Opsežna otpornost na lijekove. Vrste tuberkuloze rezistentne na lijekove i njihova terapija

Tuberkulozu otpornu na lijekove, kao i u slučaju obične tuberkuloze, uzrokuje Kochov bacil. Ali bolest ima i svoje razlike, a ima ih mnogo. Na primjer, tuberkuloza otporna na lijekove je jači i otporniji oblik od uobičajene bolesti. To se također izražava u fazi liječenja, kada su lijekovi namijenjeni običnoj tuberkulozi neučinkoviti prije LUT-a. Sama bolest je teška i pogoršava se svake godine.

Iza U zadnje vrijeme Postoji znatan broj LUT oblika koji nesmetano rastu. Ako je ranije ova vrsta bolesti nastala kao zlouporaba lijekova i nedosljednosti u liječenju, sada takva dijagnoza progoni doslovno svakog drugog pacijenta koji prvi put posjeti ftizijatra.

Rizični pacijenti

Osobe koje imaju sljedeće infekcije i bolesti mogu biti osjetljive na bolest:

• osobe s dijagnosticiranim sindromom infekcije AIDS-om;
• ljudi koji su ovisni o opojne droge i alkohol;
• osobe koje imaju problema s imunodeficijencijom i smanjenim imunitetom;
• osobe koje nemaju stalno prebivalište i žive u područjima potpuno ili djelomično nehigijenskih uvjeta;
• osobe zatvorene u zatvorima i istražnim pritvorima. Velika količina nakupljanja razliciti ljudi može dovesti do širenja bolesti. Također važna uloga odigrava se pogrešnim načinom liječenja na mjestima oduzimanja volje.
• ljudi koji su prethodno bili bolesni i na liječenju, ali nemaju pravih rezultata u procesu oporavka.

Glavni znakovi bolesti uključuju sljedeće manifestacije:

• kronični tijek bolesti koji ima djelomične egzacerbacije;
• ako rendgenska slika ne pokazuje mala žarišta tuberkuloze, već velike pruge;
• tuberkuloza može lako komunicirati s bakterijskim ili privatnim bolestima i infekcijama, budući da ispljuvak sadrži veliki iznos mikrobakterije.

Uzroci tuberkuloze rezistentne na lijekove

Prvi uzrok infekcije tuberkulozom otpornom na lijekove je infekcija jedne osobe od druge ovom bolešću. Druga grupa podrazumijeva zarazna infekcija tijekom liječenja. To jest, ljudi koji imaju uobičajeni oblik tuberkuloze mogu dobiti određenu mutaciju zbog nepravilne uporabe lijekova ili njihove neučinkovitosti na bolest i njezin izvor.

Zbog tretmana bi se mogao promijeniti sastav bakterija koje stvaraju mutaciju i ne uzimaju u budućnosti. pravilne forme prevencija. Ali uz obične bakterije, uvijek će biti onih koje imaju nedostatke i ne percipiraju lijekovi kao prijetnja. Ako uzmemo u obzir činjenicu da u samo jednom žarištu tuberkuloze istodobno postoji najmanje sto milijuna bakterija, tada se u njima nužno nalaze mutacijski oblici. zarazne bakterije. Bit će otporni na sve poznate lijekove u svijetu.

Ako proces zacjeljivanja ide u pravom smjeru i nisu dopuštene pogreške, tada mutacijske bakterije neće igrati nikakvu ulogu. Opet, uz nepravilno liječenje, ako su: tijek liječenja završen prije roka, lijekovi su isporučeni u malim dozama, lijekovi su pogrešno odabrani ili kombinacija lijekova nije u skladu sa standardima, bakterije su bile pogrešnog sadržaja u odnosu na uobičajeni jedne, a ne iste opasne bakterije, sve veći. Kao rezultat toga, bolest se razvija puno brže, a oblici bakterija dobivaju održiv izgled, što im pomaže da se brzo razmnožavaju.

Znakovi LUT-a tijekom liječenja

Pacijent počinje kašljati s ispljuvkom. Također može biti iskašljavanje praćeno krvarenjem, pretjerano znojenje, nagli pad u težini, osjećaj slabosti. Liječnik će moći razlikovati LUT-ove čak i prije nego što primi testove osjetljivosti na bakterije.

Vrijedi to razumjeti konvencionalni lijekovi, koji liječe tuberkulozu jednostavan tip, nisu izliječeni, jer mutirane bakterije više nisu osjetljive na lijekove. Liječnik određuje daljnje liječenje pojedinačno. Budući da stručnjak treba otkriti individualna struktura pacijenta, kao i vidjeti prag njegove osjetljivosti na lijekove. Tijek liječenja može trajati od šestomjesečnog pregleda do dvije godine terapije. Šanse da se riješite sličnu bolestčine otprilike 50-80%, ovisno o stanju bolesnika.

Zapamtite da je većina rezervnih lijekova toksična, pa mogu izazvati nuspojave koje dovode do dugotrajne tjeskobe za pacijenta. Ponekad liječnici pribjegavaju kirurška intervencija tijekom liječenja, odnosno izrezuje se dio zaraženog pluća.

Ali osnovni principi liječenja ostaju isti:

1. kontinuitet liječenja,
2. njegovo trajanje,
3. primjena razne vrste kombinacije lijekova.
4. kontrola od strane medicinskih stručnjaka.

Unatoč činjenici da danas postoji veliki napredak u medicini i da se pojavljuju novi lijekovi, liječnici ne mogu u potpunosti izliječiti MDR TB, jer je otporan na mnoge lijekove. Obično se liječi konzervativne metode. Ova bolest je na drugom mjestu po smrtnosti među oboljelima. Također, s vremenom se pojavljuju nove vrste. Ove se vrste razlikuju po tome što imaju otpornost na gotovo sve lijekove koji danas postoje i namijenjeni su borbi protiv tuberkuloze.

Tuberkuloza se danas može liječiti samo upotrebom suvremeni lijekovi, koji pružaju snažan utjecaj na tijelu. Ali s pojavom takvih fokalna tuberkuloza i pluća su im se počela prilagođavati i stjecati stabilnost. Ovaj oblik se naziva multirezistentna tuberkuloza.

Da bi se riješili takve tuberkuloze, postoje mnogi lijekovi. Jedan od njih je Rifampicin. Koriste se i drugim sredstvima koja pripadaju drugoj skupini. To su cikloserin ili protionamid i drugi.

Ovisno o imunitetu bolesti na određene vrste lijekovi su se počeli dijeliti u sljedeće skupine:

• bolest otporna na jednu vrstu lijeka;
• otpornost na dvije ili više vrsta lijekova. Ovaj oblik je čest u 80% bolesnika;
• patologija je otporna na sve vrste lijekova koji se danas koriste.

Pojava MDR bolesti

Danas još ne potpuna informacija o tome koliko pacijenata ima žarišnu plućnu tuberkulozu. Proteklih godina od nje je bolovalo oko 500.000 ljudi. Izgleda isto kao obična tuberkuloza, ali je praktički neizlječiva. Samo su rijetki imali sreću izliječiti se od ovog oblika tuberkuloze. Pacijent koji je istovremeno izliječen mora i dalje sjediti na tabletama kako se simptomi ne bi pogoršali. Većina pacijenata s ovim oblikom živi u Indiji i Rusiji.

Dakle, kako dijagnosticirati početno stanježarišna plućna tuberkuloza je prilično teška i malo je slučajeva oporavka. Takvi bolesnici veliki broj, pa stoga znanstvenici nastavljaju tražiti druge načine da to izliječe teški oblik bolesti.

Također se napominje da postoji nekoliko razloga za pojavu ove vrste, koji se odnose kako na socijalne tako i na medicinske:

• prepoznavanje bolesti u kasnoj fazi. To omogućuje da se tuberkuloza dugo razvija i zarazi druge;
• loše kvalitete ispitivanja u laboratorijima;
• nepravilan unos lijekova;
• netočno definirana terapija;
• kvaliteta liječenja je niska (uporaba lijekova kojima je istekao rok trajanja, netočna doza);
• loša prilagodba lijekova od strane pacijentovog tijela;
• nedovršeni tijek liječenja.

Budući da dolazi do porasta infekcija s ovim oblikom, postaje ga teže liječiti. Uzročnik infekcije stalno mutira, pa ga je teže identificirati. Osim toga, u početku je teško odabrati pravu potrebnih lijekova Za pravodobno liječenje. Zapaženo je da se bolest može prenijeti kapljicama u zraku s postojećom rezistencijom na određene lijekove.

Liječnici kažu da žarišna plućna tuberkuloza nije kritična za pacijenta. Lijek za to je moguć. Uspjeh eliminacije ovisi o mnogim čimbenicima. Prije svega, to su pravilno odabrani lijekovi.

Važno je odmah početi koristiti agresivnije lijekove, čiji se učinak može izjednačiti s kemoterapijom. Unatoč činjenici da su sposobni izazvati mnoge nuspojave i skuplji su konvencionalnim sredstvima, učinkoviti su. Ali, budući da ne može svaki organizam tolerirati nuspojave, a ne može svaka osoba ovo kupiti skupi lijekovi, onda ga rijetko koriste.

Znakovi bolesti i njezin razvoj

Simptomi MDR tuberkuloze gotovo se ne razlikuju od uobičajenih:

• brzi umor tijela;
• visoka temperatura;
• kašalj s iscjetkom;
• znojenje;
• gubitak težine;
• dispneja;
• težina u području prsa.

Ali takvi simptomi ne moraju uvijek ukazivati ​​na tuberkulozu. Oni bi trebali biti samo razlog za posjet liječniku i testiranje. Morat ćete se testirati u laboratoriju kako biste utvrdili vrstu infekcije. Prisutnost MDR bolesti može se procijeniti prema sljedećim točkama:

• testovi ostaju pozitivni dugo vremena nakon tretmana;
• stanje bolesnika se unatoč terapiji stalno pogoršava;
• Rentgenske slike potvrđuju razvoj patologije.

Također, uzrok manifestacije MDR-a može biti netočno izveden početna terapija. Prilikom testiranja radi se analiza kako bi se utvrdila otpornost bolesti na određene droge. Takva se dijagnostika ne provodi brzo i može trajati oko 6-7 dana.

Rizične skupine

Statistike potvrđuju da je ovu vrstu teško liječiti u mnogim zemljama svijeta. Ako Kochov bacil uđe u ljudsko tijelo, koliko brzo će se početi razvijati ovisi o imunološkom sustavu i opće stanje zdravlje. Okoliš također igra važnu ulogu.

Sljedeće kategorije ljudi (oni koji):

• ima puno kontakta s takvim pacijentima, osobito u zatvorenoj sobi;
• živi s osobama zaraženim HIV-om;
• nalazi se u zatvoru ili bolnici;
• koji ima problema sa želucem;
• je bolestan od tuberkuloze i nije završio liječenje.

Liječenje i značajke

Bolesnici s ovim oblikom trebaju biti svjesni da liječenje u nekim slučajevima može biti dugotrajno i teško. To može trajati dvije godine ili više. U tom razdoblju važno je strogo slijediti sve upute i preporuke liječnika.

Važno je terapiju provoditi samo u bolnici. Ali to određuje liječnik u svakom slučaju pojedinačno. Nakon obveznog testiranja, osobi se dodjeljuje personalizirani režim liječenja. Sastavlja se na temelju vrste patogena i prisutnosti drugih bolesti u tijelu.
Intenzivno liječenje može trajati 6 mjeseci. Tijekom tog razdoblja pacijent će primati injekcije i uzimati lijekove. Tada se režim liječenja mijenja. Sljedeća razina Liječenje već može trajati oko godinu i pol.

Također je vrijedno zapamtiti da su lijekovi uzeti za liječenje ove bolesti, su otrovni i stoga mogu imati ozbiljne posljedice na tijelo nuspojave. Neki lijekovi općenito mogu biti neugodni za pacijenta i opasni po život. Pacijent će se izliječiti od takve patologije samo ako bespogovorno ispuni sve zahtjeve liječnika.

Prevencija

Da biste spriječili bilo koji oblik bolesti, važno je pridržavati se sljedećih točaka:

• odbiti loše navike;
• Zdrava hrana;
• održavajte svoj imunitet na odgovarajućoj razini;
• često biti na svježem zraku;
• redovito vježbati.

Da biste spriječili razvoj MDR tuberkuloze, vrijedi se podvrgnuti potpunom liječenju s početno stanje. Da biste to učinili, morate se na vrijeme posavjetovati s liječnikom i slijediti sve njegove preporuke, uzimajući potrebna sredstva. Ne bi trebalo biti praznina u liječenju. Također je važno dovršiti ga u potpunosti.

Ako neki od lijekova koje je propisao liječnik ne daju očekivani rezultat, važno je odmah obavijestiti liječnika o tome. Što prije bude mogao ponovno razmotriti terapiju, to će mu biti bolje. bolji rezultat od liječenja. To će također spriječiti razvoj bolesti.

RIA AMI

O razlozima pojave droga stabilne forme tuberkuloze i kako se boriti protiv njih, glavni ftizijatar Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, voditelj odjela za ftiziologiju Središnjeg istraživačkog instituta za tuberkulozu Savezne državne proračunske ustanove, Irina Vasilyeva, govori:

Otpornost na lijekove se razvija kada se liječenje ne provodi pravilno ili nedovoljno dugo. Liječenje tuberkuloze je dugo - najmanje 6 mjeseci. Ako nakon 4 mjeseca pacijent prekine liječenje, neki štapići prežive. Oni mutiraju, postaju jači i stvaraju nove populacije bakterija koje su otporne na te lijekove. Pogrešna kombinacija lijekova ili nekvalitetni lijekovi također mogu dovesti do pojave rezistencije na lijekove.

Prema podacima iz 2012., oko 20% novih slučajeva bilo je zaraženo mikobakterijama rezistentnim na više lijekova. Među prethodno liječenim, taj postotak doseže 39%. A takvih je slučajeva u strukturi morbiditeta svake godine sve više.

Ako pacijent ima recidiv, onda najvjerojatnije govorimo o o obliku otpornom na lijekove, budući da se recidiv obično javlja kod onih koji nisu dobro liječeni. Koch bacili koji prežive ovaj tretman postaju rezistentni na lijekove, pa je potrebno liječenje takvih slučajeva posebne napore. Svaka bolest koja smanjuje imunitet također dovodi do recidiva.

Osim multirezistentnih oblika, postoje i ekstenzivno rezistentni oblici koje je izuzetno teško liječiti. U ovom slučaju nemoćni su i lijekovi prve i djelomično druge linije. Ono što je ovdje potrebno je masivna kombinacija i antituberkuloze i antibakterijski lijekovi, učinkovit protiv Mycobacterium tuberculosis, liječenje je duže i skuplje.

Lijekovi za liječenje tuberkuloze dijele se u nekoliko skupina. Lijekovi prve linije najučinkovitiji su u suzbijanju mikrobakterija koje su osjetljive na sve lijekove. Trenutno se za liječenje tuberkuloze koristi kombinacija 4 lijeka.

Ako barem dva najviše važni lijekovi otpor javlja u prvoj liniji, potrebno je propisati manje učinkovit i više otrovni lijekovi drugi red. Ipak, oni također djeluju, ali tijek liječenja postaje dulji, kompliciraniji, a njegova učinkovitost opada. Ako oni ne pomognu, tada se koriste lijekovi treće linije.

Trenutno je u Europi učinkovitost liječenja višestruko rezistentnih oblika tuberkuloze 49%. I u našoj klinici - Središnji istraživački institut tuberkuloza - uspješnost liječenja multirezistentne tuberkuloze doseže 96%.

To je vrlo visok postotak. Ako govorimo o podacima za zemlju, onda u našoj zemlji učinkovitost liječenja tuberkuloze otporne na lijekove nije jako visoka. Obično na to utječu slučajevi kada je pacijent odvojen od liječenja, ako je otpušten prije roka, otišao na neovlašteni dopust ili se preselio na drugo područje...

U našu polikliniku dolaze osobe koje u pravilu imaju iskustvo neuspješnog lokalnog liječenja. I definitivno se više ne skidaju. Praktički nemamo "odvojaka" (manje od 1%). Osim toga, naš Zavod prakticira složeno liječenje. osim terapijski tretman, koriste se i druge tehnike: kirurška, bronhoblokada i patogenetske metode tretmani koji povećavaju otpornost organizma na infekcije. Koriste se i stare, ali istinite tehnike poput kolapsoterapije.

Što se tiče liječenja lijekovima, svugdje je isto. Lijekovi su isti. Nije da mi imamo te lijekove, a drugi nemaju. Jednostavno važno individualni pristup za svaki konkretan slučaj.

Već 20 godina nitko ne radi na stvaranju novih lijekova za liječenje tuberkuloze. Međutim, nakon nekoliko izbijanja tuberkuloze početkom 90-ih, strane i domaće farmaceutske tvrtke započele su istraživanja u tom smjeru. Ali to je dug proces: obično ispočetka znanstveno istraživanje Proći će nekoliko desetljeća prije nego što se njegovi rezultati pretoče u praksu.

Međutim, 2013. god Svjetska organizacija Zdravstvo je odobrilo korištenje jednog od novih lijekova protiv tuberkuloze s potpuno novim mehanizmom djelovanja - Bedaquiline. Ovo je strani razvoj tvrtke Janssen. On je također registriran kod nas. Ruski proizvođači usvojio tehnologiju, a ove godine lijek će se proizvoditi i kod nas.

Lijek je podvrgnut višegodišnjim istraživanjima diljem svijeta (u ispitivanjima je sudjelovalo i nekoliko centara u našoj zemlji) i pokazao visoka efikasnost. Ali jedan vas lijek neće spasiti od tuberkuloze; potrebna vam je njihova kombinacija. Ako novi lijek pridružite se staroj neučinkovitoj shemi, tada ćemo samo naštetiti pacijentu. U režimu se moraju koristiti najmanje 4 lijeka na koje reagira Kochov bacil, a obično propisujemo kombinaciju od 5-6 lijekova.

Za ispravno liječenje potrebno vam je dobro mikrobiološku dijagnostiku, s ciljem utvrđivanja svojstava Mycobacterium tuberculosis na koja će djelovati lijekovi. Tek nakon utvrđivanja osjetljivosti ili rezistencije pojedine mikobakterije kod pojedinog bolesnika može se propisati pravilno i adekvatno liječenje.

Trenutno smo implementirali moderne tehnologije Po brzo određivanje otpornost Mycobacterium tuberculosis na lijekove, što nam omogućuje ciljano djelovanje na infekciju propisivanjem točno one kombinacije lijekova koja će uspješno djelovati na pojedinog bolesnika.

Tradicionalne metode za otkrivanje rezistencije na lijekove oduzimaju dosta vremena. Za uzgoj štapa i određivanje njegove otpornosti potrebna su tri mjeseca. Odnosno, cijelo to vrijeme pacijent se može liječiti, ali ispada da to liječenje ne funkcionira, jer je štap otporan na lijekove koji se koriste.

Nove ubrzane molekularno genetske dijagnostičke metode u roku od nekoliko sati (in u krajnjem slučaju, dva dana) određuju rezistenciju na jedan ili dva najvažnija lijeka. Postoji i metoda za ubrzano testiranje kulture za utvrđivanje rezistencije na cijeli niz lijekova prve i druge linije.

U tu svrhu koristi se automatizirani sustav"Baktek", koji vam omogućuje brzi uzgoj mikobakterija - za 2 tjedna umjesto 2 mjeseca. Potrebno je još nekoliko dana da se utvrdi otpornost na lijekove. Odnosno, nakon 3 tjedna već znamo koji su lijekovi osjetljivi, a koji rezistentni i propisujemo individualnu kombinaciju samo onih lijekova na koje mikobakterija reagira.

To je, naravno, veliki napredak. Sada pokušavamo uvesti ove tehnologije u svim regijama zemlje. Danas svi regionalni centar koristi jedno ili drugo nova tehnologija za ubrzano određivanje osjetljivosti i rezistencije mikobakterija. Ali ako je regija velika, to nije dovoljno.

Sada je 93,6% pacijenata obuhvaćeno testiranjem na rezistenciju na lijekove jednom ili drugom metodom. Ali ubrzana dijagnostika još se ne koristi svugdje. Trenutno radimo na tome ubrzane metode dijagnostika je postala dostupna svakom pacijentu, bez obzira gdje živi. Tada će biti propisano ispravno liječenje.

V.Yu. Mišin

Otpornost na lijekove protiv tuberkuloze je jedna od najznačajnijih manifestacija varijabilnosti MBT.

Prema klasifikaciji SZO (1998.) MBT Može biti: monorezistentan- na jedan lijek protiv tuberkuloze; otporan na više lijekova- na dva ili više lijekova protiv TBC-a, ali ne na kombinaciju izoniazida i rifampicina (najviše učinkovite lijekove, imajući baktericidni učinak na MBT-u); otporan na više lijekova- barem na kombinaciju izoniazida i rifampicina;

Po klinička klasifikacija V.Yu. Mishina (2000), pacijenti koji luče MBT dijele se u četiri skupine:

• bolesnici koji izlučuju MBT, osjetljivi na sve antituberkulotike;
• pacijenti koji izlučuju MBT otporni na jedan lijek protiv tuberkuloze;
• pacijenti koji izlučuju MBT rezistentni na dva ili više lijekova protiv TBC-a, ali ne i na kombinaciju izoniazida i rifampicina;
• bolesnika koji izoliraju multirezistentnu MBT barem na izoniazid i rifampicin, koji su podijeljeni u dvije podskupine:

1. pacijenti koji izlučuju MBT otporan na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim lijekovima protiv tuberkuloze: pirazinamidom, etambutolom i/ili streptomicinom;
2. bolesnika koji izlučuju MBT rezistentan na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim i rezervnim antituberkuloznim lijekovima: kanamicin, etionamid, cikloserin, PAS i/ili fluorokinoloni.

Glavni mehanizmi za razvoj rezistencije MBT na lijekove protiv tuberkuloze su mutacije u genu odgovornom za sintezu ciljnog proteina lijeka ili prekomjerna proizvodnja metabolita koji inaktiviraju lijek.

U velikom i aktivnom uzgoju miko populacija bakterija uvijek postoji mali broj spontanih mutanata otpornih na lijekove u omjeru: 1 stanični mutant na 10 8 rezistentnih na rifampicin; 1 stanični mutant na 10 5 - na izoniazid, etambutol, streptomicin, kanamicin, fluorokinolone i PAS; 1 mutant na 10 3 - na pirazinamid, etionamid, kazreomicin i cikloserin.

S obzirom na to da je u kavitetu veličina mikobakterijske populacije 10 8 , postoje mutanti na sve antituberkulotike, dok u žarištima i inkapsuliranim kazeoznim žarištima - 10 5 . Budući da je većina mutacija specifična za pojedinačnih lijekova, spontani mutanti su tipično otporni na samo jedan lijek. Taj se fenomen naziva endogena (spontana) rezistencija MBT-a na lijekove.

Prilikom dirigiranja odgovarajuću kemoterapiju mutanti praktični značaj nemaju, ali kao rezultat nepravilno liječenje Kada se bolesnicima propisuju neadekvatni režimi i kombinacije antituberkuloznih lijekova i ne daju optimalne doze pri izračunu mg/kg tjelesne težine bolesnika, mijenja se omjer između broja rezistentnih i osjetljivih MBT.

Postoji prirodna selekcija mutanata rezistentnih na lijekove protiv tuberkuloze uz neadekvatnu kemoterapiju, koji uz produljenu izloženost mogu dovesti do promjene genoma MBT stanice bez reverzibilnosti osjetljivosti. U tim uvjetima dolazi do reprodukcije uglavnom MBT rezistentnih na lijekove, taj dio bakterijske populacije se povećava. Taj se fenomen definira kao egzogena (inducirana) rezistencija na lijekove.

Do danas su proučavani gotovo svi MBT geni koji kontroliraju otpornost na lijekove protiv tuberkuloze:

Rifampicin utječe na DNA-ovisnu RNA polimerazu (groB gen). Otpornost na rifampicin u velikoj većini slučajeva (više od 95% sojeva) povezana je s mutacijama u relativno malom fragmentu. Veličina ovog fragmenta je 81 par baza (27 kodona). Mutacije u pojedinim kodonima razlikuju se po značaju. Dakle, s mutacijama u kodonima 526 i 531, visoka razina otpornost na rifampicin. Mutacije kodona 511, 516, 518 i 522 popraćene su niska razina otpornost na rifampicin.

Isoniazid je u biti prolijek. Za manifestaciju antibakterijsko djelovanje međutim, molekula lijeka mora se aktivirati unutar mikrobne stanice kemijska struktura aktivni oblik izoniazida nije definitivno identificiran. Aktivacija se događa pod djelovanjem enzima katalaze/peroksidaze (katG gen). Mutacije u ovom genu (obično na poziciji 315), koje dovode do 50% smanjenja aktivnosti enzima, nalaze se u otprilike polovici MBT sojeva rezistentnih na izoniazid.

Drugi mehanizam za razvoj rezistencije MBT na izoniazid je prekomjerna proizvodnja ciljeva djelovanja aktivni oblici droga. Ti ciljevi uključuju proteine ​​uključene u transport prekursora mikolne kiseline i njezinu biosintezu: acetilirani protein prijenosnik (aspM gen), sintetazu (kasA gen) i reduktazu (inhA gen) prijenosnog proteina.

Mikolna kiselina glavna je komponenta stanične stijenke MBT. Mutacije se obično otkrivaju u promotorskim regijama ovih gena. Razina rezistencije povezana je s prekomjernom proizvodnjom meta i u pravilu je niža nego kod mutacija gena katalaza-peroksidaze.

Etionamid (protionamid) također uzrokuje mutacije u genu inhA. To je zato što izoniazid i etionamil dijele zajednički prekursor, nikotinamid, pa se otpornost na etionamid ponekad stječe zajedno s rezistencijom na izoniazid. Etionamid je predlijek i zahtijeva aktivaciju enzimom koji još nije identificiran.

pirazinamid, poput izoniazida, je prolijek, budući da je njihov zajednički prekursor također nikotinamid. Nakon pasivna difuzija unutar mikrobne stanice, pirazinamid se pretvara u pirazinsku kiselinu djelovanjem enzima pirazinamidaze (gen pncA). Pirazinska kiselina, zauzvrat, inhibira biosintetske enzime masne kiseline. U 70-90% sojeva mikobakterija rezistentnih na pirazinamid nalaze se mutacije u strukturnim ili promotorskim regijama pirazinamida.

Streptomicin uzrokuje dvije vrste mutacija koje dovode do modifikacije veznog mjesta antibiotika s malom podjedinicom (I2S) ribosoma: mutacije u genima koji kodiraju 16S rRNA (rrs) i genima koji kodiraju 12S ribosomski protein (rspL). Ima još rijetka grupa mutacije u genima ribosoma koje povećavaju rezistenciju MBT na streptomicin toliko da se ti mutanti nazivaju ovisni o streptomicinu, jer slabo rastu dok se streptomicin ne doda u hranjivi medij.

kanamicin (amikacin) uzrokuje mutacije koje kodiraju rrs genom kada se adenin zamijeni gvaninom na poziciji 1400/6S rRNA.

Etambutol djeluje na etbB protein (arabinoziltransferazu), koji je uključen u biosintezu komponenti MBT stanične stijenke. Otpornost na etambutol u velikoj većini slučajeva povezana je s točkastom mutacijom kodona 306.

Fluorokinoloni uzrokuju mutacije u genima DNA giraze (gyrA gen).

Stoga, u klinička praksa potrebno je istražiti osjetljivost na lijekove i na temelju rezultata tih podataka odabrati odgovarajući režim kemoterapije i usporediti njegovu učinkovitost s dinamikom tuberkuloznog procesa.

Uz ovo se ističe primarna rezistencija na lijekove MBT kao otpornost, utvrđena u bolesnika koji ne uzimaju lijekove protiv tuberkuloze. U tom slučaju se pretpostavlja da je pacijent bio zaražen ovim sojem MBT.

Primarna rezistencija na više lijekova MBT karakterizira stanje mikobakterijske populacije koja cirkulira na određenom području, a njezini pokazatelji važni su za ocjenu stupnja intenziteta epidemijske situacije i razvoj standardnih režima kemoterapije. U Rusiji je trenutno učestalost primarne rezistencije na više lijekova u pojedine regije iznosi 5-15%.

Sekundarna (stečena) rezistencija na lijekove definira se kao otpornost na MBT koja se razvija tijekom kemoterapije. Treba uzeti u obzir stečenu rezistenciju na lijekove kod onih pacijenata koji su imali osjetljivu MBT na početku liječenja s razvojem rezistencije nakon 3-6 mjeseci.

Sekundarna rezistencija na više lijekova MBT je objektivan klinički kriterij neučinkovita kemoterapija; u Rusiji je 20-40%.

Mehanizmi nastanka rezistencije na lijekove.

~ enzimska inaktivacija antibiotika

~ promjena strukture mete za antibiotik

~ hiperprodukcija mete (promjena omjera agens-target)

~ aktivno oslobađanje antibiotika iz mikrobne stanice

~ promjena propusnosti stanične stijenke

~ omogućavanje "metaboličkog šanta" (metabolička premosnica)

Varijante rezistencije MBT na lijekove.

monootpornost– rezistencija na jedan lijek protiv tuberkuloze (ATD).

Otpornost na više lijekova je MBT rezistencija na bilo koja dva ili više anti-TB lijekova bez istovremene rezistencije na izoniazid i rifampicin.

Otpornost na više lijekova (MDR) je otpornost na djelovanje izoniazida i rifampicina istovremeno, sa ili bez rezistencije na druge lijekove protiv tuberkuloze. Dati su ovi sojevi Mycobacterium tuberculosis Posebna pažnja, budući da je liječenje bolesnika kod kojih je proces izazvan takvim sojevima vrlo teško. To je dugotrajno, skupo i zahtijeva korištenje pomoćnih lijekova, od kojih su mnogi skupi i mogu uzrokovati teške neželjene reakcije. Osim toga, sojevi rezistentni na više lijekova uzrokuju teške progresivne oblike bolesti, što često dovodi do loših ishoda.

Ekstenzivno otporan na lijekove (XDR, XDR, ekstremni DR)- ovo je istovremena rezistencija MBT na izoniazid, rifampicin, injektibilne aminoglikozide i fluorokinolone.

Potpuna otpornost na lijekove– otpornost na sve lijekove protiv prometa.

Križna rezistencija na lijekove je situacija u kojoj otpornost na jedan lijek povlači za sobom otpornost na druge lijekove. Cross-LN se posebno često opaža unutar skupine aminoglikozida.

Metode određivanja MBT DR.

Određivanje spektra i stupnja rezistencije mikobakterija na lijekove protiv tuberkuloze ima važno za taktiku kemoterapije pacijenata, praćenje učinkovitosti liječenja, određivanje prognoze bolesti i provođenje epidemiološkog praćenja rezistencije mikobakterija na lijekove unutar određenog teritorija, zemlje i svjetske zajednice. Stupanj rezistencije mikobakterija na lijekove određuje se u skladu s utvrđenim kriterijima, koji ovise i o antituberkuloznom djelovanju lijeka i njegovoj koncentraciji u leziji, maksimalnoj terapijska doza, farmakokinetika lijeka i mnogi drugi čimbenici.

Kulturalna metoda omogućuje određivanje osjetljivosti i rezistencije MBT na antituberkulozne antibiotike. Najčešća metoda za određivanje rezistencije mikobakterija na lijekove je provođenje na gustoj hranjivi medij Lowenstein-Jensena.

Sve metode za određivanje rezistencije na lijekove dijele se u dvije skupine:

Trenutno se za određivanje osjetljivosti mikobakterija na lijekove protiv tuberkuloze u međunarodnoj praksi koriste sljedeće metode:

- metoda proporcija na mediju Lowenstein-Jensen ili mediju Middlebrook 7N10

- Levenstein-Jensenova metoda apsolutnih koncentracija na gustom jajastom mediju

- metoda koeficijenta otpora

- radiometrijska metoda Bactec 460/960, kao i drugi automatski i poluautomatski sustavi

- molekularno genetske metode za otkrivanje mutacija (TB biočipovi, GeneXpert)

Metoda apsolutne koncentracije u većini slučajeva koristi se za neizravno određivanje rezistencije na lijekove. Rezultati određivanja rezistencije na lijekove navedenom metodom na Lowenstein-Jensenovom mediju obično se dobivaju najranije 2 - 2,5 mjeseca nakon inokulacije materijala. Korištenje hranjivog medija "Novaya" može značajno smanjiti ta vremena.

Za metodu apsolutne koncentracije, izgled više od 20 CFU mikobakterija na hranjivoj podlozi koja sadrži medicinski proizvod u kritičnoj koncentraciji, ukazuje da ovaj soj mikobakterija ima otpornost na lijekove.

Kultura se smatra osjetljivom na određenu koncentraciju lijeka ako je u epruveti s medijem koji sadrži lijek izraslo manje od 20 malih kolonija. obilan rast u kontrolnoj cijevi.

Smatra se da je kultura otporna na koncentraciju lijeka sadržanu u određenoj epruveti ako je u epruveti s medijem izraslo više od 20 kolonija („konfluentni rast”) s obilnim rastom u kontroli.

proporcijska metoda. Metoda se temelji na usporedbi broja mikobakterija iz izolirane kulture koje su rasle u odsutnosti lijeka iu njegovoj prisutnosti u kritičnim koncentracijama. Da biste to učinili, pripremljena suspenzija mikobakterija se razrijedi do koncentracije od 10 -4 i 10 -6. Oba razrjeđenja suspenzije inokuliraju se na hranjivu podlogu bez lijeka i na set podloga s različite droge. Ako kolonije rastu na podlozi s lijekom koje su veće od 1% od broja uzgojenih na podlozi bez lijeka, kultura se smatra otpornom na ovaj lijek. Ako je broj CFU rezistentnih na ovaj lijek manji od 1%, kultura se smatra osjetljivom.

Metoda koeficijenta otpora. Ova se metoda temelji na određivanju omjera minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) određene za određeni soj određenog bolesnika i MIC-a standardnog soja osjetljivog na lijek N 37 Rv ispitan u istom eksperimentu. U ovom slučaju, soj N 37 Rv ne koristi se za kontrolu eksperimenta, već za određivanje mogućih varijacija prilikom postavljanja testa. S ovog gledišta ovu metodu je najprecizniji od tri navedena, ali je zbog potrebe korištenja velikog broja epruveta s hranjivom podlogom i najskuplji. Posljednja okolnost oštro ograničava njegovu upotrebu.

VASTES sustav. Za ovu metodu koriste se apsolutne koncentracije lijekova u gotovom tekućem hranjivom mediju. Rezultati se automatski bilježe.