Антагонізм приклади хімічний фармакологічна. Основи клінічної фармакології: фармакодинаміка, агонізм та антагонізм, специфічність препаратів
При комбінованому застосуванні ЛХ їхня дія може посилюватись (синергізм) або послаблюватись (антагонізм).
Синергізм (від грец. syn - разом, erg - робота) - односпрямована дія двох або кількох ЛВ, при якому розвивається фармакологічний ефект сильніше, ніж у кожної речовини окремо. Синергізм ЛВ виникає у двох формах: підсумовування та потенціювання ефектів.
Якщо вираженість ефекту комбінованого застосування ЛВ дорівнює сумі ефектів окремих речовин, що входять до комбінації, дію визначають як підсумовування, або адитивну дію. Підсумовування виникає при введенні в організм ЛВ, що впливають на ті самі субстрати (рецептори, клітини
Якщо одна речовина значно посилює фармакологічний ефект іншої речовини, така взаємодія отримала назву потенціювання. При потенціювання загальний ефект поєднання двох речовин перевищує суму ефектів кожного.
ЛВ можуть діяти на той самий субстрат (прямий синергізм) або мати різну локалізацію дії (непрямий синергізм).
Антагонізм (від грец. anti – проти, agon – боротьба) – зменшення або повне усунення фармакологічного ефекту одного ЛВ іншим при їх спільному застосуванні. Явище антагонізму використовують при лікуванні отруєнь та усунення небажаних реакцій на ЛЗ.
Розрізняють такі види антагонізму:
· Прямий функціональний антагонізм,
· Непрямий функціональний антагонізм,
· Фізичний антагонізм,
· Хімічний антагонізм.
Прямий функціональний антагонізм розвивається, коли ЛВ мають протилежну (різноспрямовану) дію на одні й ті ж функціональні елементи (рецептори, ферменти, транспортні системи.) Частинний випадок прямого антагонізму - конкурентний антагонізм. рецептором.
Непрямий функціональний антагонізм розвивається у тих випадках, коли ЛВ надають протилежний вплив на роботу будь-якого органу і при цьому в основі їхньої дії лежать різні механізми.
Фізичний антагонізм виникає в результаті фізичної взаємодії ЛХ: адсорбції одного ЛХ на поверхні іншого, в результаті чого утворюються неактивні або погано всмоктуються
Хімічний антагонізм виникає внаслідок хімічної реакції між речовинами, у результаті якої утворюються неактивні сполуки чи комплекси. Антагоністи, що діють подібним чином, отримали назву антидоти
При комбінованому призначенні ЛЗ слід переконатися у відсутності між ними антагонізму. Одночасне призначення кількох лікарських препаратів (поліпрагмазія) може призвести до зміни швидкості виникнення фармакологічного ефекту, його вираженості та тривалості.
Маючи чіткі уявлення про види взаємодії ЛЗ, провізор може дати наступні рекомендації для попередження небажаних наслідків для хворого на комбінований прийом лікарських препаратів:
- приймати лікарські препарати не одночасно, а з інтервалами 30–40–60 хв;
- замінити один із лікарських препаратів на інший;
- змінити режим дозування (дозу та інтервал між введеннями) препаратів;
Скасувати один із препаратів (якщо перші три дії не усувають негативних наслідків взаємодії призначеної комбінації препаратів).
При комбінованому застосуванні леарствих речовин їхня дія може посилюватись (синергізм) або послаблюватись (антагонізм).
Синергізм(Від грец. syn- Разом, erg- робота) - однонаправлене діє двох або декількох лікарських речовин, при якому розвивається фармакологічний ефект, що перевищує ефекти кожної речовини окремо. Синергізм лікарських речовин виникає у двох формах: підсумовування та потенціювання ефектів.
Якщо ефект комбінованого застосування лікарських речовин дорівнює сумі ефектів окремих речовин, що входять до комбінації, дію визначають як підсумовування
, або адитивна дія
. Підсумовування виникає при введенні в організм лікарських речовин, що впливають на ті самі субстрати (рецептори, клітини та ін.). Наприклад, сумуються судинозвужувальні та гіпертензивні ефекти норепінефрину та фенілефрину, що стимулюють a-адренорецептори периферичних судин; сумуються ефекти засобів для інгаляційного наркозу.
Якщо одна речовина значно посилює фармакологічний ефект іншої, таку взаємодію називають потенціюванням
. При потенціювання загальний ефект поєднання двох речовин перевищує суму цих ефектів. Наприклад, хлорпромазин (антипсихотичний засіб) потенціює дію засобів для наркозу, що дозволяє знизити концентрацію останніх.
Лікарські речовини можуть діяти на той самий субстрат ( прямий синергізм
) або мати різну локалізацію дії ( непрямий синергізм
).
Явище синергізму часто застосовують у медичній практиці, тому що воно дозволяє отримати бажаний фармакологічний ефект при призначенні кількох лікарських засобів у менших дозах. При цьому ризик підвищення побічних ефектів зменшується.
Антагонізм(Від грец. anti- Проти. agon– боротьба) – зменшення або повне усунення фармакологічного ефекту однієї лікарської речовини іншою при їх спільному застосуванні. Явище антагонізму використовують при лікуванні отруєнь та усунення небажаних реакцій на лікарський засіб.
Розрізняють такі види антагонізму: прямий функціональний антагонізм, непрямий функціональний антагонізм, фізичний антагонізм, хімічний антагонізм.
Прямий функціональний антагонізмрозвивається, коли лікарські речовини надають протилежну (різноспрямовану) дію на одні й ті ж функціональні елементи (рецептори, ферменти, транспортні системи та ін.). Наприклад, до функціональних антагоністів відносяться стимулятори та блокатори b-адренорецпторів, стимулятори та блокатори М-холінорецепторів. Окремий випадок прямого антагонізму - конкурентний
антагонізм. Він виникає, якщо лікарські речовини мають близьку хімічну структуру та конкурують за зв'язок із рецептором. Так, як конкурентний антагоніст морфіну та інших наркотичних анальгетиків застосовують налоксон.
Деякі лікарські речовини мають подібну хімічну структуру з метаболітами мікроорганізмів або пухлинних клітин і вступають з ними в конкуренцію за участь в одній із ланок біохімічного процесу. Такі речовини отримали назву антиметаболіти
. Заміщаючи один із елементів ланцюга біохімічних реакцій, антиметаболіти порушують розмноження мікроорганізмів, пухлинних клітин. Наприклад, сульфаніламіди – конкурентні антагоністи параамінобензойної кислоти, необхідної для розвитку деяких мікроорганізмів, метотрексат – конкурентний антагоніст дигідрофолатредуктази в пухлинних клітинах.
Непрямий функціональний антагонізмрозвивається у тих випадках, коли лікарські речовини надають протилежний вплив на роботу якогось органу і при цьому в основі їх дії лежать різні механізми. Наприклад, до непрямих антагоністів щодо дії на гладком'язові органи відносять ацеклідин (підвищує тонус гладком'язових органів, стимулюючи м-холінорецептори) та папаверин (знижує тонус гладком'язових органів внаслідок прямої міотропної дії).
Фізичний антагонізмвиникає в результаті фізичної взаємодії лікарських речовин: адсорбції однієї лікарської речовини на поверхні іншої, в результаті чого утворюються неактивні або погано всмоктуються комплекси (наприклад, адсорбція лікарських речовин та токсинів на поверхні активованого вугілля). Явище фізичного антагонізму застосовують під час лікування отруєнь.
Хімічний антагонізмвиникає внаслідок хімічної реакції між речовинами, у результаті якої утворюються неактивні сполуки чи комплекси. Антагоністи, які діють подібним чином, отримали назву антидоти
. Наприклад, при отруєнні сполуками миш'яку, ртуті, свинцю застосовують натрію тіосульфат, в результаті хімічної реакції з яким утворюються неотруйні сульфати. При передозуванні або отруєнні серцевими глікозидами застосовують димеркапрол, що утворює з ними комплексні неактивні сполуки. При передозуванні гепарину вводять сульфат протиаміну, катіонні групи якого зв'язуються з аніонними центрами гепарину, нейтралізуючи його антикоагулянтну дію.
Якщо в результаті комбінованого застосування лікарських речовин досягнуто більш вираженого терапевтичного ефекту, ослаблені або попереджені негативні реакції, таке поєднання лікарських препаратів вважають раціональним та терапевтично доцільним. Наприклад, для попередження нейротоксичної дії ізоніазиду призначають вітамін В 6 для профілактики кандидозу як ускладнення при лікуванні антибіотиками широкого спектра дії - ністатин або леворин, для усунення гіпокаліємії при лікуванні салуретиками - калію хлорид.
Якщо внаслідок одночасного застосування кількох лікарських засобів ослаблений, попереджений чи збочений терапевтичний ефект або розвиваються небажані ефекти, такі поєднання вважають нераціональними, терапевтично недоцільними ( несумісність лікарських засобів
).
Велика кількість лікарських речовин, що випускаються в даний час у різних країнах, аж ніяк не означає, що кожен препарат має індивідуальний механізм дії. Багато лікарські речовини (переважно подібної хімічної структури) мають подібний механізм дії. Це дозволяє виділити...
(Фармакологія з рецептурою)ВИДИ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИНМісцева дія може проявлятися при безпосередньому контакті ліків із тканинами організму, наприклад зі шкірою або слизовими оболонками. До місцевої дії відноситься також реакція тканин (підшкірної клітковини, м'язів та ін) на ін'єкцію ліків. Серед ліків місцевої дії широко використовуються дратівливі,...
(Фармакологія з рецептурою)Антагонізм та синергізм іонів Поняття портфельної стратегії та її компоненти: Вектор зростання, конкурентна перевага, синергізм, стратегічна гнучкістьПортфельну стратегію як різновид базової інноваційної стратегії запропонував американський економіст російського походження І. Ансофф. Специфіка її полягає в тому, що вона встановлює основні напрямки стратегічного розвитку корпорації з точки зору ув'язування розподілу ресурсів між ними.
(Інновації у сервісі)Вимір синергізму при виході на новий товар/ринокФункціональний підрозділ Ефекти Ефекти від об'єднання зусиль Початкова економія Оперативна економія Розширення продажів Нові товари та ринки Загальний синергізм Інвестиційна Оперативна Тимчасова Інвестиційна Оперативна Загальне управління та фінанси Внесок у материнську компанію Внесок у новий товар/ринок...
(Організація управління синергією на промисловому підприємстві)Антагонізм та синергізм іонівАнтагонізм проявляється у взаємному впливі іонів. Збільшення вмісту одного іона у рослині пригнічує надходження у рослину іншого іона. Наприклад, надходження іона Мп2+ у рослину гальмує надходження заліза і відбивається на біосинтезі хлорофілу. Одна з причин явища антогонізму може бути...
(Процеси комплексоутворення природного та техногенного походження)АНТАГОНІЗМ СУДОВОЇ ПРАКТИКИ З ПИТАННЯ ЗАКОННОСТІ ЦЕСІЇ У КРЕДИТНИХ ПРАВОВІДНОСЕННЯХКредитування до є однією з найбільш затребуваних послуг у господарську діяльність суб'єктів. Видача коштів під відсотки фізичним та юридичним особам здійснюється спеціалізованими суб'єктами, до яких законодавство України висуває певні вимоги. Нормативні...
(Сучасна юридична наука та практика)
|
5505
0
Фармакодинаміка
Фармакодинаміка вивчає біохімічні та фізіологічні ефекти впливу ЛЗ на організм людини, механізм їх дії та залежність між концентрацією препарату та його ефектом.
Активність більшості серцево-судинних засобів головним чином зумовлена взаємодією з ферментами, структурними або транспортними білками, іонними каналами, лігандами рецепторів до гормонів, нейромодуляторами та нейротрансмітерами, а також розривом клітинної мембрани (загальні анестетики) або хімічними реакціями (колестирімін, з як хелатні сполуки). Зв'язування ферментів змінює продукцію або метаболізм ключових ендогенних субстанцій: ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує фермент простагландинсинтазу (циклооксигеназу), завдяки чому запобігає розвитку запальної відповіді; іАПФ перешкоджають продукції ангіотензину II і одночасно пригнічують деградацію брадикініну, у зв'язку з чим підвищується його концентрація та посилюється вазодилатуючий ефект; серцеві глікозиди пригнічують активність H+, K+-АТФази.
Агонізм та антагонізм
Більшість препаратів виступають як ліганди, які зв'язуються з рецепторами, відповідальними за клітинні ефекти. Зв'язування з рецептором може викликати його нормальну активацію (агоніст, частковий агоніст), блокаду (антагоніст) або зворотну дію (зворотний або реверсивний агоніст). Зв'язування ліганду (ЛЗ) з рецептором відбувається за законом дії мас, а співвідношення зв'язування та дисоціації можна використовувати для визначення рівноважної концентрації зв'язаних рецепторів. Відповідь застосування препарату залежить від кількості пов'язаних рецепторів (окупації). Залежність між числом окупованих рецепторів та фармакологічним ефектом зазвичай нелінійна.
Основні принципи взаємодії "ЛЗ-рецептор" засновані на припущенні, що агоніст оборотно взаємодіє з рецептором і, отже, індукує його ефект. Антагоністи зв'язуються з тими ж рецепторами, що і агоністи, але зазвичай не мають інших ефектів, крім створення перешкоди зв'язування молекул агоніста з рецептором і відповідно придушення ефектів, опосередкованих останнім. Конкурентні антагоністи оборотно зв'язуються із рецепторами. Якщо антагоністи здатні послабити максимальні ефекти агоністів, то антагонізм розглядають як неконкурентний або незворотний. За даними експериментальної фармакології, деякі блокатори рецепторів ангіотензину II 1-го типу (БРА) демонструють незворотні ефекти, але клінічна значимість цієї знахідки дискутабельна, оскільки в інтервалі доз, рекомендованих для клінічного застосування, незворотність ефектів БРА мала або незначна. Концентрації агоністів і антагоністів в людини будь-коли настільки високі, як і експерименті, і ефекти всіх антагоністів за своїм характером переважно конкурентні, тобто. оборотні.
Специфіка (селективність) серцево-судинних препаратів
Специфіка молекули визначається її активністю щодо одного рецептора, підтипу рецептора або ферменту. Залежно від терапевтичної мішені можна досягти специфічності дії препарату у межах серцево-судинної системи. Наприклад, оскільки потенціалзалежні кальцієві канали лише незначною мірою впливають на тонус гладком'язових клітин вен, блокатори повільних кальцієвих каналів є селективними артеріальними дилататорами.
Аналогічно агоністи вазопресину мають вазоконстрикторний ефект переважно на судини внутрішніх органів, тому їх використовують при лікуванні портальної гіпертензії. Силденафіл (інгібітор фосфодіестерази V типу) має дилатуючий ефект на судинне русло статевого члена та легень, що може відображати експресію цього ферменту у зазначених судинних басейнах. Поруч із присутністю в органах-мішенях схожі структурою рецептори виявлено й інших клітинах і тканинах.
Будучи активованими, вони призводять до розвитку відомих побічних ефектів: агоністи 5-HT1-рецепторів та вазопресину викликають коронарний спазм, інгібітори фосфодіестерази V типу – системну гіпотензію. Більше того, при збільшенні дози зазвичай відбувається втрата специфічності. На рис. 1 представлена крива "доза-відповідь" для препарату, що діє на два рецептори, але з різною силою. Під дією малих доз ЛЗ рецептор А специфічно активується, але на фоні застосування високих доз (місце сходження кривих) рецептори А та В активуються рівною мірою. Селективність препаратів відносна, а чи не абсолютна.
Припускають, що кардіоселективні антагоністи β-адренорецепторів (β-адреноблокатори) повинні впливати тільки на β1-адренорецептори серця, але у високих дозах вони також можуть впливати на β2-адренорецептори в бронхах і кровоносних судинах, стимулюючи, таким чином, бронхоконструкцію. Селективність препарату може бути подана як співвідношення відносної сили зв'язування різних антагоністів. Очевидно, що для спрямованої (таргетної) терапії необхідні препарати з високим ступенем селективності.
При взаємодії ЛЗ можливий розвиток наступних станів: а) посилення ефектів комбінації ЛЗ б) ослаблення ефектів комбінації ЛЗ в) лікарська несумісність
Посилення ефектів комбінації ЛЗ реалізується у трьох варіантах:
1)
підсумовування ефектів або адитивна взаємодія- вид лікарської взаємодії при якому ефект комбінації дорівнює простій сумі ефектів кожного з ЛЗ окремо. Тобто. 1+1=2
. Характерний для ЛЗ з однієї фармакологічної групи, які мають загальну мету впливу (кислотонейтралізуюча активність комбінації гідроксиду алюмінію і магнію дорівнює сумі їх кислотонейтралізуючих здібностей окремо)
2) синергізм – вид взаємодії, у якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Тобто. 1+1=3
. Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), і небажаних ефектів ліків. Поєднане введення тіазидного діуретика дихлотіазиду та інгібітора АПФ еналаприлу призводить до посилення гіпотензивної дії кожного із засобів, що застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії. Однак одночасне призначення аміноглікозидних антибіотиків (гентаміцину) та петльового діуретика фуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксичної дії та розвитку глухоти.
3) потенціювання - вид лікарської взаємодії, при якому одна з ЛЗ, яка сама по собі не має даного ефекту, може призводити до різкого посилення дії іншого лікарського засобу. Тобто. 1+0=3
(клавуланова кислота не має протимікробної дії, але здатна посилювати ефект -лактамного антибіотика амоксициліну за рахунок того, що вона блокує -лактамазу; адреналін не надає місцевоанестезуючої дії, але при додаванні до розчину ультракаїну він різко подовжує його анестезію. анестетика із місця ін'єкції).
Послаблення ефектівЛЗ при їх спільному застосуванні називають антагонізмом:
1)
хімічний антагонізм чи антидотизм– хімічна взаємодія речовин між собою з утворенням неактивних продуктів (хімічний антагоніст іонів заліза дефероксамін, який пов'язує їх у неактивні комплекси; протаміну сульфат, молекула якого має надлишковий позитивний заряд – хімічний антагоніст гепарину, молекула якого має надмірний негативний заряд). Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).
2)
фармакологічний (прямий) антагонізм- антагонізм, викликаний різноспрямованою дією 2 лікарських речовин на одні й ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) та неконкурентним (незворотнім):
а) конкурентний антагонізм: конкурентний антагоніст оборотно пов'язують із активним центром рецептора, тобто. екранує його від дії агоніста. Т.к. ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини, то дію конкурентного антагоніста можна подолати, якщо збільшити концентрацію агоніста. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе реакцію у відповідь тканини в повному обсязі. Т.о. Конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібна його більш висока концентрація. Конкурентний антагоніст зсуває криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень та збільшує ЄС 50
для агоніста, не впливаючи на величину Е max .
У медичній практиці часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолано, якщо його концентрація впаде нижче за рівень агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефект конкурентного антагоніста залежатиме від періоду його напівелімінації та концентрації повного агоніста.
б) неконкурентний антагонізм: неконкурентний антагоніст пов'язується практично незворотно з активним центром рецептора або взаємодіє взагалі з його алостеричним центром. Тому, хоч би як підвищувалася концентрація агоніста – він неспроможна витіснити антагоніст у зв'язку з рецептором. Оскільки частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом, вже не здатна активуватися. , значення Е max знижується, спорідненість рецептора до агоніста не змінюється, тому значення ЄС 50
залишається тим самим. На кривій залежності «доза-ефект» дія неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення праворуч.
Схема 9. Види антагонізму.
А – конкурентний антагоніст зміщує криву «доза-ефект» праворуч, тобто. знижує чутливість тканини до агоністу, не змінюючи його эффект.В – неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але з впливає її чутливість до агоністу. С – варіант застосування парціального агоніста і натомість повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний рецепторів і в результаті відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимальної відповіді на агоніст парціальний.
Неконкурентні антагоністи застосовують у медичній практиці рідше. З одного боку вони мають безперечну перевагу, т.к. їхня дія не може бути подолана після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду напівелімінації антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста визначатиметься лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування цих ліків, усунути його ефект буде надзвичайно складно.
|
Конкурентний антагоніст
|
Неконкурентний антагоніст
|
|
Схожий за будовою на агоніст
|
За будовою відрізняється від агоніста
|
|
Зв'язується з активним центром рецептора
|
Зв'язується з алостеричною ділянкою рецептора
|
|
Зміщує криву «доза-ефект» праворуч
|
Зміщує криву "доза-ефект" по вертикалі.
|
|
Антагоніст знижує чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але не впливає на максимальний ефект (Еmax), який може бути досягнутий за більш високої концентрації.
|
Антагоніст не змінює чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але зменшує внутрішню активність агоніста та максимальну реакцію тканини на нього (Еmax).
|
|
Дія антагоніста може бути усунена високою дозою агоніста
|
Дія антагоніста не може бути усунена високою дозою агоніста.
|
|
Ефект антагоніста залежить від співвідношення доз агоніста та антагоніста
|
Ефект антагоніста залежить лише від його дози.
|
Конкурентним антагоністом щодо АТ 1 -рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами та сприяє зниженню артеріального тиску. Дію лозартану можна подолати, якщо запровадити високу дозу ангіотензину II. Неконкурентним антагоністом щодо цих АТ 1 -рецепторів є валсартан. Його дію не можна подолати навіть за введення високих доз ангіотензину II.
Цікавою є взаємодія, яка має місце між повним та парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то у тканині спостерігається максимальна відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст із зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста до максимального для парціального агоніста (тобто такого рівня, при якому він займе всі рецептори).
3)
фізіологічний (непрямий) антагонізм– антагонізм, пов'язаний із впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) у тканинах, що призводить до взаємного послаблення їхнього ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном та адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори, внаслідок чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує 2 -адренорецептори печінки, скелетних м'язів і стимулює розпад глікогену, що призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується для надання невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, що призвело до гіпоглікемічної коми.
