Bolje se apsorbiraju pasivnom difuzijom. Sustavi za transport lijekova

Većina životnih procesa, kao što su apsorpcija, izlučivanje, provođenje živčanog impulsa, kontrakcija mišića, sinteza ATP-a, održavanje stalnog ionskog sastava i sadržaja vode, povezani su s prijenosom tvari kroz membrane. Taj se proces u biološkim sustavima naziva prijevoz . Razmjena tvari između stanice i njezine okoline odvija se neprestano. Mehanizmi transporta tvari u i iz stanice ovise o veličini transportiranih čestica. Male molekule i ione stanica prenosi izravno preko membrane u obliku pasivnog i aktivnog transporta.

Pasivni transport provodi se bez utroška energije, duž gradijenta koncentracije jednostavnom difuzijom, filtracijom, osmozom ili olakšanom difuzijom.

Difuzija – prodiranje tvari kroz membranu po koncentracijskom gradijentu (od područja gdje je njihova koncentracija veća do područja gdje je njihova koncentracija niža); taj se proces odvija bez utroška energije zbog kaotičnog kretanja molekula. Difuzni transport tvari (voda, ioni) odvija se uz sudjelovanje integralnih membranskih proteina, u kojima se nalaze molekularne pore (kanali kroz koje prolaze otopljene molekule i ioni), ili uz sudjelovanje lipidne faze (za masnoće topljive). tvari). Uz pomoć difuzije u stanicu ulaze otopljene molekule kisika i ugljičnog dioksida te otrovi i lijekovi.

Riža. Vrste transporta kroz membranu.1 - jednostavna difuzija; 2 - difuzija kroz membranske kanale; 3 - olakšana difuzija uz pomoć proteina nosača; 4 - aktivni transport.

Olakšana difuzija. Prijenos tvari kroz lipidni dvosloj jednostavnom difuzijom odvija se malom brzinom, posebno u slučaju nabijenih čestica, i gotovo je nekontroliran. Stoga su se u procesu evolucije za neke tvari pojavili specifični membranski kanali i membranski nosači koji pridonose povećanju brzine prijenosa i, osim toga, provode selektivno prijevoz. Pasivni transport tvari pomoću nosača naziva se olakšana difuzija. U membranu su ugrađeni posebni proteini nosači (permeaze). Permeaze se selektivno vežu za jedan ili drugi ion ili molekulu i prenose ih kroz membranu. U ovom slučaju, čestice se kreću brže nego kod konvencionalne difuzije.

Osmoza – ulazak vode u stanice iz hipotonične otopine.

Filtriranje - infiltracija tvari pora prema nižim vrijednostima tlaka. Primjer filtracije u tijelu je prijenos vode kroz stijenke krvnih žila, istiskivanje krvne plazme u bubrežne tubule.

Riža. Kretanje kationa duž elektrokemijskog gradijenta.

aktivni transport. Kad bi u stanicama postojao samo pasivni transport, onda bi koncentracije, pritisci i druge količine izvan i unutar stanice bile jednake. Dakle, postoji još jedan mehanizam koji djeluje u smjeru suprotnom od elektrokemijskog gradijenta i javlja se uz trošenje energije od strane stanice. Prijenos molekula i iona protiv elektrokemijskog gradijenta, koji provodi stanica zahvaljujući energiji metaboličkih procesa, naziva se aktivnim transportom.On je svojstven samo biološkim membranama. Aktivni prijenos tvari kroz membranu nastaje zbog slobodne energije koja se oslobađa tijekom kemijskih reakcija unutar stanice. Aktivni transport u tijelu stvara gradijente koncentracije, električne potencijale, tlakove, t.j. održava život u tijelu.

Aktivni transport sastoji se u kretanju tvari protiv gradijenta koncentracije uz pomoć transportnih proteina (porini, ATPaze, itd.), koji tvore membranske pumpe, uz utrošak ATP energije (kalij-natrijeva pumpa, regulacija koncentracije iona kalcija i magnezija u stanicama, unos monosaharida, nukleotida, aminokiselina). Proučavana su tri glavna aktivna transportna sustava koji osiguravaju prijenos iona Na, K, Ca, H kroz membranu.

Mehanizam. Ioni K + i Na + neravnomjerno su raspoređeni na različitim stranama membrane: koncentracija Na + izvan > K + iona, a unutar stanice K + > Na + . Ti ioni difundiraju kroz membranu u smjeru elektrokemijskog gradijenta, što dovodi do njezina poravnanja. Na-K pumpe su dio citoplazmatskih membrana i rade zahvaljujući energiji hidrolize ATP molekula uz stvaranje ADP molekula i anorganskog fosfata F n: ATP \u003d ADP + P n. Crpka radi reverzibilno: gradijenti koncentracije iona potiču sintezu molekula ATP-a iz mol-l ADP i F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -pumpa je transmembranski protein sposoban za konformacijske promjene, zbog čega može vezati i "K +" i "Na +". U jednom ciklusu rada crpka uklanja tri "Na +" iz stanice i pokreće dva "K +" zahvaljujući energiji molekule ATP. Natrij-kalijeva pumpa troši gotovo trećinu sve energije potrebne za život stanice.

Ne samo pojedinačne molekule, već i krute tvari mogu se prenositi kroz membranu ( fagocitoza), rješenja ( pinocitoza). Fagocitoza – hvatanje i apsorpciju velikih čestica(stanice, dijelovi stanice, makromolekule) i pinocitoza – hvatanje i upijanje tekućeg materijala(otopina, koloidna otopina, suspenzija). Nastale pinocitne vakuole su veličine od 0,01 do 1-2 mikrona. Zatim vakuola uranja u citoplazmu i odvaja se. Istodobno, stijenka pinocitne vakuole u potpunosti zadržava strukturu plazma membrane koja ju je stvorila.

Ako se tvar prenosi u stanicu, tada se ovaj način transporta naziva endocitoza ( prijenos u stanicu izravnim pino ili fagocitozom), ako je izvana, tada - egzocitoza ( transport izvan stanice reverznom pino - ili fagocitozom). U prvom slučaju na vanjskoj strani membrane nastaje invaginacija koja se postupno pretvara u mjehurić. Mjehurić se odvaja od membrane unutar stanice. Takva vezikula sadrži transportiranu tvar okruženu bilipidnom membranom (vezikulom). Nakon toga, vezikula se spaja s nekom staničnom organelom i ispušta svoj sadržaj u nju. U slučaju egzocitoze proces se odvija obrnutim redoslijedom: vezikula se približava membrani s unutarnje strane stanice, spaja se s njom i izbacuje svoj sadržaj u međustanični prostor.

Pinocitoza i fagocitoza u osnovi su slični procesi u kojima se mogu razlikovati četiri faze: unos tvari pino- ili fagocitozom, njihovo cijepanje pod djelovanjem enzima koje izlučuju lizosomi, prijenos produkata cijepanja u citoplazmu (zbog promjena u propusnost membrana vakuole) i oslobađanje produkata metabolizma. Mnoge protozoe i neki leukociti sposobni su za fagocitozu. Pinocitoza se opaža u epitelnim stanicama crijeva, u endotelu krvnih kapilara.

Prijevoz droge u tijelu do mjesta primjene njihovo djelovanje provode tekuća tkiva tijela – krv i limfa. U krvi lijek može biti u slobodnom stanju i u stanju povezanom s proteinima i krvnim stanicama. Farmakološki aktivan, tj. sposobna prodrijeti iz krvi u ciljna tkiva i izazvati učinak je slobodna frakcija lijeka.

Vezana frakcija lijeka je neaktivni depo lijeka i osigurava njegovo duže postojanje u organizmu.

U pravilu se bazični lijekovi vežu za kisele a 1 -glikoproteine ​​plazme, dok se kiseli lijekovi transportiraju albuminima. Neki lijekovi (hormonske, vitaminske ili posredničke tvari) mogu se transportirati na specifičnim proteinskim nosačima (globulin koji veže tiroksin, transteritin, spolni globulin itd.). Neki se lijekovi mogu vezati i transportirati u LDL ili HDL.

Ovisno o sposobnosti vezanja na proteine, svi lijekovi se mogu podijeliti u 2 klase:

· Klasa I: Lijekovi koji se koriste u dozama manjim od broja veznih mjesta za proteine. Takvi lijekovi u krvi su gotovo potpuno (90-95%) vezani za proteine ​​i udio njihove slobodne frakcije je mali;

· Klasa II: Lijekovi koji se koriste u dozama većim od broja njihovih veznih mjesta na proteinima. Takvi lijekovi u krvi su uglavnom u slobodnom stanju, a udio njihove vezane frakcije ne prelazi 20-30%.

Ako se pacijentu koji uzima lijek I. klase koji se 95% veže na proteine ​​(npr. tolbutamid) istodobno daje drugi lijek, on će se natjecati za mjesta vezanja i istisnuti dio prvog lijeka. Čak i ako pretpostavimo da je udio istisnutog lijeka samo 10%, razina slobodne frakcije lijeka iz klase I bit će 5+10=15%, tj. povećat će se 3 puta (!) i rizik od razvoja toksičnih učinaka kod takvog bolesnika bit će vrlo visok.

Ako pacijent uzima lijek klase II koji je 30% vezan za proteine, tada ako je 10% istisnuto drugim lijekom, slobodna frakcija će biti samo 70+10=80%, ili 1,14 puta veća.

Shema 3. Vezanje lijeka klase I i klase II na albumin, kada se propisuju odvojeno i zajedno. A. I klasa lijekova. Doza lijeka manja je od broja dostupnih veznih mjesta. Većina molekula lijeka povezana je s albuminom, a koncentracija slobodne frakcije lijeka je niska.

B. II klasa lijekova. Doza je veća od broja dostupnih veznih mjesta. Većina molekula albumina sadrži vezani lijek, ali je koncentracija njegove slobodne frakcije još uvijek značajna.

C. Istodobna primjena lijekova klase I i II. Istodobnom primjenom, lijek klase I se istiskuje iz veze s proteinom i povećava se razina njegove slobodne frakcije.

Dakle, lijekovi koji su u velikoj mjeri povezani s proteinima imaju dulji učinak, ali mogu uzrokovati razvoj toksičnih reakcija ako se tijekom uzimanja pacijentu propiše dodatni lijek, bez prilagođavanja doze prvog lijeka.

Neki lijekovi su u krvi u stanju povezanom s oblikovanim elementima. Na primjer, pentoksifilin se prenosi na eritrocite, a aminokiseline i neki makrolidi na leukocite.

distribucija lijekovi nazivaju proces njegove distribucije u organe i tkiva nakon što uđe u sustavnu cirkulaciju. Distribucija lijekova osigurava da oni dospiju do ciljnih stanica. Distribucija lijekova ovisi o sljedećim čimbenicima:

Priroda ljekovite tvari - što je manja molekula i što je lijek lipofilniji, to je njegova distribucija brža i ravnomjernija.

· Veličina organa – što je organ veći, to više lijeka može ući u njega bez značajne promjene u koncentracijskom gradijentu. Na primjer, volumen skeletnih mišića je vrlo velik, pa koncentracija lijeka u njima ostaje niska čak i nakon što se znatna količina lijeka apsorbira. Naprotiv, volumen mozga je ograničen i ulazak čak i male količine lijeka u njega popraćen je naglim povećanjem njegove koncentracije u tkivu CNS-a i nestankom gradijenta.

Protok krvi u tijelu. U dobro prokrvljenim tkivima (mozak, srce, bubrezi) terapijska koncentracija tvari stvara se mnogo ranije nego u slabo prokrvljenim tkivima (masno tkivo, kosti). Ako se lijek brzo razgradi, tada se u slabo prokrvljenim tkivima njegova koncentracija možda neće povećati.

Prisutnost histohematskih barijera (HGB). GGB je skup bioloških membrana između stijenke kapilare i tkiva koje opskrbljuje krvlju. Ako tkivo ima slabo izražen HGB, tada lijek lako prodire kroz njega. Takvo stanje događa se u jetri, slezeni, crvenoj koštanoj srži, gdje se nalaze sinusoidne kapilare (tj. kapilare s rupama u stijenci - fenestre). Naprotiv, u tkivima s gustim HGB-om, distribucija lijekova je vrlo slaba i moguća je samo za visoko lipofilne spojeve. Najjači GGB u ljudskom tijelu su:

[Krvno-moždana barijera je barijera između krvnih kapilara i moždanog tkiva. Pokriva cijelo moždano tkivo s izuzetkom hipofize i dna IV ventrikula. Uz upalu, propusnost barijere dramatično se povećava.

[ Hemato-oftalmološka barijera - barijera između kapilara i tkiva očne jabučice;

[ Hematotiroidna barijera - barijera između kapilara i folikula štitnjače;

[Hemato-placentarna barijera - razdvaja krvotok majke i fetusa. Jedna od najmoćnijih barijera. Praktično ne propušta ljekovite tvari s Mr>600 Da, bez obzira na njihovu lipofilnost. Propusnost barijere povećava se od 32-35 tjedna trudnoće. To je zbog njegovog stanjivanja.

[Krvavno-testikularna barijera je barijera koja razdvaja krvne žile i tkiva testisa.

Vezanje lijeka na proteine ​​plazme. Što je veća vezana frakcija lijeka, to je njegova distribucija u tkivu lošija. To je zbog činjenice da samo slobodne molekule mogu napustiti kapilaru.

Taloženje lijekova u tkivima. Vezanje lijeka na proteine ​​tkiva pridonosi njegovoj akumulaciji u njima, tk. koncentracija slobodnog lijeka u perivaskularnom prostoru se smanjuje i konstantno se održava visok koncentracijski gradijent između krvi i tkiva.

Kvantitativna karakteristika distribucije lijeka je prividni volumen distribucije (V d). Prividni volumen distribucije je hipotetski volumen tekućine u koji se može raspodijeliti cjelokupna primijenjena doza lijeka kako bi se postigla koncentracija jednaka onoj u plazmi. Da. Vd je jednak omjeru primijenjene doze (ukupne količine lijeka u tijelu) i njegove koncentracije u krvnoj plazmi:

.

Razmotrimo dvije hipotetske situacije (vidi dijagram 4). Neka tvar A praktički se ne veže na makromolekule (debele vijugave linije na dijagramu) u vaskularnom i ekstravaskularnom odjeljku hipotetskog organizma. Stoga tvar A slobodno difundira između ova dva odjeljka. Unošenjem 20 IU tvari u tijelo dolazi do stanja stabilne ravnoteže kada je koncentracija tvari A u krvi 2 IU / l, a volumen distribucije 10 litara. Supstanca B, naprotiv, snažno se veže na proteine ​​krvi, difuzija supstance je značajno ograničena. Kada se uspostavi ravnoteža, samo 2 jedinice od ukupne količine tvari B difundiraju u ekstravaskularni volumen, a preostalih 18 jedinica ostaje u krvi i volumen distribucije je 1,1 litra. U svakom slučaju, ukupna količina lijeka u tijelu je ista (20 IU), ali su izračunati volumeni distribucije, kao što je lako vidjeti, vrlo različiti.

Shema 4. Utjecaj vezivanja tvari u tkivima na volumen njihove distribucije. Objašnjenja u tekstu.

Stoga, što je veći prividni volumen distribucije, to se više lijeka distribuira u tkivima. Kod osobe težine 70 kg ukupni volumen tekućih medija iznosi 42 litre (vidi shemu 5). Onda ako:

[ V d \u003d 3-4 l, tada se sav lijek distribuira u krvi;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d \u003d 14-48 l, tada je sav lijek približno ravnomjerno raspoređen u tijelu;

[ V d >48 l, tada se sav lijek nalazi uglavnom u izvanstaničnom prostoru.

Shema 5. Relativna vrijednost različitih volumena tjelesnih tekućina, gdje se distribucija lijekova događa kod osobe težine 70 kg.

Prividni volumen distribucije često se koristi pri planiranju režima doziranja za izračunavanje udarnih doza ( D n) i njihove ispravke. Udarna doza je doza lijeka koja vam omogućuje potpuno zasićenje tijela lijekom i osiguravanje njegove terapijske koncentracije u krvi:

UKLANJANJE LIJEKOVA

eliminacija lijeka ( lat. elimino- izbaciti preko praga) - nazivaju skup metaboličkih procesa i procesa izlučivanja koji pridonose uklanjanju aktivnog oblika lijeka iz tijela i smanjuju njegovu koncentraciju u krvnoj plazmi. Eliminacija uključuje 2 procesa: biotransformaciju (metabolizam) i izlučivanje lijekova. Glavni eliminacijski organi su jetra i bubrezi. U jetri se eliminacija odvija biotransformacijom, a u bubrezima izlučivanjem.

Mehanizmi apsorpcije (mehanizmi transporta lijeka) prikazani su na sl. 2.3.

Najčešći mehanizam prijenosa lijeka je pasivna difuzija kroz membrane stanica crijevne stijenke (enterocita). Brzina apsorpcije je u ovom slučaju proporcionalna koncentracijskom gradijentu tvari i značajno ovisi o njihovoj topivosti u membrani (najlakše se apsorbiraju pasivnom difuzijom lipofilne nepolarne tvari ).

Riža. 2.3.

A – difuziju; U - filtracija; S - aktivni transport; D – pinocitoza

Difuziju, u pravilu, podvrgavaju elektroliti koji su u nedisociranom stanju. Topivost i stupanj ionizacije lijeka određuje pH sadržaja želuca i crijeva. Treba naglasiti da se lijekovi također dobro apsorbiraju u rektumu pasivnom difuzijom, što služi kao osnova za primjenu lijekova rektalnim putem. Vrste pasivnog transporta prikazane su na sl. 2.4.

Riža. 2.4.

Voda, elektroliti i male hidrofilne molekule (kao što je urea) prenose se u krv drugim mehanizmom - filtracija kroz pore u crijevnom epitelu. Filtracija kroz pore je važna za apsorpciju lijekova s ​​molekularnom težinom manjom od 100 Da i provodi se uz koncentracijski gradijent.

Koristi specijalizirane mehanizme staničnih membrana uz utrošak energije za prijenos određenih iona ili molekula protiv koncentracijskog gradijenta. Karakterizira ga selektivnost, zasićenost. Uz aktivni transport, tvari se natječu za zajednički transportni mehanizam (na primjer, tijekom asimilacije određenih vitamina i minerala). Stupanj apsorpcije ovisi o dozi lijeka, budući da je moguć fenomen "zasićenja proteina nosača". Značajke aktivnog transporta prikazane su na sl. 2.5.

Glavni usisni mehanizam ksenobiotici (sintetizirane ljekovite tvari) - pasivna difuzija. Za tvari prirodnog podrijetla, kao što su aminokiseline, vitamini, esencijalni mikroelementi itd., u tijelu postoje specijalizirani aktivni transportni mehanizmi. U ovom slučaju, glavni put asimilacije je aktivni transport, a pasivna difuzija počinje igrati ulogu tek pri vrlo visokim koncentracijama.

Ljekovite tvari velikih molekula ili kompleksi ljekovitih tvari velikih transportnih molekula apsorbiraju pinocitoza. U tom slučaju, membrana stanične membrane crijevnog epitela je invaginirana i formirana je vezikula (vakuola) ispunjena zarobljenom tekućinom zajedno s lijekom. Vakuola migrira kroz citoplazmu stanice na suprotnu stranu i otpušta sadržaj u unutarnju okolinu tijela. Međutim, pinocitoza nije bitna za apsorpciju lijeka i samo se koristi

u rijetkim slučajevima (na primjer, kada se asimilira kompleks cijanokobalamina s proteinom - unutarnji faktor Castle).

Riža. 2.5.

Suvremene tehnologije kontroliranog otpuštanja u proizvodnji lijekova koriste takve tehnološke metode kao što su:

• korištenje pomoćnih tvari;
• granulacija;
• mikrokapsulacija;
• primjena posebnog prešanja;
• oblaganje itd.

Uz njihovu pomoć možete promijeniti vrijeme raspadanja tablete, brzinu otapanja ili oslobađanja ljekovite tvari, mjesto oslobađanja i trajanje boravka u određenom području gastrointestinalnog trakta (iznad apsorpcijskog prozora) . A to zauzvrat određuje brzinu i potpunost apsorpcije, dinamiku koncentracije lijeka u krvi, tj. bioraspoloživost lijeka. Za neke lijekove izrađuju se mikročestične tablete s adhezivnim svojstvima koje se „lijepe“ za sluznicu ili tablete koje u želucu bubre tako da plutaju na površini i/ili ne mogu proći kroz sfinkter pilorusa u crijeva. Na brzinu razgradnje tableta u želucu utječe način njihove proizvodnje. Dakle, obične (prešane) tablete su jače od trituriranih (kalupljenih). Brzina dezintegracije također ovisi o ekscipijensima koji se koriste za davanje potrebnih svojstava smjesi tablete (sipkost, plastičnost, kompresibilnost, sadržaj vlage, itd.).

Enteričke tablete dobivaju se njihovim oblaganjem enteričkom ovojnicom ili komprimiranjem granula ili mikrokapsula prethodno obloženih takvim ovojnicama. Ako je potrebno, ljuske također mogu osigurati dulju odgodu otapanja od 1 sata koliko tableta provede u želucu. Ovojnica može biti prilično debela, poput šećera, koja ponekad ima veću masu od jezgre tablete u kojoj se nalazi ljekovita tvar. Tankoslojne ljuske (manje od 10% težine tablete) mogu biti izrađene od celuloze, polietilen glikola, želatine, arapske gume itd. Odabirom ljuske i uvođenjem dodatnih tvari moguće je postići usporavanje povećanja koncentracije djelatne tvari u krvi, što je važno za smanjenje rizika od razvoja neželjene reakcije i (ili) pomicanje vrijeme dostizanja maksimuma za nekoliko sati, ako je potrebno produžiti učinak lijeka i time smanjiti učestalost primjene u svrhu poboljšanja suradljivosti. Retard tablete, na primjer, tipično se pripremaju komprimiranjem mikrozrna lijeka u biopolimernu ovojnicu ili dispergiranjem u biopolimernu matricu. Postupnim (sloj po sloj) otapanjem baze ili ovojnice oslobađaju se uzastopni dijelovi ljekovite tvari. Suvremene visokotehnološke metode isporuke omogućuju postizanje postupnog ravnomjernog oslobađanja ljekovite tvari, na primjer, stvaranjem osmotskog tlaka unutar kapsule s djelatnom tvari. Na tom su principu razvijeni novi oblici poznatih lijekova nifedipin (Corinfar Uno), indapamid (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulozin (Omnic Okas), glipizid (Glibenez retard), trazodon (Trittico). stvoreno. Kontrolirano (kontrolirano) otpuštanje može se postići korištenjem mikrokapsula s ljekovitom tvari obloženom posebnim polimerom u tabletama. Nakon otapanja vanjskog sloja, tekućina počinje teći u kapsulu, a kako se jezgra otapa, dolazi do postupnog oslobađanja i difuzije ljekovite tvari kroz membranu kapsule. Glavni čimbenik koji ograničava proizvodnju i upotrebu takvih oblika doziranja ostaje uvjet potrebe za oslobađanjem cijelog aktivnog principa tijekom prolaska tablete do glavnih mjesta apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu - 4-5 sati.

Posljednjih godina sustavi nanočestica korišteni su za isporuku lijekova. Lipidne nanočestice (liposomi) imaju očite prednosti zbog visokog stupnja biokompatibilnosti i svestranosti. Ovi sustavi omogućuju stvaranje farmaceutskih pripravaka za lokalnu, oralnu, inhalacijsku ili parenteralnu primjenu. Dokazana sigurnost i učinkovitost lijekova na bazi liposoma učinila ih je privlačnim kandidatima za lijekove, kao i za cjepiva, dijagnostiku i nutraceutike. Liposom u stanici prikazan je na Sl. 2.6. Liposomi su poput vezikula koje se sastoje od mnogo, malo ili samo jednog fosfolipidnog dvosloja. Polarna priroda jezgre omogućuje poboljšanu isporuku polarnih molekula lijeka koje treba inkapsulirati. Lijek inkapsuliran u liposomu prikazan je na Sl. 2.7. Amfifilne i lipofilne molekule otapaju se u fosfolipidnom dvosloju prema svom afinitetu prema fosfolipidima. Stvaranje dvoslojnih niosoma moguće je uz sudjelovanje neionskih tenzida umjesto fosfolipida.

Riža. 2.6.

Riža. 2.7.

Posebne tehnološke probleme razvijačima postavljaju kombinirani pripravci koji sadrže više djelatnih tvari koje zahtijevaju različite uvjete za optimalnu apsorpciju. Naravno, ako su zahtjevi za mjesto i vrijeme asimilacije za komponente isti, možete jednostavno tabletirati smjesu ili, ako je potrebno (na primjer, da ograničite kontakt između komponenti tijekom skladištenja), prethodno granulirati i kapsulirati komponente. Ako komponente zahtijevaju različite dijelove probavnog trakta za optimalnu apsorpciju, tada se tablete komprimiraju iz granula s različitim brzinama otapanja. U ovom slučaju također je moguće koristiti tehnologije višeslojnog tabletiranja ili kontroliranog otpuštanja. Obično sastav kombiniranog lijeka ne uključuje komponente koje međusobno nepovoljno utječu na sigurnost, apsorpciju ili farmakološko djelovanje.

Ako se komponente složenog pripravka moraju apsorbirati u različito vrijeme (ali na istom mjestu u gastrointestinalnom traktu), onda nema alternative odvojenom unosu.

Sublingvalna primjena koristi se za nitroglicerin, jer lijek odmah ulazi u opću cirkulaciju, zaobilazeći crijevni zid i jetru. Međutim, većina lijekova ne bi se trebala uzimati na ovaj način jer su manje jaki ili iritantni.

Rektalna primjena koristi se u slučajevima kada bolesnik ne može uzeti lijek na usta zbog mučnine, nemogućnosti gutanja ili ako ne može jesti (na primjer, nakon operacije). U rektalnom supozitoriju lijek se miješa s topljivom tvari koja se otapa nakon ubrizgavanja u rektum. Tanka sluznica rektuma dobro je opskrbljena krvlju, pa se lijek brzo apsorbira, zaobilazeći jetru tijekom prvog prolaza.

način ubrizgavanja ( parenteralnu primjenu ) uključuje supkutane, intramuskularne i intravenozne načine primjene lijeka. Za razliku od oralne primjene, parenteralno primijenjeni lijekovi ulaze u krvotok zaobilazeći stijenku crijeva i jetru, pa ova primjena prati brži i ponovljiviji odgovor. Parenteralna primjena primjenjuje se u sljedećim situacijama: pacijent ne može uzimati lijek oralno, lijek mora ući u organizam brzo i u određenoj dozi, a također se slabo ili nepredvidivo apsorbira.

Na potkožne injekcije igla se uvodi pod kožu, a lijek ulazi u kapilare, a zatim se odnosi krvotokom. Supkutana primjena koristi se za mnoge proteinske pripravke, kao što je inzulin, koji se, kada se uzima oralno, probavlja u gastrointestinalnom traktu. Lijekovi za takve injekcije mogu biti suspenzije ili relativno netopivi kompleksi: to je potrebno kako bi se usporio njihov ulazak u krv (od nekoliko sati do nekoliko dana ili duže) i smanjila učestalost davanja.

Ako trebate unijeti veliku količinu lijekova, intramuskularne injekcije poželjnije od supkutanih injekcija. Za takve injekcije koristi se duža igla.

Na intravenozne injekcije igla se uvodi izravno u venu. To je tehnički teže izvesti od drugih načina davanja, osobito kod ljudi s tankim, pokretljivim ili sklerotičnim venama. Intravenski put primjene kao jedna injekcija ili kontinuirano kapanjem najbolji je način da se lijek dopremi do odredišta brzo i u točnoj dozi.

Transdermalna primjena koristi se za lijekove koji se mogu ubrizgati u tijelo pomoću flastera nanesenog na kožu. Takvi lijekovi, ponekad pomiješani s kemikalijama koje olakšavaju prodiranje u kožu, ulaze u krvotok bez injekcije polako i neprekidno tijekom mnogo sati, dana, pa čak i tjedana. Međutim, neki ljudi osjete iritaciju kože na mjestu kontakta s flasterom. Osim toga, takvom primjenom lijek se možda neće dovoljno brzo isporučiti kroz kožu. Transdermalno se primjenjuju samo lijekovi koji se daju u relativno malim dnevnim dozama, poput nitroglicerina (za anginu), nikotina (za prestanak pušenja) i fentanila (za ublažavanje bolova).

Neki lijekovi, poput plinova koji se koriste za opću anesteziju i lijekova za astmu u obliku aerosola, mogu se ubrizgati u tijelo udisanjem (inhalacijom). Ulaze u pluća, a odatle u krvotok. Relativno malo lijekova se uzima na ovaj način.

Konstanta brzine apsorpcije (DO a) karakterizira brzinu ulaska s mjesta ubrizgavanja u krv.

Shema farmakokinetike lijekova prikazana je na sl. 2.8.

Riža. 2.8. Farmakokinetika lijekova(shema)

Distribucija, metabolizam, izlučivanje lijekova

Raspodjela se mijenja povećanjem propusnosti krvno-moždane barijere (meningitis, encefalitis, TBI, šok, kofein, aminofilin) ​​i smanjenjem propusnosti krvno-moždane barijere (prednizolon, inzulin).

Hidrofilni spojevi lošije prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (manja učestalost nuspojava na središnji živčani sustav).

Raspodjela se mijenja s prekomjernim nakupljanjem lijeka u tkivima (lipofilni spojevi) u slučajevima pretilosti. Volumen distribucije lijeka ( V d) karakterizira stupanj njegovog unosa u tkiva iz krvne plazme (seruma). V d( V d =D/C 0) – uvjetni volumen tekućine u kojem je potrebno otopiti cjelokupnu dozu lijeka koja je ušla u tijelo ( D ) do m u serumu (C0). Distribucija se mijenja kod hipoproteinemije (hepatitis, gladovanje, glomerulonefritis, starija dob), hiperproteinemije (Crohnova bolest, reumatoidni artritis), hiperbilirubinemije.

Faze biotransformacije lijeka prikazane su na sl. 2.9. Metabolizam lipofilnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalost doza), istodobnu primjenu nekoliko lijekova. Mnogi vitamini, posebice vitamin B6, kofaktori su u enzimima koji metaboliziraju lijekove. Dakle, hrana bogata vitaminom B6 povećava stopu razgradnje levodope. Time se smanjuje koncentracija dopamina u krvi. Ozbiljnost učinaka antiparkinsonika se smanjuje. S druge strane, nedostatak vitamina B6 može smanjiti brzinu metabolizma lijekova poput izoniazida i drugih.

Ukupni klirens lijeka (C1 t) karakterizira brzinu kojom se tijelo čisti od lijeka. Postoje renalni (Clr) i ekstrarenalni ( Cl er) klirensi, koji odražavaju izlučivanje ljekovite tvari, odnosno urinom i drugim putevima (prvenstveno žučju). Ukupni klirens je zbroj bubrežnog i izvanbubrežnog klirensa. Pola zivota ( T 1/2) - vrijeme potrebno za prepolovljenje koncentracije lijeka u krvi ovisi o konstanti brzine eliminacije ( T 1/2 = 0,693/K el) . Konstante brzine eliminacije (DO el) i izlučevinama (DO jeli) karakteriziraju, odnosno, brzinu nestanka lijeka iz tijela biotransformacijom i izlučivanjem, brzinu izlučivanja urinom, izmetom, slinom itd. Eliminacija hidrofobnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti doza lijekova ili učestalost doza), zatajenje srca.

Eliminacija lijekova mijenja se uz istovremenu primjenu lijekova koji inhibiraju aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima (cimetidin).Izlučivanje hidrofilnih lijekova mijenja se s promjenom pH urina, smanjenjem aktivne tubularne sekrecije (hipoksija, infekcija, intoksikacija). Reapsorpcija i izlučivanje elektrolita i neelektrolita u nefronu prikazani su na sl. 2.10.

• Kuznjecova N.V. Klinička farmakologija. M., 2013. (monografija).
• Katzung B. G. Temeljna i klinička farmakologija. M.: Binom, 1998.

Ključna pitanja za raspravu

Apsorpcija lijekova s ​​mjesta primjene u krv. mehanizmi apsorpcije. Čimbenici koji utječu na proces apsorpcije. Prijenos ljekovitih tvari krvlju.

Vrijednost vezanja lijekova na proteine ​​plazme.

distribucija lijekova u tijelu. Čimbenici koji utječu na raspodjelu lijekova u tijelu. Histohematske barijere. 1 krvno-moždana i placentna barijera. Krugovi cirkulacije ljekovitih tvari; Enterohepatički krug cirkulacije i njegov značaj. Farmakokinetički pokazatelji koji karakteriziraju procese apsorpcije i distribucije. Bioraspoloživost ljekovitih tvari i metode njezina izračunavanja.

Određivanje osnovne linije

Upute: Odaberite jedan ili više točnih odgovora za donja testna pitanja.

Opcija I

A. Apsorpcija ljekovitih tvari. B. Raspodjela ljekovitih tvari u organizmu. B. Interakcija s ciljevima u tijelu. D Farmakološki učinci. D. Metabolizam. E. Uklanjanje.

2. Glavni mehanizam apsorpcije ljekovitih tvari iz FA "G" u krv:

A. Filtriranje. B. Pasivna difuzija. B. Aktivni transport. G. Pinocitoza.

3. S povećanjem ionizacije slabih elektrolita, njihova apsorpcija "iz FA" G u krv:

A. Povećava se. B. Smanjuje se. B. Ne mijenja se.

4. Apsorpcija ljekovitih tvari mehanizmom pasivne difuzije:

5. Ljekovite tvari povezane s proteinima krvne plazme:

A. Farmakološki aktivan. B. Farmakološki neaktivan. C. Sporo se metabolizira, D. Ne izlučuje se putem bubrega.

opcija 2

1. Koncept "farmakokinetike" uključuje:

A. Apsorpcija ljekovitih tvari. B. Taloženje ljekovitih tvari. B. Lokalizacija radnje. D Biotransformacija. D. Izlučivanje.

2. Lakše se probija kroz histohematske barijere:

A. Polarne hidrofilne tvari. B. Nepolarne lipofilne tvari.

3. Sljedeće se dobro apsorbira iz CT-a u krv:

A. Ionizirane molekule. B. Peionizirane molekule. B. Hidrofilne molekule. D. Lipofilne molekule.

4. Apsorpcija ljekovitih tvari mehanizmom aktivnog * to th transporta:

A. Popraćeno utroškom metaboličke energije. B. Nije popraćeno utroškom metaboličke energije.

5. Ljekovite tvari koje nisu povezane s proteinima krvne plazme:

A. Imaju farmakološke učinke. B. Nemaju farmakološke učinke. B. Izlučuje se putem bubrega. G. Ne izlučuje se putem bubrega.

Samostalni rad

Zadatak I. Ispunite tablicu:

Mehanizmi apsorpcije ljekovitih tvari u krv i njihove karakteristike

Zadatak 2. Ispunite tablicu. Na temelju podataka u tablici odredite koji se od lijekova može koristiti kao sredstvo:

A. Za ublažavanje napada angine. B. Za prevenciju i liječenje angine pektoris.

Zadatak 3. Ispunite tablicu.

Farmakokinetički pokazatelji

Na temelju farmakokinetičkih parametara, raspravite s učiteljem pitanja o:

Brzina i potpunost apsorpcije;

Brzina razvoja maksimalnog farmakološkog učinka;

Razina slobodnih i vezanih molekula u krvnoj plazmi;

Raspodjela u organima i tkivima te mogućnost njihove primjene tijekom trudnoće i dojenja.

Zadatak 4. Situacijski zadatak.

Zdravim dobrovoljcima primijenjen je atorvastatin (liprimar) intravenozno u 1 ml 1% otopine i oralno u tabletama u dozi od 10 mg.

Površina ispod krivulje (A11C) "koncentracija u krvi - vrijeme" kod intravenske primjene bila je 44,5 µg/min/ml *\, a kod oralne primjene - 43,2 µg/min/ml-1.

Izračunajte bioraspoloživost atorvastatin (liprimar) tableta.

Eksperimentalni rad

Iskustvo 1. Dva izolirana štakorska želuca su napunjena

0,2% otopina acetilsalicilne kiseline i 5% otopina analgina. pH medija u želucu, jednak 2, postavljen je na 0,1 N. NS otopina). Dva izolirana segmenta tankog crijeva štakora (dužine 5-8 cm) također se napune 0,2% otopinom acetilsalicilne kiseline i 5% otopinom analgina. pH vrijednost medija u crijevima jednaka je 8,0. postaviti 2% otopinom NaHCO. Želuci i segmenti tankog crijeva napunjeni acetilsalicilnom kiselinom stavljaju se u kemijske čaše s 0,9% otopinom NaCl u koje se dodaju indikatori FeClh. Želuci i segmenti tankog crijeva, napunjeni otopinom analgina, stavljaju se u čašu s prethodno pripremljenim indikatorom (5 ml 95% etilnog alkohola + 0,5 ml razrijeđene HCl + 5 ml 0,1 N otopine ED03). Brzina i potpunost apsorpcije ljekovitih tvari procjenjuje se prema vremenu pojavljivanja bojenja i njegovom intenzitetu. Rezultati se bilježe u tablici i izvodi se zaključak o ovisnosti apsorpcije ljekovitih tvari iz želuca i crijeva o njihovim acidobaznim svojstvima:

liječnik prirodni tvar	Kiselina glavni Svojstva	Ionizacija		Intenzitet bojenja kroz
		pH	pH	5 minuta		30 min		60 min
				I	DO	I	DO	I	DO
analgin
Acetili licil

Kontrola asimilacije teme (testni zadaci)

Uputa; odaberite jedan ili više točnih odgovora za testna pitanja u nastavku, opcija /

/. Koji mehanizam apsorpcije ljekovitih tvari prati utrošak metaboličke energije T L. Pinocitoza. B. Ultrafiltracija. B. Pasivna difuzija. D. Aktivni transport.

2. Molekule ljekovitih tvari vezane za 6 krvnih plazma stanica:

A. Farmakološki aktivan. G>. Izlučuje se putem bubrega.

B. Farmakološki neaktivan. G. Ne prikazuje se noću. D. Stvaraju depo lijeka u krvi.

3. S povećanjem disociranih molekula ljekovite tvari, njegova apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta:

L. Smanjuje se. B. Povećava se.

4. Ljekovite tvari iz majčinog tijela u fetus prolaze kroz:

A. Krvno-moždana barijera. B. Placentalna barijera. B. Hematooftalmička barijera.

5. Hidrofilne ljekovite tvari rasprostranjene su uglavnom u:

A. Međustanična tekućina. B. Bubreg. B. Depo masti.

6. Količina nepromijenjenog lijeka koja je dospjela u krvnu plazmu, u odnosu na primijenjenu dozu lijeka naziva se:

A. Usisavanje. B. Izlučivanje. B. Biotransformacija. D. Bioraspoloživost.

7. Kako će se promijeniti učinak digoksina pri istodobnoj primjeni s diklofenakom, ako se zna da potonji istiskuje digoksin iz kompleksa s proteinima plazme?

A. Povećanje. B. Smanjenje. B. Nije se promijenio.

8. Koji čimbenici utječu na raspodjelu lijekova u tijelu *

A. Fizička i kemijska svojstva. B. Sposobnost prodiranja kroz histohematske barijere. B. Brzina protoka krvi u organima i tkivima. G. Sposobnost vezanja na proteine ​​plazme. D. Tako je.

9. Ljekovite tvari glavne prirode, koje uzima peror, gno, optimalno se apsorbiraju u:

A. Želudac. B. Dvanaesnik. B. Kroz F CT.

opcija 2

1. Koji apsorpcijski mehanizam karakterizira izbočenje stanične membrane, hvatanje najsitnijih kapljica tekućine ili krutih čestica i njihov prolaz u stanicu?

A. Pasivna difuzija. B. Aktivni transport. B. Filtriranje. G. Pinocitoza.

2. Oralno primijenjeni kiseli lijekovi optimalno se apsorbiraju u:

A. Želudac. B. Dvanaesnik. B. Rektum. D Kroz cijeli gastrointestinalni trakt.

3. Ljekovite tvari iz krvi prolaze do moždanih stanica.

Apsorpcija (apsorpcija) je prijenos ljekovite tvari s mjesta ubrizgavanja u sustavnu cirkulaciju. Naravno, s enteralnom metodom primjene, lijek koji se oslobađa iz oblika doziranja ulazi u krvotok kroz epitelne stanice gastrointestinalnog trakta, a zatim se distribuira po cijelom tijelu. No, i kod parenteralnog načina primjene lijeka, da bi došao do mjesta ostvarenja svog farmakološkog učinka, mora proći barem kroz vaskularni endotel, odnosno kod bilo kojeg načina primjene, da bi došao do ciljanog organa, lijek mora prodrijeti kroz različite biološke membrane epitelnih i (ili) endotelnih stanica.

Membrana je predstavljena dvoslojem lipida (fosfolipida) prožetih proteinima. Svaki fosfolipid ima 2 hidrofobna repa okrenuta prema unutra i hidrofilnu glavu.

Postoji nekoliko mogućnosti prolaska lijeka kroz biološke membrane:

pasivna difuzija.

Filtracija kroz pore.

aktivni transport.

Pinocitoza.

pasivna difuzija - glavni mehanizam apsorpcije lijeka. Prijenos ljekovitih tvari odvija se kroz lipidnu membranu po koncentracijskom gradijentu (iz područja veće koncentracije u područje manje koncentracije). U ovom slučaju veličina molekula nije tako značajna kao kod filtracije (slika 2).

Riža. 2. Pasivna difuzija

Čimbenici koji utječu na brzinu pasivne difuzije:

Usisna površina(glavno mjesto apsorpcije većine lijekova je proksimalni dio tankog crijeva).

protok krvi na mjestu apsorpcije (u tankom crijevu je veći nego u želucu, pa je samim time i apsorpcija veća).

vrijeme kontakta Lijekovi s apsorpcijskom površinom (s pojačanom peristaltikom crijeva apsorpcija lijekova se smanjuje, s oslabljenom se povećava).

Stupanj topljivosti Lijekovi u lipidima (budući da membrana sadrži lipide bolje se apsorbiraju lipofilne (nepolarne) tvari).

Stupanj ionizacije LS. Ako je lijek pri pH vrijednostima tipičnim za tjelesne medije uglavnom u neioniziranom obliku, bolje je topiv u lipidima i dobro prodire kroz biološke membrane. Ako je tvar ionizirana, ne prodire dobro kroz membrane, ali ima bolju topljivost u vodi.

gradijent koncentracije.

Debljina membrane.

Tjelesne tekućine u fiziološkim uvjetima imaju pH 7,3–7,4. Sadržaj želuca i crijeva, urin, upaljena tkiva i tkiva u stanju hipoksije imaju drugačiji pH. pH medija određuje stupanj ionizacije molekula slabih kiselina i slabih baza (među lijekovima ima više slabih baza nego slabih kiselina) prema Henderson-Hasselbachovoj formuli.

Za slabe kiseline:

za slabe baze:

Poznavajući pH medija i pKa tvari (podaci iz tablice), moguće je odrediti stupanj ionizacije lijeka, a time i stupanj njegove apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, reapsorpcije ili izlučivanja putem bubrega pri različitim pH. vrijednosti urina.

Slijedi da postoji mnogo manje neioniziranih oblika atropina u kiseloj sredini želuca nego ioniziranih (10 neioniziranih oblika čini 10 7,7 ioniziran), što znači da se praktički neće apsorbirati u želucu.

Primjer 2

Odredite hoće li se fenobarbital (pKa 7,4) reapsorbirati u kiselom urinu (pH 6,4). Fenobarbital je slaba baza.

Slijedi da u tim uvjetima ima 10 puta manje neioniziranih molekula fenobarbitala nego ioniziranih, stoga će se on u "kiselom" urinu slabo reapsorbirati i dobro izlučiti.

Uz predoziranje fenobarbitalom, zakiseljavanje urina jedna je od metoda rješavanja intoksikacije.

Filtriranje provodi se kroz pore koje postoje između stanica epidermisa sluznice probavnog trakta, rožnice, endotela kapilara i tako dalje (većina moždanih kapilara nema takve pore (slika 3)). Epitelne stanice su odvojene vrlo uskim prazninama kroz koje prolaze samo male molekule topljive u vodi (urea, aspirin, neki ioni).

Riža. 3. Filtriranje

aktivni transport je transport lijekova protiv koncentracijskog gradijenta. Ova vrsta transporta zahtijeva troškove energije i prisutnost specifičnog prijenosnog sustava (slika 4). Mehanizmi aktivnog transporta vrlo su specifični, nastali su tijekom evolucije organizma i neophodni su za realizaciju njegovih fizioloških potreba. Zbog toga su lijekovi koji prodiru kroz stanične membrane aktivnim transportom po svojoj kemijskoj strukturi bliski prirodnim tvarima za tijelo (na primjer, neki citostatici su analozi purina i pirimidina).

Riža. 4. Aktivni transport

pinocitoza . Njegova bit leži u činjenici da prenesena tvar dolazi u kontakt s određenim područjem površine membrane i to područje se savija prema unutra, rubovi udubljenja se zatvaraju, stvara se mjehurić s transportiranom tvari. Izvlači se s vanjske površine membrane i prenosi u stanicu (podsjeća na fagocitozu mikroba od strane makrofaga). Lijekovi molekulske mase veće od 1000 mogu ući u stanicu samo pinocitozom. Tako se prenose masne kiseline, fragmenti proteina, vitamin B 12. Pinocitoza igra manju ulogu u apsorpciji lijeka (Slika 5) .

Riža. 5. Pinocitoza

Navedeni mehanizmi "rade", u pravilu, paralelno, ali dominantan doprinos obično daje jedan od njih. Koji ovisi o mjestu primjene i fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka. Dakle, u usnoj šupljini i želucu uglavnom se ostvaruje pasivna difuzija, u manjoj mjeri - filtracija. Drugi mehanizmi praktički nisu uključeni. U tankom crijevu nema prepreka za provedbu svih gore navedenih mehanizama apsorpcije. Procesi pasivne difuzije i filtracije prevladavaju u debelom crijevu i rektumu. Oni su također glavni mehanizmi apsorpcije lijeka kroz kožu.

Opcija 2. (netočno)

udisanje uvođenjem sljedećih oblika doziranja:

aerosoli (β-agonisti);

plinovite tvari (hlapljivi anestetici);

fini prašci (natrijev kromoglikat).

Ova metoda primjene osigurava i lokalno (adrenomimetici) i sustavno (anestezija) djelovanje. Udisanje lijekova provodi se pomoću posebne opreme (od najjednostavnijih sprejeva za samodavanje pacijentima do stacionarnih uređaja). S obzirom na bliski kontakt udahnutog zraka s krvlju, kao i veliku alveolarnu površinu, brzina resorpcije lijekova je vrlo visoka. Nemojte koristiti inhalacijske lijekove koji imaju nadražujuća svojstva. Mora se imati na umu da pri udisanju tvari odmah ulaze u lijevo srce kroz plućne vene, što stvara uvjete za manifestaciju kardiotoksičnog učinka.

Prednosti metode:

brzi razvoj učinka;

mogućnost točnog doziranja;

nema predsustavne eliminacije.

Nedostaci metode:

potreba za korištenjem složenih tehničkih uređaja (strojevi za anesteziju);

opasnost od požara (kisik).