Autoprzeciwciała przeciwko Harmoninie i Villinowi są markerami diagnostycznymi u dzieci z zespołem IPEX. Niedobory odporności spowodowane upośledzoną odpornością komórkową

Zespół dysregulacji immunologicznej sprzężony z chromosomem X, poliendokrynopatia i enteropatia (Immunodysregiilation, polyendocrinopathy, and enteropathy, X-Linked - IPEX) jest rzadką, ciężką chorobą. Po raz pierwszy została opisana ponad 20 lat temu w dużej rodzinie, w której zidentyfikowano dziedziczenie sprzężone z płcią.

Patogeneza sprzężonego z chromosomem X zespołu dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii

Wykazano, że IPEX rozwija się w wyniku rozregulowania funkcji komórek CD4+ w postaci zwiększonej aktywności limfocytów T i hiperprodukcji cytokinonów. Model IPEX to myszy „Scurfy” (sf). Ich choroba jest sprzężona z chromosomem X i charakteryzuje się zmianami skórnymi, opóźnieniem rozwoju, postępującą niedokrwistością, trombocytopenią, leukocytozą, powiększeniem węzłów chłonnych, hipogonadyzmem, infekcjami, biegunką, krwawieniem z jelit, kacheksją i przedwczesną śmiercią. Na badania immunologiczne wykazały wzrost aktywności komórek CD4+, nadprodukcję cytokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, TNF-a). W 2001 roku u myszy wykryto mutację w genie f0xp3. Gen ten koduje białko scurfin, które bierze udział w regulacji transkrypcji genów.

Gen f0xp3 odpowiedzialny za rozwój IPEX jest mapowany na Xp11.23-Xq13.3 w pobliżu genu WASP. Jest specyficznie eksprymowany przez limfocyty T regulatorowe CD4+CD25+. Mutacje w tym genie zidentyfikowano u pacjentów z IPEX.

Zwykle autoreaktywne limfocyty T i B przechodzą nitującą eliminację podczas dojrzewania. Wraz z biernymi mechanizmami samotolerancji, proces ten obejmuje regulatorowe limfocyty T CD4+ (komórki Tm), które utrzymują obwodową autotolerancję poprzez hamowanie aktywacji i ekspansji autoreaktywnych limfocytów T. Większość komórek CD4+ Tr konstytucyjnie wyraża CD25.

Gen f0xp3 kodujący białko scurfin, które hamuje transkrypcję, jest specyficznie eksprymowany na komórkach r CD25+ CD4+ w grasicy i na obwodzie. Komórki CD25+ CD4+ Tr to populacja funkcjonalnie dojrzałych limfocytów, które rozpoznają szeroki zasięg antygeny „własne” i „obce”. Brak Tr w grasicy prowadzi do rozwoju choroby autoimmunologiczne. Wykazano, że limfocyty T CD25+ CD4+ krwi obwodowej wykazują ekspresję f0xp3 i są zdolne do hamowania aktywacji i ekspansji innych limfocytów T. Aktywacja limfocytów T CD25-CD4+ poprzez stymulację TCR indukuje ekspresję f0xp3, a limfocyty T f0xp3+ CD25-CD4+ mają taką samą aktywność supresorową jak CD25+CD4+ Tr Komórki CD25-Tr mogą stać się CD25+ po stymulacji antygenem.

Objawy zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Głównymi objawami sprzężonego z chromosomem X zespołu dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii są edokrynopatia, enteropatia trzewna, egzema, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Objawy kliniczne zwykle rozwijają się w okres okołoporodowy lub pierwsze miesiące życia. Opisano pojedyncze przypadki „późnego początku” IPEX (po pierwszym roku życia, a nawet u dorosłych).

Zazwyczaj pierwszymi objawami zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii są cukrzyca typu 1 i enteropatia reprezentowana przez biegunkę sekrecyjną lub niedrożność jelit. U chorych na cukrzycę pomimo stosowania insuliny trudno jest osiągnąć stan euglikemii. Przyczyną cukrzycy w IPEX jest zniszczenie komórek wysp trzustkowych w wyniku stanu zapalnego, a nie ich agenezja, jak wcześniej sądzono. Biegunka czasami rozwija się przed rozpoczęciem karmienia, a zawsze nasila się w trakcie karmienia, często prowadząc do braku możliwości stosowania żywienia dojelitowego. Stosowanie diety agliadyny jest w większości przypadków nieskuteczne. Często biegunce towarzyszy krwawienie z jelit.

Inny objawy kliniczne Związany z chromosomem X zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii objawia się głównie u pacjentów w wieku powyżej trzech lat. Jak wspomniano powyżej, obejmują one egzemę (złuszczające lub atoniczne zapalenie skóry), małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną z dodatnim wynikiem testu Coombsa, neutropenię autoimmunologiczną, powiększenie węzłów chłonnych, niedoczynność tarczycy. U pacjentów bez cukrzycy często rozwija się zapalenie wielostawowe, astma, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, błoniasta glomerulonefropatia i śródmiąższowe zapalenie nerek, sarkoidoza, polineuropatia obwodowa.

Objawy infekcyjne (posocznica, w tym posocznica związana z cewnikiem, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, septyczne zapalenie stawów) nie zawsze są powikłaniem leczenia immunosupresyjnego. Głównymi czynnikami zakaźnymi są Enterococcus i Staphylococcus aureus. Przyczyną zwiększonej podatności na infekcje może być dysregulacja immunologiczna i/lub neutropenia. Obecność enteropatii i zmian skórnych sprzyja zakażeniu.

Opóźnienie wzrostu może rozpocząć się przed porodem, a kacheksja tak wspólny znak zespół IPEX. Oka rozwija się z kilku przyczyn: enteropatia, źle kontrolowana cukrzyca, zwiększone uwalnianie cytokin.

Bardzo najczęstsze przyczyny Zgony pacjentów to krwawienie, posocznica, niekontrolowana biegunka i powikłania cukrzycy. Śmiertelne skutki są często związane ze szczepieniami, infekcjami wirusowymi i innymi egzogennymi efektami immunostymulującymi.

Laboratoryjne wskaźniki sprzężonego z chromosomem X zespołu dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii

Stosunek CD4+/CD8+ subpopulacji limfocytów T krwi obwodowej jest prawidłowy u większości pacjentów. Zwiększa się liczba limfocytów T HLA-DR+ i CD 25+. Odpowiedź proliferacyjna limfocytów na mitogeny jest nieznacznie obniżona lub prawidłowa. Stymulacja limfocytów mitogenami in vitro prowadzi do zwiększenia ekspresji IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 oraz zmniejszenia ekspresji INF-y. U większości pacjentów stężenia w surowicy immunoglobuliny IgA, IgG i IgM są w normie, tylko w pojedyncze przypadki ujawniła hipogammaglobulinemię, zmniejszoną produkcję swoistych przeciwciał po szczepieniu oraz spadek aktywności proliferacyjnej limfocytów T. Zwiększa się stężenie IgE. Często wykrywa się eoeinofilię. U większości pacjentów stwierdzono autoprzeciwciała, są to przeciwciała przeciwko komórkom wysp trzustkowych, insulinie, dekarboksylazie Kwas glutaminowy(dekarboksylaza kwasu glutaminowego – GAD), mięśnie gładkie, erytrocyty, nabłonek jelit, gliadyna, antygeny nerkowe, hormony tarczycy, keratynocyty.

W badaniu histologicznym stwierdza się zanik błony śluzowej jelita, naciek blaszki właściwej i warstwy podśluzówkowej komórkami zapalnymi. Naciek zapalny występuje w wielu narządach. W trzustce - ogniska zapalne i zmniejszenie liczby lub brak komórek wysp trzustkowych; w wątrobie - cholestaza i zwyrodnienie tłuszczowe; w skórze - naciek komórek odpornościowych i zmiany charakterystyczne dla dysplazji łuszczycopodobnej; w nerkach - cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, ogniskowa aplazja kanalikowa, błoniasta glomerulopatia i ziarniste złogi immunologiczne w błony podstawne kłębuszki i kanaliki.

Leczenie zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Przewlekła terapia immunosupresyjna, w tym cyklosporyna A, takrolimus, kortykosteroidy, infliksymab i rytuksymab pozytywny efekt u niektórych pacjentów. Długotrwałe użytkowanie takrolimus jest ograniczony ze względu na toksyczność. W większości przypadków, pomimo leczenia, choroba stale postępuje.

Przeszczep komórek macierzystych wykonano zaledwie u kilku pacjentów, a dostępne wyniki nie pozwalają na ocenę jego skuteczności w zespole IPEX.

Zespół IPEX to zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii z dziedziczeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X (regulacja immunologiczna, poliendokrynopatia i enteropatia, sprzężona z chromosomem X).

Objawy: Poliendokrynopatia (zaburzenia w układzie gruczoły dokrewne), objawiającą się rozwojem cukrzycy typu 1. W tym typie cukrzycy komórki odpornościowe atakują i niszczą komórki trzustki, które produkują insulinę, hormon zaangażowany w metabolizm (wymianę) glukozy (cukru) w organizmie. Pacjenci z IPEX nie produkują insuliny i rozwijają stan hiperglikemii - wysoki poziom cukru we krwi. Istnieje również możliwość rozwoju autoimmunologiczne zapalenie tarczycy- zapalenie tarczycy spowodowane własnym atakiem układ odpornościowy, tarczyca nie może już prawidłowo wykonywać swoich funkcji (na przykład zaburzony jest metabolizm wapnia w organizmie). Enteropatia (porażka przewód pokarmowy) objawia się uporczywą biegunką, która może rozpocząć się przed lub w trakcie jedzenia krwawienie z jelit. Niedokrwistość hemolityczna - hemoliza (zniszczenie) czerwonych krwinek i zmniejszenie ilości hemoglobiny. Wysypki skórne według rodzaju egzemy (wysypka skórna, której towarzyszy świąd i łuszczenie). Zapalenie stawów (zapalenie stawów), powiększenie węzłów chłonnych (powiększenie i bolesność węzłów chłonnych), uszkodzenie nerek. wyniszczenie ( skrajny stopień wyczerpanie). Zwiększona podatność na infekcje z powodu obecności dysregulacji immunologicznej (upośledzonej interakcji komórek układu odpornościowego między sobą i z innymi komórkami) i/lub neutropenii (zmniejszenie liczby neutrofili – komórek układu odpornościowego, których główną funkcją jest ochrona przed infekcje): zapalenie płuc (zapalenie płuc), zapalenie otrzewnej (ropne zapalenie otrzewnej), posocznica (zakażenie krwi), septyczne zapalenie stawów(ropne zapalenie stawów).

Zespół IPEX jest związany z mutacjami w genie FOXP3

Metoda badawcza: sekwencjonowanie genu FOXP3

Enteropatia autoimmunologiczna jest chorobą spowodowaną uszkodzeniem immunologicznym jelita. Manifestowane klinicznie przedłużająca się biegunka, która rozpoczyna się w 1. roku życia. Charakteryzuje się zanikiem kosmków i penetracją aktywowanych limfocytów T do blaszki właściwej błony śluzowej. Niemowlęta z enteropatią autoimmunologiczną mają krążenie przeciwciała ogólnoustrojowe przeciwko enterocytom. W przeciwieństwie do niemowląt z chorobą wtrętową mikrokosmków i enteropatią wiązkową, dzieci z enteropatią autoimmunologiczną często mają objawy pozajelitowe autoimmunizacja. Ponadto dzieci z enteropatią autoimmunologiczną rzadko mają w rodzinie ciężką biegunkę dziecięcą. Biegunka często rozpoczyna się po pierwszych ośmiu tygodniach życia i ma oczywistą odpowiedź kliniczną na silną immunosupresję.

Pod względem morfologicznym enteropatia autoimmunologiczna charakteryzuje się zauważalną penetracją aktywowanych limfocytów T do blaszki właściwej jelita cienkiego i grubego. Histopatologia jest podobna do celiakii, z wyjątkiem względnego braku limfocytów śródnabłonkowych. Ponadto większość pacjentów nie przyjmuje glutenu przed wystąpieniem biegunki. W typowej enteropatii autoimmunologicznej materiał pobrany z biopsji dwunastnicy wykazuje całkowity zanik kosmków, hiperplazję krypt oraz gęsty naciek limfocytów i komórek plazmatycznych w blaszce właściwej. Limfocyty śródnabłonkowe są obecne zarówno w nabłonku powierzchownym, jak iw nabłonku krypty. Ropnie krypt występują w ciężkich przypadkach. Uszkodzenie nie ogranicza się do jelita cienkiego; u niektórych dzieci podobne zmiany można znaleźć w żołądku iw okrężnica. Immunohistochemia ujawnia nawet dziesięciokrotny wzrost liczby limfocytów CD3-dodatnich w nabłonku iw blaszce właściwej. Atrofia kosmków i hiperplazja krypt są drugorzędnymi cechami autoimmunologicznego uszkodzenia jelit.

Jeśli podejrzewa się enteropatię autoimmunologiczną, należy wykluczyć pierwotny niedobór odporności. Na przykład mutacje w genie kodującym podjednostkę gamma CD3 komórek T opisano u dzieci z przedłużającą się biegunką w okresie niemowlęcym i objawami autoimmunizacji.

zespół IPEX

Zespół IPEX (dysregulacja immunologiczna, poliendokrynopatia, enteropatia, dziedziczenie sprzężone z chromosomem X) ma wiele objawów jelitowych podobnych do enteropatii autoimmunologicznej, w tym zanik kosmków z wyraźnym naciekiem aktywowanych limfocytów T do blaszki właściwej.

Główną genetyczną podstawą zespołu IPEX jest mutacja w genie FOXP3. FOXP3, zwany także scurfiną, jest czynnikiem transkrypcyjnym biorącym udział w proliferacji limfocytów T CD4+. Dzieci z enteropatią autoimmunologiczną, cukrzycą insulinozależną, chorobami tarczycy, wypryskiem rybiej łuski lub niedokrwistością hemolityczną lub te, które mają rodzeństwo z podobnymi objawami, powinny być dokładnie badane pod kątem mutacji FOXP3.

Smółka i zaburzenia pokrewne

Smółka - zawartość jelita grubego i odcinków dystalnych jelito cienkie noworodek. Ma śluzowatą konsystencję, kolor - od ciemnozielonego do czarnego. W składzie smółki dominuje woda (75%), która jest zmieszana z glikoproteinami śluzowymi, połkniętymi rogowymi łuskami, wydzielinami żołądkowo-jelitowymi, żółcią, enzymami trzustkowymi, białkami osocza, minerałami i lipidami. Ponad 90% zdrowych noworodków urodzonych o czasie wydala smółkę w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu średnio w ilości 200 ml, a prawie wszystkie - w ciągu 48 godzin (włóknienie) lub zaburzenia motoryki jelit (np. zespół Hirschsprunga choroba).

Niedrożność jelitowa

Niedrożność smółkowa - niedrożność bardzo lepkiej i pogrubionej smółki u noworodków. Prawie wszystkie przypadki są początkowa manifestacja mukowiscydoza (10% pacjentów z mukowiscydozą rodzi się z nią). Rzadko mekonial niedrożność jelit mieć dzieci z wady wrodzone trzustka lub przewód trzustkowy bez mukowiscydozy, ale stanowią mniej niż 5% przypadków. Rozpoznanie mukowiscydozy należy postawić na podstawie seryjnych (seryjnych) testów potowych u każdego niemowlęcia z niedrożnością smółkową. W klasyczny przypadek dystalna trzecia część jelita krętego ma prawie normalną średnicę, ale światło jest wypełnione gęstą, szarą, stałą smółką. Środkowa jedna trzecia jelita krętego, proksymalnie do niedrożności smółki, jest rozszerzona i wypełniona ciemną galaretowatą lub smolistą smółką. Jelito grube w niedrożności smukłej jest puste podczas życia embrionalnego, więc jego średnica jest mniejsza niż normalnie.

Mikroskopowo: światło dystalne jest wypełnione hipereozynofilową, ogniskowo zwapniałą smółką. Gruczoły jelitowe są rozszerzone i wypełnione hipereozynofilową wydzieliną, która jest związana ze smółką w świetle. Jeśli perforacja jelit wystąpi w macicy, niemowlę będzie miało również meconealne zapalenie otrzewnej. U około połowy pacjentów z niedrożnością jelit rozwija się zapalenie otrzewnej lub jedno z innych powikłań, do których należą zarośnięcie jelit i błony śluzowe.

Meconealne zapalenie otrzewnej

Perforacja jelita w okresie płodowym powoduje uwolnienie smółki do jamy brzusznej z rozwojem chemicznego zapalenia otrzewnej z jałowym zapaleniem, włóknieniem i charakterystycznym zwapnieniem. Od 33 do 50% pacjentów z meconeal zapaleniem otrzewnej ma niedrożność meconeal i mukowiscydozę. U połowy pacjentek rozwijająca się perforacja jest wtórna do wewnątrzmacicznej niedrożności jelit spowodowanej atrezją, upośledzoną rotacją jelit z błonami, przepuklinami krezkowymi. W pozostałej części uważa się, że przyczyną perforacji jelit jest wewnątrzmaciczna niewydolność naczyń. Ogólnie rzecz biorąc, zapalenie otrzewnej jest zwykle zorganizowane ze zwapnieniami i często gęstymi zrostami jelitowymi. Czasami występuje torbiel rzekoma mekoniczna - nagromadzenie miękkiej smółki, ograniczone zwłóknieniem otrzewnej. Mikroskopowo: obecność barwnika żółciowego w przestrzeni otrzewnowej, barwione zwłóknienia i zwapnienia. Zapalenie jest zwykle chroniczne w postaci produktywnej odpowiedzi na ciało obce i zwapnienia. Ponieważ jelito płodu jest jałowe, stopień zapalenia jest znacznie mniejszy niż w przypadku poporodowego zapalenia otrzewnej.

korek z mekonu

Czop smółkowy – zespół niedrożności okrężnicy u noworodków spowodowany obecnością zagęszczonej smółki, zwykle w okrężnicy lewej lub występujący u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową, w talerz lub okrężnicy bliższej. Jest to znacznie mniej poważny stan niż niedrożność jelitowa, ale może mieć podobny przebieg obraz kliniczny Wtyczka zwykle odpada po wykonaniu lewatywy. Zespół wtyczki Mecone rzadko występuje u pacjentów z mukowiscydozą. Co istotne, wykluczona jest również choroba Hirschsprunga. Jednak większość niemowląt z wtyczką mecone nie ma żadnego z tych warunków.

Enteropatia wiązkowa

Enteropatia wiązkowa (dysplazja nabłonka jelit) objawia się w pierwszych miesiącach życia przewlekłą wodnistą biegunką i opóźnieniem fizycznym.

Niektórzy pacjenci mają objawy dysmorfii twarzy. Przyczyna choroby jest nieznana. Być może jest wada genetyczna.

Pod mikroskopem świetlnym typowe zmiany w biopsjach jelita czczego u niemowląt z enteropatią pęczkową obejmują całkowity lub częściowy zanik kosmków, przerost krypty oraz prawidłowy lub nieznacznie zwiększony komórki zapalne w blaszce właściwej błony śluzowej. W przeciwieństwie do celiakii lub enteropatii autoimmunologicznej, liczba limfocytów śródnabłonkowych w enteropatii wiązkowej nie jest znacząco zwiększona. Cechą charakterystyczną jest obecność ogniskowych „wiązek” nabłonkowych złożonych z gęsto upakowanych enterocytów z zaokrągloną wierzchołkową błoną cytoplazmatyczną, co prowadzi do kropelkowej konfiguracji zmienionego chorobowo miejsca. komórka nabłonkowa. Te zmiany morfologiczne mogą utrzymywać się przez wiele lat, z pewnymi zmianami w architekturze kosmków w czasie. W przeciwieństwie do choroby wtrętowej mikrokosmków, reakcja PAS w przypadkach enteropatii pęczkowej wykazuje cienkie liniowe wybarwienie wierzchołkowej powierzchni błony bez wybarwienia cytoplazmy enterocytów. Pod mikroskopem elektronowym zachowane są organelle cytoplazmatyczne. Mikrokosmki rąbka szczoteczkowego mogą być skrócone, ale nie ma wtrąceń mikrokosmków ani ciał pęcherzykowych. Odnotowano wzrost liczby i długości desmosomów między enterocytami wiązki.

Długoterminowe rokowanie choroby jest zmienne. W najcięższych przypadkach pacjenci wymagają żywienia pozajelitowego, aby uzyskać wystarczającą ilość kalorii normalny wzrost i rozwój.

Warunki spowodowane naruszeniem odporność komórkowa(wadliwe limfocyty T), są ciężkimi złożonymi zespołami niedoboru odporności. U niektórych pacjentów te formy niedoboru odporności mogą powodować rozwój niezwykle niebezpieczne choroby(aż do stanu zagrażającego życiu), podczas gdy inni mają tylko drobne problemy zdrowotne. Przyjrzyjmy się bardziej szczegółowo chorobom, które rozwijają się z naruszeniem odporności komórkowej.

Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych

Kandydoza (pleśniawki) rozwija się, gdy skóra i błony śluzowe są dotknięte infekcją grzybiczą. Infekcja w rzadkie przypadki może rozprzestrzenić się na narządy wewnętrzne.

Predyspozycją do rozwoju kandydozy jest selektywna niewydolność limfocytów T. Leczenie kandydozy wymaga stosowania specjalnych leków przeciwgrzybiczych (niektórzy pacjenci muszą przejść terapię podtrzymującą do końca życia).

Chondrodysplazja przynasadowa

Ta choroba jest autosomalnym recesywnym niedoborem odporności. Powszechne w małżeństwach spokrewnionych. Pacjenci cierpiący na chondrodysplazję przynasadową mają cienkie, łamliwe włosy i są bardzo podatni na infekcje wirusowe. W niektórych przypadkach chorobę można wyleczyć poprzez przeszczep szpiku kostnego.

Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X

Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X charakteryzuje się zwiększoną podatnością na wirus Epsteina-Barra. Wirus Epsteina-Barra może powodować rozwój niebezpiecznych chorób (mononukleoza zakaźna, niedokrwistość aplastyczna, rak węzłów chłonnych, ospa wietrzna, zapalenie naczyń, opryszczka).

Należy zauważyć, że ta choroba jest dziedziczona tylko przez mężczyzn.

zespół IPEX

Zespół IPEX (immunodysregulacja sprzężona z chromosomem X) może powodować rozwój różnych chorób autoimmunologicznych (w szczególności cukrzycy), a także przewlekłą biegunkę i egzemę. Zespół IPEX dotyka tylko mężczyzn. Terapia zespołu IPEX składa się z kursu leków immunosupresyjnych, po którym następuje przeszczep szpiku kostnego. Wyniki leczenia są zazwyczaj korzystne.

Żylna choroba zarostowa wątroby

Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest niezwykle rzadką postacią niedoboru odporności, która jest dziedziczona autosomalnie recesywnie z upośledzeniem zarówno komórek T, jak i komórek B. Pacjenci cierpiący na ten niedobór odporności są podatni na rozwój infekcji grzybiczych. Mogą też mieć niewystarczająca ilość płytki krwi i powiększona wątroba. Leczeniem jest przeszczep wątroby.

Wrodzona dyskeratoza

Zespół ten powoduje rozwój małogłowia i pancytopenii. Niestety terapia tej choroby jest niezwykle trudna i często nie pomaga w uzyskaniu wyleczenia pacjenta.

Syndrom ICF

Zespół ICF (zespół niedoboru odporności, niestabilność centromeru i nieprawidłowości twarzy) jest dziedziczony po obojgu rodzicach z powodu defektów DNA. Pacjenci mają nieprawidłowe rysy twarzy (makroglosja) i zwiększoną podatność na choroby bakteryjne. Możliwym sposobem leczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

zespół Nethertona

Zespół Nethertona jest bardzo rzadką chorobą dziedziczną autosomalnie recesywnie. Pacjenci mają normalną liczbę komórek T, ale ich liczba komórek B jest zmniejszona. Pacjenci są predysponowani do choroby

białko zespołu) gra ważna rola w funkcjonowaniu cytoszkieletu. Reguluje polimeryzację aktyny. Normalna funkcja tego białka jest niezbędna do pełnej ruchliwości komórek, ich polaryzacji, tworzenia filopodiów podczas chemotaksji, adhezji komórek i tworzenia synapsy immunologicznej podczas interakcji komórek układu odpornościowego.

W zależności od lokalizacji mutacji i długości dotkniętego nimi regionu genu, trzy opcje kliniczne choroby: pełnoobjawowy zespół Wiskotta-Aldricha (spowodowany delecjami) oraz warianty z izolowaną manifestacją małopłytkowości lub neutropenii. Klasyczny obraz zespołu Wiskotta-Aldricha charakteryzuje się trombocytopenią z małymi płytkami krwi, egzemą i nawracającymi infekcjami.

Zespół Wiskotta-Aldricha charakteryzuje się licznymi zaburzeniami w układzie odpornościowym, wpływającymi głównie na aktywność fagocytarną i cytolityczną komórek. odporność wrodzona, tj. funkcje, które są najbardziej zależne od ruchu komórki i aktywny udział cytoszkielet. Naruszenie tworzenia synapsy immunologicznej między limfocytami T i APC wpływa na wszystkie przejawy odporności nabytej.

Ataksja-teleangiektazja (zespół Louisa-Bara)

Choroba dziedziczna spowodowana defektem genu ATM (zmutowana ataksja teleangiektazja). Odnosi się do chorób opartych na zespole rozpadu chromosomów. Choroba rozwija się w wyniku mutacji zachodzących w dowolnej części genu ATM. Skutkiem mutacji może być całkowity brak lub osłabienie syntezy białka ATM, jak również synteza funkcjonalnie wadliwego białka.

Białko ATM - kinaza białkowa serynowo-treoninowa. Jego główną funkcją jest inicjowanie sygnałów naprawczych pęknięć dwuniciowego DNA, które zachodzą zarówno w warunkach fizjologicznych (podczas mejozy, rearanżacji genów V receptorów rozpoznających antygeny itp.), jak i indukowanych czynnikami zewnętrznymi (np. promieniowaniem jonizującym). . Kiedy DNA pęka, kinaza ATM ulega autofosforylacji i zmienia się z formy dimerycznej w monomeryczną. Kinaza ATM zapewnia fosforylację białek kompleksu MRN i powiązanych czynników, które bezpośrednio przeprowadzają naprawę DNA. W przypadku niewielkiej ilości przerw z powodzeniem spełniają tę funkcję. Jeśli udana naprawa nie jest możliwa, rozwija się apoptoza, wyzwalana przez czynnik p53. Brak pełnej naprawy DNA powoduje niestabilność genomu, co skutkuje wzrostem radiowrażliwości komórek, częstotliwości rozwoju nowotwory złośliwe zwłaszcza chłoniaki i białaczki.

najbardziej charakterystyczny znak kliniczny ataksja-teleangiektazja - narastająca ataksja, objawiająca się zmianą chodu. Jest to spowodowane neurodegeneracją z zanikiem móżdżku. Rozwój procesów neurodegeneracyjnych wynika z faktu, że podczas dojrzewania neuronów mózgowych zachodzą procesy rekombinacji DNA, którym towarzyszą podwójne pęknięcia. Kolejnym objawem, który zadecydował o nazwie choroby, teleangiektazją, jest uporczywe rozszerzenie naczyń krwionośnych oka i twarzy.

Naruszenie naprawy pęknięć DNA, które występują podczas dojrzewania limfocytów T i B, również leży u podstaw niedoboru odporności obserwowanego w ataksji-teleangiektazji. Niedobór odporności objawia się przewlekłymi nawracającymi bakteriami i wirusami choroba zakaźna aparat oskrzelowo-płucny, który zwykle powoduje śmierć pacjenta.

zespół Nijmegena

Nijmegen to miasto w Holandii, w którym zespół został po raz pierwszy opisany. Ta dziedziczna choroba jest określana jako zespoły rozpadów chromosomów, którym towarzyszy powstawanie niestabilności genomu. Rozwój tej choroby związany jest z mutacją w genie NBS1, którego produkt, nibryna, bierze udział w naprawie DNA w ramach kompleksu MRN, będącego substratem do fosforylacji przez kinazę białkową ATM. Pod tym względem zarówno patogeneza, jak i objawy kliniczne zespołu Nijmegena praktycznie pokrywają się z objawami ataksji-teleangiektazji. W obu przypadkach rozwijają się zmiany neurodegeneracyjne, jednak w zespole Nijmegena przeważają zjawiska małogłowia, gdyż procesy rekombinacji DNA zachodzą również podczas dojrzewania neuronów mózgowych.

Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

Choroba charakteryzuje się upośledzoną apoptozą i towarzyszącą jej niezłośliwą limfoproliferacją, hiperimmunoglobulinemią, procesami autoimmunologicznymi oraz wzrostem zawartości komórek CD3+ CD4-CD8- we krwi. Mutacje leżące u podstaw zespołu są najczęściej zlokalizowane w genie TFRRSF6 kodującym receptor Fas (CD95). Tylko mutacje powodujące zmiany w regionie wewnątrzkomórkowym cząsteczki CD95 prowadzą do objawów klinicznych. Rzadziej mutacje wpływają na ligand Fas oraz geny kaspazy 8 i 10 (patrz rozdział 3.4.1.5). Mutacje objawiają się osłabioną ekspresją cząsteczek kodowanych przez odpowiedni gen oraz osłabieniem lub całkowitym brakiem transmisji sygnału apoptozy.

Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X

Rzadki niedobór odporności charakteryzujący się wypaczoną odpowiedzią przeciwwirusową, przeciwnowotworową i immunologiczną. Czynnikiem sprawczym zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X jest wirus Epsteina-Barra. Wirus wnika do komórek B poprzez interakcję cząsteczki gp150 z otoczki wirusa z receptorem CD21 na Błona komórkowa. U pacjentów z zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X dochodzi do poliklonalnej aktywacji limfocytów B i niezakłóconej replikacji wirusa.

Zakażenie wirusem Epsteina-Barra w zespole limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X jest wynikiem mutacji w genie SH2D1A kodującym białko adaptorowe SAP. Białko związane z sygnalizacyjną cząsteczką aktywacji limfocytów (SLAM).]. Domena SH2 białka SAP rozpoznaje motyw tyrozyny w części cytoplazmatycznej SLAM i szeregu innych cząsteczek. Wiodącą rolę w odporności przeciwwirusowej odgrywają procesy, które rozwijają się w komórkach układu odpornościowego po aktywacji za pośrednictwem receptora SLAM. Receptor SLAM ulega ekspresji na tymocytach, komórkach dendrytycznych T, B i makrofagach. Ekspresja jest wzmocniona po aktywacji komórek. Regulacyjne działanie białka SAP wiąże się z hamowaniem aktywności fosfatazy tyrozynowej w

4.7. Niedobory odporności

w sprawie SLAM-u. W przypadku braku SAP, fosfataza SH-2 swobodnie wiąże się z receptorem SLAM, defosforyluje go i hamuje transdukcję sygnału. Nie dochodzi do aktywacji głównych efektorów ochrony przeciwwirusowej - komórek T i NK, co prowadzi do niekontrolowanej reprodukcji wirusa Epsteina-Barra. Ponadto SAP ułatwia interakcję kinazy tyrozynowej Fyn z receptorem SLAM, co ułatwia transmisję sygnału aktywacyjnego.

W różnych objawach klinicznych zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X najbardziej stały jest piorunujący Zakaźna mononukleoza, łagodne i złośliwe zaburzenia limfoproliferacyjne, jak również dysgammaglobulinemia lub hipogammaglobulinemia. Wśród zmian miejscowych przeważa uszkodzenie wątroby spowodowane naciekiem limfocytów B zakażonych wirusem Epsteina-Barra i aktywowanych limfocytów T, co prowadzi do martwicy tkanki wątrobowej. Niewydolność wątroby- jedna z głównych przyczyn zgonów pacjentów z zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X.

zespół IPEX

Zespół dysregulacji immunologicznej sprzężony z chromosomem X, poliendokrynopatia i enteropatia ( Deregulacja immunologiczna, poliendokrynopatia, enteropatia zespół sprzężony z chromosomem X) rozwija się w wyniku mutacji w genie FOXP3, zlokalizowanym na chromosomie X. FOXP3 jest „genem nadrzędnym” odpowiedzialnym za rozwój limfocytów T regulatorowych o fenotypie CD4+CD25+. Komórki te odgrywają główną rolę w hamowaniu aktywności autospecyficznych klonów limfocytów T na obwodzie. Defekt w genie FOXP3 jest związany z brakiem lub niedoborem tych komórek i odhamowaniem różnych procesów autoimmunologicznych i alergicznych.

Zespół IPEX objawia się rozwojem mnogich zmian autoimmunologicznych narządów wydzielania wewnętrznego, przewodu pokarmowego i układu rozrodczego. Ta choroba zaczyna się w młodym wieku i charakteryzuje się uszkodzeniem wielu narządów wydzielania wewnętrznego (cukrzyca typu I, zapalenie tarczycy) z wysokim poziomem autoprzeciwciał, ciężką enteropatią, wyniszczeniem, niskim wzrostem, objawy alergiczne(egzema, alergia pokarmowa, eozynofilia, podwyższony poziom IgE), a także zmian hematologicznych (niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość). Chore dzieci (chłopcy) umierają w pierwszym roku życia z powodu powtarzających się ciężkich chorób zakaźnych.

Zespół APECED

Autoimmunologiczna poliendokrynopatia, kandydoza, dystrofia ektodermalna ( Autoimmunologiczna poliendokrynopatia, kandydoza, dystrofia ektodermalna) jest zespołem autoimmunologicznym spowodowanym defektem negatywnej selekcji tymocytów. Jej przyczyną są mutacje w genie AIRE odpowiedzialnym za ektopową ekspresję białek narządowych w komórkach nabłonkowych i dendrytycznych rdzenia grasicy odpowiedzialnych za selekcję negatywną (patrz rozdział 3.2.3.4). Wpływa przede wszystkim proces autoimmunologiczny przytarczyce i nadnerczy, a także wysp trzustkowych (powstaje cukrzyca typu I), Tarczyca, narządy płciowe.

Często towarzyszy mu rozwój kandydozy. Ujawniono również defekty w morfogenezie pochodnych ektodermy.

Biorąc pod uwagę widmo pierwotne niedobory odporności na uwagę zasługuje brak jednostek nozologicznych związanych z patologią komórek NK. Do tej pory opisano nieco kilkanaście mutacji wpływających na funkcję tych komórek u poszczególnych osób, co pozwala stwierdzić, że niedobory odporności, które selektywnie wpływają na komórki NK, są niezwykle rzadkie.

4.7.2. Zakażenie wirusem HIV i zespół nabytego niedoboru odporności

Oprócz pierwotnych niedoborów odporności jedyną chorobą, w przypadku której uszkodzenie układu odpornościowego jest podstawą patogenezy i determinuje objawy, jest zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS); Zespół nabytego niedoboru odporności- AIDS). Tylko ona może być uznana za niezależną chorobę nabytego niedoboru odporności.

Historia odkrycia AIDS sięga 1981 roku, kiedy to w materiałach Centrum Kontroli Chorób (USA, Atlanta) opublikowano raport grup lekarzy z Nowego Jorku i Los Angeles. niezwykła choroba zarejestrowana u homoseksualnych mężczyzn. Charakteryzowała się ciężką postacią zapalenia płuc wywołanego przez oportunistycznego grzyba Pneumocystis carinii. W kolejnych doniesieniach podawano dane o poszerzeniu grupy chorych oraz dane o występowaniu niedoborów odporności z tym związanych Gwałtowny spadek zawartość w krążeniu limfocytów T CD4+, któremu towarzyszy rozwój procesy infekcyjne, które mogą być spowodowane, oprócz pneumocystis, przez inne fakultatywne patogeny. U części pacjentów rozwinął się mięsak Kaposiego, który charakteryzował się nietypowym dla niego agresywnym przebiegiem. Do czasu opublikowania tych materiałów 40% zidentyfikowanych pacjentów zmarło. Później okazało się, że epidemia choroby ogarnęła już Afrykę Równikową, gdzie choroba szerzy się głównie poprzez heteroseksualne kontakty seksualne. Międzynarodowa społeczność medyczna nie tylko uznała istnienie nowej postaci nozologicznej - „zespołu nabytego niedoboru odporności” ( Zespół nabytego niedoboru odporności), Ale

I zapoczątkowało pandemię tej choroby. Dramatyczny debiut AIDS zwrócił na niego uwagę opinii publicznej, daleko poza środowiskiem zawodowym. W nauki medyczne, zwłaszcza w immunologii, problem AIDS znacząco wpłynął na dystrybucję wysiłków i środków na rozwój badania naukowe. Po raz pierwszy choroba związana z dominującym uszkodzeniem układu odpornościowego okazała się tak istotna pod względem naukowym i społecznym.

DO numer z początku 2007 r Osób zakażonych wirusem HIV było 43 mln, z czego 25 mln zmarło, roczny wzrost tej liczby to 5 mln, a roczna śmiertelność 3 mln. 60% zakażonych żyje w Afryce Subsaharyjskiej.

W 1983 niemal równocześnie we Francji [L. Montagnier (L. Montagnier)]

I Stany Zjednoczone Ameryki [R.S. Gallo ( RC Gallo )] został zdefiniowany

4.7. Niedobory odporności

wirusowy charakter AIDS i jego czynnik sprawczy - HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności, Ludzki wirus niedoboru odporności - HIV). Należy do retrowirusów, tj. wirusy, w których RNA służy jako nośnik informacji dziedzicznej i jest odczytywany za pomocą odwrotnej transkryptazy. Wirus ten należy do podrodziny lentiwirusów – wolno działających wirusów, chorobotwórcze z długim okres wylęgania. Rodzaj HIV obejmuje gatunek HIV-1, który jest czynnikiem sprawczym typowej postaci AIDS, oraz HIV-2, który różni się od HIV-1 szczegółami strukturalnymi i działanie patogenne, ale w W ogólnych warunkach podobny do niego. HIV-2 powoduje łagodniejszy wariant choroby, występujący głównie w Afryce. Poniższe informacje dotyczą głównie wirusa HIV-1 (o ile nie zaznaczono inaczej). Istnieją 3 grupy HIV - M, O i N, podzielone na 34 podtypy.

Obecnie akceptowany jest pogląd, że wirus HIV-1 pochodzi od wirusa szympansa w Afryce Zachodniej (najprawdopodobniej w Kamerunie, kraju endemicznym HIV) około lat 30. XX wieku. HIV-2 pochodzi z małpiego wirusa SIVsm. Warianty HIV-1 są nierównomiernie rozmieszczone na całym świecie. W rozwiniętych krajach Zachodu dominuje podtyp B, w Europa Środkowa i Rosja - podtypy A, B i ich rekombinanty. Inne warianty dominują w Afryce i Azji, a wszystkie znane podtypy HIV są obecne w Kamerunie.

Morfologia, geny i białka ludzkiego wirusa niedoboru odporności

Strukturę HIV pokazano na ryc. 4.46. Wirus ma średnicę około 100 nm. Otoczona jest muszlą, z której wystają grzyby

powłoka

Białka i enzymy nukleokapsydu

Nukleokapsyd

Ryż. 4.46. Schemat strukturalny ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 (HIV-1)

Rozdział 4

Ryż. 4.47. Struktura genomu ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 (HIV-1). Wskazano lokalizację genów na dwóch cząsteczkach RNA wirusa

kolce, których zewnętrzna część jest utworzona przez białko otoczki gp120, a część przylegająca do błony i przezbłonowa jest utworzona przez białko gp41. Kolce reprezentują trimery nazwanych cząsteczek. Białka te biorą udział w interakcji między wirusem a komórką gospodarza, a odpowiedź immunologiczna gospodarza skierowana jest głównie przeciwko nim. Głębiej znajduje się warstwa matrycy, która działa jak szkielet. Środkową część wirusa tworzy kapsyd w kształcie stożka, który zawiera genomowy RNA. Zlokalizowane są tu również nukleoproteiny i enzymy: odwrotna transkryptaza (p66/p51), integraza (p31–32), proteaza (p10) i RNaza (p15).

Strukturę genetyczną wirusa HIV i białka kodowane przez jego geny pokazano na ryc. 4.47. Dwie jednoniciowe cząsteczki RNA o łącznej długości 9,2 kb zawierają 9 genów kodujących 15 białek HIV. Sekwencje kodujące struktury wirusa są ograniczone na końcach 5' i 3' przez długie powtórzenia terminalne (LTR - Long terminal repeats), które pełnią funkcje regulacyjne. Geny strukturalne i regulacyjne częściowo się pokrywają. Główne geny strukturalne to 3-gag, pol i env. Gen gag warunkuje tworzenie specyficznych dla grupy antygenów rdzeniowych - nukleoidu i macierzy. Gen pol koduje polimerazę DNA (odwrotną transkryptazę) i inne białka nukleotydowe. Gen env koduje tworzenie wspomnianych powyżej białek otoczki. We wszystkich przypadkach pierwotny produkt genu podlega przetwarzaniu, tj. rozbite na mniejsze białka. Geny regulatorowe zlokalizowane są pomiędzy genami pol i env (geny vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) i dodatkowo zajmują 3'-końcową część genomu (fragmenty genów tat i rev, gen nef) . Białka kodowane przez geny regulatorowe są ważne dla tworzenia wirionu i jego związku z komórką. Spośród nich najważniejszymi białkami są tat, transaktywator transkrypcji i nef (27 kDa), jego negatywny regulator. Wadliwe białko nef jest wykrywane u zakażonych wirusem HIV „długich wątróbek”, u których nie występuje progresja choroby.

Białka otoczki gp120 i gp41 są najważniejsze dla immunologii zakażenia wirusem HIV, diagnostyki i rozwoju podejść do immunoterapii AIDS. Niezwykle wysoka zmienność HIV jest związana z genomem menv. Gen zawiera 5 regionów stałych (C) i pięć regionów zmiennych (V); w tym drugim przypadku sekwencja aminokwasów różni się w zależności od izolatu wirusa o 30–90%. Zmienna pętla V3 jest szczególnie istotna dla immunogenności. Częstotliwość mutacji w genie env wynosi 10-4–10-5 zdarzeń na genom na cykl, tj. 2-3 rzędy wielkości wyższa niż zwykła częstotliwość mutacji genów. Znaczną część cząsteczki zajmują reszty węglowodanowe.

4.7. Niedobory odporności

Zakażenie komórek ludzkim wirusem niedoboru odporności

Proces zakażenia komórek ludzkich wirusem HIV i jego późniejszej replikacji obejmuje kilka etapów. We wczesnej fazie cyklu życia można wyróżnić następujące fazy:

– Wiązanie HIV z powierzchnią komórki (recepcja);

– fuzja błon wirusa i komórki oraz wnikanie wirusa do komórki (fuzja i „rozbieranie się”);

– początek odwrotnej transkrypcji; tworzenie kompleksu przedintegracyjnego;

– transport kompleksu przedintegracyjnego do nukleoplazmy;

– integracja prowirusa z genomem komórki.

DO Etapy późnej fazy cyklu życiowego HIV obejmują:

– transkrypcja wirusowego RNA na zintegrowanej matrycy prowirusowego DNA;

– eksport wirusowego RNA do cytozolu;

– translacja wirusowego RNA, przetwarzanie białek;

– montaż cząsteczki wirusa na błonie komórkowej;

– uwolnienie nowo powstałego wirionu.

Główny Brama wejściowa infekcje - błony śluzowe układu moczowo-płciowego i pokarmowego. Przenikanie wirusa do organizmu jest znacznie ułatwione w przypadku uszkodzenia błony śluzowej, ale infekcja jest możliwa nawet przy ich braku. W tym przypadku wirus jest wychwytywany przez procesy komórek dendrytycznych przenikających do światła narządu. W każdym razie komórki dendrytyczne jako pierwsze wchodzą w interakcje z HIV. Transportują wirusa do regionalnego węzła chłonnego, gdzie infekuje limfocyty T CD4+ podczas interakcji komórek dendrytycznych z limfocytami T podczas prezentacji antygenu.

Odbiór HIV wynika z wzajemnego rozpoznawania trimeru białka gp120 wirusa i glikoproteiny błonowej CD4 komórki gospodarza. Na obu cząsteczkach zlokalizowane są miejsca odpowiedzialne za ich oddziaływanie. Na cząsteczce gp120 region ten znajduje się w jej C-końcowej części (reszty 420-469), ponadto są jeszcze 3 regiony ważne dla powstania miejsca interakcji z CD4 oraz region (254-274) odpowiedzialny za wnikanie wirusa do komórki po związaniu się z błoną CD4. Na cząsteczce CD4 miejsce wiązania gp120 jest zlokalizowane w N-końcowej domenie V (D1) i obejmuje sekwencje reszt 31-57 i 81-94.

Ponieważ receptorem dla wirusa HIV jest cząsteczka CD4, spektrum komórek docelowych tego wirusa określa jego ekspresja (tab. 4.20). Naturalnie głównym celem dla niej są limfocyty T CD4+, a także niedojrzałe tymocyty z ekspresją obu koreceptorów (CD4 i CD8). Komórki dendrytyczne i makrofagi, które słabo eksprymują CD4 na błonie, są również skutecznie zakażane wirusem i służą jako jego aktywni wytwórcy (replikacja HIV w komórkach dendrytycznych jest nawet wyższa niż w limfocytach T). Celem HIV są inne komórki, które zawierają przynajmniej niewielkie ilości CD4 na powierzchni – eozynofile, megakariocyty, komórki śródbłonka, niektóre komórki nabłonkowe (nabłonek grasicy, komórki M jelitowe) i nerwowe (neurony, komórki mikrogleju, astrocyty, oligodendrocyty), plemniki , komórki chorionallantois, mięśnie poprzecznie prążkowane.

680 Rozdział 4

Tabela 4.20. Stan parametrów immunologicznych w zespole nabytego niedoboru odporności

Indeks	Przedkliniczne	Etap kliniczny
		manifestacje
Liczba limfocytów
	normalne lub obniżone	Mniej niż 200 komórek na
		1 ul krwi
	Normalny lub podwyższony	normalne lub obniżone
		(procent może być
stosunek CD4+ /CD8+
Stosunek Th1/Th2	normalne lub obniżone
Działanie cytotoksyczne	Zwiększony
Komórki T iCal
Odpowiedź komórek T	normalne lub obniżone	ostro przygnębiony
dla mitogenów
	normalne lub obniżone
Antygenemia	Pojawia się	Zaginiony
	2–8 tydzień
Przeciwciała w obiegu	Zwykle pojawiają się po	Obecny
Rozpuszczalne czynniki w	Rozpuszczalne formy łańcucha α IL-2R, CD8, TNFR,
krążenie	β2-mikroglobulina, neopteryna
		Funkcja zmniejszona
Tkanki limfatyczne,	Wczesny spadek zawartości	Silne tłumienie
cytowany ze śluzem	represja limfocytów T CD4+	limfocyty T, zwłaszcza sub-
ty muszle		populacje CD4+
odporność wrodzona	normalny lub stłumiony	Przygnębiony

Dodatkowymi cząsteczkami niezbędnymi do wniknięcia HIV do komórek, jego koreceptorami są 2 receptory chemokin: CXCR4 (receptor dla chemokiny CXCL12) i CCR5 (receptor dla chemokin CCL4 i CCL5). W mniejszym stopniu rolę koreceptora pełni nawet kilkanaście receptorów chemokin. CXCR4 służy jako koreceptor dla szczepów HIV-1 hodowanych na liniach komórek T, a CCR5 dla szczepów hodowanych na liniach makrofagów (jest obecny na makrofagach, komórkach dendrytycznych, a także na komórkach T CD4+). Oba te receptory są sklasyfikowane jako podobne do rodopsyny, przekazujące sygnał do komórki przez związane z nimi białko G (patrz rozdział 4.1.1.2). Oba chemoreceptory oddziałują

Z białko gp120; miejsce wiązania tych receptorów otwiera się w cząsteczce gp120 po interakcji z CD4 (ryc. 4.48). Różne izolaty wirusa HIV różnią się selektywnością w stosunku do pewnych koreceptorów. Rola drugoplanowa w recepcji HIV-2 odgrywają cząsteczki adhezyjne, w szczególności LFA-1. Po zakażeniu komórek dendrytycznych w interakcji

Z HIV bierze udział w receptorze lektyny ZNAK DC.

4.7. Niedobory odporności

Hiperzmienne regiony gp120

Ryż. 4.48. Schemat interakcji między wirusem a komórką docelową podczas jej infekcji. Zilustrowano jedną z opcji interakcji cząsteczek receptora limfocytów T i cząsteczek HIV-1, która zapewnia penetrację wirusa do komórki.

Koreceptory odgrywają ważną rolę w fuzji otoczki wirusa z błoną komórkową. Od strony wirusa główną rolę w fuzji odgrywa białko gp41. Po fazach fuzji (fuzji) i „rozbierania” wirusa powstaje kompleks reversetazy, który zapewnia odwrotną transkrypcję z utworzeniem dwuniciowego prowirusowego DNA.

Za pomocą wirusowego enzymu integrazy cDNA jest integrowany z DNA komórki, tworząc prowirusa. Cechą integracji genów HIV do genomu komórkowego jest to, że podział komórki nie jest wymagany do jej wdrożenia. W wyniku integracji powstaje utajona infekcja, w której zwykle uczestniczą limfocyty T pamięci, „uśpione” makrofagi, które służą jako rezerwa infekcji.

Replikacja HIV zachodzi głównie lub wyłącznie w aktywowanych komórkach. Aktywacja limfocytów T CD4+ indukuje czynnik transkrypcyjny NF-KB, który wiąże się z promotorami zarówno komórkowego, jak i wirusowego DNA. Komórkowa polimeraza RNA dokonuje transkrypcji wirusowego RNA. Wcześniej niż inne ulegają transkrypcji geny tat i rev, których produkty biorą udział w replikacji wirusa.Tat jest białkiem, które oddziałuje z długimi sekwencjami końcowymi (LTR), co dramatycznie zwiększa tempo transkrypcji wirusa. Rev jest białkiem ułatwiającym wyjście z jądra wirusowych transkryptów mRNA, zarówno splicingowych, jak i nieskładanych. Wirusowy mRNA uwolniony z jądra służy jako matryca do syntezy białek strukturalnych i regulatorowych. Białka strukturalne gag, env, pol tworzą wirusową cząsteczkę, która pączkuje z komórki.

Stymulacja limfocytów przez mitogeny nasila replikację wirusa HIV i jego działanie cytopatogenne. Sprzyjać temu mogą endogenne czynniki towarzyszące aktywacji komórek, indukowane w aktywowanych limfocytach i makrofagach (wspomniano już o NF-κB). Takimi czynnikami mogą być również cytokiny, zwłaszcza TNFα i IL-6. Pierwszy aktywuje transkrypcję genów HIV, drugi stymuluje ekspresję HIV w komórkach gospodarza. Podobny efekt mają czynniki stymulujące wzrost kolonii GM-CSF i G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 i IFNγ mogą działać jako kofaktory aktywacji HIV. Hormony glukokortykoidowe nadnerczy przyczyniają się do realizacji programu genetycznego HIV. IL-4, IL-7 i IFNα mają przeciwne działanie.

Odpowiedź immunologiczna na antygeny HIV

Ostra infekcja wirusowa charakteryzuje się stosunkowo szybkim tworzeniem swoistych dla antygenu komórek T CD4+ i CD8+, które syntetyzują IFNγ. Prowadzi to do szybkiego spadku zawartości wirusa we krwi, ale nie do jego zniknięcia. Odpowiedź komórkowa na zakażenie HIV polega na tworzeniu swoistych dla antygenu komórek pomocniczych CD4+ T i zabójców CD8+ T. Cytotoksyczne limfocyty T CD8+ są wykrywane podczas AIDS, z wyjątkiem późnych stadiów, podczas gdy specyficzne dla wirusa limfocyty T CD4+ są wykrywane tylko we wczesnych stadiach choroby. Zabójcy T CD8+ zabijają zainfekowane komórki, zanim wirus opuści komórkę, przerywając w ten sposób replikację wirusa. Istnieje wyraźna odwrotna zależność między mianem wirusa w osoczu krwi a liczbą specyficznych T-killerów CD8+. Wzrost aktywności proliferacyjnej limfocytów T specyficznych dla antygenu CD4+ i CD8+ koreluje ze spowolnieniem postępu choroby. Dla pacjentów zawierających duża liczba T-zabójcy CD8+, charakteryzujący się powolnym postępem choroby. Limfocyty T CD4+ odgrywają również ważną rolę w eliminacji wirusa: istnieje związek między odpowiedzią proliferacyjną limfocytów T CD4+ na antygeny HIV a poziomem wirusa w osoczu. Należy zauważyć, że nasilenie wiremii jest silniej odwrotnie skorelowane z wytwarzaniem IL-2 niż IFNγ. Z przewlekłym Infekcja wirusowa ilościowo efektorowe limfocyty T są zachowane, ale zmieniają się funkcjonalnie. Zmniejszona zdolność limfocytów T CD4+ do syntezy IL-2; tworzenie cząsteczek cytotoksycznych przez limfocyty T CD8+ jest osłabione. Uważa się, że zmniejszona aktywność proliferacyjna limfocytów T CD8+ wynika ze zmniejszonej produkcji IL-2 przez komórki pomocnicze CD4+. Osłabienie ochrony przeciwwirusowej ułatwia różnicowanie limfocytów T CD4+ w komórki pomocnicze typu Th2. Nawet spektrum cytokin syntetyzowanych przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+ charakteryzuje się przewagą cytokin Th2.

Byłoby rzeczą naturalną oczekiwać, że procesy odpornościowe, które, choć w osłabionej formie, rozwijają się w odpowiedzi na atakującego wirusa, będą w stanie przynajmniej mały stopień chronić organizm przed infekcją. W rzeczywistości, jeśli tak się stanie, to tylko dalej okres początkowy choroby. Następnie, pomimo obecności antygenowo swoistych limfocytów T CD4+ i CD8+, następuje intensywna replikacja wirusa. Jest to konsekwencją selekcji wirusów ze zmianami w epitopach rozpoznawanych przez