Zaburzenia rozrodcze u mężczyzn. Takie problemy to m.in

Ludność wielu krajów rozwiniętych boryka się z poważnym problemem niepłodności męskiej i żeńskiej. 15% par małżeńskich w naszym kraju ma naruszenie funkcja reprodukcyjna. Niektóre obliczenia statystyczne mówią, że odsetek takich rodzin jest jeszcze wyższy. W 60% przypadków przyczyną tego jest niepłodność kobieca, aw 40% niepłodność męska.

Przyczyny zaburzeń rozrodu męskiego

Zaburzenia wydzielnicze (miąższowe)., w którym upośledzona jest produkcja plemników w kanalikach nasiennych jąder, co objawia się aspermią (w ejakulacie nie ma komórek spermatogenezy, a także bezpośrednio plemników), azoospermią (nie ma plemników, ale komórki spermatogenezy są obecne) , oligozoospermia (zmiana struktury i ruchliwości plemników).

1. dysfunkcja jąder.
2. Zaburzenie hormonalne. Hipogonadyzm hipogonadotropowy to niedobór hormonów przysadki luteinizującej i folikulotropowej, biorących udział w tworzeniu plemników i testosteronu.
3. Zaburzenia autoimmunologiczne. Własne komórki odpornościowe wytwarzają przeciwciała przeciwko plemnikom, niszcząc je w ten sposób.

zaburzenie wydalnicze. Naruszenie drożności (niedrożność, obturacja) nasieniowodu, w wyniku czego zaburzone jest wyjście składników plemników do cewki moczowej przez drogi rodne. Może być stały lub tymczasowy, jednostronny lub dwustronny. W skład nasienia wchodzą plemniki, wydzielina gruczołu krokowego i wydzielina pęcherzyków nasiennych.

Naruszenie mieszane. Wydalniczo-zapalne lub wydalniczo-toksyczne. Występuje w wyniku pośredniego uszkodzenia nabłonka spermatogennego przez toksyny, zaburzenia metabolizmu i syntezy hormonów płciowych, a także bezpośredniego szkodliwego działania toksyn bakteryjnych i ropy na plemniki, co prowadzi do pogorszenia jego właściwości biochemicznych.

Inne powody:

• Seksowny. Zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku.
• Psychologiczny. Anejakulacja (brak wytrysku).
• Neurologiczne (z powodu uszkodzenia rdzeń kręgowy).

Przyczyny naruszeń funkcji rozrodczych kobiet

• Hormonalny
• Nowotwory jąder (cystoma)
• Konsekwencje procesów zapalnych w miednicy małej. Należą do nich powstawanie zrostów, czynnik jajowodowo-otrzewnowy, czyli innymi słowy niedrożność jajowody.
• endometrioza
• Nowotwory macicy (mięśniaki)

Leczenie niepłodności żeńskiej

Na podstawie wyników badań lekarz przepisuje określone metody leczenia niepłodności. Zwykle główne siły skierowane są na prawidłowe rozpoznanie przyczyn niepłodności.

W przypadku patologii endokrynologicznej leczenie polega na normalizacji podłoże hormonalne, a także w stosowaniu leków stymulujących czynność jajników.

W przypadku niedrożności rurek leczenie obejmuje laparoskopię.

Endometriozę leczy się również laparoskopowo.

Wady rozwoju macicy eliminuje się wykorzystując możliwości chirurgii rekonstrukcyjnej.

Immunologiczna przyczyna niepłodności jest eliminowana przez sztuczne zapłodnienie nasieniem męża.

Najtrudniej jest leczyć niepłodność, jeśli nie można dokładnie zidentyfikować przyczyn. Z reguły w tym przykładzie wykonania stosowane są technologie ECO - sztuczne zapłodnienie.

Leczenie niepłodność męska

Jeśli mężczyzna ma niepłodność, która ma charakter wydzielniczy, to znaczy związany z naruszeniem spermatogenezy, rozpoczęcie leczenia polega na wyeliminowaniu przyczyn. są leczeni choroba zakaźna, są eliminowane procesy zapalne, stosować środki hormonalne do normalizacji spermatogenezy.

Jeśli mężczyzna ma choroby, takie jak przepuklina pachwinowa, wnętrostwo, żylaki powrózka nasiennego i inne, zalecane jest leczenie chirurgiczne. Interwencja chirurgiczna wskazana jest również w przypadku niepłodności mężczyzny spowodowanej niedrożnością nasieniowodów. Największą trudnością jest leczenie niepłodności męskiej w przypadku narażenia na czynniki autoimmunologiczne, gdy ruchliwość plemników jest zaburzona, działają ciałka antyspermowe. W tej opcji przypisz preparaty hormonalne, stosować laseroterapię, a także plazmaferezę i nie tylko.

Większość znanych mutacji prowadzi do braku lub opóźnienia dojrzewania płciowego, aw rezultacie do niepłodności. Jednak osoby, które mają prawidłowy rozwój seksualny, zwracają się do lekarza w sprawie niepłodności. Badanie większości mutacji prowadzących do niepłodności nie ma obecnie praktycznego znaczenia. Jednak niektóre przypadki zasługują na szczególną uwagę, ponieważ często występują w codziennej praktyce.

Obustronna aplazja nasieniowodu

Obustronna aplazja nasieniowodu występuje u 1-2% bezpłodni mężczyźni. Według większości danych w 75% przypadków stwierdza się mutacje w genie CF, prowadzące do mukowiscydozy. Głównym ryzykiem w takich przypadkach jest możliwość urodzenia dziecka z mukowiscydozą. Konieczne jest zbadanie obecności mutacji u obojga partnerów, a następnie przeprowadzenie odpowiedniego poradnictwa. Jeśli oboje partnerzy są nosicielami mukowiscydozy, ryzyko jej wystąpienia u dziecka sięga 25% (w zależności od charakteru mutacji). Nawet jeśli u mężczyzny wykryto tylko jedną mutację prowadzącą do mukowiscydozy, a kobieta nie jest nosicielem, lepiej zachować ostrożność i wysłać parę na konsultację do genetyka. W około 20% przypadków obustronnej aplazji nasieniowodu towarzyszą wady rozwojowe nerek, aw jednym badaniu u takich pacjentów nie wykryto mutacji prowadzących do mukowiscydozy (choć liczba analizowanych mutacji była niewielka).

Należy podkreślić, że celem badania masowego jest wykrycie mukowiscydozy, a nie aplazji. Kombinacje mutacji prowadzących do aplazji nasieniowodu są zróżnicowane i złożone, co utrudnia poradnictwo w tej chorobie. W pierwszych badaniach nad genetyką obustronnej aplazji nasieniowodu nie było ani jednego uczestnika homozygotycznego pod względem mutacji AF508, najczęstszej mutacji w genie CF, która występuje w 60-70% przypadków w klasycznej postaci mukowiscydozy . Około 20% pacjentów od razu stwierdza dwie mutacje w genie mukowiscydozy charakterystyczne dla mukowiscydozy – w wielu przypadkach są to mutacje zmiany sensu (połączenie dwóch alleli powodujących łagodną postać mukowiscydozy lub jednego allelu powodującego łagodną postać mukowiscydozy). choroba i jedna ciężka). Stwierdzono również polimorfizm w intronie 8, w którym liczba tymin w różnych allelach wynosi 5, 7 lub 9. W obecności allelu 5T ekson 9 jest pomijany podczas transkrypcji, a mRNA, a następnie białko, są skracane. Najczęstszym genotypem w obustronnej aplazji nasieniowodu (około 30% przypadków) jest połączenie allelu niosącego mutację powodującą mukowiscydozę i allelu 5T.

Mutacja R117H jest objęta badaniem przesiewowym, ponieważ jej połączenie z innymi, poważniejszymi mutacjami w genie CF może powodować mukowiscydozę. W przypadku wykrycia mutacji R117H przeprowadza się test pochodny na obecność polimorfizmu 5T/7T/9T. W przypadku wykrycia allelu 5T konieczne jest ustalenie, czy znajduje się on na tym samym chromosomie co R117H (tj. w pozycji cis), czy na drugim (w pozycji trans). Allel 5T w pozycji „c względem R117H powoduje mukowiscydozę, a jeśli kobieta jest także nosicielem jednego z alleli, chorobotwórcze ryzyko mukowiscydozy u dziecka wynosi 25%. Złożoność genetyki mukowiscydozy staje się oczywista, gdy patrzy się na różnorodność fenotypów homozygot pod względem allelu 5T. Obecność allelu 5T zmniejsza stabilność mRNA, a wiadomo, że u pacjentów, u których poziom niezmienionego mRNA wynosi 1-3% normy, mukowiscydoza rozwija się w postaci klasycznej. Na poziomie niezmienionego mRNA, który jest większy niż 8-12% normy, choroba nie objawia się, a na poziomach pośrednich możliwe są różne opcje, od całkowitego braku objawów choroby do obustronnej aplazji nasieniowody i łagodna forma mukowiscydoza. Należy również zauważyć, że aplazja nasieniowodu w łagodnych przypadkach może być również jednostronna. W populacji ogólnej allel 5T występuje z częstością około 5%, z aplazją jednostronną nasieniowodu – z częstością 25%, a z aplazją obustronną – z częstością 40%.

Kolegium Amerykańskie genetyków medycznych a American College of Obstetricians and Gynecologists zalecają zidentyfikowanie tylko 25 mutacji, które mają częstość występowania co najmniej 0,1% w populacji USA, i testowanie polimorfizmów 5T/7T/9T tylko jako test pochodny. Jednak w praktyce wiele laboratoriów może obniżyć koszty, włączając to oznaczenie do swojego głównego programu, co, jak wykazano powyżej, może prowadzić do ogromnych trudności w interpretacji wyników. Należy pamiętać, że celem badania masowego jest wykrycie mukowiscydozy.

Geny regulujące spermatogenezę

Geny przypuszczalnie odpowiedzialne za spermatogenezę są zmapowane na chromosomie Y w regionie AZF zlokalizowanym w locus Yq11 (gen SR Y znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu Y). W kierunku od centromeru do dystalnej części ramienia kolejno zlokalizowane są regiony AZFa, AZFb i AZFc. Region AZFa zawiera geny USP9Y i DBY, region AZFb zawiera kompleks genów RBMY, a region /4Z/c zawiera gen DAZ.

Niektóre geny zaangażowane w regulację spermatogenezy są reprezentowane w genomie przez kilka kopii. Podobno w genomie znajduje się 4-6 kopii genu DAZ i 20-50 genów lub pseudogenów rodziny RBMY. DBY i USP9Y są reprezentowane w genomie przez jedną kopię. Ze względu na dużą liczbę powtarzających się sekwencji i różnice w projektowaniu badań analiza regionów chromosomu Y, które kontrolują spermatogenezę, nastręcza znaczne trudności. Na przykład wykrywanie delecji w regionie AZF przeprowadzono głównie poprzez analizę miejsc znakowania DNA, krótkich sekwencji DNA o znanej lokalizacji chromosomalnej. Im więcej ich analizowano, tym większe prawdopodobieństwo wykrycia delecji. Ogólnie rzecz biorąc, delecje w regionie AZF są częstsze u niepłodnych mężczyzn, ale zgłaszano je również u zdrowych mężczyzn.

Dowodem na to, że region AZF zawiera geny regulujące spermatogenezę, była wewnątrzgenowa delecja w genie USP9Y, zwanym także DFFRY (ponieważ jest homologiczny do odpowiedniego genu Drosophila faf). Bezpłodny mężczyzna miał delecję czterech par zasad, której nie miał jego zdrowy brat. Te obserwacje, w połączeniu z danymi in vitro, sugerują, że mutacja w genie USP9Y upośledza spermatogenezę. Podczas ponownej analizy wcześniej opublikowanych danych naukowcy zidentyfikowali kolejną pojedynczą delecję w genie USP9Y, która zakłóca spermatogenezę.

Przegląd danych z badania prawie 5000 niepłodnych mężczyzn z powodu mutacji w chromosomie Y wykazał, że około 8,2% przypadków (w porównaniu do 0,4% u zdrowych) ma delecje w jednym lub więcej regionach regionu AZF. W poszczególnych badaniach wskaźniki wahały się od 1 do 35%. Według wspomnianego przeglądu delecje występują najczęściej w regionie AZFc (60%), następnie AZFb (16%) i AZFa (5%). Pozostałe przypadki to kombinacja delecji w kilku regionach (najczęściej delecje w AZFc). Większość mutacji stwierdzono u mężczyzn z azoospermią (84%) lub ciężką oligozoospermią (14%), definiowaną jako liczba plemników poniżej 5 milionów/ml. Interpretacja danych dotyczących delecji w regionie AZF jest niezwykle trudna, ponieważ:

1. występują zarówno u niepłodnych, jak i zdrowych mężczyzn;
2. obecność klastrów DAZ i RBMY zawierających kilka kopii genów utrudnia analizę;
3. różne badania dotyczyły różnych parametrów nasienia;
4. zestaw map kontigów chromosomu Y nie był kompletny ze względu na obecność powtarzających się sekwencji;
5. nie było wystarczających danych dotyczących zdrowych mężczyzn.

W podwójnie ślepym badaniu 138 męskich par IVF, 100 zdrowych mężczyzn i 107 młodych duńskich żołnierzy przeprowadzono poziomy hormonów płciowych, parametry nasienia i analizę obszaru AZF. Do badania regionu AZF wykorzystano 21 miejsc znakowania DNA; przy prawidłowych parametrach plemników i we wszystkich przypadkach, w których liczba plemników przekraczała 1 milion/ml, nie stwierdzono delecji. W 17% przypadków idiopatycznej azoospermii lub kryptozoospermii oraz w 7% przypadków z innymi typami azoospermii i kryptozoospermii wykryto delecje w regionie AZFc. Co ciekawe, żaden z uczestników badania nie miał delecji w regionach AZFa i AZFb. Sugeruje to, że geny zlokalizowane w regionie AZFc są najważniejsze dla spermatogenezy. Później było więcej główne badanie, co dało podobne wyniki.

W przypadku wykrycia delecji w chromosomie Y należy to omówić z obojgiem przyszłych rodziców. Głównym zagrożeniem dla potomstwa jest to, że synowie mogą odziedziczyć delecję po ojcu i stać się bezpłodnymi – takie przypadki zostały opisane. Wydaje się, że te delecje nie wpływają na skuteczność IVF i wskaźniki ciąż.

Zespół łamliwego chromosomu X u kobiet z przedwczesną niewydolnością jajników

W sporadycznych przypadkach przedwczesnej niewydolności jajników u około 2-3% kobiet stwierdza się premutację w genie FMR1 odpowiedzialnym za występowanie zespołu łamliwego chromosomu X; u kobiet z dziedziczną przedwczesną niewydolnością jajników częstość tej premutacji sięga 12-15%. Delikatny region w locus Xq28 można wykryć przez kariotypowanie komórek hodowanych w warunkach niedoboru kwasu foliowego, ale zwykle przeprowadza się analizę DNA. Zespół łamliwego chromosomu X odnosi się do chorób, które są spowodowane wzrostem liczby powtórzeń trinukleotydów: normalnie gen FMR1 zawiera mniej niż 50 powtórzeń sekwencji CCG, u nosicieli premutacji ich liczba wynosi 50-200, a u mężczyzn z zespół łamliwego chromosomu X - ponad 200 ( pełna mutacja). Zespół łamliwego chromosomu X charakteryzuje się dominującym wzorcem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X z niepełną penetracją.

Ważna jest identyfikacja nosicieli premutacji, ponieważ mogą to być inni członkowie rodziny: mogą mieć synów z zespołem łamliwego chromosomu X, który objawia się upośledzenie umysłowe, charakterystyczne cechy twarze i makroorchizm.

Wtórny hipogonadyzm i zespół Kalmana u mężczyzn

Mężczyźni z zespołem Kalmana charakteryzują się brakiem węchu i wtórnym hipogonadyzmem; możliwe również wady twarzy w linii środkowej, jednostronna agenezja nerki i zaburzenia neurologiczne- synkineza, zaburzenia okoruchowe i móżdżkowe. Zespół Kalmana charakteryzuje się recesywnym typem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X i jest spowodowany mutacjami w genie KALI; sugerują, że zespół Kalmana jest spowodowany 10-15% przypadków izolowanego niedoboru hormonów gonadotropowych u mężczyzn z anosmią. Niedawno odkryto autosomalną dominującą postać zespołu Kalmana, spowodowaną mutacjami w genie FGFR1. Przy izolowanym niedoborze hormonów gonadotropowych bez braku węchu najczęściej stwierdza się mutacje w genie GnRHR (gen receptora gonadoliberyny). Stanowią one jednak zaledwie 5-10% wszystkich przypadków.

Naruszenia i ich przyczyny w kolejności alfabetycznej:

dysfunkcja rozrodcza -

Zaburzenia rozrodcze(bezpłodność) - niezdolność małżonkowie do poczęcia przy regularnym współżyciu bez zabezpieczenia przez 1 rok (WHO).

W 75-80% przypadków ciąża zachodzi w ciągu pierwszych 3 miesięcy regularnej aktywności seksualnej młodych, zdrowych małżonków, czyli gdy mąż ma do 30 lat, a żona do 20 lat. W starszej grupie wiekowej (30-35 lat) okres ten wydłuża się do 1 roku, a po 35 latach - ponad 1 rok.

Około 35-40% bezpłodne pary jest to spowodowane przez mężczyznę, w 50% przez kobietę, aw 15-20% występuje mieszany czynnik dysfunkcji rozrodczej.

Jakie choroby powodują dysfunkcje rozrodcze:

Przyczyny zaburzeń rozrodczych u mężczyzn

I. Miąższowe (wydzielnicze) naruszenie funkcji rozrodczej - naruszenie spermatogenezy (wytwarzanie plemników w skręconych kanalikach nasiennych jąder), które objawia się aspermią (brak komórek spermatogenezy i plemników w ejakulacie), azoospermia (brak plemników w ejakulacie przy wykrywaniu komórek spermatogenezy), oligozoospermia, zmniejszona ruchliwość, upośledzona struktura plemników:

1. Dysfunkcja jąder:
- wnętrostwo, monorchizm i hipoplazja jąder
- zapalenie jąder (etiologia wirusowa)
- skręt jąder
- pierwotny i wtórny hipogonadyzm wrodzony
- podwyższona temperatura - naruszenie termoregulacji w mosznie (żylaki powrózka nasiennego, wodniak, ciasna odzież)
- Zespół samych komórek Sertoliego
- cukrzyca
- nadmierny stres fizyczny, stres psychiczny, ciężkie choroby przewlekłe, wibracje, przegrzanie organizmu (praca w gorących sklepach, nadużywanie sauny, gorączka), niedotlenienie, brak aktywności fizycznej
- endogenne i egzogenne substancje toksyczne(nikotyna, alkohol, narkotyki, chemioterapia, zagrożenia zawodowe)
- radioterapia
- mutacje: mutacja genu odpowiedzialnego za muskowiscydozę ( wrodzona nieobecność nasieniowody - obturacyjna azoospermia, określona przez reakcję łańcuchową polimerazy; mikrodelecja chromosomu Y (upośledzona spermatogeneza różne stopnie nasilenie zaburzenia kariotypu - strukturalne aberracje chromosomalne - zespół Klinefeltera, zespół XYY, translokacje chromosomowe, aneuploidie autosomalne) - metoda hybrydyzacji fluorescencyjnej (FISH) z wykorzystaniem sond znakowanych fluorochromami do różnych chromosomów

2. Hormonalne (endokrynologiczne) zaburzenia rozrodcze - hipogonadyzm hipogonadotropowy - niedobór hormonów luteinizujących (LH) i folikulotropowych (FSH) przysadki mózgowej, które odgrywają rolę w tworzeniu testosteronu i plemników:
- Patologia podwzgórza
o Izolowany niedobór gonadotropin (zespół Kalmana)
o Izolowany niedobór hormonu luteinizującego („płodny eunuch”)
o Izolowany niedobór FSH
o Wrodzony zespół hipogonadotropowy
- Patologia przysadki mózgowej
o Niedoczynność przysadki (guzy, procesy naciekowe, operacje, promieniowanie)
o Hiperprolaktynemia
o Hemochromatoza
o Wpływ hormonów egzogennych (nadmiar estrogenów i androgenów, nadmiar glikokortykoidów, nadczynność i niedoczynność tarczycy)

3. procesy autoimmunologiczne – niszczenie plemników przez ich własne komórki odpornościowe, wytwarzanie przeciwciał przeciwko plemnikom
o zapalenie przyusznic- "świnia"
uraz jąder
o wnętrostwo (niezstąpione jądra)
o operacje na narządach moszny
bierni homoseksualiści

II. Obturacyjne (wydalnicze) naruszenie funkcji rozrodczej wiąże się z reguły z obustronnym, tymczasowym lub trwałe naruszenie drożność (niedrożność, niedrożność) nasieniowodu i naruszenie wyjścia elementów składowych plemników (plemników, wydzielania gruczołu krokowego, wydzielania pęcherzyków nasiennych) przez drogi rodne do cewki moczowej:
- wrodzony niedorozwój lub brak nasieniowodów, naruszenie jego drożności, brak połączenia kanalików najądrza z nasieniowodami
- Torbiele przewodów Müllera gruczołu krokowego
- proces zapalny w narządach płciowych, powikłany obliteracją nasieniowodu - przewlekłe zapalenie najądrza, deferentitis, spermatocele
wytrysk wsteczny - aspermatyzm (brak wytrysku podczas stosunku) z wrodzonymi lub bliznowatymi zmianami w cewce moczowej na poziomie guzek nasienny, zwężenie jego części błoniastej cewka moczowa, szkoda ośrodki nerwowe regulujące wytrysk.
- urazy narządów płciowych, w tym podczas interwencji chirurgicznych (na przykład z naprawą przepukliny),
- konsekwencje wazektomii

III. Mieszane naruszenie funkcji rozrodczych (wydalniczo-toksyczne lub wydalniczo-zapalne) jest wynikiem mediowanego toksyczne uszkodzenia nabłonka spermatogennego, upośledzonej syntezy i metabolizmu hormonów płciowych oraz bezpośredniego szkodliwego działania toksyn ropnych i bakteryjnych na plemniki cechy biochemiczne plemników:
- podatność plemników na układ odpornościowy z powodu naruszenia dojrzewania, obejmującego ochronę przed białkami w przydatkach jajników (zapalenie najądrza)
- zmiany w składzie wydzieliny gruczołu krokowego, pęcherzyków nasiennych (zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie pęcherzyków), choroby przenoszone drogą płciową
- inny choroby zapalne męski układ rozrodczy (zapalenie cewki moczowej)

IV. Inne przyczyny zaburzeń rozrodczych
- problemy seksualne - zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku
- anejakulacja, aspermia - psychologiczne, neurologiczne (urazy rdzenia kręgowego)

V. Idiopatyczne zaburzenia rozrodcze
Nie można ustalić przyczyny.

Przyczyny zaburzeń rozrodu u kobiet
- procesy zapalne i ich następstwa ( proces klejenia w miednicy i niedrożności jajowodów – „czynnik jajowodowo-otrzewnowy”)
- endometrioza
- zaburzenia hormonalne
- guzy macicy (mięśniaki)
- guzy jajnika (cystomy)

Z którymi lekarzami należy się skontaktować w przypadku naruszenia funkcji rozrodczej:

Czy zauważyłeś naruszenie funkcji rozrodczej? Chcesz poznać więcej szczegółów lub potrzebujesz oględzin? Możesz zarezerwować wizytę u lekarza– klinika Eurolaboratorium zawsze do usług! Najlepsi lekarze badać cię, uczyć się znaki zewnętrzne i pomoże rozpoznać chorobę po objawach, doradzi i udzieli niezbędnej pomocy. Ty też możesz wezwać lekarza do domu. Klinika Eurolaboratorium otwarte dla Państwa przez całą dobę.

Jak skontaktować się z kliniką:
Telefon naszej kliniki w Kijowie: (+38 044) 206-20-00 (wielokanałowy). Sekretarka kliniki wybierze dla Ciebie dogodny dzień i godzinę wizyty u lekarza. Podano nasze współrzędne i kierunki. Przyjrzyj się bardziej szczegółowo wszystkim usługom kliniki na jej temat.

(+38 044) 206-20-00

Jeśli wcześniej wykonywałeś jakiekolwiek badania, koniecznie zabierz ich wyniki na konsultację z lekarzem. Jeśli badania nie zostały zakończone, zrobimy wszystko, co konieczne w naszej klinice lub z naszymi kolegami z innych klinik.

Czy masz zaburzenia rozrodcze? Musisz bardzo uważać na swój ogólny stan zdrowia. Ludzie nie zwracają wystarczającej uwagi objawy chorobowe i nie zdają sobie sprawy, że choroby te mogą zagrażać życiu. Jest wiele chorób, które początkowo nie objawiają się w naszym organizmie, ale w końcu okazuje się, że niestety na ich leczenie jest już za późno. Każda choroba ma swoje specyficzne objawy, charakterystyczne objawy zewnętrzne - tzw objawy chorobowe. Identyfikacja objawów jest pierwszym krokiem w ogólnym diagnozowaniu chorób. Aby to zrobić, wystarczy kilka razy w roku być zbadany przez lekarza nie tylko zapobiegać straszna choroba ale też wsparcie zdrowy umysł w ciele i ciele jako całości.

Jeśli chcesz zadać lekarzowi pytanie skorzystaj z działu konsultacji online, być może znajdziesz tam odpowiedzi na swoje pytania i przeczytasz wskazówki dotyczące samoopieki. Jeśli interesują Cię opinie o klinikach i lekarzach, spróbuj znaleźć potrzebne informacje. Zarejestruj się również na portalu medycznym Eurolaboratorium być ciągle na bieżąco najnowsze wiadomości oraz aktualizacje informacji na stronie, które zostaną automatycznie przesłane pocztą.

Mapa objawów służy wyłącznie do celów edukacyjnych. Nie stosuj samoleczenia; W przypadku wszystkich pytań dotyczących definicji choroby i sposobu jej leczenia należy skontaktować się z lekarzem. EUROLAB nie ponosi odpowiedzialności za skutki spowodowane wykorzystaniem informacji zamieszczonych na portalu.

Jeśli interesują Cię inne objawy chorób i rodzajów zaburzeń lub masz inne pytania i sugestie - napisz do nas, na pewno postaramy się Ci pomóc.

Zaburzenia rozrodcze Jest to niezdolność pary małżeńskiej do poczęcia podczas regularnego współżycia bez zabezpieczenia przez 1 rok. W 75-80% przypadków ciąża zachodzi w ciągu pierwszych 3 miesięcy regularnej aktywności seksualnej młodych, zdrowych małżonków, czyli gdy mąż ma mniej niż 30 lat, a żona mniej niż 25 lat. W starszej grupie wiekowej (30-35 lat) okres ten wydłuża się do 1 roku, a po 35 latach - ponad 1 rok. Około 35-40% niepłodności par jest spowodowanych przez mężczyznę, w 15-20% występuje mieszany czynnik dysfunkcji rozrodu.

Przyczyny zaburzeń rozrodczych u mężczyzn

Miąższowe (wydzielnicze) naruszenie funkcji rozrodczych: naruszenie spermatogenezy (produkcja plemników w skręconych kanalikach nasiennych jąder), co objawia się aspermią (brak komórek spermatogenezy i plemników w ejakulacie), azoospermia (brak plemników w ejakulacie po wykryciu komórek spermatogenezy), oligozooizm, zmniejszenie ruchliwości, naruszenia struktury plemników.

Naruszenia funkcje jąder:

wnętrostwo, monorchizm i hipoplazja jąder;

zapalenie jąder (etiologia wirusowa);

skręt jądra;

pierwotny i wtórny wrodzony hipogonadyzm;

podwyższona temperatura - naruszenie termoregulacji w mosznie (żylaki powrózka nasiennego, wodniak, ciasna odzież);

zespół „tylko komórki-Sertoli”;

cukrzyca;

nadmierny stres fizyczny, stres psychiczny, ciężkie choroby przewlekłe, wibracje, przegrzanie organizmu (praca w gorących sklepach, nadużywanie sauny, gorączka), niedotlenienie, brak aktywności fizycznej;

endogenne i egzogenne substancje toksyczne (nikotyna, alkohol, narkotyki, chemioterapia, zagrożenia zawodowe);

radioterapia;

Mutacja genu muscoviscidosis (wrodzona nieobecność nasieniowodów: obturacyjna azoospermia, określona przez reakcję łańcuchową polimerazy; mikrodelecja chromosomu Y (naruszenia spermatogenezy o różnym stopniu nasilenia zaburzeń kariotypu - strukturalne aberracje chromosomowe - zespół Klinefeltera, zespół XYY, translokacje chromosomalne, aneuploidie autosomalne) - metoda hybrydyzacji fluorescencyjnej (FISH) z wykorzystaniem sond znakowanych fluorochromami do różnych chromosomów.

Przyczyny zaburzeń rozrodu u kobiet

Procesy zapalne i ich następstwa (zrosty w miednicy i niedrożność jajowodów – „czynnik jajowodowo-otrzewnowy”);

endometrioza;

zaburzenia hormonalne;

guzy macicy (mięśniaki).

guzy jajnika (cystoma).

Mniej powszechne są zaburzenia hormonalne i genetyczne. Należy zauważyć, że dzięki osiągnięciom genetyki możliwe stało się zdiagnozowanie szeregu nieznanych wcześniej przyczyn zaburzeń męskiego układu rozrodczego. W szczególności jest to definicja AZF - czynnika - locus w długim ramieniu chromosomu Y odpowiedzialnego za spermatogenezę. Wraz z utratą spermogramu ujawniają się rażące naruszenia aż do azoospermii.
W niektórych przypadkach, nawet przy najbardziej szczegółowym badaniu, nie jest możliwe ustalenie przyczyny niepłodności.

W tym przypadku możemy mówić o idiopatycznym obniżeniu płodności. Idiopatyczny spadek płodności w stosunku do niepłodności męskiej wynosi średnio 25-30% (według różnych źródeł od 1 do 40%). Oczywiście tak duża rozbieżność w ocenie etiologii wynika z braku jednolitości badania oraz odmiennej interpretacji uzyskanych danych klinicznych i anamnestycznych, co również potwierdza złożoność i niedostateczną znajomość problemu niepłodności męskiej.

Leczenie niepłodności

Dziś medycyna reprodukcyjna posiada solidny zasób wiedzy na temat leczenia niepłodności wszystkich typów i postaci. Główną procedurą od ponad trzech dekad jest zapłodnienie in vitro (IVF). Procedura IVF jest dobrze ugruntowana przez lekarzy na całym świecie. Składa się z kilku etapów: stymulacji owulacji u kobiety, kontroli dojrzewania pęcherzyków, późniejszego pobrania komórek jajowych i plemników, zapłodnienia w warunki laboratoryjne, obserwacja wzrostu zarodków, wprowadzenie do macicy zarodków najwyższej jakości w ilości nie większej niż 3.

Etapy leczenia są standardowe, ale wymagają tego cechy ciała i wskazania do IVF indywidualne podejście, jak w powołaniu specjalne leki oraz w ustalaniu czasu każdego etapu leczenia.

Nowe metody oferują niemal wszystkie kliniki medycyny rozrodu, ich skuteczność w leczeniu została udowodniona przez dziesiątki i setki tysięcy dzieci urodzonych na świecie. Mimo to skuteczność użycia tylko jednego zapłodnienia in vitro wynosi nie więcej niż 40%. Dlatego głównym zadaniem reproduktorów na całym świecie jest zwiększenie liczby udanych cykli sztucznej inseminacji. Tak w ostatnie czasy, w klinikach medycyny rozrodu praktykuje się przesadzanie zarodków pięciodniowych (blastocyst) zamiast bardziej „młodych”, trzydniowych. Blastocysta jest optymalna do przeniesienia, ponieważ w tej chwili łatwiej jest określić perspektywy takiego zarodka dalszy rozwój w ciele matki.

Inne metody metod pomocniczych również pomagają poprawić statystyki udanych zapłodnień. technologie reprodukcyjne, których lista może być różna w różnych klinikach medycyny reprodukcyjnej.

Powszechną metodą leczenia niepłodności jest ICSI (ICSI), co oznacza bezpośrednie wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej. Zwykle ICSI jest wskazany w przypadku niepłodności męskiej typu wydzielniczego i często jest łączony z IVF. Jednak ICSI, który wiąże się ze wzrostem o 200-400, pozwala ocenić stan plemników tylko powierzchownie, ze szczególnym ciężkie patologie sperma to za mało. Dlatego w 1999 roku naukowcy zaproponowali bardziej innowacyjną metodę IMSI (IMSI). Polega na zwiększeniu 6600 razy i pozwala na ocenę najmniejszych odchyleń w budowie męskich komórek rozrodczych.

Do oceny ryzyka nieprawidłowości genetyczne u płodu, metody takie jak preimplantacja diagnostyka genetyczna(PGD) i porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH). Obie metody obejmują badanie zarodka pod kątem obecności zmian patologicznych w genomie zarodka, jeszcze przed przeniesieniem go do macicy kobiety. Metody te nie tylko zwiększają skuteczność zapłodnienia pozaustrojowego i są wskazane przy genetycznych zaburzeniach w genotypie pary, ale także zmniejszają ryzyko samoaborcji i urodzenia dzieci z nieprawidłowościami genetycznymi.

wspólne dane

Proces reprodukcji lub rozmnażania człowieka odbywa się za pomocą systemu wielopołączeniowego narządy rozrodcze, które zapewniają gametom zdolność do zapłodnienia, poczęcia, preimplantacji i implantacji zygoty, wewnątrzmaciczny rozwój zarodka, zarodka i płodu, funkcję rozrodczą kobiety, a także przygotowanie organizmu noworodka do nowych warunków istnienie w środowisku zewnętrznym.

Ontogeneza narządów rozrodczych jest integralną częścią programu genetycznego całościowego rozwoju organizmu, mającego na celu zapewnienie optymalnych warunków do rozmnażania się potomstwa, począwszy od powstania gonad i wytwarzanych przez nie gamet, ich zapłodnienia, a skończywszy na narodziny zdrowego dziecka.

Obecnie identyfikuje się wspólną sieć genów odpowiedzialną za ontogenezę i powstawanie narządów układu rozrodczego. Obejmuje: 1200 genów zaangażowanych w rozwój macicy, 1200 genów prostaty, 1200 genów jąder, 500 genów jajników i 39 genów kontrolujących różnicowanie komórek rozrodczych. Wśród nich zidentyfikowano geny, które determinują kierunek różnicowania się komórek bipotencjalnych w zależności od typu męskiego lub żeńskiego.

Wszystkie linki proces reprodukcyjny są niezwykle wrażliwe na negatywny wpływ czynników środowiskowych, prowadzących do zaburzeń rozrodczych, niepłodności męskiej i żeńskiej, pojawiania się chorób genetycznych i pozagenetycznych.

ONTOGENEZA NARZĄDÓW UKŁADU ROZRODCZEGO

Wczesna ontogeneza

Ontogeneza narządów rozrodczych rozpoczyna się wraz z pojawieniem się pierwotnych komórek rozrodczych lub gonocytów, które są już wykryte na

stadium dwutygodniowego zarodka. Gonocyty migrują z regionu ektodermy jelitowej przez endodermę woreczek żółtkowy w rejonie zalążków gonad lub fałdów płciowych, gdzie dzielą się w drodze mitozy, tworząc pulę przyszłych komórek rozrodczych (do 32 dni embriogenezy). Chronologia i dynamika dalszego różnicowania gonocytów zależy od płci rozwijającego się organizmu, natomiast ontogeneza gonad związana jest z ontogenezą narządów układu moczowego i nadnerczy, które razem tworzą płeć.

Na samym początku ontogenezy, u trzytygodniowego zarodka, w okolicy rdzenia nefrogennego (pochodna mezodermy pośredniej) pojawia się zaczątek kanalików nerki pierwotnej (pronephros) lub przednercze. W 3-4 tygodniu rozwoju, ogonowo do kanalików przednercza (obszar nefrotomu), zalążka nerki pierwotnej lub śródnercze. Pod koniec 4 tygodnia po brzusznej stronie śródnercza zaczynają tworzyć się zaczątki gonad, rozwijające się z mezotelium i reprezentujące obojętne (dwupotencjalne) formacje komórkowe, a kanaliki przednerczowe (przewody) łączą się z kanalikami mesonephros, które są tzw przewody wilka. Z kolei paramesonephric, czyli kanały Müllera powstają z odcinków mezodermy pośredniej, które są izolowane pod wpływem przewodu Wolffa.

Na dystalnym końcu każdego z dwóch przewodów wilczych, w strefie ich wejścia do kloaki, tworzą się wyrostki w postaci zaczątków moczowodów. Po 6-8 tygodniach rozwoju kiełkują w mezodermie pośredniej i tworzą kanaliki. śródnercza- jest to nerka wtórna lub końcowa (ostateczna), utworzona przez komórki pochodzące z tylnych części kanałów wilka i tkanki nefrogennej tylnego śródnercza.

Rozważmy teraz ontogenezę płci biologicznej człowieka.

Formacja płci męskiej

Kształtowanie się płci męskiej rozpoczyna się w 5-6 tygodniu rozwoju zarodka wraz z przekształceniem przewodów wilczych i kończy się do 5 miesiąca rozwoju płodu.

W 6-8 tygodniu rozwoju zarodka, z pochodnych tylnych części kanałów wilczych i tkanki nefrogennej tylnej części śródnercza mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznurek) , który dzieli się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, która wpływa do jej przewodu i daje

początek kanalików nasiennych jąder. Z kanałów wilczych powstają ścieżki wydalnicze. Środkowa część przewodów wilczych wydłuża się i przekształca w przewody odprowadzające, az dolnej części tworzą się pęcherzyki nasienne. Górna część przewodu nerki pierwotnej staje się przydatkiem jądra (najądrza), a dolna część przewodu staje się kanałem odprowadzającym. Następnie kanały Müllera ulegają zmniejszeniu (zanikowi) i pozostają z nich tylko górne końce (mruganie bąblowicy) i dolne końce (męska macica). Ten ostatni znajduje się w grubości gruczołu krokowego (prostaty) u zbiegu nasieniowodu do cewki moczowej. Prostata, jądra i gruczoły Coopera (opuszkowe) rozwijają się z nabłonka ściany zatoki moczowo-płciowe(cewki moczowej) pod wpływem testosteronu, którego poziom we krwi 3-5 miesięcznego płodu osiąga poziom we krwi dojrzałego mężczyzny, co zapewnia maskulinizację narządów płciowych.

Pod kontrolą testosteronu z przewodów i kanalików wilczych śródnercza górnego rozwijają się struktury wewnętrznych męskich narządów płciowych, a pod wpływem dihydrotestosteronu (pochodna testosteronu) powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe. Elementy mięśniowe i tkanki łącznej gruczołu krokowego rozwijają się z mezenchymu, a światło gruczołu krokowego tworzy się po urodzeniu w okresie dojrzewania. Penis powstaje z podstawy główki prącia w guzku narządów płciowych. W tym samym czasie fałdy narządów płciowych zrastają się i tworzą skórną część moszny, do której przez kanał pachwinowy wrastają wypustki otrzewnej, do której następnie przemieszczane są jądra. Przemieszczenie jąder do miednicy w miejsce przyszłych kanałów pachwinowych rozpoczyna się w 12-tygodniowym zarodku. Zależny jest od działania androgenów i hormonu kosmówkowego i występuje na skutek przemieszczenia struktur anatomicznych. Jądra przechodzą przez kanały pachwinowe i docierają do moszny dopiero w 7-8 miesiącu rozwoju. W przypadku opóźnienia w opuszczaniu jąder do moszny (z różnych przyczyn, w tym genetycznych) rozwija się jednostronne lub obustronne wnętrostwo.

Formacja samicy

Kształtowanie płci żeńskiej odbywa się przy udziale przewodów Mullera, z których przez 4-5 tygodni rozwoju powstają zaczątki wewnętrznych żeńskich narządów płciowych: macica, jajowody,

górne dwie trzecie pochwy. Kanalizacja pochwy, tworzenie się jamy, trzonu i szyjki macicy następuje dopiero u 4-5 miesięcznego płodu poprzez rozwój mezenchymu od podstawy trzonu nerki pierwotnej, co przyczynia się do zniszczenia wolnej końce sznurów płciowych.

Rdzeń jajników powstaje z pozostałości ciała pierwotnej nerki, a od grzbietu narządów płciowych (podstawa nabłonka) trwa wrastanie sznurów płciowych w korową część przyszłych jajników. W wyniku dalszego kiełkowania sznury te dzielą się na pęcherzyki pierwotne, z których każdy składa się z gonocytu otoczonego warstwą nabłonka pęcherzykowego – jest to rezerwa dla powstania przyszłych dojrzałych oocytów (około 2 tys.) podczas owulacji. Wrastające sznury płciowe utrzymują się po urodzeniu dziewczynki (do końca pierwszego roku życia), ale nie tworzą się już nowe pęcherzyki pierwotne.

Pod koniec pierwszego roku życia mezenchym oddziela początek sznurów płciowych od grzbietów płciowych, a ta warstwa tworzy błonę tkanki łącznej (białkowej) jajnika, na której pozostają resztki grzbietów narządów płciowych w postaci nieaktywnego nabłonka szczątkowego.

Poziomy zróżnicowania płciowego i ich naruszenia

Płeć osoby jest ściśle związana z cechami ontogenezy i reprodukcji. Istnieje 8 poziomów zróżnicowania płci:

Płeć genetyczna (molekularna i chromosomalna), czyli płeć na poziomie genów i chromosomów;

Płeć gametyczna, czyli budowa morfogenetyczna gamet męskich i żeńskich;

Płeć gonadalna, czyli struktura morfogenetyczna jąder i jajników;

Seks hormonalny lub równowaga męskich lub żeńskich hormonów płciowych w organizmie;

płeć somatyczna (morfologiczna), czyli dane antropometryczne i morfologiczne genitaliów i drugorzędowych cech płciowych;

Płeć umysłowa, czyli psychiczne i seksualne samostanowienie jednostki;

Płeć społeczna, czyli określenie roli jednostki w rodzinie i społeczeństwie;

Płeć cywilna lub płeć zarejestrowana w momencie wydawania paszportu. Nazywana jest również płcią rodzicielską.

Przy zbiegu wszystkich poziomów zróżnicowania płciowego i normalizacji wszystkich etapów procesu rozrodczego osoba rozwija się z normalną biologiczną płcią męską lub żeńską, normalnymi potencjami seksualnymi i rozrodczymi, samoświadomością seksualną, orientacją i zachowaniem psychoseksualnym.

Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płciowego u ludzi przedstawiono na ryc. 56.

Za początek różnicowania płci należy uznać 5 tygodni embriogenezy, kiedy to w wyniku wzrostu mezenchymu tworzy się guzek narządów płciowych, potencjalnie reprezentujący albo zalążek żołędzi prącia, albo zalążek łechtaczki - to zależy od ukształtowania się w przyszłości płeć biologiczna. Mniej więcej w tym czasie fałdy narządów płciowych przekształcają się w mosznę lub wargi sromowe. W drugim przypadku pierwotny otwór narządów płciowych otwiera się między guzkiem narządów płciowych a fałdami narządów płciowych. Każdy poziom zróżnicowania płciowego jest ściśle związany z kształtowaniem się zarówno prawidłowych funkcji rozrodczych, jak i ich zaburzeń, którym towarzyszy całkowita lub niepełna niepłodność.

płeć genetyczna

Poziom genów

Poziom genów różnicowania płciowego charakteryzuje się ekspresją genów, które określają kierunek różnicowania płciowego dwupotencjalnych formacji komórkowych (patrz wyżej) według typu męskiego lub żeńskiego. To jest o o całej sieci genów, w tym genów zlokalizowanych zarówno na gonosomach, jak i na autosomach.

Według stanu na koniec 2001 roku do genów kontrolujących ontogenezę narządów rozrodczych i różnicowanie komórek rozrodczych przypisywano 39 genów (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Podobno teraz jest ich jeszcze więcej. Rozważmy najważniejsze z nich.

Niewątpliwie centralne miejsce w sieci genetycznej kontroli różnicowania płci męskiej zajmuje gen SRY. Ten jednokopiowy, wolny od intronów gen znajduje się na dystalnym krótkim ramieniu chromosomu Y (Yp11.31-32). Wytwarza czynnik determinacji jąder (TDF), który występuje również u mężczyzn XX i kobiet XY.

Ryż. 56. Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płciowego u ludzi (wg Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001). Geny biorące udział w różnicowaniu gonad i ontogenezie narządów płciowych: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormony i receptory hormonalne: FSH (hormon folikulotropowy), LH (hormon luteinizujący), AMH (hormon antymullerowski), AMHR (gen receptora AMHR), T, AR (gen receptora androgenowego), GnRH (gen hormonu uwalniającego gonadotropiny) ), GnRH-R (gen receptora GnRH), LH-R (gen receptora LH), FSH-R (gen receptora FSH). Znaki: „-” i „+” wskazują na brak i obecność efektu

Początkowo aktywacja genu SRY zachodzi w komórkach Sertoliego, które wytwarzają hormon antymüllerowski, który oddziałuje na wrażliwe komórki Leydiga, co indukuje rozwój kanalików nasiennych i regresję przewodów Müllera w wyłaniającym się męskim ciele. Ten gen ma dużą liczbę mutacji punktowych związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci.

W szczególności gen SRY może ulec delecji na chromosomie Y, a podczas koniugacji chromosomu w profazie pierwszego podziału mejotycznego może dokonać translokacji do chromosomu X lub dowolnego autosomu, co również prowadzi do dysgenezji gonad i/lub inwersji płci.

W drugim przypadku rozwija się ciało kobiety XY, które ma prążkowate gonady z żeńskimi zewnętrznymi narządami płciowymi i feminizację budowy ciała (patrz poniżej).

Jednocześnie powstanie męskiego organizmu XX, charakteryzującego się męskim fenotypem z żeńskim kariotypem, jest prawdopodobnie zespołem de la Chapelle (patrz poniżej). Translokacja genu SRY do chromosomu X podczas mejozy u mężczyzn występuje z częstością 2% i towarzyszy jej ciężkie upośledzenie spermatogenezy.

W ostatnich latach zauważono, że w procesie różnicowania płciowego wg typ męski zaangażowanych jest szereg genów zlokalizowanych poza strefą locus SRY (kilkadziesiąt). Na przykład normalna spermatogeneza wymaga nie tylko obecności gonad zróżnicowanych męsko, ale także ekspresji geny kontrolujące rozwój komórek rozrodczych. Geny te obejmują gen czynnika azoospermii AZF (Yq11), którego mikrodelecje powodują zaburzenia spermatogenezy; u nich obserwuje się zarówno prawie normalną liczbę plemników, jak i oligozoospermię. Ważną rolę odgrywają geny zlokalizowane na chromosomie X i autosomach.

W przypadku lokalizacji na chromosomie X jest to gen DAX1. Znajduje się w Xp21.2-21.3, tak zwanym wrażliwym na dawkę locus inwersji płci (DDS). Uważa się, że gen ten normalnie ulega ekspresji u mężczyzn i bierze udział w kontroli rozwoju ich jąder i nadnerczy, co może prowadzić do zespołu adrenogenitalnego (AGS). Na przykład stwierdzono, że duplikacja DDS jest związana z odwróceniem płci u osób XY, a jej utrata jest związana z fenotypem męskim i wrodzoną niewydolnością nadnerczy sprzężoną z chromosomem X. W sumie zidentyfikowano trzy rodzaje mutacji w genie DAX1: duże delecje, delecje pojedynczych nukleotydów i substytucje zasad. Wszystkie prowadzą do hipoplazji kory nadnerczy i hipoplazji jąder na skutek upośledzonego różnicowania.

renowacja komórek steroidogennych podczas ontogenezy nadnerczy i gonad, co objawia się AGS i hipogonadyzm hipogonadotropowy z powodu niedoboru glukokortykoidów, mineralokortykoidów i testosteronu. U takich pacjentów obserwuje się poważne naruszenia spermatogenezy (aż do całkowitego zablokowania) i dysplazję struktury komórkowej jąder. I chociaż u pacjentów rozwijają się drugorzędne cechy płciowe, często obserwuje się wnętrostwo z powodu niedoboru testosteronu podczas migracji jąder do moszny.

Innym przykładem lokalizacji genu na chromosomie X jest gen SOX3, który należy do rodziny SOX i należy do genów wczesnego rozwoju (patrz rozdział 12).

W przypadku lokalizacji genów na autosomach jest to po pierwsze gen SOX9, który jest spokrewniony z genem SRY i zawiera kasetę HMG. Gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q24-q25). Jego mutacje powodują dysplazję kampomeliczną, która objawia się mnogimi anomaliami szkieletu i narządów wewnętrznych. Ponadto mutacje w genie SOX9 prowadzą do inwersji płci XY (pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim). U takich pacjentów zewnętrzne narządy płciowe są rozwinięte zgodnie z typem żeńskim lub mają podwójną budowę, a ich dysgenetyczne gonady mogą zawierać pojedyncze komórki rozrodcze, ale częściej są reprezentowane przez struktury pasmowe (pasemki).

Następujące geny to grupa genów, które regulują transkrypcję podczas różnicowania komórek i biorą udział w ontogenezie gonad. Wśród nich są geny WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Co więcej, pierwsze 2 geny biorą udział w pierwotnym, a drugie dwa geny - we wtórnym determinowaniu płci.

Pierwotne określenie gonad według płci zaczyna się w 6 tygodniu życia zarodka, a różnicowanie wtórne jest spowodowane hormonami produkowanymi przez jądra i jajniki.

Przyjrzyjmy się niektórym z tych genów. W szczególności gen WT1, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p13) i związany z guzem Wilmsa. Jego ekspresja występuje w mezodermie pośredniej, mezenchymie różnicującym metanephros i gonadach. Wykazano rolę tego genu jako aktywatora, koaktywatora, a nawet represora transkrypcji, która jest niezbędna już na etapie komórek bipotencjalnych (przed etapem aktywacji genu SRY).

Przyjmuje się, że gen WT1 odpowiada za rozwój guzka sromowego i reguluje wychodzenie komórek z nabłonka celomicznego, z którego powstają komórki Sertoliego.

Uważa się również, że mutacje w genie WT1 mogą powodować inwersję płci w przypadku niedoboru czynników regulujących różnicowanie płciowe. Często mutacje te są związane z zespołami charakteryzującymi się dziedziczeniem autosomalnym dominującym, w tym zespołem WAGR, zespołem Denisa-Drasha i zespołem Fraziera.

Na przykład zespół WAGR jest spowodowany delecją genu WT1 i towarzyszy mu guz Wilmsa, aniridia, wady wrodzone rozwój układu moczowo-płciowego, upośledzenie umysłowe, dysgenezja gonad i predyspozycje do gonadoblastoma.

Zespół Denisa-Drasha jest spowodowany mutacją zmiany sensu w genie WT1 i tylko czasami jest łączony z guzem Wilmsa, ale prawie zawsze charakteryzuje się wczesną manifestacją ciężkiej nefropatii z utratą białka i zaburzeniami rozwoju seksualnego.

Zespół Fraziera jest spowodowany mutacją w miejscu splicingu dawcy eksonu 9 genu WT1 i objawia się dysgenezją gonad (fenotyp żeński z kariotypem męskim), późny start nefropatia i stwardnienie ogniskowe kłębuszków nerkowych.

Rozważmy jeszcze gen SF1 zlokalizowany na chromosomie 9 i pełniący funkcję aktywatora (receptora) transkrypcji genów biorących udział w biosyntezie hormony steroidowe. Produkt tego genu aktywuje syntezę testosteronu w komórkach Leydiga oraz reguluje ekspresję enzymów kontrolujących biosyntezę hormonów steroidowych w nadnerczach. Ponadto gen SF1 reguluje ekspresję genu DAX1, w którym miejsce SF1 znajduje się w promotorze. Przyjmuje się, że podczas morfogenezy jajników gen DAX1 zapobiega transkrypcji genu SOX9 poprzez represję transkrypcji genu SF1. Wreszcie gen CFTR, znany jako gen mukowiscydozy, jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 (7q31) i koduje białko odpowiedzialne za transbłonowy transport jonów chlorkowych. Rozważenie tego genu jest właściwe, ponieważ samce będące nosicielami zmutowanego allelu genu CFTR często mają obustronny brak nasieniowodów i anomalie najądrzy, co prowadzi do obturacyjnej azoospermii.

Poziom chromosomów

Jak wiesz, komórka jajowa zawsze zawiera jeden chromosom X, podczas gdy plemnik ma jeden chromosom X lub jeden chromosom Y (ich stosunek jest w przybliżeniu taki sam). Jeśli jajo jest zapłodnione

zostaje skradziony przez plemnik z chromosomem X, wówczas w przyszłym organizmie kształtuje się płeć żeńska (kariotyp: 46, XX; zawiera dwa identyczne gonosomy). Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik z chromosomem Y, powstaje płeć męska (kariotyp: 46,XY; zawiera dwa różne gonosomy).

Zatem kształtowanie się płci męskiej zwykle zależy od obecności jednego chromosomu X i jednego chromosomu Y w zestawie chromosomów. W różnicowaniu płci decydującą rolę odgrywa chromosom Y. Jeśli go nie ma, zróżnicowanie płci następuje po typie żeńskim, niezależnie od liczby chromosomów X. Obecnie zidentyfikowano 92 geny na chromosomie Y. Oprócz genów tworzących płeć męską, na długim ramieniu tego chromosomu zlokalizowane są:

GBY (gen gonadoblastoma) czyli onkogen inicjujący nowotwór w dysgenetycznych gonadach rozwijających się w postaci mozaikowej z kariotypem 45,X/46,XY u osobników z fenotypem męskim i żeńskim;

GCY (locus kontroli wzrostu) zlokalizowany proksymalnie do części Yq11; jego utrata lub naruszenie sekwencji powoduje niski wzrost;

SHOX (pseudoautosomalny region I locus) zaangażowany w kontrolę wzrostu;

gen białka błony komórkowe lub antygen H-Y zgodności tkankowej, wcześniej błędnie uważany za główny czynnik determinujący płeć.

Rozważmy teraz naruszenia płci genetycznej na poziomie chromosomów. Zaburzenia te są zwykle związane z nieprawidłową segregacją chromosomów w anafazie mitozy i profazie mejozy, a także z mutacjami chromosomowymi i genomowymi, w wyniku których zamiast dwóch identycznych lub dwóch różnych gonosomów i autosomów mogą wystąpić:

Numeryczne anomalie chromosomów, w których w kariotypie wykryto jeden lub więcej dodatkowych gonosomów lub autosomów, brak jednego z dwóch gonosomów lub ich mozaikowe warianty. Przykładami takich zaburzeń są: zespoły Klinefeltera – polisomia na chromosomie X u mężczyzn (47, XXY), polisomia na chromosomie Y u mężczyzn (47, XYY), zespół triplo-X (polisomia na chromosomie X u kobiet (47, XYY), XXX ), zespół Shereshevsky'ego-Turnera (monosomia na chromosomie X u kobiet, 45, X0), mozaikowe przypadki aneuploidii na gonosomach; marker

Lub mini-chromosomy pochodzące z jednego z gonosomów (jego pochodne), a także zespoły autosomalnej trisomii, w tym zespół Downa (47, XX, +21), zespół Patau (47, XY, +13) i zespół Edwardsa (47, XX, +18)). Anomalie strukturalne chromosomów polegające na wykryciu części jednego gonosomu lub autosomu w kariotypie, co definiuje się jako mikro- i makrodelecje chromosomów (odpowiednio utrata poszczególnych genów i całych odcinków). Mikrodelecje obejmują: usunięcie regionu długie ramię Chromosom Y (locus Yq11) i związana z tym utrata locus AZF lub czynnika azoospermii, a także delecja genu SRY, prowadząca do upośledzenia spermatogenezy, różnicowania gonad i inwersji płci XY. Locus AZF zawiera w szczególności szereg genów i rodzin genów odpowiedzialnych za określone etapy spermatogenezy i płodności u mężczyzn. W locus są trzy aktywne podregiony: a, b i c. Locus jest obecny we wszystkich komórkach z wyjątkiem erytrocytów. Jednak locus jest aktywne tylko w komórkach Sertoliego.

Uważa się, że częstość mutacji locus AZF jest 10 razy większa niż częstość mutacji w autosomach. Przyczyną męskiej niepłodności jest wysokie ryzyko przeniesienie na synów delecji Y wpływających na to locus. W ostatnich latach badania locus stały się wiążąca reguła z zapłodnieniem in vitro (IVF), a także u mężczyzn z liczbą plemników poniżej 5 milionów / ml (azoospermia i ciężka oligospermia).

Do makrodelecji należą: zespół de la Chapelle (46, XX-mężczyzna), zespół Wolffa-Hirschhorna (46, XX, 4p-), zespół kociego krzyku (46, XY, 5p-), zespół częściowej monosomii chromosomu 9 (46, XX, 9p-). Na przykład zespół de la Chapelle to hipogonadyzm z męskim fenotypem, męską orientacją psychospołeczną i żeńskim genotypem. Klinicznie przypomina zespół Klinefeltera, połączony z hipoplazją jąder, azoospermią, spodziectwem (niedobór testosteronu na skutek wewnątrzmacicznej niewydolności jego syntezy przez komórki Leydiga), umiarkowanie nasiloną ginekomastią, objawami ocznymi, zaburzeniami przewodzenia w sercu i opóźnieniem wzrostu. Mechanizmy patogenetyczne są ściśle związane z mechanizmami prawdziwego hermafrodytyzmu (patrz poniżej). Obie patologie rozwijają się sporadycznie, często w tych samych rodzinach; większość przypadków SRY jest ujemna.

Oprócz mikro- i makrodelecji wyróżnia się inwersje około- i paracentryczne (obrót fragmentu chromosomu o 180° wewnątrz chromosomu z udziałem centromeru lub wewnątrz ramienia bez udziału centromeru). Według najnowszej nomenklatury chromosomów inwersję oznacza się symbolem Ph. Pacjenci z niepłodnością i poronieniami często mają spermatogenezę mozaikową i oligospermię związaną z inwersjami następujących chromosomów:

chromosom 1; często obserwowany Ph 1p34q23, powodujący całkowity blok spermatogenezy; rzadziej wykrywa się Ph 1p32q42, co prowadzi do zablokowania spermatogenezy na etapie pachytenu;

Chromosomy 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Wzajemne i niewzajemne translokacje (wzajemna równa i nierówna wymiana między niehomologicznymi chromosomami) występują między chromosomami wszystkich sklasyfikowanych grup. Przykładem translokacji wzajemnej jest translokacja autosomalna Y, której towarzyszy naruszenie różnicowania płci, reprodukcji i niepłodności u mężczyzn z powodu aplazji nabłonka spermatogennego, zahamowania lub zablokowania spermatogenezy. Innym przykładem są rzadkie translokacje między gonosomami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takich pacjentów może być żeński, męski lub podwójny. U samców z translokacją Y-Y obserwuje się oligo- lub azoospermię w wyniku częściowego lub całkowitego zablokowania spermatogenezy na etapie tworzenia spermatocytu I.

Szczególną klasą są translokacje typu Robertsona między chromosomami akrocentrycznymi. Występują częściej u mężczyzn z zaburzeniami spermatogenezy i/lub niepłodnością niż translokacje wzajemne. Na przykład translokacja Robertsona między chromosomami 13 i 14 prowadzi albo do całkowitego braku spermatogonii w kanalikach nasiennych, albo do niewielkich zmian w ich nabłonku. W drugim przypadku mężczyźni mogą zachować płodność, chociaż najczęściej mają blokadę spermatogenezy na etapie spermatocytów. Do klasy translokacji zalicza się również chromosomy policentryczne lub dicentryczne (z dwoma centromerami) oraz chromosomy pierścieniowe (pierścienie centryczne). Te pierwsze powstają w wyniku wymiany dwóch centrycznych fragmentów homologicznych chromosomów, są wykrywane u pacjentów z zaburzeniami reprodukcji. Te ostatnie to struktury zamknięte w pierścieniu z udziałem centromeru. Ich powstanie wiąże się z uszkodzeniem obu ramion chromosomu, w wyniku czego wolne końce jego fragmentu,

płeć gamety

Dla ilustracji Możliwe przyczyny i mechanizmów naruszenia poziomu gamet zróżnicowania płci, rozważymy na podstawie danych z mikroskopii elektronowej proces tworzenia gamet podczas normalnej mejozy. na ryc. Rycina 57 przedstawia model kompleksu synaptonemalnego (SC), który odzwierciedla sekwencję zdarzeń podczas synapsy i desynapsji chromosomów zaangażowanych w crossing-over.

W początkowej fazie pierwszego podziału mejozy, odpowiadającej zakończeniu interfazy (stadium proleptotenu), homologiczne chromosomy rodzicielskie ulegają dekondensacji i widoczne są w nich zaczynające się formować elementy osiowe. Każdy z dwóch pierwiastków zawiera dwie chromatydy siostrzane (odpowiednio 1 i 2 oraz 3 i 4). Na tym i następnym (drugim) etapie - leptotenu - następuje bezpośrednie tworzenie elementów osiowych chromosomów homologicznych (widoczne są pętle chromatyny). Początek trzeciego etapu - zygotenu - charakteryzuje się przygotowaniem do złożenia centralnego elementu SC, a na końcu zygotenu, synapsy lub koniugacja(trzymam się

Ryż. 57. Model kompleksu synaptonemalnego (według Prestona D., 2000). Liczby 1, 2 i 3, 4 oznaczają chromatydy siostrzane chromosomów homologicznych. Inne wyjaśnienia znajdują się w tekście.

długości) dwóch bocznych elementów SC, tworzących łącznie element centralny, czyli dwuwartościowy, obejmujący cztery chromatydy.

Podczas pasażu zygoty homologiczne chromosomy są zorientowane swoimi telomerowymi końcami do jednego z biegunów jądra. Tworzenie centralnego elementu SC jest całkowicie zakończone na kolejnym (czwartym) etapie - pachyten, kiedy w wyniku procesu koniugacji powstaje haploidalna liczba biwalentów płciowych. Każdy biwalent ma cztery chromatydy - jest to tak zwana struktura chromomeryczna. Począwszy od stadium pachytenu, biwalent płciowy stopniowo przesuwa się na obrzeża jądra komórkowego, gdzie przekształca się w gęste ciało płciowe. W przypadku mejozy męskiej będzie to plemnik pierwszego rzędu. Na kolejnym (piątym) etapie - diplotenie - kończy się synapsa homologicznych chromosomów i następuje ich desynapsja lub wzajemne odpychanie. W tym samym czasie SC jest stopniowo redukowany i jest zachowywany tylko w obszarach lub strefach skrzyżowania, w których bezpośrednio zachodzi crossing-over lub rekombinacyjna wymiana materiału dziedzicznego między chromatydami (patrz rozdział 5). Takie strefy nazywane są guzkami rekombinacyjnymi.

Zatem chiazm jest sekcją chromosomu, w której dwie z czterech chromatyd biwalentu płciowego krzyżują się ze sobą. To właśnie chiasmy utrzymują chromosomy homologiczne w jednej parze i zapewniają rozbieżność homologów do różnych biegunów w anafazie I. Odpychanie, które zachodzi w diplotenie, trwa w kolejnym (szóstym) etapie - diakinezie, kiedy elementy osiowe są modyfikowane separacją osi chromatyd. Diakineza kończy się kondensacją chromosomów i zniszczeniem błony jądrowej, co odpowiada przejściu komórek do metafazy I.

na ryc. 58 przedstawia schematyczne przedstawienie elementów osiowych lub dwóch bocznych (owalnych) pasm - prętów środkowej przestrzeni SC z utworzeniem między nimi cienkich linii poprzecznych. W centralnej przestrzeni SC między pręcikami bocznymi widoczna jest gęsta strefa superpozycji linii poprzecznych oraz widoczne są pętle chromatyny odchodzące od pręcików bocznych. Jaśniejsza elipsa w centralnej przestrzeni SC to węzeł rekombinacyjny. W trakcie dalszej mejozy (np. męskiej) na początku anafazy II cztery chromatydy rozchodzą się, tworząc uniwalenty w oddzielnych gonosomach X i Y, a zatem z każdej dzielącej się komórki powstają cztery komórki siostrzane, czyli spermatydy. Każdy plemnik ma zestaw haploidalny

chromosomów (zredukowanych o połowę) i zawiera rekombinowany materiał genetyczny.

W okresie dojrzewania męskie ciało plemniki wchodzą w proces spermatogenezy i dzięki serii przemian morfofizjologicznych przekształcają się w plemniki aktywne funkcjonalnie.

Gametyczne zaburzenia płciowe są albo wynikiem upośledzenia genetycznej kontroli migracji pierwotnych komórek rozrodczych (PPC) do anlage gonad, co prowadzi do zmniejszenia liczby lub nawet całkowitego braku komórek Sertoliego (zespół komórek Sertoliego), albo wynik występowania mutacji mejotycznych, które powodują naruszenie koniugacji homologicznych chromosomów w zygotynie.

Z reguły zaburzenia płci gamet są spowodowane anomaliami chromosomowymi w samych gametach, co np. w przypadku mejozy męskiej objawia się oligo-, azoospermią i teratozoospermią, co niekorzystnie wpływa na zdolność rozrodczą samców.

Wykazano, że anomalie chromosomowe w gametach prowadzą do ich eliminacji, śmierci zygoty, zarodka, płodu i noworodka, powodują bezwzględną i względną niepłodność męską i żeńską, są przyczyną samoistnych poronień, poronień, urodzeń martwych dzieci, urodzeń dzieci z wadami rozwojowymi i wczesna śmiertelność niemowląt.

Seks gonadalny

Zróżnicowanie płci gonad obejmuje stworzenie w ciele morfogenetycznej struktury gonad: jąder lub jajników (patrz ryc. 54 powyżej).

Przy zmianach płci gonad spowodowanych działaniem czynników genetycznych i środowiskowych głównymi zaburzeniami są:

Ryż. 58. Schematyczne przedstawienie centralnej przestrzeni kompleksu synaptonemalnego (według Sorokina T.M., 2006)

nesia lub dysgenezja gonad (w tym typ mieszany) i prawdziwy hermafrodytyzm. układ rozrodczy obu płci rozwija się na początku ontogenezy wewnątrzmacicznej według jednego planu równolegle z rozwojem układu wydalniczego i nadnerczy – tzw. etap obojętny. Pierwsze ułożenie układu rozrodczego w postaci nabłonka koelomicznego zachodzi w zarodku na powierzchni nerki pierwotnej - ciała wilka. Następnie następuje faza gonoblastów (nabłonka grzbietów narządów płciowych), z których rozwijają się gonocyty. Są otoczone komórkami nabłonka pęcherzykowego, które zapewniają trofizm.

W zrębie nerki pierwotnej z fałdów płciowych przechodzą pasma składające się z gonocytów i komórek pęcherzykowych, a jednocześnie z korpusu nerki pierwotnej do kloaki przechodzi przewód Mullera (paramesonephric). Następnie następuje oddzielny rozwój gonad męskich i żeńskich. Dzieje się co następuje.

ALE. Męska płeć. Mezenchyma rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznurek), który rozdziela się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, które wpływają do jej przewodu i dają początek kanalikom nasiennym jąder. W tym przypadku kanaliki odprowadzające tworzą się z kanalików nerkowych. Dalej Górna część przewód nerki pierwotnej staje się przydatkiem jądra, a dolny zamienia się w nasieniowód. Jądra i prostata rozwijają się ze ściany zatoki moczowo-płciowej.

Działanie hormonów męskich gonad (androgenów) zależy od działania hormonów przedniego płata przysadki mózgowej. Wytwarzanie androgenów zapewnia wspólne wydzielanie komórek śródmiąższowych jąder, nabłonka spermatogennego i komórek podporowych.

Gruczoł krokowy jest narządem gruczołowo-mięśniowym składającym się z dwóch płatków bocznych i przesmyku (płatka środkowego). W gruczole krokowym znajduje się około 30-50 gruczołów, których sekret uwalniany jest do nasieniowodu w momencie wytrysku. Do produktów wydzielanych przez pęcherzyki nasienne i gruczoł krokowy (plemniki pierwotne), przemieszczających się przez nasieniowody i cewkę moczową, dodawane są śluzowate i podobne produkty gruczołów opuszkowo-cewkowych lub komórki miedziane (w górnej części cewki moczowej). Wszystkie te produkty mieszają się i wychodzą w postaci ostatecznego nasienia – płynu o lekko zasadowym odczynie, w którym znajdują się plemniki i zawierają one substancje niezbędne do ich funkcjonowania: fruktozę, kwas cytrynowy,

cynk, wapń, ergotonina, szereg enzymów (proteinazy, glukozydazy i fosfatazy).

B. Kobieta. Mezenchym rozwija się u podstawy trzonu nerki pierwotnej, co prowadzi do zniszczenia wolnych końców sznurów płciowych. W tym przypadku przewód pierwotnej nerki zanika, a przewód Mullera przeciwnie, różnicuje się. Jego górne części stają się jajowodami, których końce otwierają się w formie lejków i zakrywają jajniki. Dolne części przewodów Müllera łączą się i tworzą macicę i pochwę.

Resztki ciała pierwotnej nerki stają się mózgową częścią jajników, a od grzbietu narządów płciowych (podstawa nabłonka) trwa wzrost sznurów płciowych do części korowej przyszłych jajników. Produkty gonad żeńskich to hormon folikulotropowy (estrogen) lub folikulina i progesteron.

Wzrost pęcherzyków, owulacja, cykliczne zmiany w ciałku żółtym, naprzemienne wytwarzanie estrogenu i progesteronu są określone przez stosunki (przesunięcia) między hormonami gonadotropowymi przysadki a specyficznymi aktywatorami strefy nadnerczy podwzgórza, która kontroluje przysadkę mózgową . Zatem naruszenia mechanizmów regulacyjnych na poziomie podwzgórza, przysadki mózgowej i jajników, które rozwinęły się np. przedwczesnego dojrzewania lub nieregularnych miesiączek.

Płeć hormonalna

Seks hormonalny to utrzymanie równowagi w organizmie męskich i żeńskich hormonów płciowych (androgenów i estrogenów). Decydującym początkiem rozwoju organizmu według typu męskiego są dwa hormony androgenne: hormon anty-Mullerowski, czyli AMH (czynnik MIS), który powoduje regresję przewodów Müllerowskich, oraz testosteron. Czynnik MIS jest aktywowany pod wpływem genu GATA4, zlokalizowanego w 19p13.2-33 i kodującego glikoproteinę. Jego promotor zawiera miejsce rozpoznające gen SRY, z którym wiąże się sekwencja konsensusowa AACAAT/A.

Wydzielanie hormonu AMN rozpoczyna się w 7 tygodniu embriogenezy i trwa do okresu dojrzewania, po czym u dorosłych gwałtownie spada (przy zachowaniu bardzo niskiego poziomu).

Uważa się, że AMN jest niezbędny do rozwoju jąder, dojrzewania plemników i hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów powstają wewnętrzne męskie narządy rozrodcze. Hormon ten przekształca się w 5-alfatestosteron i za jego pomocą z zatoki moczowo-płciowej powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe.

Biosynteza testosteronu jest aktywowana w komórkach Leydiga pod wpływem aktywatora transkrypcji kodowanego przez gen SF1 (9q33).

Oba te hormony mają zarówno miejscowy, jak i ogólny wpływ na maskulinizację docelowych tkanek pozagenitalnych, co prowadzi do dysmorfii płciowej ośrodkowego układu nerwowego, narządów wewnętrznych i wielkości ciała.

Tak więc ważną rolę w ostatecznym ukształtowaniu zewnętrznych męskich narządów płciowych odgrywają androgeny wytwarzane w nadnerczach i jądrach. Co więcej, jest to konieczne nie tylko normalny poziom androgenów, ale ich normalnie funkcjonujących receptorów, w przeciwnym razie rozwija się zespół niewrażliwości na androgeny (ATS).

Receptor androgenowy jest kodowany przez gen AR zlokalizowany w Xq11. W genie tym zidentyfikowano ponad 200 mutacji punktowych (głównie substytucje pojedynczych nukleotydów) związanych z inaktywacją receptora. Z kolei estrogeny i ich receptory odgrywają ważną rolę we wtórnym determinowaniu płci u mężczyzn. Są one niezbędne do poprawy ich funkcji rozrodczych: dojrzewania plemników (poprawa ich wskaźników jakościowych) oraz tkanki kostnej.

Hormonalne zaburzenia płciowe powstają na skutek defektów biosyntezy i metabolizmu androgenów i estrogenów zaangażowanych w regulację budowy i funkcjonowania narządów układu rozrodczego, co prowadzi do rozwoju szeregu chorób wrodzonych i dziedzicznych, takich jak AGS , hipogonadyzm hipergonadotropowy itp. Na przykład zewnętrzne narządy płciowe u mężczyzn są ukształtowane zgodnie z typem żeńskim z niedoborem lub całkowitym brakiem androgenów, niezależnie od obecności lub braku estrogenów.

Płeć somatyczna

Somatyczne (morfologiczne) zaburzenia płciowe mogą być spowodowane defektami w tworzeniu receptorów hormonów płciowych w docelowych tkankach (narządach), co wiąże się z rozwojem fenotypu żeńskiego z kariotypem męskim lub zespołem pełnej feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zespół charakteryzuje się dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X i jest najczęstszą przyczyną fałszywego hermafrodytyzmu męskiego, który objawia się w postaci pełnej i niepełnej. Są to pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim. Ich jądra znajdują się dootrzewnowo lub wzdłuż kanałów pachwinowych. Zewnętrzne narządy płciowe mają różny stopień maskulinizacji. Pochodne przewodów Mullera - macica, jajowody - są nieobecne, wyrostek pochwowy jest skrócony i kończy się ślepo.

Pochodne przewodów wilka - nasieniowody, pęcherzyki nasienne i najądrza - są hipoplastyczne w różne stopnie. W okresie dojrzewania pacjenci mają normalny rozwój gruczoły sutkowe, z wyjątkiem bladości i zmniejszenia średnicy otoczek sutków, rzadkiego wzrostu włosów łonowych i pod pachami. Czasami nie ma wtórnego wzrostu włosów. U pacjentów interakcja androgenów i ich specyficznych receptorów jest zaburzona, więc genetyczni mężczyźni czują się jak kobiety (w przeciwieństwie do transseksualistów). Badanie histologiczne ujawnia hiperplazję komórek Leydiga i komórek Sertoliego oraz brak spermatogenezy.

Przykładem niepełnej feminizacji jąder jest zespół Reifensteina. Jest to typowo męski fenotyp ze spodziectwem, ginekomastią, męskim kariotypem i niepłodnością. Jednak może istnieć fenotyp męski ze znacznymi defektami maskulinizacji (mikropenis, spodziectwo krocza i wnętrostwo), jak również fenotyp żeński z umiarkowanym powiększeniem łechtaczki i niewielkim zrośnięciem warg. Ponadto u mężczyzn fenotypowych z pełną maskulinizacją, miękki kształt zespół feminizacji jąder z ginekomastią, oligozoospermią lub azoospermią.

Płeć umysłowa, społeczna i obywatelska

Rozważanie naruszeń płci psychicznej, społecznej i cywilnej u osoby nie jest zadaniem tego podręcznika, ponieważ takie naruszenia dotyczą odchyleń w samoświadomości seksualnej i samokształceniu, orientacji seksualnej i roli płciowej jednostki oraz podobnych , psychologiczne i inne społecznie istotne czynniki rozwoju seksualnego.

Rozważmy przykład transseksualizmu (jeden z częste naruszenia płci psychicznej), któremu towarzyszy patologiczne pragnienie zmiany płci przez jednostkę. Często ten syndrom

zwany inwersją seksualno-estetyczną (eolizmem) lub mentalnym hermafrodytyzmem.

Samoidentyfikacja i zachowania seksualne jednostki kształtują się już w prenatalnym okresie rozwoju organizmu poprzez dojrzewanie struktur podwzgórza, co w niektórych przypadkach może prowadzić do rozwoju transseksualności (interseksualności), tj. dwoistość struktury zewnętrznych narządów płciowych, na przykład z AGS. Taka dwoistość prowadzi do błędnej rejestracji płci cywilnej (paszportowej). Objawy wiodące: odwrócenie tożsamości płciowej i uspołecznienie osobowości, przejawiające się odrzuceniem własnej płci, niedostosowaniem psychospołecznym i zachowaniami autodestrukcyjnymi. Średni wiek pacjentów z reguły wynosi 20-24 lata. Transseksualizm mężczyzn jest znacznie bardziej powszechny niż transseksualizm kobiet (3:1). Opisano przypadki rodzinne oraz przypadki transseksualizmu wśród bliźniąt jednojajowych.

Natura choroby jest niejasna. Hipotezy psychiatryczne na ogół nie są obsługiwane. W pewnym stopniu wyjaśnieniem może być zależne od hormonów różnicowanie mózgu, które zachodzi równolegle z rozwojem genitaliów. Na przykład wykazano, że poziom hormonów płciowych i neuroprzekaźników w krytycznych okresach rozwoju dziecka jest powiązany z tożsamością płciową i orientacją psychospołeczną. Ponadto przyjmuje się, że genetyczną przesłanką transseksualizmu kobiet może być brak 21-hydroksylazy u matki lub płodu, spowodowany stresem prenatalnym, którego częstość jest znacznie większa u pacjentek w porównaniu z populacją ogólną.

Na przyczyny transseksualizmu można patrzeć z dwóch perspektyw.

Pierwsza pozycja- jest to naruszenie zróżnicowania płci umysłowej z powodu rozbieżności między zróżnicowaniem zewnętrznych narządów płciowych a zróżnicowaniem seksualnego centrum mózgu (prowadzącego pierwsze i pozostające w tyle za drugim zróżnicowaniem).

Druga pozycja- jest to naruszenie zróżnicowania płci biologicznej i kształtowania się późniejszych zachowań seksualnych w wyniku defektu receptorów hormonów płciowych lub ich nieprawidłowej ekspresji. Niewykluczone, że receptory te mogą znajdować się w strukturach mózgu niezbędnych do kształtowania się późniejszych zachowań seksualnych. Należy również zauważyć, że transseksualizm jest przeciwieństwem zespołu jąder.

feminizacja, w której pacjentki nigdy nie mają wątpliwości co do swojej przynależności do płci żeńskiej. Ponadto zespół ten należy odróżnić od zespołu transwestytyzmu jako problemu psychiatrycznego.

Klasyfikacje zaburzenia genetyczne reprodukcje

Obecnie istnieje wiele klasyfikacji genetycznych zaburzeń rozrodu. Co do zasady uwzględniają cechy zróżnicowania płci, polimorfizm genetyczny i kliniczny w zaburzeniach rozwoju płciowego, spektrum i częstość występowania zaburzeń genetycznych, chromosomalnych, hormonalnych i inne cechy. Rozważmy jedną z najnowszych, najbardziej kompletnych klasyfikacji (Grumbach M. i in., 1998). Podkreśla następujące.

I. Zaburzenia różnicowania gonad.

Prawdziwy hermafrodytyzm.

Dysgenezja gonad w zespole Klinefeltera.

Zespół dysgenezji gonad i jego odmiany (zespół Shereshevsky'ego-Turnera).

Kompletne i niekompletne formy XX-dysgenezy i XY-dysgenezy gonad. Jako przykład rozważmy dysgenezję gonad w kariotypie 46, XY.Jeśli gen SRY determinuje różnicowanie się gonad w jądra, to jego mutacje prowadzą do dysgenezji gonad w zarodkach XY. Są to osobniki o żeńskim fenotypie, wysokim wzroście, męskiej budowie ciała i kariotypie. Mają żeńską lub podwójną budowę zewnętrznych narządów płciowych, brak rozwoju gruczołów sutkowych, pierwotny brak miesiączki, słaby wzrost owłosienia płciowego, hipoplazję macicy i jajowodów oraz samych gonad, które są reprezentowane przez pasma tkanki łącznej położone wysoko w mała miednica. Często zespół ten nazywany jest czystą postacią dysgenezji gonad z kariotypem 46,XY.

II. Żeński fałszywy hermafrodytyzm.

Wywołane przez androgeny.

Wrodzona hipoplazja kory nadnerczy lub AHS. Jest to powszechnie występująca choroba autosomalna recesywna, która w 95% przypadków jest wynikiem niedoboru enzymu 21-hydroksylazy (cytochrom P45 C21). W zależności od obrazu klinicznego dzieli się na postać „klasyczną” (częstość w populacji 1:5000-10000 noworodków) i „nieklasyczną” (częstość 1:27-333). gen 21-hydroksylazy

(CYP21B) jest zmapowany na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.3). W tym locus wyizolowano dwa tandemowo zlokalizowane geny – funkcjonalnie aktywny gen CYP21B i pseudogen CYP21A, nieaktywne z powodu delecji w eksonie 3, insercji z przesunięciem ramki odczytu w eksonie 7 lub mutacji nonsensownej w eksonie 8. Obecność pseudogenu prowadzi do zaburzenia parowania chromosomów w mejozie, a w konsekwencji do konwersji genu (przeniesienia fragmentu genu aktywnego do pseudogenu) lub usunięcia części genu sensownego, co zaburza funkcję genu aktywnego. Konwersja genów odpowiada za 80% mutacji, a delecje za 20% mutacji.

Niedobór aromatazy lub mutacja genu CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), zlokalizowana jest w segmencie 15q21.1.

Przyjmowanie androgenów i syntetycznych progestagenów od matki.

Nieandrogenna, spowodowana czynnikami teratogennymi i związana z wadami rozwojowymi jelit i dróg moczowych.

III. Męski fałszywy hermafrodytyzm.

1. Niewrażliwość tkanki jądra na hCG i LH (agenezja i hipoplazja komórek).

2. wady wrodzone biosynteza testosteronu.

2.1. Wady enzymów, które wpływają na biosyntezę kortykosteroidów i testosteronu (warianty wrodzonego przerostu nadnerczy):

■ defekt STAR (lipidowa postać wrodzonego przerostu nadnerczy);

■ niedobór 3 beta-HSD (dehydrogenaza 3 betahydrokortykoidowa);

■ Niedobór genu CYP 17 (gen cytochromu P450C176) lub 17alfa-hydroksylazy-17,20-liazy.

2.2. Defekty enzymów, które przede wszystkim zakłócają biosyntezę testosteronu w jądrach:

■ niedobór CYP 17 (gen cytochromu P450C176);

■ niedobór dehydrogenazy 17 beta-hydrosteroidowej typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Wady wrażliwości tkanek docelowych na androgeny.

■ 2.3.1. Niewrażliwość (oporność) na androgeny:

zespół całkowitej feminizacji jąder (syndrom

Morrisa);

zespół niepełnej feminizacji jąder (choroba Reifensteina);

fenotypowo niewrażliwość na androgeny normalni mężczyźni.

■ 2.3.2. Wady metabolizmu testosteronu tkanki obwodowe- niedobór 5-gamma-reduktazy (SRD5A2) lub rzekomopochwowe spodziectwo krocza i moszny.

■ 2.3.3. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski:

niepełna dysgenezja XY gonad (mutacja genu WT1) lub zespół Fraziera;

Mozaicyzm X/XY i anomalie strukturalne (Xp+, 9p-,

mutacja zmiany sensu genu WT1 lub zespół Denisa-Drasha; delecja genu WT1 lub zespół WAGR; mutacja genu SOX9 lub dysplazja kampomeliczna; mutacja genu SF1;

Feminizacja jąder sprzężona z chromosomem X lub zespół Morrisa.

■ 2.3.4. Wady syntezy, wydzielania i odpowiedzi na hormon anty-Mullerowski - zespół przetrwałego przewodu Müllera

■ 2.3.5. Dysgenetyczny męski pseudohermafrodytyzm spowodowany przez matczyne progestageny i estrogeny.

■ 2.3.6. Wywołany ekspozycją dysgenetyczny męski pseudohermafrodytyzm czynniki chemiczneśrodowisko.

IV. Niesklasyfikowane formy anomalii rozwoju seksualnego u mężczyzn: spodziectwo, podwójny rozwój genitaliów u mężczyzn XY z mCD.

GENETYCZNE PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI

Genetyczne przyczyny niepłodności to: mutacje synaptyczne i desynaptyczne, nieprawidłowa synteza i montaż elementów SC (patrz płeć gametyczna powyżej).

Pewną rolę odgrywa nieprawidłowa kondensacja homologów chromosomów, która prowadzi do maskowania i zanikania punktów inicjacji koniugacji, aw konsekwencji do błędów mejozy występujących w każdej z jej faz i etapów. Niewielka część zaburzeń jest spowodowana defektami synaptycznymi w profazie pierwszego podziału w

w postaci mutacji asynaptycznych hamujących spermatogenezę do stadium pachytenu w profazie I, co prowadzi do nadmiaru komórek w leptotenach i zygotenach, brak pęcherzyka genitalnego w pachytynie warunkuje obecność nie- koniugujący segment dwuwartościowy i niecałkowicie uformowany kompleks synaptonemalny.

Częstsze są mutacje desynaptyczne, które blokują gametogenezę do stadium metafazy I, powodując defekty SC, w tym jego fragmentację, całkowity brak lub nieregularność oraz asymetrię koniugacji chromosomów.

Jednocześnie można zaobserwować częściowo zsynaptowane kompleksy bi- i multisynaptonemalne, ich asocjacje z biwalentami płciowymi XY, nie przesuwającymi się na obrzeża jądra, ale „zakotwiczającymi” w jego centralnej części. W takich jądrach nie powstają ciała płciowe, a komórki z tymi jądrami selekcjonowane są na etapie pachytenu – jest to tzw. faulowe aresztowanie.

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespoły Klinefeltera (kariotypy: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidia; inwersje płciowe (46,XX i 45,X - mężczyźni); mutacje strukturalne chromosomu Y (delecje, inwersje, chromosomy pierścieniowe, izochromosomy).

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowymi duplikacjami lub delecjami.

4. Heteromorfizmy chromosomalne: inwersja chromosomu 9 lub Ph (9); rodzinna inwersja chromosomu Y; zwiększona heterochromatyna chromosomu Y (Ygh+); zwiększona lub zmniejszona pericentromeryczna konstytutywna heterochromatyna; powiększone lub zduplikowane satelity chromosomów akrocentrycznych.

5. Aberracje chromosomowe plemników: ciężka pierwotna jądra (konsekwencje radioterapia lub chemioterapia).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

7. Mutacje genów sprzężonych z chromosomem X: zespół niewrażliwości na androgeny; Zespoły Kalmana i Kennedy'ego. Rozważmy zespół Kalmana - wrodzone (często rodzinne) zaburzenie wydzielania gonadotropin u obu płci. Zespół jest spowodowany defektem podwzgórza, objawiającym się niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji gonadotropin przez przysadkę mózgową i rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Towarzyszy mu defekt nerwy węchowe i objawia się anosmią lub hiposmią. U chorych mężczyzn obserwuje się eunuchoidyzm (jądra pozostają na poziomie dojrzewania pod względem wielkości i konsystencji), brak widzenia barw, występuje wrodzona głuchota, rozszczep wargi i podniebienia, wnętrostwo oraz patologia kości ze skróceniem IV kości śródręcza. Czasem dochodzi do ginekomastii. Badanie histologiczne ujawnia niedojrzałe kanaliki nasienne wyłożone komórkami Sertoliego, spermatogoniami lub pierwotnymi spermatocytami. Komórki Leydiga są nieobecne; zamiast tego prekursory mezenchymalne rozwijają się w komórki Leydiga po podaniu gonadotropin. Postać sprzężona z chromosomem X zespołu Kalmana jest spowodowana mutacją w genie KAL1 kodującym anosminę. Białko to odgrywa kluczową rolę w migracji komórek wydzielających i wzroście nerwów węchowych do podwzgórza. Opisano również autosomalne dominujące i autosomalne recesywne dziedziczenie tej choroby.

8. Zespoły genetyczne, w których bezpłodność jest objawem wiodącym: mutacje w genie mukowiscydozy z towarzyszącym brakiem nasieniowodów; zespoły CBAVD i CUAVD; mutacje w genach kodujących podjednostkę beta LH i FSH; mutacje w genach kodujących receptory dla LH i FSH.

9. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza itp.); niewydolność aktywności reduktazy; niedokrwistość Fanconiego, hemochromatoza, talasemia beta, dystrofia miotoniczna, ataksja móżdżkowa z hipogonadyzmem hipogonadotropowym; Zespoły Bardeta-Biedla, Noonana, Pradera-Williego i Prune-Belliego.

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Szereszewskiego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Dysgenezja gonad z linią komórkową zawierającą chromosom Y: dysgenezja mieszana (45,X/46,XY); dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera); dysgenezja gonad prawdziwy hermafrodytyzm z linią komórek niosących chromosom Y lub posiadających translokacje między chromosomem X a autosomami; dysgenezja gonad w zespole triplo-X (47,XXX), w tym formy mozaikowe.

3. Zespoły autosomalne spowodowane inwersjami lub translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi.

4. Aberracje chromosomowe w oocytach kobiet powyżej 35 roku życia, a także w oocytach kobiet z prawidłowym kariotypem, w których 20% lub więcej oocytów może mieć aberracje chromosomalne.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: długa forma feminizacja jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

6. Zespoły genetyczne, w których wiodącym objawem jest niepłodność: mutacje w genach kodujących podjednostkę FSH, receptory LH i FSH oraz receptor GnRH; Zespoły BPES (blepharophimosis, ptosis, epicanthus), Denis-Drash i Frazier.

7. Zespoły genetyczne, w których bezpłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności aromatycznej; niewydolność enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza, 17-beta-hydroksylaza); talasemia beta, galaktozemia, hemochromatoza, dystrofia miotoniczna, mukowiscydoza, mukopolisacharydozy; mutacje w genie DAX1; Zespół Pradera-Williego.

Jednak ta klasyfikacja nie uwzględnia wielu chorób dziedzicznych związanych z mężczyznami i kobietami. niepłodność kobieca. W szczególności nie obejmował heterogennej grupy chorób, które łączy wspólna nazwa „autosomalny recesywny zespół Kartagenera”, czy zespół unieruchomienia rzęsek komórek nabłonka rzęskowego górnych dróg oddechowych, wici plemników, włókienek kosmki jajowodów. Na przykład do tej pory zidentyfikowano ponad 20 genów, które kontrolują tworzenie wici plemników, w tym szereg mutacji genów

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Zespół ten charakteryzuje się obecnością rozstrzeni oskrzeli, zapalenia zatok, całkowitym lub częściowym odwróceniem funkcji narządów wewnętrznych, wadami rozwojowymi kości klatki piersiowej, wrodzonymi wadami serca, niewydolnością poliendokrynną, infantylizmem płucnym i sercowym. Mężczyźni i kobiety z tym zespołem są często, ale nie zawsze, bezpłodni, ponieważ ich niepłodność zależy od stopnia uszkodzenia aktywności ruchowej wici plemników lub włókien kosmków jajowodu. Ponadto pacjenci mają wtórnie rozwinięty brak węchu, umiarkowany ubytek słuchu i polipy nosa.

WNIOSEK

Jako integralna część ogólnego programu rozwoju genetycznego, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem złożonym z wielu ogniw, niezwykle wrażliwym na działanie szeroki zasięg czynniki mutagenne i teratogenne, które powodują rozwój chorób dziedzicznych i wrodzonych, zaburzeń rozrodu i bezpłodności. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźną demonstracją wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno normalnych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi funkcjami regulacyjnymi i systemy ochronne organizm.

Charakteryzuje się szeregiem cech.

Sieć genów zaangażowana w ontogenezę ludzkiego układu rozrodczego obejmuje: kobiece ciało- 1700 + 39 genów, w ciele mężczyzny - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie genów jest 20 tys.).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w obrębie tej sieci genowej jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

Zidentyfikowano liczne chromosomalne zaburzenia różnicowania płci związane z niedysjunkcją chromosomów w anafazie mitozy i profazie mejozy, anomalie liczbowe i strukturalne gonosomów i autosomów (lub ich mozaikowych wariantów).

Stwierdzono zaburzenia w rozwoju płci somatycznej związane z defektami tworzenia się receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych oraz rozwojem fenotypu żeńskiego z kariotypem męskim – zespół pełnej feminizacji jąder (zespół Morrisa).