Τα αυτοαντισώματα έναντι του Harmonin και του Villin είναι διαγνωστικοί δείκτες σε παιδιά με σύνδρομο IPEX. Ανοσοανεπάρκειες που προκαλούνται από μειωμένη κυτταρική ανοσία

Το X-συνδεδεμένο σύνδρομο ανοσολογικής δυσρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας (Ανοσοκαθορισμός, Πολυενδοκρινοπάθεια και Εντεροπάθεια, X-Linked - IPEX) είναι μια σπάνια σοβαρή ασθένεια. Περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από περισσότερα από 20 χρόνια σε μια μεγάλη οικογένεια όπου εντοπίστηκε η φυλετική κληρονομικότητα.

Παθογένεση του X-συνδεδεμένου συνδρόμου ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας

Έχει αποδειχθεί ότι το IPEX αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της απορρύθμισης των λειτουργιών των κυττάρων CD4+ με τη μορφή αυξημένης δραστηριότητας των Τ κυττάρων και υπερπαραγωγής κυτοκινονών. Το μοντέλο IPEX είναι ποντίκια "Scurfy" (sf). Η ασθένειά τους συνδέεται με Χ και χαρακτηρίζεται από δερματικές αλλοιώσεις, αναπτυξιακή καθυστέρηση, προοδευτική αναιμία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, λεμφαδενοπάθεια, υπογοναδισμό, λοιμώξεις, διάρροια, εντερική αιμορραγία, καχεξία και πρόωρο θάνατο. Στο ανοσολογικές μελέτεςαποκάλυψε αύξηση στη δραστηριότητα των κυττάρων CD4+, υπερπαραγωγή κυτοκινών (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y και TNF-a). Το 2001, μια μετάλλαξη στο γονίδιο f0xp3 ανιχνεύθηκε σε ποντίκια. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, το scurfin, που εμπλέκεται στη ρύθμιση της γονιδιακής μεταγραφής.

Το γονίδιο f0xp3 που είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη του IPEX χαρτογραφείται στο Xp11.23-Xq13.3 κοντά στο γονίδιο WASP. Εκφράζεται ειδικά από ρυθμιστικά Τ κύτταρα CD4+CD25+. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με IPEX.

Κανονικά, τα αυτοαντιδραστικά Τ και Β κύτταρα υφίστανται καθηλωτική απομάκρυνση κατά την ωρίμανση. Μαζί με τους παθητικούς μηχανισμούς αυτοανοχής, αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει ρυθμιστικά CD4+ Τ κύτταρα (κύτταρα Tm), τα οποία διατηρούν την περιφερειακή αυτοανοχή καταστέλλοντας την ενεργοποίηση και επέκταση των αυτοαντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων. Τα περισσότερα CD4+ Tr κύτταρα εκφράζουν συνταγματικά το CD25.

Το γονίδιο f0xp3 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη scurfin, η οποία αναστέλλει τη μεταγραφή, εκφράζεται ειδικά σε CD25+ CD4+ r-κύτταρα στον θύμο αδένα και στην περιφέρεια. Τα CD25+ CD4+ Tr κύτταρα είναι ένας πληθυσμός λειτουργικά ώριμων λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν ευρύ φάσμα«εαυτό» και «ξένα» αντιγόνα. Η απουσία Tr στον θύμο αδένα οδηγεί στην ανάπτυξη αυτοάνοσο νόσημα. Έχει αποδειχθεί ότι τα CD25+ CD4+ Τ κύτταρα του περιφερικού αίματος εκφράζουν f0xp3 και είναι σε θέση να καταστέλλουν την ενεργοποίηση και επέκταση άλλων Τ κυττάρων. Η ενεργοποίηση των CD25-CD4+ Τ κυττάρων μέσω διέγερσης TCR επάγει την έκφραση f0xp3 και τα T κύτταρα f0xp3+ CD25-CD4+ έχουν την ίδια κατασταλτική δράση με τα κύτταρα CD25+CD4+ Tr CD25-Tr μπορούν να γίνουν CD25+ κατά τη διέγερση με αντιγόνο.

Συμπτώματα του συνδρόμου συνδεδεμένης με το ανοσοποιητικό σύστημα απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας

Τα κύρια συμπτώματα του συνδρόμου X-συνδεδεμένης ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας είναι η ενδοκρινοπάθεια, η κοιλιοκάκη αρνητική εντεροπάθεια, το έκζεμα, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. Οι κλινικές εκδηλώσεις συνήθως αναπτύσσονται σε περιγεννητική περίοδοή τους πρώτους μήνες της ζωής. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις «όψιμης έναρξης» IPEX (μετά τον πρώτο χρόνο της ζωής και ακόμη και σε ενήλικες).

Τυπικά, τα πρώτα συμπτώματα του συνδρόμου της συνδεδεμένης με Χ ανοσολογικής δυσρύθμισης, της πολυενδοκρινοπάθειας και της εντεροπάθειας είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και η εντεροπάθεια, που αντιπροσωπεύονται από εκκριτική διάρροια ή ειλεό. Σε ασθενείς με διαβήτη, παρά τη χρήση ινσουλίνης, είναι δύσκολο να επιτευχθεί κατάσταση ευγλυκαιμίας. Η αιτία του διαβήτη στο IPEX είναι η καταστροφή των κυττάρων των νησίδων λόγω φλεγμονής, και όχι η αγένεσή τους, όπως πιστεύαμε παλαιότερα. Η διάρροια αναπτύσσεται μερικές φορές πριν από την έναρξη της σίτισης και πάντα αυξάνεται κατά τη διάρκεια της σίτισης, οδηγώντας συχνά σε αδυναμία χρήσης εντερικής διατροφής. Η χρήση της δίαιτας agliadin είναι αναποτελεσματική στις περισσότερες περιπτώσεις. Συχνά η διάρροια συνοδεύεται από εντερική αιμορραγία.

Αλλα κλινικά συμπτώματαΤο X-συνδεδεμένο σύνδρομο δυσρύθμισης του ανοσοποιητικού, η πολυενδοκρινοπάθεια και η εντεροπάθεια εκδηλώνονται κυρίως σε ασθενείς μεγαλύτερους των τριών ετών. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, περιλαμβάνουν έκζεμα (αποφολιδωτική ή ατονική δερματίτιδα), θρομβοπενία, θετική σε Coombs αιμολυτική αναιμία, αυτοάνοση ουδετεροπενία, λεμφαδενοπάθεια, υποθυρεοειδισμό. Οι μη διαβητικοί ασθενείς συχνά αναπτύσσουν πολυαρθρίτιδα, άσθμα, ελκώδη κολίτιδα, μεμβρανώδη σπειραματονεφροπάθεια και διάμεση νεφρίτιδα, σαρκοείδωση, περιφερική πολυνευροπάθεια.

Οι λοιμώδεις εκδηλώσεις (σήψη, συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας που σχετίζεται με τον καθετήρα, της περιτονίτιδας, της πνευμονίας, της σηπτικής αρθρίτιδας) δεν αποτελούν πάντα επιπλοκή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι κύριοι λοιμογόνοι παράγοντες είναι ο εντερόκοκκος και Η ασθένεια του σταφυλοκοκου. Η ανοσολογική απορρύθμιση και/ή η ουδετεροπενία μπορεί να είναι η αιτία της αυξημένης ευαισθησίας σε λοιμώξεις. Η παρουσία εντεροπάθειας και δερματικών βλαβών συμβάλλουν στη μόλυνση.

Η καθυστέρηση της ανάπτυξης μπορεί να ξεκινήσει προγεννητικά, και η καχεξία είναι κοινό σημάδισύνδρομο IPEX. Το Oka αναπτύσσεται λόγω πολλών αιτιών: εντεροπάθεια, κακώς ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης, αυξημένη απελευθέρωση κυτοκινών.

Πλέον κοινές αιτίεςΟι θάνατοι ασθενών είναι αιμορραγία, σήψη, ανεξέλεγκτη διάρροια και επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη. Τα θανατηφόρα αποτελέσματα συχνά συνδέονται με εμβολιασμό, ιογενείς λοιμώξεις και άλλες εξωγενείς ανοσοδιεγερτικές επιδράσεις.

Εργαστηριακοί δείκτες του X-συνδεδεμένου συνδρόμου ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας

Η αναλογία CD4+/CD8+ των υποπληθυσμών Τ-λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος είναι φυσιολογική στους περισσότερους ασθενείς. Ο αριθμός των Τ κυττάρων HLA-DR+ και CD 25+ αυξάνεται. Η πολλαπλασιαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων στα μιτογόνα είναι ελαφρώς μειωμένη ή φυσιολογική. Η διέγερση των λεμφοκυττάρων με μιτογόνα in vitro οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 και μειωμένη έκφραση του INF-y. Στους περισσότερους ασθενείς, συγκεντρώσεις ορού IgA ανοσοσφαιρίνες, τα IgG και IgM είναι φυσιολογικά, μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσειςαποκάλυψε υπογαμμασφαιριναιμία, μειωμένη παραγωγή ειδικών αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό και μείωση της πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας των Τ-κυττάρων. Η συγκέντρωση της IgE είναι αυξημένη. Συχνά ανιχνεύεται ηοινοφιλία. Αυτοαντισώματα βρέθηκαν στους περισσότερους ασθενείς, αυτά είναι αντισώματα κατά των παγκρεατικών νησιδίων, ινσουλίνη, αποκαρβοξυλάση γλουταμινικό οξύ(αποκαρβοξυλάση γλουταμικού οξέος - GAD), λείοι μύες, ερυθροκύτταρα, εντερικό επιθήλιο, γλιαδίνη, νεφρικά αντιγόνα, θυρεοειδικές ορμόνες, κερατινοκύτταρα.

Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει ατροφία του εντερικού βλεννογόνου, διήθηση του lamina propria και του υποβλεννογόνιου στρώματος με φλεγμονώδη κύτταρα. Φλεγμονώδης διήθηση υπάρχει σε πολλά όργανα. Στο πάγκρεας - εστίες φλεγμονής και μείωση του αριθμού ή της απουσίας των κυττάρων των νησιδίων. στο συκώτι - χολόσταση και λιπώδης εκφύλιση; στο δέρμα - διήθηση από κύτταρα του ανοσοποιητικού και αλλαγές χαρακτηριστικές της ψωριομορφής δυσπλασίας. στα νεφρά - σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα, εστιακή σωληναριακή απλασία, μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια και κοκκιώδεις ανοσολογικές εναποθέσεις σε βασικές μεμβράνεςσπειράματα και σωληνάρια.

Θεραπεία του συνδρόμου συνδεδεμένης με το ανοσοποιητικό σύστημα δυσρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας

Χρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία που περιλαμβάνει κυκλοσπορίνη Α, τακρόλιμους, κορτικοστεροειδή, ινφλιξιμάμπη και ριτουξιμάμπη θετικό αποτέλεσμασε ορισμένους ασθενείς. Μακροχρόνια χρήσηΗ τακρόλιμους είναι περιορισμένη λόγω τοξικότητας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρά τη θεραπεία, η νόσος συνεχίζει να εξελίσσεται σταθερά.

Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων έχει πραγματοποιηθεί μόνο σε λίγους ασθενείς και τα διαθέσιμα αποτελέσματα δεν μας επιτρέπουν να κρίνουμε την αποτελεσματικότητά της στο σύνδρομο IPEX.

Το σύνδρομο IPEX είναι ένα σύνδρομο ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας με υπολειπόμενη κληρονομικότητα συνδεδεμένη με Χ (ανοσοκαθορισμός, Πολυενδοκρινοπάθεια και Εντεροπάθεια, X-Linked).

Συμπτώματα: Πολυενδοκρινοπάθεια (διαταραχή στο σύστημα ενδοκρινείς αδένες), που εκδηλώνεται με την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1. Σε αυτόν τον τύπο διαβήτη, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού επιτίθενται και καταστρέφουν τα παγκρεατικά κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη, μια ορμόνη που εμπλέκεται στο μεταβολισμό (ανταλλαγή) της γλυκόζης (ζάχαρης) στο σώμα. Οι ασθενείς με IPEX δεν παράγουν ινσουλίνη και αναπτύσσουν κατάσταση υπεργλυκαιμίας - υψηλού σακχάρου στο αίμα. Είναι επίσης δυνατό να αναπτυχθεί αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα- φλεγμονή του θυρεοειδούς αδένα που προκαλείται από μια δική του επίθεση ανοσοποιητικό σύστημα, ο θυρεοειδής αδένας δεν μπορεί πλέον να εκτελεί σωστά τις λειτουργίες του (για παράδειγμα, ο μεταβολισμός του ασβεστίου στο σώμα είναι διαταραγμένος). Εντεροπάθεια (ήττα γαστρεντερικός σωλήνας) εκδηλώνεται με επίμονη διάρροια που ξεκινά πριν ή κατά τη διάρκεια του φαγητού, πιθανή εντερική αιμορραγία. Αιμολυτική αναιμία - αιμόλυση (καταστροφή) ερυθρών αιμοσφαιρίων και μείωση της ποσότητας της αιμοσφαιρίνης. Δερματικά εξανθήματαανά τύπο εκζέματος (δερματικό εξάνθημα, που συνοδεύεται από κνησμό και ξεφλούδισμα). Αρθρίτιδα (φλεγμονή των αρθρώσεων), λεμφαδενοπάθεια (αύξηση και πόνος στους λεμφαδένες), νεφρική βλάβη. Καχεξία ( ακραίο βαθμόεξάντληση). Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις λόγω της παρουσίας δυσρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος (μειωμένη αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μεταξύ τους και με άλλα κύτταρα) ή/και ουδετεροπενίας (μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων - κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος των οποίων η κύρια λειτουργία είναι η προστασία από λοιμώξεις): πνευμονία (φλεγμονή των πνευμόνων), περιτονίτιδα (πυώδης φλεγμονή του περιτοναίου), σήψη (δηλητηρίαση αίματος), σηπτική αρθρίτιδα(πυώδης φλεγμονή των αρθρώσεων).

Το σύνδρομο IPEX σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXP3

Μέθοδος έρευνας: Αλληλουχία γονιδίου FOXP3

Η αυτοάνοση εντεροπάθεια είναι μια ασθένεια που προκαλείται από ανοσοποιητική βλάβη στο έντερο. Κλινικά εκδηλώνεται παρατεταμένη διάρροια, που ξεκινά μέσα στον 1ο χρόνο της ζωής. Χαρακτηρίζεται από ατροφία των λαχνών και διείσδυση ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων στο lamina propria της βλεννογόνου μεμβράνης. Βρέφη με αυτοάνοση εντεροπάθεια κυκλοφορούν συστηματικά αντισώματακατά των εντεροκυττάρων. Σε αντίθεση με τα βρέφη με νόσο εγκλεισμού μικρολάχνης και περιτοναϊκή εντεροπάθεια, τα παιδιά με αυτοάνοση εντεροπάθεια έχουν συχνά εξωεντερικές εκδηλώσειςαυτοανοσοποίηση. Επιπλέον, τα παιδιά με αυτοάνοση εντεροπάθεια σπάνια έχουν οικογενειακό ιστορικό σοβαρής βρεφικής διάρροιας. Η διάρροια ξεκινά συχνά μετά τις πρώτες οκτώ εβδομάδες της ζωής και έχει μια προφανή κλινική απόκριση στην ισχυρή ανοσοκαταστολή.

Μορφολογικά, η αυτοάνοση εντεροπάθεια χαρακτηρίζεται από μια αξιοσημείωτη διείσδυση ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων στο lamina propria του λεπτού και παχέος εντέρου. Η ιστοπαθολογία είναι παρόμοια με την κοιλιοκάκη, εκτός από τη σχετική έλλειψη ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς δεν λαμβάνουν γλουτένη πριν από την εμφάνιση της διάρροιας. Στην τυπική αυτοάνοση εντεροπάθεια, το υλικό βιοψίας δωδεκαδακτύλου δείχνει ολική ατροφία λαχνών, υπερπλασία κρύπτης και πυκνή διήθηση λεμφοκυττάρων και πλασματοκυττάρων στο lamina propria. Τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα υπάρχουν τόσο στα επιφανειακά επιθηλιοκύτταρα όσο και στο επιθήλιο της κρύπτης. Τα αποστήματα των κρυπτών εντοπίζονται σε σοβαρές περιπτώσεις. Η βλάβη δεν περιορίζεται στο λεπτό έντερο. σε ορισμένα παιδιά, παρόμοιες αλλαγές μπορεί να βρεθούν στο στομάχι και στο άνω κάτω τελεία. Η ανοσοϊστοχημεία αποκαλύπτει έως και δεκαπλάσια αύξηση στον αριθμό των CD3-θετικών λεμφοκυττάρων εντός του επιθηλίου και στο lamina propria. Η ατροφία των λαχνών και η υπερπλασία της κρύπτης είναι δευτερεύοντα χαρακτηριστικά της βλάβης του εντέρου που προκαλείται από αυτοάνοση.

Εάν υπάρχει υποψία αυτοάνοσης εντεροπάθειας, πρέπει να αποκλειστεί η πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια. Για παράδειγμα, μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη γάμμα υπομονάδα CD3 των Τ κυττάρων έχουν περιγραφεί σε παιδιά με παρατεταμένη διάρροια στη βρεφική ηλικία και σημεία αυτοανοσίας.

σύνδρομο IPEX

Το σύνδρομο IPEX (ανοσολογική δυσρύθμιση, πολυενδοκρινοπάθεια, εντεροπάθεια, μοτίβο κληρονομικότητας συνδεδεμένης με Χ) έχει πολλές εντερικές εκδηλώσεις παρόμοιες με την αυτοάνοση εντεροπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ατροφίας των λαχνών με αξιοσημείωτη διήθηση ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων στο lamina propria.

Η κύρια γενετική βάση για το σύνδρομο IPEX είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο FOXP3. Το FOXP3, που ονομάζεται επίσης scurfin, είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των CD4+ Τ κυττάρων. Παιδιά με αυτοάνοση εντεροπάθεια, ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη, νόσο του θυρεοειδούς, εκζεματώδη ιχθύωση ή αιμολυτική αναιμία ή εκείνα που έχουν αδερφό με παρόμοιες εκδηλώσεις, θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για μετάλλαξη FOXP3.

Μηκώνιο και σχετικές διαταραχές

Μηκώνιο - τα περιεχόμενα του παχέος εντέρου και των περιφερικών τμημάτων το λεπτό έντερονεογέννητο μωρό. Έχει γλοιώδη συνοχή, χρώμα - από σκούρο πράσινο έως μαύρο. Στη σύνθεση του μηκωνίου κυριαρχεί το νερό (75%), το οποίο είναι αναμεμειγμένο με βλεννώδεις γλυκοπρωτεΐνες, κεράτινα λέπια κατάποσης, γαστρεντερικές εκκρίσεις, χολή, παγκρεατικά ένζυμα, πρωτεΐνες πλάσματος, μέταλλα και λιπίδια. Πάνω από το 90% των υγιών τελειόμηνων νεογνών περνούν μηκόνιο μέσα στις πρώτες 24 ώρες μετά τη γέννηση, κατά μέσο όρο, σε ποσότητα 200 ml, και σχεδόν όλα - εντός 48 ωρών. ίνωση) ή διαταραχές στην εντερική κινητικότητα (για παράδειγμα, Hirschsprung ασθένεια).

Μηκωνικός ειλεός

Μηκωνικός ειλεός - απόφραξη πολύ παχύρρευστου και παχύρρευστου μηκωνίου στα νεογνά. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις είναι αρχική εκδήλωσηκυστική ίνωση (το 10% των ασθενών με κυστική ίνωση γεννιούνται με αυτήν). Σπάνια μεκωνικό εντερική απόφραξηέχουν μωρά με γενετικές ανωμαλίεςπάγκρεας ή παγκρεατικού πόρου χωρίς κυστική ίνωση, αλλά αποτελούν λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων. Η διάγνωση της κυστικής ίνωσης θα πρέπει να γίνεται με βάση διαδοχικές (σειριακές) εξετάσεις ιδρώτα σε κάθε βρέφος με μηκωνικό ειλεό. ΣΕ κλασική περίπτωσητο περιφερικό τρίτο του ειλεού έχει σχεδόν κανονική διάμετρο, αλλά ο αυλός είναι γεμάτος με πυκνό γκρι στερεό μηκώνιο. Το μεσαίο ένα τρίτο του ειλεού, κοντά στην απόφραξη μηκωνίου, διαστέλλεται και γεμίζει με σκούρο ζελατινώδες ή πίσσας μηκώνιο. Το παχύ έντερο στον μηκωνικό ειλεό είναι άδειο κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, επομένως η διάμετρός του είναι μικρότερη από την κανονική.

Μικροσκοπικά: ο περιφερικός αυλός είναι γεμάτος με υπερηωσινοφιλικό, εστιακά ασβεστοποιημένο μηκώνιο. Οι εντερικοί αδένες διαστέλλονται και γεμίζουν με υπερηωσινοφιλική έκκριση, η οποία σχετίζεται με το μηκώνιο στον αυλό. Εάν παρουσιαστεί διάτρηση του εντέρου στη μήτρα, το βρέφος θα έχει επίσης μηκωνική περιτονίτιδα. Περίπου οι μισοί ασθενείς με μηκωνικό ειλεό αναπτύσσουν περιτονίτιδα ή μία από τις άλλες επιπλοκές, οι οποίες περιλαμβάνουν εντερική ατρησία και μεμβράνες.

Μηκωνική περιτονίτιδα

Η διάτρηση του εντέρου που εμφανίζεται στη μήτρα έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση μηκωνίου στην κοιλιακή κοιλότητα με την ανάπτυξη περιτονίτιδας με χημική μεσολάβηση με στείρα φλεγμονή, ίνωση και χαρακτηριστική ασβεστοποίηση. Μεταξύ 33 και 50% των ασθενών με μηκωνική περιτονίτιδα έχουν μηκωνικό ειλεό και κυστική ίνωση. Στους μισούς ασθενείς, η αναπτυσσόμενη διάτρηση είναι δευτερογενής σε ενδομήτρια εντερική απόφραξη που προκαλείται από ατρησία, διαταραχή της εντερικής στροφής με μεμβράνες, μεσεντερικές κήλες. Στα υπόλοιπα, πιστεύεται ότι η αιτία της διάτρησης του εντέρου είναι η ενδομήτρια αγγειακή ανεπάρκεια. Χονδρικά, η περιτονίτιδα οργανώνεται συνήθως με ασβεστοποίηση και συχνά πυκνές εντερικές συμφύσεις. Μερικές φορές υπάρχει ψευδοκύστη μηκωνίου - συσσώρευση μαλακού μηκωνίου, που οριοθετείται από περιτοναϊκή ίνωση. Μικροσκοπικά: παρουσία χολικής χρωστικής στον περιτοναϊκό χώρο, κηλιδωμένη ίνωση και ασβεστοποίηση. Η φλεγμονή είναι συνήθως χρόνια με τη μορφή μιας παραγωγικής απάντησης σε ξένο σώμακαι ασβεστοποίηση. Δεδομένου ότι το έντερο του εμβρύου είναι αποστειρωμένο, ο βαθμός φλεγμονής είναι πολύ μικρότερος από ό,τι σε περιπτώσεις επιλόχειας περιτονίτιδας.

Φελλός Mecone

Μηκωνικό βύσμα - ένα σύνδρομο νεογνικής απόφραξης του παχέος εντέρου λόγω της παρουσίας συμπιεσμένου μηκωνίου, συνήθως στο αριστερό κόλον, ή εμφανίζεται σε βρέφη με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, σε ειλεόςή εγγύς κόλον. Αυτή είναι μια πολύ λιγότερο σοβαρή κατάσταση από τον μηκωνικό ειλεό, αλλά μπορεί να έχει παρόμοια κλινική εικόναΤο βύσμα συνήθως βγαίνει μετά τον κλύσμα. Το σύνδρομο βύσματος Mecone σπάνια μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Είναι σημαντικό ότι η νόσος του Hirschsprung αποκλείεται επίσης. Ωστόσο, τα περισσότερα βρέφη με βύσμα μεκώνης δεν έχουν καμία από αυτές τις καταστάσεις.

Εντεροπάθεια δέσμης

Η εντεροπάθεια δέσμης (δυσπλασία του εντερικού επιθηλίου) εκδηλώνεται τους πρώτους μήνες της ζωής με χρόνια υδαρή διάρροια και σωματική καθυστέρηση.

Μερικοί ασθενείς έχουν σημάδια δυσμορφίας προσώπου. Η αιτία της νόσου είναι άγνωστη. Ίσως υπάρχει γενετικό ελάττωμα.

Κάτω από μικροσκόπιο φωτός, τυπικές αλλαγές στις βιοψίες νήστιδας βρεφών με εντεροπάθεια δέσμης περιλαμβάνουν ολική ή μερική ατροφία λαχνών, υπερπλασία κρύπτης και φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη φλεγμονώδη κύτταραστο lamina propria του βλεννογόνου. Σε αντίθεση με την κοιλιοκάκη ή την αυτοάνοση εντεροπάθεια, ο αριθμός των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων στην εντεροπάθεια δέσμης δεν είναι σημαντικά αυξημένος. Χαρακτηριστικό γνώρισμα είναι η παρουσία εστιακών επιθηλιακών «δεσμών» που αποτελούνται από πυκνά συσσωρευμένα εντεροκύτταρα με στρογγυλοποίηση της κορυφαίας κυτταροπλασματικής μεμβράνης, η οποία οδηγεί σε μια σταγόνα διαμόρφωση του προσβεβλημένου επιθηλιακό κύτταρο. Αυτές οι μορφολογικές αλλαγές μπορεί να επιμείνουν για πολλά χρόνια, με κάποια αλλαγή στην αρχιτεκτονική των λαχνών με την πάροδο του χρόνου. Σε αντίθεση με τη νόσο εγκλεισμού μικρολάχνης, η αντίδραση PAS σε περιπτώσεις περιτονιακής εντεροπάθειας δείχνει μια λεπτή γραμμική χρώση της επιφάνειας της κορυφαίας μεμβράνης χωρίς χρώση στο κυτταρόπλασμα των εντεροκυττάρων. Κάτω από ηλεκτρονική μικροσκοπία, διατηρούνται κυτταροπλασματικά οργανίδια. Οι μικρολάχνες του περιγράμματος της βούρτσας μπορεί να είναι κοντές, αλλά δεν υπάρχουν εγκλείσματα μικρολάχνων ή φυσαλιδωδών σωμάτων. Έχει αναφερθεί αύξηση στον αριθμό και το μήκος των δεσμοσωμάτων μεταξύ των εντεροκυττάρων της δέσμης.

Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση της νόσου είναι ποικίλη. Στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, οι ασθενείς χρειάζονται παρεντερική διατροφή για να λάβουν αρκετές θερμίδες φυσιολογική ανάπτυξηκαι ανάπτυξη.

Συνθήκες που προκαλούνται από παραβίαση κυτταρική ανοσία(ελαττωματικά Τ κύτταρα), είναι σοβαρά συνδυασμένα σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας. Σε ορισμένους ασθενείς, αυτές οι μορφές ανοσοανεπάρκειας μπορεί να προκαλέσουν την ανάπτυξη εξαιρετικά επικίνδυνες ασθένειες(έως και απειλητικό για τη ζωή), ενώ άλλοι έχουν μόνο μικρά προβλήματα υγείας. Ας σταθούμε λεπτομερέστερα σε ασθένειες που αναπτύσσονται κατά παράβαση της κυτταρικής ανοσίας.

Χρόνια καντιντίαση του δέρματος και των βλεννογόνων

Η καντιντίαση (τσίχλα) αναπτύσσεται όταν το δέρμα και οι βλεννογόνοι επηρεάζονται από μυκητιασική λοίμωξη. Λοίμωξη σε σπάνιες περιπτώσειςμπορεί να εξαπλωθεί στα εσωτερικά όργανα.

Προδιάθεση για ανάπτυξη καντιντίασης υπάρχει με εκλεκτική ανεπάρκεια Τ-κυττάρων. Η θεραπεία της καντιντίασης απαιτεί τη χρήση ειδικών αντιμυκητιασικών φαρμάκων (ορισμένοι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε ισόβια θεραπεία συντήρησης).

Μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία

Αυτή η ασθένεια είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη ανοσοανεπάρκεια. Συχνό σε συγγενικούς γάμους. Οι ασθενείς που πάσχουν από μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία έχουν λεπτά εύθραυστα μαλλιά και είναι πολύ ευαίσθητοι σε ιογενείς λοιμώξεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ασθένεια μπορεί να θεραπευτεί με μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο

Το X-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από αυξημένη ευαισθησία στον ιό Epstein-Barr. Ο ιός Epstein-Barr μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη επικίνδυνων ασθενειών (λοιμώδης μονοπυρήνωση, απλαστική αναιμία, καρκίνος των λεμφαδένων, ανεμοβλογιά, αγγειίτιδα, έρπης).

Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή η ασθένεια κληρονομείται μόνο από τους άνδρες.

σύνδρομο IPEX

Το σύνδρομο IPEX (συνδεόμενη με Χ ανοσορύθμιση) μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων (ιδίως, διαβήτη), καθώς και χρόνια διάρροια και έκζεμα. Το σύνδρομο IPEX επηρεάζει μόνο τους άνδρες. Η θεραπεία για το σύνδρομο IPEX αποτελείται από μια σειρά ανοσοκατασταλτικών ακολουθούμενη από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι συνήθως ευνοϊκά.

Φλεβική αποφρακτική νόσος του ήπατος

Η φλεβοαποφρακτική ηπατική νόσος είναι μια εξαιρετικά σπάνια μορφή ανοσοανεπάρκειας που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο με βλάβη τόσο των Τ-κυττάρων όσο και των Β-κυττάρων. Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτή την ανοσοανεπάρκεια είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη μυκητιασικών λοιμώξεων. Επίσης μπορεί να έχουν ανεπαρκής ποσότητααιμοπετάλια και ένα διευρυμένο ήπαρ. Η θεραπεία είναι μεταμόσχευση ήπατος.

Συγγενής δυσκεράτωση

Αυτό το σύνδρομο προκαλεί την ανάπτυξη μικροκεφαλίας και πανκυτταροπενίας. Δυστυχώς, η θεραπεία αυτής της ασθένειας είναι εξαιρετικά δύσκολη και συχνά δεν βοηθά στην επίτευξη ίασης για τον ασθενή.

Σύνδρομο ICF

Το σύνδρομο ICF (σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας, αστάθεια κεντρομερών και ανωμαλίες του προσώπου) κληρονομείται και από τους δύο γονείς λόγω ελαττωμάτων στο DNA. Οι ασθενείς έχουν μη φυσιολογικά χαρακτηριστικά του προσώπου (μακρογλωσσία) και αυξημένη ευαισθησία σε βακτηριακές ασθένειες. Μια πιθανή θεραπεία είναι η αλλογενής μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.

σύνδρομο Netherton

Το σύνδρομο Netherton είναι μια πολύ σπάνια διαταραχή με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Οι ασθενείς έχουν φυσιολογικό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων, αλλά ο αριθμός των Β κυττάρων τους είναι μειωμένος. Οι ασθενείς έχουν προδιάθεση για τη νόσο

πρωτεΐνη συνδρόμου) παίζοντας σημαντικός ρόλοςστη λειτουργία του κυτταροσκελετού. Ρυθμίζει τον πολυμερισμό της ακτίνης. Η φυσιολογική λειτουργία αυτής της πρωτεΐνης είναι απαραίτητη για την πλήρη κινητικότητα των κυττάρων, την πόλωσή τους, το σχηματισμό φιλοπόδων κατά τη χημειοταξία, την κυτταρική προσκόλληση και το σχηματισμό μιας ανοσολογικής σύναψης κατά την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ανάλογα με τη θέση των μεταλλάξεων και το μήκος της γονιδιακής περιοχής που επηρεάζεται από αυτές, τρεις κλινικές επιλογέςασθένειες: πλήρες σύνδρομο Wiskott-Aldrich (λόγω διαγραφών) και παραλλαγές με μεμονωμένη εκδήλωση θρομβοπενίας ή ουδετεροπενίας. Η κλασική εικόνα του συνδρόμου Wiskott-Aldrich χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία με μικρά αιμοπετάλια, έκζεμα και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.

Το σύνδρομο Wiskott-Aldrich χαρακτηρίζεται από πολλαπλές διαταραχές στο ανοσοποιητικό σύστημα, που επηρεάζουν κυρίως τη φαγοκυτταρική και κυτταρολυτική δραστηριότητα των κυττάρων. έμφυτη ανοσία, δηλ. λειτουργίες που εξαρτώνται περισσότερο από την κίνηση των κυττάρων και ενεργή συμμετοχήκυτταροσκελετός. Η παραβίαση του σχηματισμού μιας ανοσολογικής σύναψης μεταξύ των Τ-λεμφοκυττάρων και της APC επηρεάζει όλες τις εκδηλώσεις προσαρμοστικής ανοσίας.

Αταξία-τελαγγειεκτασία (σύνδρομο Louis-Bar)

Κληρονομική νόσος που προκαλείται από ελάττωμα στο γονίδιο ATM (Ataxia telangiectasia mutated). Αναφέρεται σε ασθένειες που βασίζονται στο σύνδρομο των χρωμοσωμικών καταστροφών. Η ασθένεια αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων που συμβαίνουν σε οποιοδήποτε μέρος του γονιδίου ATM. Το αποτέλεσμα των μεταλλάξεων μπορεί να είναι η πλήρης απουσία ή εξασθένηση της σύνθεσης της πρωτεΐνης ΑΤΜ, καθώς και η σύνθεση μιας λειτουργικά ελαττωματικής πρωτεΐνης.

Πρωτεΐνη ATM - πρωτεϊνική κινάση σερίνης-θρεονίνης. Η κύρια λειτουργία του είναι να εκκινεί σήματα επισκευής για θραύσματα δίκλωνου DNA που συμβαίνουν τόσο υπό φυσιολογικές συνθήκες (κατά τη διάρκεια της μείωσης, αναδιάταξη των γονιδίων V των υποδοχέων αναγνώρισης αντιγόνου, κ.λπ.) όσο και που προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες (για παράδειγμα, ιοντίζουσα ακτινοβολία). . Όταν το DNA σπάει, η ATM κινάση αυτοφωσφορυλιώνεται και αλλάζει από διμερή σε μονομερή μορφή. Η κινάση ATM παρέχει φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών του συμπλέγματος MRN και των σχετικών παραγόντων που πραγματοποιούν άμεσα την επιδιόρθωση του DNA. Σε περίπτωση μικρού αριθμού διαλειμμάτων, εκτελούν με επιτυχία αυτή τη λειτουργία. Εάν δεν είναι δυνατή η επιτυχής αποκατάσταση, αναπτύσσεται απόπτωση, που προκαλείται από τον παράγοντα p53. Η έλλειψη πλήρους επιδιόρθωσης του DNA προκαλεί την αστάθεια του γονιδιώματος, με αποτέλεσμα την αύξηση της ραδιοευαισθησίας των κυττάρων, της συχνότητας ανάπτυξης κακοήθεις όγκουςιδιαίτερα τα λεμφώματα και οι λευχαιμίες.

πιο χαρακτηριστικό κλινικό σημείοαταξία-τελαγγειεκτασία - αυξανόμενη αταξία, που εκδηλώνεται με αλλαγή στο βάδισμα. Προκαλείται από νευροεκφυλισμό με παρεγκεφαλιδική ατροφία. Η ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών διεργασιών οφείλεται στο γεγονός ότι κατά την ωρίμανση των νευρώνων του εγκεφάλου συμβαίνουν διεργασίες ανασυνδυασμού του DNA, συνοδευόμενες από τις διπλές διακοπές του. Ένα άλλο σύμπτωμα που καθόρισε το όνομα της νόσου, η τελαγγειεκτασία, είναι η επίμονη διαστολή των αιμοφόρων αγγείων του ματιού και του προσώπου.

Η παραβίαση της επιδιόρθωσης των θραύσεων του DNA που συμβαίνουν κατά την ωρίμανση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων αποτελεί επίσης τη βάση της ανοσοανεπάρκειας που παρατηρείται στην αταξία-τελαγγειεκτασία. Η ανοσοανεπάρκεια εκδηλώνεται σε χρόνια υποτροπιάζοντα βακτηριακά και ιογενή μεταδοτικές ασθένειεςβρογχοπνευμονική συσκευή, η οποία συνήθως προκαλεί το θάνατο του ασθενούς.

σύνδρομο Nijmegen

Το Nijmegen είναι η πόλη στην Ολλανδία όπου περιγράφηκε για πρώτη φορά το σύνδρομο. Αυτή η κληρονομική ασθένεια αναφέρεται ως σύνδρομα χρωμοσωμικών καταστροφών, που συνοδεύονται από το σχηματισμό αστάθειας του γονιδιώματος. Η ανάπτυξη αυτής της ασθένειας σχετίζεται με μια μετάλλαξη στο γονίδιο NBS1, το προϊόν του οποίου, η νιβρίνη, εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA ως μέρος του συμπλέγματος MRN, ως υπόστρωμα για φωσφορυλίωση από την πρωτεϊνική κινάση ATM. Από αυτή την άποψη, τόσο η παθογένεια όσο και οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Nijmegen πρακτικά συμπίπτουν με εκείνες της αταξίας-τελαγγειεκτασίας. Και στις δύο περιπτώσεις αναπτύσσονται νευροεκφυλιστικές αλλαγές, ωστόσο, στο σύνδρομο Nijmegen κυριαρχούν τα φαινόμενα μικροκεφαλίας, αφού διεργασίες ανασυνδυασμού DNA συμβαίνουν και κατά την ωρίμανση των εγκεφαλικών νευρώνων.

Αυτοάνοσο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο

Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από εξασθενημένη απόπτωση και σχετιζόμενη μη κακοήθη λεμφοπολλαπλασιασμό, υπερανοσοσφαιριναιμία, αυτοάνοσες διεργασίες και αύξηση της περιεκτικότητας CD3+ CD4-CD8- κυττάρων στο αίμα. Οι μεταλλάξεις που υποκρύπτουν το σύνδρομο εντοπίζονται συχνότερα στο γονίδιο TFRRSF6 που κωδικοποιεί τον υποδοχέα Fas (CD95). Μόνο μεταλλάξεις που προκαλούν αλλαγές στην ενδοκυτταρική περιοχή του μορίου CD95 οδηγούν σε κλινικές εκδηλώσεις. Λιγότερο συχνά, οι μεταλλάξεις επηρεάζουν τον συνδέτη Fas και τα γονίδια κασπάσης 8 και 10 (βλ. Ενότητα 3.4.1.5). Οι μεταλλάξεις εκδηλώνονται με μια εξασθενημένη έκφραση των μορίων που κωδικοποιούνται από το αντίστοιχο γονίδιο και μια αποδυνάμωση ή πλήρη απουσία μετάδοσης του αποπτωτικού σήματος.

Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο

Μια σπάνια ανοσοανεπάρκεια που χαρακτηρίζεται από μια διεστραμμένη αντιική, αντικαρκινική και ανοσολογική απόκριση. Ο αιτιολογικός παράγοντας του Χ-συνδεδεμένου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου είναι ο ιός Epstein-Barr. Ο ιός εισέρχεται στα Β κύτταρα μέσω της αλληλεπίδρασης του μορίου gp150 του φακέλου του ιού με τον υποδοχέα CD21 κυτταρική μεμβράνη. Σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο, εμφανίζεται πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β κυττάρων και ανεμπόδιστη αναπαραγωγή του ιού.

Η μόλυνση από τον ιό Epstein-Barr στο Χ-συνδεδεμένο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο είναι το αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης στο γονίδιο SH2D1A που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη προσαρμογέα SAP [ Πρωτεΐνη που σχετίζεται με το μόριο σηματοδότησης λεμφοκυτταρικής ενεργοποίησης (SLAM).]. Η περιοχή SH2 της πρωτεΐνης SAP αναγνωρίζει το μοτίβο τυροσίνης στο κυτταροπλασματικό τμήμα του SLAM και σε έναν αριθμό άλλων μορίων. Οι διεργασίες που αναπτύσσονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατά την ενεργοποίηση που μεσολαβεί μέσω του υποδοχέα SLAM παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην αντιϊκή ανοσία. Ο υποδοχέας SLAM εκφράζεται σε θυμοκύτταρα, Τ-, Β-δενδρικά κύτταρα και μακροφάγους. Η έκφραση ενισχύεται κατά την ενεργοποίηση των κυττάρων. Η ρυθμιστική δράση της πρωτεΐνης SAP σχετίζεται με την καταστολή της δραστηριότητας των φωσφατάσης τυροσίνης σε

4.7. Ανοσοανεπάρκειες

σχετικά με το SLAM. Απουσία SAP, η φωσφατάση SH-2 συνδέεται ελεύθερα με τον υποδοχέα SLAM, τον αποφωσφορυλιώνει και καταστέλλει τη μεταγωγή σήματος. Δεν υπάρχει ενεργοποίηση των κύριων τελεστών της αντι-ιικής προστασίας - Τ- και ΝΚ-κύτταρα, γεγονός που οδηγεί σε ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή του ιού Epstein-Barr. Επιπλέον, το SAP διευκολύνει την αλληλεπίδραση της κινάσης τυροσίνης Fyn με τον υποδοχέα SLAM, ο οποίος διευκολύνει τη μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης.

Σε μια ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων του Χ-συνδεδεμένου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου, η πιο σταθερή είναι η κεραυνοβόλος Λοιμώδης μονοπυρήνωση, καλοήθεις και κακοήθεις λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές, καθώς και δυσγαμμασφαιριναιμία ή υπογαμμασφαιριναιμία. Μεταξύ των τοπικών βλαβών, επικρατεί η ηπατική βλάβη που προκαλείται από διήθηση με μολυσμένα από τον ιό Epstein-Barr κύτταρα Β και ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, που οδηγεί σε νέκρωση του ηπατικού ιστού. Ηπατική ανεπάρκεια- μία από τις κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο.

σύνδρομο IPEX

X-συνδεδεμένο σύνδρομο ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας ( Ανοσολογική απορρύθμιση, πολυενδοκρινοπάθεια, εντεροπάθεια X-συνδεδεμένο σύνδρομο) αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονίδιο FOXP3, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Το FOXP3 είναι το «κύριο γονίδιο» που είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη ρυθμιστικών Τ κυττάρων του φαινοτύπου CD4+ CD25+. Αυτά τα κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στην αναστολή της δραστηριότητας των αυτοειδικών κλώνων Τ-λεμφοκυττάρων στην περιφέρεια. Ένα ελάττωμα στο γονίδιο FOXP3 σχετίζεται με την απουσία ή την ανεπάρκεια αυτών των κυττάρων και την αναστολή διαφόρων αυτοάνοσων και αλλεργικών διεργασιών.

Το σύνδρομο IPEX εκδηλώνεται με την ανάπτυξη πολλαπλών αυτοάνοσων βλαβών των ενδοκρινικών οργάνων, του πεπτικού συστήματος και του αναπαραγωγικού συστήματος. Αυτή η ασθένεια ξεκινά σε Νεαρή ηλικίακαι χαρακτηρίζεται από βλάβη σε έναν αριθμό ενδοκρινικών οργάνων (σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, θυρεοειδίτιδα) με υψηλό επίπεδο αυτοαντισωμάτων, σοβαρή εντεροπάθεια, καχεξία, χαμηλό ανάστημα, αλλεργικές εκδηλώσεις(έκζεμα, τροφική αλλεργία, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα IgE), καθώς και αιματολογικές αλλαγές (αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία). Τα άρρωστα παιδιά (αγόρια) πεθαίνουν κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής τους από επαναλαμβανόμενες σοβαρές μολυσματικές ασθένειες.

σύνδρομο APECED

Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση, εξωδερμική δυστροφία ( Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση, εξωδερμική δυστροφία) είναι ένα αυτοάνοσο σύνδρομο που προκαλείται από ελάττωμα στην αρνητική επιλογή των θυμοκυττάρων. Η αιτία του είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο AIRE που ευθύνεται για την έκτοπη έκφραση πρωτεϊνών ειδικών οργάνων σε επιθηλιακά και δενδριτικά κύτταρα του μυελού του θύμου αδένα που είναι υπεύθυνα για την αρνητική επιλογή (βλ. ενότητα 3.2.3.4). Η αυτοάνοση διαδικασία επηρεάζει κυρίως παραθυρεοειδείς αδένεςκαι των επινεφριδίων, καθώς και των παγκρεατικών νησίδων (αναπτύσσεται διαβήτης τύπου Ι), θυρεοειδής αδένας, σεξουαλικά όργανα.

Συχνά συνοδεύεται από την ανάπτυξη καντιντίασης. Αποκαλύπτονται επίσης ελαττώματα στη μορφογένεση των παραγώγων του εξωδερμίου.

Κατά την εξέταση του φάσματος πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειεςΑξιοσημείωτη είναι η απουσία νοσολογικών μονάδων που σχετίζονται με την παθολογία των ΝΚ κυττάρων. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί ελαφρώς περισσότερες από δώδεκα μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη λειτουργία αυτών των κυττάρων σε άτομα, γεγονός που μας επιτρέπει να συμπεράνουμε ότι οι ανοσοανεπάρκειες που επηρεάζουν επιλεκτικά τα κύτταρα ΝΚ είναι εξαιρετικά σπάνιες.

4.7.2. HIV λοίμωξη και σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας

Εκτός από τις πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες, η μόνη ασθένεια για την οποία η βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η βάση της παθογένεσης και καθορίζει τα συμπτώματα είναι το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας- AIDS). Μόνο που μπορεί να αναγνωριστεί ως ανεξάρτητη επίκτητη νόσος ανοσοανεπάρκειας.

Η ιστορία της ανακάλυψης του AIDS χρονολογείται από το 1981, όταν μια έκθεση ομάδων γιατρών από τη Νέα Υόρκη και το Λος Άντζελες δημοσιεύτηκε στα πρακτικά του Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων (ΗΠΑ, Ατλάντα). ασυνήθιστη ασθένειαεγγεγραμμένοι σε ομοφυλόφιλους άνδρες. Χαρακτηρίστηκε από μια σοβαρή μορφή πνευμονίας που προκαλείται από τον ευκαιριακό μύκητα Pneumocystis carinii. Σε επόμενες αναφορές, δόθηκαν δεδομένα για την επέκταση της ομάδας ασθενών και δεδομένα για την παρουσία ανοσοανεπάρκειας που σχετίζεται με απότομη πτώσηπεριεχόμενο στην κυκλοφορία των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων, που συνοδεύεται από την ανάπτυξη μολυσματικές διεργασίες, η οποία μπορεί να προκληθεί, εκτός από την πνευμονοκύστη, και από άλλα προαιρετικά παθογόνα. Μερικοί ασθενείς ανέπτυξαν σάρκωμα Kaposi, το οποίο χαρακτηρίστηκε από μια επιθετική πορεία ασυνήθιστη για αυτό. Μέχρι τη στιγμή που δημοσιεύθηκαν αυτά τα υλικά, το 40% των ασθενών που εντοπίστηκαν είχαν πεθάνει. Αργότερα αποδείχθηκε ότι η επιδημία της νόσου είχε ήδη καταλάβει την ισημερινή Αφρική, όπου η ασθένεια εξαπλώνεται κυρίως μέσω της ετεροφυλοφιλικής σεξουαλικής επαφής. Η διεθνής ιατρική κοινότητα δεν έχει μόνο αναγνωρίσει την ύπαρξη μιας νέας νοσολογικής μορφής - «σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας» ( Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας), Αλλά

Και σηματοδότησε την αρχή μιας πανδημίας αυτής της ασθένειας. Το δραματικό ντεμπούτο του AIDS το έφερε στην προσοχή του κοινού, πολύ πέρα ​​από το επαγγελματικό περιβάλλον. ΣΕ ιατρική επιστήμη, ειδικά στην ανοσολογία, το πρόβλημα του AIDS έχει επηρεάσει σημαντικά την κατανομή των προσπαθειών και των οικονομικών στην ανάπτυξη επιστημονική έρευνα. Αυτή ήταν η πρώτη φορά που μια ασθένεια που σχετίζεται με μια κυρίαρχη βλάβη του ανοσοποιητικού συστήματος αποδείχθηκε τόσο σημαντική από επιστημονική και κοινωνική άποψη.

ΠΡΟΣ ΤΗΝ αριθμός αρχών 2007Τα άτομα που μολύνθηκαν από τον ιό HIV ανήλθαν σε 43 εκατομμύρια, εκ των οποίων τα 25 εκατομμύρια πέθαναν, η ετήσια αύξηση σε αυτόν τον αριθμό είναι 5 εκατομμύρια και το ετήσιο ποσοστό θνησιμότητας είναι 3 εκατομμύρια. Το 60% των μολυσμένων ζει στην υποσαχάρια Αφρική.

Το 1983 σχεδόν ταυτόχρονα στη Γαλλία [L. Montagnier (L. Montagnier)]

Και Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής [R.S. Γκάλο ( R.C. Gallo )] έχει οριστεί

4.7. Ανοσοανεπάρκειες

η ιογενής φύση του AIDS και ο αιτιολογικός παράγοντας του - HIV (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, Ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας - HIV). Ανήκει σε ρετροϊούς, δηλ. ιούς στους οποίους το RNA χρησιμεύει ως φορέας κληρονομικών πληροφοριών και διαβάζεται με χρήση αντίστροφης μεταγραφάσης. Αυτός ο ιός ανήκει στην υποοικογένεια των φακοϊών - ιών βραδείας δράσης, που προκαλούν ασθένειεςμε μακρύ περίοδος επώασης. Το γένος HIV περιλαμβάνει το είδος HIV-1, το οποίο είναι ο αιτιολογικός παράγοντας μιας τυπικής μορφής AIDS, και τον HIV-2, ο οποίος διαφέρει από τον HIV-1 στις δομικές λεπτομέρειες και παθογόνο δράση, αλλά σε σε γενικούς όρουςπαρόμοια με αυτόν. Ο HIV-2 προκαλεί μια ηπιότερη παραλλαγή της νόσου, που εντοπίζεται κυρίως στην Αφρική. Οι παρακάτω πληροφορίες ισχύουν κυρίως για τον HIV-1 (εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά). Υπάρχουν 3 ομάδες HIV - Μ, Ο και Ν, χωρισμένες σε 34 υποτύπους.

Η τρέχουσα αποδεκτή άποψη είναι ότι ο HIV-1 προήλθε από έναν ιό χιμπατζή στη Δυτική Αφρική (πιθανότατα στο Καμερούν, μια ενδημική χώρα του HIV) γύρω στη δεκαετία του 1930. Ο HIV-2 προέρχεται από τον ιό πιθήκου SIVsm. Οι παραλλαγές του HIV-1 είναι άνισα κατανεμημένες σε όλο τον κόσμο. Στις ανεπτυγμένες χώρες της Δύσης επικρατεί ο υποτύπος Β, σε Κεντρική Ευρώπηκαι Ρωσία - υποτύποι Α, Β και οι ανασυνδυαστές τους. Άλλες παραλλαγές κυριαρχούν στην Αφρική και την Ασία, με όλους τους γνωστούς υποτύπους HIV να υπάρχουν στο Καμερούν.

Μορφολογία, γονίδια και πρωτεΐνες του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας

Η δομή του HIV φαίνεται στο Σχ. 4.46. Ο ιός έχει διάμετρο περίπου 100 nm. Περιβάλλεται από ένα κέλυφος από το οποίο προεξέχουν σε σχήμα μανιταριού

κέλυφος

Πρωτεΐνες και ένζυμα του νουκλεοκαψιδίου

Νουκλεοκαψίδιο

Ρύζι. 4.46. Δομικό διάγραμμα του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1)

Κεφάλαιο 4

Ρύζι. 4.47. Δομή γονιδιώματος του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1). Υποδεικνύεται η θέση των γονιδίων σε δύο μόρια RNA του ιού

αιχμές, το εξωτερικό μέρος των οποίων σχηματίζεται από την πρωτεΐνη φακέλου gp120, και τα γειτονικά και διαμεμβρανικά μέρη σχηματίζονται από την πρωτεΐνη gp41. Οι αιχμές αντιπροσωπεύουν τριμερή ονομασμένων μορίων. Αυτές οι πρωτεΐνες εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση μεταξύ του ιού και του κυττάρου ξενιστή και η ανοσολογική απόκριση του ξενιστή στρέφεται κυρίως εναντίον τους. Πιο βαθύ είναι το στρώμα μήτρας, το οποίο λειτουργεί ως πλαίσιο. Το μεσαίο τμήμα του ιού σχηματίζεται από ένα καψίδιο σε σχήμα κώνου, το οποίο περιέχει γονιδιωματικό RNA. Οι νουκλεοπρωτεΐνες και τα ένζυμα εντοπίζονται επίσης εδώ: αντίστροφη μεταγραφάση (ρ66/ρ51), ιντεγκράση (ρ31-32), πρωτεάση (ρ10) και ραπανοσίνη (ρ15).

Η γενετική δομή του HIV και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδιά του φαίνονται στο Σχ. 4.47. Δύο μονόκλωνα μόρια RNA με συνολικό μήκος 9,2 kb περιέχουν 9 γονίδια που κωδικοποιούν 15 πρωτεΐνες HIV. Οι αλληλουχίες που κωδικοποιούν τις δομές του ιού περιορίζονται στα άκρα 5' και 3' από μακριές τερματικές επαναλήψεις (LTR -Long τερματικές επαναλήψεις) που εκτελούν ρυθμιστικές λειτουργίες. Τα δομικά και τα ρυθμιστικά γονίδια αλληλοεπικαλύπτονται εν μέρει. Τα κύρια δομικά γονίδια είναι τα 3-gag, pol και env. Το γονίδιο gag καθορίζει τον σχηματισμό αντιγόνων πυρήνα ειδικών για την ομάδα - του νουκλεοειδούς και της μήτρας. Το γονίδιο pol κωδικοποιεί την πολυμεράση του DNA (αντίστροφη μεταγραφάση) και άλλες νουκλεοτιδικές πρωτεΐνες. Το γονίδιο env κωδικοποιεί τον σχηματισμό των πρωτεϊνών φακέλου που αναφέρθηκαν παραπάνω. Σε όλες τις περιπτώσεις, το πρωτογενές γονιδιακό προϊόν υφίσταται επεξεργασία, δηλ. διασπώνται σε μικρότερες πρωτεΐνες. Τα ρυθμιστικά γονίδια βρίσκονται μεταξύ των γονιδίων pol και env (γονίδια vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) και, επιπλέον, καταλαμβάνουν το 3'-τελικό τμήμα του γονιδιώματος (θραύσματα γονιδίων tat και rev, γονίδιο nef) . Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ρυθμιστικά γονίδια είναι σημαντικές για το σχηματισμό του ιού και τη σχέση του με το κύτταρο. Από αυτές, οι πιο σημαντικές πρωτεΐνες είναι η tat, ένας μετενεργοποιητής μεταγραφής και η nef (27 kDa), ο αρνητικός ρυθμιστής της. Η ελαττωματική πρωτεΐνη nef ανιχνεύεται σε μολυσμένα από τον ιό HIV "μακριού ήπατα" που δεν έχουν εξέλιξη της νόσου.

Οι πρωτεΐνες φακέλου gp120 και gp41 είναι πιο σημαντικές για την ανοσολογία της λοίμωξης HIV, τη διάγνωση και την ανάπτυξη προσεγγίσεων στην ανοσοθεραπεία του AIDS. Η εξαιρετικά υψηλή μεταβλητότητα του HIV συνδέεται με το γονιδίωμα menv. Το γονίδιο περιέχει 5 σταθερές (C) και πέντε μεταβλητές (V) περιοχές. Στην τελευταία, η αλληλουχία αμινοξέων ποικίλλει από το ένα απομονωμένο ιό στο άλλο κατά 30-90%. Ο μεταβλητός βρόχος V3 είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την ανοσογονικότητα. Η συχνότητα των μεταλλάξεων στο γονίδιο env είναι 10-4-10-5 συμβάντα ανά γονιδίωμα ανά κύκλο, δηλ. 2-3 τάξεις μεγέθους υψηλότερη από τη συνήθη συχνότητα γονιδιακών μεταλλάξεων. Ένα σημαντικό μέρος του μορίου καταλαμβάνεται από υπολείμματα υδατανθράκων.

4.7. Ανοσοανεπάρκειες

Μόλυνση κυττάρων με ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας

Η διαδικασία μόλυνσης των ανθρώπινων κυττάρων με HIV και η επακόλουθη αντιγραφή του περιλαμβάνει διάφορα στάδια. Στην πρώιμη φάση του κύκλου ζωής, διακρίνονται οι ακόλουθες φάσεις:

– Σύνδεση HIV στην κυτταρική επιφάνεια (λήψη).

– σύντηξη των μεμβρανών του ιού και του κυττάρου και η διείσδυση του ιού στο κύτταρο (σύντηξη και "γδύσιμο").

– έναρξη της αντίστροφης μεταγραφής. σχηματισμός ενός συγκροτήματος προενσωμάτωσης·

– μεταφορά του συμπλόκου προ-ενσωμάτωσης στο νουκλεόπλασμα.

– ενσωμάτωση του προϊού στο γονιδίωμα του κυττάρου.

ΠΡΟΣ ΤΗΝ Τα στάδια της όψιμης φάσης του κύκλου ζωής του HIV περιλαμβάνουν:

– μεταγραφή του ιικού RNA στο ενσωματωμένο προϊικό πρότυπο DNA.

– εξαγωγή ιικού RNA στο κυτοσόλιο.

– μετάφραση ιικού RNA, επεξεργασία πρωτεϊνών.

– συναρμολόγηση του ιικού σωματιδίου στην κυτταρική μεμβράνη.

– απελευθέρωση του νεοσχηματισμένου ιού.

Κύριος πύλη εισόδουλοιμώξεις - βλεννογόνοι του ουρογεννητικού και του πεπτικού συστήματος. Η διείσδυση του ιού στο σώμα διευκολύνεται σε μεγάλο βαθμό παρουσία βλάβης στον βλεννογόνο, αλλά η μόλυνση είναι δυνατή ακόμη και απουσία τους. Σε αυτή την περίπτωση, ο ιός συλλαμβάνεται από τις διεργασίες των δενδριτικών κυττάρων που διεισδύουν στον αυλό του οργάνου. Σε κάθε περίπτωση, τα δενδριτικά κύτταρα είναι τα πρώτα που αλληλεπιδρούν με τον HIV. Μεταφέρουν τον ιό στον περιφερειακό λεμφαδένα, όπου μολύνει τα CD4+ Τ κύτταρα κατά την αλληλεπίδραση των δενδριτικών κυττάρων με τα Τ-λεμφοκύτταρα κατά την παρουσίαση του αντιγόνου.

Η λήψη του HIV οφείλεται στην αμοιβαία αναγνώριση του τριμερούς της πρωτεΐνης gp120 του ιού και της μεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης CD4 του κυττάρου ξενιστή. Και στα δύο μόρια, οι θέσεις που είναι υπεύθυνες για την αλληλεπίδρασή τους είναι εντοπισμένες. Στο μόριο gp120, αυτή η περιοχή βρίσκεται στο C-τελικό τμήμα της (υπολείμματα 420-469), επιπλέον, υπάρχουν 3 ακόμη περιοχές σημαντικές για το σχηματισμό της θέσης αλληλεπίδρασης με το CD4 και η περιοχή (254-274) υπεύθυνος για τη διείσδυση του ιού στο κύτταρο μετά τη δέσμευση στη μεμβράνη CD4. Στο μόριο CD4, η θέση δέσμευσης gp120 βρίσκεται στο Ν-τερματικό V-πεδίο (D1) και περιλαμβάνει αλληλουχίες υπολειμμάτων 31-57 και 81-94.

Δεδομένου ότι ο υποδοχέας για τον HIV είναι το μόριο CD4, το φάσμα των κυττάρων-στόχων αυτού του ιού προσδιορίζεται από την έκφρασή του (Πίνακας 4.20). Φυσικά, οι κύριοι στόχοι για αυτό είναι τα CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα, καθώς και τα ανώριμα θυμοκύτταρα που εκφράζουν και τους δύο συν-υποδοχείς (CD4 και CD8). Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα που εκφράζουν ασθενώς το CD4 στη μεμβράνη μολύνονται επίσης αποτελεσματικά από τον ιό και χρησιμεύουν ως ενεργοί παραγωγοί του (ο αναδιπλασιασμός του HIV στα δενδριτικά κύτταρα είναι ακόμη υψηλότερος από ότι στα Τ-λεμφοκύτταρα). Στόχοι HIV είναι άλλα κύτταρα που περιέχουν τουλάχιστον μικρές ποσότητες CD4 στην επιφάνεια - ηωσινόφιλα, μεγακαρυοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, μερικά επιθηλιακά (θυμικό επιθήλιο, εντερικά Μ-κύτταρα) και νευρικά κύτταρα (νευρώνες, μικρογλοιακά κύτταρα, αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα), σπερματοζωάρια , χοριοναλαντοειδή κύτταρα, γραμμωτοί μύες.

680 Κεφάλαιο 4

Πίνακας 4.20. Η κατάσταση των ανοσολογικών παραμέτρων στο σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας

Δείκτης	Προκλινική	Κλινικό στάδιο
		εκδηλώσεις
Αριθμός λεμφοκυττάρων
	κανονική ή μειωμένη	Λιγότερα από 200 κύτταρα ανά
		1 μl αίματος
	Κανονικό ή αυξημένο	κανονική ή μειωμένη
		(το ποσοστό μπορεί να είναι
Αναλογία CD4+ /CD8+
Αναλογία Th1/Th2	κανονική ή μειωμένη
Κυτταροτοξική δράση	Αυξημένη
Τ κύτταρα iCal
Απόκριση Τ κυττάρων	κανονική ή μειωμένη	έντονα κατάθλιψη
για μιτογόνα
	κανονική ή μειωμένη
Αντιγοναιμία	Εμφανίζεται	Λείπει
	2η–8η εβδομάδα
Αντισώματα σε κυκλοφορία	Συνήθως εμφανίζονται μετά	Παρόν
Διαλυτοί παράγοντες σε	Διαλυτές μορφές α-αλυσίδας IL-2R, CD8, TNFR,
κυκλοφορία	β2-μικροσφαιρίνη, νεοπτερίνη
		Μειωμένο χαρακτηριστικό
Λεμφοειδείς ιστοί, επίσης	Πρώιμη μείωση του περιεχομένου	Ισχυρή καταστολή
αναφέρεται με βλέννα	καταστολή των CD4+ Τ κυττάρων	Τ κύτταρα, ιδιαίτερα υπο-
ty κοχύλια		Πληθυσμοί CD4+
έμφυτη ανοσία	φυσιολογικό ή κατασταλμένο	Μελαγχολικός

Πρόσθετα μόρια απαραίτητα για να εισέλθει ο HIV στα κύτταρα, οι συν-υποδοχείς του είναι 2 υποδοχείς χημειοκίνης: CXCR4 (ο υποδοχέας για τη χημειοκίνη CXCL12) και CCR5 (ο υποδοχέας για τις χημειοκίνες CCL4 και CCL5). Σε μικρότερο βαθμό, ο ρόλος ενός συνυποδοχέα είναι εγγενής σε ακόμη περισσότερους από δώδεκα υποδοχείς χημειοκίνης. Το CXCR4 χρησιμεύει ως συν-υποδοχέας για στελέχη HIV-1 που καλλιεργούνται σε Τ κυτταρικές σειρές και CCR5 για στελέχη που καλλιεργούνται σε σειρές μακροφάγων (υπάρχει σε μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα και επίσης σε κύτταρα CD4+). Και οι δύο αυτοί υποδοχείς ταξινομούνται ως ροδοψίνης, μεταδίδοντας ένα σήμα στο κύτταρο μέσω της G-πρωτεΐνης που σχετίζεται με αυτούς (βλ. Ενότητα 4.1.1.2). Και οι δύο χημειοϋποδοχείς αλληλεπιδρούν

Με πρωτεΐνη gp120; η θέση δέσμευσης για αυτούς τους υποδοχείς ανοίγει στο μόριο gp120 μετά από αλληλεπίδραση με το CD4 (Εικ. 4.48). Τα διαφορετικά στελέχη του HIV διαφέρουν ως προς την εκλεκτικότητά τους για ορισμένους συν-υποδοχείς. Βοηθητικός ρόλος στην υποδοχήΟ HIV-2 παίζεται από μόρια προσκόλλησης, ιδιαίτερα το LFA-1. Κατά τη μόλυνση των δενδριτικών κυττάρων στην αλληλεπίδραση

Με Ο HIV λαμβάνει μέρος υποδοχέα λεκτίνηςΣΗΜΑ DC.

4.7. Ανοσοανεπάρκειες

Υπερμεταβλητές περιοχές του gp120

Ρύζι. 4.48. Σχέδιο αλληλεπίδρασης μεταξύ του ιού και του κυττάρου στόχου κατά τη διάρκεια της μόλυνσης του. Μια από τις επιλογές για την αλληλεπίδραση των μορίων υποδοχέα των Τ-κυττάρων και των μορίων HIV-1, η οποία εξασφαλίζει τη διείσδυση του ιού στο κύτταρο, απεικονίζεται.

Οι συνυποδοχείς παίζουν σημαντικό ρόλο στη σύντηξη του περιβλήματος του ιού με την κυτταρική μεμβράνη. Από την πλευρά του ιού, τον κύριο ρόλο στη σύντηξη παίζει η πρωτεΐνη gp41. Μετά τις φάσεις της σύντηξης (σύντηξης) και του «γδύματος» του ιού, σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα ρεβερσετάσης, το οποίο παρέχει αντίστροφη μεταγραφή με το σχηματισμό δίκλωνου προϊικού DNA.

Με τη βοήθεια του ιικού ενζύμου ιντεγκράση, το cDNA ενσωματώνεται στο DNA του κυττάρου, σχηματίζοντας έναν προϊό. Ένα χαρακτηριστικό της ενσωμάτωσης των γονιδίων του HIV στο κυτταρικό γονιδίωμα είναι ότι δεν απαιτείται κυτταρική διαίρεση για την εφαρμογή του. Ως αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης, σχηματίζεται μια λανθάνουσα μόλυνση, η οποία συνήθως περιλαμβάνει Τ-κύτταρα μνήμης, «αδρανείς» μακροφάγους που χρησιμεύουν ως απόθεμα μόλυνσης.

Η αντιγραφή του HIV συμβαίνει κυρίως ή αποκλειστικά σε ενεργοποιημένα κύτταρα. Η ενεργοποίηση των CD4+ Τ κυττάρων επάγει τον μεταγραφικό παράγοντα NF-KB, ο οποίος συνδέεται με προαγωγείς τόσο του κυτταρικού όσο και του ιικού DNA. Η κυτταρική RNA πολυμεράση μεταγράφει το ιικό RNA. Νωρίτερα από άλλα, τα γονίδια tat και rev μεταγράφονται, τα προϊόντα των οποίων εμπλέκονται στην αντιγραφή του ιού.Το Tat είναι μια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με μακριές τερματικές αλληλουχίες (LTR), η οποία αυξάνει δραματικά τον ρυθμό μεταγραφής του ιού. Το Rev είναι μια πρωτεΐνη που διευκολύνει την έξοδο από τον πυρήνα των μεταγραφών mRNA του ιού, τόσο ματισμένου όσο και μη ματισμένου. Το mRNA του ιού που απελευθερώνεται από τον πυρήνα χρησιμεύει ως πρότυπο για τη σύνθεση δομικών και ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Οι δομικές πρωτεΐνες gag, env, pol σχηματίζουν ένα ιικό σωματίδιο που αναβλύζει από το κύτταρο.

Η διέγερση των λεμφοκυττάρων από μιτογόνα ενισχύει την αναπαραγωγή του HIV και την κυτταροπαθογόνο δράση του. Αυτό μπορεί να διευκολυνθεί από ενδογενείς παράγοντες που συνοδεύουν την κυτταρική ενεργοποίηση, που προκαλούνται σε ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και μακροφάγους (ο NF-κΒ έχει ήδη αναφερθεί). Οι κυτοκίνες, ιδιαίτερα ο TNFa και η IL-6, μπορούν επίσης να είναι τέτοιοι παράγοντες. Το πρώτο ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων του HIV, το δεύτερο διεγείρει την έκφραση του HIV στα κύτταρα ξενιστές. Παρόμοιο αποτέλεσμαέχουν παράγοντες διέγερσης αποικιών GM-CSF και G-CSF. Οι IL-1, IL-2, IL-3 και IFNγ μπορούν να δράσουν ως συμπαράγοντες ενεργοποίησης του HIV. Οι γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες των επινεφριδίων συμβάλλουν στην εφαρμογή του γενετικού προγράμματος HIV. Η IL-4, η IL-7 και η IFNα έχουν αντίθετα αποτελέσματα.

Ανοσολογική απόκριση στα αντιγόνα HIV

Η οξεία ιογενής λοίμωξη χαρακτηρίζεται από σχετικά γρήγορο σχηματισμό αντιγονοειδικών CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων που συνθέτουν IFNγ. Αυτό οδηγεί σε ταχεία πτώση του περιεχομένου του ιού στο αίμα, αλλά όχι στην εξαφάνισή του. Η κυτταρική απόκριση στη λοίμωξη HIV συνίσταται στον σχηματισμό ειδικών για αντιγόνο CD4+ Τ-βοηθών και CD8+ Τ-φονέων. Τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ κύτταρα ανιχνεύονται σε όλο το AIDS εκτός από τα τελευταία στάδια, ενώ τα ειδικά για τον ιό CD4+ Τ κύτταρα ανιχνεύονται μόνο στα αρχικά στάδια της νόσου. Τα CD8+ T-killers σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα πριν ο ιός φύγει από το κύτταρο, διακόπτοντας έτσι την αναπαραγωγή του ιού. Υπάρχει σαφής αντίστροφη σχέση μεταξύ του τίτλου του ιού στο πλάσμα του αίματος και του αριθμού των ειδικών CD8+ Τ-φονέων. Μια αύξηση στην πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των CD4+ και CD8+ αντιγόνων-ειδικών Τ κυττάρων συσχετίζεται με επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου. Για ασθενείς που περιέχουν ένας μεγάλος αριθμός από CD8+ T-killers, που χαρακτηρίζονται από αργή εξέλιξη της νόσου. Τα CD4+ Τ κύτταρα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη του ιού: υπάρχει σχέση μεταξύ της πολλαπλασιαστικής απόκρισης των CD4+ Τ κυττάρων στα αντιγόνα HIV και του επιπέδου του ιού στο πλάσμα. Σημειώνεται ότι η βαρύτητα της ιαιμίας είναι πιο στενά αντιστρόφως συσχετισμένη με την παραγωγή της IL-2 από την IFNγ. Με χρόνια ιογενής λοίμωξηποσοτικά, τα τελεστικά Τ κύτταρα διατηρούνται, αλλά αλλάζουν λειτουργικά. Μειωμένη ικανότητα των CD4+ Τ κυττάρων να συνθέτουν IL-2. ο σχηματισμός κυτταροτοξικών μορίων από τα CD8+ Τ-κύτταρα εξασθενεί. Η μειωμένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των CD8+ Τ κυττάρων πιστεύεται ότι προκύπτει από τη μειωμένη παραγωγή IL-2 από βοηθούς CD4+. Η αποδυνάμωση της αντι-ιικής προστασίας διευκολύνεται από τη διαφοροποίηση των CD4+ Τ κυττάρων σε βοηθητικά τύπου Th2. Ακόμη και το φάσμα των κυτοκινών που συντίθενται από CD8+ κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζεται από την κυριαρχία των κυτοκινών Th2.

Θα ήταν φυσικό να περιμένουμε ότι οι ανοσολογικές διεργασίες, οι οποίες, αν και σε εξασθενημένη μορφή, αναπτύσσονται ως απόκριση σε έναν εισβολέα ιού, θα ήταν σε θέση τουλάχιστον μικρό βαθμόπροστατεύστε το σώμα από μόλυνση. Στην πραγματικότητα, αν συμβεί αυτό, τότε μόνο στις αρχική περίοδοασθένειες. Στη συνέχεια, παρά την παρουσία αντιγονοειδικών CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων, λαμβάνει χώρα εντατική αντιγραφή του ιού. Αυτό είναι συνέπεια της επιλογής ιών με αλλαγές στους επιτόπους που αναγνωρίζονται από