwas acetylosalicylowy jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej do zapobiegania zakrzepicy w różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego. Co więcej, według niektórych naukowców systematyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego o ponad 50% zmniejsza ryzyko rozwoju drugiego zawału mięśnia sercowego i/lub udaru mózgu. Stopniowo ulepszane i dawkowane postacie kwasu acetylosalicylowego. Obecnie stworzono dużą liczbę rozpuszczalnych w wodzie postaci dawkowania kwasu acetylosalicylowego - rozpuszczalnej acylpiryny, upsaryny, aspiryny UPSA itp. Wiadomo, że głównym efektem ubocznym kwasu acetylosalicylowego, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu, jest uszkodzenie śluzówki błony żołądka i jelit, co powoduje erozję, owrzodzenie błony śluzowej i gwałtownie wzrasta ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, a u pacjentów cierpiących na wrzody żołądka możliwa jest perforacja owrzodzenia. Aby zapobiec tym powikłaniom, opracowano i wprowadzono do szerokiej praktyki klinicznej specjalne powlekane dojelitowe postacie dawkowania kwasu acetylosalicylowego (aspiryna cardio, trombo ACC itp.), których stosowanie w pewnym stopniu zmniejsza ryzyko wystąpienia tych powikłań.

Rozwój nowych leków obejmuje szereg kolejnych gradacja.

Pierwszy etap Celem szukaj obiecujących związków prawdopodobnie o działaniu leczniczym. Główne trasy zostały opisane powyżej.

Druga faza- to jest przedkliniczne badanie aktywności biologicznej substancje przeznaczone do dalszych badań. Badania przedkliniczne substancji dzielą się na: farmakologiczne i toksykologiczne.

Cel badania farmakologiczne- określenie nie tylko skuteczności terapeutycznej leku i jego wpływu na układy organizmu, ale także ewentualnych działań niepożądanych związanych z działaniem farmakologicznym.

Na badania toksykologiczne ustalić charakter i możliwy szkodliwy wpływ na organizm zwierząt doświadczalnych. Przeznaczyć trzy etapy badania toksykologiczne: 1) badanie toksyczności leku przy pojedynczym wstrzyknięciu; 2) określenie przewlekłej toksyczności substancji po wielokrotnym podaniu przez 1 rok lub dłużej; 3) ustalenie specyficznego działania związku (onkogenność, mutagenność, wpływ na płód itp.).

Trzeci etap - badania kliniczne nowa substancja lecznicza. Trzymany ocena skuteczności terapeutycznej lub profilaktycznej, tolerancji, ustalając dawki i schematy stosowania leku, a także charakterystykę porównawczą z innymi lekami. Podczas badań klinicznych cztery fazy.

W faza pierwsza określić tolerancję i działanie terapeutyczne badanego leku na ograniczona liczba pacjentów (5-10 osób), jak również u zdrowych ochotników.

W etap II prowadzone są badania kliniczne na grupie pacjentów (100-200 osób), jak również w grupie kontrolnej. Aby uzyskać wiarygodne dane, użyj metoda "podwójnie ślepa" gdy ani pacjent, ani lekarz, a jedynie kierownik badania, nie wie, jaki lek jest stosowany. Skuteczność i tolerancja nowego leku farmakologicznego w porównaniu z placebo lub lekiem o podobnym działaniu.

cel faza III badanie ma na celu uzyskanie dodatkowych informacji o badanym środku farmakologicznym. Jednocześnie prowadzone są badania nad setki a nawet tysiące pacjentów zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Po kompleksowych badaniach klinicznych Komisja Farmakologiczna wydaje zalecenia dotyczące praktycznego zastosowania.

Faza IV badania badają wpływ produktu leczniczego w praktyce w różnych sytuacjach, ze szczególnym uwzględnieniem gromadzenia i analizy danych dotyczących skutków ubocznych badanych produktów leczniczych.

Każdy lek, zanim zostanie zastosowany w medycynie praktycznej, musi przejść pewną procedurę badania i rejestracji, która gwarantowałaby z jednej strony skuteczność leku w leczeniu tej patologii, a z drugiej jego bezpieczeństwo.

Badanie leku dzieli się na dwa etapy: przedkliniczny i kliniczny.

W fazie przedklinicznej powstaje substancja lecznicza i lek jest testowany na zwierzętach w celu określenia profilu farmakologicznego leku, określenia toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogenności (niedziedziczne wady potomstwa), mutagenności (dziedziczne wady potomstwa ) i działanie rakotwórcze (transformacja komórek nowotworowych) . Badania kliniczne prowadzone są na ochotnikach i podzielone są na trzy fazy. Pierwsza faza jest przeprowadzana na niewielkiej liczbie zdrowych osób i służy do określenia bezpieczeństwa leku. Druga faza prowadzona jest na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określić tolerancję dawek terapeutycznych przez chorego i oczekiwane działania niepożądane. Trzecia faza wykonywana jest na dużej liczbie pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określono stopień nasilenia efektu terapeutycznego, wyjaśniono działania niepożądane. W badaniu równoległym z grupą przyjmującą badany lek rekrutowana jest grupa, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek naśladujący badany lek (kontrola placebo). Jest to konieczne w celu wyeliminowania elementu autohipnozy w leczeniu tego leku. Jednocześnie nie tylko sam pacjent, ale także lekarz, a nawet kierownik badania może nie wiedzieć, czy pacjent przyjmuje lek kontrolny, czy nowy lek. Równolegle z rozpoczęciem sprzedaży nowego leku koncern farmaceutyczny organizuje czwartą fazę badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest identyfikacja rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy praktycy, którzy przepisują lek oraz pacjent, który go używa. W przypadku wykrycia poważnych braków lek może zostać wycofany z powodu obaw. Ogólnie proces opracowywania nowego leku trwa od 5 do 15 lat.

Podczas prowadzenia badań klinicznych wzrosła intensywność komunikacji i współpracy specjalistów z zakresu farmakologii podstawowej i klinicznej, toksykologii, medycyny klinicznej, genetyki, biologii molekularnej, chemii i biotechnologii.

Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne zaczęto określać zarówno na etapie przedklinicznych badań farmakologicznych i toksykologicznych, jak i na etapie badań klinicznych. Dobór dawek zaczął opierać się na ocenie stężeń leków i ich metabolitów w organizmie. Arsenał toksykologii obejmuje badania in vitro oraz eksperymenty na zwierzętach transgenicznych, które pozwoliły zbliżyć modele chorób do rzeczywistych chorób człowieka.

Krajowi naukowcy wnieśli wielki wkład w rozwój farmakologii. Iwan Pietrowicz Pawłow (1849 - 1936) kierował laboratorium eksperymentalnym w klinice S.P. Botkina (1879 - 1890), kierował wydziałem farmakologii w Wojskowej Akademii Medycznej w Petersburgu (1890-1895). Wcześniej, w 1890 r., został wybrany kierownikiem katedry farmakologii na Cesarskim Uniwersytecie Tomskim. Działalność I.P. Pavlova jako farmakologa wyróżniała się szerokim zakresem naukowym, błyskotliwymi eksperymentami i głęboką analizą fizjologiczną.

dane farmakologiczne. Metody fizjologiczne stworzone przez I. P. Pavlova umożliwiły zbadanie terapeutycznego działania glikozydów nasercowych (konwalia, adonis, ciemiernik) na serce i krążenie krwi, ustalenie mechanizmu przeciwgorączkowego działania przeciwgorączkowego, zbadanie działania alkaloidów (pilokarpina, nikotyna, atropina, morfina), kwasy, zasady i gorycz na trawienie.

Pomysłowym zakończeniem pracy naukowej IP Pavlova były prace nad fizjologią i farmakologią wyższej aktywności nerwowej. Metodą odruchów warunkowych po raz pierwszy odkryto mechanizm działania alkoholu etylowego, bromków i kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy. W 1904 roku badania I.P. Pawłow otrzymał Nagrodę Nobla.

Nikołaj Pawłowicz Krawkow (1865 - 1924) - powszechnie uznany twórca nowoczesnego etapu rozwoju farmakologii krajowej, twórca dużej szkoły naukowej, kierownik wydziału Wojskowej Akademii Medycznej (1899 - 1924). Otworzył nowy eksperymentalny kierunek patologiczny w farmakologii, wprowadził metodę izolowanych narządów do praktyki eksperymentalnej, zaproponował i wraz z chirurgiem S.P. Fiodorowem przeprowadził w klinice znieczulenie dożylne z hedonalem. N. P. Kravkov jest twórcą krajowej toksykologii przemysłowej, farmakologii ewolucyjnej i porównawczej, jako pierwszy zbadał wpływ leków na układ hormonalny. Dwutomowy przewodnik N. P. Kravkova „Podstawy farmakologii” został opublikowany 14 razy. Pamięci wybitnego naukowca ustanowiono nagrodę i medal za prace, które wniosły znaczący wkład w rozwój farmakologii.

Uczniowie N. P. Kravkova Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) i Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) przeprowadzili podstawowe badania nad lekami synaptotropowymi i lekami regulującymi funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Postępowe trendy w farmakologii stworzył M. P. Nikolaev (który badał wpływ leków na choroby układu sercowo-naczyniowego), V. I. Skvortsov (badał farmakologię leków synaptotropowych i nasennych), rośliny N. V. Vershinin i półsyntetyczną kamforę lewoskrętną), AI V. Valdman (twórca skutecznych leków psychotropowych), M. D. Maszkowski (twórca oryginalnych leków przeciwdepresyjnych, autor popularnego przewodnika po farmakoterapii dla lekarzy), E. M. Dumenova (stworzył skuteczne leki do leczenia padaczki), A. S. Saratikov (oferowany klinice, preparaty kamforowe, psychostymulanty-adaptogeny, leki hepatotropowe, induktory inter feron).

Algorytm tworzenia nowego leku

Opracowanie nowego leku zwykle obejmuje następujące kroki:

1. pomysł;

2. synteza laboratoryjna;

3. bioskryning;

4. badania kliniczne;

Poszukiwanie nowych leków rozwija się w następujących obszarach:

I. Synteza chemiczna leków

A. Synteza kierunkowa:

1) reprodukcja składników odżywczych;

2) tworzenie antymetabolitów;

3) modyfikacja cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej;

4) badanie struktury podłoża, z którym oddziałuje lek;

5) połączenie fragmentów strukturalnych dwóch związków o wymaganych właściwościach;

6) synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie (proleki; środki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).

B. Sposób empiryczny:

1) przypadkowe znaleziska; 2) badania przesiewowe.

II. Pozyskiwanie preparatów z surowców leczniczych i izolacja poszczególnych substancji:

1) pochodzenie zwierzęce;

2) pochodzenie roślinne;

3) z minerałów.

III. Izolacja substancji leczniczych będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (inżynieria komórkowa i genetyczna)

Obecnie leki pozyskiwane są głównie na drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów ukierunkowanej syntezy jest reprodukcja substancji biogennych powstałych w organizmach żywych lub ich antagonistach. Na przykład zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, kwas y-aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne. Jednym z najczęstszych sposobów znajdowania nowych leków jest chemiczna modyfikacja związków o znanej aktywności biologicznej. Ostatnio aktywnie wykorzystuje się komputerowe modelowanie interakcji substancji z substratem, takim jak receptory, enzymy itd., ponieważ struktura różnych cząsteczek w ciele jest dobrze ustalona. Komputerowe modelowanie cząsteczek, zastosowanie systemów graficznych oraz odpowiednich metod statystycznych pozwalają uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji o substancjach fizjologicznie czynnych i podłożu powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Poza ukierunkowaną syntezą, empiryczna droga otrzymywania leków nadal zachowuje pewną wartość. Jedną z odmian poszukiwań empirycznych jest badanie przesiewowe (dość pracochłonny test działania leku na szczurach, a następnie na ludziach).

W badaniu farmakologicznym potencjalnych leków szczegółowo badana jest farmakodynamika substancji: ich specyficzna aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizacja działania. Ważnym aspektem badań jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie oraz drogi wydalania. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność przy jednorazowym i długotrwałym stosowaniu, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W ocenie farmakologicznej związków stosuje się różnorodne metody fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.

Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji w odpowiednich stanach patologicznych (farmakoterapia eksperymentalna). Tak więc działanie terapeutyczne substancji przeciwdrobnoustrojowych jest testowane na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, lekami przeciw zarodkowymi - na zwierzętach z nowotworami eksperymentalnymi i spontanicznymi.

Wyniki badań substancji obiecujących jako leki są przekazywane do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych.

Badanie kliniczne – badanie naukowe skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji produktów medycznych (w tym leków) u ludzi. Istnieje międzynarodowy standard „Dobra Praktyka Kliniczna”. Narodowy Standard Federacji Rosyjskiej GOSTR 52379-2005 „Dobra Praktyka Kliniczna” zawiera pełny synonim tego terminu – badanie kliniczne, które jednak jest mniej preferowane ze względów etycznych.

Podstawą prowadzenia badań klinicznych (testów) jest dokument międzynarodowej organizacji „International Conference on Harmonization” (ICG). Dokument ten nosi nazwę „Wytyczne dobrej praktyki klinicznej” („Opis standardu GCP”; Dobra Praktyka Kliniczna tłumaczy się jako „Dobra Praktyka Kliniczna”).

Zwykle oprócz lekarzy w dziedzinie badań klinicznych pracują inni specjaliści badań klinicznych.

Badania kliniczne muszą być prowadzone zgodnie z podstawowymi zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, standardem GCP oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Przed rozpoczęciem badania klinicznego należy dokonać oceny związku między przewidywalnym ryzykiem a oczekiwanymi korzyściami dla uczestnika i społeczeństwa. Na pierwszy plan wysuwa się zasada pierwszeństwa praw, bezpieczeństwa i zdrowia podmiotu nad interesami nauki i społeczeństwa. Uczestnik może zostać włączony do badania wyłącznie na podstawie dobrowolnej świadomej zgody (IC), uzyskanej po szczegółowym zapoznaniu się z materiałami badawczymi. Zgoda ta jest poświadczona podpisem pacjenta (osoby badanej, wolontariusza).

Badanie kliniczne musi być naukowo uzasadnione oraz szczegółowo i jasno opisane w protokole badania. Ocena bilansu ryzyka i korzyści, jak również przegląd i zatwierdzenie protokołu badania i innej dokumentacji związanej z prowadzeniem badań klinicznych, należą do obowiązków Rady Ekspertów Organizacji / Niezależnej Komisji Etyki (IEC / IEC ). Po zatwierdzeniu przez IRB/IEC badanie kliniczne może być kontynuowane.

W większości krajów badania kliniczne nowych leków zwykle przechodzą przez 4 fazy.

I faza. Przeprowadzany jest na małej grupie zdrowych ochotników. Ustala się optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są również badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich „okresu półtrwania” i metabolizmu. Zaleca się, aby takie badania wykonywali farmakolodzy kliniczni.

Druga faza. Przeprowadza się go na niewielkiej liczbie pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą oferowany jest lek. Szczegółowo bada się farmakodynamikę (w tym placebo) i farmakokinetykę substancji oraz odnotowuje się występujące działania niepożądane. Zaleca się, aby ta faza testowania była przeprowadzana w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.

Trzecia faza. Badanie kliniczne (kontrolowane z randomizacją) na dużej grupie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leków. Przeprowadzane jest porównanie z innymi lekami z tej grupy. Jeśli wyniki badania są pozytywne, materiały są przesyłane do oficjalnej organizacji, która wyraża zgodę na rejestrację i wydanie leku do praktycznego użytku. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.

Czwarta faza. Obszerne badanie leku na jak największej liczbie pacjentów. Najważniejsze są dane dotyczące skutków ubocznych i toksyczności, które wymagają szczególnie długoterminowej, uważnej obserwacji na dużą skalę. Ponadto oceniane są odległe wyniki leczenia. Uzyskane dane są sporządzane w formie specjalnego raportu, który jest przesyłany do organizacji, która wyraziła zgodę na wydanie leku. Ta informacja jest ważna dla dalszych losów leku (jego zastosowanie w szerokiej praktyce medycznej).

Jakość leków wytwarzanych przez przemysł chemiczno-farmaceutyczny oceniana jest zwykle metodami chemicznymi i fizykochemicznymi określonymi w Farmakopei Państwowej. W niektórych przypadkach, gdy struktura substancji czynnych jest nieznana lub metody chemiczne nie są wystarczająco czułe, stosuje się normalizację biologiczną. Odnosi się to do określenia aktywności leków na obiektach biologicznych (przez najbardziej typowe efekty).

Według znanego na całym świecie zasobu informacyjnego „Wikipedia”, w Rosji obecnie badane są nowe leki głównie w dziedzinie leczenia raka, drugie miejsce zajmuje leczenie chorób układu hormonalnego. Tak więc w naszych czasach tworzenie nowych leków jest całkowicie kontrolowane przez państwo i zarządzane przez nie instytucje.

Opracowywanie nowych leków odbywa się wspólnym wysiłkiem wielu dziedzin nauki, z główną rolą specjalistów z dziedziny chemii, farmakologii i farmacji. Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i normy zatwierdzone przez instytucje państwowe - Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w celu wprowadzenia nowe leki.

Proces tworzenia nowych leków odbywa się zgodnie z międzynarodowymi standardami GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) oraz GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Oznaką zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu IND (Investigation New Drug) do dalszych badań.

Pozyskanie nowej substancji czynnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.

Sposoby tworzenia nowych leków I. Synteza chemiczna leków synteza ukierunkowana; ścieżka empiryczna. II. Pozyskiwanie preparatów z surowców leczniczych i wyodrębnianie poszczególnych substancji: pochodzenia zwierzęcego; pochodzenie roślinne; z minerałów. III. Izolacja substancji leczniczych będących produktami odpadowymi mikroorganizmów i grzybów. Biotechnologia.

Chemiczna synteza leków synteza ukierunkowana Reprodukcja substancji biogennych Adrenalina, noradrenalina, kwas γ-aminomasłowy, hormony, prostaglandyny i inne związki fizjologicznie czynne. Tworzenie antymetabolitów Synteza analogów strukturalnych naturalnych metabolitów o odwrotnym działaniu. Na przykład środki przeciwbakteryjne sulfonamidy mają podobną strukturę do kwasu para-aminobenzoesowego, który jest niezbędny do żywotnej aktywności mikroorganizmów i są jego antymetabolitami:

Chemiczna synteza leków synteza ukierunkowana Chemiczna modyfikacja związków o znanym działaniu Głównym zadaniem jest stworzenie nowych leków, które będą korzystniej wypadać w porównaniu z już znanymi (bardziej aktywnymi, mniej toksycznymi). 1. Na bazie hydrokortyzonu wytwarzanego przez korę nadnerczy zsyntetyzowano znacznie bardziej aktywne glikokortykoidy, które mają mniejszy wpływ na metabolizm wody z solą. 2. Znane są setki zsyntetyzowanych sulfonamidów, z których tylko kilka zostało wprowadzonych do praktyki medycznej. Badanie serii związków ma na celu wyjaśnienie związku między ich strukturą, właściwościami fizykochemicznymi i aktywnością biologiczną. Ustalenie takich prawidłowości umożliwia bardziej celowe prowadzenie syntezy nowych leków. Jednocześnie okazuje się, jakie grupy chemiczne i cechy strukturalne decydują o głównych efektach działania substancji.

Chemiczna modyfikacja związków o znanym działaniu: modyfikacja substancji pochodzenia roślinnego Tubokuraryna (strzałka kurara trucizna) i jej syntetyczne analogi Rozluźniają mięśnie szkieletowe. Odległość między dwoma centrami kationowymi (N+ - N+) ma znaczenie.

Synteza chemiczna leków synteza ukierunkowana Badanie struktury substratu, z którym oddziałuje lek Podstawą nie jest substancja biologicznie czynna, ale substrat, z którym oddziałuje: receptor, enzym, kwas nukleinowy. Wdrożenie tego podejścia opiera się na danych dotyczących trójwymiarowej struktury makrocząsteczek będących celami działania leku. Nowoczesne podejście wykorzystujące modelowanie komputerowe; analiza dyfrakcji rentgenowskiej; spektroskopia oparta na magnetycznym rezonansie jądrowym; metody statystyczne; Inżynieria genetyczna.

Synteza chemiczna leków synteza ukierunkowana Synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie. Proleki. 1. Kompleksy „nośnik substancji – substancja czynna” Zapewniają ukierunkowany transport do komórek docelowych oraz selektywność działania. Substancja czynna jest uwalniana w miejscu działania pod wpływem enzymów. Funkcję nośników mogą pełnić białka, peptydy i inne cząsteczki. Nośniki mogą ułatwić przejście barier biologicznych: Ampicylina jest słabo wchłaniana w jelicie (~ 40%). Prolek, bakampicylina, jest nieaktywny, ale wchłaniany w 9899%. W surowicy pod wpływem esteraz rozszczepia się aktywna ampicylina.

Synteza chemiczna leków synteza ukierunkowana Synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie. Proleki. 2. Bioprekursory Są to pojedyncze chemikalia, które same w sobie są nieaktywne. W organizmie powstają z nich inne substancje - metabolity, które wykazują aktywność biologiczną: prontosil - sulfanilamid L-DOPA - dopamina

Synteza chemiczna leków synteza ukierunkowana Synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie. Środki wpływające na biotransformację. W oparciu o znajomość procesów enzymatycznych zapewniających metabolizm substancji pozwala tworzyć leki zmieniające aktywność enzymów. Inhibitory acetylocholinesterazy (prozerin) wzmacniają i przedłużają działanie naturalnego mediatora acetylocholiny. Induktory syntezy enzymów biorących udział w procesach detoksykacji związków chemicznych (fenobarbital).

Chemiczna synteza leków droga empiryczna Losowe odkrycia. Spadek poziomu cukru we krwi stwierdzony przy stosowaniu sulfonamidów doprowadził do powstania ich pochodnych o wyraźnych właściwościach hipoglikemicznych (butamid). Są szeroko stosowane w cukrzycy. Przypadkiem odkryto efekt teturamu (antabuse), który jest używany do produkcji gumy. Jest stosowany w leczeniu alkoholizmu. Ekranizacja. Sprawdzanie związków chemicznych pod kątem wszystkich rodzajów aktywności biologicznej. Pracochłonny i nieefektywny sposób. Jest to jednak nieuniknione podczas badania nowej klasy chemikaliów, których właściwości są trudne do przewidzenia na podstawie struktury.

Preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych Stosuje się różne ekstrakty, nalewki, mniej lub bardziej oczyszczone preparaty. Na przykład laudanum to nalewka z surowego opium.

Preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych Substancje indywidualne: Digoksyna - glikozyd nasercowy z naparstnicy Atropina - M-środek antycholinergiczny z belladonny Kwas salicylowy - substancja przeciwzapalna z wierzby Kolchicyna - alkaloid kolchicki, stosowany w leczeniu dny moczanowej.

Etapy rozwoju leku Przygotowanie leku Badania na zwierzętach Źródła naturalne Skuteczność Selektywność Mechanizmy działania Metabolizm Ocena bezpieczeństwa ~ 2 lata Substancja lecznicza (substancja czynna) Synteza chemiczna ~ 2 lata Badania kliniczne Faza 1 czy lek jest bezpieczny? Faza 2 Czy lek jest skuteczny? Faza 3 Czy lek jest skuteczny w podwójnie ślepej kontroli? Metabolizm Ocena bezpieczeństwa ~ 4 lata Wprowadzenie leku do obrotu 1 rok Nadzór po wprowadzeniu do obrotu fazy 4 Pojawienie się genetyków 17 lat po zatwierdzeniu Wygaśnięcie patentu