Enfermedades cromosómicas. Trisomía autosómica

ASUNTOS GENERALES

Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias con múltiples malformaciones congénitas. Se basan en mutaciones cromosómicas o genómicas. Estos dos tipos diferentes de mutaciones se denominan colectivamente "anomalías cromosómicas", para abreviar.

La identificación nosológica de al menos tres enfermedades cromosómicas como síndromes clínicos de trastornos congénitos del desarrollo se realizó antes de que se estableciera su naturaleza cromosómica.

La enfermedad más común, la trisomía 21, fue descrita clínicamente en 1866 por el pediatra inglés L. Down y se denominó “síndrome de Down”. Posteriormente, la causa del síndrome fue sometida repetidamente a análisis genéticos. Se han hecho sugerencias sobre una mutación dominante, una infección congénita o una naturaleza cromosómica.

La primera descripción clínica del síndrome de monosomía del cromosoma X como una forma separada de la enfermedad la realizó el médico ruso N.A. Shereshevsky en 1925 y en 1938 G. Turner también describieron este síndrome. Según los nombres de estos científicos, la monosomía en el cromosoma X se llama síndrome de Shereshevsky-Turner. En la literatura extranjera se utiliza principalmente el nombre "síndrome de Turner", aunque nadie cuestiona el mérito de N.A. Shereshevsky.

Las anomalías en el sistema de cromosomas sexuales en los hombres (trisomía XXY) fueron descritas por primera vez como un síndrome clínico por G. Klinefelter en 1942.

Las enfermedades enumeradas se convirtieron en objeto de los primeros estudios citogenéticos clínicos realizados en 1959. Descifrar la etiología de los síndromes de Down, Shereshevsky-Turner y Klinefelter abrió un nuevo capítulo en la medicina: las enfermedades cromosómicas.

En los años 60 del siglo XX. Gracias al amplio despliegue de los estudios citogenéticos en la clínica, la citogenética clínica quedó plenamente establecida como especialidad. El papel de la cro-

*Corregido y complementado con la participación del Dr. Biol. Ciencias I.N. Lebebedeva.

Mutaciones mosómicas y genómicas en patología humana, se ha descifrado la etiología cromosómica de muchos síndromes. defectos de nacimiento desarrollo, se determinó la frecuencia de enfermedades cromosómicas entre los recién nacidos y los abortos espontáneos.

Junto al estudio de las enfermedades cromosómicas como enfermedades congénitas, se inició una intensa investigación citogenética en oncología, especialmente en leucemia. El papel de los cambios cromosómicos en el crecimiento tumoral resultó ser muy importante.

A medida que los métodos citogenéticos, especialmente la tinción diferencial y la citogenética molecular, han mejorado, se han abierto nuevas oportunidades para la detección de síndromes cromosómicos no descritos anteriormente y el establecimiento de una relación entre el cariotipo y el fenotipo para pequeños cambios en los cromosomas.

Como resultado del estudio intensivo de los cromosomas humanos y las enfermedades cromosómicas durante 45 a 50 años, la doctrina de la patología cromosómica, que ha gran importancia V medicina moderna. Esta área de la medicina incluye no solo enfermedades cromosómicas, sino también patología del período prenatal (abortos espontáneos, abortos espontáneos), así como patología somática (leucemia, enfermedad por radiación). El número de tipos descritos de anomalías cromosómicas se acerca a 1000, de los cuales varios cientos de formas tienen un cuadro clínicamente definido y se denominan síndromes. El diagnóstico de anomalías cromosómicas es necesario en la práctica de médicos de diversas especialidades (genetista, obstetra-ginecólogo, pediatra, neurólogo, endocrinólogo, etc.). Todos los hospitales multidisciplinarios modernos (más de 1000 camas) de los países desarrollados cuentan con laboratorios de citogenética.

La importancia clínica de la patología cromosómica se puede juzgar por la frecuencia de las anomalías que se presentan en la tabla. 5.1 y 5.2.

Tabla 5.1. Frecuencia aproximada de recién nacidos con anomalías cromosómicas.

Tabla 5.2. Resultados de nacimientos por cada 10.000 embarazos

Como puede verse en los cuadros, los síndromes citogenéticos representan una gran proporción de las pérdidas reproductivas (el 50% entre los abortos espontáneos en el primer trimestre), las malformaciones congénitas y el retraso mental. En general, las anomalías cromosómicas ocurren en el 0,7-0,8% de los niños nacidos vivos, y en las mujeres que dan a luz después de los 35 años, la probabilidad de tener un hijo con una patología cromosómica aumenta al 2%.

ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

Los factores etiológicos de la patología cromosómica son todo tipo de mutaciones cromosómicas y algunas mutaciones genómicas. Aunque las mutaciones genómicas en el mundo animal y vegetal son diversas, en los humanos sólo se encuentran 3 tipos de mutaciones genómicas: tetraploidía, triploidía y aneuploidía. De todas las variantes de aneuploidía, solo se encuentran trisomía en autosomas, polisomía en cromosomas sexuales (tri, tetra y pentasomía) y, entre las monosomías, solo se encuentra la monosomía X.

En cuanto a las mutaciones cromosómicas, en humanos se han encontrado todo tipo de ellas (deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones). Desde un punto de vista clínico y citogenético. supresión en uno de los cromosomas homólogos significa la falta de una región o monosomía parcial para esta región, y duplicación- trisomía excesiva o parcial. Los métodos modernos de citogenética molecular permiten detectar pequeñas deleciones a nivel genético.

Recíproco(mutual) translocación sin pérdida de secciones de los cromosomas involucrados en él se llama equilibrado. Al igual que la inversión, no provoca manifestaciones patológicas en el portador. Sin embargo

como resultado mecanismos complejos Se puede formar entrecruzamiento y reducción en el número de cromosomas durante la formación de gametos en portadores de translocaciones e inversiones equilibradas. gametos desequilibrados aquellos. gametos con disomía parcial o nulisomía parcial (normalmente, cada gameto es monosómico).

Una translocación entre dos cromosomas acrocéntricos con pérdida de sus brazos cortos da como resultado la formación de un cromosoma meta o submetacéntrico en lugar de dos acrocéntricos. Estas translocaciones se denominan Robertsoniano. Formalmente, sus portadores tienen monosomía en los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos. Sin embargo, estos portadores están sanos porque la pérdida de los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos se compensa con el trabajo de los mismos genes en los 8 cromosomas acrocéntricos restantes. Los portadores de translocaciones robertsonianas pueden producir seis tipos de gametos (fig. 5.1), pero los gametos nulisomales deberían dar lugar a una monosomía de los autosomas en el cigoto, y dichos cigotos no se desarrollan.

Arroz. 5.1. Tipos de gametos en portadores de translocación robertsoniana 21/14: 1 - monosomía 14 y 21 (normal); 2 - monosomía 14 y 21 con translocación robertsoniana; 3 - disomía 14 y monosomía 21; 4 - disomía 21, monosomía 14; 5 - nulisomía 21; 6 - nulisomía 14

El cuadro clínico de las formas simples y de translocación de trisomía en cromosomas acrocéntricos es el mismo.

En el caso de deleciones terminales en ambos brazos del cromosoma, cromosoma en anillo. Un individuo que ha heredado un cromosoma en anillo de uno de los padres tendrá una monosomía parcial en las dos regiones terminales del cromosoma.

Arroz. 5.2. Isocromosomas X a lo largo de los brazos largo y corto.

A veces, la ruptura cromosómica pasa a través del centrómero. Cada brazo separado después de la replicación tiene dos cromátidas hermanas conectadas por la parte restante del centrómero. Las cromátidas hermanas del mismo brazo se convierten en brazos del mismo cromosoma.

musomas (Fig. 5.2). A partir de la siguiente mitosis, este cromosoma comienza a replicarse y transmitirse de célula a célula como una unidad independiente junto con el resto del conjunto de cromosomas. Estos cromosomas se llaman isocromosomas. Tienen el mismo conjunto de genes sobre sus hombros. Cualquiera que sea el mecanismo de formación de isocromosomas (aún no se ha dilucidado completamente), su presencia causa patología cromosómica, porque es tanto una monosomía parcial (para el brazo faltante) como una trisomía parcial (para el brazo actual).

La clasificación de la patología cromosómica se basa en 3 principios que permiten caracterizar con precisión la forma de la patología cromosómica y sus variantes en el sujeto.

El primer principio es Característica de una mutación cromosómica o genómica.(triploidía, trisomía simple en el cromosoma 21, monosomía parcial, etc.) teniendo en cuenta un cromosoma concreto. Este principio puede llamarse etiológico.

El cuadro clínico de la patología cromosómica está determinado por el tipo de mutación genómica o cromosómica, por un lado, y

cromosoma individual - por el otro. La división nosológica de la patología cromosómica se basa, por tanto, en el principio etiológico y patogénico: para cada forma de patología cromosómica se establece qué estructura está implicada en el proceso patológico (cromosoma, segmento) y en qué consiste el trastorno genético (falta o exceso de material cromosómico). La diferenciación de la patología cromosómica basada en el cuadro clínico no es significativa, ya que las diferentes anomalías cromosómicas se caracterizan por una gran similitud de trastornos del desarrollo.

Segundo principio - determinación del tipo de células en las que se produjo la mutación(en gametos o cigoto). Las mutaciones gaméticas conducen a formas completas de enfermedades cromosómicas. En estos individuos, todas las células portan una anomalía cromosómica heredada del gameto.

Si se produce una anomalía cromosómica en el cigoto o en las primeras etapas de escisión (tales mutaciones se denominan somáticas, a diferencia de gaméticas), entonces se desarrolla un organismo con células de diferentes constituciones cromosómicas (dos tipos o más). Estas formas de enfermedades cromosómicas se llaman mosaico.

Para la aparición de formas en mosaico, cuyo cuadro clínico coincide con las formas completas, se necesita al menos un 10% de células con una concentración anormal.

Tercer principio - identificar la generación en la que ocurrió la mutación: surgió de nuevo en los gametos de padres sanos (casos esporádicos) o los padres ya tenían tal anomalía (formas heredadas o familiares).

ACERCA DE enfermedades cromosómicas hereditarias Dicen cuando la mutación está presente en las células del progenitor, incluidas las gónadas. Estos también pueden ser casos de trisomía. Por ejemplo, los individuos con síndrome de Down y síndrome triplo-X producen gametos normales y disómicos. Este origen de los gametos disómicos es consecuencia de la no disyunción secundaria, es decir. No disyunción cromosómica en un individuo con trisomía. La mayoría de los casos hereditarios de enfermedades cromosómicas están asociados con translocaciones robertsonianas, translocaciones recíprocas equilibradas entre dos (raramente más) cromosomas e inversiones en padres sanos. En estos casos, las anomalías cromosómicas clínicamente significativas surgieron debido a reordenamientos cromosómicos complejos durante la meiosis (conjugación, entrecruzamiento).

Así, para diagnóstico preciso Se debe determinar la enfermedad cromosómica:

Tipo de mutación;

El cromosoma involucrado en el proceso;

Forma (completa o mosaico);

La aparición en un pedigrí es un caso esporádico o heredado.

Este diagnóstico sólo es posible mediante un examen citogenético del paciente y, a veces, de sus padres y hermanos.

EFECTOS DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN LA ONTOGÉNESIS

Las anomalías cromosómicas provocan una alteración del equilibrio genético general, la coordinación en el trabajo de los genes y la regulación sistémica que se desarrolló durante la evolución de cada especie. No es sorprendente que los efectos patológicos de las mutaciones cromosómicas y genómicas se manifiesten en todas las etapas de la ontogénesis y, posiblemente, incluso a nivel de los gametos, afectando su formación (especialmente en los hombres).

Los humanos nos caracterizamos por una alta frecuencia de pérdidas reproductivas en las primeras etapas del desarrollo postimplantación debido a mutaciones cromosómicas y genómicas. Información detallada sobre citogenética. desarrollo embriónico La persona se puede encontrar en el libro de V.S. Baranova y T.V. Kuznetsova (ver literatura recomendada) o en el artículo de I.N. Lebedev “Citogenética del desarrollo embrionario humano: aspectos históricos y concepto moderno” en CD.

El estudio de los efectos primarios de las anomalías cromosómicas comenzó a principios de la década de 1960, poco después del descubrimiento de las enfermedades cromosómicas, y continúa hasta el día de hoy. Los principales efectos de las anomalías cromosómicas se manifiestan en dos variantes relacionadas: la mortalidad y las malformaciones congénitas.

Mortalidad

Existe evidencia convincente de que los efectos patológicos de las anomalías cromosómicas comienzan a manifestarse ya desde la etapa cigoto, siendo uno de los principales factores de muerte intrauterina, que es bastante alta en humanos.

Es difícil identificar completamente la contribución cuantitativa de las anomalías cromosómicas a la muerte de cigotos y blastocistos (las primeras 2 semanas después de la fertilización), ya que durante este período el embarazo aún no se diagnostica ni clínica ni de laboratorio. Sin embargo, cierta información sobre la diversidad de trastornos cromosómicos como máximo primeras etapas El desarrollo embrionario puede obtenerse a partir de los resultados del diagnóstico genético preimplantacional de enfermedades cromosómicas realizado como parte de los procedimientos de inseminación artificial. Usando métodos citogenéticos moleculares. análisis mostrado que la frecuencia de anomalías cromosómicas numéricas en embriones previos a la implantación varía entre el 60-85% dependiendo de los grupos de pacientes examinados, su edad, las indicaciones de diagnóstico, así como el número de cromosomas analizados durante hibridación fluorescente en el lugar(FISH) en núcleos en interfase de blastómeros individuales. Hasta el 60% de los embriones en la etapa de mórula de 8 células tienen una constitución cromosómica en mosaico, y del 8 al 17% de los embriones, según la hibridación genómica comparada (CGH), tienen un cariotipo caótico: diferentes blastómeros dentro de dichos embriones portan diferentes variantes. de anomalías cromosómicas numéricas. Entre las anomalías cromosómicas en embriones preimplantacionales se identificaron trisomías, monosomías e incluso nulisomías de autosomas, todas ellas opciones posibles violaciones del número de cromosomas sexuales, así como casos de tri y tetraploidía.

Un nivel tan alto de anomalías del cariotipo y su diversidad ciertamente afectan negativamente el éxito de las etapas previas a la implantación de la ontogénesis, alterando procesos morfogenéticos clave. Alrededor del 65% de los embriones con anomalías cromosómicas detienen su desarrollo ya en la etapa de compactación de la mórula.

Estos casos de detención temprana del desarrollo pueden explicarse por el hecho de que la alteración del equilibrio genómico debido al desarrollo de alguna forma específica de anomalía cromosómica conduce a una descoordinación en la activación y desactivación de genes en la etapa correspondiente de desarrollo (factor temporal) o en el lugar correspondiente del blastocisto (factor espacial). Esto es bastante comprensible: dado que aproximadamente 1000 genes localizados en todos los cromosomas están involucrados en los procesos de desarrollo en las primeras etapas, la anomalía cromosómica

malia interrumpe la interacción de genes e inactiva algunos procesos de desarrollo específicos (interacciones intercelulares, diferenciación celular, etc.).

Numerosos estudios citogenéticos de material procedente de abortos espontáneos, abortos espontáneos y muertes fetales permiten juzgar objetivamente los efectos de diferentes tipos de anomalías cromosómicas en el período prenatal del desarrollo individual. El efecto letal o dismorfogenético de las anomalías cromosómicas se detecta en todas las etapas de la ontogénesis intrauterina (implantación, embriogénesis, organogénesis, crecimiento y desarrollo fetal). La contribución total de las anomalías cromosómicas a la muerte intrauterina (después de la implantación) en humanos es del 45%. Además, cuanto antes se interrumpa el embarazo, más probable será que se deba a anomalías en el desarrollo del embrión provocadas por un desequilibrio cromosómico. En abortos de 2 a 4 semanas (embrión y sus membranas), se detectan anomalías cromosómicas en el 60-70% de los casos. En el primer trimestre de la gestación se producen anomalías cromosómicas en el 50% de los abortos. En los abortos espontáneos del segundo trimestre, estas anomalías se encuentran en el 25-30% de los casos, y en los fetos que murieron después de la semana 20 de gestación, en el 7% de los casos.

Entre los fetos muertos perinatalmente, la frecuencia de anomalías cromosómicas es del 6%.

Las formas más graves de desequilibrio cromosómico ocurren en abortos tempranos. Se trata de poliploidías (25%), trisomías autosómicas completas (50%). Las trisomías de algunos autosomas (1; 5; 6; 11; 19) son extremadamente raras incluso en embriones y fetos eliminados, lo que indica la gran importancia morfogenética de los genes de estos autosomas. Estas anomalías interrumpen el desarrollo en el período previo a la implantación o alteran la gametogénesis.

La alta importancia morfogenética de los autosomas es aún más pronunciada en las monosomías autosómicas completas. Estos últimos rara vez se detectan, incluso en el material de abortos espontáneos tempranos, debido al efecto letal de tal desequilibrio.

Malformaciones congénitas

Si una anomalía cromosómica no tiene un efecto letal en las primeras etapas del desarrollo, sus consecuencias se manifiestan en forma de malformaciones congénitas. Casi todas las anomalías cromosómicas (excepto las equilibradas) provocan defectos de nacimiento.

desarrollo, cuyas combinaciones se conocen como formas nosológicas de enfermedades y síndromes cromosómicos (síndrome de Down, síndrome de Wolf-Hirschhorn, llanto de gato, etc.).

Los efectos provocados por los disomas uniparentales se pueden encontrar con más detalle en el CD en el artículo de S.A. Nazarenko "Enfermedades hereditarias determinadas por enfermedades uniparentales y su diagnóstico molecular".

Efectos de las anomalías cromosómicas en las células somáticas.

El papel de las mutaciones cromosómicas y genómicas no se limita a su influencia en el desarrollo de procesos patológicos en los primeros períodos de la ontogénesis (conceptos erróneos, abortos espontáneos, muerte fetal, enfermedades cromosómicas). Sus efectos se pueden ver a lo largo de la vida.

Las anomalías cromosómicas que surgen en las células somáticas en el período posnatal pueden tener diversas consecuencias: permanecer neutrales para la célula, provocar la muerte celular, activar la división celular y cambiar la función. Anomalías cromosómicas ocurren en células somáticas constantemente con una frecuencia baja (alrededor del 2%). Normalmente, estas células se eliminan. sistema inmune oh, si actúan como extraterrestres. Sin embargo, en algunos casos (activación de oncogenes durante translocaciones, deleciones), las anomalías cromosómicas se convierten en la causa del crecimiento maligno. Por ejemplo, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 provoca leucemia mieloide. La irradiación y los mutágenos químicos inducen aberraciones cromosómicas. Estas células mueren, lo que, junto con la acción de otros factores, contribuye al desarrollo de la enfermedad por radiación, aplasia. médula ósea. Existe evidencia experimental de la acumulación de células con aberraciones cromosómicas durante el envejecimiento.

PATOGÉNESIS

A pesar del cuadro clínico y la citogenética bien estudiados de las enfermedades cromosómicas, su patogénesis, incluso en bosquejo general todavía no está claro. No se ha desarrollado un esquema general para el desarrollo de procesos patológicos complejos causados ​​por anomalías cromosómicas y que conducen a la aparición de fenotipos complejos de enfermedades cromosómicas. El eslabón clave en el desarrollo de enfermedades cromosómicas en cualquier

forma no identificada. Algunos autores sugieren que este vínculo es un desequilibrio del genotipo o una violación del equilibrio genético general. Sin embargo, tal definición no aporta nada constructivo. Un desequilibrio del genotipo es una condición, no un vínculo en la patogénesis; debe realizarse a través de algunos mecanismos bioquímicos o celulares específicos en el fenotipo (cuadro clínico) de la enfermedad.

La sistematización de datos sobre los mecanismos de los trastornos en las enfermedades cromosómicas muestra que para cualquier trisomía y monosomía parcial, se pueden distinguir 3 tipos de efectos genéticos: específicos, semiespecíficos y no específicos.

Específico los efectos deberían estar asociados con un cambio en el número de genes estructurales que codifican la síntesis de proteínas (con la trisomía su número aumenta, con la monosomía disminuye). Numerosos intentos de encontrar efectos bioquímicos específicos han confirmado esta posición sólo para unos pocos genes o sus productos. A menudo, con los trastornos cromosómicos numéricos, no hay un cambio estrictamente proporcional en el nivel de expresión genética, lo que se explica por un desequilibrio de procesos reguladores complejos en la célula. Así, los estudios de pacientes con síndrome de Down permitieron identificar 3 grupos de genes ubicados en el cromosoma 21, dependiendo de los cambios en el nivel de su actividad durante la trisomía. El primer grupo incluía genes cuyo nivel de expresión supera significativamente el nivel de actividad en las células disómicas. Se supone que son estos genes los que determinan la formación de los principales signos clínicos del síndrome de Down, que se registran en casi todos los pacientes. El segundo grupo estaba formado por genes cuyo nivel de expresión se superpone parcialmente con el nivel de expresión en un cariotipo normal. Se cree que estos genes determinan la formación de signos variables del síndrome, que no se observan en todos los pacientes. Finalmente, el tercer grupo incluía genes cuyos niveles de expresión en células disómicas y trisómicas eran prácticamente iguales. Aparentemente, estos genes tienen menos probabilidades de estar involucrados en la formación de signos clínicos del síndrome de Down. Cabe señalar que sólo el 60% de los genes situados en el cromosoma 21 y expresados ​​en linfocitos y el 69% de los genes expresados ​​en fibroblastos pertenecían a los dos primeros grupos. En la tabla se dan algunos ejemplos de tales genes. 5.3.

Tabla 5.3. Genes dosis dependientes que determinan la formación de signos clínicos del síndrome de Down en la trisomía 21

Fin del cuadro 5.3

El estudio bioquímico del fenotipo de las enfermedades cromosómicas aún no ha permitido comprender la patogénesis de los trastornos congénitos de la morfogénesis que surgen como resultado de anomalías cromosómicas en el sentido amplio de la palabra. Todavía es difícil asociar las anomalías bioquímicas descubiertas con las características fenotípicas de las enfermedades a nivel de órganos y sistemas. Un cambio en el número de alelos de un gen no siempre provoca un cambio proporcional en la producción de la proteína correspondiente. En una enfermedad cromosómica, la actividad de otras enzimas o la cantidad de proteínas cuyos genes se localizan en cromosomas que no están involucrados en el desequilibrio siempre cambia significativamente. En ningún caso se detectó una proteína marcadora de enfermedades cromosómicas.

Efectos semiespecíficos En las enfermedades cromosómicas puede deberse a un cambio en el número de genes que normalmente se presentan en forma de numerosas copias. Estos genes incluyen genes para ARNr y ARNt, histonas y proteínas ribosómicas, proteínas contráctiles actina y tubulina. Estas proteínas normalmente controlan etapas clave del metabolismo celular, los procesos de división celular y las interacciones intercelulares. ¿Cuáles son los efectos fenotípicos de este desequilibrio?

grupos de genes, aún se desconoce cómo se compensa su deficiencia o exceso.

Efectos inespecíficos Las anomalías cromosómicas están asociadas con cambios en la heterocromatina de la célula. El importante papel de la heterocromatina en la división celular, el crecimiento celular y otras funciones biológicas está fuera de toda duda. Así, los efectos inespecíficos y parcialmente semiespecíficos nos acercan a los mecanismos celulares de patogénesis, que ciertamente juegan un papel crucial en las malformaciones congénitas.

Una gran cantidad de material fáctico permite comparar el fenotipo clínico de la enfermedad con cambios citogenéticos (correlaciones fenocariotípicas).

Lo que es común a todas las formas de enfermedades cromosómicas es la multiplicidad de lesiones. Se trata de dismorfia craneofacial, malformaciones congénitas de los órganos internos y externos, crecimiento y desarrollo intrauterino y posnatal lento, retraso mental, disfunción de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico. Para cada forma de enfermedad cromosómica, se observan entre 30 y 80 anomalías diferentes, parcialmente superpuestas (coincidiendo) en diferentes síndromes. Sólo un pequeño número de enfermedades cromosómicas se manifiestan como una combinación estrictamente definida de anomalías del desarrollo, que se utiliza en el diagnóstico clínico y patológico-anatómico.

La patogénesis de las enfermedades cromosómicas se desarrolla en el período prenatal temprano y continúa en el período posnatal. Las malformaciones congénitas múltiples, como principal manifestación fenotípica de las enfermedades cromosómicas, se forman en la embriogénesis temprana, por lo tanto, en el período de ontogénesis posnatal, todas las malformaciones principales ya están presentes (excepto las malformaciones de los órganos genitales). Los daños tempranos y múltiples a los sistemas del cuerpo explican algunos de los cuadros clínicos comunes de diferentes enfermedades cromosómicas.

Manifestación fenotípica de anomalías cromosómicas, es decir. la formación del cuadro clínico depende de los siguientes factores principales:

La individualidad del cromosoma o su región involucrada en la anomalía (un conjunto específico de genes);

Tipo de anomalía (trisomía, monosomía; completa, parcial);

El tamaño del material faltante (con eliminación) o sobrante (con trisomía parcial);

El grado de mosaico del cuerpo en términos de células aberrantes;

El genotipo del organismo;

Condiciones ambientales (intrauterinas o posnatales).

El grado de desviaciones en el desarrollo del organismo depende de las características cualitativas y cuantitativas de la anomalía cromosómica heredada. Al estudiar datos clínicos en humanos, se confirma plenamente el valor biológico relativamente bajo de las regiones heterocromáticas de los cromosomas, demostrado en otras especies. Las trisomías completas en nacidos vivos se observan sólo para los autosomas ricos en heterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Esto también explica la polisomía (antes de la pentasomía) en los cromosomas sexuales, en la que el cromosoma Y tiene pocos genes y los cromosomas X adicionales son heterocromáticos.

La comparación clínica de las formas completa y en mosaico de la enfermedad muestra que las formas en mosaico son, en promedio, más leves. Esto parece deberse a la presencia de células normales que compensan parcialmente el desequilibrio genético. En el pronóstico individual no existe una relación directa entre la gravedad de la enfermedad y la proporción de clones anormales y normales.

Al estudiar las correlaciones fenotípicas y cariotípicas con diferentes grados de mutación cromosómica, resulta que las manifestaciones más específicas de un síndrome particular se deben a desviaciones en el contenido de segmentos cromosómicos relativamente pequeños. Un desequilibrio en una cantidad significativa de material cromosómico hace que el cuadro clínico sea más inespecífico. Por tanto, los síntomas clínicos específicos del síndrome de Down aparecen con la trisomía en el segmento del brazo largo del cromosoma 21q22.1. Para el desarrollo del síndrome del “gato llora” con deleciones del brazo corto del autosoma 5, el factor más importante parte media segmento (5р15). Los rasgos característicos del síndrome de Edwards están asociados con la trisomía en el segmento cromosómico 18q11.

Cada enfermedad cromosómica se caracteriza por un polimorfismo clínico, determinado por el genotipo del organismo y las condiciones ambientales. Las variaciones en las manifestaciones de la patología pueden ser muy amplias: desde un efecto letal hasta pequeñas desviaciones del desarrollo. Así, el 60-70% de los casos de trisomía 21 terminan con la muerte en el período prenatal, en el 30% de los casos los niños nacen con síndrome de Down, que presenta diversas manifestaciones clínicas. Monosomía en el cromosoma X entre recién nacidos (síndrome de Shereshevsky)

Turner) representa el 10% de todos los embriones monosómicos en el cromosoma X (el resto muere), y si tenemos en cuenta la muerte previa a la implantación de los cigotos X0, los nacidos vivos con síndrome de Shereshevsky-Turner representan solo el 1%.

A pesar de la comprensión insuficiente de los patrones de patogénesis de las enfermedades cromosómicas en general, algunos eslabones de la cadena general de eventos en el desarrollo de formas individuales ya se conocen y su número aumenta constantemente.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CITOGENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS MÁS COMUNES

Síndrome de Down

El síndrome de Down, trisomía 21, es el trastorno cromosómico más estudiado. La incidencia del síndrome de Down entre los recién nacidos es de 1:700-1:800, y no tiene diferencias temporales, étnicas o geográficas cuando los padres tienen la misma edad. La frecuencia de nacimientos de niños con síndrome de Down depende de la edad de la madre y, en menor medida, de la edad del padre (fig. 5.3).

Con la edad, la probabilidad de tener hijos con síndrome de Down aumenta significativamente. Así, en las mujeres de 45 años es aproximadamente el 3%. Se observa una alta incidencia de niños con síndrome de Down (alrededor del 2%) en mujeres que dan a luz prematuramente (antes de los 18 años). Por lo tanto, para las comparaciones poblacionales de la frecuencia de nacimientos de niños con síndrome de Down, es necesario tener en cuenta la distribución de mujeres que dan a luz por edad (la proporción de mujeres que dan a luz después de 30 a 35 años, en el número total de mujeres Dar a luz). Esta distribución a veces cambia en 2 o 3 años para la misma población (por ejemplo, con un cambio brusco en la situación económica del país). Es conocido el aumento de la incidencia del síndrome de Down a medida que aumenta la edad materna, pero la mayoría de los niños con síndrome de Down todavía nacen de madres menores de 30 años. Esto se debe al mayor número de embarazos en este grupo de edad en comparación con las mujeres de mayor edad.

Arroz. 5.3. Dependencia de la tasa de natalidad de niños con síndrome de Down de la edad de la madre

La literatura describe la “agrupación” de nacimientos de niños con síndrome de Down en ciertos períodos de tiempo en algunos países (ciudades, provincias). Estos casos pueden explicarse más por fluctuaciones estocásticas en el nivel espontáneo de no disyunción cromosómica que por la influencia de supuestos factores etiológicos (infección viral, bajas dosis de radiación, clorofos).

Las variantes citogenéticas del síndrome de Down son variadas. Sin embargo, la mayoría (hasta el 95%) son casos de trisomía 21 completa debido a la no disyunción cromosómica en la meiosis. La contribución de la no disyunción materna a estas formas gaméticas de la enfermedad es del 85-90%, y la no disyunción paterna es sólo del 10-15%. Además, aproximadamente el 75% de los trastornos ocurren en la primera división de la meiosis en la madre y sólo el 25% en la segunda. Aproximadamente el 2% de los niños con síndrome de Down tienen formas en mosaico de trisomía 21 (47,+21/46). Aproximadamente el 3-4% de los pacientes tienen una forma de trisomía por translocación similar a las translocaciones robertsonianas entre acrocéntricos (D/21 y G/21). Aproximadamente 1/4 de las formas de translocación se heredan de padres portadores, mientras que 3/4 de las translocaciones surgen de novo. Los principales tipos de anomalías cromosómicas que se encuentran en el síndrome de Down se presentan en la tabla. 5.4.

Tabla 5.4. Principales tipos de anomalías cromosómicas en el síndrome de Down

La proporción de niños y niñas con síndrome de Down es de 1:1.

Síntomas clínicos El síndrome de Down es diverso: se trata de malformaciones congénitas, trastornos del desarrollo posnatal del sistema nervioso, inmunodeficiencia secundaria, etc. Los niños con síndrome de Down nacen a término, pero con hipoplasia prenatal moderada (8-10% por debajo del promedio). Muchos síntomas del síndrome de Down se notan desde el nacimiento y se vuelven más pronunciados más adelante. Un pediatra calificado hace el diagnóstico correcto de síndrome de Down en el hospital de maternidad al menos en el 90% de los casos. Las dismorfias craneofaciales incluyen una forma de ojo mongoloide (por esta razón, al síndrome de Down se le ha llamado durante mucho tiempo mongoloidismo), braquicefalia, una cara redonda y aplanada, un dorso de la nariz plano, epicanto, una lengua grande (generalmente protuberante) y orejas deformes (Fig. .5.4). Hipoto-muscular

Arroz. 5.4.Niños de diferentes edades con rasgos característicos del síndrome de Down (braquicefalia, cara redonda, macroglosia y boca abierta, epicanto, hipertelorismo, puente nasal ancho, boca de carpa, estrabismo)

La nia se combina con laxitud articular (fig. 5.5). A menudo hay defectos cardíacos congénitos, clinodactilia, cambios típicos en los dermatoglifos (pliegue de cuatro dedos o "mono" en la palma (Fig. 5.6), dos pliegues de piel en lugar de tres en el dedo meñique, posición alta del triradio, etc.). Los defectos gastrointestinales son raros.

Arroz. 5.5.Hipotensión severa en un paciente con síndrome de Down

Arroz. 5.6.Palmas de un hombre adulto con síndrome de Down (aumento de arrugas, pliegue de cuatro dedos o "mono" en la mano izquierda)

El diagnóstico del síndrome de Down se realiza en base a una combinación de varios síntomas. Los siguientes 10 signos son los más importantes para hacer un diagnóstico; la presencia de 4-5 de ellos indica de manera confiable el síndrome de Down:

Aplanamiento del perfil facial (90%);

Ausencia de reflejo de succión (85%);

Hipotonía muscular (80%);

Sección mongoloide de las fisuras palpebrales (80%);

Exceso de piel en el cuello (80%);

Articulaciones flojas (80%);

Pelvis displásica (70%);

Orejas displásicas (deformadas) (60%);

Clinodactilia del dedo meñique (60%);

Pliegue de cuatro dedos (línea transversal) de la palma (45%).

La dinámica del desarrollo físico y mental del niño es de gran importancia para el diagnóstico: en el síndrome de Down se retrasa. La altura de los pacientes adultos está 20 cm por debajo de la media. El retraso mental puede alcanzar el nivel de imbecilidad sin métodos especiales capacitación. Los niños con síndrome de Down son cariñosos, atentos, obedientes y pacientes a la hora de aprender. coeficiente intelectual (CI) en diferentes niños puede oscilar entre 25 y 75.

La reacción de los niños con síndrome de Down a las influencias ambientales suele ser patológica debido a la débil inmunidad celular y humoral, la disminución de la reparación del ADN, la producción insuficiente de enzimas digestivas y las capacidades compensatorias limitadas de todos los sistemas. Por esta razón, los niños con síndrome de Down suelen sufrir neumonía y padecer infecciones infantiles graves. Tienen bajo peso y hipovitaminosis grave.

Defectos congénitos órganos internos, la adaptabilidad reducida de los niños con síndrome de Down suele provocar la muerte en los primeros 5 años. La consecuencia de una inmunidad alterada y de una insuficiencia de los sistemas de reparación (del ADN dañado) son las leucemias, que suelen aparecer en pacientes con síndrome de Down.

El diagnóstico diferencial se realiza con hipotiroidismo congénito, otras formas de anomalías cromosómicas. El examen citogenético de los niños está indicado no solo en caso de sospecha de síndrome de Down, sino también en caso de diagnóstico clínicamente establecido, ya que las características citogenéticas del paciente son necesarias para predecir la salud de los futuros hijos de los padres y sus familiares.

Las cuestiones éticas en el síndrome de Down son multifacéticas. A pesar del mayor riesgo de tener un hijo con síndrome de Down y otros síndromes cromosómicos, el médico debe evitar recomendaciones directas.

Pautas para limitar la maternidad en mujeres mayores. grupo de edad, ya que el riesgo por edad sigue siendo bastante bajo, sobre todo teniendo en cuenta las posibilidades del diagnóstico prenatal.

Los padres suelen estar insatisfechos con la forma en que el médico les informa sobre el diagnóstico de síndrome de Down en su hijo. El síndrome de Down generalmente se puede diagnosticar basándose en las características fenotípicas inmediatamente después del parto. Un médico que intenta negarse a hacer un diagnóstico antes de examinar el cariotipo puede perder el respeto de los familiares del niño. Es importante informar a los padres lo antes posible después del nacimiento del bebé, al menos sobre sus sospechas, pero no debe informar completamente a los padres del bebé sobre el diagnóstico. Debe proporcionar suficiente información en respuesta a preguntas inmediatas y mantener contacto con los padres hasta que sea posible una discusión más detallada. La información inmediata debe incluir una explicación de la etiología del síndrome para evitar acusaciones mutuas entre los cónyuges y una descripción de las pruebas y procedimientos necesarios para evaluar plenamente la salud del niño.

Una discusión completa sobre el diagnóstico debe tener lugar tan pronto como la madre se haya recuperado más o menos del estrés del parto, generalmente el primer día después del nacimiento. En este momento, las madres tienen muchas preguntas que deben responderse de manera precisa y definitiva. Es importante hacer todo lo posible para que ambos padres estén presentes en esta reunión. El niño se convierte en objeto de discusión directa. Durante este período, es demasiado pronto para cargar a los padres con toda la información sobre la enfermedad, ya que los conceptos nuevos y complejos requieren tiempo para comprenderlos.

No intentes hacer predicciones. Es inútil intentar predecir con precisión el futuro de cualquier niño. Mitos antiguos como: “Al menos él siempre amará y disfrutará la música” son imperdonables. Es necesario presentar un cuadro pintado a grandes rasgos y tener en cuenta que las habilidades de cada niño se desarrollan individualmente.

El 85% de los niños con síndrome de Down nacidos en Rusia (en Moscú, el 30%) son dejados por sus padres al cuidado del Estado. Los padres (y a menudo los pediatras) no saben que con la formación adecuada, estos niños pueden convertirse en miembros de pleno derecho de la familia.

La atención terapéutica a los niños con síndrome de Down es multifacética e inespecífica. Los defectos cardíacos congénitos se eliminan rápidamente.

Constantemente se realiza un tratamiento de fortalecimiento general. La nutrición debe ser completa. Es necesario un cuidado atento a un niño enfermo y protección contra factores ambientales nocivos (resfriados, infecciones). Grandes éxitos en la preservación de la vida de los niños con síndrome de Down y su desarrollo se obtienen mediante métodos de enseñanza especiales, el fortalecimiento de la salud física desde la primera infancia y algunas formas de terapia con medicamentos destinadas a mejorar las funciones del sistema nervioso central. Muchos pacientes con trisomía 21 ahora pueden llevar una vida independiente, dominar profesiones sencillas y formar familias. Duración promedio La esperanza de vida de estos pacientes en los países industrializados es de 50 a 60 años.

Síndrome de Patau (trisomía 13)

El síndrome de Patau fue identificado como una forma nosológica independiente en 1960 como resultado de un examen citogenético de niños con malformaciones congénitas. La frecuencia del síndrome de Patau entre los recién nacidos es de 1: 5000-7000. Existen variantes citogenéticas de este síndrome. La trisomía 13 completa simple como consecuencia de la no disyunción cromosómica en la meiosis en uno de los padres (principalmente la madre) ocurre en el 80-85% de los pacientes. Los casos restantes se deben principalmente a la transferencia de un cromosoma adicional (más precisamente, su brazo largo) en las translocaciones robertsonianas de tipo D/13 y G/13. Se han descubierto otras variantes citogenéticas (mosaicismo, isocromosomas, translocaciones no robertsonianas), pero son extremadamente raras. El cuadro clínico y patológico-anatómico de las formas trisómicas simples y las formas de translocación no difiere.

La proporción de sexos para el síndrome de Patau es cercana a 1: 1. Los niños con síndrome de Patau nacen con una verdadera hipoplasia prenatal (25-30% por debajo del promedio), que no puede explicarse por una ligera prematuridad (edad gestacional promedio 38,3 semanas). Una complicación característica del embarazo cuando se gesta un feto con síndrome de Patau es el polihidramnios: ocurre en casi el 50% de los casos. El síndrome de Patau se acompaña de múltiples malformaciones congénitas del cerebro y la cara (fig. 5.7). Este es un grupo patogenéticamente unificado de trastornos tempranos (y, por lo tanto, graves) de la formación del cerebro, los globos oculares, los huesos del cerebro y las partes faciales del cráneo. La circunferencia del cráneo suele estar reducida y la trigonocefalia también es común. La frente es inclinada, baja; las fisuras palpebrales son estrechas, el puente de la nariz está hundido, las orejas bajas y deformadas

Arroz. 5.7. Recién nacidos con síndrome de Patau (trigonocefalia (b); labio y paladar hendido bilateral (b); fisuras palpebrales estrechas (b); orejas bajas (b) y deformadas (a); microgenia (a); posición flexora de las manos)

modificado. Un signo típico del síndrome de Patau son las fisuras. labio superior y paladar (generalmente bilateral). Los defectos de varios órganos internos siempre se encuentran en diferentes combinaciones: defectos del tabique cardíaco, rotación intestinal incompleta, quistes renales, anomalías de los órganos genitales internos, defectos del páncreas. Como regla general, se observa polidactilia (generalmente bilateral y en las manos) y posición flexora de las manos. La frecuencia de los diferentes síntomas en niños con síndrome de Patau por sistema es la siguiente: cara y parte cerebral del cráneo: 96,5%, sistema musculoesquelético- 92,6%, sistema nervioso central - 83,3%, globo ocular - 77,1%, sistema cardiovascular - 79,4%, órganos digestivos - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, órganos genitales - 73,2%.

El diagnóstico clínico del síndrome de Patau se basa en una combinación de defectos característicos del desarrollo. Si se sospecha el síndrome de Patau, está indicada una ecografía de todos los órganos internos.

Debido a malformaciones congénitas graves, la mayoría de los niños con síndrome de Patau mueren en las primeras semanas o meses de vida (el 95% muere antes del año de edad). Sin embargo, algunos pacientes viven varios años. Además, en los países desarrollados existe una tendencia a aumentar la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Patau a 5 años (alrededor del 15% de los pacientes) e incluso hasta 10 años (2-3% de los pacientes).

Otros síndromes de malformaciones congénitas (síndromes de Meckel y Mohr, trigonocefalia de Opitz) tienen ciertas características que coinciden con el síndrome de Patau. El factor decisivo en el diagnóstico es el estudio de los cromosomas. La investigación citogenética está indicada en todos los casos, incluso en niños fallecidos. Es necesario un diagnóstico citogenético preciso para predecir la salud de los futuros hijos de la familia.

La atención terapéutica a los niños con síndrome de Patau es inespecífica: operaciones por malformaciones congénitas (por motivos de salud), tratamientos reconstituyentes, cuidados cuidadosos, prevención de resfriados y enfermedades infecciosas. Los niños con síndrome de Patau casi siempre son unos idiotas profundos.

Síndrome de Edwards (trisomía 18)

En casi todos los casos, el síndrome de Edwards es causado por una forma trisómica simple (una mutación gamética en uno de los padres). También hay formas de mosaico (no divergencia en las primeras etapas de trituración). Las formas de translocación son extremadamente raras y, por regla general, se trata de trisomías parciales y no completas. No existen diferencias clínicas entre formas citogenéticamente diferentes de trisomía.

La incidencia del síndrome de Edwards entre los recién nacidos es de 1:5.000 a 1:7.000. La proporción entre niños y niñas es de 1: 3. Las razones del predominio de niñas entre los pacientes aún no están claras.

Con el síndrome de Edwards, hay un retraso pronunciado en el desarrollo prenatal con una duración normal del embarazo (parto a término). En la Fig. 5.8-5.11 muestran defectos en el síndrome de Edwards. Se trata de múltiples malformaciones congénitas de la parte facial del cráneo, el corazón, el sistema esquelético y los genitales. El cráneo tiene forma dolicocéfala; la mandíbula inferior y la abertura de la boca son pequeñas; las fisuras palpebrales son estrechas y cortas; las orejas están deformadas y de implantación baja. Otros signos externos incluyen una posición flexora de las manos, un pie anormal (el talón sobresale, el arco se hunde), el primer dedo es más corto que el segundo. Espinal

Arroz. 5.8. Recién nacido con síndrome de Edwards (occipital protuberante, microgenia, posición flexora de la mano)

Arroz. 5.9. La posición de los dedos característica del síndrome de Edwards (la edad del niño es de 2 meses)

Arroz. 5.10. Pie basculante (el talón sobresale, el arco se hunde)

Arroz. 5.11. Hipogenitalismo en un niño (criptorquidia, hipospadias)

la hernia y el labio hendido son raros (5% de los casos de síndrome de Edwards).

Los diversos síntomas del síndrome de Edwards en cada paciente se manifiestan sólo parcialmente: cara y parte del cerebro del cráneo - 100%, sistema musculoesquelético - 98,1%, sistema nervioso central - 20,4%, ojos - 13,61%, sistema cardiovascular - 90,8% , órganos digestivos - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, órganos genitales - 43,5%.

Como puede verse en los datos presentados, los cambios más significativos en el diagnóstico del síndrome de Edwards son cambios en el cráneo y la cara, el sistema musculoesquelético y malformaciones del sistema cardiovascular.

Los niños con síndrome de Edwards mueren en temprana edad(90% hasta 1 año) por complicaciones provocadas por malformaciones congénitas (asfixia, neumonía, obstrucción intestinal, insuficiencia cardiovascular). El diagnóstico diferencial clínico e incluso patológico-anatómico del síndrome de Edwards es complejo, por lo que la investigación citogenética está indicada en todos los casos. Las indicaciones son las mismas que para la trisomía 13 (ver arriba).

Trisomía 8

El cuadro clínico del síndrome de trisomía 8 fue descrito por primera vez por diferentes autores en 1962 y 1963. en niños con retraso mental, ausencia de rótula y otras malformaciones congénitas. Citogenéticamente, el mosaicismo se determinó en un cromosoma del grupo C o D, ya que en ese momento no existía una identificación individual de los cromosomas. La trisomía 8 completa suele ser mortal. A menudo se encuentra en embriones y fetos muertos antes del nacimiento. Entre los recién nacidos, la trisomía 8 ocurre con una frecuencia de no más de 1: 5000, predominan los niños (la proporción entre niños y niñas es de 5: 2). La mayoría de los casos descritos (alrededor del 90%) se refieren a formas en mosaico. La conclusión sobre una trisomía completa en el 10% de los pacientes se basó en el estudio de un tejido, lo que en sentido estricto no es suficiente para excluir el mosaicismo.

La trisomía 8 es el resultado de una nueva mutación (no disyunción cromosómica) en las primeras etapas de la blástula, con la excepción de casos raros de una nueva mutación durante la gametogénesis.

No hubo diferencias en el cuadro clínico de las formas completa y en mosaico. La gravedad del cuadro clínico varía ampliamente.

Arroz. 5.12. Trisomía 8 (mosaicismo) (labio inferior invertido, epicanto, pabellón auricular anormal)

Arroz. 5.13. Niño de 10 años con trisomía 8 (discapacidad intelectual, orejas grandes y salientes con patrón simplificado)

Arroz. 5.14. Contracturas de las articulaciones interfalángicas con trisomía 8

Se desconocen las razones de tales variaciones. No se encontró correlación entre la gravedad de la enfermedad y la proporción de células trisómicas.

Los bebés con trisomía 8 nacen a término. La edad de los padres no se distingue de la muestra general.

La enfermedad se caracteriza principalmente por desviaciones en la estructura de la cara, defectos del sistema musculoesquelético y del sistema urinario (fig. 5.12-5.14). Se trata de frente protuberante (72%), estrabismo, epicanto, ojos hundidos, hipertelorismo de ojos y pezones, paladar alto (a veces hendido), labios gruesos, labio inferior invertido (80,4%), orejas grandes con lóbulos gruesos, contracturas articulares (en 74%), camptodactilia, aplasia rotuliana (en 60,7%), surcos profundos entre las almohadillas interdigitales (en 85,5%), pliegue de cuatro dedos, anomalías del ano. La ecografía revela anomalías de la columna (vértebras adicionales, cierre incompleto del canal espinal), anomalías en la forma y posición de las costillas o costillas adicionales.

El número de síntomas en los recién nacidos oscila entre 5 y 15 o más.

Con la trisomía 8, el pronóstico para el desarrollo físico, mental y de vida es desfavorable, aunque se han descrito pacientes de 17 años. Con el tiempo, los pacientes desarrollan retraso mental, hidrocefalia, hernia inguinal, nuevas contracturas, aplasia del cuerpo calloso, cifosis, escoliosis, anomalías de la articulación de la cadera, pelvis estrecha, hombros estrechos.

No existen métodos de tratamiento específicos. Las intervenciones quirúrgicas se realizan según indicaciones vitales.

Polisomía en los cromosomas sexuales.

Se trata de un gran grupo de enfermedades cromosómicas, representadas por varias combinaciones de cromosomas X o Y adicionales y, en casos de mosaicismo, combinaciones de diferentes clones. La frecuencia general de polisomía en los cromosomas X o Y entre los recién nacidos es de 1,5: 1000-2: 1000. Se trata principalmente de polisomías XXX, XXY y XYY. Las formas de mosaico representan aproximadamente el 25%. La tabla 5.5 muestra los tipos de polisomía por cromosomas sexuales.

Tabla 5.5. Tipos de polisomías en los cromosomas sexuales en humanos.

En la tabla se presentan datos generalizados sobre la frecuencia de niños con anomalías de los cromosomas sexuales. 5.6.

Tabla 5.6. Frecuencia aproximada de niños con anomalías de los cromosomas sexuales

Síndrome Triplo-X (47,XXX)

Entre las niñas recién nacidas, la frecuencia del síndrome es de 1: 1000. Las mujeres con el cariotipo XXX en la versión completa o en mosaico tienen un estado físico y físico generalmente normal. desarrollo mental, generalmente se detectan por casualidad durante el examen. Esto se explica por el hecho de que en las células dos cromosomas X están heterocromatizados (dos cuerpos de cromatina sexual) y sólo uno funciona, como en una mujer normal. Como regla general, una mujer con cariotipo XXX no presenta anomalías en el desarrollo sexual y tiene una fertilidad normal, aunque aumenta el riesgo de anomalías cromosómicas en la descendencia y abortos espontáneos.

El desarrollo intelectual es normal o se encuentra en el límite inferior de lo normal. Sólo algunas mujeres con triplo-X presentan disfunción reproductiva (amenorrea secundaria, dismenorrea, menopausia precoz, etc.). Las anomalías en el desarrollo de los genitales externos (signos de disembriogénesis) se detectan solo con un examen exhaustivo, son leves y no sirven como motivo para consultar a un médico.

Las variantes del síndrome de polisomía X sin cromosoma Y con más de 3 cromosomas X son raras. Con un aumento en el número de cromosomas X adicionales, aumentan las desviaciones de la norma. En mujeres con tetra y pentasomía se han descrito anomalías en el desarrollo mental, dismorfia craneofacial, anomalías de los dientes, el esqueleto y los órganos genitales. Sin embargo, las mujeres incluso con tetrasomía en el cromosoma X tienen descendencia. Es cierto que estas mujeres tienen un mayor riesgo de dar a luz a una niña con triplo-X o un niño con síndrome de Klinefelter, porque las oogonias triploides forman células monosómicas y disómicas.

síndrome de Klinefelter

Incluye casos de polisomía de cromosomas sexuales en los que hay al menos dos cromosomas X y al menos un cromosoma Y. El síndrome clínico más común y típico es el síndrome de Klinefelter con un conjunto de 47,XXY. Este síndrome (en versión completa y en mosaico) ocurre con una frecuencia de 1: 500-750 niños recién nacidos. Las variantes de polisomía con una gran cantidad de cromosomas X e Y (consulte la tabla 5.6) son raras. Clínicamente también se refieren al síndrome de Klinefelter.

La presencia del cromosoma Y determina la formación del sexo masculino. Antes de la pubertad, los niños se desarrollan casi normalmente, con sólo un ligero retraso en el desarrollo mental. El desequilibrio genético debido al cromosoma X adicional se manifiesta clínicamente durante la pubertad en forma de subdesarrollo testicular y características sexuales masculinas secundarias.

Los pacientes son altos, tienen un tipo de cuerpo femenino, ginecomastia y vello facial, axilar y púbico débil (fig. 5.15). Los testículos están reducidos, histológicamente se detecta degeneración del epitelio germinal e hialinosis de los cordones espermáticos. Los pacientes son infértiles (azoospermia, oligospermia).

síndrome de disomía

en el cromosoma Y (47,XYY)

Ocurre con una frecuencia de 1:1000 niños recién nacidos. La mayoría de los hombres con este conjunto de cromosomas difieren ligeramente de aquellos con un conjunto de cromosomas normal en su desarrollo físico y mental. Tienen una altura ligeramente superior a la media, están mentalmente desarrollados y no son dismórficos. No hay desviaciones notables en el desarrollo sexual, el estado hormonal o la fertilidad en la mayoría de los individuos XYY. No existe un mayor riesgo de tener hijos con anomalías cromosómicas en individuos XYY. Casi la mitad de los niños de 47 años, XYY necesitan asistencia pedagógica adicional debido al retraso en el desarrollo del habla y dificultades en la lectura y la pronunciación. El cociente intelectual (CI) es, en promedio, entre 10 y 15 puntos más bajo. Las características de comportamiento incluyen déficit de atención, hiperactividad e impulsividad, pero sin agresividad pronunciada ni comportamiento psicopatológico. En los años 1960-70 se afirmó que la proporción de hombres XYY aumentó en las prisiones y hospitales psiquiátricos, especialmente entre los altos. Actualmente, estas suposiciones se consideran incorrectas. Sin embargo, es imposible

Arroz. 5.15. Síndrome de Klinefelter. Estatura alta, ginecomastia, vello púbico de patrón femenino.

predecir el resultado del desarrollo en casos individuales hace que la identificación del feto XYY sea una de las tareas más difíciles en el asesoramiento genético en el diagnóstico prenatal.

Síndrome de Shereshevsky-Turner (45,Х)

Este la única forma monosomía en nacidos vivos. Al menos el 90% de las concepciones con cariotipo 45.X se abortan espontáneamente. La monosomía X representa del 15 al 20% de todos los cariotipos anormales de aborto.

La frecuencia del síndrome de Shereshevsky-Turner es de 1: 2000-5000 niñas recién nacidas. La citogenética del síndrome es diversa. Junto con la verdadera monosomía, en todas las células se encuentran otras formas de anomalías cromosómicas en los cromosomas sexuales (45,X). Se trata de deleciones del brazo corto o largo del cromosoma X, isocromosomas, cromosomas en anillo y diversas variantes del mosaicismo. Sólo el 50-60% de los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner tienen monosomía completa simple (45,X). El único cromosoma X en el 80-85% de los casos es de origen materno y sólo en el 15-20% de origen paterno.

En otros casos, el síndrome es causado por una variedad de mosaicismo (en general, 30-40%) y variantes más raras de deleciones, isocromosomas y cromosomas en anillo.

Hipogonadismo, subdesarrollo de los órganos genitales y características sexuales secundarias;

Malformaciones congénitas;

Baja estatura.

Por parte del aparato reproductor, ausencia de gónadas (agenesia gonadal), hipoplasia uterina y trompas de Falopio, amenorrea primaria, escaso vello púbico y axilar, subdesarrollo de las glándulas mamarias, deficiencia de estrógenos, exceso de gonadotropinas pituitarias. Los niños con síndrome de Shereshevsky-Turner a menudo (hasta en un 25% de los casos) tienen diversos defectos congénitos del corazón y los riñones.

La apariencia de los pacientes es bastante única (aunque no siempre). Los recién nacidos y los bebés tienen cuello corto con exceso de piel y pliegues pterigoideos, linfedema en pies (fig. 5.16), piernas, manos y antebrazos. En la escuela y especialmente en la adolescencia se detecta retraso en el crecimiento, en

Arroz. 5.16. Edema linfático del pie en un recién nacido con síndrome de Shereshevsky-Turner. Pequeñas uñas convexas

Arroz. 5.17. Una niña con síndrome de Shereshevsky-Turner (pliegues pterigoideos cervicales, pezones de las glándulas mamarias muy espaciados y poco desarrollados)

desarrollo de caracteres sexuales secundarios (Fig. 5.17). En adultos, trastornos esqueléticos, dismorfia craneofacial, desviación en valgo de las articulaciones de la rodilla y el codo, acortamiento de los huesos metacarpianos y metatarsianos, osteoporosis, forma de barril. pecho, bajo crecimiento de vello en el cuello, incisión antimongoloide de las fisuras palpebrales, ptosis, epicanto, retrogenia, localización baja de las orejas. La altura de los pacientes adultos está entre 20 y 30 cm por debajo de la media. La gravedad de las manifestaciones clínicas (fenotípicas) depende de muchos factores aún desconocidos, incluido el tipo de patología cromosómica (monosomía, deleción, isocromosoma). Las formas mosaicos de la enfermedad suelen tener manifestaciones más débiles dependiendo de la proporción de clones 46XX:45X.

La tabla 5.7 presenta datos sobre la frecuencia de los síntomas principales del síndrome de Shereshevsky-Turner.

Tabla 5.7. Síntomas clínicos del síndrome de Shereshevsky-Turner y su aparición.

El tratamiento de pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner es complejo:

Cirugía reconstructiva (malformaciones congénitas de órganos internos);

Cirugía plástica (extirpación de pliegues pterigoideos, etc.);

Tratamiento hormonal(estrógenos, hormona del crecimiento);

Psicoterapia.

El uso oportuno de todos los métodos de tratamiento, incluido el uso de la hormona del crecimiento genéticamente modificada, brinda a los pacientes la oportunidad de alcanzar una altura aceptable y llevar una vida plena.

Síndromes de aneuploidía parcial

Este gran grupo de síndromes está causado por mutaciones cromosómicas. Cualquiera que sea el tipo de mutación cromosómica inicial (inversión, translocación, duplicación, deleción), la aparición del síndrome cromosómico clínico está determinada por un exceso (trisomía parcial) o una deficiencia (monosomía parcial) de material genético o simultáneamente ambos efectos de diferentes alteraciones. secciones del conjunto cromosómico. Hasta la fecha se han descubierto alrededor de 1.000 variantes diferentes de mutaciones cromosómicas heredadas de los padres o que surgen en la embriogénesis temprana. Sin embargo, solo se consideran formas clínicas de síndromes cromosómicos aquellos reordenamientos (hay alrededor de 100) para los cuales

Se han descrito varios probandos con coincidencia en la naturaleza de los cambios citogenéticos y el cuadro clínico (correlación de cariotipo y fenotipo).

Las aneuploidías parciales surgen principalmente como resultado de un cruce incorrecto de cromosomas con inversiones o translocaciones. Sólo en un pequeño número de casos es posible que inicialmente se produzcan deleciones en un gameto o en una célula en las primeras etapas de escisión.

Las aneuploidías parciales, como las completas, provocan desviaciones bruscas en desarrollo, por lo que pertenecen al grupo de enfermedades cromosómicas. La mayoría de las formas de trisomías y monosomías parciales no repiten el cuadro clínico de las aneuploidías completas. Son formas nosológicas independientes. Sólo en un pequeño número de pacientes el fenotipo clínico de las aneuploidías parciales coincide con el de las formas completas (síndrome de Shereshevsky-Turner, síndrome de Edwards, síndrome de Down). En estos casos hablamos de aneuploidía parcial en las denominadas regiones cromosómicas críticas para el desarrollo del síndrome.

La gravedad del cuadro clínico del síndrome cromosómico no depende de la forma de aneuploidía parcial ni del cromosoma individual. El tamaño de la región cromosómica implicada en el reordenamiento puede ser importante, pero casos de este tipo (de menor o mayor longitud) deben considerarse como síndromes diferentes. Patrones generales Es difícil identificar correlaciones entre el cuadro clínico y la naturaleza de las mutaciones cromosómicas, porque muchas formas de aneuploidía parcial se eliminan en el período embrionario.

Las manifestaciones fenotípicas de cualquier síndrome de deleción autosómica constan de dos grupos de anomalías: hallazgos inespecíficos comunes a muchas formas diferentes de aneuploidías autosómicas parciales (retraso del desarrollo prenatal, microcefalia, hipertelorismo, epicanto, orejas aparentemente de implantación baja, micrognatia, clinodactilia, etc.) ; combinaciones de hallazgos típicos de este síndrome. La explicación más apropiada para las causas de los hallazgos no específicos (la mayoría de los cuales no son clínicamente significativos) son los efectos no específicos del desequilibrio autosómico en sí, más que los resultados de las deleciones o duplicaciones de loci específicos.

Los síndromes cromosómicos causados ​​por aneuploidías parciales comparten las propiedades comunes de todas las enfermedades cromosómicas:

trastornos congénitos de la morfogénesis (malformaciones congénitas, dismorfia), violación de la ontogénesis posnatal, gravedad del cuadro clínico, esperanza de vida acortada.

Síndrome del llanto del gato

Se trata de una monosomía parcial en el brazo corto del cromosoma 5 (5p-). El síndrome de monosomía 5p fue el primer síndrome descrito causado por una mutación (deleción) cromosómica. Este descubrimiento fue realizado por J. Lejeune en 1963.

Los niños con esta anomalía cromosómica tienen un llanto inusual, que recuerda al maullido o llanto exigente de un gato. Por esta razón, el síndrome se denominó síndrome del "llanto del gato". La frecuencia del síndrome es bastante alta para los síndromes de deleción: 1: 45 000. Se han descrito varios cientos de pacientes, por lo que la citogenética y el cuadro clínico de este síndrome están bien estudiados.

Citogenéticamente, en la mayoría de los casos, se detecta una deleción con una pérdida de 1/3 a 1/2 de la longitud del brazo corto del cromosoma 5. La pérdida de todo el brazo corto o, por el contrario, de una pequeña sección es rara. Para el desarrollo del cuadro clínico del síndrome 5p, lo que importa no es el tamaño del área perdida, sino el fragmento específico del cromosoma. Sólo una pequeña región en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) es responsable del desarrollo del síndrome completo. Además de una simple deleción, en este síndrome se han encontrado otras variantes citogenéticas: el cromosoma 5 en anillo (naturalmente, con una deleción de la sección correspondiente del brazo corto); mosaicismo por deleción; translocación recíproca del brazo corto del cromosoma 5 (con pérdida de una región crítica) con otro cromosoma.

El cuadro clínico del síndrome 5p varía mucho en cada paciente según la combinación de malformaciones congénitas de los órganos. El signo más característico, el “llanto de gato”, es causado por cambios en la laringe (estrechamiento, suavidad del cartílago, reducción de la epiglotis, pliegue inusual de la membrana mucosa). Casi todos los pacientes tienen ciertos cambios en la parte cerebral del cráneo y la cara: cara en forma de luna, microcefalia, hipertelorismo, microgenia, epicanto, forma de ojo antimongoloide, paladar alto, dorso plano de la nariz (Fig. 5.18, 5.19). . Las orejas están deformadas y situadas bajas. Además, los defectos cardíacos congénitos y algunos

Arroz. 5.18. Un niño con signos pronunciados del síndrome del "grito del gato" (microcefalia, cara en forma de luna, epicanto, hipertelorismo, puente nasal ancho y plano, orejas de implantación baja)

Arroz. 5.19. Un niño con signos leves del síndrome de “llora el gato”

otros órganos internos, cambios en el sistema musculoesquelético (sindactilia de los pies, clinodactilia del quinto dedo, pie zambo). Se detecta hipotonía muscular y, en ocasiones, diástasis de los músculos rectos del abdomen.

expresividad signos individuales y el cuadro clínico en su conjunto cambia con la edad. Así, el "llanto de gato", la hipotonía muscular, la cara en forma de luna desaparecen casi por completo con la edad, la microcefalia se revela más claramente, el subdesarrollo psicomotor y el estrabismo se vuelven más notorios. La esperanza de vida de los pacientes con síndrome 5p depende de la gravedad de los defectos congénitos de los órganos internos (especialmente el corazón), la gravedad del cuadro clínico en su conjunto, el nivel de atención médica y la vida cotidiana. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años, aproximadamente el 10% de los pacientes alcanza los 10 años de edad. Hay descripciones aisladas de pacientes de 50 años o más.

En todos los casos, a los pacientes y a sus padres se les muestra un examen citogenético, porque uno de los padres puede tener una translocación recíproca equilibrada, que, al pasar por la etapa de meiosis, puede provocar una deleción de la región.

5р15.1-15.2.

Síndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomía parcial 4p-)

Es causada por una deleción de un segmento del brazo corto del cromosoma 4. Clínicamente, el síndrome de Wolf-Hirschhorn se manifiesta por numerosos defectos congénitos seguidos de un fuerte retraso en el desarrollo físico y psicomotor. Ya en el útero se observa hipoplasia fetal. El peso corporal medio de los niños al nacer de un embarazo a término es de unos 2000 g, es decir. La hipoplasia prenatal es más pronunciada que en otras monosomías parciales. Los niños con síndrome de Wolf-Hirschhorn presentan los siguientes signos (síntomas): microcefalia, nariz aguileña, hipertelorismo, epicanto, aurículas anormales (a menudo con pliegues preauriculares), labio y paladar hendido, anomalías de los globos oculares, forma de los ojos antimongoloides, ojos pequeños.

Arroz. 5.20. Niños con síndrome de Wolf-Hirschhorn (microcefalia, hipertelorismo, epicanto, pabellones auriculares anormales, estrabismo, microgenia, ptosis)

boca, hipospadias, criptorquidia, fosa sacra, deformidad del pie, etc. (fig. 5.20). Además de las malformaciones de los órganos externos, más del 50% de los niños padecen malformaciones de los órganos internos (corazón, riñones, tracto gastrointestinal).

La vitalidad de los niños se reduce drásticamente y la mayoría muere antes del año de edad. Sólo se describe 1 paciente de 25 años.

La citogenética del síndrome es bastante característica, como muchos síndromes de deleción. En aproximadamente el 80% de los casos, el probando tiene una deleción de parte del brazo corto del cromosoma 4, mientras que los padres tienen cariotipos normales. El resto de casos son causados ​​por combinaciones de translocaciones o cromosomas en anillo, pero siempre hay pérdida del fragmento 4p16.

Está indicado un examen citogenético del paciente y de sus padres para aclarar el diagnóstico y pronóstico de salud de los futuros hijos, ya que los padres pueden tener translocaciones equilibradas. La frecuencia de nacimientos de niños con síndrome de Wolf-Hirschhorn es baja (1: 100.000).

Síndrome de trisomía parcial en el brazo corto del cromosoma 9 (9p+)

Esta es la forma más común de trisomía parcial (se han publicado alrededor de 200 informes de estos pacientes).

El cuadro clínico es diverso e incluye trastornos del desarrollo intrauterino y posnatal: retraso del crecimiento, retraso mental, microbraquicefalia, forma de ojos antimongoloides, enoftalmos (ojos hundidos), hipertelorismo, punta redondeada de la nariz, comisuras de la boca caídas, ojos hundidos. aurículas protuberantes con un patrón aplanado, hipoplasia (a veces displasia) de las uñas (fig. 5.21). Se encontraron defectos cardíacos congénitos en el 25% de los pacientes.

Otras anomalías congénitas comunes a todas las enfermedades cromosómicas son menos comunes: epicanto, estrabismo, micrognatia, paladar arqueado alto, seno sacro, sindactilia.

Los pacientes con síndrome 9p+ nacen a término. La hipoplasia prenatal es moderadamente expresada (el peso corporal promedio de los recién nacidos es de 2900 a 3000 g). El pronóstico de vida es relativamente favorable. Los pacientes viven hasta una edad avanzada y avanzada.

La citogenética del síndrome 9p+ es diversa. La mayoría de los casos son el resultado de translocaciones desequilibradas (familiares o esporádicas). También se han descrito duplicaciones simples, isocromosomas 9p.

Arroz. 5.21. Síndrome de trisomía 9p+ (hipertelorismo, ptosis, epicanto, nariz bulbosa, filtro corto, orejas grandes y de implantación baja, labios gruesos, cuello corto): a - niño de 3 años; b - mujer 21 años

Las manifestaciones clínicas del síndrome son las mismas para las diferentes variantes citogenéticas, lo cual es comprensible, ya que en todos los casos existe un triple conjunto de genes para parte del brazo corto del cromosoma 9.

Síndromes causados ​​por aberraciones microestructurales de los cromosomas.

Este grupo incluye síndromes causados ​​por deleciones o duplicaciones menores, de hasta 5 millones de pb, de secciones de cromosomas estrictamente definidas. En consecuencia, se denominan síndromes de microdeleción y microduplicación. Muchos de estos síndromes se describieron inicialmente como enfermedades dominantes (mutaciones puntuales), pero más tarde, con la ayuda de métodos citogenéticos modernos de alta resolución (especialmente la citogenética molecular), se estableció la verdadera etiología de estas enfermedades. Usando CGH en microarrays, fue posible detectar deleciones y duplicaciones de cromosomas que se extienden hasta un gen con regiones adyacentes, lo que hizo posible no solo ampliar significativamente la lista de síndromes de microdeleción y microduplicación, sino también acercarse a

Comprender las correlaciones genofenotípicas en pacientes con aberraciones cromosómicas microestructurales.

Es a través del ejemplo de descifrar los mecanismos de desarrollo de estos síndromes que se puede ver la penetración mutua de los métodos citogenéticos en el análisis genético y de los métodos de genética molecular en la citogenética clínica. Esto permite descifrar la naturaleza de enfermedades hereditarias que antes no estaban claras, así como aclarar las dependencias funcionales entre genes. Es obvio que el desarrollo de los síndromes de microdeleción y microduplicación se basa en cambios en la dosis de genes en la región cromosómica afectada por el reordenamiento. Sin embargo, todavía no se ha establecido qué constituye exactamente la base para la formación de la mayoría de estos síndromes: la ausencia de un gen estructural específico o un área más extensa que contenga varios genes. Se propone denominar síndromes de genes adyacentes a las enfermedades que surgen como resultado de microdeleciones de una región cromosómica que contiene varios loci genéticos. Para formar el cuadro clínico de este grupo de enfermedades es de fundamental importancia la ausencia del producto de varios genes afectados por la microdeleción. Por su naturaleza, los síndromes de genes adyacentes se encuentran en el límite entre las enfermedades monogénicas mendelianas y las enfermedades cromosómicas (fig. 5.22).

Arroz. 5.22. El tamaño de los reordenamientos genómicos en varios tipos de enfermedades genéticas. (Según Stankiewicz P., Lupski J.R. Arquitectura del genoma, reordenamientos y trastornos genómicos // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un ejemplo típico de esta enfermedad es el síndrome de Prader-Willi, que se produce como resultado de una microdeleción de 4 millones de pb. en la región q11-q13 del cromosoma 15 de origen paterno. La microdeleción en el síndrome de Prader-Willi afecta a 12 genes impresos (SNRPN, NDN, MAGEL2 y varios otros), que normalmente se expresan sólo en el cromosoma paterno.

Tampoco está claro cómo el estado del locus en el cromosoma homólogo afecta la manifestación clínica de los síndromes de microdeleción. Al parecer, la naturaleza de las manifestaciones clínicas de los diferentes síndromes es diferente. El proceso patológico en algunos de ellos se desarrolla mediante la inactivación de supresores tumorales (retinoblastoma, tumor de Wilms), la clínica de otros síndromes es causada no sólo por las deleciones como tales, sino también por los fenómenos de impronta cromosómica y disomías uniparentales (Prader-Willi , síndromes de Angelman, Beckwith-Wiedemann). Las características clínicas y citogenéticas de los síndromes de microdeleción se perfeccionan constantemente. La tabla 5.8 proporciona ejemplos de algunos síndromes causados ​​por microdeleciones o microduplicaciones de pequeños fragmentos de cromosomas.

Tabla 5.8. Información general sobre síndromes causados ​​por microdeleciones o microduplicaciones de regiones cromosómicas

Continuación de la Tabla 5.8

Fin del cuadro 5.8

La mayoría de los síndromes de microdeleción/microduplicación son raros (1:50.000-100.000 nacimientos). Su cuadro clínico suele ser claro. El diagnóstico se puede realizar mediante una combinación de síntomas. Sin embargo, debido al pronóstico de salud de los futuros hijos de la familia, incluidos los familiares.

Arroz. 5.23. Síndrome de Langer-Gideon. Múltiples exostosis

Arroz. 5.24. Niño con síndrome de Prader-Willi

Arroz. 5.25. Niña con síndrome de Angelman

Arroz. 5.26. Niño con síndrome de DiGeorge

padres del probando, es necesario realizar un estudio citogenético de alta resolución del probando y sus padres.

Arroz. 5.27. Las muescas transversales en el lóbulo de la oreja son un síntoma típico del síndrome de Beckwith-Wiedemann (indicado por una flecha)

Las manifestaciones clínicas de los síndromes varían mucho debido al diferente grado de deleción o duplicación, así como al origen parental de la microreorganización, ya sea heredada del padre o de la madre. En este último caso, estamos hablando de impronta a nivel cromosómico. Este fenómeno fue descubierto durante un estudio citogenético de dos síndromes clínicamente diferentes (Prader-Willi y Angelman). En ambos casos se observa microdeleción en el cromosoma 15 (sección q11-q13). Sólo los métodos citogenéticos moleculares han establecido la verdadera naturaleza de los síndromes (ver Tabla 5.8). La región q11-q13 en el cromosoma 15 produce un efecto tan pronunciado

Los síndromes de impronta pueden ser causados ​​por disomías uniparentales (fig. 5.28) o mutaciones con efecto de impronta.

Como se puede observar en la Fig. 5.28, la disomía en el cromosoma 15 materno causa el síndrome de Prader-Willi (porque falta la región q11-q13 del cromosoma paterno). El mismo efecto se logra mediante una deleción de la misma región o una mutación en el cromosoma paterno con un cariotipo normal (biparental). La situación exactamente opuesta se observa con el síndrome de Angelman.

Información más detallada sobre la arquitectura del genoma y las enfermedades hereditarias causadas por microorganismos. trastornos estructurales cromosomas, se puede encontrar en el artículo del mismo nombre de S.A. Nazarenko en CD.

Arroz. 5.28. Tres clases de mutaciones en el síndrome de Prader-Willi (PWS) y Angelman (SA): M - madre; O - padre; URD - disomía uniparental

FACTORES DE AUMENTO DEL RIESGO DE NACIMIENTO DE NIÑOS CON ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS

En las últimas décadas, muchos investigadores han recurrido a las causas de las enfermedades cromosómicas. No había duda de que la formación de anomalías cromosómicas (tanto mutaciones cromosómicas como genómicas) se produce de forma espontánea. Se extrapolaron los resultados de la genética experimental y se asumió la mutagénesis inducida en humanos (radiaciones ionizantes, mutágenos químicos, virus). Sin embargo, aún no se han descifrado las causas reales de la aparición de mutaciones cromosómicas y genómicas en las células germinales o en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Se probaron muchas hipótesis sobre la no disyunción cromosómica (estacionalidad, raza-etnia, edad materna y paterna, fertilización retrasada, orden de nacimiento, acumulación familiar, tratamiento de drogas madres, malos hábitos, anticoncepción hormonal y no hormonal, fluridinas, enfermedades virales en la mujer). En la mayoría de los casos estas hipótesis no se confirmaron, pero no se puede excluir una predisposición genética a la enfermedad. Aunque la mayoría de los casos de no disyunción cromosómica en humanos son esporádicos, se puede suponer que está determinado genéticamente hasta cierto punto. Esto se evidencia en los siguientes hechos:

La descendencia con trisomía aparece repetidamente en las mismas mujeres con una frecuencia de al menos el 1%;

Los familiares de un probando con trisomía 21 u otras aneuploidías tienen un riesgo ligeramente mayor de tener un hijo con aneuploidía;

La consanguinidad de los padres puede aumentar el riesgo de trisomía en la descendencia;

La frecuencia de concepciones con doble aneuploidía puede ser mayor que la predicha por la frecuencia de aneuploidías individuales.

Los factores biológicos que aumentan el riesgo de no disyunción cromosómica incluyen la edad materna, aunque los mecanismos de este fenómeno no están claros (tabla 5.9, figura 5.29). Como se puede ver en la tabla. 5.9, el riesgo de tener un hijo con una enfermedad cromosómica causada por aneuploidía aumenta gradualmente con la edad materna, pero especialmente a partir de los 35 años. En las mujeres mayores de 45 años, cada quinto embarazo finaliza con el nacimiento de un niño con una enfermedad cromosómica. La dependencia de la edad se manifiesta más claramente en el caso de los triso-

Arroz. 5.29. Dependencia de la frecuencia de anomalías cromosómicas de la edad de la madre: 1 - abortos espontáneos en embarazos registrados; 2 - frecuencia general de anomalías cromosómicas en el segundo trimestre; 3 - síndrome de Down en el segundo trimestre; 4 - Síndrome de Down entre los nacidos vivos

mii 21 (enfermedad de Down). Para las aneuploidías de los cromosomas sexuales, la edad de los padres no importa en absoluto o su papel es muy insignificante.

Tabla 5.9. Dependencia de la frecuencia de nacimientos de niños con enfermedades cromosómicas de la edad de la madre.

En la Fig. La Figura 5.29 muestra que la frecuencia de abortos espontáneos también aumenta con la edad, que a los 45 años aumenta 3 veces o más. Esta situación puede explicarse por el hecho de que los abortos espontáneos se deben en gran medida (hasta un 40-45%) a anomalías cromosómicas, cuya frecuencia depende de la edad.

Los factores de mayor riesgo de aneuploidía en niños de padres cariotípicamente normales se discutieron anteriormente. Básicamente, de los numerosos factores putativos, sólo dos son importantes para la planificación del embarazo, o mejor dicho, son indicaciones estrictas para el diagnóstico prenatal. Se trata del nacimiento de un niño con aneuploidía autosómica y la edad de la madre es superior a 35 años.

La investigación citogenética en parejas casadas nos permite identificar factores de riesgo cariotípicos: aneuploidía (principalmente en forma de mosaico), translocaciones robertsonianas, translocaciones recíprocas equilibradas, cromosomas en anillo, inversiones. El mayor riesgo depende del tipo de anomalía (de 1 a 100%): por ejemplo, si uno de los padres tiene cromosomas homólogos involucrados en la translocación robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), entonces El portador de tales reordenamientos no puede tener descendencia sana. Los embarazos terminarán en abortos espontáneos (en todos los casos de translocaciones 14/14, 15/15, 22/22 y parcialmente en translocaciones).

localidades 13/13, 21/21), o el nacimiento de niños con síndrome de Patau (13/13) o síndrome de Down (21/21).

Para calcular el riesgo de tener un hijo con una enfermedad cromosómica en caso de un cariotipo anormal en los padres, se elaboraron tablas de riesgo empírico. Ahora casi no hay necesidad de ellos. Los métodos de diagnóstico citogenético prenatal han permitido pasar de la evaluación de riesgos al establecimiento de un diagnóstico en el embrión o feto.

PALABRAS Y CONCEPTOS CLAVE

isocromosomas

Impronta a nivel cromosómico Isodisomía

Historia del descubrimiento de las enfermedades cromosómicas.

Clasificación de enfermedades cromosómicas.

Cromosomas en anillo

Correlación de fenotipo y cariotipo.

Síndromes de microdeleción

Características clínicas generales de las enfermedades cromosómicas.

Disomías uniparentales

Patogénesis de enfermedades cromosómicas.

Indicaciones para el diagnóstico citogenético.

Translocaciones robertsonianas

Translocaciones recíprocas equilibradas

Tipos de mutaciones cromosómicas y genómicas.

Factores de riesgo de enfermedades cromosómicas.

Anomalías cromosómicas y abortos espontáneos.

Monosomías parciales

Trisomías parciales

Frecuencia de enfermedades cromosómicas.

Efectos de las anomalías cromosómicas.

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El artículo está basado en el trabajo del Prof. Bue.

La interrupción del desarrollo del embrión conduce posteriormente a la expulsión del óvulo fecundado, lo que se manifiesta en forma de aborto espontáneo. Sin embargo, en muchos casos, el desarrollo se detiene en etapas muy tempranas y la mujer desconoce el hecho mismo de la concepción. En un gran porcentaje de los casos, estos abortos espontáneos están asociados con anomalías cromosómicas en el embrión.

Abortos espontáneos

Los abortos espontáneos, definidos como “la interrupción espontánea del embarazo entre el momento de la concepción y el período de viabilidad del feto”, son en muchos casos muy difíciles de diagnosticar: un gran número de abortos espontáneos ocurren en etapas muy tempranas: no hay demora en menstruación, o este retraso es tan pequeño que la propia mujer no sospecha que está embarazada.

Datos clinicos

La expulsión del óvulo puede ocurrir repentinamente o puede estar precedida por síntomas clínicos. Más a menudo riesgo de aborto espontáneo Se manifiesta por secreción sanguinolenta y dolor en la parte inferior del abdomen, convirtiéndose en contracciones. A esto le sigue la expulsión del óvulo fecundado y la desaparición de los signos de embarazo.

El examen clínico puede revelar una discrepancia entre la edad gestacional estimada y el tamaño del útero. Los niveles hormonales en sangre y orina pueden reducirse drásticamente, lo que indica una falta de viabilidad fetal. El examen de ultrasonido le permite aclarar el diagnóstico, revelando la ausencia de un embrión ("óvulo vacío") o un retraso en el desarrollo y la ausencia de latidos del corazón.

Las manifestaciones clínicas del aborto espontáneo varían significativamente. En algunos casos, un aborto espontáneo pasa desapercibido, en otros se acompaña de sangrado y puede requerir legrado de la cavidad uterina. La cronología de los síntomas puede indicar indirectamente la causa del aborto espontáneo: problemas sangrientos desde las primeras etapas del embarazo, el cese del crecimiento uterino, la desaparición de los signos del embarazo, un período de "silencio" durante 4-5 semanas y luego la expulsión del óvulo fertilizado indican con mayor frecuencia anomalías cromosómicas del embrión y la correspondencia de los El período de desarrollo del embrión con el período de aborto espontáneo habla a favor de las causas maternas del embarazo abortado.

Datos anatómicos

El análisis del material de abortos espontáneos, cuya recopilación comenzó a principios del siglo XX en la Carnegie Institution, reveló un enorme porcentaje de anomalías del desarrollo entre los abortos tempranos.

En 1943, Hertig y Sheldon publicaron los resultados de un estudio patológico del material de 1.000 abortos espontáneos tempranos. Razones maternas excluyeron el aborto espontáneo en 617 casos. La evidencia actual indica que los embriones macerados en membranas aparentemente normales también pueden estar asociados con anomalías cromosómicas, que representaron aproximadamente 3/4 de todos los casos en este estudio.

Estudio morfológico de 1000 abortos (según Hertig y Sheldon, 1943)
Trastornos patológicos graves del óvulo: óvulo fecundado sin embrión o con embrión indiferenciado	489
Anomalías locales de los embriones.	32
Anormalidades de la placenta.	96	617
Óvulo fertilizado sin anomalías graves.
con germenes macerados	146
		763
con embriones no macerados	74
anomalías uterinas	64
Otras violaciones	99

Otros estudios de Mikamo, Miller y Polonia permitieron aclarar la relación entre el momento del aborto espontáneo y la incidencia de trastornos del desarrollo fetal. Resultó que cuanto más corto es el período de aborto espontáneo, mayor es la frecuencia de anomalías. En los materiales de abortos espontáneos que ocurrieron antes de la quinta semana después de la concepción, se encuentran anomalías morfológicas macroscópicas del óvulo en el 90% de los casos, con un período de aborto espontáneo de 5 a 7 semanas después de la concepción, en el 60%, con un período de más de 7 semanas después de la concepción, en menos del 15-20%.

La importancia de detener el desarrollo del embrión en los abortos espontáneos tempranos quedó demostrada principalmente por la investigación fundamental de Arthur Hertig, quien en 1959 publicó los resultados de un estudio de embriones humanos hasta 17 días después de la concepción. Fue el fruto de sus 25 años de trabajo.

En 210 mujeres menores de 40 años sometidas a histerectomía (extirpación del útero), se comparó la fecha de la cirugía con la fecha de ovulación (posible concepción). Después de la operación, el útero fue sometido al examen histológico más exhaustivo para identificar un posible embarazo a corto plazo. De las 210 mujeres, sólo 107 fueron retenidas en el estudio debido a la detección de signos de ovulación y la ausencia de trastornos graves de las trompas y los ovarios que impedirían el embarazo. Se encontraron 34 sacos gestacionales, de los cuales 21 eran aparentemente normales y 13 (38%) tenían signos evidentes de anomalías que, según Hertig, conducirían necesariamente a un aborto espontáneo ya sea en la fase de implantación o poco después de la misma. Dado que en aquella época no era posible realizar investigaciones genéticas sobre óvulos fertilizados, las causas de los trastornos del desarrollo de los embriones seguían siendo desconocidas.

Al examinar a mujeres con fertilidad confirmada (todas las pacientes tuvieron varios hijos), se encontró que uno de cada tres óvulos fertilizados tenía anomalías y sufrió un aborto espontáneo antes de que aparecieran signos de embarazo.

Datos epidemiológicos y demográficos.

Los síntomas clínicos poco claros de los abortos espontáneos tempranos llevan al hecho de que un porcentaje bastante grande de abortos espontáneos de corta duración pasan desapercibidos para las mujeres.

En embarazos clínicamente confirmados, aproximadamente el 15% de todos los embarazos terminan en aborto espontáneo. La mayoría de los abortos espontáneos (alrededor del 80%) ocurren en el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, si tenemos en cuenta el hecho de que los abortos espontáneos suelen ocurrir entre 4 y 6 semanas después de la interrupción del embarazo, podemos decir que más del 90% de todos los abortos espontáneos están asociados con el primer trimestre.

Estudios demográficos especiales han permitido aclarar la frecuencia de la mortalidad intrauterina. Así, franceses y birmanos en 1953-1956. registró todos los embarazos entre mujeres en la isla de Kanai y mostró que de 1000 embarazos diagnosticados después de 5 semanas, 237 no dieron como resultado el nacimiento de un niño viable.

El análisis de los resultados de varios estudios permitió a Leridon compilar una tabla de mortalidad intrauterina, que también incluye fallas de fertilización (relaciones sexuales en el momento óptimo, dentro de las 24 horas posteriores a la ovulación).

Tabla completa de mortalidad intrauterina (por 1000 óvulos expuestos al riesgo de fertilización) (según Leridon, 1973)
Semanas después de la concepción	Detención del desarrollo seguida de expulsión.	Porcentaje de embarazos en curso
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - imposibilidad de concebir

Todos estos datos indican una enorme frecuencia de abortos espontáneos y el importante papel de los trastornos del desarrollo del óvulo en esta patología.

Estos datos reflejan la frecuencia general de los trastornos del desarrollo, sin destacar entre ellos factores exógenos y endógenos específicos (inmunológicos, infecciosos, físicos, químicos, etc.).

Es importante señalar que, independientemente de la causa de los efectos dañinos, al estudiar el material de los abortos espontáneos se encuentra una frecuencia muy alta. desordenes genéticos(aberraciones cromosómicas (mejor estudiadas hoy en día) y mutaciones genéticas) y anomalías del desarrollo, como defectos del tubo neural.

Anomalías cromosómicas responsables de detener el desarrollo del embarazo

Los estudios citogenéticos del material de abortos espontáneos permitieron aclarar la naturaleza y la frecuencia de determinadas anomalías cromosómicas.

Frecuencia general

Al evaluar los resultados de grandes series de análisis, se debe tener en cuenta lo siguiente. Los resultados de estudios de este tipo pueden verse influenciados significativamente por los siguientes factores: el método de recolección del material, la frecuencia relativa de abortos espontáneos tempranos y posteriores, la proporción de material de aborto inducido en el estudio, que a menudo no puede estimarse con precisión, el éxito de cultivo de cultivos de células abortus y análisis cromosómico del material, métodos sutiles de procesamiento del material macerado.

La estimación general de la frecuencia de aberraciones cromosómicas en los abortos espontáneos es de aproximadamente el 60%, y en el primer trimestre del embarazo, del 80 al 90%. Como se verá a continuación, el análisis basado en las etapas del desarrollo embrionario nos permite sacar conclusiones mucho más precisas.

Frecuencia relativa

Casi todos los grandes estudios sobre aberraciones cromosómicas en material de abortos espontáneos han arrojado resultados sorprendentemente similares en cuanto a la naturaleza de las anomalías. Anomalías cuantitativas Constituyen el 95% de todas las aberraciones y se distribuyen de la siguiente manera:

Anomalías cromosómicas cuantitativas

Pueden producirse varios tipos de aberraciones cromosómicas cuantitativas a partir de:

• fallas en la división meiótica: estamos hablando de casos de “no disyunción” (no separación) de cromosomas emparejados, lo que conduce a la aparición de trisomía o monosomía. La no división puede ocurrir durante la primera o la segunda división meiótica y puede involucrar tanto a los óvulos como a los espermatozoides.
• Fallos que se producen durante la fertilización:: casos de fertilización de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia), dando como resultado un embrión triploide.
• Fallos que ocurren durante las primeras divisiones mitóticas.: La tetraploidía completa ocurre cuando la primera división da como resultado la duplicación de los cromosomas pero la no división del citoplasma. Los mosaicos surgen en caso de fallas similares en la etapa de divisiones posteriores.

Monosomía

La monosomía X (45,X) es una de las anomalías más comunes en el material procedente de abortos espontáneos. Al nacer corresponde al síndrome de Shereshevsky-Turner y al nacer es menos común que otras anomalías cuantitativas de los cromosomas sexuales. Esta sorprendente diferencia entre la incidencia relativamente alta de cromosomas X adicionales en los recién nacidos y la detección relativamente rara de monosomía X en recién nacidos indica la alta letalidad de la monosomía X en el feto. Además, cabe destacar la altísima frecuencia de mosaicos en pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner. En el material de los abortos espontáneos, por el contrario, los mosaicos con monosomía X son extremadamente raros. Los datos de las investigaciones han demostrado que sólo menos del 1% de todos los casos de monosomía X llegan a la fecha prevista. Las monosomías autosómicas en materiales de aborto espontáneo son bastante raras. Esto contrasta marcadamente con la alta incidencia de las correspondientes trisomías.

trisomía

En el material procedente de abortos espontáneos, las trisomías representan más de la mitad de todas las aberraciones cromosómicas cuantitativas. Cabe destacar que en los casos de monosomía, el cromosoma faltante suele ser el cromosoma X, y en los casos de cromosomas redundantes, el cromosoma adicional suele ser un autosoma.

La identificación precisa del cromosoma adicional ha sido posible gracias al método de bandas G. Las investigaciones han demostrado que todos los autosomas pueden participar en la no disyunción (ver tabla). Es de destacar que los tres cromosomas que se encuentran con mayor frecuencia en las trisomías de los recién nacidos (15, 18 y 21) se encuentran con mayor frecuencia en las trisomías letales en embriones. Las variaciones en las frecuencias relativas de varias trisomías en embriones reflejan en gran medida el período de tiempo en el que ocurre la muerte de los embriones, ya que cuanto más letal sea la combinación de cromosomas, cuanto antes se detenga el desarrollo, con menor frecuencia se detectará tal aberración. en los materiales de abortos espontáneos (cuanto más corto sea el período de detención del desarrollo, más difícil será detectar dicho embrión).

Un cromosoma extra en trisomías letales en el embrión (datos de 7 estudios: Boué (Francia), Carr (Canadá), Creasy (Gran Bretaña), Dill (Canadá), Kaji (Suiza), Takahara (Japón), Terkelsen (Dinamarca) )
autosoma adicional		Número de observaciones
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
mi	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
GRAMO	21	38
	22	47

triploidía

Extremadamente raras en los mortinatos, las triploidías son la quinta anomalía cromosómica más común en las muestras de abortos espontáneos. Dependiendo de la proporción de cromosomas sexuales, pueden existir 3 variantes de triploidía: 69XYY (la más rara), 69, XXX y 69, XXY (la más común). El análisis de la cromatina sexual muestra que con la configuración 69, XXX, en la mayoría de los casos solo se detecta un grupo de cromatina, y con la configuración 69, XXY, en la mayoría de los casos no se detecta cromatina sexual.

La siguiente figura ilustra los diversos mecanismos que conducen al desarrollo de la triploidía (diandria, diginia, dispermia). Utilizando métodos especiales (marcadores cromosómicos, antígenos de histocompatibilidad), fue posible establecer el papel relativo de cada uno de estos mecanismos en el desarrollo de la triploidía en el embrión. Resultó que en 50 casos de observaciones, la triploidía fue consecuencia de diginia en 11 casos (22%), diandria o dispermia, en 20 casos (40%), dispermia, en 18 casos (36%).

tetraploidía

La tetraploidía ocurre en aproximadamente el 5% de los casos de aberraciones cromosómicas cuantitativas. Las tetraploidías más comunes son 92, XXXX. Estas células siempre contienen 2 grupos de cromatina sexual. En las células con tetraploidía 92, XXYY, la cromatina sexual nunca es visible, pero en ellas se detectan 2 cromosomas Y fluorescentes.

Dobles aberraciones

La alta frecuencia de anomalías cromosómicas en el material del aborto explica la alta frecuencia de anomalías combinadas en un mismo embrión. Por el contrario, las anomalías combinadas son extremadamente raras en los recién nacidos. Normalmente, en tales casos, se observan combinaciones de anomalías de los cromosomas sexuales y anomalías autosómicas.

Debido a la mayor frecuencia de trisomías autosómicas en el material de los abortos espontáneos, con anomalías cromosómicas combinadas en los abortos, las trisomías autosómicas dobles ocurren con mayor frecuencia. Es difícil decir si tales trisomías están asociadas con una doble “no disyunción” en el mismo gameto o con el encuentro de dos gametos anormales.

La frecuencia de combinaciones de diferentes trisomías en un mismo cigoto es aleatoria, lo que sugiere que la aparición de trisomías dobles es independiente entre sí.

La combinación de dos mecanismos que conducen a la aparición de anomalías dobles ayuda a explicar la aparición de otras anomalías del cariotipo que se producen durante los abortos espontáneos. La “no disyunción” durante la formación de uno de los gametos en combinación con los mecanismos de formación de poliploidía explica la aparición de cigotos con 68 o 70 cromosomas. El fallo de la primera división mitótica en un cigoto con trisomía puede dar lugar a cariotipos como 94,XXXX,16+,16+.

Anomalías cromosómicas estructurales

Según estudios clásicos, la frecuencia de aberraciones cromosómicas estructurales en el material abortado es del 4-5%. Sin embargo, se realizaron muchos estudios antes del uso generalizado de las bandas G. Las investigaciones modernas indican una mayor frecuencia de anomalías cromosómicas estructurales en los abortos. lo mas diferentes tipos anomalías estructurales. En aproximadamente la mitad de los casos estas anomalías se heredan de los padres, en aproximadamente la mitad de los casos surgen de novo.

La influencia de las anomalías cromosómicas en el desarrollo del cigoto.

Las anomalías cromosómicas del cigoto suelen aparecer en las primeras semanas de desarrollo. Determinar las manifestaciones específicas de cada anomalía está asociada a una serie de dificultades.

En muchos casos, establecer la edad gestacional al analizar material procedente de abortos espontáneos es extremadamente difícil. Normalmente, se considera que el período de concepción es el día 14 del ciclo, pero las mujeres que sufren un aborto espontáneo suelen experimentar retrasos en el ciclo. Además, puede resultar muy complicado establecer la fecha de “muerte” del óvulo fecundado, ya que puede pasar mucho tiempo desde el momento de la muerte hasta el aborto. En el caso de la triploidía, este plazo puede ser de 10 a 15 semanas. Solicitud drogas hormonales puede alargar este tiempo aún más.

Teniendo en cuenta estas reservas, podemos decir que cuanto más corta es la edad gestacional en el momento de la muerte del óvulo fecundado, mayor es la frecuencia de aberraciones cromosómicas. Según una investigación de Creasy y Lauritsen, en caso de abortos espontáneos antes de las 15 semanas de embarazo, la frecuencia de aberraciones cromosómicas es de aproximadamente el 50%, con un período de 18 a 21 semanas, aproximadamente el 15%, con un período de más de 21 semanas, aproximadamente 5 -8%, que corresponde aproximadamente a la frecuencia de aberraciones cromosómicas en estudios de mortalidad perinatal.

Manifestaciones fenotípicas de algunas aberraciones cromosómicas letales.

Monosomía X Por lo general, deja de desarrollarse a las 6 semanas después de la concepción. En dos tercios de los casos, la vejiga fetal que mide 5-8 cm no contiene un embrión, pero hay una formación en forma de cordón con elementos de tejido embrionario, restos del saco vitelino, la placenta contiene trombos subamnióticos. En un tercio de los casos, la placenta presenta los mismos cambios, pero se encuentra un embrión morfológicamente inalterado que murió entre 40 y 45 días después de la concepción.

Con tetraploidía El desarrollo se detiene entre 2 y 3 semanas después de la concepción; morfológicamente, esta anomalía se caracteriza por un "saco amniótico vacío".

Para trisomías Se observan varios tipos de anomalías del desarrollo, según qué cromosoma sea el extra. Sin embargo, en la inmensa mayoría de los casos, el desarrollo se detiene en etapas muy tempranas y no se detecta ningún elemento del embrión. Este caso clásico"óvulo fecundado vacío" (anembrionía).

La trisomía 16, una anomalía muy común, se caracteriza por la presencia de un pequeño óvulo fetal con un diámetro de unos 2,5 cm, en la cavidad coriónica hay un pequeño saco amniótico de unos 5 mm de diámetro y un rudimento embrionario que mide 1-2 mm. Muy a menudo, el desarrollo se detiene en la etapa del disco embrionario.

En algunas trisomías, por ejemplo en las trisomías 13 y 14, es posible que el embrión se desarrolle antes de las 6 semanas aproximadamente. Los embriones se caracterizan por una forma de cabeza ciclocefálica con defectos en el cierre de los colículos maxilares. Las placentas son hipoplásicas.

Los fetos con trisomía 21 (síndrome de Down en recién nacidos) no siempre presentan anomalías en el desarrollo, y si las tienen, son menores y no pueden provocar su muerte. En tales casos, las placentas son pobres en células y parecen haber dejado de desarrollarse en una etapa temprana. La muerte del embrión en tales casos parece ser consecuencia de una insuficiencia placentaria.

Patines. Un análisis comparativo de datos citogenéticos y morfológicos permite distinguir dos tipos de molas: las molas hidatidiformes clásicas y las molas triploides embrionarias.

Los abortos espontáneos con triploidía tienen un cuadro morfológico claro. Esto se expresa en una combinación de degeneración quística completa o (más a menudo) parcial de la placenta y el saco amniótico con un embrión, cuyo tamaño (el embrión) es muy pequeño en comparación con el saco amniótico relativamente grande. El examen histológico no muestra hipertrofia, sino hipotrofia del trofoblasto con cambios vesiculares, formando microquistes como resultado de numerosas invaginaciones.

Contra, mole clásico No afecta ni al saco amniótico ni al embrión. Las vesículas revelan una formación excesiva de sincitiotrofoblasto con vascularización pronunciada. Citogenéticamente, la mayoría de las molas hidatidiformes clásicas tienen un cariotipo de 46.XX. Los estudios realizados permitieron establecer las anomalías cromosómicas implicadas en la formación de la mola hidatidiforme. Se ha demostrado que los 2 cromosomas X en una mola hidatidiforme clásica son idénticos y de origen paterno. El mecanismo más probable para el desarrollo de la mola hidatidiforme es la androgénesis verdadera, que se produce como resultado de la fertilización de un óvulo por un espermatozoide diploide como resultado de una falla de la segunda división meiótica y la posterior exclusión completa del material cromosómico del óvulo. Desde el punto de vista de la patogénesis, estos trastornos cromosómicos están cerca de los trastornos de la triploidía.

Estimación de la frecuencia de anomalías cromosómicas en el momento de la concepción.

Puede intentar calcular la cantidad de cigotos con anomalías cromosómicas en el momento de la concepción, basándose en la frecuencia de anomalías cromosómicas encontradas en el material del aborto espontáneo. Sin embargo, en primer lugar, cabe señalar que la sorprendente similitud de los resultados de los estudios sobre material de abortos espontáneos realizados en diferentes partes del mundo sugiere que las anomalías cromosómicas en el momento de la concepción son un fenómeno muy característico de la reproducción humana. Además, se puede afirmar que las anomalías menos comunes (por ejemplo, trisomía A, B y F) se asocian con una parada del desarrollo en etapas muy tempranas.

El análisis de la frecuencia relativa de diversas anomalías que ocurren durante la no disyunción cromosómica durante la meiosis nos permite sacar las siguientes conclusiones importantes:

1. La única monosomía encontrada en el material del aborto espontáneo es la monosomía X (15% de todas las aberraciones). Por el contrario, las monosomías autosómicas prácticamente no se encuentran en el material de los abortos espontáneos, aunque teóricamente debería haber tantas como las trisomías autosómicas.

2. En el grupo de trisomías autosómicas, la frecuencia de trisomías de diferentes cromosomas varía significativamente. Los estudios que utilizan el método de bandas G han demostrado que todos los cromosomas pueden estar involucrados en la trisomía, pero algunas trisomías son mucho más comunes, por ejemplo, la trisomía 16 ocurre en el 15% de todas las trisomías.

De estas observaciones podemos concluir que, muy probablemente, la frecuencia de no disyunción de diferentes cromosomas es aproximadamente la misma, y ​​​​la diferente frecuencia de anomalías en el material del aborto espontáneo se debe al hecho de que las aberraciones cromosómicas individuales conducen a una parada del desarrollo en una etapa muy temprana. etapas y por lo tanto son difíciles de detectar.

Estas consideraciones nos permiten calcular aproximadamente la frecuencia real de anomalías cromosómicas en el momento de la concepción. Los cálculos realizados por Bouet mostraron que cada segunda concepción produce un cigoto con aberraciones cromosómicas.

Estas cifras reflejan la frecuencia media de aberraciones cromosómicas durante la concepción en la población. Sin embargo, estas cifras pueden variar significativamente entre diferentes parejas casadas. Para algunas parejas, el riesgo de desarrollar aberraciones cromosómicas en el momento de la concepción es significativamente mayor que el riesgo promedio de la población. En estas parejas casadas, los abortos espontáneos de corta duración ocurren con mucha más frecuencia que en otras parejas casadas.

Estos cálculos son confirmados por otros estudios realizados con otros métodos:

1. Investigación clásica de Hertig
2. Determinación del nivel de hormona coriónica (CH) en sangre de mujeres después de 10 días de la concepción. A menudo, esta prueba resulta positiva, aunque la menstruación llega a tiempo o con un ligero retraso y la mujer no nota subjetivamente el inicio del embarazo ("embarazo bioquímico")
3. El análisis cromosómico del material obtenido durante los abortos inducidos mostró que durante los abortos en un período de 6 a 9 semanas (4 a 7 semanas después de la concepción), la frecuencia de aberraciones cromosómicas es de aproximadamente el 8%, y durante los abortos inducidos en un período de 5 semanas. (3 semanas después de la concepción) esta frecuencia aumenta al 25%.
4. Se ha demostrado que la no disyunción cromosómica es muy común durante la espermatogénesis. Entonces Pearson et al. encontró que la probabilidad de no disyunción durante la espermatogénesis para el primer cromosoma es del 3,5%, para el noveno cromosoma - 5%, para el cromosoma Y - 2%. Si otros cromosomas tienen una probabilidad de no disyunción de aproximadamente el mismo orden, entonces sólo el 40% de todos los espermatozoides tienen un conjunto de cromosomas normales.

Modelos experimentales y patología comparada.

Frecuencia de parada del desarrollo

Aunque las diferencias en el tipo de placentación y el número de fetos dificultan comparar el riesgo de fracaso del embarazo en animales domésticos y en humanos, se pueden rastrear ciertas analogías. En los animales domésticos, el porcentaje de concepciones letales oscila entre el 20 y el 60%.

Los estudios de mutaciones letales en primates han arrojado cifras comparables a las de los humanos. De 23 blastocistos aislados de macacos antes de la concepción, 10 tenían anomalías morfológicas graves.

Frecuencia de anomalías cromosómicas.

Sólo los estudios experimentales permiten realizar análisis cromosómicos de cigotos en diferentes etapas de desarrollo y estimar la frecuencia de aberraciones cromosómicas. Los estudios clásicos de Ford encontraron aberraciones cromosómicas en el 2% de los embriones de ratón entre 8 y 11 días después de la concepción. Otros estudios demostraron que se trata de una etapa demasiado avanzada del desarrollo embrionario y que la frecuencia de aberraciones cromosómicas es mucho mayor (ver más abajo).

Impacto de las aberraciones cromosómicas en el desarrollo.

Una contribución importante para dilucidar la magnitud del problema fue la investigación de Alfred Gropp de Lübeck y Charles Ford de Oxford, realizada con los llamados “ratones del tabaco” ( Mus poschiavinus). El cruce de estos ratones con ratones normales produce una amplia gama de triploidías y monosomías, lo que permite evaluar el impacto de ambos tipos de aberraciones en el desarrollo.

En el cuadro se dan los datos del profesor Gropp (1973).

Distribución de embriones euploides y aneuploides en ratones híbridos.
Etapa de desarrollo	Día	cariotipo			Total
		Monosomía	euploidía	trisomía
Antes de la implantación	4	55	74	45	174
Después de la implantación	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
ratones vivos			58		58

Estos estudios permitieron confirmar la hipótesis sobre la igual probabilidad de aparición de monosomías y trisomías durante la concepción: las monosomías autosómicas ocurren con la misma frecuencia que las trisomías, pero los cigotos con monosomías autosómicas mueren antes de la implantación y no se detectan en el material de los abortos espontáneos. .

En las trisomías, la muerte de los embriones ocurre en etapas posteriores, pero ni un solo embrión en las trisomías autosómicas en ratones sobrevive hasta el nacimiento.

La investigación del grupo de Gropp ha demostrado que, dependiendo del tipo de trisomía, los embriones mueren en diferentes fechas: con trisomía 8, 11, 15, 17 - antes del día 12 después de la concepción, con trisomía 19 - más cerca de la fecha prevista.

Patogenia de la detención del desarrollo debido a anomalías cromosómicas.

Un estudio del material de abortos espontáneos muestra que en muchos casos de aberraciones cromosómicas, la embriogénesis se altera drásticamente, de modo que los elementos del embrión no se detectan en absoluto (“óvulos fertilizados vacíos”, anembrionía) (cese del desarrollo antes de los 2-3 años). semanas después de la concepción). En otros casos, es posible detectar elementos del embrión, a menudo no formados (el desarrollo se detiene hasta 3-4 semanas después de la concepción). En presencia de aberraciones cromosómicas, la embriogénesis suele ser imposible o gravemente alterada desde las primeras etapas del desarrollo. Las manifestaciones de tales trastornos se expresan en mayor medida en el caso de las monosomías autosómicas, cuando el desarrollo del cigoto se detiene en los primeros días después de la concepción, pero en el caso de las trisomías de cromosomas, que son de importancia clave para la embriogénesis, El desarrollo también se detiene en los primeros días después de la concepción. Por ejemplo, la trisomía 17 se encuentra sólo en cigotos que han dejado de desarrollarse en las primeras etapas. Además, muchas anomalías cromosómicas generalmente se asocian con una capacidad reducida para dividir las células, como lo demuestran los estudios de cultivos de dichas células. in vitro.

En otros casos, el desarrollo puede continuar hasta 5-6-7 semanas después de la concepción y, en casos raros, más tiempo. Como ha demostrado la investigación de Philip, en tales casos, la muerte del feto no se explica por una violación del desarrollo embrionario (los defectos detectados en sí mismos no pueden ser la causa de la muerte del embrión), sino por una violación de la formación y el funcionamiento. de la placenta (la etapa de desarrollo fetal está por delante de la etapa de formación de la placenta).

Los estudios de cultivos de células placentarias con diversas anomalías cromosómicas han demostrado que, en la mayoría de los casos, la división de las células placentarias ocurre mucho más lentamente que con un cariotipo normal. Esto explica en gran medida por qué los recién nacidos con anomalías cromosómicas suelen tener bajo peso al nacer y peso placentario reducido.

Se puede suponer que muchos trastornos del desarrollo debidos a aberraciones cromosómicas están asociados precisamente con una capacidad reducida de las células para dividirse. En este caso, se produce una fuerte desincronización de los procesos de desarrollo embrionario, desarrollo placentario y la inducción de la diferenciación y migración celular.

La formación insuficiente y retrasada de la placenta puede provocar desnutrición e hipoxia del embrión, así como una disminución de la producción hormonal de la placenta, lo que puede ser una razón adicional para el desarrollo de abortos espontáneos.

Los estudios de líneas celulares para las trisomías 13, 18 y 21 en recién nacidos han demostrado que las células se dividen más lentamente que en un cariotipo normal, lo que se manifiesta en una disminución de la densidad celular en la mayoría de los órganos.

El misterio es por qué, en la única trisomía autosómica compatible con la vida (trisomía 21, síndrome de Down), en algunos casos hay un retraso en el desarrollo del embrión en las primeras etapas y aborto espontáneo, y en otros hay un desarrollo intacto del feto. embarazo y el nacimiento de un niño viable. Una comparación de cultivos celulares de material de abortos espontáneos y recién nacidos a término con trisomía 21 mostró que las diferencias en la capacidad de las células para dividirse en el primer y segundo caso difieren marcadamente, lo que puede explicar el destino diferente de tales cigotos.

Causas de aberraciones cromosómicas cuantitativas.

Estudiar las causas de las aberraciones cromosómicas es extremadamente difícil, principalmente debido a la alta frecuencia, se podría decir, la universalidad de este fenómeno. Es muy difícil reunir correctamente un grupo de control de mujeres embarazadas; los trastornos de la espermatogénesis y la ovogénesis son muy difíciles de estudiar. A pesar de ello, se han identificado algunos factores etiológicos que aumentan el riesgo de aberraciones cromosómicas.

Factores directamente relacionados con los padres.

La influencia de la edad materna en la probabilidad de tener un hijo con trisomía 21 sugiere una posible influencia de la edad materna en la probabilidad de aberraciones cromosómicas letales en el embrión. La siguiente tabla muestra la relación entre la edad materna y el cariotipo del material del aborto espontáneo.

Edad media de la madre en el momento de las aberraciones cromosómicas de los abortos.
cariotipo	Número de observaciones	Edad promedio
Normal	509	27,5
Monosomía X	134	27,6
triploidía	167	27,4
tetraploidía	53	26,8
Trisomías autosómicas	448	31,3
Trisomía D	92	32,5
Trisomía E	157	29,6
Trisomía G	78	33,2

Como muestra la tabla, no hubo asociación entre la edad materna y los abortos espontáneos asociados con monosomía X, triploidía o tetraploidía. Se observó un aumento en la edad materna promedio para las trisomías autosómicas en general, pero se obtuvieron cifras diferentes para diferentes grupos de cromosomas. Sin embargo, el número total de observaciones en grupos no es suficiente para juzgar con confianza ningún patrón.

La edad materna está más asociada con aumento del riesgo abortos espontáneos con trisomías de cromosomas acrocéntricos de los grupos D (13, 14, 15) y G (21, 22), lo que también coincide con las estadísticas de aberraciones cromosómicas en mortinatos.

Para algunos casos de trisomía (16, 21), se ha determinado el origen del cromosoma extra. Resultó que la edad materna se asocia con un mayor riesgo de trisomía sólo en el caso del origen materno del cromosoma extra. No se encontró que la edad paterna estuviera asociada con un mayor riesgo de trisomía.

A la luz de estudios en animales, se ha sugerido una posible conexión entre el envejecimiento de los gametos y el retraso en la fertilización y el riesgo de aberraciones cromosómicas. El envejecimiento de los gametos se refiere al envejecimiento de los espermatozoides en el tracto reproductivo femenino, el envejecimiento del óvulo como resultado de una madurez excesiva dentro del folículo o como resultado de un retraso en la liberación del óvulo del folículo, o como resultado de sobremadurez tubárica (retraso en la fertilización en la trompa). Lo más probable es que en los humanos operen leyes similares, pero aún no se ha obtenido evidencia confiable de esto.

Factores ambientales

Se ha demostrado que la probabilidad de sufrir aberraciones cromosómicas durante la concepción aumenta en mujeres expuestas a radiaciones ionizantes. Se supone que existe una conexión entre el riesgo de aberraciones cromosómicas y la acción de otros factores, en particular los químicos.

Conclusión

1. No todos los embarazos pueden mantenerse por un período corto. En un gran porcentaje de los casos, los abortos espontáneos son causados ​​por anomalías cromosómicas en el feto y es imposible dar a luz a un niño vivo. El tratamiento hormonal puede retrasar el aborto espontáneo, pero no puede ayudar al feto a sobrevivir.

2. La mayor inestabilidad del genoma de los cónyuges es uno de los factores que causan la infertilidad y el aborto espontáneo. El examen citogenético con análisis de aberraciones cromosómicas ayuda a identificar a estas parejas casadas. En algunos casos de mayor inestabilidad genómica, la terapia antimutagénica específica puede ayudar a aumentar la probabilidad de concepción. niño sano. En otros casos se recomienda la inseminación con donante o el uso de óvulo de donante.

3. En caso de aborto espontáneo causado por factores cromosómicos, el cuerpo de la mujer puede "recordar" la respuesta inmunológica desfavorable al óvulo fertilizado (impronta inmunológica). En tales casos, también puede desarrollarse una reacción de rechazo en el caso de embriones concebidos después de la inseminación de una donante o utilizando un óvulo de una donante. En tales casos, se recomienda un examen inmunológico especial.

(trisomía 18 o trisomía 19) es una enfermedad genética rara en la que se duplica parte del cromosoma 18 humano o un par completo de cromosomas. Las personas con este defecto suelen tener bajo peso al nacer, baja inteligencia y múltiples defectos de desarrollo, que incluyen microcefalia pronunciada, orejas malformadas y de implantación baja, nuca protuberante y rasgos faciales característicos únicos. En 60 de cada 100 casos, los embriones con este defecto genético, morir.

El síndrome de Edwards es más común en mujeres que en hombres. casi el 80% de los pacientes - estas son mujeres. Un niño con síndrome de Edwards puede aparecer en mujeres mayores de 30 años (aunque existen excepciones, que son mucho menos habituales). Sólo el 12% de todos los niños que nacen con este defecto sobreviven hasta la edad en la que ya se pueden evaluar las capacidades mentales del niño. Todos los bebés supervivientes, por regla general, tienen defectos graves al nacer, por lo que no viven mucho tiempo.

Causas del síndrome de Edwards

Las causas del síndrome de Edwards no se comprenden completamente. este síndrome se asocia con una gran cantidad de trastornos y defectos relacionados con el cerebro, el corazón, la estructura craneofacial, el estómago y los riñones.

En el cuerpo humano, cada célula contiene 23 pares, heredados de sus padres. Y en cada célula reproductora hay la misma cantidad de conjuntos: en los hombres son espermatozoides XY, en las mujeres son óvulos XX. Cuando un óvulo fertilizado se divide bajo la influencia de ciertos factores, se produce una mutación, como resultado de lo cual aparece otro par en el par 18 de cromosomas, uno adicional. Ésta es la causa de la aparición y desarrollo del síndrome de Edwards.

En lugar de dos copias, los niños con este síndrome tienen tres copias de cromosomas. Esta mutación se llama trisomía. El nombre también contiene el número del par de cromosomas en el que se produjo la mutación. trisomía 18. Esta opción es una trisomía completa, que es muy difícil y presenta todos los signos de la enfermedad.

Hay que decir que existen dos tipos más de mutaciones. De todos los niños con síndrome de Edwards, el 2% de los niños tienen una translocación en el par 18. Esto significa que sólo una parte del cromosoma extra apareció en el par 18 de cromosomas. El 3% de los niños tiene trisomía en mosaico, cuando el cromosoma adicional no está presente en todas las células del cuerpo.

Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias congénitas. Ocupan uno de los lugares principales en la estructura de la patología hereditaria humana. Según estudios citogenéticos entre los recién nacidos, la frecuencia de patología cromosómica es del 0,6 al 1,0%. La mayor frecuencia de patología cromosómica (hasta un 70%) se registró en el material de abortos espontáneos tempranos.

En consecuencia, la mayoría de las anomalías cromosómicas en humanos son incompatibles incluso con las primeras etapas de la embriogénesis. Estos embriones se eliminan durante la implantación (7-14 días de desarrollo), lo que clínicamente se manifiesta como un retraso o pérdida del ciclo menstrual. Algunos embriones mueren poco después de la implantación (abortos espontáneos tempranos). Relativamente pocas variantes de anomalías cromosómicas numéricas son compatibles con el desarrollo posnatal y conducen a enfermedades cromosómicas (Kuleshov N.P., 1979).

Las enfermedades cromosómicas aparecen como resultado de un daño genómico que ocurre durante la maduración de los gametos, durante la fertilización o en las primeras etapas de la escisión del cigoto. Todas las enfermedades cromosómicas se pueden dividir en tres grandes grupos: 1) asociadas con trastornos de ploidía; 2) causado por una violación del número de cromosomas; 3) asociado con cambios en la estructura cromosómica.

Las anomalías cromosómicas asociadas con alteraciones de la ploidía están representadas por triploidía y tetraploidía, que se encuentran principalmente en el material de abortos espontáneos. Sólo ha habido casos aislados de nacimiento de niños triploides con graves defectos de desarrollo incompatibles con las actividades de la vida normal. La triploidía puede ocurrir tanto como resultado de digeny (fertilización de un óvulo diploide por un espermatozoide haploide) como como resultado de diandria (la versión inversa) y dispermia (fertilización de un óvulo haploide por dos espermatozoides).

Las enfermedades cromosómicas asociadas con una violación del número de cromosomas individuales en un conjunto están representadas por una monosomía completa (uno de dos cromosomas homólogos es normal) o una trisomía completa (tres homólogos). La monosomía completa en los nacidos vivos ocurre solo en el cromosoma X (síndrome de Shereshevsky-Turner), ya que la mayoría de las monosomías en los cromosomas restantes del conjunto (cromosoma Y y autosomas) mueren en etapas muy tempranas del desarrollo intrauterino y son bastante raras incluso en material proveniente de forma espontánea. embriones y fetos abortados.

Cabe señalar, sin embargo, que la monosomía X también se detecta con una frecuencia bastante alta (alrededor del 20%) en los abortos espontáneos, lo que indica su alta letalidad prenatal, superior al 99%. Se desconoce el motivo de la muerte de embriones con monosomía X en un caso y del nacimiento vivo de niñas con síndrome de Shereshevsky-Turner en otro. Existen varias hipótesis para explicar este hecho, una de las cuales asocia la mayor muerte de embriones monosomales X con una mayor probabilidad de manifestación de genes letales recesivos en un solo cromosoma X.

Las trisomías completas en los nacidos vivos ocurren en los cromosomas X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 y 22. La mayor frecuencia de anomalías cromosómicas (hasta el 70%) se observa en los abortos tempranos. Las trisomías en los cromosomas 1, 5, 6, 11 y 19 son raras incluso en material abortivo, lo que indica la gran importancia morfogenética de estos cromosomas. Más a menudo, se producen mono y trisomías completas para varios cromosomas del conjunto. en estado de mosaico tanto en abortos espontáneos como en niños con MVD (múltiples malformaciones congénitas).

Las enfermedades cromosómicas asociadas con la alteración de la estructura cromosómica representan un gran grupo de síndromes de mono o trisomía parcial. Como regla general, surgen como resultado de reordenamientos estructurales de los cromosomas presentes en las células germinales de los padres, que, debido a la interrupción de los procesos de recombinación en la meiosis, conducen a la pérdida o exceso de fragmentos cromosómicos involucrados en el reordenamiento. Se conocen monosomías o trisomías parciales en casi todos los cromosomas, pero sólo algunos de ellos forman síndromes clínicos claramente diagnosticables.

Las manifestaciones fenotípicas de estos síndromes son más polimórficas que las de los síndromes completos de mono y trisomía. Esto se debe en parte al hecho de que el tamaño de los fragmentos cromosómicos y, en consecuencia, su composición genética puede variar en cada caso individual, y también a que si uno de los padres tiene una translocación cromosómica, se puede producir una trisomía parcial en un cromosoma en el niño. combinado con monosomía parcial por el otro.

Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías cromosómicas numéricas.

1. Síndrome de Patau (trisomía 13). Descrito por primera vez en 1960. Las variantes citogenéticas pueden ser diferentes: trisomía completa 13 (no disyunción de cromosomas en la meiosis, en el 80% de los casos en la madre), variante de translocación (translocaciones robertsonianas D/13 y G/13), formas en mosaico, cromosoma 13 en anillo adicional, isocromosomas.

Los pacientes tienen anomalías estructurales graves: paladar hendido, blando y duro, labio leporino, ojos poco desarrollados o ausentes, orejas de implantación baja malformadas, huesos deformados de las manos y los pies, numerosos trastornos de los órganos internos, por ejemplo, defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique). y grandes buques) ). Una profunda idiotez. La esperanza de vida de los niños es inferior a un año, normalmente de 2 a 3 meses. La frecuencia de la población es 1 en 7800.

2. Síndrome de Edwards (trisomía 18). Descrito en 1960. Citogenéticamente, en la mayoría de los casos está representada por la trisomía 18 completa (una mutación gamética de uno de los padres, normalmente del lado materno). Además, también se encuentran formas de mosaico y muy raramente se observan translocaciones. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es el segmento 18q11. No se encontraron diferencias clínicas entre las formas citogenéticas. Los pacientes tienen una frente estrecha y una parte posterior de la cabeza ancha y protuberante, orejas deformadas de implantación muy baja, subdesarrollo de la mandíbula inferior y dedos anchos y cortos. De

Defectos internos, deben tenerse en cuenta los defectos combinados. del sistema cardiovascular, rotación intestinal incompleta, malformaciones renales, etc. Los niños con síndrome de Edwards tienen bajo peso al nacer. Hay retraso en el desarrollo psicomotor, idiotez e imbecilidad. La esperanza de vida es de hasta un año: 2-3 meses. Frecuencia de población 1 en 6500.

4.

Síndrome de Down (trisomía 21). Fue descrito por primera vez en 1866 por el médico inglés Down. La frecuencia poblacional es de 1 caso por 600-700 recién nacidos. La frecuencia de nacimientos de niños con este síndrome depende de la edad de la madre y aumenta considerablemente después de los 35 años. Las variantes citogenéticas son muy diversas, pero alrededor de la Fig. 15. S. Abajo (6) arriba (8) abajo

5.

El 95% de los casos están representados por trisomía simple del cromosoma 21, como resultado de la no disyunción cromosómica en la meiosis de los padres. La presencia de marcadores genéticos moleculares polimórficos permite determinar el progenitor específico y la etapa de la meiosis en la que se produjo la no disyunción. A pesar de un estudio intensivo del síndrome, las causas de la no disyunción cromosómica aún no están claras. Etiológicamente factores importantes Se considera sobremaduración intra y extrafolicular del óvulo, disminución del número o ausencia de quiasmas en la primera división de la meiosis. Se observaron formas mosaicos del síndrome (2%), variantes de translocación robertsoniana (4%). Aproximadamente el 50% de las formas de translocación se heredan de los padres y el 50% son mutaciones. de novo. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es la región 21q22.

Los pacientes tienen extremidades acortadas, un cráneo pequeño, un puente nasal ancho y plano, fisuras palpebrales estrechas con una incisión oblicua, un pliegue sobresaliente del párpado superior (epicanto), exceso de piel en el cuello, extremidades cortas, pliegue palmar transversal de cuatro dedos (surco del mono). Entre los defectos de los órganos internos, los defectos cardíacos congénitos y tracto gastrointestinal, que determinan la esperanza de vida de los pacientes. Caracterizado por retraso mental de gravedad moderada. Los niños con síndrome de Down suelen ser cariñosos y afectuosos, obedientes y atentos. Su viabilidad se reduce.

Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías de los cromosomas sexuales.

1. Síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía del cromosoma X). Esta es la única forma de monosomía en humanos que puede ser

detectado en nacidos vivos. Además de la monosomía simple en el cromosoma X, que es del 50%, existen formas en mosaico, deleciones de los brazos largo y corto del cromosoma X, cromosomas iso-X y cromosomas X en anillo. Es interesante observar que el mosaicismo 45,X/46,XY representa del 2 al 5% de todos los pacientes con este síndrome y se caracteriza por una amplia gama de características: desde el típico síndrome de Shereshevsky-Turner hasta el fenotipo masculino normal.

La frecuencia de la población es de 1 en 3000 recién nacidos. Los pacientes son de baja estatura, pecho en forma de barril, hombros anchos, pelvis estrecha y extremidades inferiores más cortas. Un rasgo muy característico es un cuello corto con pliegues de piel que se extienden desde la parte posterior de la cabeza (cuello de esfinge). Experimentan bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, hiperpigmentación de la piel y disminución de la visión y la audición. Las esquinas internas de los ojos están ubicadas más altas que las externas. Los defectos congénitos del corazón y los riñones son comunes. En los pacientes, se detecta subdesarrollo ovárico. Estéril. El desarrollo intelectual está dentro de los límites normales. Hay cierto infantilismo de las emociones e inestabilidad del estado de ánimo. Los pacientes son bastante viables.

2. Síndrome de polisomía X ( Trisomía X). Citogenéticamente se detectan las formas 47,XXXX, 48,XXXX y 49,XXXXXX. A medida que aumenta el número del cromosoma X, aumenta el grado de desviación de la norma. Se han descrito desviaciones en el desarrollo mental, anomalías esqueléticas y genitales en mujeres con tetra y pentasomía X. Las mujeres con cariotipo 47,XXX en forma completa o en mosaico generalmente tienen un desarrollo físico y mental normal y una inteligencia - dentro del límite inferior de lo normal. Estas mujeres tienen una serie de desviaciones leves en el desarrollo físico, disfunción ovárica y menopausia prematura, pero pueden tener descendencia. La frecuencia de la población es de 1 por 1000 niñas recién nacidas.

3. Síndrome de Klinefelter. Descrito en 1942. La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Las variantes citogenéticas del síndrome pueden ser diferentes: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Se observan formas tanto completas como en mosaico. Los pacientes son altos con extremidades desproporcionadamente largas. En la infancia se distinguen por un físico frágil y después de los 40 años se vuelven obesos. Desarrollan un tipo de cuerpo asténico o eunuco: hombros estrechos, pelvis ancha, depósito de grasa de tipo femenino, poco desarrollado.

músculos, vello facial escaso. Los pacientes presentan subdesarrollo de los testículos, falta de espermatogénesis, disminución de la libido, impotencia e infertilidad. Generalmente se desarrolla retraso mental. Coeficiente intelectual inferior a 80.

4. Síndrome de polisemia del cromosoma Y (doble Y o “cromosoma Y extra”). La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Formas completas y en mosaico marcadas citogenéticamente. La mayoría de las personas no se diferencian de las sanas en el desarrollo físico y mental. Las gónadas se desarrollan normalmente, el crecimiento suele ser elevado y existen algunas anomalías de los dientes y del sistema esquelético. Observado rasgos psicopáticos: inestabilidad de las emociones, comportamiento antisocial, tendencia a la agresión, homosexualidad. Los pacientes no presentan retraso mental significativo y algunos pacientes generalmente tienen niveles normales. inteligencia. Pueden tener descendencia normal en el 50% de los casos.

Características clínicas y genéticas de los síndromes asociados a reordenamientos estructurales de los cromosomas.

Síndrome del llanto del gato (monosomía 5p). Descrito en 1963. La frecuencia de la población es de 1 en 50 000. Las variantes citogenéticas varían desde la deleción parcial hasta la completa del brazo corto del cromosoma 5. Para el desarrollo de los principales signos del síndrome, el segmento 5p15 es de gran importancia. Además de las deleciones simples, se han observado el cromosoma 5 en anillo, formas de mosaico y translocaciones entre el brazo corto del cromosoma 5 (con pérdida de un segmento crítico) y otro autosoma.

Los signos diagnósticos de la enfermedad son: microcefalia, un llanto inusual o que recuerda al maullido de un gato (especialmente en las primeras semanas después del nacimiento); forma de ojo antimongoloide, estrabismo, cara en forma de luna, puente de la nariz ancho. Las orejas son de inserción baja y deformadas. Hay un pliegue palmar transversal y anomalías en la estructura de las manos y los dedos. Retraso mental en la etapa de imbecilidad. Cabe señalar que signos como la cara en forma de luna y el llanto de un gato se suavizan con la edad, y la microcefalia y el estrabismo se identifican más claramente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las malformaciones congénitas de los órganos internos. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida.

Características clínicas y citogenéticas de síndromes y neoplasias malignas asociadas a anomalías microestructurales de los cromosomas.

Recientemente, los estudios citogenéticos clínicos han comenzado a basarse en métodos de análisis cromosómico de alta resolución, lo que ha permitido confirmar la suposición de la existencia de mutaciones microcromosómicas, cuya detección está al borde de las capacidades de un microscopio óptico.

Utilizando métodos citogenéticos estándar, es posible lograr una resolución visual de cromosomas con un número de segmentos que no exceda de 400, y utilizando los métodos de análisis de prometafase propuestos por Younis en 1976, es posible obtener cromosomas con un número de segmentos de hasta 550. -850. Se pueden detectar anomalías menores en la estructura de los cromosomas utilizando estos métodos de análisis cromosómico no sólo entre pacientes con CFPR, sino también en algunos síndromes mendelianos desconocidos y varios tumores malignos. La mayoría de los síndromes asociados con anomalías microcromosómicas son raros: 1 caso entre 50.000 y 100.000 recién nacidos.

Retinoblastoma. Los pacientes con retinoblastoma, un tumor maligno de la retina, representan entre el 0,6% y el 0,8% de todos los pacientes con cáncer. Este es el primer tumor para el que se ha establecido una conexión con la patología cromosómica. Citogenéticamente, esta enfermedad revela una microdeleción del cromosoma 13, segmento 13q14. Además de las microdeleciones, también se encuentran formas en mosaico y variantes de translocación. Se han descrito varios casos de translocación de un segmento del cromosoma 13 al cromosoma X.

No hubo correlación entre el tamaño del fragmento eliminado y manifestaciones fenotípicas. La enfermedad suele comenzar a la edad de aproximadamente 1,5 años y los primeros síntomas son pupilas brillantes, reacción lenta de la pupila a la luz y luego disminución de la visión hasta llegar a la ceguera. Las complicaciones del retinoblastoma incluyen desprendimiento de retina y glaucoma secundario. En 1986, se descubrió un gen supresor de tumores en el segmento crítico 13ql4. carreras impulsadas, que fue el primer antioncogén descubierto en humanos.

Enfermedades monogénicas que se manifiestan por inestabilidad cromosómica.

Hasta la fecha, se han establecido nuevos tipos de variabilidad del genoma, que difieren en frecuencia y mecanismos del proceso de mutación habitual. Una de las manifestaciones de la inestabilidad del genoma a nivel celular es la inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica se evalúa mediante un aumento en la frecuencia espontánea y/o inducida de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas (SCO). En 1964 se demostró por primera vez una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas espontáneas en pacientes con anemia de Fanconi, y se encontró una mayor frecuencia de SCO en el síndrome de Bloom. En 1968, se descubrió que el xeroderma pigmentoso, una fotodermatosis en la que aumenta la frecuencia de aberraciones cromosómicas inducidas por la radiación ultravioleta, está asociada con una violación de la capacidad de las células para reparar (restaurar) su ADN del daño causado por la radiación ultravioleta.

Actualmente, se conocen alrededor de una docena y media de signos patológicos monogénicos asociados con una mayor fragilidad cromosómica. En estas enfermedades, no hay áreas específicas de daño cromosómico, pero aumenta la frecuencia general de aberraciones cromosómicas. El mecanismo molecular de este fenómeno se asocia con mayor frecuencia con defectos en genes individuales que codifican las enzimas reparadoras del ADN. Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades acompañadas de inestabilidad cromosómica también se denominan enfermedades de reparación del ADN. A pesar de que estas enfermedades son diferentes en sus manifestaciones clínicas, todas ellas se caracterizan por una mayor tendencia a desarrollar neoplasias malignas, signos de envejecimiento prematuro, desórdenes neurológicos, condiciones de inmunodeficiencia, malformaciones congénitas, manifestaciones cutáneas, a menudo se observa retraso mental.

Además de las mutaciones en los genes reparadores del ADN, las enfermedades con inestabilidad cromosómica pueden deberse a defectos en otros genes que garantizan la estabilidad del genoma. Recientemente, se ha acumulado cada vez más evidencia de que, además de las enfermedades que se manifiestan por la inestabilidad de la estructura cromosómica, también existen defectos monogénicos que conducen a enfermedades con inestabilidad del número de cromosomas. Como grupo independiente de enfermedades monogénicas, podemos distinguir condiciones patológicas raras que indican la naturaleza no aleatoria y hereditariamente determinada de la no disyunción cromosómica en las células somáticas durante la embriogénesis.

Durante el estudio citogenético en estos pacientes, en una pequeña parte de las células (generalmente 5-20%), se detecta mosaicismo somático en varios cromosomas del conjunto, o una pareja casada puede tener varios hermanos con mosaicismo cromosómico. Se supone que estos pacientes son "mutantes mitóticos" de genes recesivos que controlan las etapas individuales de la mitosis. No hay duda de que la mayoría de estos tipos de mutaciones son letales y los individuos supervivientes tienen formas relativamente leves de patología de división celular. A pesar de que las enfermedades anteriores son causadas por defectos en genes individuales, realizar un estudio citogenético en pacientes con sospecha esta patología ayudará al médico en el diagnóstico diferencial de estas condiciones.

Enfermedades con inestabilidad de la estructura cromosómica:

El síndrome de Bloom. Descrito en 1954. Las principales características diagnósticas son: bajo peso al nacer, retraso del crecimiento, cara estrecha con eritema en forma de mariposa, nariz masiva, inmunodeficiencia y tendencia a la malignidad. El retraso mental no se observa en todos los casos. Citogenéticamente, se caracteriza por un aumento en el número de intercambios de cromátidas hermanas (SEC) por célula a 120-150, aunque normalmente su número no supera los 6-8 intercambios por célula. Además, se detectan con alta frecuencia roturas de cromátidas, así como dicéntricos, anillos y fragmentos cromosómicos. Los pacientes tienen mutaciones en el gen ADN ligasa 1, localizado en el cromosoma 19 - 19q13.3, pero el gen del síndrome de Bloom está mapeado en el segmento 15q26.1.

anemia de fanconi . Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1927. Principales signos diagnósticos: hipoplasia. radio y pulgar, retraso en el crecimiento y desarrollo, hiperpigmentación de la piel en la ingle y zonas axilares. Además, se observan hipoplasia de la médula ósea, tendencia a la leucemia e hipoplasia de los genitales externos. Citogenéticamente se caracteriza por múltiples aberraciones cromosómicas: roturas cromosómicas e intercambios de cromátidas. Esta es una enfermedad genéticamente heterogénea, es decir. un fenotipo clínicamente similar es causado por mutaciones en diferentes genes. Existen al menos 7 formas de esta enfermedad: A - el gen está localizado en el segmento 16q24.3; B - se desconoce la localización del gen; C - 9q22.3; D - Зр25.3; mi - 6р22; F - 11р15; GRAMO (MIM 602956) - 9р13. La forma más común es la A, aproximadamente el 60% de los pacientes.

síndrome de werner (síndrome de envejecimiento prematuro). Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1904. Los principales signos de diagnóstico son: encanecimiento prematuro y calvicie, atrofia de la grasa subcutánea y del tejido muscular, cataratas, aterosclerosis temprana, patología endocrina (diabetes mellitus). Caracterizado por infertilidad, voz alta y tendencia a neoplasias malignas. Los pacientes mueren a la edad de 30 a 40 años. Citogenéticamente se caracteriza por clones celulares con diferentes translocaciones cromosómicas (mosaicismo para varias translocaciones). El gen de la enfermedad está localizado en el segmento 8p11-p12.

Síndrome X frágil.

Como regla general, las roturas cromosómicas o las brechas cromátidas que ocurren con mayor frecuencia en ciertos segmentos cromosómicos específicos (las llamadas regiones frágiles o partes frágiles de los cromosomas) no están asociadas con ninguna enfermedad. Sin embargo, existe una excepción a esta regla. En 1969, en pacientes con un síndrome acompañado de retraso mental, se descubrió la presencia de un marcador citogenético específico: en la parte distal del brazo largo del cromosoma X en el segmento Xq27.3, se registra una ruptura o brecha de cromátida en células individuales.

Más tarde se demostró que la primera descripción clínica de una familia con un síndrome en el que el retraso mental es el signo clínico principal, fue descrita en 1943 por los médicos ingleses P. Martin e Y. Bell. El síndrome de Martin-Bell o síndrome del X frágil se caracteriza por un cromosoma X frágil en el segmento Xq27.3, que se detecta en condiciones especiales de cultivo celular en un entorno con deficiencia de ácido fólico.

El sitio frágil en este síndrome se denomina FRAXA. Los principales signos diagnósticos de la enfermedad son: retraso mental, cara ancha con rasgos de acromegalia, orejas grandes y protuberantes, autismo, hipermovilidad, falta de concentración, defectos del habla, más pronunciados en los niños. También se observan anomalías del tejido conectivo con hiperextensibilidad articular y defecto de la válvula mitral. Sólo el 60% de los hombres con un cromosoma X frágil presentan una gama relativamente completa de signos clínicos, el 10% de los pacientes no presentan anomalías faciales y el 10% sólo padecen retraso mental sin otros signos.

El síndrome de X frágil es interesante por su herencia inusual y su alta frecuencia poblacional (1 en 1500-3000). Lo inusual de la herencia es que sólo el 80% de los varones portadores del gen mutante presentan signos de la enfermedad, y el 20% restante son tanto clínica como citogenéticamente normales, aunque tras transmitir la mutación a sus hijas pueden haber tenido nietos afectados. . Estos hombres se llaman transmisores, es decir. transmisores de un gen mutante no expresado que se expresa en generaciones posteriores.

Además, hay dos tipos de mujeres: portadoras heterocigotas del gen mutante:

a) hijas de transmisores masculinos que no presentan síntomas de la enfermedad y en quienes no se detecta el frágil cromosoma X;

b) nietas de varones transmisores normales y hermanas de varones afectados, que presentan signos clínicos de la enfermedad en el 35% de los casos.

Así, la mutación genética en el síndrome de Martin-Bell existe en dos formas, que se diferencian en su penetrancia: la primera forma es una premutación fenotípicamente silenciosa, que se convierte en una mutación completa (la segunda forma) al pasar por la meiosis femenina. Se descubrió una clara dependencia del desarrollo del retraso mental de la posición del individuo en el pedigrí. Al mismo tiempo, el fenómeno de la anticipación es claramente visible: una manifestación más grave de la enfermedad en las generaciones posteriores.

El mecanismo molecular de la mutación quedó claro en 1991, cuando el gen responsable del desarrollo de de esta enfermedad. El gen se denominó FMR1 (en inglés, sitio frágil de retraso mental 1, una sección frágil del cromosoma asociada con el desarrollo del retraso mental tipo 1). Se encontró que las manifestaciones clínicas y la inestabilidad citogenética en el locus Xq27.3 se basan en un aumento múltiple en el primer exón del gen FMR-1 de una repetición de trinucleótido simple CGG.

En las personas normales, el número de estas repeticiones en el cromosoma X oscila entre 5 y 52, y en los pacientes su número es de 200 o más. Este fenómeno de cambio brusco y abrupto en el número de repeticiones CGG en pacientes se llama expansión del número de repeticiones de trinucleótidos: se ha demostrado que la expansión de las repeticiones CGG depende significativamente del sexo del descendiente; aumenta notablemente cuando la mutación se transmite de madre a hijo. Es importante señalar que la expansión de repeticiones de nucleótidos es un evento poscigótico y ocurre muy temprano en la embriogénesis.

síndrome de edwards o trisomía 18 Es una enfermedad congénita grave causada por anomalías cromosómicas. Es una de las patologías más comunes en esta categoría ( segundo en frecuencia después del síndrome de Down). La enfermedad se caracteriza por numerosos trastornos del desarrollo. varios órganos y sistemas. El pronóstico para el niño suele ser desfavorable, pero mucho depende de los cuidados que los padres sean capaces de brindarle.

La prevalencia mundial del síndrome de Edwards varía del 0,015 al 0,02%. No existe una dependencia clara del área o la raza. Estadísticamente, las niñas se enferman entre 3 y 4 veces más a menudo que los niños. Aún no se ha identificado una explicación científica para esta proporción. Sin embargo, se han observado una serie de factores que pueden aumentar el riesgo de esta patología.

Como otras mutaciones cromosómicas, el síndrome de Edwards es, en principio, una enfermedad incurable. Los métodos más modernos de tratamiento y atención sólo pueden mantener al niño con vida y contribuir a ciertos avances en su desarrollo. No existen recomendaciones uniformes para el cuidado de estos niños debido a la gran variedad de posibles trastornos y complicaciones.

Datos interesantes

• A principios del siglo XX se realizó una descripción de los principales síntomas de esta enfermedad.
• Hasta mediados del siglo XX no fue posible recopilar suficiente información sobre esta patología. En primer lugar, esto requería un nivel adecuado de desarrollo tecnológico que permitiera detectar el cromosoma sobrante. En segundo lugar, la mayoría de los niños morían en los primeros días o semanas de vida debido al bajo nivel de atención médica.
• La primera descripción completa de la enfermedad y su causa subyacente ( aparición de un cromosoma 18 adicional) no fue elaborado hasta 1960 por el médico John Edward, que dio nombre a la nueva patología.
• La incidencia real del síndrome de Edwards es de 1 caso entre 2,5 y 3 mil concepciones ( 0,03 – 0,04% ), sin embargo los datos oficiales son mucho más bajos. Esto se explica por el hecho de que casi la mitad de los embriones con esta anomalía no sobreviven y el embarazo termina en aborto espontáneo o muerte intrauterina del feto. Rara vez se realiza un diagnóstico detallado de la causa del aborto espontáneo.
• La trisomía es una variante de una mutación cromosómica en la que las células de una persona no contienen 46, sino 47 cromosomas. Solo existen 3 síndromes en este grupo de enfermedades. Además del síndrome de Edwards, estos son síndromes de Down ( trisomía 21 cromosoma) y Patau ( trisomía 13 cromosoma). En presencia de otros cromosomas adicionales, la patología es incompatible con la vida. Sólo en estos tres casos es posible el nacimiento de un niño vivo y su posterior ( aunque lento) Crecimiento y desarrollo.

Causas de la patología genética.

El síndrome de Edwards es enfermedad genética, que se caracteriza por la presencia de un cromosoma adicional en el genoma humano. Para comprender las causas que provocan las manifestaciones visibles de esta patología, es necesario descubrir cuáles son los cromosomas en sí y el material genético en su conjunto.

Cada célula humana tiene un núcleo, que se encarga de almacenar y procesar la información genética. El núcleo contiene 46 cromosomas ( 23 pares), que son una molécula de ADN empaquetada múltiples veces ( Ácido desoxirribonucleico). Esta molécula contiene ciertas secciones llamadas genes. Cada gen es el prototipo de una proteína específica del cuerpo humano. Si es necesario, la célula lee información de este prototipo y produce la proteína correspondiente. Los defectos genéticos conducen a la producción de proteínas anormales, que son responsables de la aparición de enfermedades genéticas.

Un par de cromosomas consta de dos moléculas de ADN idénticas ( uno es paterno, el otro es materno), que están interconectados por un pequeño puente ( centrómero). El lugar de unión de dos cromosomas de un par determina la forma de toda la conexión y su apariencia bajo el microscopio.

Todos los cromosomas almacenan información genética diferente (aproximadamente diferentes proteínas) y se dividen en los siguientes grupos:

• Grupo A incluye de 1 a 3 pares de cromosomas, que son de gran tamaño y tienen forma de X;
• grupo B incluye de 4 a 5 pares de cromosomas, que también son grandes, pero el centrómero se encuentra más alejado del centro, por lo que la forma se asemeja a la letra X con el centro desplazado hacia abajo o hacia arriba;
• grupo C incluye de 6 a 12 pares de cromosomas, que en forma se parecen a los cromosomas del grupo B, pero son inferiores a ellos en tamaño;
• grupo D incluye de 13 a 15 pares de cromosomas, que se caracterizan por su tamaño mediano y la ubicación del centrómero en el extremo de las moléculas, lo que le da un parecido con la letra V;
• grupo E Incluye de 16 a 18 pares de cromosomas, que se caracterizan por el tamaño pequeño y la ubicación media del centrómero ( forma de letra X);
• grupo F incluye de 19 a 20 pares de cromosomas, que son algo más pequeños que los cromosomas del grupo E y de forma similar;
• grupo g Incluye de 21 a 22 pares de cromosomas, que se caracterizan por tener forma de V y un tamaño muy pequeño.

Los 22 pares de cromosomas anteriores se denominan somáticos o autosomas. Además, existen cromosomas sexuales, que forman el par 23. No son similares en apariencia, por lo que cada uno de ellos se designa por separado. El cromosoma sexual femenino se denomina X y es similar al grupo C. El cromosoma sexual masculino se denomina Y y es similar en forma y tamaño al grupo G. Si un niño tiene ambos cromosomas femeninos ( tipo XX), entonces nace una niña. Si uno de los cromosomas sexuales es femenino y el otro es masculino, entonces nace un niño ( tipo XY). La fórmula cromosómica se llama cariotipo y se puede designar de la siguiente manera: 46,XX. Aquí el número 46 denota el número total de cromosomas ( 23 pares), y XX es la fórmula de los cromosomas sexuales, que depende del género ( El ejemplo muestra el cariotipo de una mujer normal.).

El síndrome de Edwards se refiere a las llamadas enfermedades cromosómicas, cuando el problema no es un defecto genético, sino un defecto en toda la molécula de ADN. Para ser más precisos, la forma clásica de esta enfermedad implica la presencia de un cromosoma 18 adicional. El cariotipo en tales casos se designa como 47,XX, 18+ ( para mujeres) y 47,ХY, 18+ ( para niño). El último dígito indica el número del cromosoma adicional. El exceso de información genética en las células conduce a la aparición de las manifestaciones correspondientes de la enfermedad, que en conjunto se denominan "síndrome de Edwards". Disponibilidad de adicionales ( tercero) el cromosoma número 18 dio otro ( más científico) el nombre de la enfermedad es trisomía 18.

Dependiendo de la forma del defecto cromosómico, se distinguen tres tipos de esta enfermedad:

• Trisomía completa 18. La forma completa o clásica del síndrome de Edwards implica que todas las células del cuerpo tienen un cromosoma adicional. Esta variante de la enfermedad se presenta en más del 90% de los casos y es la más grave.
• Trisomía parcial 18. La trisomía parcial 18 es un fenómeno muy raro ( no más del 3% de todos los casos de síndrome de Edwards). Con él, las células del cuerpo no contienen un cromosoma adicional completo, sino sólo un fragmento del mismo. Este defecto puede ser el resultado de una división inadecuada del material genético, pero es muy raro. A veces, parte del cromosoma decimoctavo está unido a otra molécula de ADN ( se introduce en su estructura, alargando la molécula, o simplemente se “adhiere” con la ayuda de un puente). La división celular posterior conduce al hecho de que el cuerpo tiene 2 cromosomas normales número 18 y algunos genes más de estos cromosomas ( fragmento conservado de una molécula de ADN). En este caso, el número de defectos congénitos será mucho menor. Hay un exceso no de toda la información genética codificada en el cromosoma 18, sino solo de una parte de ella. Los pacientes con trisomía parcial 18 tienen un mejor pronóstico que los niños con la forma completa, pero siguen siendo malos.
• Forma de mosaico. La forma mosaico del síndrome de Edwards ocurre en 5 a 7% de los casos de esta enfermedad. El mecanismo de su aparición difiere del de otras especies. El hecho es que aquí el defecto se formó después de la fusión del espermatozoide y el óvulo. Ambos gametos ( células germinales) inicialmente tenía un cariotipo normal y portaba un cromosoma de cada especie. Después de la fusión, se formó una célula con una fórmula normal de 46,XX o 46,XY. Hubo un mal funcionamiento en el proceso de división de esta celda. Cuando se duplicó el material genético, uno de los fragmentos recibió un cromosoma 18 adicional. Así, en una determinada etapa, se ha formado un embrión, algunas de cuyas células tienen un cariotipo normal ( por ejemplo, 46,XX), y parte es un cariotipo del síndrome de Edwards ( 47,XX, 18+). La proporción de células patológicas nunca supera el 50%. Su número depende de en qué etapa de división de la célula inicial se produjo la falla. Cuanto más tarde ocurra esto, menor será la proporción de células defectuosas. La forma debe su nombre a que todas las células del cuerpo representan una especie de mosaico. Algunos de ellos están sanos y otros tienen una patología genética grave. En este caso, no existe un patrón en la distribución de las células en el cuerpo, es decir, todas las células defectuosas no pueden localizarse en un solo lugar para poder eliminarlas. Estado general El paciente está mejor que con la forma clásica de trisomía 18.

La presencia de un cromosoma extra en el genoma humano presenta muchos problemas. El hecho es que las células humanas están programadas para leer información genética y duplicar solo la cantidad de moléculas de ADN especificadas por la naturaleza. Las alteraciones incluso en la estructura de un gen pueden provocar enfermedades graves. En presencia de una molécula de ADN completa, se desarrollan múltiples trastornos incluso en la etapa de desarrollo intrauterino anterior al nacimiento del niño.

Según investigaciones recientes, el cromosoma número 18 contiene 557 genes que codifican al menos 289 proteínas diferentes. En términos porcentuales, esto representa aproximadamente el 2,5% del material genético total. Las perturbaciones que provoca un desequilibrio tan grande son muy graves. Una cantidad incorrecta de proteínas determina muchas anomalías en el desarrollo de diversos órganos y tejidos. En el caso del síndrome de Edwards, los huesos del cráneo, algunas partes del sistema nervioso, los sistemas cardiovascular y genitourinario son los más afectados. Aparentemente, esto se debe a que los genes ubicados en este cromosoma están relacionados con el desarrollo de estos órganos y sistemas en particular.

Por tanto, la principal y única causa del síndrome de Edwards es la presencia de una molécula de ADN adicional. Más amenudo ( en la forma clásica de la enfermedad) se hereda de uno de los padres. Normalmente, cada gameto ( espermatozoide y óvulo) contienen 22 cromosomas somáticos no apareados, más un cromosoma sexual. Una mujer siempre pasa el conjunto estándar 22+X al niño, y un hombre puede pasar 22+X o 22+Y. Esto determina el sexo del niño. Las células sexuales de los padres se forman mediante la división de células ordinarias en dos conjuntos. Normalmente, la célula madre se divide en dos partes iguales, pero a veces no todos los cromosomas se dividen por la mitad. Si el par 18 no se ha separado en los polos de la célula, entonces uno de los huevos ( o uno de los espermatozoides) estará defectuoso por adelantado. No tendrá 23, sino 24 cromosomas. Si esta célula en particular participa en la fertilización, el niño recibirá un cromosoma 18 adicional.

Los siguientes factores pueden afectar la división celular inadecuada:

• edad de los padres. Se ha demostrado que la probabilidad de sufrir anomalías cromosómicas aumenta en proporción directa a la edad de la madre. En el síndrome de Edwards, esta relación es menos pronunciada que en otras patologías similares ( por ejemplo, síndrome de Down). Pero para las mujeres mayores de 40 años, el riesgo de tener un hijo con esta patología es, en promedio, entre 6 y 7 veces mayor. Esta dependencia de la edad del padre se observa en mucha menor medida.
• Fumar y alcohol. Los malos hábitos como fumar y el abuso de alcohol pueden afectar sistema reproductivo humanos, afectando la división de las células germinales. Por lo tanto, el uso regular de estas sustancias ( así como otros estupefacientes) aumenta el riesgo de una distribución inadecuada del material genético.
• tomando medicamentos. Alguno medicamentos Si se toman incorrectamente en el primer trimestre, pueden afectar la división de las células germinales y provocar la forma en mosaico del síndrome de Edwards.
• Enfermedades de la zona genital. Infecciones previas con daño. Órganos reproductivos puede afectar la división celular adecuada. Aumentan el riesgo de enfermedades cromosómicas y genéticas en general, aunque no se han realizado estudios similares específicamente para el síndrome de Edwards.
• Radiación. La exposición de los genitales a rayos X u otras radiaciones ionizantes puede provocar mutaciones genéticas. Estas influencias externas son especialmente peligrosas durante la adolescencia, cuando la división celular se produce de forma más activa. Las partículas que forman la radiación penetran fácilmente en los tejidos y someten a la molécula de ADN a una especie de “bombardeo”. Si esto ocurre en el momento de la división celular, el riesgo de mutación cromosómica es especialmente alto.

En general, no se puede decir que las causas del desarrollo del síndrome de Edwards sean completamente conocidas y bien estudiadas. Los factores anteriores sólo aumentan el riesgo de desarrollar esta mutación. no esta excluido predisposición congénita algunas personas a la distribución incorrecta del material genético en las células germinales. Por ejemplo, se cree que una pareja casada que ya ha dado a luz a un niño con síndrome de Edwards tiene entre un 2 y un 3% de posibilidades de tener un segundo hijo con una patología similar ( aproximadamente 200 veces mayor que la prevalencia promedio de la enfermedad).

¿Cómo son los recién nacidos con síndrome de Edwards?

Como usted sabe, el síndrome de Edwards se puede diagnosticar antes del nacimiento, pero en la mayoría de los casos esta enfermedad se detecta inmediatamente después del nacimiento del niño. Los recién nacidos con esta patología tienen una serie de anomalías pronunciadas del desarrollo, que a veces permiten sospechar de inmediato el diagnóstico correcto. La confirmación se realiza posteriormente mediante un análisis genético especial.

Los recién nacidos con síndrome de Edwards tienen las siguientes anomalías características del desarrollo:

• cambio en la forma del cráneo;
• cambio en la forma de las orejas;
• anomalías del desarrollo del paladar;
• pie basculante;
• longitud anormal de los dedos;
• cambio en la forma de la mandíbula inferior;
• fusión de dedos;
• desarrollo anormal de los órganos genitales;
• posición flexora de las manos;
• signos dermatoglificos.

Cambiando la forma del cráneo.

Un síntoma típico del síndrome de Edwards es la dolicocefalia. Este es el nombre de un cambio característico en la forma de la cabeza de un recién nacido, que también ocurre en algunas otras enfermedades genéticas. En dolicocéfalos ( niños con este síntoma) cráneo más largo y estrecho. La presencia de esta anomalía se confirma con precisión mediante mediciones especiales. Determine la relación entre el ancho del cráneo al nivel de los huesos parietales y la longitud del cráneo ( desde la protuberancia sobre el puente de la nariz hasta la protuberancia occipital). Si la proporción resultante es inferior al 75%, entonces el niño es dolicocefálico. Este síntoma en sí mismo no es un trastorno grave. Este es sólo un tipo de forma de cráneo que también se encuentra en personas absolutamente normales. Los niños con síndrome de Edwards en el 80 - 85% de los casos son dolicocéfalos pronunciados, en quienes la desproporción de la longitud y el ancho del cráneo se puede notar sin medidas especiales.

Otra variante del desarrollo anormal del cráneo es la llamada microcefalia, en la que el tamaño de la cabeza en su conjunto es demasiado pequeño en comparación con el resto del cuerpo. En primer lugar, esto no se aplica al cráneo facial ( mandíbulas, pómulos, cuencas de los ojos), es decir, el cráneo en el que se encuentra el cerebro. La microcefalia es menos común en el síndrome de Edwards que la dolicocefalia, pero también ocurre con mayor frecuencia que entre personas sanas.

Cambiando la forma de la oreja

Si la dolicocefalia puede ser una variante normal, entonces la patología del desarrollo del pabellón auricular en niños con síndrome de Edwards es mucho más grave. Hasta cierto punto, este síntoma se observa en más del 95% de los niños con la forma completa de esta enfermedad. En forma de mosaico, su frecuencia es ligeramente menor. El pabellón auricular suele estar situado más abajo que en las personas normales ( a veces por debajo del nivel de los ojos). Las protuberancias características del cartílago que forma la aurícula están mal definidas o están ausentes. El lóbulo o trago también puede estar ausente ( una pequeña área de cartílago que sobresale frente a la abertura auditiva). El conducto auditivo en sí suele estar estrechado y en aproximadamente un 20 a 25% está completamente ausente.

Anomalías del desarrollo del paladar.

Los procesos palatinos de la mandíbula superior se fusionan durante el desarrollo embrionario para formar el paladar duro. En los niños con síndrome de Edwards, este proceso suele permanecer incompleto. En el lugar donde se ubica la sutura mediana en personas normales ( se puede sentir en medio del paladar duro con la lengua) tienen una hendidura longitudinal.

Existen varias variantes de este defecto:

• paladar hendido ( la parte posterior, profunda del paladar que cuelga sobre la garganta);
• fusión parcial del paladar duro ( el espacio no se extiende por toda la mandíbula superior);
• completa no fusión del paladar duro y blando;
• Falta de fusión completa del paladar y del labio.

En algunos casos, el paladar hendido es bilateral. Las dos comisuras del labio superior que sobresalen hacia arriba son el inicio de fisuras patológicas. El niño no puede cerrar la boca completamente debido a este defecto. En casos graves, la comunicación entre las cavidades bucal y nasal es claramente visible ( incluso con la boca cerrada). Es posible que falten dientes frontales o que crezcan hacia un lado en el futuro.

Estos defectos del desarrollo también se conocen como paladar hendido, paladar hendido y labio hendido. Todos ellos pueden ocurrir fuera del síndrome de Edwards, pero en niños con esta patología su frecuencia es especialmente alta ( casi el 20% de los recién nacidos). Mucho más a menudo ( hasta el 65% de los recién nacidos) tienen otra característica conocida como cielos altos o góticos. Se puede clasificar como una variante normal, ya que también se presenta en personas sanas.

La presencia de paladar hendido o labio superior no confirma el síndrome de Edwards. Esta malformación puede ocurrir con una frecuencia bastante alta e independientemente sin trastornos concomitantes de otros órganos y sistemas. Para corregir esta anomalía, existen una serie de intervenciones quirúrgicas estándar.

Pie oscilante

Este es el nombre de un cambio característico en el pie que ocurre principalmente como parte del síndrome de Edwards. Su frecuencia en esta enfermedad alcanza el 75%. El defecto consiste en una relación incorrecta entre el astrágalo, el calcáneo y los huesos navicular. Se clasifica como deformidad del pie plano-valgo en niños.

Externamente, el pie de un bebé recién nacido se ve así. El tubérculo del talón, sobre el que descansa la parte posterior del pie, sobresale hacia atrás. El arco puede estar completamente ausente. Esto es fácil de notar mirando el pie con adentro. Normalmente, aparece allí una línea cóncava que va desde el talón hasta la base del dedo gordo. Con un pie basculante esta línea no existe. El pie es plano o incluso convexo. Esto es lo que hace que parezcan las patas de una mecedora.

Longitud anormal de los dedos

Los niños con síndrome de Edwards pueden tener proporciones anormales en la longitud de los dedos de los pies debido a cambios en la estructura de los pies. En concreto hablamos del pulgar, que normalmente es el más largo. En los recién nacidos con este síndrome, su longitud es inferior al segundo dedo. Este defecto sólo se puede notar cuando los dedos se enderezan y se examinan cuidadosamente. Con la edad, a medida que el niño crece, se vuelve más notorio. Debido a que el acortamiento del hallux ocurre principalmente en los pies en mecedora, la prevalencia de estos síntomas en los recién nacidos es aproximadamente la misma.

En los adultos, el acortamiento del dedo gordo no tiene el mismo valor diagnóstico. Tal defecto puede ser una característica individual de una persona sana o una consecuencia de la influencia de otros factores ( deformación de las articulaciones, enfermedades de los huesos, uso de zapatos que no le quedan bien). En este sentido, este signo debe considerarse como un posible síntoma sólo en recién nacidos en presencia de otras anomalías del desarrollo.

Cambiar la forma de la mandíbula inferior.

Los cambios en la forma de la mandíbula inferior de los recién nacidos ocurren en casi el 70% de los casos. Normalmente, el mentón en los niños no sobresale tanto como en los adultos, pero en los pacientes con síndrome de Edwards está demasiado retraído. Esto ocurre debido al subdesarrollo de la mandíbula inferior, lo que se llama micrognatia ( microgenia). este síntoma También ocurre en otras enfermedades congénitas. No es tan raro encontrar adultos con rasgos faciales similares. En ausencia de patologías concomitantes, esto se considera una variante de la norma, aunque conlleva algunas dificultades.


Los recién nacidos con micrognatia suelen desarrollar rápidamente los siguientes problemas:

• incapacidad para mantener la boca cerrada por mucho tiempo ( fuga de saliva);
• dificultades de alimentación;
• Desarrollo tardío de los dientes y su ubicación incorrecta.

El espacio entre la mandíbula inferior y superior puede ser de más de 1 cm, lo cual es muy grande considerando el tamaño de la cabeza del bebé.

Fusión de dedos

La fusión de los dedos, o científicamente sindactilia, se observa en aproximadamente el 45% de los recién nacidos. La mayoría de las veces, esta anomalía afecta los dedos de los pies, pero la sindactilia también ocurre en las manos. En casos leves, la fusión está formada por un pliegue de piel a modo de membrana corta. En casos más graves, se observa fusión del tejido óseo mediante puentes.

La sindactilia ocurre no sólo en el síndrome de Edwards, sino también en muchas otras enfermedades cromosómicas. También hay casos en los que este defecto del desarrollo era el único y, por lo demás, el paciente no se diferenciaba de los niños normales. En este sentido, la fusión de los dedos es sólo uno de los posibles signos del síndrome de Edwards, lo que ayuda a sospechar el diagnóstico, pero no lo confirma.

Anomalías en el desarrollo de los órganos genitales.

Inmediatamente después del nacimiento, los recién nacidos con síndrome de Edwards a veces pueden experimentar anomalías en el desarrollo de los genitales externos. Como regla general, se combinan con defectos del desarrollo de todo el aparato genitourinario, pero esto no se puede establecer sin medidas de diagnóstico especiales. Mayoría anomalías frecuentes visibles externamente son el subdesarrollo del pene en los niños y la hipertrofia ( aumentar en tamaño) clítoris en las niñas. Ocurren en aproximadamente el 15-20% de los casos. Con cierta frecuencia, se puede observar una ubicación anormal de la uretra ( hipospadias) o ausencia de testículos en el escroto en los niños ( criptorquidia).

Posición flexionada de las manos.

La posición flexora de las manos es una disposición especial de los dedos, causada no tanto por trastornos estructurales en el área de la mano, sino por un aumento del tono muscular. Los flexores de los dedos y de la mano están constantemente tensos, por lo que el pulgar y el meñique parecen cubrir los otros dedos, que están presionados contra la palma. Este síntoma se observa en muchas patologías congénitas y no es característico específicamente del síndrome de Edwards. Sin embargo, si se detecta un cepillo de esta forma, es necesario asumir esta patología. Con él, la posición flexora de los dedos se observa en casi el 90% de los recién nacidos.

Signos dermatoglificos

Muchas anomalías cromosómicas en los recién nacidos tienen cambios dermatoglíficos característicos ( Patrones anormales y pliegues en la piel de las palmas.). En el síndrome de Edwards, se pueden detectar algunos signos en casi el 60% de los casos. Son importantes principalmente para el diagnóstico preliminar de mosaico o formas parciales de la enfermedad. Con la trisomía 18 completa, no se recurre a los dermatoglifos, ya que otras anomalías del desarrollo más notables son suficientes para sospechar el síndrome de Edwards.


Los principales signos dermatoglíficos del síndrome de Edwards son:

• los arcos en las yemas de los dedos se localizan con mayor frecuencia que en personas sanas;
• pliegue de piel entre el último ( clavo) y penúltimo ( mediana) las falanges de los dedos están ausentes;
• El 30% de los recién nacidos tiene el llamado surco transversal en la palma ( línea de mono, línea de simio).

Los estudios especiales pueden revelar otras desviaciones de la norma, pero inmediatamente después del nacimiento, sin la participación de especialistas, estos cambios son suficientes para los médicos.

Además de los signos anteriores, también hay linea entera Posibles anomalías del desarrollo que pueden ayudar en el diagnóstico preliminar del síndrome de Edwards. Según algunos datos, un examen externo detallado puede detectar hasta 50 signos externos. La combinación de los síntomas más comunes presentados anteriormente probablemente indica que el niño tiene esta patología grave. Con la versión en mosaico del síndrome de Edwards, es posible que no haya múltiples anomalías, pero la presencia de incluso una de ellas es una indicación para una prueba genética especial.

¿Cómo son los niños con síndrome de Edwards?

Los niños con síndrome de Edwards suelen desarrollar una variedad de comorbilidades a medida que crecen. Sus síntomas comienzan a aparecer unas pocas semanas después del nacimiento. Estos síntomas pueden ser la primera manifestación del síndrome, ya que en la variante mosaico, en casos raros, la enfermedad puede pasar desapercibida inmediatamente después del nacimiento. Entonces el diagnóstico de la enfermedad se vuelve más complicado.

La mayoría de las manifestaciones externas del síndrome observadas al nacer permanecen y se vuelven más notorias. Hablamos de la forma del cráneo, pie mecedor, deformación del pabellón auricular, etc. Poco a poco se les van añadiendo otros. manifestaciones externas, que no se pudo notar inmediatamente después del nacimiento. En este caso hablamos de signos que pueden aparecer en los niños en el primer año de vida.

Los niños con síndrome de Edwards tienen las siguientes características externas:

• retraso en el desarrollo físico;
• pie equinovaro;
• tono muscular anormal;
• reacciones emocionales anormales.

Desarrollo físico retrasado.

El retraso en el desarrollo físico se explica por el bajo peso del niño al nacer ( sólo 2000 – 2200 g durante el embarazo normal). También juega un papel importante defecto genético, que no permite que todos los sistemas del cuerpo se desarrollen normal y armoniosamente. Los principales indicadores mediante los cuales se evalúa el crecimiento y desarrollo de un niño se reducen considerablemente.

Puede notar el retraso de un niño mediante los siguientes indicadores antropométricos:

• altura del niño;
• peso del niño;
• circunferencia del torax;
• Circunferencia de la cabeza ( este indicador puede ser normal o incluso aumentado, pero no se puede confiar en él debido a una deformación congénita del cráneo).

Pie equinovaro

El pie zambo es consecuencia de la deformación de los huesos y articulaciones de los pies, así como de una falta de control normal por parte del sistema nervioso. Los niños tienen dificultades para empezar a caminar ( la mayoría no llega a esta etapa debido a malformaciones congénitas). Externamente, la presencia de pie zambo se puede juzgar por la deformación de los pies y la posición anormal de las piernas en reposo.

Tono muscular anormal

El tono anormal, que al nacer provoca una posición flexora de la mano, comienza a aparecer en otros grupos de músculos a medida que crece. Muy a menudo, los niños con síndrome de Edwards tienen fuerza muscular reducida, están flácidos y carecen del tono normal. Dependiendo de la naturaleza del daño al sistema nervioso central, algunos grupos pueden tener un tono aumentado, que se manifiesta por contracciones espásticas de estos músculos ( por ejemplo, flexores de brazos o extensores de piernas). Exteriormente, esto se manifiesta por una falta de coordinación mínima de movimientos. A veces, las contracciones espásticas provocan una flexión anormal de las extremidades o incluso dislocaciones.

Reacciones emocionales anormales

La ausencia o expresión anormal de cualquier emoción es consecuencia de anomalías en el desarrollo de ciertas partes del cerebro ( más a menudo el cerebelo y el cuerpo calloso). Estos cambios provocan un retraso mental grave, que se observa en todos los niños con síndrome de Edwards, sin excepción. Exteriormente, un bajo nivel de desarrollo se manifiesta por una expresión facial característica "ausente" y una falta de respuesta emocional a los estímulos externos. El niño no mantiene bien el contacto visual ( no sigue el movimiento del dedo delante de los ojos, etc.). La falta de respuesta a sonidos agudos puede ser consecuencia de daños tanto en el sistema nervioso como en el audífono. Todos estos signos se van revelando a medida que el niño crece en los primeros meses de vida.

¿Cómo son los adultos con síndrome de Edwards?

En la gran mayoría de los casos, los niños que nacen con síndrome de Edwards no sobreviven hasta la edad adulta. En la forma completa de esta enfermedad, cuando hay un cromosoma adicional en cada célula del cuerpo, el 90% de los niños mueren antes de 1 año debido a anomalías graves en el desarrollo de los órganos internos. Incluso con la corrección quirúrgica de posibles defectos y una atención de alta calidad, su cuerpo es más susceptible a las enfermedades infecciosas. Esto también se ve facilitado por los trastornos alimentarios que ocurren en la mayoría de los niños. Todo esto explica la mayor tasa de mortalidad en el síndrome de Edwards.

En una forma de mosaico más leve, cuando sólo una parte de las células del cuerpo contiene un conjunto anormal de cromosomas, la tasa de supervivencia es ligeramente mayor. Sin embargo, incluso en estos casos, sólo unos pocos pacientes sobreviven hasta la edad adulta. Su apariencia está determinada por anomalías congénitas que estaban presentes al nacer ( labio hendido, oreja deformada, etc.). El síntoma principal, presente en todos los niños sin excepción, es un retraso mental severo. Habiendo vivido hasta la edad adulta, un niño con síndrome de Edwards sufre un profundo retraso mental ( Coeficiente intelectual inferior a 20, que corresponde al grado más grave de retraso mental.). En general, la literatura médica describe casos aislados en los que niños con síndrome de Edwards sobrevivieron hasta la edad adulta. Debido a esto, se han acumulado muy pocos datos objetivos para hablar de signos externos de esta enfermedad en adultos.

Diagnóstico de patología genética.

Actualmente, existen tres etapas principales en el diagnóstico del síndrome de Edwards, cada una de las cuales incluye varias métodos posibles. Dado que esta enfermedad es incurable, los padres deben prestar atención a las posibilidades de estos métodos y aprovecharlos. La mayoría de las pruebas se llevan a cabo en centros especiales de diagnóstico prenatal, donde se dispone de todo el equipo necesario para buscar enfermedades genéticas. Sin embargo, incluso una consulta con un genetista o un neonatólogo puede resultar útil.

El diagnóstico del síndrome de Edwards es posible en las siguientes etapas:

• diagnóstico antes de la concepción;
• diagnóstico durante el desarrollo intrauterino;
• Diagnóstico después del nacimiento.

Diagnóstico antes de la concepción.

El diagnóstico antes de la concepción del niño es opción ideal, pero, lamentablemente, en la etapa actual de desarrollo de la medicina, sus capacidades son muy limitadas. Los médicos pueden utilizar varios métodos para sugerir una mayor probabilidad de tener un hijo con un trastorno cromosómico, pero nada más. El hecho es que con el síndrome de Edwards, en principio, los trastornos no se pueden detectar en los padres. Una célula germinal defectuosa con 24 cromosomas es sólo una entre muchos miles. Por lo tanto, es imposible decir con certeza antes del momento de la concepción si un niño nacerá con esta enfermedad.

Los principales métodos de diagnóstico antes de la concepción son:

• Historia familiar. Una historia familiar es un interrogatorio detallado de ambos padres sobre su ascendencia. El médico está interesado en cualquier caso de hereditario ( y especialmente cromosómico) enfermedades en la familia. Si al menos uno de los padres recuerda un caso de trisomía ( Edwards, Down, síndrome de Patau), esto aumenta enormemente la probabilidad de tener un hijo enfermo. Sin embargo, el riesgo todavía no supera el 1%. Con casos repetidos de estas enfermedades en los antepasados, el riesgo aumenta muchas veces. De hecho, el análisis se reduce a una consulta con un neonatólogo o genetista. De antemano, los padres pueden intentar recopilar información más detallada sobre sus antepasados ​​( preferiblemente 3 – 4 rodillas). Esto aumentará la precisión de este método.
• Detección de factores de riesgo. El principal factor de riesgo que objetivamente aumenta el riesgo de anomalías cromosómicas es la edad materna. Como se mencionó anteriormente, para las madres después de los 40 años, la probabilidad de tener un hijo con síndrome de Edwards aumenta muchas veces. Según algunos informes, después de 45 años ( edad de la madre) casi uno de cada cinco embarazos se acompaña de patología cromosómica. La mayoría de ellos terminan en aborto espontáneo. Otros factores incluyen enfermedades infecciosas previas, enfermedades crónicas, malos hábitos. Sin embargo, su papel en el diagnóstico es mucho menor. Este método tampoco da una respuesta exacta a la pregunta de si se concebirá un niño con síndrome de Edwards.
• Análisis genético de los padres.. Si los métodos anteriores se limitaban a entrevistar a los padres, entonces el análisis genético es un estudio completo que requiere equipo especial, reactivos y especialistas calificados. Se extrae sangre de los padres, de la cual se aíslan los leucocitos en el laboratorio. Después del tratamiento con sustancias especiales, los cromosomas en la etapa de división se vuelven claramente visibles en estas células. De esta forma se elabora el cariotipo de los padres. En la gran mayoría de los casos es normal ( con anomalías cromosómicas que se pueden detectar aquí, la probabilidad de procreación es insignificante). Además, utilizando marcadores especiales ( fragmentos de cadenas moleculares) Se pueden detectar secciones de ADN con genes defectuosos. Sin embargo, lo que se encontrará aquí no son anomalías cromosómicas, sino mutaciones genéticas que no afectan directamente la probabilidad del síndrome de Edwards. Así, el análisis genético de los padres antes de la concepción, a pesar de su complejidad y elevado coste, tampoco proporciona una respuesta clara sobre el pronóstico de esta patología.

Diagnóstico durante el desarrollo fetal.

Durante el período de desarrollo intrauterino, existen varios métodos que pueden confirmar directa o indirectamente la presencia de patología cromosómica en el feto. La precisión de estos métodos es mucho mayor, ya que los médicos no se ocupan de los padres, sino del propio feto. Tanto el propio embrión como sus células con ADN propio están disponibles para su estudio. Esta etapa también se llama diagnóstico prenatal y es la más importante. En este momento, es posible confirmar el diagnóstico, advertir a los padres sobre la presencia de patología y, si es necesario, interrumpir el embarazo. Si una mujer decide dar a luz y el recién nacido está vivo, los médicos tendrán la oportunidad de prepararse con anticipación para brindarle la atención necesaria.

Los principales métodos de investigación en el marco del diagnóstico prenatal son:

• Ultrasonografía ( Ultrasonido) . Este método No es invasivo, es decir, no implica daño a los tejidos de la madre ni del feto. Es completamente seguro y recomendado para todas las mujeres embarazadas como parte del diagnóstico prenatal ( independientemente de su edad o mayor riesgo de enfermedades cromosómicas). El programa estándar asume que la ecografía debe realizarse tres veces ( a las 10 – 14, 20 – 24 y 32 – 34 semanas de embarazo). Si el médico tratante sospecha la posibilidad de malformaciones congénitas, se pueden realizar ecografías no programadas. El síndrome de Edwards puede estar indicado por un retraso en el tamaño y peso del feto, una gran cantidad de líquido amniótico y anomalías visibles del desarrollo ( microcefalia, deformación ósea). Es muy probable que estos trastornos indiquen enfermedades genéticas graves, pero el síndrome de Edwards no se puede confirmar definitivamente.
• Amniocentesis. La amniocentesis es una prueba citológica ( celular) análisis de líquido amniótico. El médico inserta con cuidado una aguja especial bajo el control de una máquina de ultrasonido. La punción se realiza en un lugar donde no quedan bucles del cordón umbilical. Con una jeringa se extrae la cantidad de líquido amniótico necesaria para el estudio. El procedimiento se puede realizar en todos los trimestres del embarazo, pero el período óptimo para diagnosticar trastornos cromosómicos es el período posterior a la semana 15 de embarazo. Tasa de complicaciones ( hasta el aborto espontáneo) es de hasta el 1%, por lo que el procedimiento no debe realizarse en ausencia de indicaciones. Después de recolectar líquido amniótico, se procesa el material resultante. Estos líquidos contienen células de la superficie de la piel del bebé que contienen muestras de su ADN. Son ellos quienes se hacen pruebas para detectar la presencia de enfermedades genéticas.
• cordocentesis. La cordocentesis es el método más informativo de diagnóstico prenatal. Después de la anestesia y bajo el control de un ecógrafo, el médico utiliza una aguja especial para perforar el vaso que atraviesa el cordón umbilical. Así, se obtiene una muestra de sangre ( hasta 5ml) niño en desarrollo. La técnica para realizar el análisis es similar a la de los adultos. Este material puede examinarse con gran precisión en busca de diversas anomalías genéticas. Esto incluye el cariotipo fetal. Si hay un cromosoma 18 adicional, podemos hablar de síndrome de Edwards confirmado. Esta prueba se recomienda después de la semana 18 de embarazo ( óptimamente 22 – 25 semanas). La frecuencia de posibles complicaciones después de la cordocentesis es del 1,5 al 2%.
• Biopsia de vellosidades coriónicas. El corion es una de las membranas embrionarias que contiene células con la información genética del feto. Este estudio Implica la punción del útero bajo anestesia a través de la pared abdominal anterior. Utilizando unas pinzas especiales para biopsia, se extrae una muestra de tejido para su análisis. Luego se realiza un estudio genético estándar del material obtenido. El cariotipo se realiza para diagnosticar el síndrome de Edwards. Se considera que el período óptimo para realizar una biopsia de vellosidades coriónicas es entre las 9 y 12 semanas de embarazo. La tasa de complicaciones es del 2 al 3%. La principal ventaja que lo distingue de otros métodos es la rapidez en la obtención de resultados ( dentro de 2 – 4 días).

Diagnóstico después del nacimiento.

El diagnóstico del síndrome de Edwards después del nacimiento es el más fácil, rápido y preciso. Lamentablemente, en ese momento ya había nacido un niño con una patología genética severa, tratamiento efectivo que todavía no existe en nuestro tiempo. Si la enfermedad no se detectó en la etapa del diagnóstico prenatal ( o no se han realizado estudios pertinentes), la sospecha del síndrome de Edwards aparece inmediatamente después del nacimiento. El bebé suele nacer a término o incluso postérmino, pero su peso aún está por debajo del promedio. Además, son dignos de mención algunos de los defectos congénitos mencionados anteriormente. Si se notan, se realizan pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico. Se extrae sangre del niño para su análisis. Sin embargo, en esta etapa, confirmar la presencia del síndrome de Edwards no es el principal problema.

La principal tarea a la hora de dar a luz a un niño con esta patología es detectar anomalías en el desarrollo de los órganos internos, que suelen provocar la muerte en los primeros meses de vida. La mayoría de la gente los está buscando. Procedimientos de diagnóstico inmediatamente después del nacimiento.

Para detectar defectos en el desarrollo de los órganos internos, se utilizan. siguientes métodos investigación:

• ultrasonografía cavidad abdominal;
• amniocentesis, cordocentesis, etc.) suponen un cierto riesgo de complicaciones y no se realizan sin indicaciones especiales. Las principales indicaciones son la presencia de casos de enfermedades cromosómicas en la familia y la edad de la madre mayor de 35 años. El médico tratante puede modificar el programa de diagnóstico y tratamiento de la paciente en todas las etapas del embarazo según sea necesario.

  Pronóstico para niños con síndrome de Edwards

  Teniendo en cuenta los múltiples trastornos del desarrollo inherentes al síndrome de Edwards, el pronóstico para los recién nacidos con este diagnóstico casi siempre es desfavorable. Datos estadísticos ( de varios estudios independientes) dicen que más de la mitad de los niños ( 50 – 55% ) no sobreviven hasta los tres meses de edad. Menos del diez por ciento de los bebés logran celebrar su primer cumpleaños. Aquellos niños que viven hasta una edad avanzada tienen graves problemas de salud y requieren cuidados constantes. Para prolongar la vida, complejo. operaciones quirúrgicas en el corazón, los riñones u otros órganos internos. La corrección de defectos congénitos y la atención especializada continua son esencialmente el único tratamiento. En niños con forma clásica Síndrome de Edwards ( trisomía completa 18) prácticamente no hay posibilidades de tener una infancia normal ni una vida larga.

  Con trisomía parcial o forma mosaico del síndrome, el pronóstico es ligeramente mejor. La esperanza de vida media aumenta a varios años. Esto se explica por el hecho de que las anomalías del desarrollo en las formas más leves no conducen tan rápidamente a la muerte del niño. Sin embargo, el problema principal, el retraso mental grave, es común a todos los pacientes sin excepción. Al llegar a la adolescencia no hay posibilidades de procreación ( la pubertad generalmente no ocurre), ni sobre la oportunidad de trabajar ( incluso mecánico, que no requiere habilidades especiales). Existen centros especiales para la atención de niños con enfermedades congénitas, donde se brinda atención a los pacientes con síndrome de Edwards y, si es posible, se promueve su desarrollo intelectual. Con suficiente esfuerzo por parte de los médicos y los padres, un niño que ha vivido más de un año puede aprender a sonreír, responder al movimiento, mantener de forma independiente la posición del cuerpo o comer ( en ausencia de defectos del sistema digestivo). Por tanto, todavía se observan signos de desarrollo.

  La alta tasa de mortalidad infantil por esta enfermedad se explica por una gran cantidad de malformaciones de los órganos internos. Son invisibles inmediatamente al nacer, pero están presentes en casi todos los pacientes. En los primeros meses de vida, los niños suelen morir por paro cardíaco o respiratorio.

  Muy a menudo, se observan defectos del desarrollo en los siguientes órganos y sistemas:

  • sistema musculoesquelético ( huesos y articulaciones, incluido el cráneo);
  • el sistema cardiovascular;
  • sistema nervioso central;
  • sistema digestivo;
  • sistema genitourinario;
  • otras violaciones.

  Sistema musculoesquelético

  Los principales defectos en el desarrollo del sistema musculoesquelético son la posición anormal de los dedos y la curvatura de los pies. En la articulación de la cadera, las piernas se juntan de tal manera que las rodillas casi se tocan y los pies miran ligeramente hacia los lados. No es raro que los niños con síndrome de Edwards tengan un esternón inusualmente corto. Esto deforma todo el tórax y crea problemas respiratorios que empeoran a medida que crecen, incluso si los pulmones no se ven afectados.

  Los defectos en el desarrollo del cráneo son principalmente cosméticos. Sin embargo, defectos como el paladar hendido, el labio hendido y el paladar alto crean serias dificultades en la alimentación del niño. A menudo, antes de las operaciones para corregir estos defectos, el niño es trasladado a nutrición parenteral (en forma de goteros con soluciones nutritivas). Otra opción es utilizar una sonda de gastrostomía, un tubo especial a través del cual los alimentos llegan directamente al estómago. Su instalación requiere una intervención quirúrgica separada.

  En general, las malformaciones del sistema musculoesquelético no suponen una amenaza directa para la vida del niño. Sin embargo, afectan indirectamente su crecimiento y desarrollo. La frecuencia de tales cambios en pacientes con síndrome de Edwards es aproximadamente del 98%.

  El sistema cardiovascular

  Las malformaciones del sistema cardiovascular son la principal causa de muerte en la primera infancia. El hecho es que este tipo de violaciones ocurren en casi el 90% de los casos. En la mayoría de los casos, alteran gravemente el proceso de transporte de la sangre por todo el cuerpo, provocando insuficiencia cardíaca grave. La mayoría de las patologías cardíacas se pueden corregir quirúrgicamente, pero no todos los niños pueden someterse a una operación tan compleja.

  Las anomalías más comunes del sistema cardiovascular son:

  • ninguna unión tabique interauricular;
  • no cierre del tabique interventricular;
  • fusión de valvas valvulares ( o, por el contrario, su subdesarrollo);
  • coartación ( estrechamiento) aorta.
  Todos estos defectos cardíacos conducen a violaciones graves la circulación sanguínea La sangre arterial no fluye a los tejidos en el volumen requerido, por lo que las células del cuerpo comienzan a morir.

  sistema nervioso central

  El defecto más característico del sistema nervioso central es el subdesarrollo del cuerpo calloso y del cerebelo. Esta es la razón por la que la mayoría varias violaciones, incluido el retraso mental, que se observa en el 100% de los niños. Además, las alteraciones a nivel del cerebro y de la médula espinal provocan un tono muscular anormal y una predisposición a sufrir calambres o contracciones musculares espásticas.

  Sistema digestivo

  La incidencia de defectos del sistema digestivo en el síndrome de Edwards es de hasta el 55%. Muy a menudo, estas anomalías del desarrollo representan una grave amenaza para la vida del niño, ya que no le permiten absorber normalmente. nutrientes. Comer sin pasar por los órganos digestivos naturales debilita enormemente el cuerpo y agrava la condición del niño.

  Mayoría vicios frecuentes Los desarrollos del sistema digestivo son:

  • Divertículo de Meckel ( ciego en intestino delgado );
  • atresia esofágica ( crecimiento excesivo de su luz, debido a que la comida no pasa al estómago);
  • atresia biliar ( acumulación de bilis en la vejiga).
  Todas estas patologías requieren corrección quirúrgica. En la mayoría de los casos, la cirugía sólo ayuda a prolongar ligeramente la vida del niño.

  Sistema genitourinario

  Los defectos más graves por parte de sistema genitourinario asociado con insuficiencia renal. En algunos casos se observa atresia ureteral. El riñón de un lado puede duplicarse o fusionarse con tejidos adyacentes. Si la filtración se ve afectada, los productos de desecho tóxicos comienzan a acumularse en el cuerpo con el tiempo. Además, puede haber un aumento de la presión arterial y alteraciones en el funcionamiento del corazón. Las anomalías graves del desarrollo de los riñones suponen una amenaza directa para la vida.

  Otras violaciones

  Otros posibles trastornos del desarrollo son las hernias ( umbilical, inguinal). También se pueden detectar hernias de disco espinales, lo que provocará problemas neurológicos. A veces se observa microftalmia en los ojos ( tamaño de globo ocular pequeño).

  La combinación de estos defectos del desarrollo predetermina una alta mortalidad infantil. En la mayoría de los casos, si el síndrome de Edwards se diagnostica en las primeras etapas del embarazo, los médicos recomendarán un aborto por razones médicas. Sin embargo, la decisión final la toma la propia paciente. A pesar de la gravedad de la enfermedad y del mal pronóstico, muchos prefieren esperar lo mejor. Pero, lamentablemente, no se esperan cambios importantes en los métodos de diagnóstico y tratamiento del síndrome de Edwards en un futuro próximo.