Etapas de desarrollo de nuevos fármacos. Principios para crear nuevos medicamentos.
Las principales tareas de la farmacología son buscar y estudiar los mecanismos de acción de nuevos fármacos para su posterior introducción en la práctica médica generalizada. El proceso de creación de un fármaco es bastante complejo e incluye varias etapas interrelacionadas. Cabe destacar que en la creación y estudio de los medicamentos, además de los farmacólogos, intervienen directamente químicos sintéticos, bioquímicos, biofísicos, morfólogos, inmunólogos, genetistas, toxicólogos, ingenieros industriales, farmacéuticos y farmacólogos clínicos. Si es necesario, otros especialistas participan en su creación. En la primera etapa de la creación de fármacos, los químicos sintéticos comienzan su trabajo, sintetizando nuevos compuestos químicos con potencial actividad biológica. Por lo general, los químicos sintéticos llevan a cabo síntesis específicas de compuestos o modifican la estructura química de sustancias o medicamentos endógenos (producidos en el cuerpo) biológicamente activos ya conocidos. La síntesis dirigida de sustancias medicinales implica la creación de sustancias biológicamente activas con propiedades farmacológicas predeterminadas. Por regla general, dicha síntesis se lleva a cabo en una serie de compuestos químicos en los que previamente se han identificado sustancias con actividad específica. Por ejemplo, se sabe que los derivados de fenotiazina alifáticos (promazina, clorpromazina, etc.) pertenecen al grupo de fármacos eficaces en el tratamiento de las psicosis. La síntesis de derivados de fenotiazina alifáticos de estructura química similar sugiere la presencia de actividad antipsicótica en los compuestos recién sintetizados. Así, se sintetizaron y luego se introdujeron en la práctica médica generalizada fármacos antipsicóticos como alimemazina, levomepromazina, etc.. En algunos casos, los químicos sintéticos modifican la estructura química de fármacos ya conocidos. Por ejemplo, en los años 70. Siglo XX En Rusia, se sintetizó e introdujo en la práctica médica generalizada el fármaco antiarrítmico moracizina, que, según el destacado cardiólogo estadounidense B. Lown, fue reconocido como el fármaco antiarrítmico más prometedor de esa época. La sustitución del grupo morfolina en la molécula de moracisina por dietilamina hizo posible crear un fármaco antiarrítmico nuevo, original y muy eficaz, la etacizina. También es posible crear nuevos fármacos altamente eficaces sintetizando análogos exógenos (obtenidos artificialmente) de sustancias biológicamente activas endógenas (existentes en el cuerpo). Por ejemplo, es bien sabido que el compuesto de alta energía fosfato de creatina desempeña un papel importante en la transferencia de energía en la célula. Actualmente, se ha introducido en la práctica clínica un análogo sintético del fosfato de creatina, el fármaco neoton, que se utiliza con éxito para tratar la angina inestable, el infarto agudo de miocardio, etc. En algunos casos, no se sintetiza un análogo estructural completo de una sustancia biológica endógena, sino un compuesto químico cercano en estructura. En este caso, a veces la molécula del análogo sintetizado se modifica de tal manera que le confiere algunas propiedades nuevas. Por ejemplo, un análogo estructural de la sustancia biológicamente activa endógena norepinefrina, el fármaco fenilefrina, tiene un efecto vasoconstrictor similar, pero a diferencia de la norepinefrina, la enzima catecol-O-metiltransferasa prácticamente no destruye la fenilefrina en el cuerpo y, por lo tanto, actúa por más tiempo. También es posible otra forma de síntesis dirigida de fármacos: cambiar su solubilidad en grasas o agua, es decir. cambio en la lipofilicidad o hidrofilicidad de las drogas. Por ejemplo, el conocido ácido acetilsalicílico es insoluble en agua. La adición de lisina a la molécula de ácido acetilsalicílico (el fármaco acetilsalicilato de lisina) hace que este compuesto sea fácilmente soluble. Absorbido en la sangre, este fármaco se hidroliza a ácido acetilsalicílico y lisina. Hay muchos ejemplos de síntesis dirigida de fármacos. Los compuestos biológicamente activos también se pueden obtener a partir de microorganismos, tejidos vegetales y animales, es decir. biotecnológicamente. Biotecnología - Rama de la ciencia biológica en la que se utilizan diversos procesos biológicos para producir materiales, incluidos medicamentos. Por ejemplo, la producción de antibióticos naturales se basa en la capacidad de varios hongos y bacterias para producir sustancias biológicamente activas que tienen un efecto bacteriolítico (que provoca la muerte de las bacterias) o bacteriostático (que provoca la pérdida de la capacidad de las células bacterianas para reproducirse). ) efecto. Además, con la ayuda de la biotecnología, es posible cultivar cultivos celulares de plantas medicinales que tienen una actividad biológica similar a la de las plantas naturales. Un papel importante en la creación de nuevos medicamentos altamente eficaces corresponde a áreas de la biotecnología como Ingeniería genética. Descubrimientos recientes en esta área, que han demostrado que los genes humanos se pueden clonar (la clonación es el proceso de obtener artificialmente células con determinadas propiedades, por ejemplo, transfiriendo un gen humano a una bacteria, después de lo cual comienzan a producir sustancias biológicamente activas con determinadas propiedades). propiedades), han permitido iniciar una amplia producción industrial de hormonas, vacunas, interferones y otros fármacos altamente eficaces y con propiedades predeterminadas. Por ejemplo, el trasplante de un gen humano responsable de la producción de insulina en su cuerpo a un microorganismo no patógeno: Escherichia coli. (MI.coli), hizo posible producir insulina humana a escala industrial. Recientemente, ha surgido otra dirección en la creación de nuevos fármacos altamente eficaces, basándose en el estudio de las características de su metabolismo (transformación) en el organismo. Por ejemplo, se sabe que el parkinsonismo se basa en una deficiencia del neurotransmisor dopamina en el sistema extrapiramidal del cerebro. Sería natural utilizar dopamina exógena para tratar el parkinsonismo, lo que compensaría la falta de dopamina endógena. Se hicieron tales intentos, pero resultó que la dopamina exógena, debido a su estructura química, no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (la barrera entre la sangre y el tejido cerebral). Posteriormente, se sintetizó el fármaco levodopa, que, a diferencia de la dopamina, penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica hasta el tejido cerebral, donde se metaboliza (descarboxila) y se convierte en dopamina. Otro ejemplo de estos fármacos son algunos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA): perindopril, ramipril, enalapril, etc. Por lo tanto, el enalapril biológicamente inactivo, al ser metabolizado (hidrolizado) en el hígado, forma un metabolito biológicamente muy activo enalaprilato, que tiene un efecto hipotensor (disminución de la presión arterial). Estos medicamentos se denominan profármacos o bioprecursores(precursores metabólicos). Otra posible forma de crear fármacos a partir del estudio de su metabolismo es la creación de complejos de “sustancias portadoras” - sustancia biológicamente activa." Por ejemplo, se sabe que un antibiótico semisintético del grupo de las penicilinas, la ampicilina, se absorbe mal en el tracto gastrointestinal (TGI): no más del 30-40% de la dosis tomada. Para aumentar la absorción (biodisponibilidad) de ampicilina, se sintetizó una penicilina semisintética de tercera generación: la bicampicilina, que no tiene efecto antimicrobiano, pero se absorbe casi por completo en el intestino (90 - 99%). Una vez en la sangre, la bicampicilina se metaboliza (hidroliza) en 30 a 45 minutos a ampicilina, que tiene un efecto antimicrobiano pronunciado. Los medicamentos relacionados con bioprecursores y sustancias portadoras se denominan colectivamente profármacos. Además de estudiar compuestos químicos farmacológicamente activos obtenidos mediante síntesis dirigida o modificación de la estructura de fármacos conocidos, es posible buscar sustancias biológicamente activas entre varias clases de compuestos químicos o productos de origen vegetal y animal que no han sido estudiados previamente como medicamentos potenciales. En este caso, mediante diversas pruebas, se seleccionan entre estos compuestos las sustancias con máxima actividad biológica. Semejante empírico(del griego emperia - experiencia) el enfoque se llamó poner en pantalla medicamentos farmacológicos. Proyección (del inglés. poner en pantalla) - selección, cribado, clasificación. En el caso de que al estudiar compuestos se evalúe todo el espectro de su actividad farmacológica, se habla de detección a gran escala, y en el caso de buscar sustancias con alguna actividad farmacológica específica, por ejemplo anticonvulsivantes, hablamos de cribado dirigido de sustancias medicinales. Después de esto, en experimentos con animales. (en vivo) y/o experimentos realizados fuera del cuerpo, por ejemplo en cultivos celulares (en vitro), pasar a un estudio sistemático del espectro y las características de la actividad farmacológica de compuestos recién sintetizados o seleccionados empíricamente. En este caso, el estudio de la actividad biológica de los compuestos se realiza tanto en animales sanos como en experimentos modelo. Por ejemplo, el estudio del espectro de actividad farmacológica de sustancias con actividad antiarrítmica se lleva a cabo en modelos de trastornos del ritmo cardíaco y compuestos antihipertensivos (que reducen la presión arterial - PA), en experimentos con ratas espontáneamente hipertensas (una línea de ratas especialmente criadas con hipertensión congénita - presión arterial alta). Después de identificar una alta actividad específica en los compuestos estudiados, que no es inferior, al menos, a la actividad de los fármacos ya conocidos (de referencia), se procede a estudiar las características de su mecanismo de acción, es decir, a estudiar las características de la influencia de Estos compuestos actúan sobre determinados procesos biológicos del organismo, mediante los cuales realizan su efecto farmacológico específico. Por ejemplo, el efecto anestésico local (analgésico) de los anestésicos locales se basa en su capacidad para reducir la permeabilidad de las membranas de las fibras nerviosas a los iones Na + y así bloquear la conducción de impulsos eferentes a través de ellas, o el efecto de los bloqueadores adrenérgicos beta en el músculo cardíaco se debe a su capacidad para bloquear los receptores b 1 -adrenérgicos, ubicados en la membrana celular de las células del miocardio. Además de los propios farmacólogos, en estos estudios participan bioquímicos, morfólogos, electrofisiólogos, etc. Una vez finalizados los estudios farmacológicos y después de determinar los mecanismos de acción de los compuestos estudiados, comienza una nueva etapa: la evaluación de la toxicidad de los fármacos potenciales. Toxicidad(del griego toxico - veneno) - el efecto de una droga que causa daño al organismo, que puede expresarse en un trastorno de las funciones fisiológicas y/o alteración de la morfología de órganos y tejidos, hasta su muerte. La toxicidad de los compuestos recién sintetizados se estudia en laboratorios toxicológicos especiales, donde, además de la toxicidad en sí, se determina la mutagenicidad, teratogenicidad y oncogenicidad de estos compuestos. mutagenicidad(del lat. mutación - cambio, griego. genes - generativo): un tipo de toxicidad que caracteriza la capacidad de una sustancia para provocar cambios en el espectro genético de una célula, lo que lleva a la herencia de sus propiedades alteradas. Teratogenicidad(del griego teras - monstruo, fenómeno, griego. genes - generar): un tipo de toxicidad que caracteriza la capacidad de una sustancia para tener un efecto dañino en el feto. oncogenicidad(del griego onkoma - tumor, griego genes - generar) - un tipo de toxicidad que caracteriza la capacidad de una sustancia para causar cáncer. Paralelamente al estudio de la toxicidad de una sustancia, los ingenieros de procesos desarrollan una forma farmacéutica de la sustancia en estudio, determinan métodos para almacenar la forma farmacéutica y, junto con los químicos sintéticos, desarrollan documentación técnica para la producción industrial de la sustancia. Sustancia(sustancia activa, principio activo): un componente de un medicamento que tiene su propio efecto terapéutico, preventivo o de diagnóstico. La forma farmacéutica (un estado conveniente para su uso en la práctica clínica y en el que se logra el efecto deseado) también incluye excipientes (azúcar, tiza, disolventes, estabilizantes, etc.) que no tienen actividad farmacológica por sí solos. En los casos en que, luego de los estudios toxicológicos, se demuestre la seguridad de la sustancia estudiada para el organismo, se resumen los resultados de los estudios farmacológicos y toxicológicos, se elabora una monografía temporal de la Farmacopea y los materiales se envían a la Institución Estatal Federal “Centro Científico de Experiencia en Medicamentos” (FGU “NTsESMP”) dependiente del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación de Rusia para obtener permiso para realizar ensayos clínicos de fase I. Artículo de farmacopea - norma estatal de medicamentos que contiene una lista de indicadores y métodos para monitorear su calidad. FGU "NTsESMP" es un organismo experto del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación de Rusia, que se ocupa de cuestiones relacionadas con el uso práctico de agentes medicinales, preventivos, de diagnóstico y fisioterapéuticos nacionales y extranjeros, así como de excipientes. La principal cuestión que aborda la institución estatal federal “NTsESMP” es la preparación de recomendaciones al Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación de Rusia para la autorización del uso médico de nuevos medicamentos. Una vez que los documentos son recibidos por la institución estatal federal "NTsESMP", todos los materiales del estudio preclínico del medicamento son examinados en detalle por un consejo especial de expertos, que incluye a los principales expertos del país (farmacólogos, toxicólogos, farmacólogos clínicos, médicos). , y en caso de evaluación positiva de los materiales presentados, se toma la decisión de realizar ensayos clínicos de fase I. pruebas. Si se recibe el permiso de la institución estatal federal "NTsESMP", el fármaco de prueba se transfiere a los farmacólogos clínicos para los ensayos clínicos de fase I, que se llevan a cabo en un número limitado de pacientes. En algunos países, los ensayos clínicos de fase I se llevan a cabo en sujetos sanos: voluntarios (20 a 80 personas). En este caso, se presta especial atención al estudio de la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas y múltiples del fármaco en estudio y las características de su farmacocinética. Los ensayos clínicos de fase II de un nuevo fármaco se llevan a cabo en pacientes (200 a 600 personas) que padecen una enfermedad para cuyo tratamiento se supone que se utiliza el fármaco en estudio. El objetivo principal de los ensayos clínicos de fase II es demostrar la eficacia clínica del fármaco en estudio. En el caso de que los ensayos clínicos de fase II hayan demostrado la eficacia del fármaco, se pasa a los estudios de fase III, que se llevan a cabo en un número mayor (más de 2.000) de pacientes. El objetivo principal de los ensayos clínicos de fase III es determinar la eficacia y seguridad del fármaco en estudio en condiciones lo más cercanas posible a aquellas en las que se utilizará si se recibe permiso para su uso médico generalizado. Si esta etapa de los ensayos clínicos se completa con éxito, se resume toda la documentación disponible, se llega a una conclusión adecuada y los materiales se transfieren al Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación de Rusia para obtener la aprobación final para el uso clínico generalizado del fármaco. . La última etapa (fase IV) de los ensayos clínicos se lleva a cabo después de recibir el permiso del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación de Rusia para el uso clínico de un nuevo fármaco; Los ensayos clínicos de fase IV se denominan estudios poscomercialización. - poscomercialización ensayos). El propósito de los ensayos clínicos de fase IV es:
- mejora de los regímenes de dosificación de medicamentos;
- análisis comparativo de la efectividad del tratamiento con los fármacos estudiados y los fármacos de referencia utilizados para la farmacoterapia de esta patología;
- identificar diferencias entre el fármaco en estudio y otros fármacos de esta clase;
- identificación de características de interacción del fármaco estudiado con alimentos y/u otros fármacos;
- identificación de las características del uso del fármaco estudiado en pacientes de diversos grupos de edad;
- identificación de resultados de tratamiento a largo plazo, etc.
El desarrollo de nuevos fármacos incluye una serie de procesos secuenciales. etapas.
Primera etapa dirigido a búsqueda de compuestos prometedores, posiblemente teniendo un efecto medicinal. Los caminos principales se describen arriba.
Segunda fase- Este estudio preclínico de la actividad biológica sustancias designadas para ulterior estudio. El estudio preclínico de la sustancia se divide en: farmacológico y toxicológico.
Objetivo investigación farmacológica- determinación no sólo de la eficacia terapéutica del fármaco y su efecto en los sistemas del organismo, sino también de las posibles reacciones adversas asociadas con la actividad farmacológica.
En estudios toxicológicos Establecer la naturaleza y los posibles efectos nocivos en el organismo de los animales de experimentación. Destacar tres etapas estudios toxicológicos: 1) estudio de la toxicidad del fármaco tras una sola administración; 2) determinación de la toxicidad crónica de una sustancia tras su administración repetida durante 1 año o más; 3) establecer el efecto específico del compuesto (oncogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre el feto, etc.).
La tercera etapa: ensayos clínicos. nueva sustancia medicinal. Sostuvo evaluación de la eficacia terapéutica o profiláctica, la tolerabilidad, estableciendo dosis y regímenes de uso del fármaco, así como características comparativas con otros fármacos. Durante los ensayos clínicos, aíslan cuatro fases.
EN Fase I establecer la tolerabilidad y el efecto terapéutico del fármaco del estudio en un número limitado de pacientes (5-10 personas), así como en voluntarios sanos.
EN Fase II Los ensayos clínicos se llevan a cabo como en un grupo de pacientes (100-200 personas), así como en el grupo de control. Para obtener datos fiables, utilice método "doble ciego", cuando ni el paciente ni el médico, sino sólo el líder del ensayo, saben qué fármaco se está utilizando. Eficacia y tolerabilidad de un nuevo fármaco farmacológico. en comparación con los de un placebo o fármaco de efecto similar.
Objetivo fase III ensayos es obtener información adicional sobre el agente farmacológico que se está estudiando. Al mismo tiempo, se realizan investigaciones sobre cientos o incluso miles de pacientes tanto en el ámbito hospitalario como ambulatorio. Después de ensayos clínicos exhaustivos, el Comité Farmacológico da una recomendación para su uso práctico.
Fase IV La investigación estudia el efecto de un fármaco en la práctica en una variedad de situaciones, prestando especial atención a la recopilación y análisis de datos sobre los efectos secundarios de los fármacos en estudio.
Cada fármaco, antes de comenzar a utilizarse en la medicina práctica, debe someterse a un determinado procedimiento de estudio y registro, que garantizaría, por un lado, la eficacia del fármaco en el tratamiento de una determinada patología, y por otro, su seguridad.
El estudio de un fármaco se divide en dos etapas: preclínica y clínica.
En la etapa preclínica, se crea la sustancia farmacológica y se prueba el fármaco en animales para determinar el perfil farmacológico del fármaco, determinar la toxicidad aguda y crónica, teratogénica (defectos no hereditarios en la descendencia), mutagénica (defectos hereditarios en la descendencia) y efectos cancerígenos (transformación tumoral de la célula). Los ensayos clínicos se realizan con voluntarios y se dividen en tres fases. La primera fase se lleva a cabo en un pequeño número de personas sanas y sirve para determinar la seguridad del fármaco. La segunda fase se lleva a cabo con un número limitado de pacientes (100-300 personas). Se determina la tolerabilidad de las dosis terapéuticas por parte de una persona enferma y los efectos indeseables esperados. La tercera fase se realiza en un gran número de pacientes (al menos entre 1.000 y 5.000 personas). Se determina el grado de gravedad del efecto terapéutico y se aclaran los efectos indeseables. En un estudio en paralelo con un grupo que toma el fármaco del estudio, se recluta un grupo que recibe un fármaco de comparación estándar (control positivo) o un fármaco inactivo que imita superficialmente el fármaco del estudio (control placebo). Esto es necesario para eliminar el elemento de autosugestión al tratar con este medicamento. Además, no sólo el propio paciente, sino también el médico e incluso el director del estudio pueden no saber si el paciente está tomando un fármaco de control o uno nuevo. Paralelamente al inicio de las ventas de un nuevo fármaco, la empresa farmacéutica organiza la cuarta fase de ensayos clínicos (estudios poscomercialización). El propósito de esta fase es identificar efectos adversos raros pero potencialmente peligrosos del medicamento. Los participantes en esta fase incluyen a todos los profesionales que prescriben el medicamento y al paciente que lo usa. Si se descubren deficiencias graves, la empresa puede retirar el medicamento del mercado. En general, el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco lleva de 5 a 15 años.
Durante los ensayos clínicos ha aumentado la intensidad de la comunicación y la cooperación entre especialistas en el campo de la farmacología fundamental y clínica, la toxicología, la medicina clínica, la genética, la biología molecular, la química y la biotecnología.
Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos comenzaron a determinarse tanto en la etapa de estudios farmacológicos y toxicológicos preclínicos como en la etapa de ensayos clínicos. La elección de las dosis pasó a basarse en una evaluación de las concentraciones de los fármacos y sus metabolitos en el organismo. El arsenal de la toxicología incluye la investigación. in vitro y experimentos con animales transgénicos, que permitieron acercar los modelos de enfermedades a las enfermedades humanas de la vida real.
Los científicos nacionales hicieron una gran contribución al desarrollo de la farmacología. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) dirigió el laboratorio experimental en la clínica de S. P. Botkin (1879 - 1890), dirigió el departamento de farmacología de la Academia Médica Militar de San Petersburgo (1890 -1895). Antes de esto, en 1890, fue elegido jefe del departamento de farmacología de la Universidad Imperial de Tomsk. Las actividades de I. P. Pavlov como farmacólogo se distinguieron por un amplio alcance científico, un brillante diseño de experimentos y un profundo análisis fisiológico.
datos farmacológicos. Los métodos fisiológicos creados por I. P. Pavlov permitieron estudiar el efecto terapéutico de los glucósidos cardíacos (lirio de los valles, adonis, eléboro) en el corazón y la circulación sanguínea, establecer el mecanismo del efecto antipirina de la antipirina, estudiar la influencia de alcaloides (pilocarpina, nicotina, atropina, morfina), ácidos, álcalis y amargor en la digestión.
La brillante culminación del trabajo científico de I. P. Pavlov fue su trabajo sobre la fisiología y farmacología de la actividad nerviosa superior. Utilizando el método de los reflejos condicionados, se descubrió por primera vez el mecanismo de acción del alcohol etílico, los bromuros y la cafeína sobre el sistema nervioso central. En 1904, la investigación de I.P. Pavlova recibió el Premio Nobel.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) es el fundador generalmente reconocido de la etapa moderna de desarrollo de la farmacología nacional, creador de una gran escuela científica y jefe del departamento de la Academia Médica Militar (1899 - 1924). Abrió una nueva dirección patológica experimental en farmacología, introdujo el método de órganos aislados en la práctica experimental, propuso y, junto con el cirujano S.P. Fedorov, llevó a cabo anestesia intravenosa con hedonal en la clínica. N.P. Kravkov es el fundador de la toxicología industrial nacional, la farmacología evolutiva y comparada, y fue el primero en estudiar el efecto de las drogas en el sistema endocrino. La guía de dos volúmenes de N. P. Kravkov "Fundamentos de farmacología" se publicó 14 veces. En memoria del destacado científico se establecieron un premio y una medalla para los trabajos que hicieron una contribución significativa al desarrollo de la farmacología.
Los alumnos de N.P. Kravkov, Sergei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) y Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986), realizaron investigaciones fundamentales sobre los agentes sinaptotrópicos y los fármacos que regulan las funciones del sistema nervioso central.
Las direcciones progresivas en farmacología fueron creadas por M. P. Nikolaev (estudió el efecto de los medicamentos en las enfermedades del sistema cardiovascular), V. I. Skvortsov (estudió la farmacología de los fármacos sinaptotrópicos e hipnóticos), N. V. Vershinin (sugirió preparaciones de medicamentos siberianos para la práctica médica de plantas y alcanfor levógiro semisintético), A. I. Cherkes (autor de trabajos fundamentales sobre toxicología y farmacología bioquímica de glucósidos cardíacos), N. V. Lazarev (desarrolló modelos de enfermedades para evaluar los efectos de los fármacos, un importante especialista en el campo de la toxicología industrial), A. V. Waldman (creador de fármacos psicotrópicos eficaces), M. D. Mashkovsky (creador de antidepresivos originales, autor de una popular guía de farmacoterapia para médicos), E. M. Dumenova (creó fármacos eficaces para el tratamiento de la epilepsia), A. S. Saratikov (sugerido para la clínica , preparaciones de alcanfor, psicoestimulantes-adaptógenos, agentes hepatotrópicos, inductores de interferón).
Algoritmo para crear un nuevo fármaco.
Normalmente, el desarrollo de un nuevo fármaco incluye las siguientes etapas:
1. idea;
2. síntesis de laboratorio;
3. biocribado;
4. ensayos clínicos;
La búsqueda de nuevos fármacos se desarrolla en las siguientes áreas:
I. Síntesis química de drogas.
A. Síntesis dirigida:
1) reproducción de nutrientes;
2) creación de antimetabolitos;
3) modificación de moléculas de compuestos con actividad biológica conocida;
4) estudiar la estructura del sustrato con el que interactúa el fármaco;
5) una combinación de fragmentos de estructuras de dos compuestos con las propiedades necesarias;
6) síntesis basada en el estudio de las transformaciones químicas de sustancias en el organismo (profármacos; agentes que afectan los mecanismos de biotransformación de sustancias).
B. Manera empírica:
1) hallazgos aleatorios; 2) cribado.
II. Obtención de medicamentos a partir de materias primas medicinales y aislamiento de sustancias individuales:
1) origen animal;
2) origen vegetal;
3) de minerales.
III. Aislamiento de sustancias medicinales que son productos de desecho de hongos y microorganismos; biotecnología (ingeniería celular y genética)
Actualmente, los fármacos se producen principalmente mediante síntesis química. Una de las formas importantes de síntesis dirigida es la reproducción de nutrientes formados en organismos vivos o sus antagonistas. Por ejemplo, se sintetizaron adrenalina, noradrenalina, ácido γ-aminobutírico, prostaglandinas, varias hormonas y otros compuestos fisiológicamente activos. Una de las formas más comunes de encontrar nuevos fármacos es la modificación química de compuestos con actividad biológica conocida. Recientemente, se ha utilizado activamente el modelado informático de la interacción de una sustancia con un sustrato como receptores, enzimas, etc., ya que la estructura de varias moléculas en el cuerpo está bien establecida. El modelado informático de moléculas, el uso de sistemas gráficos y los métodos estadísticos correspondientes permiten obtener una imagen bastante completa de la estructura tridimensional de las sustancias farmacológicas y la distribución de sus campos electrónicos. Esta información resumida sobre sustancias fisiológicamente activas y sustratos debería facilitar el diseño eficiente de ligandos potenciales con alta complementariedad y afinidad. Además de la síntesis dirigida, la vía empírica para la obtención de fármacos sigue teniendo cierta importancia. Un tipo de búsqueda empírica es el screening (una prueba bastante laboriosa del efecto de un fármaco en ratas y luego en humanos).
En el estudio farmacológico de fármacos potenciales, se estudia en detalle la farmacodinámica de las sustancias: su actividad específica, duración del efecto, mecanismo y localización de la acción. Un aspecto importante del estudio es la farmacocinética de las sustancias: absorción, distribución y transformación en el organismo, así como las vías de eliminación. Se presta especial atención a los efectos secundarios, la toxicidad con uso único y prolongado, la teratogenicidad, la carcinogenicidad y la mutagenicidad. Es necesario comparar nuevas sustancias con fármacos conocidos del mismo grupo. En la evaluación farmacológica de compuestos se utilizan diversos métodos de investigación fisiológicos, bioquímicos, biofísicos, morfológicos y otros.
De gran importancia es el estudio de la eficacia de las sustancias en las condiciones patológicas correspondientes (farmacoterapia experimental). Por lo tanto, el efecto terapéutico de las sustancias antimicrobianas se prueba en animales infectados con patógenos de ciertas infecciones, medicamentos contra el blastoma, en animales con tumores experimentales y espontáneos.
Los resultados del estudio de sustancias prometedoras como medicamentos se transfieren al Comité Farmacológico del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, que incluye expertos de diversas especialidades (principalmente farmacólogos y médicos). Si el Comité Farmacológico considera exhaustivos los estudios experimentales realizados, el compuesto propuesto se transfiere a clínicas que tengan la experiencia necesaria en el estudio de sustancias medicinales.
Un ensayo clínico es un estudio científico de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de productos médicos (incluidos medicamentos) en humanos. Existe un estándar internacional de Buenas Prácticas Clínicas. La Norma Nacional de la Federación de Rusia GOSTR 52379-2005 "Buenas prácticas clínicas" especifica un sinónimo completo para este término: ensayo clínico, que, sin embargo, es menos preferible por consideraciones éticas.
La base para la realización de estudios clínicos (pruebas) es el documento de la organización internacional "Conferencia Internacional sobre Armonización" (ICH). Este documento se denomina "Guía de buenas prácticas clínicas" ("Descripción del estándar GCP"; Buenas prácticas clínicas se traduce como "Buenas prácticas clínicas").
Por lo general, además de los médicos, hay otros especialistas en investigación clínica que trabajan en la investigación clínica.
Los ensayos clínicos deben realizarse de acuerdo con los principios éticos fundamentales de la Declaración de Helsinki, el estándar GCP y los requisitos reglamentarios aplicables. Antes del inicio de un ensayo clínico se debe realizar una evaluación de la relación entre el riesgo previsible y el beneficio esperado para el sujeto y la sociedad. Se pone en primer plano el principio de prioridad de los derechos, la seguridad y la salud del sujeto sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. El sujeto puede ser incluido en el estudio sólo sobre la base del consentimiento informado voluntario (SI), obtenido después de una revisión detallada de los materiales del estudio. Este consentimiento queda certificado con la firma del paciente (sujeto, voluntario).
El ensayo clínico debe estar científicamente justificado y descrito de forma detallada y clara en el protocolo del estudio. La evaluación del equilibrio de riesgos y beneficios, así como la revisión y aprobación del protocolo del estudio y otra documentación relacionada con la realización de ensayos clínicos, son responsabilidades de la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC). Una vez que se haya recibido la aprobación del IRB/IEC, podrá comenzar el ensayo clínico.
En la mayoría de los países, los ensayos clínicos de nuevos medicamentos suelen pasar por 4 fases.
1ª fase. Realizado en un pequeño grupo de voluntarios sanos. Se establecen dosis óptimas que provoquen el efecto deseado. También son aconsejables estudios farmacocinéticos sobre la absorción de sustancias, su vida media y su metabolismo. Se recomienda que dichos estudios sean realizados por farmacólogos clínicos.
2da fase. Se lleva a cabo en un pequeño número de pacientes (normalmente hasta 100-200) con la enfermedad para la que se propone este fármaco. Se estudia detalladamente la farmacodinámica (incluido el placebo) y la farmacocinética de las sustancias y se registran los efectos secundarios que se produzcan. Se recomienda realizar esta fase de pruebas en centros clínicos especializados.
3ª fase. Ensayo clínico (controlado aleatorizado) en una gran cohorte de pacientes (hasta varios miles). Se estudian detalladamente la eficacia (incluido el “control doble ciego”) y la seguridad de las sustancias. Se presta especial atención a los efectos secundarios, incluidas las reacciones alérgicas y la toxicidad del fármaco. Se realiza una comparación con otros fármacos de este grupo. Si los resultados del estudio son positivos, los materiales se envían a la organización oficial, que otorga permiso para registrar y liberar el medicamento para uso práctico. En nuestro país, este es el Comité Farmacológico del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, cuyas decisiones son aprobadas por el Ministro de Salud.
4ta fase. Estudio exhaustivo del fármaco en el mayor número posible de pacientes. Los datos más importantes se refieren a los efectos secundarios y la toxicidad, que requieren una vigilancia especialmente cuidadosa y exhaustiva a largo plazo. Además, se evalúan los resultados del tratamiento a largo plazo. Los datos obtenidos se recopilan en forma de un informe especial, que se envía a la organización que dio permiso para liberar el medicamento. Esta información es importante para el destino futuro del fármaco (su uso en la práctica médica generalizada).
La calidad de los medicamentos producidos por la industria químico-farmacéutica se suele evaluar mediante métodos químicos y físico-químicos especificados en la Farmacopea Estatal. En algunos casos, si se desconoce la estructura de las sustancias activas o los métodos químicos no son lo suficientemente sensibles, se recurre a la estandarización biológica. Se refiere a la determinación de la actividad de los fármacos sobre objetos biológicos (basándose en los efectos más típicos).
Según Wikipedia, una fuente de información reconocida internacionalmente, actualmente en Rusia se estudian nuevos fármacos principalmente en el campo del tratamiento del cáncer, ocupando el segundo lugar el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino. Así, en nuestro tiempo, la creación de nuevos medicamentos está completamente controlada por el Estado y las instituciones que este controla.
El desarrollo de nuevos medicamentos se lleva a cabo conjuntamente entre muchas ramas de la ciencia, siendo el papel principal el de los especialistas en el campo de la química, la farmacología y la farmacia. La creación de un nuevo medicamento consta de una serie de etapas sucesivas, cada una de las cuales debe cumplir ciertas disposiciones y estándares aprobados por agencias gubernamentales: el Comité de Farmacopea, el Comité Farmacológico y el Departamento de Introducción del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia. de Nuevos Medicamentos.
El proceso de creación de nuevos medicamentos se realiza de acuerdo con los estándares internacionales GLP (Buenas Prácticas de Laboratorio), GMP (Buenas Prácticas de Fabricación) y GCP (Buenas Prácticas Clínicas).
Una señal de que un nuevo medicamento en desarrollo cumple con estos estándares es la aprobación oficial del proceso de investigación adicional IND (Investigación de Nuevos Fármacos).
La producción de una nueva sustancia activa (sustancia activa o complejo de sustancias) se produce en tres direcciones principales.
Formas de crear nuevos medicamentos I. Síntesis química de fármacos, síntesis dirigida; camino empírico. II. Obtención de medicamentos a partir de materias primas medicinales y aislamiento de sustancias individuales: de origen animal; de origen vegetal; de minerales. III. Aislamiento de sustancias medicinales que son producto de la actividad vital de microorganismos y hongos. Biotecnología.
Síntesis química de fármacos síntesis dirigida Reproducción de nutrientes Adrenalina, noradrenalina, ácido γ-aminobutírico, hormonas, prostaglandinas y otros compuestos fisiológicamente activos. Creación de antimetabolitos Síntesis de análogos estructurales de metabolitos naturales con efectos opuestos. Por ejemplo, los agentes antibacterianos de las sulfonamidas tienen una estructura similar al ácido paraaminobenzoico, que es necesario para la vida de los microorganismos, y son sus antimetabolitos:
Síntesis química de fármacos síntesis dirigida Modificación química de compuestos con actividad conocida La tarea principal es crear nuevos fármacos que se comparen favorablemente con los ya conocidos (más activos, menos tóxicos). 1. A partir de la hidrocortisona producida por la corteza suprarrenal, se han sintetizado muchos glucocorticoides mucho más activos, que tienen un efecto menor sobre el metabolismo del agua y la sal. 2. Se conocen cientos de sulfonamidas sintetizadas, de las cuales sólo unas pocas se han introducido en la práctica médica. El estudio de una serie de compuestos tiene como objetivo dilucidar la relación entre su estructura, propiedades fisicoquímicas y actividad biológica. El establecimiento de tales patrones permite una síntesis más específica de nuevos fármacos. Al mismo tiempo queda claro qué grupos químicos y características estructurales determinan los principales efectos de las sustancias.
Modificación química de compuestos con actividad conocida: modificación de sustancias de origen vegetal Tubocurarina (veneno curare) y sus análogos sintéticos Relajan los músculos esqueléticos. Lo que importa es la distancia entre dos centros catiónicos (N+ - N+).
Síntesis química de fármacos síntesis dirigida Estudio de la estructura del sustrato con el que interactúa el fármaco. La base no es la sustancia biológicamente activa, sino el sustrato con el que interactúa: receptor, enzima, ácido nucleico. La implementación de este enfoque se basa en datos sobre la estructura tridimensional de las macromoléculas que son el objetivo del fármaco. Un enfoque moderno que utiliza modelos informáticos; análisis de difracción de rayos X; espectroscopia basada en resonancia magnética nuclear; métodos de estadística; Ingeniería genética.
Síntesis química de fármacos, síntesis dirigida, síntesis basada en el estudio de las transformaciones químicas de una sustancia en el organismo. Prodrogas. 1. Complejos “sustancia portadora - sustancia activa” Proporcionan transporte dirigido a las células diana y selectividad de acción. El principio activo se libera en el lugar de acción bajo la influencia de enzimas. La función de portadores puede ser realizada por proteínas, péptidos y otras moléculas. Los portadores pueden facilitar el paso de barreras biológicas: la ampicilina se absorbe mal en el intestino (~ 40%). El profármaco bacampicilina es inactivo pero se absorbe en un 9899%. En el suero, bajo la influencia de las esterasas, se escinde la ampicilina activa.
Síntesis química de fármacos, síntesis dirigida, síntesis basada en el estudio de las transformaciones químicas de una sustancia en el organismo. Prodrogas. 2. Bioprecursores Son sustancias químicas individuales que por sí solas son inactivas. En el cuerpo, a partir de ellos se forman otras sustancias: metabolitos que exhiben actividad biológica: prontosil, L-DOPA sulfonamida, dopamina.
Síntesis química de fármacos, síntesis dirigida, síntesis basada en el estudio de las transformaciones químicas de una sustancia en el organismo. Agentes que afectan la biotransformación. Basado en el conocimiento de los procesos enzimáticos que aseguran el metabolismo de las sustancias, permite la creación de fármacos que modifican la actividad de las enzimas. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (prozerin) mejoran y prolongan la acción del mediador natural acetilcolina. Inductores de la síntesis de enzimas implicadas en los procesos de detoxificación de compuestos químicos (fenobarbital).
Síntesis química de fármacos de forma empírica Hallazgos aleatorios. La disminución de los niveles de azúcar en sangre que se produce con el uso de sulfonamidas llevó a la creación de sus derivados con pronunciadas propiedades hipoglucemiantes (butamida). Se utilizan ampliamente para la diabetes. Se descubrió accidentalmente el efecto del teturam (antabuse), que se utiliza en la producción de caucho. Utilizado en el tratamiento del alcoholismo. Poner en pantalla. Ensayos de compuestos químicos para todo tipo de actividad biológica. Una forma que requiere mucha mano de obra e ineficaz. Sin embargo, esto es inevitable cuando se estudia una nueva clase de sustancias químicas cuyas propiedades son difíciles de predecir en función de su estructura.
Preparaciones y sustancias individuales a partir de materias primas medicinales. Se utilizan diversos extractos, tinturas y preparaciones más o menos purificadas. Por ejemplo, el láudano es una tintura de opio crudo.
Preparaciones y sustancias individuales a partir de materias primas medicinales Sustancias individuales: digoxina - glucósido cardíaco de la dedalera Atropina - agente anticolinérgico M de la belladona Ácido salicílico - sustancia antiinflamatoria del sauce Colchicina - alcaloide del azafrán, utilizado en el tratamiento de la gota.
Etapas de desarrollo del fármaco Preparación del fármaco Pruebas en animales Fuentes naturales Eficacia Selectividad Mecanismos de acción Metabolismo Evaluación de seguridad ~ 2 años Sustancia farmacológica (compuesto activo) Síntesis química ~ 2 años Ensayos clínicos Fase 1 ¿Es seguro el medicamento? Fase 2: ¿Es eficaz el medicamento? Fase 3: ¿Es eficaz el fármaco en condiciones de doble ciego? Metabolismo Evaluación de seguridad ~ 4 años Comercialización INTRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS 1 año Vigilancia poscomercialización de fase 4 Apariencia de la genética 17 años después de la aprobación para su uso Caducidad de la patente
