Exemple de manifestare fenotipică a mutațiilor genice. Boli ereditare umane

Malformațiile regiunii cranio-faciale ocupă locul 3 printre alte tipuri de anomalii congenitale. Potrivit experților de la Organizația Mondială a Sănătății (1999), aproximativ 7% dintre născuții vii au defecte congenitaleși deformări ale regiunii cranio-faciale. Dintre deformările congenitale craniofaciale, aproximativ 30% sunt reprezentate de craniosinostoze. Dintre toate formele sindromice de craniosinostoză, cele mai frecvente, conform marii majorități a experților, sindromul Aper. În literatura internă, din păcate, se pot găsi adesea informații incomplete și uneori contradictorii despre acest sindrom. D. Leibek şi C. Olbrich indică următoarele semne sindromul Aper: disostoze ale oaselor craniului, sinostoză prematură a suturii coronale (acrocefalie, craniu înalt tip spire), sutură sagitală (scafocefalie) sau alte suturi; dismorfie a craniului facial: hipertelorism ocular, rădăcină nazală largă, nas sub formă de fante, orbite plate, exoftalmie; sindactilie cutanată sau osoasă, de obicei bilaterală; rar – polidactilie. Anterior, sinostoze radio-ulnare, sinostoze ale articulațiilor mari, în special ale cotului, haluce varus, malformații vertebrale, aplazie a articulațiilor acromioclaviculare, poziție ridicată a palatului, uvulă despicată, atrezie a anusului, atrofie a nervului optic, retard mintal, statură mică. au fost considerate semne opţionale.

L. O. Badalyan, în lucrarea sa care descrie manifestările clinice ale diferitelor sindroame, observă că sindromul Aper se manifestă printr-o schimbare a formei capului (acrocefalie) și polisindactilie, degetele mari de la picioare sunt mărite, există degetele mari suplimentare, dezvoltarea mentală nu este deranjat.

Oferirea unei descrieri clinice sindromul Aper, Kh. A. Kalmakarov, N. A. Rabukhina, V. M. Bezrukov notează că sindromul Aper, combinând disostoza cranio-facială cu acrocefalia și sindactilia, are multe în comun cu disostoza lui Crouzon. Spre deosebire de disostoza lui Crouzon, în acest tip de discranie se observă sinostoza precoce a suturilor craniene. Acest proces captează toate suturile craniene, cu excepția celor coronale. Prin urmare, creșterea este predominant în înălțime, craniul capătă o formă de turn și rămâne îngust în direcțiile anteroposterior și transversal. Fruntea și ceafa sunt late și plate. Ca și în cazul disostozei lui Cruson, exoftalmia marcată se observă datorită scăderii adâncimii orbitei și hipertelorismului ocular datorită creșterii dimensiunii labirintului etmoid. Maxilarul superior este subdezvoltat, raportul dentiției este perturbat, dar dinții înșiși se dezvoltă normal. La sindromul Aper are loc o deformare caracteristică a pleoapelor – acestea sunt oarecum ridicate și formează pliuri care susțin globii oculari. Există și ptoză pleoapele superioareși strabism, o turtire a nasului. Dezvoltarea mentală a pacienților cu acest sindrom nu este de obicei perturbată, dar există o excitabilitate emoțională foarte puternică. Fuziunea mai multor degete ale extremităților superioare sau inferioare este caracteristică.

S. I. Kozlova și coautorii subliniază că sindromul Aper caracterizat prin modificări ale craniului - sinostoză de severitate variabilă, în principal suturi coronare în combinație cu hipoplazia sfenoetmoidomaxilară a bazei craniului; modificări faciale - frunte plată, hipertelorism ocular, incizie anti-mongoloidă a ochilor; puntea înfundată a nasului, prognatism, fuziunea completă a degetelor 2-5 de la mâini și de la picioare.

I.R.Lazovskis descrie sindromul Aper ca complex de anomalii ereditare (moștenire autozomal dominantă): disostoza craniului - sinostoza prematură a suturii coronale (cu formarea acrocefaliei), sutura lambdoidă (cu scafocefalie), adesea sinostoza prematură a tuturor suturilor; dismorfie a craniului facial: hipertelorism ocular, rădăcină mărită a nasului, orbite plate, ochi bombați (exoftalmie); sindactilie cutanată sau osoasă, de obicei bilaterală, rar polidactilie; ocazional observat sinostoza radiusului și ulnei și articulațiilor mari, anchiloză articulația cotului, anomalii ale coloanei vertebrale, înaltul cerului, scindarea uvulei palatine, oftalmoplegie, slăbirea vederii; atrezie anus, retard mintal, crestere pitica.

Toate aceste informații contradictorii prezentate în sursele interne introduc o oarecare confuzie și complică alegerea unei metode adecvate de tratament. Practic, datele referitoare la acest subiect sunt reflectate în surse străine.

Manifestări clinice ale sindromului Apert

Principalele manifestări clinice ale sindromului de acrocefalosindactilie, descrise de medicul francez E. Apert în 1906 și numit după el, au fost următoarele: craniosinostoză, hipoplazie zona de mijloc fata, sindactilie simetrica a mainilor si picioarelor cu implicarea degetelor 2-4.

În SUA, prevalența este estimată la 1 la 65.000 (aproximativ 15,5 la 1.000.000) născuți vii. Blank a descris materialul colectat de la 54 de pacienți născuți în Marea Britanie. El a împărțit pacienții în două categorii clinice: acrocefalosindactilia „tipică”, cărora le-a aplicat numele. „sindromul lui Aper”, și alte forme amestecate în grup comun ca acrocefalosindactilie „atipică”. Caracteristica care distinge aceste tipuri este „degetul mijlociu”, format din mai multe degete (de obicei 2-4), cu o singură unghie comună, observată în sindromul Aperși nu se găsesc în celălalt grup. Dintre acești 54 de pacienți, 39 au avut sindromul Aper. Frecvență sindromul Aper a fost estimat de el la 1 din 160.000 de născuți vii. Cohen și colab. au studiat prevalența nașterilor cu sindromul Aperîn Danemarca, Italia, Spania și părți ale Statelor Unite. Numărul total a făcut posibilă derivarea ratei natalității estimate din sindromul Aper- Aproximativ 15,5 la 1.000.000 de născuți vii. Această cifră este mai mult decât dublă față de rezultatele altor studii. Czeizel și coautorii au raportat frecvența nașterilor pacienților cu sindromul Aperîn Ungaria, a fost de 9,9 la 1.000.000 de născuți vii. Tolarova et al au raportat că 33 de nou-născuți cu sindromul Aper. Datele au fost completate cu 22 de cazuri descrise la Center for Cranio-Facial Defects (San Francisco). Frecvența determinată din aceste date a fost de 31 de cazuri la 12,4 milioane de născuți vii. Pacienții cu sindrom Apert reprezintă 4,5% din toate cazurile de craniosinostoză. Majoritatea cazurilor sunt sporadice și sunt rezultatul unor noi mutații, totuși, în literatura de specialitate există o descriere a cazurilor familiale cu penetranta completa. Weech a descris-o pe mama și fiica, Van den Bosch, conform lui Blank, a observat un model tipic la mamă și fiu. Rollnick a descris un tată și o fiică afectați, care a fost primul exemplu de transmitere paternă a bolii. Aceste fapte sugerează un mod autosomal dominant de moștenire.

Asiaticii au cea mai mare prevalență a sindromului - 22,3 la 1 milion de născuți vii, spaniolii, dimpotrivă, cea mai mică - 7,6 la 1 milion de născuți vii. Nicio relație cu sexul nu a fost găsită de niciunul dintre cercetători.

Sindromul Apert diagnosticat de obicei la o vârstă fragedă datorită depistarii postnatale a craniosinostozei și sindactiliei. Sindromul se caracterizează prin prezența unor modificări primare în craniu deja la naștere, dar formarea finală a formei patologice are loc în primii trei ani de viață. Mulți pacienți au dificultăți în respirația nazală, din cauza reducerii dimensiunii nazofaringelui și a coanelor, și pot exista și dificultăți în trecerea aerului prin trahee, din cauza anomalie congenitală cartilajul traheei, ceea ce poate duce la Moarte prematura. Posibile dureri de cap și vărsături sunt semne de creștere presiune intracraniană, mai ales în cazurile în care în proces sunt implicate mai multe cusături. Istoricul genealogic pare a fi mai puțin important, deoarece majoritatea cazurilor de naștere a copiilor cu acest sindrom sunt sporadice.

Caracteristicile fenotipice ale sindromului Apert

Regiunea cranio-facială. Cea mai frecventă este craniosinostoza coronariană, care duce la acrocefalie, brahicefalie, turribrahicefalie. Suturile sagitale, lambdoide, frontal-bazice sunt de asemenea supuse sinostozei. O anomalie rară a craniului de trifoi se găsește la aproximativ 4% dintre sugari. Baza craniului este redusă în dimensiune și adesea asimetrică, fosa craniană anterioară este foarte scurtă. Fontanelele anterioare și posterioare sunt mărite și nu sunt supraîncărcate. Linia mediană a bolții craniene poate avea un defect de deschidere care se extinde de la regiunea glabelei prin regiunea suturii metopice până la fontanela anterioară, prin regiunea suturii sagitale până la fontanela posterioară. Se remarcă: hipertelorism ocular, exorbitant, orbite superficiale, surplus crestele sprancenelor. Din partea ochilor se observă: exoftalmie, „sprincene intermitente”, fisuri palpebrale, strabism, ambliopie, atrofie a nervului optic, și (rar) dislocarea globului ocular, reducerea pigmentului, glaucom congenital, pierderea reversibilă a vederii. Podul nasului este adesea scufundat. Nasul este scurt cu spatele turtit și vârful larg cu stenoză sau atrezie coanală, pliuri nazolabiale profunde, este posibilă deviația septului nazal. Există hipoplazie a zonei medii a feței - maxilarul superior este hipoplazic, arcurile zigomatice sunt scurte, oasele zigomatice sunt mici. În acest sens, există un prognatism mandibular relativ. Gura în repaus este trapezoidală. Palatul arcuit înalt, palatul despicat și uvula sunt observate în 30% din cazuri. Palatul dur este mai scurt decât în ​​mod normal cer moale- Mai lung si mai gros, arcul dentar maxilar are forma de V. Pot exista dinți superiori în afara rândului, incisivi în formă de scoop, dinți supranumerari și creste alveolare proeminente. Pacienții au urechi înclinate și o probabilitate mare de pierdere a auzului în viitor (Fig. 1, 2).

Membre și schelet. Una dintre principalele manifestări ale sindromului este sindactilia mâinilor și picioarelor, care implică al 2-lea, al 3-lea și al 4-lea deget. Mai rar, degetele 1 și 5 sunt implicate în proces (Fig. 3). Falangele proximale degetele mari mainile si picioarele sunt scurtate, cele distale au forma trapezoidala. Când studiezi sindromul Aper Wilkie et al., au revizuit clasificarea sindactiliei de către Upton (1991). La sindromul Aper cele trei degete centrale sunt întotdeauna supuse sindactiliei. Tipul 1 - degetul mare și o parte a degetului al 5-lea sunt separate de degetele topite; în tipul 2 - doar degetul mare este separat de „degetul mijlociu”; în tipul 3, toate degetele sunt topite. În mod similar, sindactilia degetelor de la picior poate implica trei degete laterale (tipul 1), sau al 2-lea până la al 5-lea deget de la picior cu un deget mare separat (tipul 2) sau poate fi continuă (tipul 3). Cohen și Kreiborg au studiat 44 de perechi de mâini și 37 de perechi de picioare ale pacienților cu sindrom Apert folosind metode clinice, radiografice și dermatoglifice și au studiat preparatele histologice. membrele superioare făt mort născut cu o perioadă de 31 de săptămâni. Ei au sugerat că distincția dintre acrocefalosindactilie și acrocefalopolisindactilie era falsă și că utilizarea acestor termeni ar trebui abandonată. Cercetătorii au mai subliniat că sindromul Aper patologia extremităților superioare este întotdeauna mai pronunțată decât a celor inferioare. Fuziunea oaselor carpiene cu falangele distale nu are analog la picior. Sunt posibile și alte modificări patologice la nivelul membrelor: deviația radială a degetelor mari scurte și late, din cauza unei falange proximale alterate - brahidactilie; limitarea mobilității în articulația umărului, mobilitate limitată a articulației cotului cu dificultate în pronație și supinație, limitarea mobilității în articulatia genunchiului, aplazie sau anchiloză a articulațiilor umărului, cotului și șoldului. Una dintre anomaliile scheletice relativ frecvente în sindromul Aper este o fuziune congenitală a vertebrelor. Kleiborg et al au descoperit că fuziunea cervicală a fost observată la 68% dintre pacienții cu sindromul Aper: aderențe simple în 37% și aderențe multiple în 31%. Cea mai caracteristică a fost fuziunea C5-C6. În schimb, fuziunea cervicală apare la doar 25% dintre pacienții cu sindrom Crouzon și C2-C3 este cel mai frecvent alterat. Kleiborg și colab. au concluzionat că fuziunea C5-C6 este mai frecventă în sindromul Aper, și C2-C3 pentru sindromul Crouzon, care ajută la diferențierea celor două boli. Examinarea cu raze X a coloanei cervicale este obligatorie înainte de managementul anestezic pentru acești pacienți. Schauerte și St-Aubin au arătat că sinostoza progresivă se remarcă nu numai în suturile craniene, ci și în oasele picioarelor, brațelor, încheieturilor, coloanei cervicale și au propus termenul de „sinostoză progresivă cu sindactilie” ca fiind cel mai adecvat reflectând situația clinică. imagine.

Piele. Conform unor informatii, pt sindromul Aper elemente caracteristice albinismului oculocutanat (păr blond și culoare palidă piele). Cohen și Kreiborg au descris manifestări ale pieliiîn 136 de cazuri de sindrom. Au găsit hiperhidroză la toți pacienții. Ei au descris, de asemenea, elemente acneiforme, care au fost deosebit de comune pe față, piept, spate și brațe. În plus, sunt posibile manifestări de hipopigmentare și hiperkeratoză a palmelor, retragerea pielii peste articulațiile mari ale extremităților. Unii pacienți au exces de piele pe pliurile frunții.

Sistemul nervos central (SNC). Diverse grade de deficiență mintală sunt asociate cu sindromul, dar există rapoarte de pacienți cu inteligență normală. Deteriorarea sistemului nervos central în majoritatea cazurilor poate fi cauza retardării mintale. Este posibil ca craniectomia precoce să contribuie la dezvoltarea mentală normală. Patton și colab. au efectuat un studiu pe termen lung pe 29 de pacienți, dintre care 14 aveau IQ normal sau limită, 9 aveau retard mintal ușor (IQ 50-70), 4 erau retardați moderat (IQ 35-49) și 2 erau sever retardați. (IQ mai mic de 35). Craniectomia precoce nu pare să îmbunătățească starea intelectuală. Șase din 7 pacienți care au absolvit școala au fost angajați sau au beneficiat de formare continuă. Contrar acestor concluzii, Park and Powers, Cohen și Kreiborg susțin că mulți dintre pacienți sunt retardați mintal. Ei au colectat informații despre 30 de pacienți cu patologie a corpului calos sau structuri ale limbului sau ambele. De asemenea, acești pacienți au avut alte diverse încălcări. Autorii au sugerat că aceste anomalii pot fi cauza retardării mintale. Hidrocefalia progresivă a fost rară și adesea nu a putut fi diferențiată de ventriculomegalia neprogresivă. Cinalli et al au descoperit că doar 4 din 65 de pacienți cu sindromul Aper au fost ocolite din cauza hidrocefaliei progresive. Renier și colab. au găsit un IQ de 70 sau mai mult la 50% dintre copiii care au avut decompresie craniană înainte de vârsta de 1 an, comparativ cu 7,1% dintre cei care au avut. tratament chirurgicalîn vârsta târzie. Patologia corpus callosum (corpus callosum) și dimensiunea ventriculară a creierului nu au fost corelate cu IQ-ul final, spre deosebire de patologia septum pellucidum (sept transparent). Determină și calitatea mediului și a mediului familial dezvoltare intelectuala. Doar 12,5% dintre copiii cu acest sindrom au performanță normală inteligență, comparativ cu 39,3% dintre copiii cu un mediu familial normal.

Organe și sisteme interne. Pentru sindromul Aper caracterizată prin modificări minore ale organelor interne. Patologia sistemului cardiovascular (defect septul interventricular, canalul Batall nefuzionat, stenoză artera pulmonara, coarctația aortei, dextrocardie, tetralogia Fallot, fibroelastoză endocardică) se observă la 10-20% dintre pacienți. Anomalii ale sistemului genito-urinar (boală polichistică de rinichi, suplimentar pelvis renal, hidronefroza, stenoza colului vezical, uter bicorn, atrezie vaginala, marirea labiilor mari, clitoromegalie, criptorhidie) au fost gasite in 9,6%. Anomalii ale sistemului digestiv (stenoză pilorică, atrezie esofagiană, anus ectopic, atrezie parțială sau subdezvoltare a vezicii biliare) au fost găsite la 1,5%. Pelz și colab. au descris o fetiță de 18 luni care avea, pe lângă sindromul esofagian distal, manifestări tipice sindromul Aper. Modificările patologice sunt, de asemenea, menționate în literatură. sistemul respirator- cartilaj anormal al traheei, fistulă traheoesofagiană, aplazie pulmonară, absența lobului mijlociu al plămânului, șanțuri interlobare absente.

Etiologia sindromului Apert

Cu rare excepții sindromul Aper este cauzată de una dintre cele două mutații missense ale genei FGFR2, care implică doi aminoacizi adiacenți: S252W și P253R, la 63% și, respectiv, 37% dintre pacienți, conform Wilkie și colab. Park și colaboratorii au studiat corelațiile fenotip/genotip la 36 de pacienți cu sindrom Apert. Aproape toți, cu excepția unui pacient, s-au dovedit a avea mutații S252W sau P253R în gena FGFR2; frecvența a fost de 71, respectiv 26%. Faptul că un pacient nu a avut o mutație în această regiune sugerează prezența eterogenității genetice. sindromul Aper. Un studiu pe 29 de manifestări clinice diferite a arătat diferențe nesemnificative statistic între cele două subgrupuri de pacienți care au avut două mutații majore. Moloney și colab. au furnizat informații cu privire la spectrul mutațiilor și ereditabilitatea mutațiilor în sindromul Aper. Analiza lor a 118 pacienți a arătat că spectrul mutațiilor în sindromul Aperîngust Mutația S252W a fost observată la 74 de pacienți și P253R la 44 de pacienți. Slaney și colab. au găsit diferențe între manifestările clinice ale sindactiliei și palatinei despicate în două mutații majore FGFR2 în sindromul Aper. Dintre 70 de pacienți cu sindrom Apert, 45 au avut mutația S252W și 25 au avut mutația P253R. Sindactilia mâinilor și piciorului a fost mai severă la pacienții cu mutația P253R. Dimpotrivă, palatul despicat a fost mai frecvent la pacienții cu mutația S252W. Nu s-au constatat diferențe în manifestarea altor patologii asociate cu sindromul Apert. Lajeunie și colab. au efectuat un studiu de screening pe 36 de pacienți cu sindromul Aper pentru a detecta mutațiile genei FGFR2. S-au găsit mutații în toate cazurile. La 23 de pacienți (64%), a fost găsită o mutație ser252trp. Doisprezece pacienți (33%) au avut o mutație pro253arg. Oldridge și colab. au revizuit istoricul de caz a 260 de pacienți neînrudiți cu sindromul Aperși a descoperit că 258 a avut o mutație missens în exonul 7 al genei FGFR2 care a deteriorat proteina din regiunea linker dintre al doilea și al treilea domeniu asemănător imunoglobulinei. Prin urmare, cauza genetică sindromul Aper destul de bine definit. Autorii au descoperit că 2 pacienți aveau inserții Alu în sau în apropierea exonului 9. Studiul fibroblastelor a arătat expresia ectopică a regiunii KGFR a FGFR2, care a fost asociată cu severitatea patologiilor membrelor. Această corelație a fost prima dovadă genetică că expresia anormală a KGFR este cauza sindactiliei în sindromul Apert. Mutațiile majore missense în exonul 7 (ser252trp și ser252phe) au fost identificate la 258 și, respectiv, 172 de pacienți. Von Gernet și colab. au efectuat cercetări asupra manifestărilor post-chirurgicale în regiunea cranio-facială la pacienți cu diferite grade de sindactilie. La 21 de pacienți cu sindrom Apert care au suferit o intervenție chirurgicală cranio-facială, pacienții cu mutația P253R au avut cel mai bun tablou clinic, deși au avut o formă mai severă de sindactilie. Mutația P253R a fost identificată la 6 și S252W la 15 pacienți.

Diagnostic și tratament

S-a demonstrat că peste 98% din cazuri sunt cauzate de anumite mutații missense care implică aminoacizi adiacenți (Ser252Trp, Ser252Phe sau Pro253Arg) în exonul 7 al genei FGFR2, făcând posibilă stabilirea unui diagnostic genetic molecular al sindromului Apert. Până în prezent, această metodă nu a devenit larg răspândită, principala metodă de diagnostic este de a conduce tomografie computerizata(CT) craniu. Cu ajutorul CT, sunt detectate astfel de modificări patologice caracteristice ale oaselor craniului, cum ar fi sinostoza coronariană, hipoplazia. maxilar, orbite mici, modificări ale bazei craniului etc. Cele mai evidente sunt datele obținute în timpul scanărilor CT în format 3D. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) ajută la evaluarea modificărilor în țesuturile moi ale craniului asociate cu patologia osoasă. De asemenea, pentru a clarifica manifestările clinice sindromul Aper Se efectuează examinări cu raze X ale oaselor extremităților superioare și inferioare, al căror scop este detectarea diferitelor forme de sindactilie osoasă și modificări ale oaselor picioarelor și mâinilor. În plus față de studiile de mai sus, în diagnosticarea severității manifestărilor fenotipice ale sindromului Apert și pentru prezicerea dezvoltării bolii, sunt importante datele de evaluare psihometrice, studiile de auz și condițiile. tractului respirator, și în plus, concluziile unor astfel de specialiști precum medic pediatru, genetician clinician, neurochirurg, ortodont, otolaringolog, oftalmolog, neurolog, psiholog, logoped.

Interventie chirurgicala include craniectomia precoce a suturii coronale și repoziționarea fronto-orbitală pentru a reduce manifestările de dismorfism și modificări patologice ale formei craniului. Operațiuni despre sindromul Aper constau adesea din mai multe etape, ultima fiind realizată în adolescență. Prima etapă este adesea efectuată încă de la 3 luni.

LA timpuri recente o nouă tehnică de distracție cranio-facială cu extensie osoasă treptată a devenit utilizată pe scară largă. Această metodă duce la rezultate cosmetice bune și elimină nevoia de grefarea osoasa la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani. Pe lângă tratamentul chirurgical al patologiei oaselor craniului, pacienții cu sindactilie a mâinilor și picioarelor sunt supuși unui tratament chirurgical al degetelor de la picioare. Pentru formarea unei mușcături fiziologice la copiii cu sindromul Aper tratament ortodontic prescris.

Progresele în genetica moleculară și dezvoltarea constantă a biologiei celulare fac posibilă înțelegerea mecanismelor malformațiilor la om și diagnosticul lor prenatal. Determinarea fenotipului și genotipului și corelarea acestora este foarte importantă pentru medic. Cunoașterea tuturor manifestărilor clinice ale unui anumit sindrom permite chirurgului să aleagă tactica potrivită pentru gestionarea pacienților în perioada pre și postoperatorie; ajută la determinarea cercului de specialişti şi a studiilor necesare examinării pacienţilor. Practica arată că problema tratării pacienților cu craniosinostoze sindromice nu poate fi rezolvată cu ajutorul muncii izolate a chirurgilor cranio-faciali. După cum se vede în exemplu sindromul Aper craniosinostozele sindromice sunt însoțite nu numai de deformarea oaselor craniului, ci și de modificări patologice atât întregul complex de organe și țesuturi ale capului, cât și oasele scheletului și organelor interne. Pentru tratamentul adecvat al pacienților cu forme sindromice de craniosinostoză este necesară implicarea neurochirurgilor, chirurgilor pediatri, pediatrilor, psihologilor, neurologilor, oculistilor, radiologilor, otorinolaringologilor, logopezilor și geneticienilor. Cele mai bune rezultate se realizează prin combinarea eforturilor medicilor din toate specialităţile enumerate.

Literatură

1. boli ereditare: manual. Tașkent: Medicină, 1980. S. 209.
2. Kalmakarov Kh. A., Rabukhina N. A., Bezrukov V. M. Deformări ale craniului facial. M.: Medicină, 1981. S. 72-96.
3. Kozlova S. I., Semanova E., Demikova N. S., Blinnikova O. E. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. M.: Medicină, 1987. S. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 simptome și sindroame clinice. M., 1995. S. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Sindroame clinice: Per. din engleza. L. S. Raben. M.: Medicină, 1974. S. 23.
6. Apert M. E. De l'acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. soc. Med. Hop. 1906; 23:1310-1330.
7. Blank C. E. Sindromul lui Apert (un tip de acrocefalosindactilie) — observații asupra unei serii britanice de treizeci și nouă de cazuri//Ann. Zumzet. Genet. 1960; 24:151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Hernia cronică amigdaliană în sindroamele Crouzon și Apert: rolul sinostozei premature a suturii lambdoide // J .Neurosurge. 1995; 83(4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Studiu de prevalență la naștere a sindromului Apert//Am. J. Med. Genet. 1992; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Mâinile și picioarele în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1995; 22:57(1):82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Sistemul nervos central în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1990; 35(1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Este morfologia cranio-facială în sindroamele Apert și Crouzon la fel?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56(6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Coloana cervicală în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1992; 43(4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Clinical variability in patients with Apert's syndrome // J. Neurosurg. 1999; 90(3):443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Corectarea chirurgicală a dismorfologiei cranio-faciale a sindromului Apert//Clin. Plast. Surg. 1991; 18(2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lectură. Ce putem învăța despre mecanismele mutației dintr-un studiu al craniosinostozei?//Ann. R. Coll. Surg. Engleză 2001; 83(1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. Inserțiile de novo de elemente alu în FGFR2 identifică o bază patologică distinctă pentru sindromul Apert//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64(2):446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Noile mutații FGFR2 în sindroamele Crouzon și Jackson-Weiss arată heterogenitate alelică și variabilitate fenotipică//Hum. Mol. Genet. 1995; 4(7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Acrocefalie și scafocefalie cu malformații distribuite simetric ale extremităților//Am. J. Dis. copil. 1920; 20:235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognosticul funcției mentale în sindromul Apert//J. neurochirurgie. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Transmiterea masculină a sindromului Apert//Clin. Genet. 1988; 33(2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progressive synosteosis in Apert’s syndrome (acrocephalosyndactyly), cu o descriere a modificărilor radiografice la nivelul picioarelor//Am. J. Roentgenol. rază. Acolo. Nid. Med. 1996; 97(1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. și colab. Efecte diferențiate ale mutațiilor FGFR2 asupra sindactiliei și palatului despicat în sindromul Apert//Am. J. Hum. Genet. 1996; 58(5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents’ age, and etnicity in Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1997; 72(4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Analiza genotip-fenotipului în sindromul Apert sugerează efecte opuse ale celor două mutații recurente asupra sindactiliei și rezultatul chirurgiei cranio-faciale//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28. Weech A. A. Acrocefalie și sindactilism combinate care apar la mamă și fiică: raport de caz//Bull. Johns. Hopkins. hosp. 1927; 40:73-76.
29 Wilkie A. O. Fibroblast factor de creștere mutatii ale receptorilor si craniosinostoza: trei receptori, cinci sindroame//indian. J. Pediatr. 1996; 63(3): 351-356.
30 Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. rezultate din sindromul Apertized Reardon W. FGFR2 și este alelic cu sindromul Crouzon//Natura. Genet. 1995; 9(2): 165-172.

D. E. Koltunov, candidat Stiinte Medicale SPC de îngrijire medicală pentru copiii cu malformații ale regiunii cranio-faciale și boli congenitale sistemul nervos, Moscova

Genotipul este totalitatea tuturor genelor unui organism, care reprezintă baza sa ereditară.

Fenotip - totalitatea tuturor semnelor și proprietăților unui organism care sunt dezvăluite în proces dezvoltarea individualăîn aceste condiţii şi sunt rezultatul interacţiunii genotipului cu un complex de factori ai mediului intern şi extern.

Fenotip în caz general- aceasta este ceea ce puteți vedea (culoarea pisicii), auzi, simți (mirosi), precum și comportamentul animalului. Suntem de acord că vom lua în considerare fenotipul doar din punct de vedere al culorii.

În ceea ce privește genotipul, cel mai des se vorbește despre el, adică despre un anumit grup mic de gene. Deocamdată, să presupunem că genotipul nostru este format dintr-o singură genă. W(în paragrafele următoare, îi vom adăuga secvenţial alte gene).

La un animal homozigot, genotipul se potrivește cu fenotipul, dar la un animal heterozigot nu.

Într-adevăr, în cazul genotipului WW, ambele alele sunt responsabile pentru culoarea albă, iar pisica va fi albă. În mod similar www- ambele alele sunt responsabile pentru culoarea non-albă, iar pisica va fi non-albă.

Dar în cazul genotipului www pisica va fi exterior (fenotipic) albă, dar în genotipul său va purta o alelă recesivă de culoare non-albă. w .

Fiecare specii are un fenotip unic. Se formează în conformitate cu informațiile ereditare încorporate în gene. Cu toate acestea, în funcție de schimbările din mediul extern, starea semnelor variază de la organism la organism, rezultând diferențe individuale - variabilitate.

Pe baza variabilității organismelor, apare o diversitate genetică de forme. Există variabilitate de modificare, sau fenotipică, și genetică, sau mutațională.

Variabilitatea modificării nu provoacă modificări ale genotipului, ea este asociată cu reacția unui anumit, unul și același genotip la o modificare a mediului extern: în condiții optime, se dezvăluie posibilitățile maxime inerente unui anumit genotip. Variabilitatea modificării se manifestă în abateri cantitative și calitative de la norma originală, care nu sunt moștenite, ci sunt doar de natură adaptativă, de exemplu, pigmentarea crescută a pielii umane sub influența raze ultraviolete sau dezvoltare sistem muscular sub influența exercițiilor fizice etc.

Gradul de variație a unei trăsături într-un organism, adică limitele variabilității modificării, se numește normă de reacție. Astfel, fenotipul se formează ca urmare a interacțiunii dintre genotip și factori de mediu.Trăsăturile fenotipice nu se transmit de la părinți la urmași, se moștenește doar norma de reacție, adică natura răspunsului la schimbările condițiilor de mediu. .
Variabilitatea genetică este combinativă și mutațională.

Variabilitatea combinației apare ca urmare a schimbului de regiuni omoloage ale cromozomilor omologi în timpul meiozei, ceea ce duce la formarea de noi asociații de gene în genotip. Apare în urma a trei procese:

1) divergență independentă a cromozomilor în timpul meiozei;
2) conectarea lor accidentală în timpul fertilizării;
3) schimb de secțiuni de cromozomi omologi sau conjugare.

variabilitate mutațională. Mutațiile se numesc modificări spasmodice și stabile ale unităților de ereditate - gene, care implică modificări ale trăsăturilor ereditare. Ele provoacă în mod necesar modificări ale genotipului care sunt moștenite de descendenți și nu sunt asociate cu încrucișarea și recombinarea genelor.
Există mutații cromozomiale și genetice. Mutațiile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale structurii cromozomilor. Aceasta poate fi o modificare a numărului de cromozomi care este un multiplu sau nu un multiplu al setului haploid (la plante - poliploidie, la om - heteroploidie). Un exemplu de heteroploidie la om poate fi sindromul Down (un cromozom suplimentar și 47 de cromozomi în cariotip), sindromul Shereshevsky-Turner (lipsește un cromozom X, 45). Astfel de abateri ale cariotipului uman sunt însoțite de o tulburare de sănătate, o încălcare a psihicului și a fizicului, o scădere a vitalității etc.

Mutații genetice - afectează structura genei în sine și implică o modificare a proprietăților organismului (hemofilie, daltonism, albinism etc.). Mutațiile genetice apar atât în ​​celulele somatice, cât și în cele germinale.
Mutațiile care apar în celulele germinale sunt moștenite. Se numesc mutații generative. Modificările în celulele somatice provoacă mutații somatice care se răspândesc în acea parte a corpului care se dezvoltă din celula modificată. Pentru speciile care se reproduc sexual, acestea nu sunt esențiale, pentru reproducerea vegetativă a plantelor sunt importante.

Boli ereditare umane

1. Rolul eredității și al mediului în formarea fenotipului uman.
2. Boli cromozomiale.
3. Boli genetice.
4. Boli cu predispoziție ereditară.

Fenotipul uman, care se formează în diferite etape ale ontogenezei sale, la fel ca fenotipul oricărui organism viu, este în primul rând un produs al implementării programului ereditar. Gradul de dependență a rezultatelor acestui proces de condițiile în care se desfășoară la o persoană este determinat de natura sociala. Determinarea formării fenotipului unui organism în procesul de ontogeneză, ereditate și mediu poate fi cauza sau poate juca un anumit rol în dezvoltarea unui defect sau a unei boli. Cu toate acestea, ponderea participării factorilor genetici și de mediu variază în diferite condiții. Din acest punct de vedere, formele abaterilor de la dezvoltarea normală sunt de obicei împărțite în trei grupe principale.

boli ereditare. Dezvoltarea acestor boli se datorează în întregime deficienței programului ereditar, iar rolul mediului este doar acela de a modifica manifestările fenotipice ale bolii. Acest grup de afecțiuni patologice include boli cromozomiale, care se bazează pe mutații cromozomiale și genomice și boli moștenite monogenice, cauzate de mutații genetice.

Bolile ereditare sunt întotdeauna asociate cu o mutație, cu toate acestea, manifestarea fenotipică a acesteia din urmă, severitatea simptomelor patologice la diferiți indivizi poate varia. În unele cazuri, aceste diferențe se datorează dozei alelei mutante din genotip. În altele, severitatea simptomelor depinde de factorii de mediu, inclusiv de prezența unor condiții specifice pentru manifestarea mutației corespunzătoare. Boli multifactoriale sau boli cu predispoziție ereditară. Acestea includ un grup mare de boli comune, în special boli ale maturității și bătrâneții, cum ar fi hipertensiunea arterială, bolile coronariene, ulcer peptic stomacul şi duoden etc. Factori cauzali dezvoltarea lor sunt influențe negative ale mediului, cu toate acestea, implementarea acestor influențe depinde de constituția genetică, care determină predispoziția organismului. Rolul relativ al eredității și al mediului în dezvoltarea diferitelor boli cu predispoziție ereditară nu este același.

Doar câteva forme de patologie sunt cauzate de exclusiv prin influența factorilor de mediu. De regulă, acestea sunt efecte excepționale - traumatisme, arsuri, degerături, mai ales infecții periculoase. Dar chiar și cu aceste forme de patologie, cursul și rezultatul bolii sunt în mare măsură determinate de factori genetici.

În funcție de nivelul de deteriorare a materialului ereditar care provoacă dezvoltarea bolilor, există cromozomialeși genetic maladie.

Boli cromozomiale . Acest grup de boli este cauzat de o modificare a structurii cromozomilor individuali sau a numărului acestora în cariotip. De regulă, cu astfel de mutații, se observă un dezechilibru al materialului ereditar, ceea ce duce la o încălcare a dezvoltării organismului. La om, mutațiile genomice au fost descrise după tip poliploidie, care sunt rar observate la născuții vii, dar se găsesc în principal la embrionii și fetușii avortați și la născuții morți. Partea principală a bolilor cromozomiale sunt aneuploidie, iar monosomia autozomală la născuții vii este extrem de rară. Cele mai multe dintre ele se referă la cromozomii 21 și 22 și se găsesc mai des în mozaicuri care au simultan celule cu un cariotip normal și mutant. Destul de rar, monosomia se găsește și pe cromozomul X (sindromul Shereshevsky-Turner).

Spre deosebire de monosomii, trisomiile sunt descrise pentru un număr mare de autozomi: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 și cromozomii X, care pot fi prezenți în cariotip în 4-5 copii, ceea ce este destul de compatibil cu viața.

Rearanjamentele structurale ale cromozomilor sunt însoțite și de un dezechilibru al materialului genetic (deleții, duplicări). Gradul de reducere a viabilității aberațiilor cromozomiale depinde de cantitatea de material ereditar lipsă sau în exces și de tipul de cromozom alterat.

Modificările cromozomiale care conduc la malformații sunt cel mai adesea introduse în zigot cu gametul unuia dintre părinți în timpul fecundației. În acest caz, toate celulele noului organism vor conține un set de cromozomi anormal și, pentru a diagnostica o astfel de boală, este suficient să se analizeze cariotipul celulelor unor țesuturi.

Cea mai frecventă tulburare cromozomială la om este Sindromul Down, din cauza trisomiei 21, care apare cu o frecvență de 1-2 la 1000. Adesea, trisomia 21 este cauza morții fetale, dar uneori persoanele cu sindrom Down trăiesc la o vârstă considerabilă, deși în general speranța de viață le este redusă. Trisomia 21 poate fi rezultatul nedisjuncției aleatoare a cromozomilor omologi în timpul meiozei. Alături de aceasta, sunt cunoscute cazuri de trisomie obișnuită. asociat cu translocarea cromozomului 21 la alt cromozom -21, 22, 13. 14 sau 15.

Printre alte trisomii autosomale, sunt cunoscute trisomiile de pe cromozomul 13 - Sindromul Patau, precum și pe cromozomul 18 - sindromul Edwards), în care viabilitatea nou-născuților este redusă drastic. Aceștia mor în primele luni de viață din cauza multiplelor malformații. Printre sindroamele aneuploide pe cromozomii sexuali, se găsește adesea trisomia Xși Sindromul Klinefelter(XXY, XXX, HUU).

Dintre sindroamele asociate cu anomalii structurale ale cromozomilor, descrise Sindromul Down de translocare, în care numărul de cromozomi din cariotip nu este modificat formal și este egal cu 46, deoarece al 21-lea cromozom suplimentar este transpus pe unul dintre cromozomii acrocentrici. Când brațul lung al cromozomului 22 este translocat în al 9-lea, a leucemie mieloidă cronică. Se dezvoltă ștergerea brațului scurt al cromozomului 5 sindromul plânsului pisicii,în care există o întârziere generală în dezvoltare, greutate mică la naștere, o față în formă de lună cu ochi largi și un plâns caracteristic unui copil, care amintește de mieunatul unei pisici, a cărui cauză este subdezvoltarea laringelui.

Pentru unii transportatori inversiuni percentrice adesea apar anomalii sub formă de retard mintal de diferite grade și malformații. Destul de des, astfel de rearanjari sunt observate în al 9-lea cromozom uman, dar nu afectează în mod semnificativ dezvoltarea organismului.

Specificitatea manifestării boala cromozomiala este determinată de o modificare a conținutului anumitor gene structurale care codifică sinteza proteinelor specifice. Astfel, în boala Down s-a constatat o creștere de 1,5 ori a activității enzimei superoxid dismutază I, a cărei genă este localizată pe cromozomul 21 și este prezentă la pacienți într-o doză de trei ori. Efectul „dozei de gene” a fost găsit pentru mai mult de 30 de gene localizate pe diferiți cromozomi umani.

Simptomele semispecifice ale manifestării bolilor cromozomiale sunt asociate în mare măsură cu un dezechilibru al genelor reprezentate de multe copii care controlează procesele cheie din viața celulelor și codifică, de exemplu, structura ARNr, ARNt, histonelor, proteinelor ribozomale. , actina, tubulina.

Manifestările nespecifice în bolile cromozomiale sunt asociate cu o modificare a conținutului de heterocromatina în celule, care afectează cursul normal al diviziunii și creșterii celulare, formarea de trăsături cantitative determinate de poligene în ontogeneză.

Boli genetice. Dintre bolile genetice, se disting atât stările patologice cauzate monogenic, moștenite în conformitate cu legile lui Mendel, cât și bolile poligenice. Acestea din urmă includ în primul rând bolile cu predispoziție ereditară, care sunt greu de moștenit și sunt numite multifactoriale.

Depinzând de semnificatie functionala dintre produsele primare ale genelor corespunzătoare, bolile genice sunt împărțite în:

· tulburări ereditare sisteme enzimatice (enzimopatii),

defecte ale proteinelor din sânge (hemoglobinopatii),

defecte ale proteinelor structurale (boli de colagen)

Boli genetice cu un defect biochimic primar inexplicabil.

Enzimopatii. Enzimopatiile se bazează fie pe modificări ale activității enzimei, fie pe o scădere a intensității sintezei acesteia. La purtătorii heterozigoți ai genei mutante, prezența alelei normale asigură menținerea a aproximativ 50% din activitatea enzimatică în comparație cu starea normală. Prin urmare, defectele ereditare enzimatice se manifestă clinic la homozigoți, iar la heterozigoți activitatea enzimatică insuficientă este detectată prin studii speciale.

În funcție de natura tulburărilor metabolice din celule, se disting enzimopatiile următoarele forme:

1. Defecte ereditare ale metabolismului glucidic (galactozemie -
tulburare metabolică zahăr din lapte-lactoză; mucopol -
charidoze - o încălcare a defalcării polizaharidelor).

2. Defecte ereditare în metabolismul lipidelor și lipoproteinelor
(sfingolipidoze - încălcarea defalcării lipidelor structurale
dov; tulburări ale metabolismului lipidic în plasma sanguină, însoțite de
creșterea sau scăderea colesterolului din sânge, lecitină).

3. Defecte ereditare în metabolismul aminoacizilor (fenilceto-
nuriya - o încălcare a metabolismului fenilalaninei; tirozoza – tulburare
reducerea metabolismului tirozinei; albinism - deteriorarea sintezei pigmentare
melanina din tirozină etc.).

4. Defecte ereditare ale metabolismului vitaminelor (homocistinurie -
se dezvoltă ca urmare a unui defect genetic al coenzimei vitamina
minele B6 și B12 sunt moștenite în mod autosomal recesiv).

5. Defecte ereditare în metabolismul purinei și pirimidino-
vyh baze azotate (sindromul Lesch-Nayan asociat cu
lipsa unei enzime care catalizează conversia
bazele purinice libere în nucleotide, se moștenește
tip recesiv legat de X).

6. Defecte ereditare în biosinteza hormonală (adrenogen-
sindrom asociat cu mutații ale genelor care controlează
sinteza lyut de androgeni; feminizarea testiculară, în care
roiul nu formează receptori de androgeni).

7. Defecte ereditare ale enzimelor eritrocitare (unele
anemie hemolitică nesferocitară caracterizată prin
structura normală a hemoglobinei, dar o încălcare a enzimei
sistem implicat în scindarea anaerobă (fără oxigen).
nii glucoza. moştenit atât autosomal recesiv cât şi
tip recesiv legat de X).

Hemoglobinopatii. Acesta este un grup de boli ereditare cauzate de un defect primar în lanțurile peptidice ale hemoglobinei și asociate cu această încălcare a proprietăților și funcțiilor sale. Acestea includ methemoglobinemia, eritrocitoza, anemia cu celule falciforme, talasemia.

Boli de colagen. Originea acestor boli se bazează pe defecte genetice în biosinteza și descompunerea colagenului - cea mai importantă componentă structurală. țesut conjunctiv. Acest grup include boala Ellers-Danlos, care se caracterizează printr-un polimorfism genetic ridicat și este moștenită atât într-o manieră autosomal dominantă, cât și într-o manieră autozomal recesivă, boala Marfan, care este moștenită într-o manieră autozomal dominantă, și o serie de alte boli.

Boli ereditare cu un defect biochimic primar inexplicabil. Acest grup include marea majoritate a bolilor ereditare monogenice. Cele mai frecvente sunt următoarele:

1. fibroză chistică- se intalnesc cu o frecventa de 1:2500 nou-nascuti; sunt moștenite în mod autosomal dominant. În centrul patogenezei bolii se află leziunea ereditară a glandelor exocrine și a celulelor glandulare ale corpului, secreția unei secreții groase modificată în compoziție și consecințele asociate cu aceasta.

2. Achondroplazia- o boala, in 80-95% din cazuri datorita unei mutatii nou aparute; moștenit în mod autosomal dominant; apare cu o frecvență de aproximativ 1: 100 000. Această boală sistemul osos, în care anomalii în dezvoltarea țesutului cartilaginos sunt observate în principal în epifizele oaselor tubulare și oasele bazei craniului.

3. Distrofii musculare (miopatii)- boli asociate cu afectarea musculaturii striate si netede. Diferite forme caracterizate prin diferite tipuri de moştenire. De exemplu, miopatia pseudohipertrofică progresivă a lui Duchenne este moștenită într-un model recesiv legat de X și se manifestă predominant la băieți la începutul primului deceniu de viață.

Boli cu predispoziție ereditară. Acest grup de boli diferă de bolile genetice prin faptul că are nevoie de acțiune pentru a se manifesta. factori de mediu. Printre ei se disting de asemenea monogenic,în care predispoziția ereditară se datorează unei gene alterate patologic și poligenic. Acestea din urmă sunt determinate de multe gene, care în stare normală, dar cu o anumită interacțiune între ei și cu factorii de mediu, creează o predispoziție la apariția bolii. Se numesc astfel de boli boli multifactoriale.

Bolile monogenice cu predispoziție ereditară sunt relativ puține la număr. Având în vedere rolul important al mediului în manifestarea lor, ele sunt considerate reacții patologice ereditare la acțiunea diferitelor factori externi(medicamente, suplimente nutritive, agenți fizici și biologici), care se bazează pe deficiența ereditară a anumitor enzime.

Astfel de reacții pot include intoleranță ereditară la medicamentele sulfanilamide, manifestată prin hemoliza eritrocitelor, febră la utilizarea anestezicelor generale.

Alături de agenții chimici, oamenii au o reacție patologică moștenită la factori fizici (căldură, frig, lumina soarelui) și factori natura biologica(virale, bacteriene, infectii fungice, vaccinuri). Uneori se remarcă rezistența ereditară la acțiunea agenților biologici. De exemplu, heterozigoții HNA, HNS sunt rezistenți la infecția cu agentul cauzal al malariei tropicale.

Bolile cu predispoziție ereditară din cauza multor factori genetici și de mediu includ Diabet, psoriazis, schizofrenie. Aceste boli sunt de natură familială, iar participarea factorilor ereditari la apariție este fără îndoială.

Metode pentru studiul geneticii umane

1. Caracteristicile unei persoane ca obiect al cercetării genetice
2. Metode de genetică umană.

Principalele modele de ereditate și variabilitate ale organismelor vii au fost descoperite datorită dezvoltării și aplicării metodei hibridologice analiza genetică, al cărui fondator este G. Mendel. Cele mai convenabile obiecte utilizate pe scară largă de geneticieni pentru hibridizare și analiza ulterioară a urmașilor sunt mazărea, Drosophila, drojdia, unele bacterii și alte specii care se încrucișează cu ușurință în condiţii artificiale. Trăsătură distinctivă a acestor specii este o fecunditate suficient de mare, permițând utilizarea unei abordări statistice în analiza descendenților. Mic de statura ciclu de viață iar schimbarea generațională rapidă permite cercetătorilor să observe transmiterea trăsăturilor într-o serie succesivă de mai multe generații în perioade relativ scurte de timp. O caracteristică importantă a speciilor utilizate în experimentele genetice este, de asemenea, un număr mic de grupuri de legătură în genomurile lor și o modificare moderată a trăsăturilor sub influența mediului.

Din punctul de vedere al caracteristicilor de mai sus ale speciilor care sunt convenabile pentru utilizarea metodei hibridologice de analiză genetică, o persoană ca specie are o serie de caracteristici care nu permit utilizarea acestei metode pentru a studia ereditatea și variabilitatea acesteia. . in primul rand, la om, traversarea direcțională artificială nu poate fi efectuată în interesul cercetătorului. În al doilea rând, fecunditatea scăzută face imposibilă utilizarea unei abordări statistice în evaluarea celor câțiva descendenți ai unei perechi de părinți. În al treilea rând, o schimbare rară a generațiilor, care se produce în medie după 25 de ani, cu o speranță de viață semnificativă, face posibil ca un cercetător să observe nu mai mult de 3-4 generații succesive. În sfârșit, studiul geneticii umane este îngreunat de prezența în genomul său a unui număr mare de grupuri de legături genetice (23 la femei și 24 la bărbați), precum și de un grad ridicat de polimorfism fenotipic asociat cu influența mediului.

Toate caracteristicile enumerate ale unei persoane fac imposibilă utilizarea metodei hibridologice clasice de analiză genetică pentru studierea eredității și variabilității sale, cu ajutorul căreia au fost descoperite toate modelele principale de moștenire a trăsăturilor și au fost stabilite legile eredității. Cu toate acestea, geneticienii au dezvoltat tehnici care fac posibilă studierea moștenirii și variabilității trăsăturilor la oameni, în ciuda limitărilor enumerate mai sus.

Metode pentru studiul geneticii umane. Metodele utilizate pe scară largă în studiul geneticii umane includ metode genealogice, statistice populaționale, gemene, dermatoglife, citogenetice, biochimice, metode de genetică a celulelor somatice.

metoda genealogica. Baza acestei metode este compilarea și analiza pedigree-urilor. Cu ajutorul metodei genealogice se poate stabili condiționalitatea ereditară a trăsăturii studiate, precum și tipul moștenirii acesteia (autosomal dominant, autosomal recesiv, X-linked dominant sau recesiv, Y-linked). Când se analizează genealogii pentru mai multe trăsături, poate fi dezvăluită natura legată a moștenirii lor, care este utilizată la compilarea hărților cromozomiale. Această metodă permite studierea intensității procesului de mutație, evaluarea expresivității și penetranței alelei. Este utilizat pe scară largă în consilierea genetică medicală pentru a prezice descendența. Cu toate acestea, trebuie menționat că analiza genealogică devine mult mai complicată atunci când familiile au puțini copii.

metoda gemenilor. Această metodă constă în studierea tiparelor de moștenire a trăsăturilor la perechi de gemeni identici și dizigoți. A fost propusă în 1875 de către Galton, inițial pentru a evalua rolul eredității și al mediului în dezvoltare. proprietăți mentale persoană. În prezent, această metodă este utilizată pe scară largă în studiul eredității și variabilității la om pentru a determina rolul relativ al eredității și al mediului în formarea diferitelor semne, atât normale, cât și patologice. Vă permite să identificați natura ereditară a trăsăturii, să determinați penetranța alelei, să evaluați eficacitatea acțiunii asupra organismului unor factori externi (droguri, antrenament, educație). Esența metodei este de a compara manifestarea unei trăsături la diferite grupuri de gemeni, ținând cont de asemănarea sau diferența dintre genotipurile lor. gemeni monozigoți, care se dezvoltă dintr-un singur ovul fertilizat, sunt identice din punct de vedere genetic, deoarece au 100% din gene comune.

Metoda statistică a populației. Cu ajutorul metodei populației-statistice, trăsăturile ereditare sunt studiate în grupuri mari de populație, în una sau mai multe generații. Un punct esențial atunci când se utilizează această metodă este prelucrarea statistică a datelor obținute. Această metodă poate fi utilizată pentru a calcula frecvența de apariție într-o populație a diferitelor alele ale unei gene și diferite genotipuri pentru aceste alele, pentru a afla distribuția diferitelor trăsături ereditare în ea, inclusiv boli. Îți permite să studiezi proces de mutație, rolul eredității și al mediului în formarea polimorfismului fenotipic uman conform trăsăturilor normale, precum și în apariția bolilor, mai ales cu predispoziție ereditară. Această metodă este, de asemenea, utilizată pentru a elucida importanța factorilor genetici în antropogeneză, în special în formarea rasială.

Metode de dermatoglife și palmoscopieÎn 1892, F. Galton, ca una dintre metodele de studiu a unei persoane, a propus o metodă de studiere a modelelor de pieptene ale degetelor și palmelor, precum și a șanțurilor palmare de flexie. El a stabilit că aceste tipare sunt o caracteristică individuală a unei persoane și nu se schimbă în timpul vieții sale. F. Galton a clarificat și completat clasificarea reliefului tiparelor pielii, ale căror elemente de bază au fost dezvoltate de J. Purkinje încă din 1823. Mai târziu, un număr de oameni de știință au îmbunătățit clasificarea lui Galton; este încă utilizat pe scară largă în criminalistică și cercetarea genetică.

În prezent, condiționalitatea ereditară a tiparelor pielii a fost stabilită, deși natura moștenirii nu a fost complet elucidată. Probabil, această trăsătură este moștenită de tip poligenic. Natura tiparelor papale și palmare ale corpului este foarte influențată de mamă prin mecanismul eredității citoplasmatice.

Studiile dermatoglifice sunt importante în identificarea zigozității gemenilor. Se crede că dacă din 10 perechi de degete omoloage cel puțin 7 au modele similare, aceasta indică monozigoticitate. Asemănarea modelelor de numai 4-5 degete mărturisește în favoarea diversității gemenilor.

Metode de genetică a celulelor somatice. Cu ajutorul acestor metode, se studiază ereditatea și variabilitatea celulelor somatice, ceea ce compensează în mare măsură imposibilitatea aplicării metodei de analiză hibridologică la o persoană.

Metodele de genetică a celulelor somatice, bazate pe reproducerea acestor celule în condiții artificiale, permit nu numai analiza proceselor genetice din celulele individuale ale corpului, ci, datorită utilității materialului ereditar conținut în acestea, le folosesc pentru a studia. modelele genetice ale întregului organism.

cultivare vă permite să obțineți suficient material celular pentru studii citogenetice, biochimice, imunologice și alte studii.

Clonarea- obținerea descendenților unei celule; face posibilă efectuarea analizei biochimice a proceselor determinate ereditar în celule identice genetic.

Selecţie Celulele somatice folosind medii artificiale sunt folosite pentru a selecta celule mutante cu anumite proprietăți și alte celule cu caracteristici de interes pentru cercetător.

Hibridizare celulele somatice se bazează pe fuziunea celulelor co-cultivate de diferite tipuri, formând celule hibride cu proprietățile ambelor specii parentale.

metoda citogenetica. Metoda citogenetică se bazează pe examinarea microscopică a cromozomilor din celulele umane. A fost utilizat pe scară largă în studiile de genetică umană încă din 1956, când oamenii de știință suedezi J. Tijo și A. Levan, propunând o nouă metodă de studiere a cromozomilor, au descoperit că cariotipul uman are 46, nu 48, cromozomi, așa cum se credea anterior.

Scena modernăîn aplicarea metodei citogenetice este asociată cu cea dezvoltată în 1969 de T. Kasperson prin colorarea diferențială a cromozomilor, care a extins posibilitățile de analiză citogenetică, făcând posibilă identificarea cu acuratețe a cromozomilor prin natura distribuției segmentelor colorate în ei.

Metoda biochimică. Pentru prima dată, aceste metode au început să fie folosite pentru diagnosticarea bolilor genetice chiar la începutul secolului al XX-lea. În ultimii 30 de ani, acestea au fost utilizate pe scară largă în căutarea de noi forme de alele mutante. Cu ajutorul lor, au fost descrise peste 1000 de boli metabolice congenitale. Pentru mulți dintre ei, a fost identificat un defect în produsul genei primare. Cele mai frecvente dintre astfel de boli sunt bolile asociate cu enzime defecte, structurale, de transport sau alte proteine.

Variabilitatea fenotipică este foarte proces important care oferă organismului capacitatea de a supraviețui. Datorită ei, el este capabil să se adapteze la condițiile mediului extern.

Pentru prima dată, variabilitatea modificării organismelor a fost observată în studiile lui Charles Darwin. Omul de știință credea că exact asta se întâmplă în sălbăticie.

Variabilitatea fenotipică și principalele sale caracteristici

Nu este un secret pentru nimeni că în procesul de evoluție s-au schimbat constant, adaptându-se pentru a supraviețui în condițiile mediului extern. Apariția unor noi specii a fost asigurată de mai mulți factori - o modificare a structurii materialului ereditar (variabilitatea genotipică), precum și apariția de noi proprietăți care au făcut organismul viabil atunci când condițiile de mediu s-au schimbat.

Variabilitatea fenotipică are o serie de caracteristici:

• În primul rând, cu această formă, este afectat doar fenotipul - complexul caracteristici externeși proprietățile unui organism viu. Materialul genetic nu se modifică. De exemplu, două populații de animale care trăiesc în condiții diferite au unele diferențe externe, în ciuda genotipului identic.
• Pe de altă parte, variabilitatea fenotipică are un caracter de grup. Modificări ale structurii și proprietăților apar la toate organismele dintr-o anumită populație. Pentru comparație, merită spus că modificările genotipului sunt unice și spontane.
• reversibil. Dacă eliminați acei factori specifici care au provocat reacția din organism, atunci în timp, trăsăturile distinctive vor dispărea.
• Modificările fenotipice nu sunt moștenite, spre deosebire de modificările genetice.

Variabilitatea fenotipică și viteza de reacție

După cum sa menționat deja, modificările fenotipului nu sunt rezultatul unor modificări genetice. În primul rând, aceasta este reacția genotipului la impact, în acest caz nu se modifică setul de gene în sine, ci intensitatea manifestării lor.

Desigur, astfel de modificări au propriile limite, care se numesc norma de reacție. Viteza de reacție este spectrul tuturor modificărilor posibile, din care sunt selectate doar acele opțiuni care vor fi potrivite pentru a trăi în anumite condiții. Acest indicator depinde numai de genotip și are propriile limite superioare și inferioare.

Variabilitatea fenotipică și clasificarea ei

Desigur, tipologia variabilității este foarte relativă, deoarece toate procesele și etapele de dezvoltare ale organismului nu au fost încă studiate pe deplin. Cu toate acestea, modificările sunt de obicei împărțite în grupuri, în funcție de unele caracteristici.

Dacă luăm în considerare semnele modificate ale corpului, atunci acestea pot fi împărțite în:

• Morfologic (aspectul organismului modifică, de exemplu, densitatea și culoarea hainei).
• Fiziologic (se observă modificări ale metabolismului și proprietăților fiziologice ale corpului; de exemplu, la o persoană care a urcat munții, numărul de globule roșii crește brusc).

După durată, modificările se disting:

• Nemoștenite - schimbările sunt prezente doar la acel individ sau populație care a fost influențată direct de mediul extern.
• Modificări pe termen lung - se vorbește despre ele atunci când adaptarea dobândită este transmisă descendenților și persistă încă 1-3 generații.

Există, de asemenea, unele forme de variabilitate fenotipică care nu au întotdeauna același sens:

• Modificările sunt schimbări care aduc beneficii organismului, asigură adaptarea și funcționarea normală a mediului.
• Morfozele sunt acele modificări ale fenotipului care apar sub influența factorilor de mediu agresivi, extremi. Aici variabilitatea depășește cu mult limitele și poate duce chiar la moartea organismului.

Genele și genotipul (vezi capitolul 2);

Mecanisme de interacțiune între genomul matern și cel patern (vezi capitolul 4);

Factori de mediu (vezi capitolele 4 și 5).

Pentru o luare în considerare simplificată a acțiunii acestor factori în formarea trăsăturilor și fenotipului la mijlocul secolului al XX-lea. s-a propus ecuația de bază: P = G + E, în care P este o trăsătură (fenotip), G este o genă (genotip), E este un factor (s) de mediu.

În consecință, o trăsătură (fenotip) este caracterizată ca rezultat al acțiunii unei gene (genotip), a unui factor de mediu sau a influenței lor combinate (efectul general).

Cu alte cuvinte, P este un rezultat înregistrat (intern și/sau extern) al acțiunii (funcției) genelor și factorilor de mediu, a acestora expresie fenotipică.

Astfel, în spatele oricărei trăsături (fenotip) se află funcția unei anumite gene (genotip) și/sau efectul factorului (factorilor) de mediu.

Din punctul de vedere al proteomicii, o trăsătură (fenotip) - este rezultatul expresiei genelor, manifestată sub forma unei proteine ​​structurale sau reglatoare (proteina enzimatică) sau a complexelor acestora.

Să formulăm acum conceptele de bază ale proteomicii.

semn, semn normal, semn patologic

semn este manifestarea fenotipică sau rezultatul acțiunii unei gene, a unui factor (factori) de mediu sau a acțiunii lor combinate.

O altă definiție a unei trăsături: este o unitate discretă care caracterizează un anumit nivel al unui organism (molecular, biochimic, celular, tisular, de organ sau sistemic); distinge un organism de altul.

Diferitele organisme (în cadrul aceleiași specii biologice) au caracteristici diferite (culoarea ochilor, ondulația părului, lungimea și greutatea corpului etc.).

La semnele unei celule și ale unui organism, manifestate la nivel molecular (genetic și biochimic), sau caracteristici moleculare, includ așa-numitele materiale de construcție ale celulelor și țesuturilor, organelor și sistemelor, de ex. macromolecule și micromolecule de compuși organici cu substanțe anorganice încorporate. Principalele dintre aceste molecule sunt acizii nucleici (polinucleotide și nucleotide), proteine ​​(polipeptide, peptide și aminoacizi), polizaharide și monozaharide, lipide și componente ale acestora.

La supramolecular(supramolecular) semne, manifestate la nivel celular, tisular, organ și organism includ: antropometrice, anatomice, morfologice (histologice), fiziologice (funcționale), neurologice, endocrinologice, imunologice, mentale, psihologice și alte caracteristici fenotipice ale corpului.

Semnele sunt împărțite în normale și patologice.

semn normal- aceasta este o manifestare fenotipică a unei anumite trăsături în limitele normei stabilite pentru aceasta, rezultat al acțiunii normale a unei gene, a unui factor de mediu sau a influenței lor combinate.

De exemplu, cantitate normală leucocite în sângele unui copil - 6-9 mii.

semn patologic - aceasta este o manifestare fenotipică a unei anumite trăsături care depășește limitele normei stabilite pentru aceasta, sau este o manifestare a unei trăsături (noue) necunoscute anterior.

De exemplu, dacă un copil are mai puțin de 6 mii de leucocite în sânge, aceasta este leucopenie, iar mai mult de 9 mii este leucocitoză.

semn patologic ca simptom al bolii- acesta este rezultatul acțiunii patologice a unei gene, a unui factor de mediu sau a influenței lor combinate.

Fenotip, fenotip normal, fenotip patologic

Fenotip- aceasta este o combinație a tuturor semnelor unui organism, datorită acțiunii combinate a genotipului și a factorilor de mediu.

fenotip normal - aceasta este totalitatea tuturor semnelor normale ale organismului, datorită acțiunii normale a genotipului și a factorilor de mediu (rezultatul interacțiunii lor).

Fenotip patologic- aceasta este prezența unui număr de semne patologice ale corpului, datorită efectului patologic al genotipului și factorilor de mediu (rezultatul interacțiunii lor), pe fondul altor semne normale ale corpului.

Aici este necesar să clarificăm sensul formulării „...pe fundalul altor semne normale”.

Dacă la o persoană bolnavă este detectat un anumit semn patologic sau fenotip (de exemplu, simptome de ARVI), aceasta nu înseamnă deloc că au dispărut alte semne (normale), de exemplu, ochii albaștri, părul creț etc.

Fenotipul patologic complex de simptome al bolii este rezultatul acțiunii patologice combinate a genotipului și a factorilor de mediu.

Polimorfismul fenotipic

Polimorfismul fenotipic- este o varietate de semne și fenotipuri normale și patologice, detectate la orice nivel de discreție al organismului: molecular, celular, tisular, organ și organism.

Strâns legate de polimorfismul fenotipic sunt:

Polimorfismul secvenței ADN sau polimorfism genetic(vezi capitolul 2), care servește drept bază unicitatea genetică(individualitatea) unei persoane;

Polimorfismul proteic sau polimorfismul proteomic (biochimic) (vezi mai sus), care servește ca bază unicitatea fenotipică(personalitatea) unei persoane.

Concepte de proteomică clinică

Proteomica clinica- acestea sunt semne patologice (clinice) si fenotipuri de care se ocupa un medic de orice specialitate atunci cand examineaza pacientii.

Caracteristicile clinice și fenotipurile includ:

Simptomul bolii (vezi „semnul patologic”);

Complexul de simptome al bolii (vezi „fenotipul patologic”);

Boală, patochineză și progresie.

Boală- acesta este un proces patologic care a apărut în timpul ontogenezei, este un fenotip patologic temporar sau permanent (complex de simptome al bolii), caracterizat prin patochineză și progresie.

Conceptele de „patochineză” și „progresie” au fost introduse pentru prima dată de I.V. Davydovsky (1961).

Patochineza este o mișcare proces patologic, adică boala se deplasează de la început până la sfârșit, trecând succesiv prin etapele prodromului (perioada latentă sau latentă), manifestarea primelor semne, cursul bolii (începutul care coincide cu manifestarea, mijlocul cursului și rezultat). Rezultatul este recuperarea, tranziția bolii la o stare cronică sau moartea.

Progresie- aceasta este progresia procesului patologic sau creșterea severității (expresivității) bolii pe măsură ce aceasta progresează.

boala ereditara

boala ereditara- acesta este un fenotip patologic permanent (constituțional) care a apărut în timpul ontogenezei cu semne de patochineză și progresie, transmise din generație în generație.

boala congenitala

boala congenitala- acesta este un fenotip patologic permanent care a apărut in utero fără semne de patochineză și progresie, transmis sau netransmis din generație în generație, care este asociat cu o cauză genetică sau non-genetică a bolii.

De exemplu, dacă diagnosticul sindromului Down a fost pus deja la nașterea unui copil, atunci fenotipul unui astfel de pacient rămâne stabil pe tot parcursul vieții, deoarece este cauzat de o tulburare cromozomială.

Sindromul cromozomal

Sindromul cromozomal este o optiune boala congenitala cauzată de o cauză genetică (mutație structurală sau genomică), dar de obicei nu moștenită, cu excepția cazurilor de translocații familiale echilibrate (vezi capitolul 17).

Sindromul clinic

Conceptul de " sindrom clinic„consonant cu conceptul” sindrom cromozomial', dar nu se potrivește deloc.

Sindromul clinic caracterizează cele mai pronunțate trăsături clinice ale unei anumite boli (grupul lor) sau perioade separate maladie. Există câteva zeci de astfel de sindroame. Exemple sunt:

Sindromul neurodistress respirator - o variantă a debutului diferitelor tipuri de glicogenoze (vezi capitolul 21);

Sindromul de insuficiență respiratorie – se dezvoltă la nou-născut din cauza diferențierii incomplete a epiteliului alveolar și a producției slabe de surfactant (vezi capitolul 14);

Sindromul „moartei subite” („moartea în leagăn”) - o variantă a rezultatelor glicogenozei lui Pompe și crizei suprarenale în forma de risipă de sare a AGS (vezi capitolele 14,17 și 21);

Sindromul de malabsorbție sau absorbția intestinală afectată este una dintre trăsăturile caracteristice multor boli metabolice ereditare (vezi capitolul 21);

Sindromul crizei hormonale (vezi capitolul 14);

sindromul de insensibilitate la androgeni (vezi capitolul 16);

Sindromul talidomidă (vezi capitolul 23).

Sindromul ca concept al teratologiei

În teratologie (dismorfologie), conceptul de „sindrom” înseamnă o combinație stabilă de două sau mai multe malformații detectate în diferite sisteme ale corpului și legate patogenetic (vezi capitolul 23). Acest sindrom se bazează pe un motiv, care se poate datora unei mutații genetice, unei aberații cromozomiale sau acțiunii unui teratogen.

malformație congenitală

Malformație congenitală (MC) sau o anomalie majoră de dezvoltare (BAD) este un semn patologic stabil înregistrat ca o modificare morfologică într-un organ (o zonă mare a corpului) care depășește limitele variațiilor limitelor structurii (dincolo de intervalul normal) si este insotita de o disfunctie, i.e. tulburare morfofuncțională persistentă.

În funcție de cauza etiologică, CM (BAD) fie se transmite din generație în generație sau nu. În primul caz, aceasta

Malformații congenitale cauzate de mutații genetice moștenite dominant și recesiv, defecte de natură multifactorială, precum și translocații familiale. În al doilea caz, acestea sunt defecte de origine exogenă.

Anomalii minore de dezvoltare

Anomalii minore de dezvoltare (MAP)- acesta este, de regulă, un semn patologic stabil sau o modificare a unui organ (zona corpului) în stadiul final al morfogenezei (stadiul histogenezei), care nu depășește variațiile limitelor structurii și nu este însoțit printr-o disfuncție, adică tulburare histologică persistentă (în majoritatea cazurilor).

În funcție de cauza etiologică, MAP poate fi sau nu transmisă de la o generație la alta și, în unele cazuri, se modifică cu vârsta până la dispariția completă (vezi capitolul 23).

Polimorfism clinic, niveluri de manifestare și semne

Polimorfism clinic modul în care conceptul de proteomică clinică implică diferențe în tabloul clinic al aceleiași boli la diferiți pacienți, i.e. Nepotrivirea simptomelor individuale (complexe de simptome).

Se știe că în antichitate și mai ales în Evul Mediu, medicii se remarcau prin cunoștințele profunde despre anatomie la nivelurile de țesut, organ și sistem ale corpului.

Medicii secolelor XVIII-XIX. au studiat omul nivel celular; histologie, biochimie, fiziologie, anatomie patologicăși fiziologie, microbiologie. În secolul XX. virologie, alergologie, imunologie, generală și genetica medicala, biologie moleculară și genetică, biofizică, medicină fizică și chimică; în a doua jumătate a secolului au început cercetările la nivel molecular.

Medicina moleculară modernă se bazează pe cunoștințele de genomică, proteomică și bioinformatică. Tranziția la nivelurile atomice, subatomice (atomolare), la nanonivel a început (vezi capitolul 20).

Mai mult, dacă medicina anterioară a progresat lent, de-a lungul secolelor, atunci în condițiile moderne apariția și implementarea uneia noi este mult mai rapidă - de-a lungul mai multor decenii.

În paralel cu dezvoltarea medicinei, problema polimorfismului clinic al semnelor și fenotipurilor patologice a devenit mai complicată. După cum sa menționat mai sus, polimorfismul clinic se datorează acțiunii genelor în genotipul organismului (interacțiunea genomului matern și patern) cu sau fără participarea factorilor de mediu. Spre deosebire de polimorfismele genetice și biochimice determinate la nivel molecular, polimorfismul clinic se manifestă la nivel de țesut, organ și sistem și, prin urmare, medicul evaluează în mod independent semnele și fenotipurile patologice în timpul examinării pacienților, folosind metode clinice, clinice și instrumentale generale disponibile numai lui.şi metode clinice şi de laborator pentru examinarea pacienţilor cu patologii ereditare şi neereditare (vezi capitolul 18).

În plus, dacă un medic examinează într-o anumită familie, pe lângă pacientul însuși, rudele sale care suferă de aceeași boală, atunci are loc următorul nivel de polimorfism clinic - nivelul diferențelor intra-familiale.

Dacă medicul examinează diferiți pacienți cu aceeași boală în familii neînrudite, atunci există un alt nivel de polimorfism clinic - nivelul diferențelor interfamiliale.

Astfel, în total, se disting 5 niveluri de manifestare clinică a semnelor și fenotipurilor patologice: țesut, organ, organism, intra- și interfamilial.

La semnele de polimorfism clinic, identificate la toate nivelurile includ: caracteristici antropometrice, anatomice, morfologice (histologice), fiziologice (funcționale), neurologice, endocrinologice, imunologice, mentale, psihologice și de altă natură ale corpului, fixate de medicul însuși în timpul examinării (examinării) pacientului .

Astfel, conceptul de „polimorfism clinic” în ceea ce privește spectrul de semne și fenotipuri este mult mai restrâns (doar patologie) decât conceptul de „polimorfism fenotipic” (atât normă, cât și patologie). La rândul lor, metodele de studiere a problemei polimorfismului clinic sunt încă mult mai puțin cunoscute (vezi capitolul 18) decât metodele de studiere a problemei polimorfismului fenotipic (vezi capitolul 19).

În același timp, în condițiile medicinei moleculare moderne, medicii nu ar trebui să aibă îndoieli cu privire la viitoarea extindere semnificativă a gamei de metode moleculare și submoleculare pentru studierea polimorfismului clinic.