Алергічні реакції. Успіхи сучасного природознавства

Алергія(Від грец. Alios - "інший", інший, ergon - "дія") - це типовий імунопатологічний процес, що виникає на тлі впливу антигену-алергену на організм з якісно зміненою імунологічною реактивністю і супроводжується розвитком гіперергічних реакцій і пошкодженням тканин. Розрізняють алергічні реакції негайного та уповільненого типу (відповідно гуморальні та клітинні реакції). За розвиток алергічних реакційгуморального типу відповідальні алергічні антитіла. Для прояву клінічної картиниАлергічна реакція потребує принаймні двох контактів організму з антигеном-алергеном.

Перша доза впливу алергену (мала) зветься сенсибілізуючою. Друга доза впливу – велика (дозвільна), супроводжується розвитком клінічних проявівалергічної реакції. Алергічні реакції негайного типуможуть виникати вже за кілька секунд або хвилин або через 5-6 годин після повторного контакту сенсибілізованого організму з алергеном. У ряді випадків можлива тривала персистенція алергену в організмі, і у зв'язку з цим практично неможливо провести чітку межу між впливом першої сенсибілізуючої та повторної роздільної здатності доз алергену.

Антигени-алергени поділяються на антигени бактеріальної та небактеріальної природи.

Серед небактеріальних алергенів виділяють:

1) промислові;

2) побутові;

3) лікарські;

4) харчові;

5) рослинні;

6) тваринного походження.

Виділяють повні антигени, здатні стимулювати вироблення антитіл і взаємодіяти з ними, а також неповні антигени, або гаптени, що складаються тільки з детермінантних угруповань і не індукують вироблення антитіл, але взаємодіють з готовими антитілами. Існує категорія гетерогенних антигенів, що мають подібність до структури детермінантних груп.

Алергени можуть бути сильними та слабкими. Сильні алергени стимулюють вироблення великої кількостіімунних чи алергічних антитіл.

У ролі сильних алергенів виступають розчинні антигени, зазвичай білкової природи. Антиген білкової природи тим сильніший, чим вища його молекулярна маса і жорсткіша структура молекули. Слабкими є корпускулярні, нерозчинні антигени, бактеріальні клітини, антигени пошкоджених клітин власного організму.

Розрізняють також тимусзалежні алергени та тимуснезалежні. Тимусзалежні – це антигени, які індукують імунну відповідь лише за умови обов'язкової участі трьох клітин: макрофагу, Т-лімфоциту та В-лімфоциту. Тимуснезалежні антигени можуть індукувати імунну відповідь без участі Т-лімфоцитів-хелперів.

За останні два десятиліття частота алергічних захворювань суттєво зросла, особливо в економічно розвинених країнах та країнах з неблагополучною. екологічною ситуацією. За прогнозами деяких учених, ХХІ століття стане віком алергічних захворювань. В даний час вже відомо більше 20 тисяч алергенів, і їх кількість продовжує зростати. Як причини підвищення частоти алергічних захворювань сьогодні фігурують різні фактори.

1. Зміна структури інфекційної захворюваності.В даний час прийнято вважати, що в імунній системі людини при народженні в нормі переважає функція Т-лімфоцитів-хелперів 2-го типу. Це з особливостями імунних механізмів, регулюючих взаємовідносини у системі мати-плід під час вагітності. Однак після народження в період дозрівання імунної системи у нормі має відбутися зміна орієнтації у співвідношенні функції Т-лімфоцитів-хелперів на користь посилення функції Т-хелперів 1-го типу. У цьому їм допомагають вірусні та бактеріальні антигени, які, активуючи макрофаги, сприяють продукції останніми інтерлейкіну 12. У свою чергу, ІЛ-12, впливаючи на Т-хелпери 0 типу, зсуває їх диференціювання у бік Т-хелперів 1-го типу, які продукують гамма-ІНФ та пригнічують функцію Т-хелперів 2-го типу. Як це не парадоксально звучить, але сьогодні є всі підстави говорити, що покращення якості життя, зниження кількості вірусних та бактеріальних захворювань у дитинстві, у тому числі туберкульозу, призводить до посилення функції Т-хелперів 2-го типу та розвитку алергічних реакцій у майбутньому. .

2.Спадкові фактори.Встановлено, що генетична схильність до алергії має полігенний характер і включає:

• генетичний контроль посиленої функціїТ-хелперів 2-го типу за продукцією ІЛ-4 та ІЛ-5;
• генетичний контроль підвищеної продукції IgE; в) генетичний контроль гіперреактивності бронхів.

3. Середові чинники.В останні роки показано, що вихлопні гази, Тютюновий димза рахунок змісту явних так їх полютантів як N02, S02, або NO посилюють функцію Т-хелперів 2-го типу та продукцію IgE. Крім того, впливаючи на епітеліальні клітиниповітроносних шляхів, вони сприяють їх активації та продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-8, альфа-ОНФ, ІЛ-6), які, у свою чергу, надають токсична діяна епітеліальні клітини, що сприяють розвитку алергічного запалення. Що таке алергія? У чому принципова особливість її фундаментальних механізмів та клінічних проявів?

Під алергією сьогодні прийнято розуміти прояви підвищеної чутливості імунної системи організму до алергену (антигена) при повторному з ним контакті, що клінічно характеризується ушкодженням насамперед тих тканин організму, через які проникає алерген: слизової оболонки бронхів, харчового каналу, носової порожнини, шкіри, кон'юнктиви. Вперше термін "алергія" був запропонований в 1906 австрійським педіатром К. Пірке для визначення змін реактивності, яку він спостерігав у дітей при сироватковій хворобі та інфекційних захворюваннях. К. Пірке писав: “Вакцинований відноситься до вакцини, сифілітик – до збудника сифілісу, туберкульозний – до туберкуліну, який отримав сироватку – до останньої, – інакше, ніж індивід, який не зустрічався з цими антигенами раніше. Він, однак, дуже далекий від стану нечутливості. Все, що ми можемо про нього сказати – це те, що його реактивність змінена. Для цього загального поняттязміненої реактивності я пропоную вираз “алергія” (від грец. allo-інший; ergon-дія)”.

1. Таким чином, вже на початку розвитку вчення про алергію були помічені принципові моменти, умови виникнення зміненої реактивності, які пізніше почали трактуватися як стадії істинної алергічної реакції:
2. наявність первинного контакту імунної системи організму з алергеном (антигеном);
3. Наявність певного інтервалу часу зміни реактивності розвитку імунної відповіді, що у цьому контексті розуміється як виникнення сенсибілізації; закінчується утворенням антитіл та/або цитотоксичних сенсибілізованих Т-лімфоцитів;
4. Наявність повторного контакту з тим самим (специфічним) алергеном-антигеном;

І, нарешті, розвиток характерних клінічних проявів, в основі яких лежать ті чи інші ефекторні імунні механізми, Про які згадувалося у загальній частині цієї книги, – тобто. розвивається власне алергічна реакція; дія, що веде до пошкодження.

З викладеного вище сьогодні виділяють три стадії справжньої алергічної реакції.

I.Імунна стадія - триває від моменту первинного контакту імунної системи з алергеном до розвитку сенсибілізації.

II.Патохімічна стадія – включається при повторному контакті імунної системи зі специфічним алергеном та характеризується вивільненням великої кількості біологічно активних речовин.

III.Патофізіологічна стадія - характеризується порушенням функціонування клітин та тканин організму аж до їх ушкодження під впливом біологічно активних речовин, виділених імунною системою під час патохімічної стадії.

Можна говорити і про існування IV стадії – клінічної, яка завершує патофізіологічну та є її клінічним проявом.

Таким чином, слід пам'ятати, що імунна система організму, розвиваючи імунну відповідь, реалізуючи гуморальні та клітинні реакції як захисні реакції, Спрямовані на підтримку імунного гомеостазу, в деяких випадках може викликати пошкодження власних клітин, тканин. Такі реакції, за традицією, що історично склалася, називають алергічними, або реакціями гіперчутливості. Тим не менш, навіть у випадках розвитку пошкодження алергічні реакції також розглядаються як захисні, що сприяють локалізації алергену, що потрапив в організм, і його подальшого видалення з організму.

Умовно всі реакції гіперчутливості залежно від тривалості періоду між початком контакту сенсибілізованого організму з антигеном та виникненням зовнішніх (клінічних) проявів алергічної реакції поділяються на три типи.

1. Алергічні реакції негайного типу (гіперчутливість негайного типу – ГНТ) розвиваються протягом 15-20 хв (або раніше).
2. Пізні (відстрочені) алергічні реакції ГНТ розвиваються протягом 4-6ч.
3. Алергічні реакції уповільненого типу (гіперчутливість уповільненого типу – ГЗТ) розвиваються протягом 48-72 год.

Найбільш широко нині використовується класифікація реакцій гіперчутливості по Джеллу і Кумбсу (1964), яка передбачає чотири типи. Останніми роками ця класифікація доповнена V типом. В основі механізму реакції гіперчутливості I, II, III та V типів лежить взаємодія антигену з антитілами; реакції гіперчутливості IV залежать від присутності в організмі сенсибілізованих лімфоцитів, що несуть на своїй поверхні структури, що специфічно розпізнають антиген. Нижче наведено характеристику різних типівреакцій гіперчутливості.

I. Анафілактичний тип реакцій гіперчутливості. Зумовлений освітою особливого типуантитіл, що відносяться до IgE і мають високу спорідненість (афінність) до тканинних базофілів (опасистих клітин) і базофілів периферичної крові. Ці антитіла називають ще гомоцитотропними внаслідок їхньої здатності фіксуватися до клітин того ж виду тварини, від якої вони отримані.

При первинному попаданні алергену в організм він захоплюється антигенпредставляющімі клітинами (макрофагами, В-лімфоцитами, дендритними клітинами) і піддається перетравленню (процесингу). В результаті перетравлення під впливом лізосомальних ферментів з алергену утворюється певна кількість пептидів, які завантажуються в пептидзв'язуючі борозенки молекул головного комплексу гістосумісності, транспортуються на поверхню антигенпредставляють клітин і презентуються для розпізнавання Т-лімфоцитів-хелперам. Через певні причини алергенні пептиди розпізнаються Т-хелперами 2-го типу, які в момент розпізнавання активуються і починають продукувати ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-3 та інші цитокіни.

Інтерлейкін-4 реалізує дві важливі функції:

1. Під впливом ІЛ-4 та за умови наявності костимуляційного сигналу у вигляді контакту двох молекул CD40L та CD40 В-лімфоцит перетворюється на плазматичну клітину, яка продукує переважно IgE;
2. Під впливом ІЛ-4, ІЛ-3 посилюється проліферація базофілів обох типів і збільшується на поверхні кількість рецепторів до Fc-фрагменту IgE.

Таким чином, на цьому етапі імунної відповіді закладається фундаментальна основа, що відрізняє алергічну реакцію негайного типу від інших реакцій гіперчутливості: відбувається "напрацювання" специфічних IgE (гомоцитотропних антитіл, або реагінів) та їх фіксація на тканинних базофілах і базофілах периферичної крові.

Під впливом ІЛ-5, ІЛ-3 в “ бойову готовність” включаються і еозинофіли: посилюється їх міграційна активність, здатність продукувати біологічно активні речовини, подовжується термін їхнього життя. На поверхні еозинофілів у великій кількості з'являються молекули адгезії, що дозволяють еозинофілам прикріплюватись до епітелію, зокрема ICAM.

При повторному влученні специфічного алергенув організм він зв'язується з IgE (причому дуже важливо, щоб алерген був певної молекулярної маси, що дозволяє йому зв'язати Fab-фрагменти двох поруч розташованих на мембрані базофілу (або гладкої клітини) молекул IgE), що призводить до дегрануляції базофілів обох типів з вивільненням тромбо -цитактивуючого фактора, гістаміну, лейкотрієнів, простагландинів та ін. Виділення біологічно активних речовин при дегрануляції призводить до:

• активації тромбоцитів із виділенням серотоніну;
• активації комплементу з утворенням анафілотоксинів – СЗ та С5а, активації гемостазу;
• виділення гістаміну та підвищення проникності судин;
• посилення скорочення гладкої (невичерченої) м'язової тканинипід впливом лейкотрієнів та простагландинів (зокрема ПГТ2альфа).

Все це забезпечує розвиток гострої фазиреакції, та її клінічних симптомів, якими є чхання, бронхоспазм, свербіж та сльозотеча.

Медіатори, які вивільняються при алергічній реакції І типу ділять на переформовані (тобто вже наявні в гранулах базофілів обох типів) і знову утворені під впливом фосфоліпази А2 при розщепленні арахідонової кислоти мембрани клітин.

Участь еозинофілів у алергічних реакціях негайного типу характеризується двома функціями.

1. З еозинофілів виділяються медіатори, до яких відносяться головний основний білок еозинофілів, катіонні білки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивуючий фактор, лейкотрієни та ін. Під впливом цих медіаторів розвиваються симптоми пізньої фази, які характеризуються розвитком клітинного запалення, .
2. Еозинофіли продукують ряд речовин, що сприяють придушенню алергічної реакції, зменшенню наслідків її ушкоджуючої сили:

• гістаміназ – руйнує гістамін;
• арилсульфатази - сприяє інактивації лейкотрієнів;
• фосфоліпази D – нейтралізуючий тромбоцитактивуючий фактор;
• простагландину Е – знижує виділення гістаміну.

Таким чином, алергічні реакції типу I, як і інші імунні реакції, мають діалектичний характер у плані реалізації захисного потенціалу, який може прийняти ушкоджуючий характер. Це пов'язано з:

• виділенням медіаторів, які мають деструктивний потенціал;
• виділенням медіаторів, які руйнують функцію перших.

На першому етапі виділення медіаторів призводить до збільшення проникності судин, сприяє виходу в тканини Ig, комплементу, посилює хемотаксис нейтрофілів, еозинофілів. Включення гемокоагуляційних механізмів та утворення тромбів мікросудинного ложа локалізує осередок проникнення алергену в організм. Все описане призводить до інактивації та елімінації алергену.

На другому етапі виділення арилсульфатази, гістамінази, фосфоліпази D, простагландину Е2 сприяє придушенню функції медіаторів, що вивільнилися на першому етапі. Ступінь клінічних проявів залежить від співвідношення зазначених механізмів. В цілому патофізіологічна стадія реакції гіперчутливості типу Т характеризується:

• підвищенням проникності мікроциркуляторного русла:
• виходом рідини із судин;
• розвитком набряку;
• серозним запаленням;
• посиленням утворення слизових екскретів.

Клінічно це проявляється бронхіальною астмою, ринітом, кон'юнктивітом, кропивницею, ангіоневротичним набрякомКвінке, шкірним свербінням, діареєю, збільшенням кількості ео-зинофілів у крові та в секретах.

Закінчуючи розгляд алергічних реакцій I типу, слід зазначити, що алергени, які сприяють продукції IgE, мають молекулярну масу не більше 10-70 KD. Антигени (алергени) масою менше 10 KD, якщо вони не полімеризовані, не в змозі зв'язати дві молекули IgE на поверхні базофілів та опасистих клітин, Отже і неспроможні “включити” алергічну реакцію. Антигени масою більше 70 KD не проникають через неушкоджені слизові оболонки і тому не можуть зв'язуватися з IgE, наявними на поверхнях клітин.

ІІ. Цитотоксичний тип реакцій гіперчутливості. Реалізується так само, як і тип I, гуморальними антитілами, проте в якості реактантів виступають не IgE (як при реакціях 1 типу), a IgG (крім IgG4) і IgM. Антигенами, з якими взаємодіють антитіла при II типі алергічних реакцій, можуть бути як природні клітинні структури (антигенні детермінанти), наприклад, при пошкодженні клітин крові, так і позаклітинні структури, наприклад, антигени базальної мембраниниркових клубочків. Але в будь-якому випадку ці антигенні детермінанти повинні набути аутоантигенних властивостей.

Причинами придбання клітинами аутоантигенних властивостей можуть бути:

• конформаційні зміни антигенів клітин;
• пошкодження мембрани та поява нових "прихованих" антигенів;
• освіта комплексу антиген + гаптен.

У результаті імунної відповіді продукуються IgG і IgM, які, поєднуючись своїми F(аb)2-фрагментами з антигенами клітини, утворюють імунні комплекси. Під впливом освіти імунних комплексіввключаються три механізми:

• Активація комплементу та реалізація комплементопосередкованої цитотоксичності;
• активація фагоцитозу;
• Активація К-клітин та реалізація антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКОЦ).

Під час патохімічної стадії активація комплементу супроводжується опсонізацією. активацією міграції запальних клітин, посиленням фагоцитозу, вивільненням гістаміну під впливом С3а, С5а, утворенням кінінів, руйнуванням мембрани клітин. Активація нейтрофілів, моноцитів, еозинофілів призводить до виділення з них лізосомальних ферментів, утворення супероксидного аніон-радикалу, синглетного кисню. Всі ці речовини беруть участь у розвитку пошкодження мембрани клітин, ініціації та підтримці вільно-радикального окислення ліпідів клітинних мембран.

В якості клінічних прикладівалергічних реакцій II типу можна навести аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунний тиреоїдит, алергічний лікарський агранулоцитоз, тромбоцитопенію, нефротоксичний нефрит та ін.

ІІІ. Імунокомплексний тип реакцій гіперчутливості. Характеризується так само, як і II цитотоксичний тип участю IgG та IgM. Але на відміну від II типу, тут антитіла взаємодіють з розчинними антигенами, а не з антигенами, що знаходяться на поверхні клітин. В результаті сполуки антигену та антитіла утворюється циркулюючий імунний комплекс, який при його фіксації в мікроциркуляторному руслі призводить до активації комплементу, вивільнення лізосомальних ферментів, утворення кінінів, супероксидних радикалів, вивільнення гістаміну, серотонію, пошкодження ендотелію і після , що призводять до пошкодження тканин. III типує сироваткова хвороба, місцеві реакції за типом феномену Артюса, екзогенні алергічні альвеоліти (легкі фермери, легкі голубівники та ін.), гломерулонефрит, деякі варіанти лікарської та харчової алергії, аутоімунна патологія.

Патологічний потенціал імунних комплексів при ІІІ типі алергічних реакцій визначається такими факторами:

1.Імунний комплекс повинен бути розчинним, сформованим при невеликому надлишку антигену та мати молекулярну масу -900-1000 KD;

2. До складу імунного комплексу повинні входити комплемент-активуючі IgG та IgM;

3. Імунний комплекс повинен довго циркулювати, що спостерігається при:

• тривалому надходженні в організм антигену;
• при порушенні виведення імунних комплексів внаслідок перевантаження моноцитарно-макрофагальної системи, блокади Fc-, СЗb- та С4b-рецепторів;

4. Повинна бути посилена проникність судинної стінки, що відбувається під впливом:

• вазоактивних амінів з базофілів обох типів та тромбоцитів;
• лізосомальних ферментів.

При цьому типі реакцій в осередку запалення спочатку переважають нейтрофіли, потім макрофаги і, нарешті, лімфоцити.

IV. Реакції гіперчутливості уповільненого типу (клітинно-опосередкована або туберкулінова гіперчутливість). В основі цього типу гіперчутливості лежить взаємодія цитотоксичного (сенсибілізованого) Т-лімфоциту зі специфічним антигеном, що призводить до вивільнення з Т-клітини цілого набору цитокінів, що опосередковують прояви сповільненої гіперчутливості.

Клітинний механізм включається при:

1. Недостатня ефективність гуморального механізму(наприклад, при внутрішньоклітинному розташуванні збудника – туберкульозної палички, бруцели);
2. У тому випадку, коли в ролі антигену виступають чужорідні клітини (деякі бактерії, найпростіші, гриби, пересаджені клітини та органи), або клітини власних тканин, антигени яких змінені (наприклад, включення алергену-гаптену в білки шкіри та розвиток контактного дерматиту).

Таким чином, у період імунологічної стадії в організмі дозрівають цитотоксичні (сенсибілізовані) Т-лімфоцити.

Під час повторного контакту з антигеном (алергеном), у патохімічній стадії цитотоксичні (сенсибілізовані) Т-лімфоцити виділяють такі цитокіни:

1. Фактор, що гнітить міграцію макрофагів (МІФ, MIF), який має здатність посилювати фагоцитоз і бере участь у освіті гранульом;
2. фактор, що стимулює утворення ендогенних пірогенів (ІЛ-1);
3. Мітогенні (ростові) фактори (ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-6 тощо);
4. Хемотаксичні фактори для кожної лінії білих клітин, особливо ІЛ-8;
5. Гранулоцитарно-моноцитарні колонієстимулюючі фактори;
6. Лімфотоксин;
7. Пухлина-некротизуючий фактор;
8. Інтерферони (альфа, бета, гама).

Виділяються із сенсибілізованих Т-лімфоцитів цитокіни активують і залучають у осередок запалення клітини моноцитарно-макрофагального ряду.

У тому випадку, якщо дія лімфоцитів спрямована проти вірусів, що інфікують клітини, або проти трансплантаційних антигенів, стимульовані Т-лімфоцити трансформуються в клітини, що мають властивості клітин-кілерів по відношенню до клітин-мішеней, що несуть даний антиген. До таких реакцій належать: алергія, що формується при деяких інфекційних захворюваннях, реакція відторгнення трансплантату, деякі види аутоімунних уражень. На рис. 57 представлена ​​схема алергічної реакції IV (уповільненого) типу.

Таким чином, під час патофізіологічної стадії пошкодження клітин та тканин відбувається за рахунок:

• Прямої цитотоксичної дії Т-лімфоцитів;
• Цитотоксичної дії Т-лімфоцитів за рахунок неспецифічних факторів(прово-пальні цитокіни, апоптоз та ін);
• Лізосомальних ферментів та інших цитотоксичних речовин (NO, оксиданти) активованих клітин моноцитарно-макрофагального ряду.

При алергічних реакціях IV типу серед клітин, що інфільтрують вогнище запалення, переважають макрофаги, потім Т-лімфоцити та, в останню чергу, нейтрофіли.

Прикладом гіперчутливості уповільненого типу є алергічний контактний дерматит, реакція відторгнення алотрансплантата, туберкульоз, лепра, бруцельоз, мікози, протозойні інфекції, деякі аутоімунні захворювання.

V. Стимулюючий тип реакцій гіперчутливості. При реалізації реакцій цього ушкодження клітин не настає, а, навпаки, відбувається активація функції клітин. Особливістю цих реакцій і те, що у них беруть участь антитіла, які мають комплементсвязывающей активністю. Якщо такі антитіла спрямовані проти компонентів клітинної поверхні, що беруть участь у фізіологічній активації клітини, наприклад, проти рецепторів фізіологічних медіаторів, то вони викликатимуть стимуляцію даного типу клітин. Наприклад, взаємодія антитіл з антигенними детермінантами, що входять до структури рецептора тиреоїдстимулюючого гормону, призводить до реакції, аналогічної дії самого гормону: до стимуляції тиреоїдних клітин та продукції тиреоїдного гормону. Фактично такі антитіла відносяться до аутоімунних антитіл. Цей імунний механізм є основою розвитку хвороби Грейвса – дифузного токсичного зоба. Розглянута класифікація реакцій гіперчутливості, незважаючи на те, що була запропонована понад 30 років тому, дозволяє скласти загальне уявлення про види імунологічно опосередкованих реакцій, що впливають на клітини та тканини; дозволяє зрозуміти принципові відмінності механізмів, що у їх основі, соціальній та основу клінічних проявів; і, нарешті, дозволяє пояснити можливі способи лікувального контролюза перебігом цих реакцій.

Важливо враховувати, що у механізмах розвитку окремих нозологічних форм бере участь, зазвичай, не один, а кілька типів реакцій гіперчутливості.

1

1. Алергологія та імунологія: клінічні рекомендаціїдля педіатрів/За ред. А.А. Баранова та Р.М. Хаїтова. - М.: М-Студіо, 2008. - 248 с.

2. Драннік Г.М. Клінічна імунологія та алергологія. - М.: ТОВ «Медичне інформаційне агентство», 2003. - 604 с.

3. Змушко Є.І., Білозеров Є.С., Мітін Ю.А. Клінічна імунологія: посібник для лікарів. - СПб: Пітер, 2001. - 576 с.

4. Кетлінський С.А. Цитокіни / С.А. Кетлінський, А.С. Сімбірців. - СПб.: ТОВ «Видавництво Фоліант», 2008. - 552 с.

5. Клінічна алергологія та імунологія / За ред. Л.А. Горячкіна, К.П. Кашкина. - М., 2009.

6. Клінічна імунологія та алергологія / За ред. Г. Лолора, Т. Фішера, Д. Адельмана. - Пров. з англ. М.В. Пащенкова, Н.Б. Гамалеї. - М.: Практика, 2000. - 806с.

7. Клінічна імунологія: посібник для лікарів / За ред. Є.І. Соколова. - М.: Медицина, 1998. - 272с.

8. Пицький В.І., Адріанова Н.В., Артомасова А.В. Алергічні захворювання. - 3-тє вид, перераб. та дод. / За ред. В.І. Пицького. - М.: "Тріада-Х", 1999. - 470 с.

9. Рєкен М., Гроверс Р., Бургдорф В. Наочна алергологія. - М., 2013. - 238 с.

10. Ярилін А.А. Імунологія. М.: Геотар - Медіа, 2010. - 752 с.

11. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease/ - 7th ed. / Edited by V. Кумар, А.К. Abbas, N. Fausto. - Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier, 2005. - P. 193-267.

12. Bjorkman PJ. MNC restriction у трьох dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions // Cell. -1997. - 89: 167-170.

13. Murphy K.M., Reiner S.L. Lineage decisions of helper T cells // Nat. Rev. Immunol. -2002. - 2:933-944.

14. Janeway C.A., Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition // Annu. Rev. Immunol. -2002. - 20:197-216.

Алергія (грец. allos – інший, інший; ergon – дія) – це типовий імунопатологічний процес, що виникає у відповідь на дію алергенів на організм з якісно зміненою імунологічною реактивністю, що характеризується розвитком гіперергічного запалення, розладами мікрогемодинаміки та, у ряді випадків, тяжкими порушеннями системної гемодинаміки та регіонарного кровотоку.

Етіологічні фактори та фактори ризику розвитку алергічних реакцій

Чинниками ризику розвитку алергічних реакцій є:

1) спадковий фактор;

2) частий контакт із антигеном-алергеном;

3) недостатність механізмів елімінації антигенів-алергенів та імунних комплексів у випадках дефіциту опсонізуючих факторів, зниження фагоцитарної активності, системи комплементу;

4) недостатність механізмів інактивації медіаторів запалення та алергії при печінковій недостатності;

5) порушення гормонального балансуу вигляді дефіциту глюкокортикоїдів, переважання мінералокортикоїдів, гіперплазії лімфоїдної тканини при дисгормональних станах;

6) переважання холінергічних вегетативних впливівна фоні придушення адренергічних реакцій, що призводить до полегшення звільнення медіаторів алергії.

Етіологічними факторами розвитку алергічних реакцій є алергени. Залежно від походження всі алергени прийнято ділити на екзо- та ендогенні алергени.

Алергени екзогенного походження залежно від способу попадання в організм та характеру впливу поділяють на декілька груп:

Лікарські алергени, які можуть впливати на імунну системупри різних шляхахнадходження: пероральному, з ін'єкцією, через шкіру, з інгаляціями тощо.

Харчові алергени включають різні продукти, зокрема, тваринного походження (м'ясо, яйця, молочні продукти, риба, ікра), а також рослинного походження(полуниця, пшениця, боби, томати та ін.).

Пилкові алергени. Алергічні реакції спричиняє пилок розміром не більше 35 мкм різних вітрозапильних рослин, серед них: пилок амброзії, полину, конопель, диких лугових трав, а також злакових культур.

Промислові алергени - велика група сполук, представлених переважно гаптенами. До них відносяться лаки, смоли, нафтолові та інші барвники, формалін, епоксидні смоли, дубильні речовини, інсектофунгіциди У побуті алергенами промислового походження можуть бути різні пральні засоби, засоби для чищення посуду, синтетичні тканини, парфумерні речовини, барвники для волосся, брів, вій та ін. -сервантів та барвників до харчових продуктів).

Алергені інфекційного походження(Віруси, мікроби, найпростіші, гриби). У розвитку низки інфекційних захворювань(Туберкульозу, сифілісу, ревматизму) алергія відіграє провідну роль.

Інсектні алергени містяться в отруті і слині комах, що жалять і кусають, викликаючи стан перехресної сенсибілізації.

Побутові алергени включають домашній пил, у складі якої є алергени домашніх кліщів. До побутових алергенів можуть бути віднесені і ряд промислових алергенів, що входять до складу миючих засобів, косметики, синтетичні вироби.

Епідермальні алергени: волосся, шерсть, пух, лупа, луска риб. Слід зазначити наявність загальних алергенів в епідермісі різних тварин, що призводить до розвитку алергічних перехресних реакцій.

Класифікація та стадії розвитку алергічних реакцій

Відповідно до особливостей механізмів розвитку виділяють V основних типів алергічних реакцій:

І тип – анафілактичні (атопічні).

II тип – цитотоксичні (цитолітичні).

III тип – імунокомплексний, або преципітіновий.

IV тип - клітинноопосередкований, Т-лімфоцитзалежний.

V тип – рецепторноопосередкований.

I, II, III, V типи алергічних реакцій відносяться до категорії реакцій гуморального типу, оскільки еферентною ланкою їх розвитку є В-лімфоцити та алергічні антитіла, що належать до різних класів імуноглобулінів.

Алергічні реакції IV типу забезпечуються залученням до імунного процесу Т-системи лімфоцитів, макрофагів, що руйнують клітини-мішені.

Алергічні реакції типу I розвиваються через кілька секунд, хвилин, годин (до 5-6 годин) після впливу роздільної дози антигену-алергену на сенсибілізований організм, у зв'язку з чим їх відносять до алергічних реакцій негайного типу. У розвитку алергічних реакцій II і III беруть участь «тривалі», персистуючі антигени-алергени, що виконують роль сенсибілізуючої та вирішальної доз впливу.

Алергічні реакції уповільненого типу розвиваються через 24-48-72 години після дії антигену-алергену на сенсибілізований організм; до них відносять клітинноопосередковані реакції IV типу.

У ряді випадків реакції ГЗТ розвиваються через 5-6 годин після впливу дозування антигену-алергену на організм.

Загальною закономірністю розвитку алергічних реакцій гуморального та клітинного типів є наявність трьох стадій імунної відповіді на вплив алергенів-антигенів: імунологічної, патохімічної та патофізіологічної.

I стадія - імунологічна, включає презентацію антигену Т- або В-лімфоцитів антигенпредставляющими або професійними макрофагами в комплексі з білками МНС I або II класу, диференціювання відповідних CD4 Т-хелперів, залучення в диференціювання і проліферацію антигенспецифічних клон I, II, III, V типів) або CD8 Т-лімфоцитів при клітинно-опосередкованій гіперчутливості IV типу.

В імунологічній фазі відбуваються наростання титру алергічних антитіл, фіксація гомоцитотропних антитіл на клітинах, взаємодія алергену-антигена з алергічними антитілами на клітинному рівні. При реакціях гіперчутливості уповільненого або клітинного типув імунологічній фазі відбувається взаємодія Т-лімфоциту-ефектора з клітиною-мішенню, на мембрані якої фіксований антиген-алерген.

ІІ стадія - патохімічна - стадія звільнення медіаторів алергії різними клітинними елементами, що беруть участь у розвитку тих чи інших алергічних реакцій Найважливішими медіаторами алергії гуморального типу є гістамін, серотонін, кініни, лейкотрієни, простагландини, фактори хемотаксису, активовані фракції комплементу та інші.

Медіаторами гіперчутливості клітинного типу є лімфокіни, що продукуються CD4 та CD8 Т-лімфоцитами, а також монокіни.

Реалізація цитотоксичної дії при клітинно-опосередкованих реакціях здійснюється Т-лімфоцитами-кілерами. Кілерний ефект у своєму розвитку проходить 3 стадії: розпізнавання, летального удару, колоїдно-осмотичного лізису. У той же час лімфокіни впливають на клітинне мікрооточення, забезпечуючи залучення цих клітин в алергічні реакції.

III стадія – патофізіологічна – стадія розвитку клінічних проявів алергічних реакцій, обумовлена ​​розвитком біологічних ефектів медіаторів алергії.

Поряд з загальними закономірностямирозвитку алергічних реакцій є ряд особливостей індукції та механізмів розвитку гіперчутливості гуморального та клітинного типів, представлених у змісті наступних лекцій.

Бібліографічне посилання

Чеснокова Н.П., Жевак Т.М., Морісон В.В., Понукаліна Є.В., Бізенкова М.М. ЛЕКЦІЯ 1 (ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ). ЕТІОЛОГІЧНІ ФАКТОРИ, ФАКТОРИ РИЗИКУ, СТАДІЇ РОЗВИТКУ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ ГУМОРАЛЬНОГО ТА КЛІТИННОГО ТИПІВ // Успіхи сучасного природознавства. - 2014. - № 12-4. - С. 477-479;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=34639 (дата звернення: 20.03.2019). Пропонуємо до вашої уваги журнали, що видаються у видавництві «Академія Природознавства»

(1) Реакції цитотропного (цитофільного) типу . Як ініціатори генералізованої анафілактичної реакції (анафілактичного шоку) даного типу алергії виступають наступні речовини:

алергени антитоксичних сироваток, алогенних препаратів γ-глобулінів та білків плазми крові;

алергени гормонів білкової та поліпептидної природи (АКТГ, інсулін та інші);

лікарські препарати [антибіотики (пеніцилін), міорелаксанти, анестетики, вітаміни та інші];

рентгеноконтрастні речовини;

Інсектні алергени.

Місцеві анафілактичні реакції – атопічна бронхіальна астма, алергічний риніт та кон'юнктивіт, кропив'янка, набряк Квінке) – можуть виникати під дією таких АГ, як:

алергени пилку рослин (полінози), спорами грибів);

алергени домашнього та виробничого пилу;

епідермальні алергени свійських тварин;

алергени, що містяться в косметичних та парфумерних засобах тощо.

В результаті первинного контакту з алергеном ІКС організує в організмі імунну відповідь, специфіка якої полягає в синтезі В-лімфоцитами та плазматичними клітинами імуноглобулінів Ig E- та/або Ig G 4 -класів (реагінів, атопенів). Вироблення В-лімфоцитами імуноглобулінів Ig G 4 та E-класу залежить від представлення алергену АПК та кооперацією між Т- та В-лімфоцитами. Локально синтезований Ig E-класу спочатку сенсибілізує опасисті клітини за місцем його утворення, після чого АТ поширюються через кровотік по всіх органах та тканинах організму (Рис. 1;).

Мал. 1. Схематичне уявлення реагіно-

вого (цитотропного, цитофільного) механізму

гіперчутливості негайного типу

Надалі відбувається взаємодія основної маси Ig E- та Ig G 4 -класів з високоафінними рецепторами та подальша їх фіксація за місцем локалізації Fc-рецепторів на цитоплазматичних мембранах клітин-мішеней першого порядку – опасистих клітинах (лаброцитах) та базофілах. Інші імуноглобуліни Ig E- та Ig G 4 -класів взаємодіють з низькоафінними рецепторами клітин-мішеней другого порядку – гранулоцитами, макрофагами, лімфоцитами, тромбоцитами, клітинами Лангергансу шкіри та ендотеліоцитами також за допомогою фрагмента Fc-рецептора. Наприклад, на кожній огрядній клітині або базофілі може фіксуватися від 3000 до 300000 молекул Ig E. Тут вони здатні залишатися протягом декількох місяців, і протягом усього цього періоду часу зберігається підвищена чутливість до алергену клітин-мішеней першого та другого порядку.

При повторному надходженні алергену, яке може статися, як мінімум, через тиждень і більше після первинного контакту, за місцем локалізації IgE-класу утворюється імунний комплекс АГ+АТ, який також фіксується на мембранах клітин-мішеней І та ІІ порядку. Це призводить до стягування з поверхні цитоплазматичної мембрани білків-рецепторів для Ig E та подальшої активації клітини, яка виражається у посиленні синтезу, секреції та вивільненні медіаторів ГНТ. Максимальна активація клітин досягається зв'язуванням імунними комплексами АГ+АТ кількох сотень або тисяч рецепторів. Ступінь активації клітин-мішеней залежить від вмісту іонів кальцію, енергетичного потенціалу клітини, а також співвідношення циклічних аденозинмонофосфату (цАМФ) та гуанозинмонофосфату (цГМФ) – зниження цАМФ та збільшення цГМФ.

В результаті утворення комплексу АГ+АТ та активації клітин-мішеней (наприклад, опасистих клітин) їх цитолема руйнується, і вміст цитоплазматичних гранул виливається в навколоклітинний простір. Гладкі клітини, або лаброцити, відносяться до компонентів сполучної тканиниі локалізуються переважно у тих структурах, які безпосередньо чи опосередковано взаємодіють із навколишнім середовищем – шкірі, дихальних шляхах, травному тракті, по ходу нервових волокон та кровоносних судин.

У процесі руйнування цитоплазматичної та внутрішньоклітинної мембран у навколоклітинний простір виливається велика кількість пресинтезованих БАВ, які отримали найменування медіаторів алергії негайного типу – вазоактивних амінів (гістаміну, серотоніну), метаболітів арахідонової кислоти (простагландинів, простагландинів, простагландинів, простагландинів, простагландинів). учнів місцеві та системні пошкодження тканин [інтерлейкіни-1-6, ІЛ-8, 10, 12, 13, фактор активації тромбоцитів – ФАТ, факторів хемотаксису нейтрофілів та еозинофілів, ФНП-α, γ-ІНФ, еозинофільні протеїни, еозинофільні нейротоксини и Е), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, продукты перекисного окисления липидов) и многих других биологически активных веществ (гепарин, кинины, арилсульфатаз А и В, галактозидаза, супероксиддисмутаза, гистаминаза, фосфолипазы А  и D, химотрипсин, лизосомальные ферменты, катионные белки )]. Більшість з них знаходиться в гранулах, насамперед базофілів, опасистих клітин, а також нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів та інших, і процес вивільнення гранул з клітин-мішеней першого і другого порядку, що містять медіатори ГНТ, отримав найменування дегрануляції. Медіатори алергічної реакції негайного типу надають як захисне, так і патогенна дія. Остання проявляється симптомами різних захворювань. Класичний шлях вивільнення медіаторів алергії призводить до появи негайних реакцій, що розвиваються перші півгодини – так звана перша хвиля викиду медіаторів. Вона обумовлена ​​вивільненням медіаторів алергії з клітин із високо афінними рецепторами (огрядних клітин та базофілів).

Додатковий шлях, пов'язаний з формуванням другої хвилі викиду медіаторів реагінової алергії, ініціює розвиток так званої пізньої, або відстроченої фази ГНТ, пов'язаної з вивільненням біологічно активних речовин з клітин-мішеней другого порядку (гранулоцитів, лімфоцитів, макрофагов). Вона проявляється через 6-8 год. Ступінь вираженості пізньої реакції може бути різною. Більшість медіаторів ГНТ мають переважний вплив на тонус судин, проникність їх стінок і стан гладких волокон порожнистих органів (розслаблення або спазм). Так, наприклад, спазмогенний ефект лейкотрієну D 4 у сотні разів вищий, ніж гістаміну.

Такий тип реакції отримав найменування цитотропний, або цитофільний, через високу спорідненість (афінітет) Ig E до клітин-мішеней. Дегрануляція опасистих клітин може відбуватися під впливом і не імунологічних активаторів – АКТГ, субстанції P, соматостатину, нейротензину, АТФ, а також продуктів активації гранулоцитів та макрофагів: катіонних білків, мієлопероксидази, вільних радикалів. Деякі лікарські препарати (наприклад, морфін, кодеїн, рентгеноконтрастні речовини) мають аналогічну здатність.

Генетичні аспекти реагінової алергії.Добре відомо, що атопія (реагіновий або анафілактичний типалергії) виникає лише у певної категорії пацієнтів. У таких суб'єктів синтезується помітно Велика кількістьімуноглобулінів Е-класу, на клітинах-мішенях першого порядку виявляється більш висока щільність Fc-рецепторів і вища їхня чутливість до Ig E, виявляється дефіцит Т-лімфоцитів супресорів. Крім того, шкіра та повітроносні шляхи таких пацієнтів мають більш високу чутливість до дії специфічних та неспецифічних стимулів у порівнянні з такими інших суб'єктів. У сім'ях, де один з батьків страждає на алергію, атопія у дітей зустрічається в 30-40% випадків. Якщо ж подібною формою на алергію страждають обидва батьки, то анафілаксія (або реагінова форма ГНТ) у дітей виявляється в 50-80% випадків. Схильність до атопії визначається групою генів, що контролюють імунну відповідь, синтез протизапальних цитокінів, розвиток гіперреактивності гладкої мускулатурисудин, бронхів, порожнистих органів тощо. Доведено, що ці гени локалізуються у 5, 6, 12, 13, 20 та, можливо, інших хромосомах.

(2) Реакції цитотоксичного типу . Даний механізм стали називати цитотоксичним тому, що при реалізації алергічної реакції II типу спостерігаються ушкодження та загибель клітин-мішеней, проти яких була спрямована дія ІКС (Рис. 2;).

Мал. 2. Схематичне уявлення цитотоксичного

(цитолітичного) механізму гіперчутливості

негайного типу. Позначення: C – комплемент, К –

активована цитотоксична клітина.

Причинами розвитку цитотоксичного типу реакцій можуть бути:

по-перше, АГ, що входять до складу власних змінених цитоплазматичних мембран ( найчастіше, формених елементівкрові, клітин нирок, печінки, серця, мозку та інших);

по-друге, екзогенні АГ, вдруге фіксовані на цитоплазматичній мембрані(Лікарські препарати, метаболіти або компоненти мікроорганізмів та інші);

по-третє, неклітинні компоненти тканин (наприклад, АГ базальної мембрани клубочків нирок, колагену, мієліну тощо).

Існують три відомі механізми цитотоксичного (цитолітичного) ушкодження тканин при алергії даного типу.

Комплемент опосередкована цитотоксичність;

Активація фагоцитозу клітин, маркованих антитілами;

Активація антитілозалежної клітинної токсичності;

Наступний етап полягає в тому, що цей імунний комплекс адсорбує на собі та активує за класичним типом компоненти комплементу. Активований комплемент утворює мембрано-атакуючий комплекс, який перфорує мембрану з наступним лізисом клітини-мішені. Тому такий тип реакції було названо цитолітичним. В індукції цитолітичних реакцій беруть участь Th 1 , що виробляють ІЛ-2 та γ-ІФН. ІЛ-2 забезпечує аутокринну активацію Th, а γ-ІФН – перемикання синтезу імуноглобулінів з Ig M на Ig G.

За даним механізмом розвиваються багато аутоімунні захворювання - аутоімунні та лікарські гемолітичні анемії, тромбоцитопенія, лейкопенія, тиреоїдит Хашимото, аутоімунний асперматогенез, симпатична офтальмопатія, гемотрансфузійний шок при переливанні несумісної групи і . п. Основними медіаторами алергії комплемент залежного типу є

активовані компоненти комплементу (C4b2a3b, С567, С5678, C56789 і т.п.),

оксиданти (О -, ВІН - та інші),

лізосомальні ферменти.

2. Інший механізм цитолітичного пошкодження клітин-мішеней (клітин із зміненими мембранними властивостями) пов'язаний з активацією субпопуляції цитотоксичних клітин та приєднанням їх через Fc-рецептор та Ig G- або Ig M-класів до цитоплазматичної мембрани зі зміненими антигенними властивостями. Такими цитотоксичними клітинами можуть бути натуральні кілери (NK-клітини), гранулоцити, макрофаги, тромбоцити, які розпізнають підлягають знищенню клітини-мішені через фіксовані на них імуноглобуліни і власні Fc-рецептори, приєднуються до них. її. Припускають, що АТ можуть виступати як «містки» між клітиною-мішенню та ефекторною клітиною.

3. Третім механізмом алергічної реакції II типу вважається руйнування клітини-мішені за допомогою фагоцитозу, який здійснюється макрофагами. Fc-рецептори макрофагів розпізнають фіксовані на клітині-мішені АТ і через них приєднуються до клітини з подальшим фагоцитозом. Такий механізм руйнування клітин-мішеней характерний, наприклад, щодо тромбоцитів з фіксованими на них АТ, внаслідок чого кров'яні платівкистають об'єктом фагоцитозу, проходячи синусами селезінки.

Загалом за механізмами алергічної реакції ІІ типу протікають аутоімунні гемолітична анеміята тромбоцитопенія, цукровий діабет, бронхіальна астма, алергічний лікарський агранулоцитоз, постінфарктний та посткомісуротомічний міокардит, ендокардити, енцефаліти, тиреоїдити, гепатити, лікарська алергія, міастенія, компоненти реакції.

(3) Реакції утворення імунних комплексів . Імунокомплексної патології належить певне місце у механізмах розвитку таких хвороб, як гломерулонефрити, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, дерматоміозит, склеродермія, артеріїти ендокардити та інші. Цей тип реакцій виникає при вступі в сенсибілізований організм наступних алергенів у свідомо високій дозіта у розчинній формі:

алергени антитоксичних сироваток,

алергени деяких медикаментів (антибіотики, сульфаніламіди та інші),

алергени харчових білків (молоко, яйця тощо),

побутові алергени,

бактеріальні та вірусні алергени,

антигени клітинних мембран,

алогогенні γ-глобуліни,

Синтезовані до цих алергенів преципітуючі (Ig G 1-3) та комплементзв'язуючі (Ig M) імуноглобуліни еквівалентно взаємодіють зі специфічним алергеном і утворюють розчинні в плазмі та інших рідинах організму циркулюючі імунні комплекси (ЦВК) АГ+АТ. Такі комплекси отримали назву преципітинів (Рис. 3). В індукції імунної відповіді беруть участь Th1. В організмі людини постійно виявляються екзогенні та ендогенні АГ, які ініціюють утворення імунних комплексів АГ+АТ. Ці реакції є виразом захисної, або гомеостатичної, функцією імунітету і не супроводжуються ушкодженнями. Імунні комплекси необхідні швидкого та ефективного фагоцитозу. Однак за певних умов вони можуть набувати агресивних властивостей і руйнувати власні тканини організму. Пошкоджуючу дію зазвичай надають розчинні комплексисередніх розмірів, що виникли при невеликому надлишку АГ. Важлива рольу виникненні цієї патології відводиться порушенням у системі елімінації комплексів (дефіцит компонентів комплементу, Fc-фрагментів антитіл або рецепторів на еритроцитах для імунних комплексів, порушення макрофагальної реакції), а також наявність хронічної інфекції. У таких випадках їх шкідлива дія реалізується через активацію комплементу, калікреїн-кінінової системи, вивільнення лізосомальних ферментів, генерацію супероксидного радикалу.

Мал. 3. Схематичне уявлення

імунокомплексного механізму гіперчутливості

негайного типу. Позначення як на Рис. 1.

Преципітіни можуть бути або в крові, де локалізуються на внутрішньої стінкидрібних судин, чи тканинах. Депозити, до складу яких входять Ig G, пенетрують судинну стінку, розшаровують ендотеліальні клітини і накопичуються в її товщі на базальній мембрані, в результаті чого формуються дедалі більші конгломерати імунних комплексів. На відміну від ЦВК, вони можуть активувати не тільки компоненти комплементу, але й кінінову, згортаючу та фібринолітичну системи крові, а також гранулоцити, огрядні клітини та тромбоцити. В результаті на місці їхньої преципітації, наприклад, у просвіті судин периферичного русла, утворюються скупчення лейкоцитів та інших формених елементів крові, формується тромбоз, підвищується проникність судинної стінки. Усе це призводить до розвитку алергічного (гіперергічного) запалення з величезним переважанням процесів альтерації та ексудації. Будучи активованими, фіксовані компоненти комплементу посилюють запальні реакції, викликаючи утворення анафілотоксинів (С3а та С5а), а медіатори запалення та алергії (зокрема, хемотаксичні фактори) залучають у осередок ураження нові і нові порції лейкоцитів. Анафілотоксини С3а та С5а викликають виділення гістаміну опасистими клітинами, скорочення гладкої мускулатури та підвищують проникність судин, сприяючи подальшому розвитку запалення.

За таким типом протікає генералізована форма алергії, наприклад, сироваткова хвороба. Вона характеризується розвитком системних васкулітів, розладом гемодинаміки, набряками, висипом, свербінням, артралгіями, гіперплазією лімфоїдної тканини (див. також нижче).

Гломерулонефрити імунокомплексного походження характеризуються порушеннями фільтраційної, реабсорбційної та секреторної функції нирок.

Ревматоїдний артрит супроводжується утворенням ревматоїдного фактора (IgM19S, IgG7S), аутоантигенів запального походження та аутоантитіл, імунних комплексів та залученням до патологічного процесу синовіальних оболонокз розвитком системних васкулітів (церебральних, мезентеріальних, коронарних, легеневих).

Формування системного червоного вовчака супроводжується утворенням імунних комплексів, що складаються з нативної ДНК та ядерних білків, АТ до них та комплементу, які надалі фіксуються на базальній мембрані капілярів, викликаючи ураження суглобів (поліартрит), шкіри (еритема), серозних оболонок (ексудативний та спає) процес аж до проліферації), нирок (гломерулонефрит), нервової системи (нейропатії), ендокарда (ендокардит Лібмана-Закса), клітин крові (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія) та інших органів.

Якщо імунні комплекси фіксуються в окремих органах або тканинах, то подальші процеси, що ушкоджують, локалізуються саме в цих тканинах. Наприклад, при вакцинації антиген фіксується у місці ін'єкції з подальшим розвитком місцевої алергічної реакції на кшталт феномена Артюса. Основними медіаторами у цьому типі алергічних реакцій є

активований комплемент,

лізосомальні ферменти,

• гістамін,

  серотонін,

  супероксидний аніон-радикал.

Формування імунних комплексів, активація ними лейкоцитів та інших клітинних елементів, а також їх пряма дія, що пошкоджує, викликають вторинні реакції імуноалергічного генезу. До них відносяться розвиток алергічного запалення, цитопенії, внутрішньосудинного зсідання крові, тромбоутворення, імунодефіцитних станів та інші. Як зазначалося вище, конкретними проявами алергічних захворювань, що протікають за даним типом ГНТ, є сироваткова хвороба, гломерулонефрити, артеріїти, екзогенні алергічні альвеоліти («легке фермера», «легке птахівника» та інші), ревматоїдний артрит, ендрит вовчак, бактеріальні, вірусні та протозойні інфекції (наприклад, стрептококові захворювання, вірусний гепатитВ, трипаносомоз та інші), бронхіальна астма, васкуліти та інші.

(4) Рецепторноопосередковані реакції . Даний механізм алергічної реакції IV типу отримав назву антирецепторний. Він пов'язані з наявністю АТ (переважно Ig G) до фізіологічно важливим детермінантам клітинної мембрани, викликаючи стимулюючий чи інгібуючий ефекти на клітину мета через її рецептори. В результаті, наприклад, блокади з активного функціонування вимикаються численні рецептори клітин-мішеней, за допомогою яких вони обмінюються з навколоклітинним простором молекулярним матеріалом, включаючи біологічно активні речовини (ліганди), необхідні для нормальної діяльності клітини (β-адренорецептори, ацетилхолінові, інсулінові та інші рецептори). Прикладом такої блокуючої дії може бути міастенія, що розвивається в результаті утворення Ig G до рецепторів нейромедіатора ацетилхоліну, локалізованого на постсинаптичній мембрані міоцитів скелетної мускулатури. Зв'язування АТ з ацетилхоліновими рецепторами блокує їх, перешкоджаючи з'єднанню з ними ацетилхоліну та подальшому формуванню потенціалу м'язової платівки. Зрештою, порушується передача імпульсу з нервового волокна на м'яз та його скорочення.

Прикладом рецепторноопосередкованого стимулюючого типу алергічних реакцій є розвиток гіпертиреоїдного стану при імітації антитілами АТ ефектів тиреотропного гормону. Так, при гіпертиреозі (алергічний тиреотоксикоз), який є аутоімунним захворюванням, аутоантитіла активують рецептори для тиреотропного гормону. Останні стимулюють тиреоцити фолікулів щитовидної залози, які продовжують синтезувати тироксин, незважаючи на обмежену продукцію тиреотропного гормону гіпофізом

Загальні закономірності розвитку алергічних реакцій уповільненого типу

Імунологічна стадія ГЗТ . Для випадків ГЗТ активна сенсибілізація пов'язані з утворенням комплексу антиген–неспецифічний рецептор лежить на поверхні АПК – макрофазі, у якому під час ендоцитозу руйнується більшість АГ. Пасивна сенсибілізація досягається введенням у кров попередньо сенсибілізованих Т-лімфоцитів або трансплантації лімфоїдної тканини лімфатичних вузліввід попередньо сенсибілізованої даними АГ тварини . Детермінантні угруповання алергену (епітопи) у комплексі з білками МНС І та ІІ класів експресуються на мембрані АПК та видаються антигенрозпізнаючим Т-лімфоцитам.

У індукції ГЗТ беруть участь CD4-лімфоцити, тобто. Th 1-клітин (хелперам). Основними ефекторними клітинами є CD8-лімфоцити, серед яких виділяють Т-цитотоксичні лімфоцити та Т-лімфоцити – продуценти лімфокінів. CD4-лімфоцити розпізнають епітопи алергенів у комплексі з глікопротеїнами МСН ІІ класу, тоді як CD8-лімфоцити розпізнають їх у комплексі з білками МСН І класу.

Далі АПК секретують ІЛ-1, що стимулює проліферацію Th 1 та ФНП. Th 1 виділяють ІЛ-2, γ-ІФН та ФНП. ІЛ-1 та ІЛ-2 сприяють диференціювання, проліферації та активації Th 1 та Т-цитотоксичних лімфоцитів. γ-ІФН привертає до осередку алергічного запалення макрофаги, які з допомогою фагоцитозу підвищують ступінь ушкодження тканин. γ-ІФН, ФНП та ІЛ-1 посилюють в осередку запалення генерацію оксиду азоту та інших активних кисневмісних радикалів, надаючи тим самим токсичну дію.

Т-цитотоксичні лімфоцити і Т-кілерні клітини руйнують генетично чужорідні клітини трансплантату, пухлинні та клітини, що мутували власного організму, виконуючи функції імунологічного нагляду. Т-продуценти лімфокінів беруть участь у реакціях ГЗТ, виділяючи численні (понад 60) медіатори ГЗТ (лімфокіни).

Патохімічна стадія ГЗТ . Так як при ГЗТ з алергеном контактують сенсибілізовані лімфоцити, то БАВ, що ними виробляються, - лімфокіни визначають подальший перебіг патологічних реакцій. Серед лімфокінів виділяють такі групи:

лімфокіни, що діють на макрофагоцити: фактор пригнічення міграції макрофагів, фактор агрегації макрофагів, хемотаксичний фактор для макрофагів та інші;

лімфокіни, що визначають поведінку лімфоцитів: фактор хелперів, фактор супресії, фактор бласттрансформації, фактор перенесення Лоуренса, ІЛ-1, ІЛ-2 та інші;

лімфокіни, що впливають на гранулоцити: фактори еміграції нейтрофілів та еозинофілів, фактор інгібування міграції гранулоцитів та інші;

лімфокіни, що впливають на клітинні культури: інтерферони, фактор, що інгібує проліферацію клітин культури тканин та інші;

лімфокіни, що діють у цілому організмі: фактор, що викликає шкірну реакціюфактор, що підвищує проникність судин, фактор набряку та інші.

Патофізіологічна стадія ГЗТ . Структурно-функціональні ураження при ГЗТ обумовлені в основному розвитком запальної реакції з різко вираженою еміграцією переважно мононуклеарів – лімфоцитів, моноцитів та макрофагів з подальшою клітинною інфільтрацією ними та іншими фагоцитами тканин.

(5) Реакція, що опосередковується клітинними механізмами імунітету . Даний тип реакції забезпечується сенсибілізованими Т-лімфоцитами, що відносяться до особливої ​​категорії хелперних клітин - Т-хелпери першого порядку, які мають цитотоксичну дію, спрямовану проти антигенів клітинних мембран, за допомогою двох відомих механізмів: вони можуть атакувати клітину-мішень з подальшим її руйнуванням або впливати на неї опосередковано через лімфокіни, що синтезуються ними (Рис. 4).

Мал. 4. Схематичне уявлення клітинно

опосередкований механізм розвитку алергії (ГЗТ).

Позначення: Т – цитотоксичний лімфоцит.

Дія лімфокінів у реакціях ГЗТ спрямована на активацію певних клітин-мішеней – макрофагів, моноцитів, нейтрофілів, лімфоцитів, фібробластів, стовбурових клітин кісткового мозку, остеокластів та інших. Активовані лімфокінами клітини-мішені, зазначені вище, пошкоджують або знищують змінені клітини, на яких фіксовані антигени, вже своїми медіаторами (наприклад, лізосомальними ензимами, перекисними сполуками та іншими). Такий тип реакції розвивається при вступі в організм наступних алергенів-антигенів:

чужорідних білкових речовин (наприклад, колагену), у тому числі вакцин для парентерального введення, що містяться в розчинах;

гаптенів, наприклад, лікарських засобів(пеніциліну, новокаїну), простих хімічних сполук(динітрохлорфенолу та інші), рослинних препаратів, які можуть фіксуватися на мембранах власних клітин, змінюючи їх антигенні структури;

білкових антигенів гістосумісності;

специфічних антигенів пухлин.

Механізми ГЗТ принципово подібні коїться з іншими механізмами формування клітинного імунітету. Відмінності між ними формуються на кінцевому етапі реакцій, які при алергічних реакціях уповільненого типу зводяться до пошкодження власних органів та тканин.

Надходження антигену-алергену в організм формує імунну відповідь ІКС, пов'язану з активацією Т-лімфоцитів. Клітинний механізм імунітету активується, як правило, у випадках недостатньої ефективності гуморальних механізмів, наприклад при внутрішньоклітинній локалізації антигену (мікобактерії, бруцели та інші) або коли антигенами є самі клітини (мікроби, найпростіші, гриби, клітини трансплантату та інші). Придбати аутоалергічні властивості можуть і клітини власних тканин. Аналогічний механізм може включатися у відповідь на утворення аутоалергенів при введенні в молекулу гаптена білка (наприклад, у випадках контактного дерматиту та інших).

Зазвичай Т-лімфоцити, сенсибілізовані до даного алергену і надійшли до осередку алергічної реакції, утворюються в невеликій кількості – 1-2 %, проте інші несибілізовані лімфоцити змінюють свої функції під впливом лімфокінів – основних медіаторів ГЗТ. Зараз відомо понад 60 різних лімфокінів, які демонструють широке різноманіття своїх ефектів на різні клітиниу вогнищі алергічного запалення. Крім лімфокінів, у шкідливих реакціях беруть участь, хоча й меншою мірою, лізосомальні ферменти, компоненти кінін-каллікреїнової системи та інші медіатори алергічних реакцій, що надійшли до осередку пошкодження поліморфно-ядерних лейкоцитів, макрофагів та інших клітин.

Прояви ГЗТ як накопичення клітин, клітинної інфільтрації тощо. з'являються через 10-12 годин після повторного введення специфічного алергену і досягають свого максимуму через 24-72 години. Зате складовоюГЗТ є запальний процес, який розігрується на другій, патохімічній стадії цієї реакції внаслідок руйнування клітин-мішеней, їхнього фагоцитозу, дії медіаторів алергії на тканини. У запальному інфільтраті переважають мононуклеарні клітини (лімфоцити, макрофаги, моноцити). Запалення, що розвивається при ГЗТ, є одночасно і фактором ушкодження, і порушення функцій тих органів, де воно виникає, і йому належить найважливіша патогенетична роль у формуванні інфекційно-алергічних, аутоімунних та деяких інших захворювань.

Запальна реакція має продуктивний характер і зазвичай нормалізується після елімінації алергену. Якщо алерген або імунні комплекси не виводяться з організму, то вони фіксуються в місці застосування і відмежовуються від навколишніх тканин шляхом утворення гранульоми (див. вище). До складу гранульоми можуть входити різні мезенхімальні клітини – макрофаги, фібробласти, лімфоцити, епітеліоїдні клітини. Доля гранульоми неоднозначна. Зазвичай у центрі її розвивається некроз із наступним утворенням сполучної тканини та склерозуванням. Клінічно реакції ГЗТ проявляються у вигляді

аутоалергічних захворювань,

інфекційно-алергічних хвороб (туберкульоз, бруцельоз та інші),

контактно-алергічних реакцій (контактний дерматит, кон'юнктивіти та інші),

реакцій відторгнення трансплантату

Поділ алергічних реакцій на 5 типів схематичний і покликаний полегшити розуміння складних процесів алергії. Всі типи алергічних реакцій можуть спостерігатися у хворого одночасно або слідувати один за одним.

Тепер проведемо остаточне порівняння змін, характерних для ГНТ і ГЗТ. Для ГНТ характерно таке:

швидкий тип розвитку реакції (через хвилини та години);

наявність у крові вільно циркулюючих імуноглобулінів до даного алергену, синтез яких обумовлений активацією В-субсистеми ІКС;

антигенами є, як правило, нетоксичні речовини;

виникає при активній та пасивній та сенсибілізації шляхом парентерального введення сироваток, що містять готові АТ (імуноглобуліни) до цього АГ;

важливу роль відіграють БАВ – медіатори ГНТ: гістамін, серотонін, брадикінін та інші, включаючи цитокіни;

прояви ГНТ пригнічуються антигістамінними препаратами(димедрол, піпольфен, супрастин, тавегіл та інші), а також глюкокортикоїдами;

місцеві реакції супроводжуються вираженими судинними компонентами (гіперемія, ексудація, набряк, еміграція лейкоцитів) та альтерацією тканинних елементів.

Для проявів ГЗТ характерним є:

реакція у відповідь виникає через 12-48 години і більше;

антигени здебільшого токсичні речовини;

сенсибілізація пов'язана з активацією клітинного імунітету;

сенсибілізовані Т-лімфоцити, взаємодіючи з АГ, руйнують його або примушують до цього своїми цитокінами інші фагоцити;

пасивна сенсибілізація досягається парентеральним введенням сенсибілізованих лімфоцитів або пересадкою тканин лімфатичних вузлів, вилучених з організму сенсибілізованої тварини;

немає реакції вивільнення гістаміну, а як медіатор алергії виступають лімфокіни;

реакція гальмується глюкокортикоїдами;

місцеві реакції слабо виражені;

запальна реакція найчастіше супроводжується процесами проліферації та виникненням гранульом.

Розрізняють імунні реакції двох типів гуморальні та клітинні.

1. Імунна відповідь гуморального типу

Гуморальні реакції засновані на виробленні В-клітинами організму антитіл (імуноглобулінів).

В-лімфоцити знаходяться в лімфовузлах, селезінці, кістковому мозку, пейєрових бляшках кишечника. Дуже мало їх у циркулюючій крові.

На поверхні кожного В-лімфоциту міститься безліч антигенних рецепторів, причому всі вони однакові на одному В-лімфоциті.

Антигени, що активізують В-лімфоцити через Т-хелпери, називаються тимус-залежними антигенами. Антигени, що активізують В-лімфоцити без допомоги Т-хелперів (білкові антигени, бактеріальні компоненти) називаються тимус-незалежними.

Розрізняють два типи гуморальної імунної відповіді: Т-залежна та Т-незалежна.

Етапи імунної відповіді:

Перший етап – розпізнавання антигену лімфоцитами.

Т-незалежний антиген потрапляє в організм і зв'язується з рецепторами (імуноглобуліном-М) В-лімфоциту. У цьому відбувається активація імунокомпетентних клітин.

другий етап. Відбувається активізація антиген-презентуючих клітин (А-клітин): макрофагів, моноцитів, дендроцитів та ін та фагоцитування ними антигену. Рецептори антигену виводяться на поверхню А-клітини і здійснює його презентацію Т-лімфоцитам. Т-лімфоцити зв'язуються з антигеном і він стає Т-залежним. Далі А-клітинка презентує Т-залежний антиген Т-індуктору, а він активізує інші Т-лімфоцити (Т-хелпери, Т-кілери).

Третій етап – біосинтез специфічних антитіл (імуноглобулінів) антитілоутворюючими клітинами.

Антитіла-білки, синтезовані організмом у відповідь на потрапляння до нього чужорідної речовини (антигена) і які мають специфічну спорідненість з ним.

Властивості антитіл:

Специфічність – здатність антитіл вступати в реакцію лише зі специфічним антигеном завдяки наявності антигенних детермінант на антигені та антигенних рецепторів (антидетермінант) на антитілі.

Валентність – кількість антидетермінантів на антитілі (зазвичай бівалентні);

Афінність, афінітет – міцність з'єднання між детермінантою та антидетермінантою;

Авидність – міцність зв'язку антитіла з антигеном. Завдяки валентності здійснюється зв'язок одного антитіла з кількома антигенами;

Гетерогенність – неоднорідність, обумовлена ​​наявністю трьох видів антигенних детермінантів:

Ізотипічні – характеризують належність імуноглобуліну до певного класу (IgA, IgG, IgM та ін.);

Алотипові – (внутрішньовидова специфічність) відповідають алельним варіантам імуноглобуліну (у гетерозиготних тварин різні імуноглобуліни);

Ідіотипічні – відбивають індивідуальні особливості імуноглобуліну (можуть викликати аутоімунні реакції).

Будова імуноглобулінів (самостійно)

Класи імуноглобулінів:

Імуноглобуліни класу G синтезуються плазматичними клітинами селезінки, лімфовузлом, кісткового мозку. Їх 65-80% від усіх імуноглобулінів. Основна функція – боротьба з мікроорганізмами та нейтралізація токсинів.

Імуноглобуліни класу А синтезуються плазматичними клітинами в підслизових лімфоїдних тканинах та регіонарних лімфовузлах. Їх 5-10%. Знаходяться в екстраваскулярній частині дихального, сечостатевого, травного трактута беруть участь у місцевих захисних реакціях слизових від бактерій, вірусів, токсинів.

Імуноглобуліни класу М. Їх 5-15%. Беруть участь у реакціях аглютинації, нейтралізації вірусів, РЗК та опсонізації;

Імуноглобуліни класу D секретуються В-клітинами у дуже малій кількості (до 1%) та плазматичними клітинами мигдаликів та аденоїдів. Беруть участь у аутоімунних процесах, у розвитку місцевого імунітету, мають антивірусну активність, рідко активізують комплемент. Виявлено лише у собак, приматів, гризунів, людини. Знаходиться у плазмі крові. Термочутливий.

2. Імунна відповідь клітинного типу

Базується на активності Т-лімфоццитів.

При попаданні в організм антигену він переробляється макрофагами, які активізують Т-лімфоцит і виділяють медіатори, що сприяють диференціюванню Т-лімфоцитів. Якщо детермінанту антигену та антидетермінанту Т-лімфоциту збіглися, починається синтез клонів такого Т-лімфоциту і йде їх диференціювання на Т-ефектори та Т-клітини пам'яті.

Імунізація, викликана контактом з антигеном та пов'язану з розвитком імунної відповіді клітинного типу називають сенсибілізацією.

До імунних реакцій клітинного типу відносять:

реакції на внутрішньоклітинні мікроорганізми (віруси, гриби, бактерії);

реакції трансплантаційного імунітету;

Руйнування пухлинних клітинактивованими Т-лімфоцитами;

Реакції гіперчутливості сповільненого типу; клітинні алергічні реакції;

Аутоімунні клітинні реакції.

При клітинних імунних реакціяхТ-лімфоцити можуть самі знищувати антигени (Т-кілери) або активізувати клітини мішені (фагоцити). Так само Т-клітини можуть знову перетворюватися на малі лімфоцити.