Oblik otporan na tuberkulozu. Sprječavanje razvoja patologije
MDR tuberkuloza je otpornost patogeni mikroorganizmi u odnosu na korištene lijekove protiv tuberkuloze. Ova vrsta patološkog procesa smatra se najopasnijom zbog nedostatka učinkovitih mogućnosti liječenja pacijenata. Kao rezultat toga, bolest aktivno napreduje i može dovesti do katastrofalnih posljedica.
Odakle dolazi otpornost?
Otpornost mikroorganizama najviše dolazi do izražaja pri korištenju snažnih lijekova: Rifampicina i Isoniazida. Lijekovi su među primarnim terapijskim opcijama koje se mogu boriti protiv aktivnosti virusne infekcije tuberkulozom.
Formiranje stabilnosti provodi se u nekoliko situacija:
- Nepravilno odabrana terapija za bolest. Potrebno je poduzeti sveobuhvatan pristup liječenju bolesti, preporuča se korištenje nekoliko opcija antibiotika. U ovom slučaju, opcije se utvrđuju ovisno o prirodi patološkog procesa i obliku bolesti.
- Preliminarni završetak terapijskih mjera. Trajanje terapije treba biti najmanje šest mjeseci. Odsutnost manifestirajućih simptomatskih znakova i poboljšanja opće blagostanje nije indikacija za prekid uzimanja lijeka.
- Prekid propisanog liječenja. Takvo kršenje nastaje kao posljedica nedostatka potrebne kontrole nad provedbom terapije.
Danas se rezistencija na lijekove javlja u svim zemljama svijeta. Mikobakterije se mogu prenijeti zdravim osobama s nedovoljno ojačanim imunološkim sustavom, na mjestima s prisutnošću velika količina ljudi, posebno u medicinskim ustanovama, zatvorima i staračkim domovima.
Vrste upornih oblika bolesti
Otpornost organizma na lijekove dijeli se na primarni i stečeni oblik. Prvi tip predstavlja sojeve bolesnika koji prethodno nisu bili podvrgnuti terapiji ili je liječenje bilo nepotpuno (prekinuto). U tom slučaju bolesnici spadaju u skupinu inicijalne rezistencije. Ako se tijekom terapijskih mjera tijekom jednog mjeseca ili dulje otkriju odstupanja, patologija se karakterizira kao stečena.
Ovisno o strukturi rezistencije na lijekove, kod tuberkuloze se razlikuje stabilnost bolesti na jednu vrstu lijeka (uz očuvanje osjetljivosti na druge opcije) i rezistencija na više lijekova. Postoji takozvani super otpor koji može biti koban.
Poznata je XDR tuberkuloza (izrazito otporna na lijekove). Predstavlja nemogućnost korištenja brojnih antituberkuloznih lijekova. Proces nastaje kao posljedica loše odabrane terapije, najčešće samostalnim izborom lijekova.
Uklanjanje patologije
Učinkovitost terapije ovisi o tome u kojoj je fazi razvoja bolest. Jednako važnu ulogu ima i vrijeme liječenja. Medicinski stručnjaci dužni su pristupiti izboru lijekova s punom odgovornošću, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijent. Prednost se daje složenom liječenju različitim vrstama antibiotika.
- pridržavati se strogo utvrđenog režima liječenja pri korištenju recepata tradicionalna medicina slijedi unutra obavezna prijavite ovo liječniku;
- bolesnik mora uzeti lijekovi u jasno određenom roku;
- važno je zaštititi osobu od izvora izloženosti štetnim mikroorganizmima, to će spriječiti recidive;
- pacijent treba pažljivo pratiti stanje imunološkog sustava.
Ako se dijagnosticira najotpornija varijanta tuberkuloze, pacijentu se preporučuje primjena nekoliko režima liječenja odjednom.
U nedostatku potrebnog terapijskog učinka lijekova prve linije, propisuju se lijekovi druge linije. Oni su rezervna opcija. Lijekovi se daju intravenozno. Najčešći lijekovi uključuju Levofloksacin, Cikloserin, Etionamid.
Prije propisivanja lijekova, pacijent se podvrgava posebnom testiranju. Omogućuje vam određivanje osjetljivosti tijela na antibiotike. Prihvatljivo je koristiti treći režim liječenja. Koristi se u određenim kliničkim situacijama. Najpopularniji lijekovi su klaritromicin, amoksiklav i meropenem. Ova se opcija smatra relevantnom u slučaju dijagnosticiranja rezistencije na više lijekova u odnosu na lijekove prve dvije skupine.
RIA AMI
Irina Vasilyeva, glavni ftizijatar Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, voditelj odjela za ftiziologiju Središnjeg istraživačkog instituta za tuberkulozu Savezne državne proračunske ustanove, govori o razlozima pojave oblika tuberkuloze otpornih na lijekove i načinima borbe protiv njih. ih:
Otpornost na lijekove se razvija kada se liječenje ne provodi ispravno ili ne traje dovoljno dugo. Liječenje tuberkuloze je dugo - najmanje 6 mjeseci. Ako nakon 4 mjeseca pacijent prekine liječenje, neki štapići prežive. Oni mutiraju, jačaju i stvaraju nove populacije bakterija koje su otporne na te lijekove. Pojavu rezistencije na lijekove može izazvati i nepravilno odabrana kombinacija lijekova ili nekvalitetni lijekovi.
Prema podacima iz 2012. godine, oko 20% novootkrivenih pacijenata zarazilo se mikobakterijama rezistentnim na više lijekova. Među prethodno liječenim, taj postotak doseže 39%. A takvih je slučajeva u strukturi morbiditeta svake godine sve više.
Ako pacijent ima recidiv, onda najvjerojatnije govorimo o o obliku otpornom na lijekove, budući da se recidiv obično javlja kod onih koji nisu bili dovoljno dobro liječeni. Koch bacili koji prežive ovaj tretman postaju rezistentni na lijekove, pa su potrebni posebni napori u liječenju takvih slučajeva. Svaka bolest koja smanjuje imunitet također dovodi do recidiva.
Osim multirezistentnih oblika, postoje i ekstenzivno rezistentni oblici koje je izuzetno teško liječiti. U ovom slučaju nemoćni su i lijekovi prve i djelomično druge linije. Ono što je ovdje potrebno je masivna kombinacija i antituberkuloze i antibakterijski lijekovi, učinkovit protiv Mycobacterium tuberculosis, liječenje je duže i skuplje.
Lijekovi za liječenje tuberkuloze dijele se u nekoliko skupina. Lijekovi prve linije najučinkovitiji su u suzbijanju mikrobakterija koje su osjetljive na sve lijekove. Trenutno se za liječenje tuberkuloze koristi kombinacija 4 lijeka.
Ako se pojavi rezistencija na najmanje dva najvažnija lijeka prve linije, moraju se propisati manje učinkoviti i učinkovitiji lijekovi. otrovni lijekovi drugi red. Ipak, oni također djeluju, ali tijek liječenja postaje dulji, kompliciraniji, a njegova učinkovitost opada. Ako oni ne pomognu, tada se koriste lijekovi treće linije.
Trenutno je u Europi učinkovitost liječenja višestruko rezistentnih oblika tuberkuloze 49%. A u našoj klinici - Središnjem istraživačkom institutu za tuberkulozu - uspješnost liječenja multirezistentne tuberkuloze doseže 96%.
To je vrlo visok postotak. Ako govorimo o podacima za zemlju, onda je u našoj zemlji učinkovitost liječenja lijekovima rezistentna tuberkuloza Ne baš visok. Obično na to utječu slučajevi kada je pacijent odvojen od liječenja, ako je otpušten prije roka, otišao na neovlašteni dopust ili se preselio na drugo područje...
U našu polikliniku dolaze osobe koje u pravilu imaju iskustvo neuspješnog lokalnog liječenja. I definitivno se više ne skidaju. Praktički nemamo "odvojaka" (manje od 1%). Osim toga, naš Institut provodi složeno liječenje. Osim terapijskog liječenja koriste se i druge metode: kirurške, bronhijalne blokade i patogenetske metode liječenja koje povećavaju otpornost organizma na infekcije. Koriste se i stare, ali istinite tehnike poput kolapsoterapije.
Što se tiče liječenja lijekovima, svugdje je isto. Lijekovi su isti. Nije da mi imamo te lijekove, a drugi nemaju. Jednostavno važno individualni pristup za svaki konkretan slučaj.
Već 20 godina nitko ne radi na stvaranju novih lijekova za liječenje tuberkuloze. Međutim, nakon nekoliko izbijanja tuberkuloze početkom 90-ih, strane i domaće farmaceutske tvrtke započele su istraživanja u tom smjeru. Ali to je dug proces: obično ispočetka znanstveno istraživanje Proći će nekoliko desetljeća prije nego što se njegovi rezultati pretoče u praksu.
Međutim, 2013. godine Svjetska zdravstvena organizacija odobrila je korištenje jednog od novih lijekova protiv tuberkuloze s temeljno novim mehanizmom djelovanja - Bedaquiline. Ovo je strani razvoj tvrtke Janssen. On je također registriran kod nas. Ruski proizvođači usvojili su tehnologiju, a ove godine lijek će se proizvoditi u našoj zemlji.
Lijek je prošao višegodišnja istraživanja diljem svijeta (u ispitivanjima je sudjelovalo i nekoliko centara u našoj zemlji) i pokazao visoku učinkovitost. Ali jedan vas lijek neće spasiti od tuberkuloze; potrebna vam je njihova kombinacija. Dodamo li novi lijek starom, neučinkovitom režimu, samo ćemo naškoditi pacijentu. U režimu se moraju koristiti najmanje 4 lijeka na koje reagira Kochov bacil, a obično propisujemo kombinaciju od 5-6 lijekova.
Za pravilno liječenje potrebna je dobra mikrobiološka dijagnostika usmjerena na određivanje svojstava Mycobacterium tuberculosis na koje će lijekovi djelovati. Tek nakon utvrđivanja osjetljivosti ili rezistencije pojedine mikobakterije kod pojedinog bolesnika može se propisati pravilno i adekvatno liječenje.
Trenutno smo implementirali moderne tehnologije Po brzo određivanje otpornost Mycobacterium tuberculosis na lijekove, što nam omogućuje ciljano djelovanje na infekciju propisivanjem točno one kombinacije lijekova koja će uspješno djelovati na pojedinog bolesnika.
Tradicionalne metode za otkrivanje rezistencije na lijekove oduzimaju dosta vremena. Za uzgoj štapa i određivanje njegove otpornosti potrebna su tri mjeseca. Odnosno, cijelo to vrijeme pacijent se može liječiti, ali ispada da to liječenje ne funkcionira, jer je štap otporan na lijekove koji se koriste.
Nove ubrzane molekularno-genetske dijagnostičke metode određuju rezistenciju na jedan ili dva najvažnija lijeka u roku od nekoliko sati (najviše dva dana). Postoji i metoda za ubrzano testiranje kulture za utvrđivanje rezistencije na cijeli niz lijekova prve i druge linije.
U tu svrhu koristi se automatizirani sustav"Baktek", koji vam omogućuje brzi uzgoj mikobakterija - za 2 tjedna umjesto 2 mjeseca. Potrebno je još nekoliko dana da se utvrdi otpornost na lijekove. Odnosno, nakon 3 tjedna već znamo koji su lijekovi osjetljivi, a koji rezistentni i propisujemo individualnu kombinaciju samo onih lijekova na koje mikobakterija reagira.
To je, naravno, veliki napredak. Sada pokušavamo uvesti ove tehnologije u svim regijama zemlje. Danas svaki regionalni centar koristi jedno ili drugo nova tehnologija za ubrzano određivanje osjetljivosti i rezistencije mikobakterija. Ali ako je regija velika, to nije dovoljno.
Trenutačno se 93,6% pacijenata testira na otpornost na lijekove jednom ili drugom metodom. Ali ubrzana dijagnostika još se ne koristi svugdje. Trenutno radimo na tome ubrzane metode dijagnostika je postala dostupna svakom pacijentu, bez obzira gdje živi. Tada će biti propisano ispravno liječenje.
Savezna državna ustanova "Novosibirsk Istraživački institut za tuberkulozu Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja"
Tema: “Rezistencija MBT na lijekove”
Izvršitelj:
Klinički specijalizant 1. godina studija
Abasov Tarlan Mamed Rahim oglu
Novosibirsk2010
Otpornost MBT na lijekove……………………………………. 3
Mehanizam i dinamika nastanka rezistencije na lijekove... 4
Metode za dijagnosticiranje rezistencije na lijekove…………………… 8
Liječenje………………………………………………………………………………… 10
Prevencija razvoja rezistencije na lijekove……………….. 22
Literatura………………………………………………………… 24
Rezistencija MBT na lijekove.
Pojava rezistencije na više lijekova kod Mycobacterium tuberculosis postala je ozbiljna prijetnja učinkovitosti programa protiv tuberkuloze u mnogim zemljama diljem svijeta. U Ruska FederacijaŠirenje mikobakterija rezistentnih na glavne antituberkulotike jedan je od glavnih problema TB službe. Godine 2007. u Ruskoj Federaciji, 13% bolesnika s novodijagnosticiranom tuberkulozom imalo je prije liječenja dijagnosticirane mikobakterije rezistentne na više lijekova. Stečena otpornost na više lijekova u brojnim regijama zemlje doseže 50-60% među ponovljenim slučajevima liječenja tuberkuloze. Lijek bolesnika s tuberkulozom glavna je komponenta nacionalnog programa tuberkuloze. Bolesnik koji je izliječen od tuberkuloze prekida lanac prijenosa infekcije. U slučajevima kada pacijenti ne dobiju potrebno liječenje i nastave izbacivati Mycobacterium tuberculosis, infekcija se širi cijelom zajednicom tijekom nekoliko godina. Kod većine bolesnika s tuberkulozom može se postići izlječenje, unatoč postojanju rezistencije Mycobacterium tuberculosis (MBT) na lijekove, popratnim bolestima i razvoju nuspojava uzimanja lijekova. Pravovremeno dijagnosticirani pacijenti s MTB osjetljivim na glavne antituberkulotike liječe se najmanje 6 mjeseci i gotovo uvijek budu izliječeni od tuberkuloze. Najteža situacija nastaje kada MBT postane otporan na glavne lijekove protiv tuberkuloze. Bolesnici s multirezistentnom (MDR) Mycobacterium tuberculosis su oni kojima je dijagnosticirana MTB rezistentnost na djelovanje izoniazida i rifampicina istovremeno, sa ili bez rezistencije na bilo koje druge lijekove protiv tuberkuloze. Organizacija dijagnostike i liječenja bolesnika s multirezistentnom MTB zahtijeva značajne financijske troškove u laboratorijskoj dijagnostici, organizaciju specijaliziranog odjela za liječenje ove kategorije bolesnika, kupnju antituberkuloznih lijekova druge linije i lijekova za ublažavanje nuspojava. Bolesnici s tuberkulozom koji luče sojeve MBT rezistentne na lijekove dugo ostaju izlučivači bakterija i mogu zaraziti druge uzročnicima rezistentnim na lijekove. Što je veći broj bolesnika koji luče tuberkulozu rezistentnu na lijekove, to je veći rizik od širenja infekcije među zdravim osobama i pojave novih slučajeva primarne tuberkuloze rezistentne na lijekove. Prema stručnjacima WHO-a, tuberkuloza otporna na lijekove je slučaj plućne tuberkuloze s otpuštanjem MBT rezistentnog na jedan ili više antituberkuloznih lijekova. Posljednjih godina, zbog pogoršanja epidemijske situacije, značajno se povećao broj pacijenata koji izlučuju MBT otporan na glavne antituberkulotike. Prema Središnjem istraživačkom institutu za tuberkulozu Ruske akademije medicinskih znanosti 2008. U 50% novooboljelih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antituberkuloznim lijekovima u ispljuvku je otkriven MBT rezistentan na lijekove, od čega je 27,7% imalo rezistenciju na 2 glavna antituberkulotika - izoniazid i rifampicin. U kroničnoj fibrozno-kavernoznoj tuberkulozi, učestalost otkrivanja MBT rezistentnog na lijekove povećava se na 95,5%. Fenomen rezistencije na lijekove kod MBT ima važno kliničko značenje. Postoji tijesan odnos između kvantitativnih promjena u populaciji mikobakterija i promjena niza bioloških svojstava MBT-a, od kojih je jedno otpornost na lijekove. U bakterijskoj populaciji koja se aktivno razmnožava uvijek postoji određeni broj mutanata otpornih na lijekove koji praktični značaj nemaju, ali kako se populacija bakterija smanjuje pod utjecajem kemoterapije, mijenja se omjer broja MBT osjetljivih i rezistentnih. U tim se uvjetima razmnožavaju uglavnom rezistentni MBT, a taj dio bakterijske populacije raste. U klinička praksa potrebno je proučiti osjetljivost MBT na lijekove i usporediti rezultate ove studije s dinamikom tuberkuloznog procesa u plućima.
Mehanizam i dinamika nastanka rezistencije na lijekove.
Razvoj rezistencije na lijekove kod MBT rezultat je nasumičnih genetskih mutacija. U bilo kojoj dovoljno velikoj MBT populaciji postoje prirodno prisutne mutirane mikobakterije. U ovom slučaju ne postoji mobilni faktor otpornosti sličan plazmidima Gram-negativnih štapića. Mutacije nisu međusobno povezane i javljaju se s niskom, ali predvidljivom učestalošću unutar 1-2 podjele na 106-108 MBT. Tablica 1 prikazuje stope i prevalenciju mutacija koje stvaraju rezistenciju na četiri lijeka prve linije protiv TBC-a.
Tablica 1. Stope mutacija i prevalencija
|
Droga |
Stopa mutacije |
Prevalencija mutacije |
|
Isoniazid |
||
|
Rifampicin |
||
|
Streptomicin |
||
|
Etambutol |
Budući da mutacije nisu međusobno povezane, istovremena primjena više lijekova (polikemoterapija) sprječava stjecanje rezistencije. Mutirani sojevi koji su otporni na lijek A (kao što je izoniazid) bit će ubijeni lijekom B (kao što je rifampicin), a sojevi koji su otporni na lijek B bit će ubijeni lijekom A, i tako dalje. Kod teške tuberkuloze karijesne šupljine mogu sadržavati više od 108 brzo dijelećih, aktivnih MBT. Spontana pojava mutacija koje dovode do kombinacije rezistencije na izoniazid i rifampicin trebala bi biti rijedak fenomen - otprilike 1018. Međutim, vjerojatnost pojave rezistencije na lijekove u pozadini neadekvatne kemoterapije naglo se povećava s početnom infekcijom sojevima s visokim sadržaj MBT rezistentnog na lijekove. U tom smislu, pacijenti s karijesnim šupljinama u plućima, gdje dolazi do brzog umnožavanja velikog broja MBT, osjetljivi su na više visokog rizika stjecanje stabilnosti.
U kliničkoj praksi, razvoj značajne rezistencije na lijekove u gotovo svim slučajevima posljedica je neadekvatnog liječenja. S druge strane, neadekvatno liječenje može biti uzrokovano nekoliko razloga, uključujući:
Nesukladnost pacijenta s režimom liječenja
Neodgovarajući režim kemoterapije
Nedostatak potrebnog asortimana i količine kemoterapijskih lijekova
Popratne bolesti koje sprječavaju stvaranje odgovarajuće koncentracije kemoterapijskih lijekova u krvi iu žarištima tuberkuloznih lezija (sindrom malapsorpcije, fibrozno-sklerotični procesi u plućima, opstruktivne plućne bolesti i dr.)
Organizacijski propusti antituberkuloznog programa.
Često se nepridržavanje pacijenta režimu liječenja smatra najraširenijim uzrokom stečene rezistencije na lijekove. U stvarnom životu, najvjerojatniji preduvjeti za pojavu većine slučajeva stečene rezistencije na lijekove u MVT su organizacijski nedostaci mnogih antituberkuloznih programa, nedostatak lijekova i medicinske pogreške. Pacijenti koji su razvili rezistenciju na jedan lijek osjetljiviji su na daljnje stjecanje rezistencije (dakle, sojevi MBT rezistentni na više lijekova mogu se pojaviti uzastopno). Bolesnici koji su razvili rezistenciju na lijekove mogu postati izvor širenja rezistentnih sojeva MBT-a, zbog čega će sljedeći pacijenti biti identificirani kao već formirana ili “primarna” rezistencija na lijekove. Pojmovi - primarna, stečena, mono-, poli- i višestruka rezistencija na lijekove tradicionalno se koriste u zapadnoj literaturi, a njihove definicije prikazane su u tablici 2. Unatoč tome, mnogi liječnici TB-a smatraju ove definicije neadekvatnima. Na primjer, ako testiranje osjetljivosti na lijekove nije provedeno na početku liječenja, tada je u mnogim slučajevima nemoguće razlikovati stvarno stečenu rezistenciju od primarne rezistencije, što ove definicije čini beskorisnima. Štoviše, pojmovi rezistencija na više lijekova i rezistencija na više lijekova često se brkaju.
Tablica 2: Vrste rezistencije na lijekove.
|
Definicije tipova rezistencije MBT na lijekove |
|
|
Stečena rezistencija na lijekove |
Otpornost utvrđena kod pacijenta koji je prethodno bio na terapiji protiv TBC-a najmanje mjesec dana. |
|
Primarna rezistencija na lijekove |
Identifikacija rezistentnih sojeva MBT u bolesnika koji prethodno nije bio liječen od tuberkuloze ili je primao lijekove ne dulje od mjesec dana |
|
Kumulativna rezistencija na lijekove |
Prevalencija rezistencije na lijekove među svim kategorijama tuberkuloznih bolesnika, bez obzira na prethodno liječenje, u određenoj zemlji (lokalitetu) u određenoj godini. |
|
Monorezistencija |
Otpornost na jedan lijek protiv tuberkuloze. |
|
Otpornost na više lijekova |
Rezistencija na dva ili više antituberkuloznih lijekova, s izuzetkom slučajeva istodobne rezistencije na izoniazid i rifampicin. |
|
Otpornost na više lijekova |
Otpornost barem na izoniazid i rifampicin. |
Ruska Federacija prolazi kroz opsežne društveno-ekonomske i političke promjene, čiji opseg i dubina uzrokuje ozbiljne posljedice za sve slojeve života. Zadat je značajan udarac zdravlju stanovništva, što je dovelo do oštrog pogoršanja ključnih zdravstvenih pokazatelja. Tijekom sveobuhvatnih društveno-ekonomskih transformacija, rad protiv tuberkuloze ozbiljno je narušen i trenutno je situacija s tuberkulozom u Ruskoj Federaciji prilično ozbiljna.
Ruska Federacija ima zavidnu infrastrukturu usluga tuberkuloze i dugu povijest učinkovitu borbu s TBC-om. Program kontrole tuberkuloze ima vertikalnu strukturu sa širokom mrežom ustanova. Unatoč tome, organizacijske promjene u sustavu zdravstvene skrbi, zajedno s proračunskim rezovima, oštro su smanjile sposobnost sustava da se nosi s rastućim brojem oboljelih od tuberkuloze. Još u 1990-ima vladala je nestašica lijekova protiv tuberkuloze, a od sredine 1990-ih, s udvostručenjem broja oboljelih, situacija se naglo pogoršala.
Studije provedene 1998-99 u dvije regije Ruske Federacije pokazale su da je razina MDR-TB u njima iznad prosjeka. Tako je u Ivanovskoj regiji 9% novootkrivenih pacijenata i 25,9% prethodno liječenih pacijenata imalo MDR-TB. Slične stope prevalencije MDR-TB zabilježene su u regiji Tomsk: 6,5% među novodijagnosticiranim pacijentima i 26,7% među prethodno liječenim pacijentima.
Prevalencija tuberkuloze u zatvorskim ustanovama Ruske Federacije ostaje prilično visoka, unatoč značajnom smanjenju u posljednjih 5 godina. Krajem 90-ih godina stopa smrtnosti od tuberkuloze u zatvorima bila je gotovo 30 puta veća od stope smrtnosti ostale populacije, a stopa incidencije 54 puta. Razina MDR-TB dosegla je alarmantne razine. Otprilike 10% zatvorenika imalo je aktivnu TBC, a do 20% njih imalo je MDR-TB.
Važno je napomenuti da brojna izvješća pokazuju loše rezultate liječenja bolesnika s kombinacijom MDR-TB i HIV infekcije. Brza dijagnoza i početak liječenja bolesnika s kombinirana infekcija, može smanjiti štetu od takvih izbijanja. Može se očekivati da će rastuća epidemija HIV-a u Ruskoj Federaciji dodatno pridonijeti širenju TB i MDR-TB. Hitnost situacije zahtijeva trenutna akcija u učinkovitom partnerstvu s raznim međunarodnim organizacijama, uključujući SZO, Svjetsku banku i nevladine organizacije. S obzirom na iskustvo postojećih pilot projekata za borbu protiv tuberkuloze i privlačenje novih resursa, možemo se nadati da će Ruska Federacija moći riješiti mnoge ozbiljne probleme s kojima se suočava zdravstvena zaštita zemlje, uključujući problem MDR-TB.
Međutim, punopravni DOTS program u regiji Tomsk provodi se od 1996. godine učinkovit program liječenje MDR-TB u regiji Tomsk počelo je tek 2000. Do tada ih je bilo više od 600 u civilnom sektoru, a oko 200 pacijenata s MDR-TB u kaznenom sektoru. Do kraja 2002. godine u program je bilo uključeno 256 pacijenata, od kojih je više od 100 pacijenata bilo u kaznionici u Tomsku, kaznenoj koloniji br. 1. Preliminarni rezultati pokazali su da bi postotak izlječenja mogao premašiti 80%. Međutim, čak i ako svi pacijenti dobiju odgovarajuće liječenje, predviđa se da će trebati nekoliko godina da se uoči značajno smanjenje i tuberkuloze i MDR-TB.
Metode dijagnosticiranja rezistencije na lijekove.
Identifikacija bolesnika s rezistencijom na više lijekova može se temeljiti na različitim metodama. Ispitivanje osjetljivosti mikobakterija na antituberkulotike na hranjivim podlogama i dalje je ključni čimbenik u odabiru strategije liječenja. Režim kemoterapije temelji se na rezultatima testa osjetljivosti na lijekove. Pravovremena primjena kemoterapije protiv tuberkuloze ovisi o vremenu postavljanja MDR dijagnoze. Stoga je za regionalni antituberkulozni program važno pravilno i racionalno organizirati dijagnostiku rezistencije na glavne antituberkulotike.Prije početka liječenja bolesnika s plućnom tuberkulozom potrebno je tri puta ispitati sputum na MBT izravnom bakterioskopijom. i kulture. Moguće je provesti istraživanja dviju kultura na čvrstim podlogama i jedne kulture na tekućim hranjivim podlogama. U tom slučaju rezultat ispitivanja rezistencije na lijekove prve linije dobiva se za 3-4 tjedna. Kada se koristi, nemojte izravna metoda Apsolutne koncentracije na čvrstim podlogama u većini slučajeva istraživanja rezistentnost na lijek se utvrđuje unutar 8-12 tjedana. Izravna metoda uključuje izravnu upotrebu dobivenog uzorka sputuma za ispitivanje osjetljivosti na lijekove. Ako se ispljuvak za izravnu metodu prikuplja od bolesnika s plućnom tuberkulozom kod kojih je mikroskopski dijagnosticiran MTB, tada se u tom slučaju povećava osjetljivost i specifičnost metode, a dijagnoza MDR tuberkuloze ubrzava se na 4-8 tjedana.U Rusiji organizirana je vanjska kontrola kvalitete za metodu kulture na čvrstim podlogama, što omogućuje korištenje kao standarda za dijagnosticiranje rezistencije na lijekove prve linije. Točnost rezultata testiranja osjetljivosti na lijekove razlikuje se ovisno o lijekovima. Tako su najpouzdaniji rezultati pri ispitivanju osjetljivosti na rifampicin i izoniazid, manje pouzdani na etambutol i streptomicin. Određivanje osjetljivosti na lijekove druge linije mora se provesti kod svih bolesnika kada se otkrije rezistencija na lijekove prve linije. Testiranje osjetljivosti na lijekove druge linije je teže nego za neke lijekove prve linije. Trenutačno ne postoji vanjska kontrola kvalitete za testiranje osjetljivosti na lijekove druge linije, pa bi kliničari trebali shvatiti da testiranje ukazuje na vjerojatnost u kojoj će mjeri određeni lijek biti ili neće biti učinkovit. Ako se stečena rezistencija na lijekove druge linije ponovi dva ili više puta u studijama s solidnim medijima, vjerojatnost da lijek neće biti učinkovit u liječenju tuberkuloze iznimno je velika. Određivanje rezistencije na lijekove druge linije omogućuje dijagnosticiranje raširene i ukupne rezistencije na lijekove. Ekstenzivnu rezistenciju na lijekove imaju MDR mikobakterije tuberkuloze koje su rezistentne i na bilo koji lijek iz skupine fluorokinolona te jedan ili više injektibilnih lijekova (kanamicin, amikacin i kapreomicin).Molekularnobiološke dijagnostičke metode koje se ubrzano uvode u zdravstvenu praksu još ne omogućuju njihova uporaba kao standarda za određivanje MDR-a zbog nedostatka vanjske kontrole kvalitete iu nekim metodama visoke specifičnosti. S poboljšanjem specifičnosti molekularnih dijagnostičkih metoda i uvođenjem vanjske kontrole kvalitete, ove metode osjetljivosti na lijekove postat će glavni standard za brzu (1-2 dana) dijagnostiku MDR MBT.
Povećanje učinkovitosti liječenja tuberkuloze uzrokovane Mycobacterium tuberculosis rezistentnom na lijekove moguće je primjenom ubrzanih metoda otkrivanja rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove, što omogućuje brzu promjenu režima kemoterapije ukidanjem lijekova na koje je Mycobacterium tuberculosis pronađena. biti rezistentan, te propisivati antituberkulotike na koje je osjetljivost očuvana. Ispitivanje rezistencije MBT na lijekove neizravnom metodom provodi se nakon dobivanja kulture MBT izolirane od bolesnika, za što je potrebno od 30 do 45 dana. U tom slučaju korekcija kemoterapije je odgođena i obično se provodi u završnoj fazi intenzivne faze kemoterapije. Rezistencija MBT na lijekove trenutno se utvrđuje metodom apsolutne koncentracije, koja se temelji na dodatku standardnih koncentracija antituberkuloznih lijekova, koje se obično nazivaju limitirajućim, Levenstein-Jensenovoj čvrstoj hranjivoj podlozi. Za izoniazid je 1 µg/ml, rifampicin – 40 µg/ml, streptomicin – 10 µg/ml, etambutol – 2 µg/ml, kanamicin – 30 µg/ml, amikacin – 8 µg/ml, protionamid (etionamid) – 30 µg/ml, ofloksacin (Tarivida) – 5 µg/ml, cikloserin – 30 µg/ml i pirazinamid – 100 µg/ml. Određivanje rezistencije MBT na lijekove na pirazinamid provodi se na posebno pripremljenoj podlozi za jaja s pH 5,5-5,6. MBT kultura se smatra rezistentnom ako je u epruveti izraslo više od 20 kolonija. Korištenje izravne metode za određivanje rezistencije MBT na lijekove moguće je uz masivnu izolaciju bakterija i provodi se inokulacijom ispitnog materijala na hranjivim medijima koji sadrže antituberkulotike, bez prethodne izolacije kulture MBT. Njegovi rezultati se uzimaju u obzir 21-28 dana, što omogućuje raniju korekciju kemoterapije. Nedavno se radiometrijska metoda koristi za brzo određivanje rezistencije na lijekove automatski sustav BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), koji omogućuje otkrivanje rezistencije MBT-a na lijekove na tekućem mediju Middlebrook 7H20 za 8-10 dana.
Liječenje.
Odabir režima kemoterapije provodi se u skladu s nalogom ruskog Ministarstva zdravstva br. 109 od 21. ožujka 2003. godine. Postoje tri vrste strategija liječenja pacijenata s mikobakterijama rezistentnim na više lijekova.
Prva strategija je standardizirano liječenje. Režim kemoterapije razvijen je na temelju reprezentativnih podataka o rezistenciji na lijekove u različitim skupinama bolesnika ( novi slučaj, recidiv bolesti itd.) u ovoj regiji. Individualna strategija kemoterapije za MDR tuberkulozu temelji se na rezultatima testiranja osjetljivosti na lijekove prve i druge linije i na prethodnom znanju o lijekovima protiv tuberkuloze koji se uzimaju. Empirijska strategija liječenja pri odabiru kemoterapijskih lijekova uzima u obzir kontakt s pacijentom s MDR MTB-om, prije dobivanja vlastitih rezultata osjetljivosti na lijekove. Trenutno, mnogi programi tuberkuloze koriste standardizirano ili empirijsko liječenje s pomakom na individualiziranu terapiju. Režim kemoterapije za bolesnike s MDR MBT uključuje dvije faze liječenja: intenzivno liječenje i nastavak liječenja. Kemoterapija treba uključivati primjenu najmanje četiri, a najčešće pet lijekova na koje je očuvana osjetljivost na lijekove i postoji povjerenje u učinkovitost lijekova. Lijekove treba uzimati pod neposrednim nadzorom medicinskog stručnjaka ili posebno obučenog osoblja 6 dana u tjednu. Doze lijekova određuju se ovisno o težini bolesnika. Lijekove iz skupine aminoglikozida, polipeptida, fluorokinolona, etambutola, pirazinamida treba uzeti u jednoj dnevnoj dozi. Lijekovi druge linije - protionamid, cikloserin i PAS - propisuju se frakcijski u bolničkom stadiju liječenja i jednom tijekom ambulantnog liječenja, ako pacijent može uzimati sve lijekove istodobno. Faza intenzivne njege uključuje korištenje injekcijski lijek aminoglikozida (kanamicin, amikacin ili streptomicin) ili polipeptida (kapreomicin) u trajanju od najmanje 6 mjeseci do 4-6 negativnih kultura i završava ukidanjem ovog antibiotika. Trajanje liječenja prema preporukama “Smjernica za programsko liječenje tuberkuloze rezistentne na lijekove” (WHO, 2008.) treba biti 18 mjeseci nakon prestanka izlučivanja bakterije izravnom bakterioskopijom. Uzimajući u obzir gore navedena načela propisivanja kemoterapije za bolesnike s MDR MBT, potrebno je odabrati lijekove za kemoterapijski režim kako slijedi:
1. U kemoterapijski režim treba uključiti lijekove prve linije na koje je očuvana osjetljivost. Određivanje osjetljivosti na pirazinamid zahtijeva posebne tehnike koje se rijetko koriste u regionalnim referentnim laboratorijima, stoga je pirazinamid uvijek uključen u režim kemoterapije, ali se ne uzima u obzir među 5 lijekova s poznatom osjetljivošću na lijekove. Etambutol se uključuje u režim kemoterapije ako je na njega očuvana osjetljivost MBT na lijek.
2. Izbor injektibilnog lijeka temelji se na više visoka efikasnost, prisutnost nuspojava i trošak lijeka. Streptomicin je najučinkovitiji ako MBT ostaje osjetljiv na njega. Jeftin lijek je kanamicin, koji je otporan na amikacin. U usporedbi s drugim injekcijskim lijekovima, primjena kapreomicina je poželjnija zbog niskog postotka pacijenata s rezistencijom na ovaj polipeptid i prisutnosti manjeg broja nuspojava. Istovremeno, to je jedan od najskupljih lijekova.
3. Među fluorokinolonima, u smislu učinkovitosti i cijene, najpoželjniji lijek protiv tuberkuloze je levofloksacin. Trenutno se ovaj fluorokinolon često koristi u liječenju MDR tuberkuloze s očuvanom osjetljivošću mikobakterija na ofloksacin. Zadovoljava parametre cijene i učinkovitosti.
4. Iz četvrte skupine antituberkuloznih lijekova u liječenju se koriste dva ili sva tri bakteriostatska lijeka: protionamid, cikloserin, PAS.
Stoga je režim kemoterapije za pacijenta rezistentnog na više lijekova često standardiziran. Tijekom faze intenzivne terapije sastoji se od 6 lijekova. Tijekom produžne faze, pacijenti s MDR MTB primaju režime kemoterapije bez injektibilnog lijeka najmanje 12 mjeseci, za ukupno razdoblje liječenja od 24 mjeseca.
Tijekom liječenja sputum se ispituje jednom mjesečno na MBT - dva puta izravnom bakterioskopijom i kulturom. U svrhu praćenja nuspojava antituberkuloznih lijekova, tijekom faze intenzivne terapije jednom mjesečno rade se serumski kreatinin, serumski kalij i audiometrija. Tijekom cijelog razdoblja liječenja mjesečno se provode testovi za opću analizu krvi, urina, bilirubina, transaminaza, mokraćne kiseline i elektrokardiografija. Prva pretraga hormona štitnjače radi se nakon 6 mjeseci liječenja, a zatim se ponavlja svaka 3 mjeseca do završetka kemoterapije.
Sustav registracije i prijavljivanja bolesnika s MDR MVT nužan je za praćenje prevencije širenja mikobakterija rezistentnih na lijekove i formiranja raširene, potpune rezistencije na MVT. Za praćenje učinkovitosti liječenja koristi se kartica liječenja MDR MBT u kojoj se bilježi u kojoj je skupini bolesnika dijagnosticirana MDR tuberkuloza, izlučivanje bakterija, određivanje osjetljivosti svake kulture MBT na lijekove i rezultati liječenja. Informacijski sustav je neophodan za točnu registraciju svih pacijenata s mikobakterijama rezistentnim na lijekove, stoga je važno registrirati pacijente od novooboljelih, relapsa bolesti, iz skupine - liječenja nakon prekinute kemoterapije, nakon neučinkovite prve kure. kemoterapije i nakon neučinkovite ponovljene kemoterapije. Važno je registrirati pacijente s koinfekcijom HIV-om i MDR MVT, budući da je učinkovitost liječenja ove kategorije bolesnika izuzetno niska i potrebne su hitne mjere za sprječavanje širenja tuberkuloze među HIV-inficiranim osobama, kao i virus imunodeficijencije kod bolesnika s tuberkulozom. Rezultati liječenja bolesnika s MDR MVT utvrđuju se nakon 24 mjeseca liječenja i odgovaraju rezultatima navedenim u nalogu Ministarstva zdravstva Rusije br. 50 od 13. veljače 2004.: učinkovit tijek kemoterapije, potvrđen mikroskopijom , kultura sputuma te kliničke i radiološke metode; neučinkovit tijek kemoterapije, potvrđen mikroskopijom, kulturom sputuma te kliničkim i radiološkim metodama; prekinuti tijek kemoterapije; smrt od tuberkuloze; pacijent je odustao; Dijagnoza tuberkuloza je uklonjena.
Važnost dijagnostički problemi a liječenje multirezistentne tuberkuloze određeno je ne samo sprječavanjem njezinog širenja, već i sprječavanjem pojave slučajeva s ekstenzivnom i potpunom rezistencijom na lijekove, čija se strategija liječenja neće razvijati u nadolazećim godinama, sve dok ne budu dostupni novi lijekovi protiv tuberkuloze.
Drugi ništa manje važan zadatak – ispravno liječenje novodijagnosticiranih bolesnika s plućnom tuberkulozom koji koriste kombinaciju 4-5 glavnih lijekova protiv tuberkuloze prije dobivanja podataka o rezistenciji na MBT lijekove. U tim slučajevima značajno se povećava vjerojatnost da će čak i uz prisutnost primarne rezistencije MBT-a na lijekove, 2 ili 3 kemoterapijska lijeka na koje je očuvana osjetljivost imati bakteriostatski učinak. Gruba je medicinska pogreška što ftizijatri ne poštuju znanstveno utemeljene režime kombinirane kemoterapije pri liječenju novodijagnosticiranih pacijenata i propisuju im u većini slučajeva samo 3 kemoterapijska lijeka, što u konačnici dovodi do stvaranja sekundarne rezistencije MBT na lijekove. Prisutnost MBT rezistentne na lijekove u bolesnika s plućnom tuberkulozom značajno smanjuje učinkovitost liječenja, dovodi do pojave kroničnih i neizlječivih oblika, au nekim slučajevima i do smrti. Osobito su teške plućne lezije uzrokovane multirezistentnim MBT, koje su rezistentne barem na izoniazid i rifampicin, tj. na glavne i najaktivnije lijekove protiv tuberkuloze. Multirezistentna rezistentnost MTB danas je najteži oblik bakterijske rezistencije, a specifične lezije pluća uzrokovane takvim mikobakterijama nazivaju se multirezistentna plućna tuberkuloza. Rezistencija MBT na lijekove ima ne samo klinički i epidemiološki, nego i ekonomski značaj, budući da je liječenje takvih bolesnika znatno skuplje od bolesnika s MBT koji su osjetljivi na osnovne kemoterapijske lijekove. Razvoj liječenja plućne tuberkuloze rezistentne na lijekove jedan je od prioriteta suvremene ftiziologije. Za provođenje učinkovite kemoterapije bolesnika s kroničnim oblicima plućne tuberkuloze s multirezistencijom koriste se kombinacije rezervnih antituberkuloznih lijekova, uključujući pirazinamid i etambutol, na koje se sekundarna rezistencija razvija sporo i vrlo rijetko. Svi rezervni lijekovi imaju prilično nisku bakteriostatsku aktivnost, tako da ukupno trajanje kemoterapije u bolesnika s kroničnom fibrozno-kavernoznom plućnom tuberkulozom i multirezistentnom MBT treba biti najmanje 21 mjesec. Ako nema učinka kemoterapije s rezervnim antituberkuloznim lijekovima, moguće je koristiti kirurške metode liječenja, nametanje terapijskog umjetnog pneumotoraksa ili pneumoperitoneuma. Kirurški zahvat treba izvesti nakon što je populacija mikobakterija smanjena koliko god je to moguće, što je utvrđeno mikroskopijom ili kulturom sputuma. Nakon operacije potrebno je nastaviti s istim režimom kemoterapije najmanje 18-20 mjeseci. Terapijski umjetni pneumotoraks treba nastaviti u bolesnika s plućnom tuberkulozom rezistentnom na više lijekova najmanje 12 mjeseci. Povećanje učinkovitosti liječenja bolesnika s plućnom tuberkulozom rezistentnom na lijekove u u Velikoj mjeri ovisi o pravovremenoj korekciji kemoterapije i primjeni antituberkuloznih lijekova na koje je osjetljivost očuvana. Za liječenje bolesnika s plućnom tuberkulozom rezistentnom na lijekove, a posebno multirezistentnom, potrebno je koristiti rezervne lijekove: protionamid (etionamid), amikacin (kanamicin), ofloksacin. Ovi lijekovi, za razliku od glavnih (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, streptomicin), mnogo su skuplji, manje učinkoviti i imaju mnogo nuspojava. Oni bi trebali biti dostupni samo specijaliziranim antituberkuloznim ustanovama.
Danas u tuberkuloznoj zajednici postoji dobro utemeljeno shvaćanje da je širenje rezistencije na lijekove integralna karakteristika učinkovitosti tekućih antituberkuloznih mjera. Uzroci širenja rezistencije na lijekove odnose se na različite razine epidemijskog procesa i njima se upravlja različite razine organizacija liječenja i preventivnih aktivnosti. Praćenje rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove ključni je dio kontrole širenja ove zarazne bolesti. Ovaj koncept se tumači u prilično širokom rasponu, međutim, prikupljeni statistički podaci o rezistenciji patogena na lijekove ne odražavaju dubinu postojećeg problema. Osim toga, trenutačni nedostatak jedinstvenih načela za organiziranje praćenja tuberkuloze otporne na lijekove u Ruskoj Federaciji dovodi do iskrivljavanja stvarne slike i neusporedivosti informacija primljenih iz različitih regija. Od 1999. godine državno statističko izvješćivanje uvodi pokazatelj prevalencije rezistencije na više lijekova (MDR) među novodijagnosticiranim pacijentima. Međutim, do danas nisu uspostavljena pravila za registraciju i evidentiranje takvih pacijenata, pravila za izračunavanje pokazatelja teritorijalne prevalencije tuberkuloze otporne na lijekove, a mehanizmi za osiguranje pouzdanosti rezultata istraživanja nisu korišteni u potrebnoj mjeri. Tijekom proteklih 15 godina više puta je proučavano širenje tuberkuloze otporne na lijekove u različitim regijama Ruske Federacije. Međutim, agregacija podataka na teritorijalnoj osnovi ili tijekom vremena zapravo se pokazala nemogućom, budući da ne postoje jedinstvena načela za organiziranje praćenja rezistencije uzročnika tuberkuloze na lijekove. Pouzdanost pokazatelja rezistencije uzročnika tuberkuloze na lijekove temelji se na poštivanju tri osnovna načela: objedinjavanju korištenih pojmova i termina, osiguravanju reprezentativnosti početnih podataka za izračun pokazatelja teritorijalne rezistencije na lijekove i osiguravanju pouzdanosti laboratorijskih podataka. podaci. Najvažniji koncept u opisivanju infektivnog procesa je stabilnost cirkulirajućeg soja uzročnika izoliranog iz novodijagnosticiranog bolesnika s tuberkulozom tijekom dijagnostičkog razdoblja, tj. prije početka liječenja. Drugi važan koncept je otpornost patogena stečena tijekom liječenja. U praksi se aktivno koristi koncept primarne stabilnosti. Međutim, u nedostatku pravila za uzimanje u obzir primarne stabilnosti, ovaj pokazatelj nije učinkovit. Koncept primarne rezistencije postao je zajednički: uključivao je i stvarnu primarnu rezistenciju na MBT u novodijagnosticiranih pacijenata i rezistenciju na lijekove na MBT u novodijagnosticiranih pacijenata tijekom kemoterapije (u biti stečena rezistencija na lijekove). U nedostatku stroge kontrole, pacijenti s prethodnom anamnezom kemoterapije protiv tuberkuloze često su također registrirani kao novodijagnosticirani. Često se pokazalo da se podaci o teritorijalnoj prevalenciji osjetljivosti na lijekove, prikupljeni u organizacijskim i metodološkim odjelima, a dobiveni u bakteriološkim laboratorijima, značajno ne poklapaju zbog različitog evidentiranja bolesnika kao novooboljelih. Ponekad su na pojedinim područjima statistički pokazatelji poprimali paradoksalna značenja. Na primjer, učinkovitost liječenja pacijenata s MDR-om bila je veća od one novodijagnosticiranih pacijenata; Prevalencija MDR-a među bolesnicima s relapsima bila je niža nego među novodijagnosticiranim bolesnicima. Tijekom nadzornih posjeta i razgovora s specijalistima za tuberkulozu pokazalo se da se ponekad MDR status bolesnika utvrđuje kliničkim nalazima (tzv. „klinička“ rezistencija), što je neprihvatljivo za određivanje epidemioloških pokazatelja. Dakle, pri formiranju pokazatelja širenja otpornosti na lijekove patogena tuberkuloze, potrebno je strogo koristiti koncepte opisane u regulatornim dokumentima. Postoje tri skupine pojmova koji se koriste za opisivanje širenja rezistencije na lijekove. Prva skupina uključuje koncepte za karakterizaciju pacijenata za koje se provode testovi otpornosti na lijekove. To uključuje pacijente s izolacijom bakterija utvrđenom kulturom:
Prethodno neliječeni bolesnik je novodijagnosticirani bolesnik, prijavljen na liječenje, koji prethodno nije uzimao lijekove protiv TBC-a ili ih je uzimao kraće od mjesec dana.
Prethodno liječeni pacijent je pacijent registriran na ponovno liječenje koji je prethodno uzimao lijekove protiv TBC-a duže od mjesec dana.
Za procjenu mjera ishoda kemoterapije, skupina prethodno liječenih pacijenata podijeljena je na:
Prethodno liječeni bolesnik s relapsom tuberkuloze i drugi slučajevi ponovnog liječenja.
Druga skupina uključuje koncepte koji karakteriziraju sojeve Mycobacterium tuberculosis izolirane od jednog pacijenta na temelju rezultata testova osjetljivosti na lijekove:
Rezistencija MBT na lijekove (DR MBT) je prisutnost sojeva MBT rezistentnih na lijekove u izoliranoj kulturi.
Primarna rezistencija na lijekove je rezistencija MBT u novodijagnosticiranog bolesnika koji prethodno nije bio liječen ili je uzimao antituberkulotike kraće od mjesec dana (odnosi se na prethodno neliječene bolesnike).
Sekundarna rezistencija na lijekove je rezistencija MBT u bolesnika nakon antituberkulozne terapije koja se provodi mjesec dana ili duže, u trenutku registracije drugog ciklusa kemoterapije (odnosi se na prethodno liječene bolesnike).
Kombinirana rezistencija na lijekove je prisutnost MTB kulture kod bolesnika koja je rezistentna na više od jednog lijeka protiv tuberkuloze, s izuzetkom rezistencije na više lijekova.
Ekstenzivna rezistencija na lijekove (XDR) je prisutnost u bolesnika MBT kulture koja je rezistentna barem na izoniazid, rifampicin, ofloksocin i jedan od intravenskih lijekova protiv tuberkuloze (kanomicin ili kapriomicin).
Spektar rezistencije na lijekove je karakteristika MBT-a u smislu rezistencije na svaki od antituberkuloznih lijekova prve i/ili druge linije.
Treća skupina pojmova uključuje pokazatelje osjetljivosti na lijekove populacije Mycobacterium tuberculosis koja cirkulira na određenom području. To uključuje:
Učestalost primarne rezistencije na lijekove. Indikator se izračunava kao omjer broja novootkrivenih tuberkuloznih bolesnika s primarnom rezistencijom na lijekove i broja svih novootkrivenih bolesnika koji su podvrgnuti ispitivanju osjetljivosti na lijekove, a karakterizira epidemiološko stanje populacije uzročnika tuberkuloze.
Učestalost rezistencije na lijekove među prethodno liječenim slučajevima tuberkuloze. Indikator se izračunava kao omjer broja rezistentnih MBT kultura i broja sojeva testiranih na prisutnost rezistencije na lijekove kod pacijenata registriranih za ponovno liječenje nakon neuspješne kemoterapije ili recidiva. U biti, to je pokazatelj stečene rezistencije u trenutku prijave bolesnika za ponovno liječenje.
Učestalost višestruke i opsežne rezistencije na lijekove izračunava se na sličan način za pojedine skupine bolesnika (novodijagnosticirani, prethodno liječeni bolesnici i prethodno liječeni bolesnici s relapsima)
Treba napomenuti da su gore navedeni pojmovi prihvaćeni i korišteni u međunarodnoj praksi (Svjetska zdravstvena organizacija, Međunarodna unija protiv tuberkuloze i plućnih bolesti, Green Light Committee, itd.), što nam omogućuje da dobijemo usporedive rezultate i budemo u isti format istraživanja. Treba napomenuti da se od svih rezultata osjetljivosti na lijekove dobivenih u laboratoriju, za izračun epidemioloških pokazatelja uzimaju u obzir samo rezultati dobiveni iz dijagnostičkog materijala u prvom mjesecu nakon prijave bolesnika na liječenje. Obično se pretpostavlja da uzimanje u obzir svih prikupljenih podataka za neko područje znači da je ono reprezentativno, no u slučaju određivanja pokazatelja osjetljivosti na lijekove MBT to nije uvijek slučaj.
Prvo, zbog višefaznog procesa dobivanja podataka, stvarni epidemijski procesi odražavaju se u iskrivljenom obliku (učinkovitost identifikacije bakterijskih uzročnika u najbolji slučajevi je 70%, a često i manje od 50%; pokrivenost testovima rezistencije na lijekove je 70-90% svih bakterijskih izolata; Osim toga, rezultati testa osjetljivosti na lijekove posljedica su kvalitete laboratorijski rad, što često nije kontrolirano).
Drugo, u praksi se nedostatak podataka o izlučivanju bakterija i osjetljivosti na lijekove obično poistovjećuje s negativnim rezultatima istraživanja.
Treće, identifikacija bakterijskih patogena na cijelom području subjekta Ruske Federacije u pravilu nije ujednačena, tako da prezentacija takvih podataka kako bi se uzela u obzir prevalencija osjetljivosti na lijekove možda ne odražava stvarne epidemiološke procese. Nepoštivanje načela reprezentativnosti izvornih podataka dovodi do neprirodnog širenja vrijednosti prevalencije MDR tuberkuloze u različitim regijama Rusije, što se može vidjeti u statističkim izvješćima posljednjih godina.
Na primjer, širenje MDR-a u 2006. kretalo se od 3% (Smolenska, Kurska, Amurska regija, Krasnodarska regija) do 80% (Evenki autonomni okrug). Slijedom navedenog, pri izračunu teritorijalnog pokazatelja potrebno je formirati sekundarni uzorak od spontano dobivenog uzorka bolesnika prema načelu ujednačene zastupljenosti bolesnika s pojedinih područja (reprezentativnost po područjima). U praksi to znači sljedeće. Prvo je potrebno izračunati kvote za broj pacijenata uključenih u analizu za svaki okrug (gdje se provode bakteriološke studije) na temelju stopa incidencije u okruzima i broja identificiranih bakterijskih uzročnika. Naime, za izračun teritorijalnog pokazatelja rezistencije na lijekove potrebno je formirati sekundarni uzorak od svih dostupnih rezultata utvrđivanja rezistencije na lijekove. U području s najmanjim brojem otpuštanja bakterija prihvatljivi rezultati svih provedenih studija uključeni su u izračun pokazatelja. Kvote za ostale okruge izračunavaju se prema načelu ravnopravne zastupljenosti pacijenata iz svih okruga. U tom će slučaju ukupan broj studija uključenih u izračun pokazatelja biti manji od dostupnog broja pacijenata s rezultatima osjetljivosti na lijekove. Rezultati se uključuju u uzorak za izračun teritorijalnog pokazatelja u skladu s udjelom pozitivnih rezultata. Na primjer, recimo da je u tri okruga jedne regije stopa incidencije tuberkuloze u populaciji 50, 70 i 100 oboljelih na 100 tisuća stanovnika, dok je okrug s najvećom incidencijom najmanji. Pretpostavimo da je u tim područjima identificirano 70, 50 i 40 bolesnika, dok je broj izlučivača bakterija 40, 40 i 20 osoba (Tablica 3).
Tablica 3
Primjer izračuna teritorijalnog pokazatelja rezistencije na lijekove kod novooboljelih bolesnika
|
Incidencija (na 100 tisuća stanovnika) |
|||
|
Broj identificiranih pacijenata |
|||
|
Broj izlučivača bakterija |
|||
|
Broj pacijenata s rezistencijom na lijekove |
|||
|
Ukupan broj testova |
|||
|
Broj pozitivnih testova |
|||
|
LU indikator U skladu s načelom reprezentativnosti 31,8% Bez poštivanja načela reprezentativnosti 21% |
|||
Najmanji broj oslobađača bakterija identificiran je u trećoj regiji, pa će se kvote izračunati na temelju omjera pronađenih za treću regiju. Tako pri razini incidencije 100 u obzir dolazi 20 izlučivača bakterija, zatim pri razini incidencije 50 treba uzeti u obzir 10 izlučivača bakterija, a pri razini incidencije 70 14 izlučivača bakterija. Među rezultatima ispitivanja osjetljivosti na lijekove koji se uzimaju u obzir, treba zadržati udio pozitivnih za svaku regiju. Naime, u prvoj regiji, uz omjer pozitivnih i negativnih nalaza 1:7, u kvotu će ulaziti 1 pozitivan i 9 negativnih nalaza. U drugoj regiji, uz omjer pozitivnih i negativnih nalaza 3:16, u kvotu će ulaziti 3 pozitivna i 11 negativnih nalaza. Tada će vrijednost teritorijalnog pokazatelja osjetljivosti na lijekove, dobivena u skladu s načelom reprezentativnosti podataka po područjima, biti za trećinu veća od njegove procjene na temelju svih prikupljenih rezultata ispitivanja. Ovaj pristup osigurava vodeću ulogu organizacijskih i metodoloških odjela saveznih i teritorijalnih antituberkuloznih ustanova u organizaciji praćenja pokazatelja širenja otpornosti na lijekove uzročnika tuberkuloze. Potrebno je uzeti u obzir teritorijalnu reprezentativnost kako bi se procijenio pokazatelj kod novodijagnosticiranih bolesnika. Izvedivost uzimanja u obzir teritorijalne reprezentativnosti pri procjeni pokazatelja DR u prethodno liječenih bolesnika trebala bi biti predmet posebne studije, budući da stečena rezistencija MBT na antituberkulotike u većoj mjeri ovisi o kvaliteti liječenja, a ne da je karakteristika epidemiološke situacije. Za bakteriološke laboratorije to znači i dodatni korak u klasificiranju rezultata. Trebalo bi dodati oznake za one rezultate koje odjeli za politiku mogu uključiti u sekundarni uzorak za izračunavanje stopa rezistencije na lijekove u području. Oni uključuju samo one rezultate koji zadovoljavaju zahtjeve za osiguranje pouzdanosti laboratorijska istraživanja. To znači pridržavanje sljedećih pravila:
Nemojte uključivati rezultate osjetljivosti na lijekove kada je volumen rasta MBT-a manji od 5 CFU tijekom početne sjetve, budući da s takvim brojem izraslih kolonija rezultati rezistencije nisu dovoljno točni i veliki broj slučajevi (od 10 do 30% ovisno o lijeku) ne podudaraju se s ponovljenim testiranjem osjetljivosti na lijek.
Ne uključivati rezultate osjetljivosti na lijekove u slučaju snimanja kritične osjetljivosti MBT (kada je rast na epruveti s antituberkuloznim lijekom blizu 20 CFU), što također dovodi do velikih pogrešaka u ponovljenim testovima osjetljivosti na lijekove. (do 25%).
Reprezentativnost podataka ne podrazumijeva samo njihovu kontroliranu količinu, već i poštivanje jedinstvene procedure za njihovo dobivanje u svim regijama. Prikupljanje početnih podataka treba provoditi u okružnim klinikama za tuberkulozu i mikrobiološkim laboratorijima na temelju kojih se liječe bolesnici. Proučavanje osjetljivosti MBT na lijekove za pacijente kako bi se formulirali pokazatelji treba provoditi uglavnom u središnjim teritorijalnim (regionalnim) laboratorijima.Tamo također treba provesti identifikaciju vrste usjeva za sve pacijente.
Sustav za osiguranje pouzdanosti laboratorijskih podataka je višerazinski koordinirani sustav za praćenje organizacijskih, laboratorijskih i statističkih metoda. Sastoji se od kontrole kvalitete dokumentacije, interne laboratorijske kontrole kvalitete istraživanja, vanjske kontrole kvalitete istraživanja, kontrole procjena statističkih pokazatelja.Kod nas se nedovoljno pažnje posvećuje kontroli kvalitete dokumentacije, iako je praksa osiguranja kvalitete podataka prihvaćen u cijelom svijetu. To uključuje minimalno: redovito usklađivanje prikupljenih računovodstvenih podataka u organizacijskim i metodološkim odjelima i bakteriološkim laboratorijima na teritorijalnoj razini; u pravilu jednom svaka 2-4 tjedna, ovisno o količini podataka; vođenje teritorijalnog registra svih bolesnika s MDR i XDR; selektivna kontrola prenesenih podataka na federalnoj i regionalnoj razini (selektivna kontrola lista bolesnika s MDR i XDR, kao i određenog uzorka bolesnika s osjetljivim i rezistentnim MBT kulturama). Zbog nepostojanja strogih zahtjeva za kvalitetu laboratorijskih testova, pouzdanost njihovih rezultata u nekim slučajevima nije moguće objektivno ocijeniti. Prema službenim podacima, više od 380 mikrobioloških laboratorija provodi ispitivanja osjetljivosti uzročnika tuberkuloze na lijekove protiv tuberkuloze, ali u isto vrijeme različiti laboratoriji koriste metode čiji rezultati možda nisu međusobno usporedivi. Laboratorijski podaci o osjetljivosti MBT na lijekove u velikom broju slučajeva dobivaju se bez poštivanja laboratorijskih standarda.Osim formalnih zahtjeva za kvalitetom laboratorijskih ispitivanja, potrebno je voditi računa o posebnostima metoda ispitivanja koje objektivno čine ne dopuštaju postizanje tražene točnosti istraživanja (95%). Prije svega, to se odnosi na oligobacilarne bolesnike, koji moraju biti isključeni iz izračuna teritorijalnih pokazatelja rezistencije na lijekove. Prema istraživanju laboratorija provedenom tijekom nadzornih posjeta i upitnika, kritične koncentracije lijekova koje se koriste u bakteriološkim laboratorijima za određivanje osjetljivosti MBT na lijekove dva puta su se razlikovale u jednom ili drugom smjeru od preporučenih standarda. Utvrđeno je da se pravila za izračun razrjeđenja lijekova za ispitivanje u većini laboratorija ne poštuju, što dovodi do iskrivljenja rezultata. Kako ne biste prekoračili navedenu grešku mjerenja, morate:
osiguranje da je točnost rezultata testa osjetljivosti na lijekove najmanje 95% konzistentna s rezultatima testova za izoniazid i rifampicin te najmanje 85% konzistentna s rezultatima testova za etambutol i streptomicin, za što je potrebno osigurati redovito sudjelovanje laboratorija u vanjskoj kvaliteti ciklusi procjene temeljeni na ispitnom panelu certificiranih kultura MBT;
minimiziranje pogreške u laboratorijskom određivanju MBT DR (ne više od 5% za MBT sojeve s MDR) bez obzira na korištenu metodu, u tu svrhu istraživanja na MBT DR trebaju biti centralizirana što je više moguće. U tom slučaju svi laboratoriji moraju sudjelovati u ciklusima vanjsko vrednovanje kvaliteta.
Očigledno je da se u svim regijama laboratorijska ispitivanja osjetljivosti MBT na lijekove trebaju provoditi jedinstvenom standardiziranom metodom i to uglavnom u matičnim teritorijalnim laboratorijima strukovnih škola konstitutivnih entiteta Federacije. Značaj problema kvalitete laboratorijskih pretraga uvjetovan je složenošću metode određivanja osjetljivosti MBT na lijekove. Od postupka uzimanja sputuma bolesnika do zaključka bakteriološkog laboratorija o osjetljivosti ili rezistenciji izolirane MBT kulture provodi se niz zasebnih sekvencijskih postupaka. Svaki od njih ima svoju vjerojatnost pogreške. Akumulirana pogreška do trenutka primitka rezultata testa trenutno je oko 30%. U najboljem slučaju, pri otklanjanju pogrešaka ovisno o kvaliteti laboratorijskog rada, akumulirana pogreška bit će 10%, zapravo se može smatrati ostvarivom razina pogreške za različite antituberkulotike od 12 do 17% (Tablica 4.)
Tablica 4
Formiranje akumulirane pogreške u određivanju rezistencije na lijekove uzorka jednog bolesnika
|
Postupci (i izvori pogreške) |
Vjerojatnost pogreške, % |
||
|
Realno stanje |
Idealna situacija |
Dostižna situacija |
|
|
1 Priprema dijagnostičkog materijala (netočnost koncentracija za dekontaminante) |
|||
|
2 Korištenje nestandardnih hranjivih podloga (različite sjetvene količine osjetljivih i otpornih usjeva) |
|||
|
3 Sukladnost temperaturni režim(gubitak usjeva) |
|||
|
4 Priprema epruveta s podlogama i lijekovima protiv tuberkuloze (kvaliteta podloge i reagensa, nepreciznost koncentracija) |
|||
|
5 Računovodstvo za oligobacilarne kulture (u smislu svih kultura) |
|||
|
6 Obračunavanje usjeva s kritičnom osjetljivošću (na temelju svih testova |
|||
|
Akumulirana pogreška (%) |
|||
Razmotrena situacija naglašava važnost problema osiguranja visoke kvalitete rada bakterioloških laboratorija i njihove provedbe testova osjetljivosti mikobakterija na lijekove. Kako bi se osigurala kvaliteta laboratorijskih podataka o osjetljivosti na lijekove u svim regijama zemlje, potrebno je stvoriti zajamčeni sustav kontinuirane kontrole kvalitete laboratorijskih pretraga za bakteriološke laboratorije strukovnih škola. Kontrola kvalitete istraživanja mora se provoditi na svim razinama. Svi bakteriološki laboratoriji moraju provoditi unutarnja i vanjska ispitivanja kvalitete. Vanjska procjena kvalitete istraživanja u laboratorijima treba se provoditi i na temelju jednog referentnog panela sojeva MBT i u obliku slučajne kontrole kultura. Ako postoje nezadovoljavajući rezultati vanjske procjene kvalitete istraživanja, izračun ruskih prosječnih pokazatelja treba provesti dva puta: uzimajući u obzir i bez uzimanja u obzir rezultate studija u sastavnim entitetima Ruske Federacije u kojima su takvi dobiveni su rezultati. Za osiguranje kvalitete laboratorijskih istraživanja na federalnoj razini potreban je stalni sustav vanjske kontrole kvalitete, integriran u međunarodni sustav vanjske procjene kvalitete laboratorijske dijagnostike tuberkuloze. Dosadašnja praksa pripreme test panela MBT kultura za FSVOC od strane općih bakteriologa, bez dovoljnog iskustva u ftiziobakteriologiji, dovodi do određenih grešaka u sustavu kao rezultat korištenja drugih metoda za određivanje osjetljivosti na lijekove, nepoštivanja pravila za pripremu hranjive podloge, presađivanje MBT kultura itd. . Osim toga, nadzorni laboratoriji lišeni su mogućnosti pružanja pomoći u ovom dijelu rada. Dakle, kako bi se osigurala pouzdanost procjene stope prevalencije MBT DR, potrebno je strogo pridržavanje tehnologije za generiranje indikatora. Danas to znači potrebu za nizom dopuna u organizaciji antituberkuloznih službi. Potrebno je uvesti dodatne funkcije za organizacijske i metodološke odjele i za bakteriološke laboratorije kako u glavnim antituberkuloznim ustanovama tako iu saveznim specijaliziranim istraživačkim institutima. Pravila za prikupljanje reprezentativnih podataka trebaju kontrolirati organizacijski i metodološki odjeli glavnih antituberkuloznih ustanova konstitutivnih entiteta Ruske Federacije. Izradu i provedbu ovih pravila trebaju provoditi nadzorni specijalizirani istraživački instituti. Za koordinaciju rada pojedinih referentnih laboratorija potreban je poseban jedinstveni metodološki centar za vanjsku procjenu kvalitete istraživanja. Bilo bi preporučljivo organizirati takav metodološki centar pri Ministarstvu zdravstva Ruske Federacije. Primjena ovih načela za organiziranje praćenja rezistencije uzročnika tuberkuloze na lijekove omogućit će dobivanje reprezentativnih podataka o rasprostranjenosti oblika MTB rezistentnih na lijekove, što će odrediti mogućnosti uvođenja suvremenih tehnologija liječenja, razviti državnu strategiju za liječenju tuberkuloznih bolesnika s multirezistencijom uzročnika stvaraju preduvjete za korištenje iskustva i iskustva u borbi protiv tuberkuloze mogućnosti međunarodnih organizacija.
Prevencija razvoja rezistencije na lijekove.
Metode za sprječavanje prirodnih mutacija koje dovode do stvaranja rezistencije na lijekove kod MBT nisu poznate. Međutim, promišljeno i adekvatno liječenje oboljelih od tuberkuloze može minimizirati selekciju rezistentnih sojeva MTB, kako kod onih koji prvi put počinju liječenje, tako i kod bolesnika koji su ga već primili. Osim odabira pravog režima kemoterapije, apsolutno je bitno osigurati pridržavanje. Konačno, vrlo je važno spriječiti širenje MDR-TB među onima koji imaju kontakt (ili potencijalni kontakt) s MDR-TB pacijentima.
Dijagnoza multirezistentne tuberkuloze. Jedini način da se potvrdi dijagnoza MDR-TB je testiranje osjetljivosti na lijekove mikobakterijske kulture izolirane od bolesnika i dokazivanje njezine rezistencije barem na izoniazid i rifampicin.Kod svih bolesnika prije početka liječenja preporuča se testiranje osjetljivost MBT na izoniazid, rifampicin, etambutol i streptomicin. Ovo će osigurati da su svi pacijenti s MDR-TB identificirani. Ako je moguće, testiranje osjetljivosti na druge lijekove, kao što su kanamicin, ofloksacin i etionamid, može se uključiti u primarni probir. Ako se otkrije MDR-TB, može se naručiti testiranje osjetljivosti na sve lijekove druge linije. Ako se tijekom liječenja nastavi izlučivanje bakterija (prema nalazima mikroskopije ili kulture sputuma) ili se uoči kliničko-radiološka progresija tuberkuloznog procesa, potrebno je ponovno ispitati osjetljivost MBT na lijekove. Ako su resursi za testiranje osjetljivosti na lijekove ograničeni u regiji, praktičniji je selektivni pristup testiranju osjetljivosti na lijekove na temelju pojedinačnih indikacija. U takvim slučajevima samo se uzorci sputuma bolesnika za koje se sumnja na MDR-TB šalju na kulturu i naknadno testiranje otpornosti. Skupine pacijenata kojima ovaj pristup može koristiti:
Pacijenti koji su prethodno liječeni od tuberkuloze
Bolesnici koji su bili u kontaktu s bolesnikom s potvrđenom dijagnozom MDR-TB.
Pacijenti koji su bili u kontaktu s oboljelima od TBC-a koji su umrli tijekom liječenja pod izravnim nadzorom (DOT).
Zdravstveni radnici.
Pacijenti zaraženi HIV-om
Bolesnici čiji rezultati mikroskopije sputuma ostaju pozitivni (ili ponovno postaju pozitivni) nakon 4 mjeseca liječenja.
Pacijenti u zatvoru
Pouzdani rezultati ispitivanja osjetljivosti MTB na lijekove temelj su optimalnog liječenja MDR-TB. Mnogi regionalni laboratoriji imaju mogućnost testiranja osjetljivosti samo na lijekove prve linije (H, R, E, S). Ispitivanje osjetljivosti na lijekove druge linije obično se provodi u specijaliziranim centrima ili međunarodnim referentnim laboratorijima. Svi laboratoriji zahtijevaju redovitu kontrolu kvalitete rezultata.
Bibliografija.
Tuberkuloza (9)
Test >> Medicina, zdravljeOrganizirati čak i izolaciju pacijenata sa ljekovito održivi oblicima tuberkuloza", - izjavio je glavni sanitarni liječnik... razne metode prevencije, dijagnoze, liječenje i rehabilitacija na tuberkuloza, što uključuje razvoj implementacije...
Tuberkuloza crijeva i Tuberkuloza mezenterični limfni čvorovi
Sažetak >> Medicina, zdravljeTo je zbog prisutnosti ljekovito-održivi mikobakterijski mutanti. Za... duge tečajeve kemoterapije. Liječenje tuberkuloza crijeva treba provoditi na... najučinkovitije načine liječenje tuberkuloza crijeva je dnevno recepcija izoniazid i...
Ljekovito biljni materijali koji sadrže saponine
Sažetak >> Povijest... ljekovito sirovine. Problem s aplikacijom ljekovito postrojenja u proizvodnji ljekovito ... na kada se mućka s vodom, kao u slučaju prisutnosti triterpenskih saponina, stvara se održivi... su korišteni na liječenje iskren... na neki oblici tuberkuloza ...
Balabanova Y.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentyev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I., Dorozhkova I.R., Shilova M.V., Erokhin V.V., Drob nevsky F. Analiza čimbenika rizika za pojavu rezistencije na lijekove u bolesnika s civilnim i tuberkuloznim kaznenim sektorima u regiji Samara u Rusiji // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2005. - br. 5. - str. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsoker T. Distribucija primarne rezistencije na lijekove kod tuberkuloze u četiri administrativna teritorija sjevera -Zapadni savezni okrug Ruske Federacije // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. – 2006. - br.12. - Str. 9-12.
Belyakov V.D. Epidemijski proces (teorija i metoda proučavanja) - L.: Medicina, 1964. - 238 str.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Problemi formiranja epidemioloških pokazatelja za tuberkulozu // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2008. - br. 7. – str. 8-14.
Beaglehole R. Osnove epidemiologije. WHO. Ženeva, 1994.- Str.1-16.
Vishnevsky B.I. Glavni pravci rada laboratorija za mikrobiologiju tuberkuloze // Tuberkuloza: problemi dijagnostike, liječenja i prevencije. - St. Petersburg, 2003. - str. 34-38.
Vlasov V.V. Epidemiologija u moderna Rusija// International Journal of Medical Practice. – 2001, br. 2:. – Str.27-29.
Vlasov V.V. Učinkovitost dijagnostičkih studija. M: Medicina 1988. - 245 str.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Praćenje rezistencije uzročnika tuberkuloze na lijekove u Rusiji 1979-1998. // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti - 2000. - br. –str.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Komponente praćenja rezistencije uzročnika tuberkuloze na lijekove za procjenu učinkovitosti nacionalnog programa pomoći stanovništvu protiv tuberkuloze // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2001. - br.2. –str.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Glavni problemi regionalnih bakterioloških laboratorija antituberkuloznih ustanova // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2008. - br. 5. - str. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Praćenje otpornosti Mycobacterium tuberculosis na lijekove u regijama Ruske Federacije // Informativno pismo (poslano sastavnim entitetima br. 10-11/06-6013 od 18. svibnja 2007. Roszdrav 2008). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Načini optimizacije laboratorijske dijagnostike tuberkuloze. // Imenik voditelja KDL-a, 2008., br. 12, str. 17-28.
Naredba Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 21. ožujka 2003. br. 109 "O poboljšanju mjera protiv tuberkuloze u Ruskoj Federaciji"
Vodič kroz epidemiologiju zaraznih bolesti. - T. 1. ur. U I. Pokrovski. - M.: Medicina, 1993. - 373 str.
Sevastjanova E.V., Petrova L.V. Praćenje rezistencije Mycobacterium tuberculosis na lijekove u Republici Mari El // Problemi tuberkuloze i plućnih bolesti. - 2008. - br.9. –str.13-26.
Uspon višestrukog otpora prijeti preokretom tuberkuloza u neizlječivo...
V. Yu. Mishin, liječnik medicinske znanosti, Profesor
Središnji istraživački institut za tuberkulozu Ruske akademije medicinskih znanosti,
MGMSU, Moskva
Koje su moguće opcije za plućnu tuberkulozu u odnosu na liječenje lijekovima?
Koja je uloga fluorokinolona u liječenju plućne tuberkuloze?
| Droga | Koncentracija, µg/ml |
| Isoniazid | 1 |
| Rifampicin | 40 |
| Streptomicin | 10 |
| Etambutol | 2 |
| kanamicin | 30 |
| Amikacin | 8 |
| Protionamid | 30 |
| ofloksacin | 5 |
| Cikloserin | 30 |
| pirazinamid | 100 |
Prvi stadij karakterizira intenzivna zasićena kemoterapija s četiri do pet lijekova protiv tuberkuloze tijekom 2-3 mjeseca, čime se suzbija razmnožavajuća populacija mikobakterija, smanjuje njezin broj i sprječava razvoj rezistencije na lijekove. U prvoj fazi koristi se kombinacija lijekova koju čine izoniazid, rifampicin, pirazinamid, streptomicin i/ili etambutol.
Druga faza - manje intenzivna kemoterapija - obično se provodi s dva ili tri protuupalna lijeka. Cilj drugog stupnja je utjecati na preostalu bakterijsku populaciju, većinom smještenu intracelularno u obliku perzistentnih oblika mikobakterija. Ovdje je glavni zadatak spriječiti proliferaciju preostalih mikobakterija, kao i potaknuti reparativne procese u plućima različitim patogenetskim sredstvima i metodama liječenja.
Ovakav metodološki pristup liječenju LCTL omogućuje 100% abacilaciju do kraja prve faze kombinirane kemoterapije pod izravnim liječničkim nadzorom, te do kraja cijelog tijeka liječenja zatvaranje šupljina u plućima u više od 80% bolesnika s novodijagnosticiranom i rekurentnom plućnom tuberkulozom.
Puno je kompliciranije pitanje provođenja etiotropnog liječenja druge opcije, u koju ubrajamo DRTL uzrokovanu rezistentnom (DR) MBT na jedan ili više anti-TB lijekova i/ili njihovu kombinaciju. LUTL je posebno težak u bolesnika s višestrukom rezistencijom na izoniazid i rifampicin, odnosno na glavne i najučinkovitije lijekove protiv tuberkuloze. Stoga je traženje novih konceptualnih načina za povećanje učinkovitosti liječenja LTBI i razvoj suvremene metodologije specifični utjecaj u Republici Latviji MBT je jedno od najvažnijih i prioritetnih područja moderne ftiziologije.
Razvoj LR u MBT u PTP jedan je od glavnih razloga nedovoljno učinkovite etiotropne kemoterapije. Bolesnici s tuberkulozom koji izlučuju LR sojeve MTB dugo ostaju izlučivači bakterija i mogu zaraziti druge uzročnikom LR. Što je veći broj pacijenata koji luče MTB LR, to je veći rizik od širenja infekcije među zdravim osobama i pojave novih slučajeva tuberkuloze s primarnom rezistencijom ne samo na glavne, već i na rezervne anti-TBC lijekove.
Fenomen LR MBT ima važno kliničko značenje. Postoji tijesan odnos između kvantitativnih promjena u populaciji mikobakterija i promjena u broju biološka svojstva MBT, od kojih je jedan LR. U bakterijskoj populaciji koja se aktivno razmnožava uvijek postoji mali broj LR mutanata koji nemaju praktičnu važnost, no kako se populacija bakterija smanjuje pod utjecajem kemoterapije, mijenja se omjer broja LR i rezistentnih MBT. U tim se uvjetima razmnožavaju uglavnom rezistentni MBT, a taj dio bakterijske populacije raste. Stoga je u kliničkoj praksi potrebno proučavati LR MBT i usporediti rezultate ove studije s dinamikom tuberkuloznog procesa u plućima.
Prema stručnjacima SZO, DRTB je slučaj plućne tuberkuloze s otpuštanjem MBT rezistentnog na jedan ili više lijekova protiv tuberkuloze. Prema Središnjem istraživačkom institutu za tuberkulozu Ruske akademije medicinskih znanosti, svaki drugi pacijent s prvim dijagnozom koji prethodno nije liječen lijekovima protiv tuberkuloze imao je LR prema lijekovima protiv tuberkuloze u ispljuvku, dok je njih 27,7% imalo otpornost na dva glavna lijeka protiv tuberkuloze - izoniazid i rifampicin. U kroničnoj fibrozno-kavernoznoj tuberkulozi učestalost sekundarne LR MBT raste na 95,5%.
Po našem mišljenju, a to je i temelj našeg koncepta, za povećanje učinkovitosti liječenja tuberkuloze uzrokovane DR MBT, potrebno je, prije svega, koristiti ubrzane metode za identifikaciju DR MBT, što omogućuje pravovremenu promjenu kemoterapije. režim.
Proučavanje otpornosti MBT na lijekove trenutno je moguće izravnim i neizravnim metodama.
Izravna metoda određivanja MBT LR provodi se izravnom inokulacijom sputuma na čvrste hranjive podloge uz dodatak određenih koncentracija antihipertenzivnih lijekova (vidi tablicu). Rezultati izravne mikrobiološke metode za određivanje rezistencije MBT na lijekove uzimaju se u obzir 21. - 28. dana, što omogućuje korekciju kemoterapije u tom razdoblju.
Indirektna metoda za određivanje osjetljivosti MBT na lijekove zahtijeva od 30 do 60, a ponekad i do 90 dana, s obzirom na to da se ispljuvak najprije inokulira na čvrste hranjive podloge, a tek nakon dobivanja kulture MBT presađuje se na podloge s dodatak PTP-a. U ovom slučaju korekcija kemoterapije se u pravilu odgađa već u završnoj fazi intenzivne faze kemoterapije.
U U zadnje vrijeme Za brzo određivanje rezistencije na lijekove koristili smo radiometrijsku metodu pomoću automatskog VASTES-460 TV sustava (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), koji vam omogućuje otkrivanje rezistencije MBT na lijekove na tekućem mediju Middlebrook 7H10 u 6-8 dana.
Jednako je važno pravilno liječenje novodijagnosticiranih bolesnika s plućnom tuberkulozom i primjena suvremenih režima kemoterapije kombinacijom četiri do pet glavnih antituberkuloznih lijekova na početku liječenja do dobivanja rezultata rezistencije MBT na lijekove. U tim se slučajevima znatno povećava vjerojatnost da će i uz prisutnost primarne MBT LR dva ili tri kemoterapijska lijeka na koje je očuvana osjetljivost imati bakteriostatski učinak. Teška je liječnička pogreška nepridržavanje znanstveno utemeljenih režima kombinirane kemoterapije od strane ftizijatara u liječenju novodijagnosticiranih i oboljelih od recidiva te njihovo propisivanje samo tri lijeka protiv TBC-a, što u konačnici dovodi do formiranja najtežih za liječenje sekundarne plućne tuberkuloze.
Prisutnost LR MTB u bolesnika s plućnom tuberkulozom značajno smanjuje učinkovitost liječenja, dovodi do pojave kroničnih i neizlječivih oblika, au nekim slučajevima i smrti. Specifične plućne lezije posebno su teške u bolesnika s multirezistentnom MTB, koji imaju više LR, barem na izoniazid i rifampicin, tj. na glavne i najaktivnije antituberkulotike. DR MBT nema samo čisto kliničko i epidemiološko, već i ekonomsko značenje, budući da je liječenje takvih bolesnika rezervnim anti-TBC lijekovima puno skuplje od bolesnika s MBT osjetljivim na glavne kemoterapijske lijekove.
U tim je uvjetima proširenje popisa rezervnih protuTB lijekova koji utječu na LR MBT relevantno i izuzetno važno za povećanje učinkovitosti liječenja bolesnika s LTBI. Osim toga, dodavanje nespecifične bronhopulmonalne infekcije LUTL-u značajno pogoršava tijek specifičnog procesa u plućima, zahtijevajući propisivanje dodatnih antibiotika širok raspon. S tim u vezi, znanstveno je utemeljena i primjerena primjena antibiotika koji djeluju i na ordinaciju i na nespecifičnu patogenu bronhopulmonalnu mikrofloru.
U tom smislu, lijek iz skupine fluorokinolona, kao što je ofloxacin (Tarivid), dobro se pokazao u Rusiji. Odabrali smo lomefloksacin, kao lijek koji se još ne koristi toliko u liječenju tuberkuloze i koji, sudeći prema dostupnim podacima, nema praktički nikakvih nuspojava i rijetko razvija LR od uzročnika zaraznih bolesti.
Lomefloksacin (Maxaquin) je antibakterijski lijek iz skupine fluorokinolona. Kao i svi predstavnici derivata hidroksikinolon karboksilne kiseline, maxaquin ima visoka aktivnost protiv gram-pozitivnih (uključujući sojeve otporne na meticilin). Staphylococcus aureus I Staphylococcus epidermidis) i gram-negativne (uključujući Pseudomonas) mikroorganizme, uključujući u odnosu na različite vrste Mycobacterium tuberculosis).
Mehanizam djelovanja maxaquina je inhibicija kromosomske i plazmidne DNA giraze, enzima odgovornog za stabilnost prostorne strukture mikrobne DNA. Uzrokujući despirilizaciju DNA mikrobne stanice, maxaquin dovodi do smrti potonje.
Maxaquin ima drugačiji mehanizam djelovanja od ostalih antibakterijskih sredstava, tako da ne postoji unakrsna rezistencija na njega s drugim antibioticima i kemoterapijskim lijekovima.
Glavni cilj ovog istraživanja bio je proučiti kliničku i mikrobiološku učinkovitost maxaquina u kompleksnom liječenju bolesnika s destruktivnom DRTL, izlučujući MBT LR na izoniazid, rifampicin i druge lijekove protiv tuberkuloze, kao iu kombinaciji tuberkuloze s nespecifičnim bronhopulmonalna infekcija.
Pod promatranjem je bilo 50 bolesnika s destruktivnim DRTL-om koji su u sputumu lučili LR MBT na izoniazid, rifampicin i brojne druge lijekove protiv tuberkuloze. Ti ljudi, u dobi od 20 do 60 godina, činili su glavnu skupinu.
U kontrolnu skupinu uključeno je i 50 bolesnika s destruktivnom DRTL pluća iste dobne skupine, koji luče MBT LR na izoniazid, rifampicin i druge anti-TB lijekove. Ti su pacijenti liječeni samo protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom.
U 47 bolesnika glavne skupine i 49 kontrolnih mikrobiološkim metodama u sputumu su identificirani različiti uzročnici nespecifične bronhopulmonalne infekcije.
Među pacijentima glavne skupine, diseminirana tuberkuloza dijagnosticirana je kod 5 osoba, infiltrativna - kod 12, kazeozna upala pluća - kod 7, kavernozna - kod 7 i fibrozno-kavernozna tuberkuloza - kod 17 osoba. Većina bolesnika (45 bolesnika) imala je raširenu plućnu tuberkulozu koja je zahvatila više od dva režnja, a 34 bolesnika imala su obostrani proces. U svih pacijenata glavne skupine, MBT je otkriven u sputumu, kako Ziehl-Nielsen mikroskopijom, tako i kulturom na hranjivim podlogama. Štoviše, njihovi MBT bili su otporni barem na izoniazid i rifampicin. Valja napomenuti da su svi pacijenti prethodno bili opetovano i neučinkovito liječeni glavnim protuupalnim lijekovima, te je njihov specifični proces postao rekurentan i kroničan.
U kliničkoj slici dominiraju simptomi intoksikacije s povišenom tjelesnom temperaturom, znojenjem, adinamijom i promjenama u krvi upalne prirode, limfopenija, povećan ESR na 40-50 mm na sat. Treba napomenuti da manifestacije u prsima bolest - kašalj s lučenjem ispljuvka, ponekad značajna količina, mucopurulent, au polovici pacijenata - gnojni, sa neugodan miris. U plućima se čuju obilni kataralni fenomeni poput sitno-, srednje-, a ponekad i krupno-mjehurićastih vlažnih hropta.
U većine bolesnika prevladavaju kliničke manifestacije koje se najvjerojatnije uklapaju u sliku nespecifičnih bronhopulmonalnih lezija (bronhitis, akutna upala pluća, stvaranje apscesa) s čestim i praktički nesmanjenim egzacerbacijama.
Glavni uzročnik nespecifične infekcije bio je Streptococcus hemoliticus - u 15,3% i Staphylococcus aureus - u 15% bolesnika. Među gram-negativnom mikroflorom prevladava Enterobacter cloacae u 7,6% slučajeva. Treba napomenuti visoku učestalost povezanosti uzročnika nespecifične bronhopulmonalne infekcije.
MBT je otkriven u svih 50 bolesnika. U 42 osobe utvrđeno je obilno izlučivanje bakterija. Kod svih bolesnika izolirani sojevi MBT bili su rezistentni na izoniazid i rifampicin. Istodobno je kod 31 bolesnika rezistencija MBT-a na lijekove na izoniazid i rifampicin kombinirana s drugim lijekovima protiv TBC-a.
Određivanje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) maxaquina provedeno je na laboratorijskim sojevima H37Rv i Academia, kao i kliničkim sojevima (izolatima) izoliranim iz 30 bolesnika, od kojih je 12 izolata bilo osjetljivo na sve glavne kemoterapijske lijekove, a 8 rezistentno. na izoniazid, rifampicin i streptomicin. U pokusima in vitro uočeno je suzbijanje rasta laboratorijskih sojeva MBT u zoni od 57,6 ± 0,04 do 61,8 ± 0,02 μn/ml, što je gotovo sedam puta više od pokazatelja karakterističnih za druge DTP.
Dakle, tijekom mikrobiološka istraživanja utvrđen je izražen bakteriološki učinak maxaquina na MBT, s izraženijim učinkom uočenim pri izlaganju sojevima i izolatima osjetljivim na lijek. No, pri povišenim koncentracijama maxaquina, učinak je vidljiv i kada djeluje na multirezistentni MBT koji je rezistentan na glavne PPT.
Liječenje Maxaquinom provedeno je u svih 50 bolesnika glavne skupine u kombinaciji koju smo razvili s drugim rezervnim lijekovima: protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom.
Maxaquin je propisan u dozi od 800 mg na dan oralno jednom ujutro odmah zajedno s drugim antituberkuloznim lijekovima kako bi se stvorila maksimalna ukupna bakteriostatska koncentracija u krvi i lezijama. Doza maxaquina odabrana je uzimajući u obzir mikrobiološka ispitivanja i odgovarala je MIC-u, pri čemu je zabilježena značajna supresija rasta MBT-a. Terapijski učinak određen je nakon mjesec dana - kako bi se procijenio njegov utjecaj na nespecifičnu patogenu bronhopulmonalnu mikrofloru i nakon dva mjeseca - kako bi se procijenio njegov učinak na MBT rezistentnu na više lijekova. Trajanje liječenja rezervnim kemoterapijskim lijekovima u kombinaciji s Maxaquinom bilo je dva mjeseca.
Nakon mjesec dana složenog liječenja, zabilježeno je značajno poboljšanje stanja pacijenata u glavnoj skupini, što se očitovalo u smanjenju količine sputuma, kašlja i kataralnih pojava u plućima, smanjenju tjelesne temperature i u više od dvije trećine pacijenata - na normalne vrijednosti.
U svih pacijenata, do tog vremena, rast sekundarne patogene bronhopulmonalne mikroflore u sputumu prestao je biti otkriven. Osim toga, u 34 bolesnika značajno se smanjila ozbiljnost oslobađanja Mycobacterium tuberculosis. Krvne pretrage gotovo svih pacijenata vratile su se na normalu.
Valja napomenuti da je kod 28 bolesnika radiografski nakon mjesec dana liječenja Maxaquinom u kombinaciji s protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom uočena djelomična resorpcija specifičnih infiltrativnih promjena u plućima, kao i značajno smanjenje perikavitarne upalna reakcija. To je omogućilo korištenje umjetnog pneumotoraksa u ovoj fazi, što je obvezna metoda u liječenju LTPD-a i čini drugi i ne manje važan dio našeg koncepta povećanja učinkovitosti liječenja bolesnika destruktivna tuberkuloza pluća koja izlučuju multirezistentni MBT.
Analizirajući učinkovitost specifičnog učinka kombinacije rezervnih antituberkuloznih lijekova u kombinaciji s Maxaquinom na multirezistentnu MBT u liječenju 50 bolesnika glavne skupine, glavni naglasak stavili smo na brzinu prestanka izlučivanja bakterija. , kako Ziehl-Neelsen mikroskopijom sputuma tako i kulturom na hranjivim podlogama nakon dva mjeseca nakon kemoterapije.
Analiza učestalosti prestanka izlučivanja bakterija u bolesnika glavne i kontrolne skupine nakon dva mjeseca liječenja pokazala je da je u bolesnika koji su primali maxaquin u kombinaciji s protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom postignut prestanak izlučivanja bakterija u 56% slučajeva. . U kontrolnoj skupini pacijenata koji nisu primali Maxaquin - samo u 30% slučajeva.
Treba napomenuti da je u preostalih pacijenata glavne skupine tijekom tog vremenskog razdoblja značajno smanjena masivnost sekrecije MBT.
Involucija lokalnih promjena na plućima u 50 bolesnika kontrolne skupine također se odvijala sporije, a samo u 25 bolesnika do kraja drugog mjeseca uspjelo se postići djelomična resorpcija perikavitarne infiltracije i primijeniti umjetni pneumotoraks ih. Umjetni pneumotoraks primijenjen je na 39 od 50 pacijenata glavne skupine tijekom 1,5-2 mjeseca, a njih 17 uspjelo je postići zatvaranje šupljina u plućima. Preostalih 11 pacijenata koji su imali kontraindikacije za umjetni pneumotoraks pripremljeni su za planirani kirurški zahvat u tom razdoblju.
Prilikom određivanja rezistencije MBT na lijekove na Maxaquin nakon dva mjeseca liječenja u bolesnika glavne skupine, samo u 4% slučajeva dobivena je sekundarna rezistencija na lijekove, koja se formirala tijekom dva mjeseca kemoterapije, što je na kraju zahtijevalo njegovo otkazivanje i zamjenu drugom. lijek za kemoterapiju, na koji su MBT zadržali svoju osjetljivost.
Lijek se dobro podnosio. Samo je jedan pacijent, nakon mjesec dana korištenja, imao prolazno povećanje "jetrenih" transaminaza u nedostatku kliničke manifestacije oštećenje jetre. Jetreni testovi vratili su se na normalu bez prekida lijeka kada su propisani hepatoprotektori.
Do kraja drugog mjeseca, 4% pacijenata osjetilo je simptome intolerancije na maxaquin - u obliku dispeptičkih simptoma i proljeva povezanih s disbakteriozom, alergijskih kožnih manifestacija i eozinofilije u do 32%, što je dovelo do potpunog prekida uzimanja lijeka. U svim ostalim slučajevima, uz dvomjesečnu svakodnevnu primjenu Maxaquina u dnevnoj dozi od 800 mg, nisu uočene nuspojave.
Kombinirana kemoterapija s rezervnim lijekovima, provedena nakon završetka tijeka liječenja Maxaquinom, i dinamičko promatranje istih pacijenata pokazalo je da je postignuto do drugog mjeseca pozitivan rezultat u abacilaciji sputuma pozitivno djelovao na konačni rezultat izlječenje pacijenata s LUTL.
Stoga je primjena maxaquina u dozi od 800 mg dnevno u kombinaciji s protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom u bolesnika s destruktivnom LTHL s popratnom nespecifičnom bronhopulmonalnom infekcijom pokazala njegovu dostatnu učinkovitost kao antibiotika širokog spektra koji djeluje na gram-negativne i gram-bakterije. -pozitivna mikroflora, te lijek koji djeluje kod tuberkuloznih upala.
Maxaquin s puno povjerenje može se klasificirati kao rezervni lijek. Učinkovito djeluje ne samo na MBT osjetljive na sve lijekove protiv TBC-a, već i na MBT rezistentne na lijekove izoniazid i rifampicin, zbog čega je preporučljivo propisivati ga takvim bolesnicima. Međutim, maxaquin se ne bi trebao smatrati glavnim lijekom u režimima liječenja bolesnika s novodijagnosticiranom plućnom tuberkulozom; trebao bi ostati u rezervi i koristiti se samo za LTBI i popratnu nespecifičnu bronhopulmonalnu infekciju.
Za izoniazid to je 1 µg/ml, za rifampicin - 40 µg/ml, streptomicin - 10 µg/ml, etambutol - 2 µg/ml, kanamicin - 30 µg/ml, amikacin - 8 µg/ml, protionamid (etionamid) - 30 µg/ml, ofloksacin (Tarivida) - 5 µg/ml, cikloserin - 30 µg/ml i za pirazinamid - 100 µg/ml.
Književnost
1.
Liječenje tuberkuloze. Preporuke za nacionalne programe. WHO. 1998. 77 str.
2.
Mišin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorokinoloni u liječenju respiratorne tuberkuloze // Russian Medical Journal. 1999. br. 5. str. 234-236.
3.
Preporuke za liječenje rezistentnih oblika tuberkuloze. WHO. 1998. 47 str.
4.
Khomenko A.G., Mishin V.Yu., Chukanov V.I. i dr. Učinkovitost upotrebe ofloxacina u kompleksnom liječenju bolesnika s plućnom tuberkulozom kompliciranom nespecifičnom bronhopulmonalnom infekcijom // Novi lijekovi. 1995. Vol. 11. str. 13-20.
5.
Khomenko A.G. Moderna kemoterapija tuberkuloze // Klinička farmakologija i terapija. 1998. br. 4. str. 16-20.
Bilješka!
- Trenutno se razlikuju plućna tuberkuloza osjetljiva na lijekove i otporna na lijekove
- Razvoj rezistencije MBT na antituberkulotike jedan je od glavnih razloga neučinkovitosti antituberkulotike.
- Fluorokinoloni (maxaquin) imaju drugačiji mehanizam djelovanja od drugih antibakterijskih lijekova, pa ne postoji unakrsna rezistencija na njih s drugim antibioticima
- Uvođenje maxaquina u kompleksno liječenje u kombinaciji s protionamidom, amikacinom, pirazinamidom i etambutolom značajno povećava učinkovitost etiotropnog liječenja.
- Maxaquin treba ostati u rezervi i koristiti samo za plućnu tuberkulozu otpornu na lijekove i popratnu nespecifičnu bronhopulmonalnu infekciju
V.Yu. Mišin
Otpornost na lijekove protiv tuberkuloze je jedna od najznačajnijih manifestacija varijabilnosti MBT.
Prema klasifikaciji SZO (1998.) MBT Može biti: monorezistentan- na jedan lijek protiv tuberkuloze; otporan na više lijekova- na dva ili više antituberkulotika, ali ne na kombinaciju izoniazida i rifampicina (najviše učinkovite lijekove, imajući baktericidni učinak na MBT-u); otporan na više lijekova- barem na kombinaciju izoniazida i rifampicina;
Prema kliničkoj klasifikaciji V.Yu. Mishina (2000), pacijenti koji luče MBT dijele se u četiri skupine:
- bolesnici koji luče MBT, osjetljivi na sve antituberkulotike;
- pacijenti koji izlučuju MBT otporni na jedan lijek protiv tuberkuloze;
- bolesnici koji luče MBT i rezistentni su na dva ili više antituberkuloznih lijekova, ali ne i na kombinaciju izoniazida i rifampicina;
- bolesnika koji izlučuju multirezistentnu MBT barem na izoniazid i rifampicin, koji se dijele u dvije podskupine:
- pacijenti koji izlučuju MBT rezistentan na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim lijekovima protiv tuberkuloze: pirazinamidom, etambutolom i/ili streptomicinom;
- bolesnici koji luče MBT, rezistentni na izoniazid i rifampicin u kombinaciji s drugim glavnim i rezervnim antituberkuloznim lijekovima: kanamicin, etionamid, cikloserin, PAS i/ili fluorokinoloni.
Glavni mehanizmi za razvoj rezistencije MBT na lijekove protiv tuberkuloze su mutacije u genu odgovornom za sintezu ciljnog proteina lijeka ili prekomjerna proizvodnja metabolita koji inaktiviraju lijek.
U velikoj populaciji mikobakterija koja se aktivno razmnožava, uvijek postoji mali broj spontanih mutanata otpornih na lijekove u omjeru: 1 mutirana stanica na 10 8 rezistentnih na rifampicin; 1 stanični mutant za 10 5 - na izoniazid, etambutol, streptomicin, kanamicin, fluorokinolone i PAS; 1 mutant na 10 3 - na pirazinamid, etionamid, kazreomicin i cikloserin.
S obzirom na to da je u kavitetu veličina mikobakterijske populacije 10 8 , postoje mutanti na sve antituberkulotike, dok u žarištima i encistiranim kazeoznim žarištima - 10 5 . Budući da je većina mutacija specifična za pojedinačnih lijekova, spontani mutanti su tipično otporni na samo jedan lijek. Taj se fenomen naziva endogena (spontana) rezistencija MBT-a na lijekove.
Prilikom dirigiranja odgovarajuću kemoterapiju mutanti nemaju praktičnog značaja, ali kao rezultat nepravilno liječenje Kada se pacijentima propisuju neadekvatni režimi i kombinacije antituberkuloznih lijekova i ne daju optimalne doze pri izračunu mg/kg tjelesne težine bolesnika, mijenja se omjer između broja rezistentnih i osjetljivih MBT.
Postoji prirodna selekcija mutanata rezistentnih na lijekove protiv tuberkuloze zbog neadekvatne kemoterapije, što uz produljenu izloženost može dovesti do promjena u genomu MTB stanice bez reverzibilnosti osjetljivosti. U tim se uvjetima razmnožavaju uglavnom MBT rezistentni na lijekove, a taj se dio bakterijske populacije povećava. Taj se fenomen definira kao egzogena (inducirana) rezistencija na lijekove.
Do danas su proučavani gotovo svi MBT geni koji kontroliraju otpornost na lijekove protiv tuberkuloze:
Rifampicin utječe na DNA-ovisnu RNA polimerazu (groB gen). Otpornost na rifampicin u velikoj većini slučajeva (više od 95% sojeva) povezana je s mutacijama u relativno malom fragmentu. Veličina ovog fragmenta je 81 par baza (27 kodona). Mutacije u pojedinim kodonima razlikuju se po značaju. Dakle, s mutacijama u kodonima 526 i 531, visoka razina otpornost na rifampicin. Mutacije kodona 511, 516, 518 i 522 popraćene su niska razina otpornost na rifampicin.
Isoniazid je u biti prolijek. Za manifestaciju antibakterijsko djelovanje molekula lijeka mora se aktivirati unutar mikrobne stanice, ali kemijska struktura aktivnog oblika izoniazida nije u potpunosti identificirana. Aktivacija se događa pod djelovanjem enzima katalaze/peroksidaze (katG gen). Mutacije u ovom genu (obično na poziciji 315), koje dovode do 50% smanjenja aktivnosti enzima, nalaze se u otprilike polovici MBT sojeva rezistentnih na izoniazid.
Drugi mehanizam za razvoj rezistencije MBT na izoniazid je prekomjerna proizvodnja ciljeva djelovanja aktivnih oblika lijeka. Ti ciljevi uključuju proteine uključene u transport prekursora mikolne kiseline i njezinu biosintezu: acetilirani protein prijenosnik (acpM gen), sintetazu (kasA gen) i reduktazu (inhA gen) prijenosnog proteina.
Mikolna kiselina glavna je komponenta stanične stijenke MBT. Mutacije se obično otkrivaju u promotorskim regijama ovih gena. Razina otpornosti povezana je s hiperprodukcijom meta i u pravilu je niža nego kod mutacija gena katalaza-peroksidaze.
Etionamid (protionamid) također uzrokuje mutacije u genu inhA. To je zato što izoniazid i etionamil dijele zajednički prekursor, nikotinamid, pa se otpornost na etionamid ponekad stječe zajedno s rezistencijom na izoniazid. Etionamid je predlijek i zahtijeva aktivaciju enzimom koji još nije identificiran.
pirazinamid, poput izoniazida, je prolijek, budući da je njihov zajednički prekursor također nikotinamid. Nakon pasivne difuzije u mikrobnu stanicu, pirazinamid se pretvara u pirazinsku kiselinu pod djelovanjem enzima pirazinamidaze (pncA gen). Pirazinska kiselina pak inhibira enzime u biosintezi masnih kiselina. U 70-90% sojeva mikobakterija rezistentnih na pirazinamid, mutacije se nalaze u strukturnim ili promotorskim regijama pirazinamidaze.
Streptomicin uzrokuje dvije vrste mutacija koje dovode do modifikacije veznog mjesta antibiotika s malom podjedinicom (I2S) ribosoma: mutacije u genima koji kodiraju 16S rRNA (rrs) i genima koji kodiraju 12S ribosomski protein (rspL). Ima još rijetka grupa mutacije ribosomskih gena koje povećavaju otpornost MBT na streptomicin do te mjere da se ti mutanti nazivaju streptomicin-ovisnim, budući da slabo rastu dok se streptomicin ne doda hranjivoj podlozi.
kanamicin (amikacin) uzrokuje mutacije koje kodiraju rrs genom kada se adenin zamijeni gvaninom na poziciji 1400/6S rRNA.
Etambutol utječe na etbB protein (arabinoziltransferazu), koji je uključen u biosintezu komponenti MBT stanične stijenke. Otpornost na etambutol je u velikoj većini slučajeva posljedica točkaste mutacije kodona 306.
Fluorokinoloni uzrokuju mutacije gena DNA giraze (gen gyrA).
Stoga je u kliničkoj praksi potrebno proučiti osjetljivost na lijekove i na temelju rezultata tih podataka odabrati odgovarajući režim kemoterapije i usporediti njegovu učinkovitost s dinamikom tuberkuloznog procesa.
Uz ovo se ističe primarna rezistencija MBT-a na lijekove kao rezistencija definirana kod pacijenata koji nisu uzimali lijekove protiv tuberkuloze. U tom slučaju pretpostavlja se da je pacijent zaražen upravo ovim sojem MBT.
Primarna rezistencija na više lijekova MBT karakterizira stanje mikobakterijske populacije koja cirkulira na određenom teritoriju, a njegovi pokazatelji važni su za procjenu stupnja intenziteta epidemijske situacije i razvoj standardnih režima kemoterapije. U Rusiji je trenutna učestalost primarne rezistencije na više lijekova pojedine regije iznosi 5-15%.
Sekundarna (stečena) rezistencija na lijekove definira se kao otpornost na MBT koja se razvija tijekom kemoterapije. Stečenu rezistenciju na lijek treba uzeti u obzir kod onih bolesnika koji su imali osjetljiv MBT na početku liječenja s razvojem rezistencije nakon 3-6 mjeseci.
Sekundarna rezistencija na više lijekova MBT je objektivan klinički kriterij neučinkovita kemoterapija; u Rusiji je 20-40%.
