También conocido como SRIS, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es una condición patológica asociada con mayores peligros graves consecuencias para el cuerpo del paciente. El SRIS es posible debido a intervenciones quirúrgicas que actualmente están muy extendidas, en particular si estamos hablando acerca de sobre patologías malignas. No hay otra forma de curar al paciente excepto la cirugía, pero la intervención puede provocar SRIS.

Características de la pregunta.

Dado que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en cirugía ocurre con mayor frecuencia en pacientes a quienes se les prescribió el tratamiento en un contexto de debilidad general, enfermedad, la probabilidad curso severo es causado por efectos secundarios de otros métodos terapéuticos utilizados en un caso particular. Independientemente de dónde se encuentre exactamente la lesión causada por la cirugía, un período de rehabilitación temprano se asocia con un mayor riesgo de lesión secundaria.

Como se sabe por la anatomía patológica, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica también se debe al hecho de que cualquier operación provoca inflamación en forma aguda. La gravedad de tal reacción está determinada por la gravedad del evento y una serie de fenómenos auxiliares. Cuanto más desfavorables sean los antecedentes de la operación, más grave será el curso de VSSO.

¿Qué y cómo?

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es una condición patológica indicada por taquipnea, fiebre y alteraciones del ritmo cardíaco. Las pruebas muestran leucocitosis. En muchos sentidos, esta respuesta del cuerpo se debe a la peculiaridad de la actividad de las citoquinas. Las estructuras celulares proinflamatorias, que explican el SRIS y la sepsis, forman la llamada onda secundaria de mediadores, por lo que la inflamación sistémica no cede. Esto está asociado con el peligro de hipercitoquinemia, una condición patológica en la que se dañan los tejidos y órganos del propio cuerpo.

El problema de determinar y predecir la probabilidad de aparición del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, cifrado en la CIE-10 con el código R65, en ausencia método adecuado Evaluación del estado inicial del paciente. Hay varias opciones y gradaciones para determinar qué tan mala es la salud del paciente, pero ninguna de ellas está relacionada con los riesgos del SRIS. Se tiene en cuenta que en las primeras 24 horas después de la intervención, el SRIS aparece necesariamente, pero la intensidad de la afección varía, esto está determinado por un complejo de factores. Si el fenómeno es grave y prolongado, aumenta la probabilidad de complicaciones, neumonía.

Sobre términos y teoría.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, codificado como R65 en la CIE-10, se discutió en 1991 en una conferencia que reunió a destacados expertos en el campo de cuidados intensivos y neumología. Se decidió reconocer el SRIS como un aspecto clave que refleja cualquier proceso inflamatorio de naturaleza infecciosa. Esta reacción sistémica está asociada con la proliferación activa de citocinas y el cuerpo no puede controlar este proceso. Los mediadores inflamatorios se generan en el sitio primario. infección infecciosa, desde donde pasan al tejido circundante, terminando así en sistema circulatorio. Los procesos ocurren con la participación de macrófagos y activadores. Otros tejidos del cuerpo, alejados del foco primario, se convierten en áreas de generación de sustancias similares.

Según la fisiopatología del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la histamina se utiliza con mayor frecuencia. Los factores que activan las plaquetas y los asociados con procesos tumorales necróticos tienen efectos similares. Es posible la participación de estructuras moleculares adhesivas de la célula, partes del complemento y óxidos de nitrógeno. El SIRS puede explicarse por la actividad de productos tóxicos de la transformación del oxígeno y la peroxidación de grasas.

Patogénesis

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, registrado con el código R65 en la CIE-10, se observa cuando el sistema inmunológico de una persona no puede tomar el control y extinguir la propagación sistémica activa de factores que inician procesos inflamatorios. Hay un aumento en el contenido de mediadores en el sistema circulatorio, lo que conduce a una falla en la microcirculación de líquidos. El endotelio de los capilares se vuelve más permeable, los componentes tóxicos del lecho penetran a través de las grietas de este tejido hacia los vasos circundantes de la célula. Con el tiempo, los focos inflamados aparecen alejados del área primaria y se observa una falla gradual y progresiva de varias estructuras internas. El resultado de este proceso es el síndrome DIC, parálisis del sistema inmunológico y falla en el funcionamiento de múltiples formas de órganos.

Como han demostrado numerosos estudios sobre la aparición del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en obstetricia, cirugía y oncología, dicha respuesta aparece tanto cuando un agente infeccioso ingresa al cuerpo como como respuesta a un determinado factor de estrés. El SIRS puede desencadenarse por la lesión de una persona. En algunos casos, la causa fundamental es una reacción alérgica al medicamento, isquemia de determinadas zonas del cuerpo. Hasta cierto punto, SIRS es una respuesta universal del cuerpo humano a los procesos nocivos que ocurren en él.

Sutilezas de la pregunta.

Al estudiar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en obstetricia, cirugía y otras ramas de la medicina, los científicos prestaron especial atención a las reglas para definir dicha afección, así como a las complejidades del uso de diversas terminologías. En particular, tiene sentido hablar de sepsis si la causa de la inflamación en forma sistémica es un foco infeccioso. Además, la sepsis se produce si se altera el funcionamiento de determinadas partes del cuerpo. La sepsis sólo se puede diagnosticar con la identificación obligatoria de ambos signos: SRIS, infección del cuerpo.

Si se observan manifestaciones que permiten sospechar una disfunción de los órganos y sistemas internos, es decir, la reacción se ha extendido más allá del foco primario, se identifica una versión grave de sepsis. Al elegir el tratamiento, es importante recordar la posibilidad de bacteriemia por transistores, que no conduce a la generalización del proceso infeccioso. Si esto se ha convertido en la causa del SRIS o disfunción orgánica, es necesario elegir un curso terapéutico indicado para la sepsis.

Categorías y gravedad

Según los criterios de diagnóstico del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, se acostumbra distinguir cuatro formas de la afección. Signos clave que nos permiten hablar de SRIS:

• fiebre superior a 38 grados o temperatura inferior a 36 grados;
• el corazón se contrae a un ritmo de más de 90 latidos por minuto;
• la frecuencia respiratoria supera los 20 actos por minuto;
• con ventilación mecánica, la PCO2 es inferior a 32 unidades;
• los leucocitos durante el análisis se definen como 12*10^9 unidades;
• leucopenia 4*10^9 unidades;
• Los nuevos leucocitos forman más del 10% del total.

Para diagnosticar SRIS, el paciente debe tener dos o más de estos síntomas.

Sobre las opciones

Si un paciente tiene dos o más signos de las manifestaciones mencionadas anteriormente del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y los estudios muestran un foco de infección, el análisis de las muestras de sangre da una idea del patógeno que causó la afección, se diagnostica sepsis. .

En caso de fallo que se desarrolla según un escenario multiorgánico, con alteraciones agudas del estado mental del paciente, acidosis láctica, oliguria o una presión arterial patológicamente muy reducida en las arterias, se diagnostica una forma grave de sepsis. La afección se puede mantener mediante enfoques terapéuticos intensivos.

El shock séptico se detecta si la sepsis se desarrolla en forma grave, la presión arterial baja es persistente, las fallas de perfusión son estables y no pueden controlarse con los métodos clásicos. En el SRIS, se considera hipotensión una condición en la que la presión es inferior a 90 unidades o inferior a 40 unidades con respecto al estado inicial del paciente, cuando no existen otros factores que puedan provocar una disminución del parámetro. Se tiene en cuenta que la toma de determinados medicamentos puede ir acompañada de manifestaciones que indiquen disfunción orgánica, problema de perfusión, mientras se mantiene la presión adecuada.

¿Podría empeorar?

La versión más grave del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se observa si el paciente tiene una funcionalidad alterada de un par o más de órganos necesarios para mantener la viabilidad. Esta condición se llama síndrome de insuficiencia orgánica múltiple. Esto es posible si el SIRS es muy grave, mientras que los medicamentos y los métodos instrumentales no permiten controlar y estabilizar la homeostasis, con excepción de los métodos y técnicas de tratamiento intensivo.

Concepto de desarrollo

Actualmente, en medicina se conoce un concepto de dos fases que describe el desarrollo del SIRS. La base del proceso patológico es una cascada de citocinas. Al mismo tiempo se activan las citocinas que inician los procesos inflamatorios y, junto con ellas, los mediadores que inhiben la actividad del proceso inflamatorio. En muchos sentidos, la forma en que se desarrollará y desarrollará el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica está determinada precisamente por el equilibrio de estos dos componentes del proceso.

SIRS progresa en etapas. El primero en ciencia se llama inducción. Este es un período durante el cual el foco de inflamación es local, debido a una reacción orgánica normal a la influencia de algún factor agresivo. La segunda etapa es una cascada, durante la cual se generan demasiados mediadores inflamatorios en el cuerpo y pueden penetrar en el sistema circulatorio. En la tercera etapa tiene lugar la agresión secundaria, dirigida a las propias células. Esto explica el curso típico del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, manifestaciones tempranas de una funcionalidad insuficiente de los órganos.

La cuarta etapa es la parálisis inmunológica. En esta etapa de desarrollo, se observa un estado de inmunidad profundamente deprimido y el funcionamiento de los órganos se ve muy afectado. La quinta y última etapa es terminal.

¿Puede algo ayudar?

Si es necesario aliviar el curso del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la recomendación clínica es controlar el estado del paciente mediante la toma periódica de los signos vitales. órganos importantes y también usar medicamentos. Si es necesario, se conecta al paciente a un equipo especial. Recientemente, los medicamentos creados específicamente para el alivio del SRIS en sus diversas manifestaciones parecen especialmente prometedores.

Los fármacos eficaces para el SRIS se basan en el nucleótido difosfopiridina y también incluyen inosina. Algunas versiones contienen digoxina y lisinopril. Los medicamentos combinados, elegidos a criterio del médico tratante, suprimen el SRIS, independientemente de la causa del proceso patológico. Los fabricantes aseguran que se puede lograr un efecto pronunciado en el menor tiempo posible.

¿Es necesaria la cirugía?

Para el SIRS, se puede prescribir una intervención quirúrgica adicional. Su necesidad está determinada por la gravedad de la enfermedad, su curso y las previsiones de evolución. Como regla general, es posible realizar una intervención de preservación del órgano, durante la cual se drena el área de supuración.

Más detalles sobre medicamentos

Revelador características medicinales El nucleótido difosfopiridina combinado con inosina brindó a los médicos nuevas opciones. Tal fármaco, como lo demuestra la práctica, es aplicable en el trabajo de cardiólogos y nefrólogos, cirujanos y neumólogos. Los anestesiólogos, ginecólogos y endocrinólogos utilizan medicamentos con esta composición. Actualmente, los medicamentos se utilizan para operaciones quirúrgicas en el corazón y los vasos sanguíneos, si es necesario, brinde asistencia al paciente en la unidad de cuidados intensivos.

Un área de uso tan amplia se asocia con síntomas generales de sepsis, consecuencias de quemaduras, manifestaciones de diabetes que ocurren en una ventaja descompensada, shock debido a una lesión, SSE, procesos necróticos en el páncreas y muchos otros levantamientos patológicos graves. El complejo de síntomas característico del SIRS, que se alivia eficazmente con el nucleótido difosfopiridina en combinación con inosina, incluye debilidad, dolor y alteraciones del sueño. El medicamento alivia la condición del paciente que tiene dolor y mareos, aparecen síntomas de encefalopatía, la piel se vuelve pálida o amarilla, se altera el ritmo y la frecuencia de las contracciones del corazón y se producen interrupciones en el flujo sanguíneo.

Relevancia del tema

Como se muestra investigación estadística, SIRS es actualmente una de las variantes más comunes del desarrollo de hipoxia severa, una fuerte actividad destructiva de las células de los tejidos individuales. Además, es muy probable que este síndrome se desarrolle en el contexto de una intoxicación crónica. La patogénesis y la etiología de las condiciones que conducen al SRIS son muy diferentes.

Ante cualquier shock, siempre se observa SIRS. La reacción se convierte en un aspecto de la sepsis, una condición patológica causada por una lesión o quemadura. No se puede evitar si una persona ha sufrido una lesión cerebral traumática o una cirugía. Como lo han demostrado las observaciones, el SRIS se diagnostica en pacientes con enfermedades de los bronquios, pulmones, uremia, oncología y condiciones patológicas quirúrgicas. Es imposible excluir el SRIS si se desarrolla un proceso inflamatorio o necrótico en el páncreas o la cavidad abdominal.

Como han demostrado estudios específicos, el SRIS también se observa en una serie de enfermedades que evolucionan más favorablemente. Como regla general, en ellos esta condición no amenaza la vida del paciente, pero reduce su calidad. Estamos hablando de infarto, isquemia, hipertensión, gestosis, quemaduras, artrosis.

- implicación generalizada de mecanismos básicos, que en la inflamación clásica se localizan en el lugar de la inflamación;

- el papel principal de la reacción microvascular en todos los órganos y tejidos vitales;

- falta de viabilidad biológica para el organismo en su conjunto;

- La inflamación sistémica tiene mecanismos de autodesarrollo y es la principal. fuerza motriz patogénesis de complicaciones críticas, a saber: estados de shock de diversa génesis y el síndrome de insuficiencia orgánica múltiple son las principales causas de muerte.

XVIII. FISIOPATOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMOR

En toda ciencia hay un pequeño número de tareas y problemas de este tipo que potencialmente podrían resolverse, pero esta solución o no se encuentra o, debido a una combinación fatal de circunstancias, se pierde. Durante muchos siglos, estos problemas han atraído el interés de los científicos. Al intentar solucionarlos se hacen descubrimientos destacados, nacen nuevas ciencias, se revisan viejas ideas, aparecen y mueren nuevas teorías. Ejemplos de tales tareas y problemas incluyen: en matemáticas – el famoso teorema de Fermat, en física – el problema de la búsqueda de la estructura elemental de la materia, en medicina – el problema del crecimiento de tumores. Esta sección está dedicada a este problema.

Es más correcto hablar no del problema del crecimiento tumoral, sino de los problemas del crecimiento tumoral, ya que aquí nos enfrentamos a varios problemas.

En primer lugar, un tumor es un problema biológico, ya que es la única enfermedad que conocemos que está tan extendida en la naturaleza y se presenta casi de la misma forma en todas las especies de animales, aves e insectos, independientemente de su nivel de organización y hábitat. . Ya se han descubierto tumores (osteomas) en dinosaurios fósiles que vivieron hace 50 millones de años. Las neoplasias también se encuentran en las plantas, en forma de agallas en la corona de los árboles, "cáncer" de la papa, etc. Pero hay otra cara: un tumor está formado por células del propio cuerpo, por lo tanto, al comprender las leyes de aparición y desarrollo de un tumor, podemos entender muchas leyes biológicas de crecimiento, división, reproducción y diferenciación de las células. Finalmente, hay un tercer lado: el tumor.

representa la proliferación autónoma de células, por lo que al estudiar la aparición de tumores, es imposible ignorar las leyes de integración biológica de las células.

En segundo lugar, un tumor es un problema social, aunque sólo sea porque es una enfermedad propia de la edad madura y de la vejez: los tumores malignos aparecen con mayor frecuencia entre los 45 y 55 años. En otras palabras, los trabajadores altamente calificados que aún se encuentran en el período de actividad creativa activa mueren a causa de neoplasias malignas.

En tercer lugar, un tumor es un problema económico, ya que la muerte de los pacientes con cáncer suele ir precedida de una enfermedad larga y dolorosa, por lo que se necesitan instituciones médicas especializadas para un gran número de pacientes, la formación de personal médico especializado, la creación de equipos complejos y costosos, el mantenimiento de institutos de investigación, el mantenimiento de pacientes intratables.

En cuarto lugar, un tumor representa un problema psicológico: la aparición de un paciente con cáncer cambia significativamente el clima psicológico en la familia y en el equipo en el que trabaja.

Un tumor, finalmente, también es un problema político, ya que en la victoria sobre el cáncer, así como en la preservación de la paz, la exploración espacial, la solución del problema de la protección del medio ambiente y el problema de las materias primas, todas las personas en la Tierra están interesadas, independientemente. de su raza, color de piel, sistema social y político en sus países. No es de extrañar que casi todos los países, al establecer contactos políticos y científicos entre sí, siempre creen programas bilaterales y multilaterales para combatir el cáncer.

Para designar cualquier tumor se utiliza alguno de los siguientes términos griegos o latinos: tumor, blastoma, neo plasma, oncos. Cuando es necesario enfatizar que estamos hablando de crecimiento de tumores malignos, entonces a uno de los términos enumerados se agrega la palabra malignus, para crecimiento benigno, se agrega la palabra benignus.

En 1853 se publicó el primer trabajo de Virchow (R. Vir chow), en el que se exponen sus puntos de vista sobre la etiología y patogénesis de los tumores. A partir de ese momento, la dirección celular en oncología tomó una posición dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una célula tumoral, como cualquier célula del cuerpo, se forma únicamente a partir de células. Con su declaración, R. Virchow puso fin a todas las teorías sobre la aparición de tumores a partir de fluidos, linfa, sangre, blastomas, de todas las variedades.

Vínculos de las teorías humorales. Ahora la atención se centra en la célula tumoral y la tarea principal es estudiar las causas que provocan la transformación de una célula normal en una célula tumoral y las vías por las que se produce esta transformación.

El segundo acontecimiento importante en oncología fue la publicación de la disertación de maestría en 1877. Novinsky para obtener una maestría en ciencias veterinarias con una descripción de sus experiencias al injertar tres microsarcomas de perros en otros perros. El autor utilizó animales jóvenes para estos experimentos y los inoculó con pequeños trozos, no de animales en descomposición (como se hacía antes), sino de partes vivas de tumores caninos. Este trabajo marcó, por un lado, el surgimiento de la oncología experimental y, por otro, el surgimiento de un método de trasplante de tumores, es decir. Injerto de tumores espontáneos e inducidos. La mejora de este método permitió determinar las principales condiciones para un injerto exitoso.

1. Para la vacunación, es necesario tomar células vivas.

2. El número de celdas puede variar. Hay informes de injertos exitosos incluso de una célula, pero aún así, cuantas más células introducimos, más más como injerto tumoral exitoso.

3. Las vacunaciones repetidas tienen éxito más rápidamente y los tumores alcanzan tamaños mayores, es decir, Si le crece un tumor a un animal, le quita células y las inocula en otro animal de la misma especie, entonces sobrevivirán mejor que en el primer animal (primer dueño).

4. Lo mejor es realizar un autotrasplante, es decir Trasplante de un tumor al mismo huésped, pero en una nueva ubicación. El trasplante singénico también es eficaz, es decir. Injerto de un tumor en animales de la misma línea endogámica a la que pertenece el animal original. Es menos probable que los tumores se injerten en animales de la misma especie, pero de una cepa diferente (trasplante alogénico), y las células tumorales se injertan muy mal cuando se trasplantan a un animal de una especie diferente (trasplante xenogénico).

Junto con el trasplante de tumores, el método de explantación también es de gran importancia para comprender las características del crecimiento maligno, es decir, cultivar células tumorales fuera del cuerpo. En 1907, R. G. Harrison demostró la posibilidad de cultivar células en medios nutritivos artificiales y pronto, en 1910, A. Carrel y M. Burrows publicaron datos sobre la posibilidad de cultivar tejidos malignos in vitro. Este método permitió estudiar células tumorales de varios animales.

Y incluso una persona. Estos últimos incluyen la cepa Hela (de epi

cáncer dermoide del cuello uterino), Hep-1 (también obtenido del cuello uterino), Hep-2 (cáncer de laringe), etc.

Ambos métodos no están exentos de inconvenientes, entre los cuales los más importantes son los siguientes:

con vacunaciones repetidas y siembra en cultivo, las propiedades de las células cambian;

se altera la relación e interacción de las células tumorales con elementos estromales y vasculares, que también forman parte del tumor que crece en el cuerpo;

Se elimina la influencia reguladora del cuerpo sobre el tumor (cuando se cultiva tejido tumoral in vitro).

Utilizando los métodos descritos, todavía podemos estudiar las propiedades de las células tumorales, las características del metabolismo en ellas y la influencia de diversas sustancias químicas y fármacos sobre ellas.

La aparición de tumores está asociada con la influencia de diversos factores en el cuerpo.

1. Radiaciones ionizantes. En 1902, A. Frieben en Hamburgo describió un cáncer de piel en el dorso de la mano de un empleado de una fábrica que producía tubos de rayos X. Este trabajador pasó cuatro años comprobando la calidad de las tuberías mediante radiografías de su propia mano.

2. Virus. En los experimentos de Ellerman y Bang (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 y P. Rous en 1911, se estableció la etiología viral de la leucemia y el sarcoma. Sin embargo, en aquella época la leucemia no estaba clasificada como enfermedad neoplásica. Y aunque estos científicos crearon una dirección nueva y muy prometedora en el estudio del cáncer, su trabajo por mucho tiempo fueron ignorados y no muy apreciados. Sólo en 1966, 50 años después del descubrimiento, P. Rous recibió el Premio Nobel.

Junto a numerosos virus que provocan tumores en animales, se han aislado virus que actúan como factor etiológico para la inducción de tumores en humanos. Entre los retrovirus que contienen ARN se encuentran el virus HTLV-I (en inglés: hu man T-cell linfotropic virus type I), de desarrollo uno de los tipos de leucemia de células T humana. En varias de sus propiedades, es similar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que provoca el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los virus que contienen ADN, cuya participación en el desarrollo de tumores humanos ha sido probada, incluyen el virus del papiloma humano (cáncer de cuello uterino), los virus de la hepatitis B y C (cáncer de hígado), el virus de Epstein-Barr (además de la mononucleosis infecciosa, es un factor etiológico para linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo).

3. Productos químicos. En 1915 se publicó el trabajo de Yama Giwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa) “ Estudio experimental proliferación epitelial atípica”, que describía el desarrollo de un tumor maligno en conejos bajo la influencia de untar prolongadamente la piel de la superficie interna de la oreja con alquitrán de hulla. Posteriormente se obtuvo un efecto similar untando el lomo de ratones con esta resina. Por supuesto, esta observación supuso una revolución en la oncología experimental, ya que el tumor fue inducido en el cuerpo de un animal de experimentación. Así apareció el método de inducción de tumores. Pero al mismo tiempo surgió la pregunta: ¿cuál es el principio activo, cuál de las muchas sustancias que componen la resina es cancerígena?

Los años posteriores de desarrollo de la oncología clínica y experimental se caracterizan por la acumulación de datos fácticos, que desde principios de los años 60. Siglo XX comenzó a generalizarse en teorías más o menos coherentes. Sin embargo, todavía hoy podemos decir que sabemos mucho sobre el crecimiento de los tumores, pero todavía no lo entendemos todo y todavía estamos lejos de una solución definitiva a los problemas oncológicos. Pero ¿qué sabemos hoy?

Tumor, neoplasia– proliferación patológica de células no controladas por el organismo con relativa autonomía de metabolismo y diferencias significativas en estructura y propiedades.

Un tumor es un clon de células que se formaron a partir de una célula madre y que tienen propiedades iguales o similares. Académico R.E. Kavetsky propuso distinguir tres etapas en el desarrollo de un tumor: iniciación, estimulación y progresión.

Etapa de iniciación

La transformación de una célula normal en una célula tumoral se caracteriza por adquirir nuevas propiedades. Estas “nuevas” propiedades de la célula tumoral deberían correlacionarse con cambios en el aparato genético de la célula, que son desencadenantes de la carcinogénesis.

Carcinogénesis física. Los cambios en la estructura del ADN que conducen al desarrollo de un tumor pueden deberse a diversos factores físicos, y en este caso la radiación ionizante debe ocupar el primer lugar. Bajo la influencia de sustancias radiactivas, se producen mutaciones genéticas, algunas de las cuales pueden conducir al desarrollo de un tumor. En cuanto a otros factores físicos, como irritación mecánica, efectos térmicos (quemaduras crónicas), sustancias poliméricas (lámina metálica, lámina sintética), entonces

estimulan (o activan) el crecimiento de uno ya inducido, es decir tumor ya existente.

Carcinogénesis química. Los cambios en la estructura del ADN también pueden ser causados ​​por diversas sustancias químicas, que sirvieron de base para la creación de teorías sobre la carcinogénesis química. El posible papel de las sustancias químicas en la inducción de tumores se señaló por primera vez en 1775. medico ingles Percival Pott, quien describió el cáncer de escroto en deshollinadores y asoció la aparición de este tumor con la exposición al hollín de las chimeneas de las casas inglesas. Pero no fue hasta 1915 que esta suposición recibió confirmación experimental en los trabajos de los investigadores japoneses Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa), quienes provocaron un tumor maligno en conejos con alquitrán de hulla.

A petición del investigador inglés J.W. Cook, en 1930, se sometieron 2 toneladas de resina a destilación fraccionada en una planta de gas. Después de repetidas destilaciones, cristalizaciones y preparación de derivados característicos, fue posible aislar 50 g de algún compuesto desconocido. Se trataba del 3,4-benzopireno que, según han demostrado las pruebas biológicas, resultó ser un carcinógeno muy adecuado para la investigación. Pero el 3,4-benzopireno no es uno de los primeros carcinógenos puros. Incluso antes (1929), Cook ya había sintetizado 1,2,5,6-dibenzotraceno, que también resultó ser un carcinógeno activo. Ambos compuestos (3,4-benzopireno y 1,2,5,6 dibenzotraceno) pertenecen a la clase de hidrocarburos policíclicos. Los representantes de esta clase contienen como componente principal anillos de benceno, que pueden combinarse en numerosos sistemas de anillos en diversas combinaciones. Posteriormente, se identificaron otros grupos de sustancias cancerígenas, como las aminas y amidas aromáticas, tintes químicos muy utilizados en la industria de muchos países; los compuestos nitrosos son compuestos cíclicos alifáticos que necesariamente tienen un grupo amino en su estructura (dimetilnitrosamina, dietilnitrosamina, nitrosometilurea, etc.); aflatoxinas y otros productos de la actividad vital de plantas y hongos (cicasina, safrol, alcaloides de la hierba cana, etc.); hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 y 3,4,5,6-dibenzocarbazol, etc.). En consecuencia, las sustancias cancerígenas se diferencian entre sí en su estructura química, pero, sin embargo, todas tienen una serie de propiedades comunes.

1. Desde el momento de la acción de una sustancia cancerígena hasta la aparición de un tumor, pasa un cierto período de latencia.

2. La acción de un carcinógeno químico se caracteriza por un efecto sumatorio.

3. El efecto de los carcinógenos sobre la célula es irreversible.

4. No existen dosis por debajo del umbral para sustancias cancerígenas, es decir, Cualquiera, incluso una dosis muy pequeña de un carcinógeno causa un tumor. Sin embargo, con dosis muy pequeñas de un carcinógeno, el período de latencia puede superar la esperanza de vida de una persona o animal y el organismo muere por una causa distinta al tumor. Esto también puede explicar la alta frecuencia de enfermedades tumorales en las personas mayores (una persona está expuesta a bajas concentraciones de carcinógenos, por lo que el período de latencia es largo y el tumor se desarrolla solo en la vejez).

5. La carcinogénesis es un proceso acelerado, es decir, una vez que comienza bajo la influencia de un carcinógeno, no se detiene y el cese del efecto del carcinógeno en el cuerpo no detiene el desarrollo del tumor.

6. Básicamente, todos los carcinógenos son tóxicos, es decir. capaz de matar una célula. Esto significa que con dosis diarias particularmente altas de carcinógenos, las células mueren. En otras palabras, el carcinógeno interfiere consigo mismo: con dosis diarias altas, se necesita una cantidad mayor de sustancia para producir un tumor que con dosis bajas.

7. El efecto tóxico de un carcinógeno se dirige principalmente contra las células normales, por lo que las células tumorales "resistentes" reciben ventajas de selección cuando se exponen a un carcinógeno.

8. Las sustancias cancerígenas pueden reemplazarse entre sí (el fenómeno de la sincarcinogénesis).

Hay dos opciones posibles para la aparición de sustancias cancerígenas en el organismo: entrada desde el exterior (carcinógenos exógenos) y formación en el propio organismo (carcinógenos endógenos).

Carcinógenos exógenos. Sólo unos pocos de los carcinógenos exógenos conocidos sin cambiar su Estructura química capaz de provocar la formación de tumores, es decir son inicialmente cancerígenos. Entre los hidrocarburos policíclicos, el propio benceno, la naftaleno, el antraceno y el fenantraceno no son cancerígenos. Quizás los más cancerígenos sean el 3,4-benzopireno y el 1,2,5,6-dibenzantraceno, mientras que el 3,4-benzopireno desempeña un papel especial en el medio ambiente humano. Los residuos de la combustión del petróleo, los gases de escape, el polvo de las calles, la tierra fresca de los campos, el humo de los cigarrillos e incluso los productos ahumados contienen en algunos casos cantidades importantes de este hidrocarburo cancerígeno. Las aminas aromáticas por sí solas no son cancerígenas, como lo han demostrado experimentos directos (Georgiana

Bonser). En consecuencia, la mayor parte de las sustancias cancerígenas deben formarse en el organismo de los animales y de las personas a partir de sustancias procedentes del exterior. Existen varios mecanismos para la formación de sustancias cancerígenas en el organismo.

En primer lugar, sustancias inactivas desde el punto de vista cancerígeno pueden activarse en el organismo durante transformaciones químicas. Al mismo tiempo, algunas células son capaces de activar sustancias cancerígenas, mientras que otras no. Los carcinógenos, que pueden evitar la activación y que no tienen que pasar por procesos metabólicos en la célula para manifestar sus propiedades destructivas, deben considerarse como una excepción. A veces, las reacciones activadoras se denominan proceso de toxicidad, ya que en el cuerpo se forman auténticas toxinas.

En segundo lugar, la interrupción de las reacciones de desintoxicación, durante las cuales se neutralizan las toxinas, incluidas las sustancias cancerígenas, también contribuirá a la carcinogénesis. Pero incluso si no se alteran, estas reacciones pueden contribuir a la carcinogénesis. Por ejemplo, los carcinógenos (en particular, las aminas aromáticas) se convierten en ésteres de ácido glucurónico (glucósidos) y luego se excretan por los riñones a través del uréter hasta la vejiga. Y la orina contiene glucuronidasa que, al destruir el ácido glucurónico, ayuda a liberar carcinógenos. Al parecer, este mecanismo juega un papel importante en la aparición del cáncer de vejiga bajo la influencia de aminas aromáticas. Se ha encontrado glucuronidasa en la orina de humanos y perros, pero no se encuentra en ratones y ratas y, como consecuencia, los humanos y los perros son susceptibles al cáncer de vejiga, y los ratones y las ratas.

Carcinógenos endógenos. En el cuerpo humano y animal existen muchas "materias primas" diferentes para la formación de sustancias que pueden tener actividad cancerígena: estos son los ácidos biliares, la vitamina D, el colesterol y varias hormonas esteroides, en particular las hormonas sexuales. Todos estos son componentes ordinarios del organismo animal en el que se sintetizan, sufren importantes cambios químicos y son utilizados por los tejidos, lo que va acompañado de un cambio en su estructura química y la eliminación de los restos de su metabolismo del cuerpo. Al mismo tiempo, como resultado de uno u otro trastorno metabólico, en lugar de un producto fisiológico normal, digamos, una estructura esteroide, aparece algún producto muy similar, pero aún diferente, con un efecto diferente en los tejidos: así es como endógeno surgen sustancias cancerígenas. Como usted sabe, las personas contraen cáncer con mayor frecuencia entre los 40 y los 60 años. Esta edad tiene

Las características biológicas son la edad de la menopausia en el sentido amplio de este concepto. Durante este período, no se produce tanto el cese de la función de las gónadas, sino más bien su disfunción, lo que conduce al desarrollo de tumores hormonodependientes. Atención especial merecen medidas terapéuticas utilizando hormonas. Se han descrito casos de desarrollo. tumores malignos glándula mamaria con administración excesiva de estrógenos naturales y sintéticos, no solo en mujeres (con infantilismo), sino también en hombres. Esto no significa que no se deban prescribir estrógenos en absoluto, pero las indicaciones para su uso en casos necesarios y sobre todo hay que pensar bien las dosis de los fármacos administrados.

Mecanismo de acción de sustancias cancerígenas. . Ahora se ha demostrado que a temperaturas de alrededor de 37 °C (es decir, la temperatura corporal), se producen constantemente roturas en el ADN. Estos procesos ocurren a una velocidad bastante alta. En consecuencia, la existencia de una célula, incluso en condiciones favorables, sólo es posible porque el sistema de reparación del ADN suele “lograr” eliminar dicho daño. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de la célula, y principalmente durante su envejecimiento, se altera el equilibrio entre los procesos de daño y reparación del ADN, que es la base genética molecular para el aumento de la incidencia de enfermedades tumorales con la edad. Los carcinógenos químicos pueden acelerar el desarrollo del proceso de daño espontáneo del ADN debido a un aumento en la tasa de formación de roturas del ADN y suprimir la actividad de los mecanismos que lo restauran. estructura normal ADN, además de cambiar la estructura secundaria del ADN y la naturaleza de su empaquetamiento en el núcleo.

Hay dos mecanismos de carcinogénesis viral.

El primero es la carcinogénesis viral inducida. La esencia de este mecanismo es que un virus que existía fuera del cuerpo ingresa a la célula y provoca la transformación del tumor.

El segundo es la carcinogénesis viral “natural”. El virus que provoca la transformación del tumor no ingresa a la célula desde el exterior, sino que es un producto de la propia célula.

Carcinogénesis viral inducida. Actualmente se conocen más de 150 virus oncogénicos, que se dividen en dos grandes grupos: ADN y Que contiene ARN. Su principal propiedad común es la capacidad de transformar células normales en células tumorales. que contiene ARN Los oncovirus (oncornavirus) representan un grupo único más grande.

Cuando un virus ingresa a una célula, son posibles diferentes opciones para su interacción y relaciones entre ellos.

1. Destrucción completa del virus en la célula; en este caso no habrá infección.

2. Reproducción completa de partículas virales en la célula, es decir. veces el virus se multiplica en una célula. Este fenómeno se llama infección productiva y es lo que más a menudo encuentran los especialistas en enfermedades infecciosas. La especie animal en la que circula el virus en condiciones normales, transmitiéndose de un animal a otro, se denomina huésped natural. Las células de un huésped natural que están infectadas con un virus y los sintetizan productivamente se denominan células permisivas.

3. Como resultado de la acción de los mecanismos celulares protectores sobre el virus, este no se reproduce por completo, es decir, la célula no puede destruir completamente el virus y el virus no puede asegurar completamente la reproducción de partículas virales y destruir la célula. Esto ocurre a menudo cuando el virus ingresa a las células de un animal de otra especie en lugar de a su huésped natural. Estas células se denominan no permisivas. En consecuencia, el genoma celular y parte del genoma viral existen e interactúan simultáneamente en la célula, lo que conduce a un cambio en las propiedades de la célula y puede conducir a su transformación tumoral. Se ha establecido que la infección productiva y la transformación celular bajo la influencia de Los oncovirus que contienen ADN suelen ser mutuamente excluyentes: las células del huésped natural se infectan principalmente de forma productiva (células permisivas), mientras que las células de otra especie se transforman con mayor frecuencia (células no permisivas).

EN Actualmente se acepta generalmente que la infección abortiva, es decir, La interrupción del ciclo completo de reproducción del oncovirus en cualquier etapa es un factor obligatorio que causa el tumor.

y transformación de la célula. Tal interrupción del ciclo puede ocurrir durante la infección de células genéticamente resistentes con un virus infeccioso completo, durante la infección de células permisivas con un virus defectuoso y, finalmente, durante la infección de células susceptibles con un virus completo en condiciones inusuales (no permisivas), por ejemplo. por ejemplo, a alta temperatura (42° C).

Las células transformadas con ADN que contiene oncovirus, por regla general, no replican (no reproducen) el virus infeccioso, pero en tales células alteradas neoplásicamente se realiza constantemente una determinada función del genoma viral. Resultó que es precisamente esta forma abortiva de relación entre el virus y la célula la que crea las condiciones favorables para la integración e inclusión del genoma viral en el celular. Para resolver la pregunta sobre la naturaleza de la inclusión del genoma del virus en el ADN de la célula, es necesario responder a las preguntas: ¿cuándo, dónde y cómo se produce esta integración?

La primera pregunta es ¿cuándo? – se refiere a la fase del ciclo celular durante la cual es posible el proceso de integración. Esto es posible en la fase S del ciclo celular, porque durante este período se sintetizan fragmentos individuales de ADN, que luego se unen en una sola cadena mediante la enzima ADN ligasa. Si entre esos fragmentos de ADN celular también hay fragmentos de un oncovirus que contiene ADN, entonces también pueden incluirse en la molécula de ADN recién sintetizada y tendrá nuevas propiedades que cambiarán las propiedades de la célula y conducirán a su transformación tumoral. Es posible que el ADN del oncovirus, después de haber penetrado en una célula normal que no está en la fase S, se encuentre primero en un estado de "reposo", esperando la fase S, cuando se mezcla con fragmentos de ADN celular sintetizado, para poder Luego se incorpora al ADN celular con la ayuda de ADN-ligasas.

La segunda pregunta es ¿dónde? – se refiere al lugar donde se inserta el ADN de un virus oncogénico en el genoma celular. Como han demostrado los experimentos, ocurre en genes reguladores. La inclusión del genoma del oncovirus en genes estructurales es poco probable.

La tercera pregunta es ¿cómo se produce la integración?

se desprende lógicamente del anterior. La unidad estructural mínima del ADN a partir de la cual se lee la información (la transcripción) está representada por zonas regulatorias y estructurales. La lectura de información por parte de la ARN polimerasa dependiente de ADN comienza desde la zona reguladora y avanza hacia la estructural. El punto en el que comienza el proceso se llama promotor. Si se incluye un virus de ADN en la transcripción, contiene dos pro

el motor es celular y viral, y la lectura de la información comienza desde el promotor viral.

EN caso de integración del ADN oncoviral entre reguladores

Y zonas estructurales La ARN polimerasa comienza la transcripción desde el promotor viral, sin pasar por el promotor celular. Como resultado, se forma un ARN mensajero quimérico heterogéneo, una parte del cual corresponde a los genes del virus (a partir del promotor viral) y la otra al gen estructural de la célula. En consecuencia, el gen estructural de la célula escapa completamente al control de sus genes reguladores; Se pierde la regulación. Si se incluye un virus ADN oncogénico en la zona regulatoria, parte de la zona regulatoria aún se trasladará y entonces la pérdida de regulación será parcial. Pero en cualquier caso, la formación de ARN quimérico, que sirve de base para la síntesis de proteínas enzimáticas, conduce a un cambio en las propiedades de las células. Según los datos disponibles, se pueden integrar hasta 6 a 7 genomas virales con el ADN celular. Todo lo anterior se aplica a los virus oncogénicos que contienen ADN, cuyos genes se incorporan directamente al ADN de la célula. Pero causan una pequeña cantidad de tumores. Muchos más tumores son causados ​​por virus que contienen ARN y su número es mayor que el de los que contienen ADN. Al mismo tiempo, es bien sabido que el ARN por sí solo no puede incorporarse al ADN, por lo que la carcinogénesis causada por virus que contienen ARN debe tener una serie de características. Partiendo de la imposibilidad desde un punto de vista químico de incluir el ARN viral de los oncornavirus en el ADN celular, el investigador estadounidense Temin (Premio Nobel 1975), basándose en sus datos experimentales, sugirió que los oncornavirus sintetizan su propio ADN viral, que se incorpora en el ADN celular del mismo modo que en el caso de los virus que contienen ADN. Temin llamó provirus a esta forma de ADN, sintetizada en ARN viral. Probablemente sea apropiado recordar aquí que la hipótesis proviral de Temin apareció en 1964, cuando la posición central de la biología molecular de que la transmisión de genes

la información va de acuerdo con el esquema de proteínas del ADN y el ARN. La hipótesis de Temin introdujo una etapa fundamentalmente nueva en este esquema: el ARN-ADN. Esta teoría, recibida por la mayoría de los investigadores con evidente desconfianza e ironía, sin embargo coincidía bien con la posición principal de la teoría virogenética sobre la integración de los genomas celulares y virales y, lo más importante, la explicaba.

Fueron necesarios seis años para que la hipótesis de Temin recibiera confirmación experimental, gracias al descubrimiento de

mento que sintetiza el ADN en ARN - la transcriptasa inversa. Esta enzima se ha encontrado en muchas células y también en virus de ARN. Se descubrió que la transcriptasa inversa de los virus tumorales que contienen ARN es diferente de las ADN polimerasas convencionales; la información sobre su síntesis está codificada en el genoma viral; está presente sólo en células infectadas por virus; la transcriptasa inversa se encuentra en células tumorales humanas; es necesario sólo para la transformación tumoral de la célula y no es necesario para mantener el crecimiento del tumor. Cuando un virus ingresa a una célula, su transcriptasa inversa comienza a funcionar y se sintetiza una copia completa del genoma viral: una copia de ADN, que es un provirus. A continuación, el provirus sintetizado se incorpora al genoma de la célula huésped y el proceso se desarrolla del mismo modo que en el caso de los virus que contienen ADN. En este caso, el provirus puede incluirse completamente en un lugar del ADN o puede, habiéndose dividido en varios fragmentos, incluirse en Varias áreas ADN celular. Ahora bien, cuando se active la síntesis de ADN celular, siempre estará activada la síntesis de virus.

En el cuerpo de un huésped natural, se produce una copia completa del genoma viral y la síntesis del virus completo a partir del provirus. En un organismo no natural, se produce una pérdida parcial del provirus y solo se transcribe entre el 30% y el 50% del genoma viral completo, lo que contribuye a la transformación tumoral de las células. En consecuencia, en el caso de los virus que contienen ARN, la transformación tumoral se asocia con una infección abortiva (interrumpida).

Hasta ahora hemos considerado la carcinogénesis viral desde el punto de vista de la virología clásica, es decir, desde el punto de vista de la virología clásica. Partimos del hecho de que el virus no es un componente normal de la célula, sino que ingresa desde el exterior y provoca su transformación tumoral, es decir, induce la formación de tumores, por lo que esta carcinogénesis se denomina carcinogénesis viral inducida.

productos de células normales (o, como se les llama, virus endógenos). Estas partículas virales tienen todas las características características de los oncornavirus. Al mismo tiempo, estos virus endógenos, por regla general, son apatógenos para el cuerpo y, a menudo, incluso no infecciosos (es decir, no se transmiten a otros animales); sólo algunos de ellos tienen propiedades oncogénicas débiles.

Hasta la fecha, se han aislado virus endógenos de células normales de casi todas las especies de aves y de todas las cepas de ratones, así como de ratas, hámsteres, cobayas, gatos, cerdos y monos. Se ha establecido que cualquier célula puede prácticamente ser productora de un virus, es decir. dicha célula contiene la información necesaria para la síntesis del virus endógeno. La parte del genoma celular normal que codifica los componentes estructurales del virus se llama virógeno(s).

Dos propiedades principales de los virógenos son inherentes a todos los virus endógenos: 1) distribución generalizada; además, una célula normal puede contener información para la producción de dos o más virus endógenos que se diferencian entre sí; 2) transmisión hereditaria vertical, es decir de madre a descendencia. El virógeno puede incluirse en el genoma celular no solo en forma de un solo bloque, sino que también los genes individuales o sus grupos, que en su conjunto forman el virógeno, pueden incluirse en diferentes cromosomas. No es difícil imaginar (ya que no existe una estructura única que funcione) que en la mayoría de los casos las células normales que contienen un virógeno no forman un virus endógeno completo, aunque pueden sintetizar sus componentes individuales en cantidades variables. Aún no se han dilucidado por completo todas las funciones de los virus endógenos en condiciones fisiológicas, pero se sabe que ayudan a transmitir información de una célula a otra.

La participación de virus endógenos en la carcinogénesis está mediada por diversos mecanismos. De acuerdo con el concepto de R.J. Huebner y Y.J. Todaro (Hübner - Todaro) virogen contiene un gen (o genes) responsable de la transformación tumoral de la célula. Este gen se llama oncogén. En condiciones normales, el oncogén se encuentra en un estado inactivo (reprimido), ya que su actividad está bloqueada por proteínas represoras. Los agentes cancerígenos (compuestos químicos, radiación, etc.) provocan la desrepresión (activación) de la información genética correspondiente, lo que da lugar a la formación de viriones a partir del precursor del virus contenido en el cromosoma, que pueden provocar la transformación de una célula normal en una célula tumoral. . S.M. Temin basado en estudios tumorales detallados

cómo las células son transformadas por el virus del sarcoma de Rous postuló que el virógeno no contiene oncogenes, es decir, genes que determinan la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Estos genes surgen como resultado de mutaciones de determinadas secciones del ADN celular (protovirus) y la posterior transferencia de información genética a lo largo de una ruta que incluye la transcripción inversa (ADN, ARN, ADN). Procedente de ideas modernas En cuanto a los mecanismos moleculares de la carcinogénesis, se puede argumentar que la mutación de un prooncogén no es la única forma de transformarlo en un oncogén. El mismo efecto puede ser causado por la inclusión (inserción) de un promotor (una sección de ADN a la que se une la ARN polimerasa, iniciando la transcripción genética) cerca del protooncogén. En este caso, el papel de promotor lo desempeñan copias de ADN de determinadas secciones de oncornovirus, estructuras genéticas móviles o genes "saltadores", es decir, Segmentos de ADN que pueden moverse e integrarse en diferentes partes del genoma celular. La transformación de un protooncogén en un oncogén también puede ser causada por amplificación (en latín amplificación - distribución, aumento

– se trata de un aumento en el número de protooncogenes, que normalmente tienen poca actividad traza, como resultado de lo cual la actividad total de los protooncogenes aumenta significativamente) o por translocación (movimiento) de un protooncogen a un locus con un promotor en funcionamiento. Por el estudio de estos mecanismos recibió el Premio Nobel en 1989.

recibió J.M. Obispo y S.E. Varmus.

Así, la teoría de la oncogénesis natural considera los oncogenes virales como genes de una célula normal. En este sentido, el pegadizo aforismo de C.D. Darlington “Un virus es un gen enloquecido” refleja con mayor precisión la esencia de la oncogénesis natural.

Resultó que los oncogenes virales, cuya existencia señaló L.A. Zilber, codifica proteínas que regulan el ciclo celular, los procesos de proliferación y diferenciación celular y la apoptosis. Actualmente, se conocen más de cien oncogenes que codifican componentes de las vías de señalización intracelular: tirosina y serina/treonina proteínas quinasas, proteínas de unión a GTP de la vía de señalización Ras-MAPK, proteínas nucleares reguladoras de la transcripción, así como factores de crecimiento y sus receptores.

El producto proteico del gen v-src del virus del sarcoma de Rous funciona como una tirosina proteína quinasa, cuya actividad enzimática determina las propiedades oncogénicas de v-src. Productos proteicos Otros cinco oncogenes virales (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) también resultaron ser tirosina proteína quinasas. Las tirosina proteína quinasas son enzimas que fosforilan diversas proteínas (enzimas, reguladoras).

proteínas cromosómicas, proteínas de membrana, etc.) basadas en residuos de tirosina. Las tirosina proteína quinasas se consideran actualmente como las moléculas más importantes que proporcionan la transducción (transmisión) de una señal reguladora externa al metabolismo intracelular; en particular, el importante papel de estas enzimas en la activación y posterior desencadenamiento de la proliferación y diferenciación de T y B Se ha demostrado que los linfocitos a través de sus receptores de reconocimiento de antígenos. Parece que estas enzimas y las cascadas de señalización que desencadenan están íntimamente implicadas en la regulación del ciclo celular, los procesos de proliferación y diferenciación de cualquier célula.

Resultó que las células normales no infectadas con retrovirus contienen genes de células normales relacionados con oncogenes virales. Esta relación se estableció inicialmente como resultado del descubrimiento de homología en las secuencias de nucleótidos del oncogén transformante del virus del sarcoma de Rous v-src (src viral) y el gen normal del pollo c-src (src celular). Aparentemente, el virus del sarcoma de Rous fue el resultado de recombinaciones entre c-src y el antiguo retrovirus aviar estándar. Este mecanismo (recombinación entre el gen viral y el gen del huésped) proporciona una explicación obvia para la formación de virus transformadores. Por esta razón, las funciones de los genes normales y su papel en las neoplasias no virales son de creciente interés para los investigadores. En naturaleza formas normales Los oncogenes están muy conservados. Para cada uno de ellos existen homólogos humanos, algunos de ellos están presentes en todos los organismos eucariotas, incluidos los invertebrados y las levaduras. Este conservadurismo indica que estos genes realizan funciones vitales en las células normales, y el potencial oncogénico de los genes se adquiere sólo después de cambios funcionalmente significativos (como, por ejemplo, los que ocurren durante la recombinación con un retrovirus). Estos genes se denominan protooncogenes.

Algunos de estos genes, agrupados en la familia ras de oncogenes celulares, se descubrieron transfectando células con ADN extraído de células tumorales humanas. La activación de los genes ras es común en algunos carcinomas epiteliales inducidos químicamente en roedores, lo que sugiere la activación de estos genes por carcinógenos químicos. Se ha demostrado el importante papel de los genes ras en la regulación de la activación, proliferación y diferenciación de células normales no tumorales, en particular de los linfocitos T. También se han identificado otros protooncogenes humanos que realizan funciones esenciales en células normales no tumorales. Estudio de proteínas codificadas por el virus.

oncogenes y sus homólogos celulares normales, aclara los mecanismos de funcionamiento de estos genes. Las proteínas codificadas por el protooncogén ras están asociadas con la superficie interna de la membrana celular. Su actividad funcional, consistente en la unión de GTP, es una manifestación actividad funcional Proteínas de unión a GTP o G. Los genes ras son filogenéticamente antiguos, están presentes no sólo en las células de los mamíferos y otros animales, sino también en las levaduras. La función principal de sus productos es desencadenar la vía de señalización activada por mitógenos, que está directamente implicada en la regulación de la proliferación celular e incluye la activación secuencial en cascada de MAPKKK (MAPKK quinasa fosforilante; en vertebrados, serina-treonina proteína quinasa Raf), MAPKK (MAPK quinasa fosforilante; en vertebrados, en vertebrados - proteína quinasa MEK; de la quinasa activada por mitógenos y extracelularmente activada en inglés) y MAPK (de la proteína quinasa activada por mitógenos en inglés; en vertebrados - proteína quinasa ERK; del inglés extracelular quinasa regulada por señales) proteínas quinasas. Por lo tanto, puede resultar que las proteínas transformadoras Ras pertenezcan a la clase de proteínas G alteradas que transmiten una señal de crecimiento constitutiva.

Las proteínas codificadas por otros tres oncogenes (myb, myc y fos) se encuentran en el núcleo celular. En algunas células, pero no en todas, el homólogo de myb normal se expresa en la fase Gl del ciclo celular. El funcionamiento de los otros dos genes parece estar estrechamente relacionado con los mecanismos de acción del factor de crecimiento. Cuando los fibroblastos con crecimiento detenido se exponen al factor de crecimiento derivado de plaquetas, un conjunto específico de genes (estimado entre 10 y 30), incluidos los protooncogenes c-fos y c-myc, comienzan a expresarse, y los niveles de ARNm celular de estos genes aumentan. La expresión de c-myc también se estimula en los linfocitos T y B en reposo después de la exposición a mitógenos apropiados. Una vez que la célula entra en el ciclo de crecimiento, la expresión de c-myc permanece casi constante. Una vez que una célula pierde su capacidad de dividirse (por ejemplo, en el caso de células diferenciadas posmitóticas), cesa la expresión de c-myc.

Un ejemplo de protooncogenes que funcionan como receptores del factor de crecimiento son los genes que codifican los receptores del factor de crecimiento epidérmico. En los seres humanos, estos receptores están representados por 4 proteínas, denominadas HER1, HER2, HER3 y HER4 (del inglés human epidermal growth factor receptor). Todas las variantes del receptor tienen una estructura similar y constan de tres dominios: de unión a ligando extracelular, lipófilo transmembrana e intracelular.

Tiene actividad tirosina proteína quinasa y participa en la transmisión de señales al interior de la célula. En el cáncer de mama se detectó un fuerte aumento de la expresión de HER2. Los factores de crecimiento epidérmico estimulan la proliferación, previenen el desarrollo de la apoptosis, estimulan la angiogénesis y la metástasis tumoral. Los anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular de HER2 (el fármaco trastuzumab, que ha sido objeto de ensayos clínicos en EE. UU.) han demostrado ser altamente terapéuticos en el tratamiento del cáncer de mama.

En consecuencia, los protooncogenes pueden funcionar normalmente como reguladores de la "activación" del crecimiento y diferenciación celular y servir como objetivos nucleares para señales generadas por factores de crecimiento. Cuando se alteran o desregulan, pueden proporcionar el estímulo definitorio para el crecimiento celular no regulado y la diferenciación anormal que caracteriza las condiciones neoplásicas. Los datos discutidos anteriormente indican el papel más importante de los cogenes protoon en el funcionamiento de las células normales, la regulación de su proliferación y diferenciación. La “rotura” de estos mecanismos de regulación celular (como resultado de la acción de retrovirus, carcinógenos químicos, radiación, etc.) puede provocar una transformación maligna de la célula.

Además de los protooncogenes que controlan la proliferación celular, el daño a los genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento desempeña un papel importante en la transformación de los tumores.

(Inglés: genes supresores del cáncer que inhiben el crecimiento), realizando la función de antioncogenes. En particular, en muchos tumores se encuentran mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la proteína p53 (proteína supresora de tumores p53), que activa vías de señalización en las células normales que participan en la regulación del ciclo celular (deteniendo la transición del G1 fase a la fase S del ciclo celular), inducción de procesos de apoptosis, inhibición de la angiogénesis. En las células tumorales de retinoblastoma, osteosarcoma y cáncer de pulmón de células pequeñas, no hay síntesis de la proteína del retinoblastoma (proteína pRB) debido a una mutación en el gen RB que codifica esta proteína. Esta proteína interviene en la regulación de la fase G1 del ciclo celular. La mutación de los genes bcl-2 (proteína antiapoptótica del linfoma de células B 2) también juega un papel importante en el desarrollo de tumores.

lo que lleva a la inhibición de la apoptosis.

Para la aparición de un tumor, no menos importante que los factores que lo provocan es la sensibilidad selectiva de las células a estos factores. Se ha establecido que un requisito previo indispensable para la aparición de un tumor es la presencia de una población en división en el tejido original.

células en movimiento. Probablemente esta sea la razón por la que las neuronas maduras del cerebro adulto, que han perdido por completo la capacidad de dividirse, nunca forman un tumor, a diferencia de los elementos gliales del cerebro. Por tanto, está claro que todos los factores que favorecen la proliferación tisular también contribuyen a la formación de neoplasias. La primera generación de células en división de tejidos altamente diferenciados no es una copia exacta de las células parentales altamente especializadas, pero resulta ser un "paso atrás" en el sentido de que se caracteriza por un menor nivel de diferenciación y algunas características embrionarias. . Posteriormente, durante el proceso de división, se diferencian en una dirección estrictamente determinada, “madurando” al fenotipo inherente a un tejido determinado. Estas células tienen un programa de comportamiento menos rígido que las células con un fenotipo completo; además, pueden ser incompetentes ante ciertas influencias reguladoras. Naturalmente, el aparato genético de estas células cambia más fácilmente al camino de la transformación tumoral,

Y sirven como objetivos directos para factores oncogénicos. Habiéndose transformado en elementos de neoplasia, conservan algunos rasgos que caracterizan la etapa de desarrollo ontogenético en la que quedaron atrapados en la transición a un nuevo estado. De estas posiciones queda claro mayor sensibilidad a factores oncogénicos del tejido embrionario, que consiste enteramente en inmaduros, en división

Y elementos diferenciadores. Esto también determina en gran medida el fenómeno.Blastomogénesis transplacentaria: dosis de compuestos químicos blastomogénicos, inofensivos para la mujer embarazada, actúan sobre el embrión, lo que provoca la aparición de tumores en el bebé después del nacimiento.

Etapa de estimulación del crecimiento tumoral.

Después de la etapa de iniciación viene la etapa de estimulación del crecimiento tumoral. En la etapa inicial, una célula degenera en una célula tumoral, pero se requiere toda una serie de divisiones celulares para continuar con el crecimiento del tumor. Durante estas divisiones repetidas, se forman células con diferentes capacidades de crecimiento autónomo. Las células que obedecen a las influencias reguladoras del cuerpo se destruyen y las células que son más propensas al crecimiento autónomo obtienen ventajas de crecimiento. Se produce la selección, o selección de las células más autónomas, y por tanto las más malignas. El crecimiento y desarrollo de estas células está influenciado por varios factores: algunos aceleran el proceso, mientras que otros, por el contrario, lo inhiben, impidiendo así el desarrollo del tumor. Factores que por sí mismos

no son capaces de iniciar un tumor, no son capaces de provocar la transformación del tumor, pero estimulan el crecimiento de células tumorales ya existentes; se denominan cocarcinógenos. Estos incluyen principalmente factores que causan proliferación, regeneración o inflamación. Estos son fenol, éter carbólico, hormonas, trementina, cicatrización de heridas, factores mecánicos, mitógenos, regeneración celular, etc. Estos factores provocan el crecimiento tumoral sólo después o en combinación con un carcinógeno, por ejemplo, el cáncer de la mucosa labial en fumadores de pipa ( factor mecánico cocarcinogénico), cáncer de esófago y estómago (factores mecánicos y térmicos), cáncer de vejiga (resultado de infección e irritación), carcinoma primario de hígado (con mayor frecuencia basado en cirrosis hepática), cáncer de pulmón (en el humo del cigarrillo, excepto en carcinógenos (benzopireno y nitrosamina, contienen fenoles que actúan como cocarcinógenos). Concepto cocarcinogénesis No debe confundirse con el concepto. sincarcinogénesis, del que hablamos antes. Se entiende por sincarcinogénesis el efecto sinérgico de carcinógenos, es decir, Sustancias capaces de causar o inducir tumores. Estas sustancias pueden reemplazarse entre sí en la inducción de tumores. La cocarcinogénesis se refiere a factores que contribuyen a la carcinogénesis, pero que no son cancerígenos en sí mismos.

Etapa de progresión del tumor.

Tras el inicio y la estimulación, comienza la etapa de progresión del tumor. La progresión es un aumento constante de las propiedades malignas de un tumor durante su crecimiento en el cuerpo huésped. Dado que un tumor es un clon de células que se originan a partir de una célula madre, tanto el crecimiento como la progresión del tumor obedecen a las leyes biológicas generales del crecimiento clonal. En primer lugar, en un tumor se pueden distinguir varios conjuntos de células, o varios grupos de células: un conjunto de células madre, un conjunto de células en proliferación, un conjunto de células no proliferativas y un conjunto de células perdedoras.

Conjunto de células madre. Esta población de células tumorales tiene tres propiedades: 1) la capacidad de automantenerse, es decir. la capacidad de persistir indefinidamente en ausencia de suministro de células: 2) la capacidad de producir células diferenciadas; 3) la capacidad de restaurar la cantidad normal de células después del daño. Sólo las células madre tienen un potencial proliferativo ilimitado, mientras que las células no proliferativas mueren inevitablemente después de una serie de divisiones. Próximo

En consecuencia, las células madre en tumores pueden definirse como células capaces de proliferar ilimitadamente y reanudar el crecimiento tumoral después de daño, metástasis e inoculación en otros animales.

Conjunto de células en proliferación. El conjunto proliferativo (o fracción de crecimiento) es la proporción de células actualmente involucradas en la proliferación, es decir. en el ciclo mitótico. El concepto de grupo proliferativo en los tumores se ha generalizado en los últimos años. Es de gran importancia en relación con el problema del tratamiento de tumores. Esto se debe al hecho de que muchos agentes antitumorales activos actúan principalmente sobre las células en división, y el tamaño del conjunto proliferativo puede ser uno de los factores que determinan el desarrollo de regímenes de tratamiento tumoral. Al estudiar la actividad proliferativa de las células tumorales, resultó que la duración del ciclo de dichas células es más corta y el conjunto proliferativo de células es mayor que en el tejido normal, pero al mismo tiempo ambos indicadores nunca alcanzan los valores. ​característica del tejido normal regenerado o estimulado. No tenemos derecho a hablar de un fuerte aumento de la actividad proliferativa de las células tumorales, ya que el tejido normal puede proliferar, y de hecho lo hace, durante la regeneración con mayor intensidad que el crecimiento del tumor.

Conjunto de células no proliferantes. . Presentado por dos tipos de células. Por un lado, se trata de células capaces de dividirse, pero que han abandonado el ciclo celular y han entrado en la fase G. 0 , o la fase posnatal. El principal factor que determina la aparición de estas células en los tumores es el suministro insuficiente de sangre, lo que provoca hipoxia. El estroma tumoral crece más lentamente que el parénquima. A medida que los tumores crecen, superan su propio suministro de sangre, lo que conduce a una disminución del conjunto proliferativo. Por otro lado, el conjunto de células que no proliferan está representado por células en maduración, es decir, Algunas células tumorales son capaces de madurar y madurar hasta formas celulares maduras. Sin embargo, durante la proliferación normal en un organismo adulto en ausencia de regeneración, existe un equilibrio entre las células en división y maduración. En este estado, el 50% de las células formadas durante la división se diferencian, lo que significa que pierden la capacidad de reproducirse. En los tumores, el conjunto de células en maduración disminuye, es decir. Menos del 50% de las células se diferencian, lo cual es un requisito previo para el crecimiento progresivo. El mecanismo de este trastorno aún no está claro.

Piscina de células perdidas. El fenómeno de la pérdida celular en los tumores se conoce desde hace mucho tiempo y está determinado por tres procesos diferentes: muerte celular, metástasis, maduración y descamación de las células (más típica de los tumores del tracto gastrointestinal y de la piel). Está claro que para la mayoría de los tumores el principal mecanismo de pérdida celular es la muerte celular. En los tumores puede ocurrir de dos maneras: 1) en presencia de una zona de necrosis, las células mueren continuamente en el borde de esta zona, lo que conduce a un aumento en la cantidad de material necrótico; 2) muerte de células aisladas alejadas de la zona de necrosis. Cuatro mecanismos principales pueden provocar la muerte celular:

1) Defectos internos de las células tumorales, es decir. defectos del ADN celular;

2) maduración de células como resultado de la conservación en tumores de un proceso característico de los tejidos normales; 3) insuficiencia del suministro de sangre, que se produce como resultado de un crecimiento vascular rezagado con respecto al crecimiento tumoral (el mecanismo más importante de muerte celular en los tumores); 4) destrucción inmune de células tumorales.

El estado de los grupos de células anteriores que forman el tumor determina la progresión del tumor. Las leyes de esta progresión tumoral fueron formuladas en 1949 por L. Foulds en forma de seis reglas para el desarrollo de cambios cualitativos irreversibles en el tumor, que conducen a la acumulación de malignidad (malignidad).

Regla 1. Los tumores surgen independientemente unos de otros (los procesos malignos ocurren de forma independiente en diferentes tumores en un mismo animal).

Regla 2. La progresión de un tumor determinado no depende de la dinámica del proceso en otros tumores del mismo organismo.

Regla 3. Los procesos de malignidad no dependen del crecimiento de los tumores.

Notas:

a) durante la manifestación inicial, el tumor puede encontrarse en varios estadios de malignidad; b) cambios cualitativos irreversibles que ocurren en

tumores, no dependen del tamaño del tumor.

Regla 4. La progresión del tumor puede ocurrir de forma gradual o intermitente, repentina.

Regla 5. La progresión del tumor (o cambios en las propiedades del tumor) ocurre en una dirección (alternativa).

Regla 6. La progresión del tumor no siempre llega a su punto final durante la vida del huésped.

De todo lo anterior se desprende que la progresión tumoral está asociada a la división continua de las células tumorales, en el proceso de

Esto da como resultado la aparición de células que difieren en sus propiedades de las células tumorales originales. En primer lugar, se trata de cambios bioquímicos en la célula tumoral: no surgen nuevas reacciones o procesos bioquímicos en el tumor, sino más bien un cambio en la proporción entre los procesos que ocurren en las células del tejido normal y sin cambios.

En las células tumorales, se observa una disminución de los procesos respiratorios (según Otto Warburg, 1955, la respiración alterada es la base de la transformación tumoral de la célula). El déficit de energía resultante de la disminución de la respiración obliga a la célula a reponer de alguna manera las pérdidas de energía. Esto conduce a la activación de la glucólisis aeróbica y anaeróbica. Las razones del aumento de la intensidad de la glucólisis son un aumento de la actividad de la hexoquinasa y la ausencia de glicerofosfato deshidrogenasa citoplasmática. Se cree que aproximadamente el 50% de las necesidades energéticas de las células tumorales se satisfacen mediante la glucólisis. La formación de productos de glucólisis (ácido láctico) en el tejido tumoral provoca acidosis. La degradación de la glucosa en la célula también se produce a lo largo de la vía de las pentosas fosfato. Las reacciones oxidativas en la célula dan como resultado la descomposición de ácidos grasos y aminoácidos. En el tumor, la actividad de las enzimas anabólicas del metabolismo de los ácidos nucleicos aumenta considerablemente, lo que indica un aumento en su síntesis.

La mayoría de las células tumorales proliferan. Debido al aumento de la proliferación celular, aumenta la síntesis de proteínas. Sin embargo, en la célula tumoral, además de las proteínas celulares habituales, se empiezan a sintetizar nuevas proteínas que están ausentes en el tejido original normal; esto es una consecuencia desdiferenciación El tumor deja las células, en sus propiedades comienzan a acercarse a las células embrionarias y a las células precursoras. Las proteínas específicas de tumores son similares a las proteínas embrionarias. Su determinación es importante para el diagnóstico precoz de neoplasias malignas. Como ejemplo, podemos citar al destacado Yu.S. Tatarinov y G.I. Abelev es una fetoproteína que no se detecta en el suero sanguíneo de adultos sanos, pero se encuentra con gran consistencia en algunas formas de cáncer de hígado, así como en la regeneración excesiva del hígado en condiciones de daño. La eficacia de la reacción propuesta fue confirmada mediante pruebas realizadas por la OMS. Otra proteína aislada por Yu.S. Tatarin, es una 1-glicoproteína trofoblástica, cuyo aumento se observa en tumores y embarazo. La determinación de blancos carcinoembrionarios es de gran importancia diagnóstica.

kovs con diferentes pesos moleculares, antígeno carcinoembrionario, etc.

Al mismo tiempo, una violación de la estructura del ADN conduce al hecho de que la célula pierde la capacidad de sintetizar algunas proteínas que sintetizaba en condiciones normales. Y dado que las enzimas son proteínas, la célula pierde varias enzimas específicas y, como consecuencia, varias funciones específicas. A su vez, esto conduce a la alineación o nivelación del espectro enzimático de varias células que forman el tumor. Las células tumorales tienen un espectro enzimático relativamente uniforme, lo que es un reflejo de su desdiferenciación.

Es posible identificar una serie de propiedades específicas de los tumores y sus células constituyentes.

1. Proliferación celular descontrolada. Esta propiedad es una característica integral de cualquier tumor. El tumor se desarrolla a expensas de los recursos del organismo y con la participación directa de factores humorales. organismo huésped, pero este crecimiento no está causado ni condicionado por sus necesidades; por el contrario, el desarrollo de un tumor no sólo no mantiene la homeostasis del organismo, sino que también tiene una tendencia constante a alterarla. Esto quiere decir que por crecimiento descontrolado se entiende un crecimiento que no está determinado por las necesidades del cuerpo. Al mismo tiempo, los factores limitantes locales y sistémicos pueden afectar el tumor en su conjunto, ralentizar la tasa de crecimiento y determinar la cantidad de células que proliferan en él. La desaceleración del crecimiento tumoral también puede ir acompañada de una mayor destrucción de las células tumorales (como, por ejemplo, en los hepatomas de ratones y ratas, que pierden hasta el 90% de las células divididas en cada ciclo mitótico). Hoy ya no tenemos derecho a hablar, como lo tenían nuestros predecesores. 10–20 hace años que las células tumorales no son en absoluto sensibles a estímulos e influencias reguladoras. Así, hasta hace poco se creía que las células tumorales pierden por completo la capacidad de sufrir inhibición por contacto, es decir, no responden a la influencia que restringe la división de las células vecinas (una célula en división, al entrar en contacto con una célula vecina, en condiciones normales deja de dividirse). Resultó que la célula tumoral aún conserva la capacidad de sufrir inhibición por contacto, sólo que el efecto se produce cuando la concentración de células es mayor de lo normal y cuando la célula tumoral entra en contacto con células normales.

La célula tumoral también obedece a la acción inhibidora de la proliferación de inhibidores de la proliferación formados por células maduras (por ejemplo, citocinas y reguladores de bajo peso molecular). Afecta el crecimiento tumoral y AMPc, GMPc, prostaglandinas: GMPc

estimula la proliferación celular y el AMPc la inhibe. En el tumor, el equilibrio se inclina hacia el GMPc. Las prostaglandinas influyen en la proliferación de células tumorales al cambiar la concentración de nucleótidos cíclicos en la célula. Finalmente, el crecimiento de un tumor puede verse influenciado por factores de crecimiento séricos, que se denominan poetinas. varios metabolitos, entregado al tumor por sangre.

La proliferación de células tumorales está muy influenciada por las células y la sustancia intercelular que forman la base del “microambiente” tumoral. Así, un tumor que crece lentamente en un lugar del cuerpo, cuando se trasplanta a otro lugar, comienza a crecer rápidamente. Por ejemplo, el papiloma benigno de Shoup de un conejo, cuando se trasplanta al mismo animal, pero a otras partes del cuerpo (músculos, hígado, bazo, estómago, debajo de la piel), se convierte en un tumor altamente maligno que, al infiltrarse y La destrucción de los tejidos adyacentes conduce en poco tiempo a la muerte del cuerpo.

En patología humana, hay etapas en las que las células de la membrana mucosa ingresan al esófago y echan raíces en él. Este tejido “distópico” tiende a formar tumores.

Las células tumorales, sin embargo, pierden el “límite” superior en el número de sus divisiones (el llamado límite Highflick). Las células normales se dividen hasta un cierto límite máximo (en mamíferos en condiciones de cultivo celular, hasta 30 a 50 divisiones), después del cual mueren. Las células tumorales adquieren la capacidad de dividirse sin cesar. El resultado de este fenómeno es la inmortalización (“inmortalidad”) de un clon celular determinado (con una vida útil limitada de cada célula individual que lo compone).

Por lo tanto, el crecimiento desregulado debe considerarse una característica fundamental de cualquier tumor, mientras que todas las características siguientes que se discutirán son secundarias: el resultado de la progresión del tumor.

2. Anaplasia (del griego ana - reverso, opuesto y plasis - formación), cataplasia. Muchos autores creen que la anaplasia, o una disminución en el nivel de diferenciación tisular (características morfológicas y bioquímicas) después de su transformación neoplásica, es un rasgo característico de un tumor maligno. Las células tumorales pierden la capacidad, característica de las células normales, de formar estructuras tisulares específicas y producir sustancias específicas. La cataplasia es un fenómeno complejo y no puede explicarse únicamente por la conservación de rasgos de inmadurez correspondientes a la etapa de la ontogénesis celular en la que fue superada por una transformación no plástica. Este proceso afecta al tumor.

las células no en la misma medida, lo que a menudo da como resultado células que no tienen contrapartes en el tejido normal. En tales células hay un mosaico de características conservadas y perdidas de células de un determinado nivel de madurez.

3. Atipia. La anaplasia se asocia con el atipismo (del griego a - negación y errores tipográficos - ejemplar, típico) de las células tumorales. Hay varios tipos de atipia.

Reproducción atípica, provocada por el crecimiento celular desregulado anteriormente mencionado y la pérdida del límite superior o “límite” en el número de sus divisiones.

Atipia de diferenciación, que se manifiesta en la inhibición parcial o completa de la maduración celular.

Atipia morfológica, que se divide en celular y tisular. En las células malignas, existe una variabilidad significativa en el tamaño y la forma de las células, el tamaño y el número de orgánulos celulares individuales, el contenido de ADN en las células, la forma.

Y número de cromosomas. En los tumores malignos, junto con la atipia celular, se produce atipismo tisular, que se expresa en el hecho de que, en comparación con los tejidos normales, los tumores malignos tienen una forma y tamaño diferentes de las estructuras tisulares. Por ejemplo, el tamaño y la forma de las células glandulares en los tumores de tejido glandular Los adenocarcinomas difieren marcadamente de los tejidos normales originales. El atipismo tisular sin atipismo celular es característico sólo de los tumores benignos.

Atipia metabólica y energética, que incluye: síntesis intensa de oncoproteínas (proteínas “productoras de tumores” o “tumorales”); disminución de la síntesis y contenido de histonas (proteínas supresoras de la transcripción); educación no característica de la madurez

células de proteínas embrionarias (incluida la fetoproteína); cambiar el método de resíntesis de ATP; la aparición de “trampas” de sustrato, que se manifiestan por una mayor absorción y consumo de glucosa para la producción de energía, aminoácidos para la construcción del citoplasma, colesterol para la construcción de las membranas celulares, así como -tocoferol y otros antioxidantes para la protección contra radicales libres y estabilización de membranas; una disminución en la concentración del mensajero intracelular cAMP en la célula.

Atipia fisicoquímica, que se reduce a un aumento en el contenido de agua y iones de potasio en las células tumorales en el contexto de una disminución en la concentración de iones de calcio y magnesio. Al mismo tiempo, un aumento del contenido de agua facilita la difusión de sustratos metabólicos.

dentro de las células y sus productos fuera; una disminución del contenido de Ca2+ reduce la adhesión intercelular y un aumento de la concentración de K+ previene el desarrollo de acidosis intracelular, causada por el aumento de la glucólisis y la acumulación de ácido láctico en la zona periférica de crecimiento del tumor, ya que hay una liberación intensiva de K+. y proteínas de estructuras en descomposición.

Atipia funcional, caracterizada por la pérdida total o parcial de la capacidad de las células tumorales para producir productos específicos (hormonas, secreciones, fibras); o un aumento inadecuado e inapropiado de esta producción (por ejemplo, un aumento en la síntesis de insulina por el insulinoma, un tumor de las células de los islotes pancreáticos de Langerhans); o “perversión” de la función observada (síntesis de la hormona por células tumorales en el cáncer de mama glándula tiroides– calciotonina o síntesis por células tumorales de cáncer de pulmón de hormonas de la hipófisis anterior (hormona adrenocorticotrópica, hormona antidiurética, etc.). El atipismo funcional suele estar asociado con el atipismo bioquímico.

Atipismo antigénico, que se manifiesta en una simplificación antigénica o, por el contrario, en la aparición de nuevos antígenos. En el primer caso, las células tumorales pierden los antígenos presentes en las células normales originales (por ejemplo, la pérdida del antígeno h hepático específico de un órgano por los hepatocitos tumorales), y en

el segundo es la aparición de nuevos antígenos (por ejemplo, fetoproteína).

"Interacción" atípica de las células tumorales con el cuerpo, que consiste en el hecho de que las células no participan en la actividad interconectada coordinada de los órganos y tejidos del cuerpo, sino que, por el contrario, violan esta armonía. Por ejemplo, una combinación de inmunosupresión, una disminución de la resistencia antitumoral y la potenciación del crecimiento tumoral por parte del sistema inmunológico conduce al "escape" de las células tumorales del sistema de vigilancia inmunológica. Secreción de hormonas y otras sustancias biológicamente activas por las células tumorales, privación del organismo de aminoácidos esenciales, antioxidantes, efecto de estrés del tumor, etc. agravar la situación.

4. Invasividad y crecimiento destructivo. La capacidad de las células tumorales de crecer (invasividad) en los tejidos sanos circundantes (crecimiento destructivo) y destruirlos es una propiedad característica de todos los tumores. El tumor induce el crecimiento de tejido conectivo, lo que conduce a la formación del estroma tumoral subyacente, una especie de "matriz", sin la cual el desarrollo del tumor es imposible. Nuevas celdas

El baño de tejido conectivo, a su vez, estimula la proliferación de células tumorales, que crecen en él y liberan algunas sustancias biológicamente activas. Las propiedades de invasividad, estrictamente hablando, no son específicas de los tumores malignos. Se pueden observar procesos similares durante las reacciones inflamatorias normales.

El crecimiento tumoral infiltrante conduce a la destrucción del tejido normal adyacente al tumor. Su mecanismo está asociado a la liberación de enzimas proteolíticas (colagenasa, catepsina B, etc.), destacamos sustancias toxicas, competencia con las células normales por energía y material plástico (en particular, por glucosa).

5. Anomalías cromosómicas. A menudo se encuentran en las células tumorales y pueden ser uno de los mecanismos de progresión tumoral.

6. Metástasis(del griego meta - medio, statis - posición). La propagación de las células tumorales por separación del foco principal es la característica principal de los tumores malignos. Normalmente, la actividad de una célula tumoral no termina en el tumor primario; tarde o temprano, las células tumorales migran de la masa compacta del tumor primario, son transportadas por la sangre o la linfa y se asientan en algún lugar de un ganglio linfático u otro tejido. Hay varias razones para la migración.

Una razón importante para la dispersión es la simple falta de espacio (el hacinamiento conduce a la migración): la presión interna en el tumor primario continúa aumentando hasta que las células comienzan a ser expulsadas de él.

Las células que entran en la mitosis se redondean y pierden en gran medida sus conexiones con las células circundantes, en parte debido a la alteración de la expresión normal de las moléculas de adhesión celular. Dado que en un tumor un número significativo de células se dividen simultáneamente, sus contactos en un área pequeña determinada se debilitan y dichas células pueden desprenderse de la masa total más fácilmente que las normales.

A medida que las células tumorales progresan, adquieren cada vez más la capacidad de crecer de forma autónoma, lo que hace que se desprendan del tumor.

Se distinguen las siguientes vías de metástasis: linfógena, hematógena, hematolinfógena, "cavitaria" (transferencia de células tumorales por líquidos en las cavidades corporales, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo), implantación (transición directa de células tumorales desde la superficie del tumor a la superficie de un tejido u órgano).

Si el tumor hará metástasis y, de ser así, cuándo, está determinado por las propiedades de las células tumorales y su entorno inmediato. Sin embargo, el organismo huésped desempeña un papel importante a la hora de determinar dónde migrará la célula liberada, dónde se asentará y cuándo formará un tumor maduro. Los médicos y experimentadores han observado desde hace mucho tiempo que las metástasis en el cuerpo se propagan de manera desigual, aparentemente dando preferencia a ciertos tejidos. Así, el bazo casi siempre evita este destino, mientras que el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos son los lugares favoritos para que se asienten las células metastásicas. La predilección de algunas células tumorales por determinados órganos alcanza en ocasiones una expresión extrema. Por ejemplo, se ha descrito que el melanoma de ratón tiene una afinidad especial por el tejido pulmonar. Cuando se trasplantó un melanoma de este tipo a un ratón, en cuya pata se había implantado previamente tejido pulmonar, el melanoma creció sólo en el tejido pulmonar, tanto en la zona implantada como en el pulmón normal del animal.

En algunos casos, la metástasis del tumor comienza tan temprano y con un tumor tan primario que adelanta su crecimiento y todos los síntomas de la enfermedad son causados ​​por metástasis. Incluso en la autopsia, a veces es imposible detectar la fuente primaria de metástasis entre muchos focos tumorales.

El mero hecho de la presencia de células tumorales en los vasos linfáticos y sanguíneos no predetermina el desarrollo de metástasis. Hay numerosos casos en los que en una determinada etapa de la enfermedad, la mayoría de las veces bajo la influencia del tratamiento, desaparecen de la sangre y no se desarrollan metástasis. La mayoría de las células tumorales que circulan por el lecho vascular mueren después de un cierto período de tiempo. Otra parte de las células muere bajo la influencia de anticuerpos, linfocitos y macrófagos. Y sólo una pequeña parte de ellos encuentra condiciones favorables para su existencia y reproducción.

Las metástasis se distinguen entre intraorgánicas, regionales y a distancia. Las metástasis intraorgánicas son células tumorales que se han desprendido, se han establecido en los tejidos del mismo órgano en el que creció el tumor y han tenido un crecimiento secundario. Muy a menudo, estas metástasis se producen por vía linfógena. Las metástasis regionales son aquellas que se localizan en los ganglios linfáticos cercanos al órgano en el que ha crecido el tumor. En las etapas iniciales del crecimiento del tumor, los ganglios linfáticos reaccionan con una hiperplasia creciente del tejido linfoide y reticular. Elementos celulares. Las células linfoides sensibilizadas migran desde el ganglio linfático regional a otros más distantes a medida que se desarrolla el proceso tumoral.

Con el desarrollo de metástasis en los ganglios linfáticos, los procesos proliferativos e hiperplásicos en ellos disminuyen, se produce la degeneración de los elementos celulares del ganglio linfático y la proliferación de células tumorales. Los ganglios linfáticos se agrandan. Las metástasis a distancia marcan la diseminación o generalización del proceso tumoral y están más allá del alcance de una acción terapéutica radical.

7. Reaparición(del latín recedivas - regreso; redesarrollo enfermedades). Se basa en: a) eliminación incompleta de células tumorales durante el tratamiento, b) implantación de células tumorales en el tejido normal circundante, c) transferencia de oncogenes a células normales.

Las propiedades enumeradas de los tumores determinan las características del crecimiento tumoral y el curso de la enfermedad tumoral. En la clínica se acostumbra distinguir dos tipos de crecimiento tumoral: benignos y malignos, que tienen las siguientes propiedades.

Para crecimiento benigno Normalmente se caracteriza por un lento crecimiento tumoral con expansión tisular, ausencia de metástasis, preservación de la estructura del tejido original, baja actividad mitótica de las células y predominio de atipia tisular.

Para crecimiento maligno Normalmente se caracteriza por un crecimiento rápido con destrucción del tejido original y penetración profunda en los tejidos circundantes, metástasis frecuentes, pérdida significativa de la estructura del tejido original, alta actividad mitótica y amitótica de las células y predominio de atipia celular.

Una simple lista de las características del crecimiento benigno y maligno indica la convencionalidad de tal división de los tumores. Tumor diferente crecimiento benigno, localizado en órganos vitales, representa un peligro para el cuerpo no menor, si no mayor, que un tumor maligno localizado lejos de los órganos vitales. Además, los tumores benignos, especialmente los de origen epitelial, pueden volverse malignos. A menudo es posible rastrear la malignización de crecimientos benignos en humanos.

Desde la perspectiva de los mecanismos de progresión tumoral, el crecimiento benigno (es decir, un tumor benigno) es una etapa de esta progresión. No se puede argumentar que un tumor benigno en todos los casos sirve como etapa obligatoria en el desarrollo de un tumor maligno, pero el hecho indudable de que esto sucede a menudo justifica la idea de un tumor benigno como una de las fases iniciales de la progresión. Se sabe que los tumores

a lo largo de la vida del cuerpo no se vuelven malignos. Se trata, por regla general, de tumores de crecimiento muy lento y es posible que su malignidad requiera un tiempo superior a la esperanza de vida del organismo.

Principios de clasificación de tumores.

Según el curso clínico, todos los tumores se dividen en benignos y malignos.

Según el principio histogenético, que se basa en determinar si un tumor pertenece a un tejido específico fuente de desarrollo, los tumores se distinguen:

tejido epitelial;

tejido conectivo;

Tejido muscular;

tejido formador de melanina;

sistema nervioso y meninges;

sistemas sanguíneos;

teratomas.

Según el principio histológico, que se basa en la gravedad de la atipia, se distinguen los tumores maduros (con predominio de atipia tisular) y los inmaduros (con predominio de atipia celular).

Basándose en el principio oncológico, los tumores se caracterizan según la Clasificación Internacional de Enfermedades.

Según la prevalencia del proceso, se tienen en cuenta las características de la lesión primaria, las metástasis a los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia. Se utiliza el sistema internacional TNM, donde T (tumor)

– características del tumor, N (nódus) – presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, M (metástasis) – presencia de metástasis a distancia.

Sistema inmunológico y crecimiento tumoral.

Las células tumorales cambian su composición antigénica, como se ha demostrado repetidamente (en particular, en los trabajos del académico L.A. Zilber, quien fundó el primer laboratorio científico de inmunología tumoral en nuestro país en los años 50 del siglo XX). En consecuencia, el proceso debe involucrar inevitablemente al sistema inmunológico, una de cuyas funciones más importantes es la censura, es decir. identificación y destrucción de “extraños” en el cuerpo. Las células tumorales que han cambiado su composición antigénica representan ese “extraño” que debe ser destruido

nú. La transformación tumoral ocurre de manera constante y relativamente frecuente a lo largo de la vida, pero los mecanismos inmunológicos eliminan o suprimen la proliferación de células tumorales.

El análisis inmunohistoquímico de secciones de tejido de diversos tumores humanos y animales muestra que a menudo están infiltrados por células del sistema inmunológico. Se ha establecido que en presencia de linfocitos T, células NK o células dendríticas mieloides en el tumor, el pronóstico es significativamente mejor. Por ejemplo, la tasa de supervivencia a cinco años en pacientes con cáncer de ovario en el caso de la detección de linfocitos T en un tumor extirpado durante la cirugía es del 38%, y en ausencia de infiltración de linfocitos T en el tumor es de solo el 4,5%. En pacientes con cáncer gástrico, el mismo indicador de infiltración tumoral por células NK o células dendríticas es del 75% y 78%, respectivamente, y con baja infiltración de estas células, del 50% y 43%, respectivamente.

Convencionalmente, existen dos grupos de mecanismos de inmunidad antitumoral: la resistencia natural y el desarrollo de una respuesta inmune.

El papel principal en los mecanismos de resistencia natural pertenece a las células NK, así como a los macrófagos y granulocitos activados. Estas células tienen citotoxicidad celular natural y dependiente de anticuerpos hacia las células tumorales. Debido a que la manifestación de este efecto no requiere una diferenciación a largo plazo y una proliferación dependiente de antígenos de las células correspondientes, los mecanismos de resistencia natural forman el primer escalón de la defensa antitumoral del organismo, ya que siempre se incluyen en él de inmediato. .

El papel principal en la eliminación de células tumorales durante el desarrollo de la respuesta inmune lo desempeñan los linfocitos T efectores, que forman el segundo escalón de defensa. Cabe destacar que para el desarrollo de una respuesta inmune, que resulta en un aumento en el número de linfocitos T citotóxicos (sinónimo: linfocitos T asesinos) y efectores T de hipersensibilidad de tipo retardado (sinónimo: Th1 proinflamatorio activado linfocitos), tarda de 4 a 12 días. Esto se debe a los procesos de activación, proliferación y diferenciación de células de los correspondientes clones de linfocitos T. A pesar de la duración del desarrollo de la respuesta inmune, es precisamente esta respuesta la que proporciona el segundo escalón de defensa del cuerpo. Este último, debido a la alta especificidad de los receptores de reconocimiento de antígenos de los linfocitos T, se produce un aumento significativo (de miles a cientos de miles de veces) en el número de células de los clones correspondientes como resultado de la proliferación y diferenciación.

citas de predecesores, mucho más selectivas y efectivas. Por analogía con los sistemas de armas actualmente en funcionamiento de los ejércitos de varios países, los mecanismos de resistencia natural se pueden comparar con los ejércitos de tanques, y los linfocitos T efectores se pueden comparar con las armas espaciales de alta precisión.

Junto con un aumento en el número de linfocitos T efectores y su activación durante el desarrollo de una respuesta inmune a antígenos tumorales, como resultado de la interacción de los linfocitos T y B, la activación clonal, la proliferación y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras. se producen anticuerpos. Estos últimos, en la mayoría de los casos, no inhiben el crecimiento de los tumores; por el contrario, pueden potenciarlo (el fenómeno de mejora inmunológica asociado con el "blindaje" de los antígenos tumorales). Al mismo tiempo, los anticuerpos pueden participar en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células tumorales con anticuerpos IgG fijados son reconocidas por las células NK a través del receptor del fragmento Fc de IgG (Fc RIII, CD16). En ausencia de una señal del receptor inhibidor asesino (en el caso de una disminución simultánea en la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I por parte de las células tumorales como resultado de su transformación), las células NK lisan la célula diana recubierta con anticuerpos. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también puede implicar anticuerpos naturales que están presentes en el cuerpo en títulos bajos antes del contacto con el antígeno correspondiente, es decir, antes del desarrollo de una respuesta inmune. La formación de anticuerpos naturales es consecuencia de la diferenciación espontánea de los clones correspondientes de linfocitos B.

Para el desarrollo de una respuesta inmune mediada por células, se requiere una presentación completa de péptidos antigénicos en complejo con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad I (por linfocitos T citotóxicos) y clase II (para linfocitos Th1) y señales coestimuladoras adicionales (en particular, señales que involucran a CD80/CD86). Los linfocitos T reciben este conjunto de señales mediante la interacción con células presentadoras de antígenos profesionales (células dendríticas y macrófagos). Por lo tanto, para el desarrollo de una respuesta inmune, la infiltración tumoral es necesaria no solo con linfocitos T, sino también con células dendríticas y NK. Las células NK activadas lisan células tumorales que expresan ligandos para receptores activadores de asesinos y tienen una expresión reducida de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (estas últimas actúan como ligando para receptores inhibidores de asesinos). La activación de las células NK también conduce a la secreción de IFN-, TNF-,

factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), quimiocinas. A su vez, estas citoquinas activan las células dendríticas, que migran a los ganglios linfáticos regionales y desencadenan el desarrollo de una respuesta inmune.

En funcionamiento normal sistema inmunológico, la probabilidad de supervivencia de células individuales transformadas en el cuerpo es muy baja. Aumenta en algunas enfermedades de inmunodeficiencia congénita asociadas con la disfunción de los efectores de resistencia natural, la exposición a fármacos inmunosupresores y el envejecimiento. Las exposiciones que inhiben el sistema inmunológico promueven el desarrollo de tumores y viceversa. El tumor en sí tiene un efecto inmunosupresor pronunciado e inhibe drásticamente la inmunogénesis. Esta acción se realiza mediante la síntesis de citoquinas (IL-10, factor de crecimiento transformante), mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas), activación de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ FOXP3+. Se ha demostrado experimentalmente la posibilidad de un efecto citotóxico directo de las células tumorales sobre las células del sistema inmunológico. Teniendo en cuenta lo anterior, la normalización de las funciones del sistema inmunológico en los tumores es un componente necesario en el tratamiento patogénico complejo.

El tratamiento, según el tipo de tumor, su tamaño, extensión y presencia o ausencia de metástasis, incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, que por sí mismas pueden tener un efecto inmunosupresor. La corrección de las funciones del sistema inmunológico con inmunomoduladores debe llevarse a cabo sólo después de finalizar la radioterapia y/o quimioterapia (existe el peligro de desarrollar tolerancia inmunológica inducida por fármacos a los antígenos tumorales como resultado de la destrucción de clones antitumorales de T- linfocitos cuando se activa su proliferación antes de la administración de citostáticos). En ausencia de quimioterapia o radioterapia posterior, el uso de inmunomoduladores en el período postoperatorio temprano (por ejemplo, linfotrópico mielopido, imunofan, polioxidonio) puede reducir significativamente el número de complicaciones postoperatorias.

Actualmente, se están desarrollando intensamente enfoques para la inmunoterapia de neoplasias. Se están ensayando métodos de inmunoterapia activa específica (administración de vacunas a partir de células tumorales, sus extractos, antígenos tumorales purificados o recombinantes); inmunoterapia activa inespecífica (administración de vacuna BCG, vacuna a base de Corynebacterium parvum y otros microorganismos para obtener un efecto adyuvante y cambiar

La determinación y evaluación de la gravedad del tratamiento de esta enfermedad está disponible para cualquier institución médica. El concepto de “síndrome de respuesta inflamatoria sistémica” ha sido aceptado como término por la comunidad internacional de médicos de diversas especialidades en la mayoría de los países del mundo.

Síntomas del desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Según las estadísticas, la incidencia de la enfermedad en los pacientes alcanza el 50%. Al mismo tiempo, en pacientes con alta temperaturaórganos (este es uno de los síntomas del síndrome) ubicados en la unidad de cuidados intensivos, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se observa en el 95% de los pacientes.

El síndrome puede durar sólo unos días, pero puede existir por más tiempo, hasta que los niveles de citocinas y monóxido de nitrógeno (NO) en la sangre disminuyan, hasta que se restablezca el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, y Se restablece la función del sistema inmunológico para controlar la producción de citocinas.

Con una disminución de la hipercitoquinemia, los síntomas de la respuesta inflamatoria sistémica pueden disminuir gradualmente, en estos casos el riesgo de desarrollar complicaciones disminuye drásticamente y se puede esperar la recuperación en los próximos días.

Síntomas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave

En las formas graves de la enfermedad, existe una correlación directa entre el contenido de citocinas en la sangre y la gravedad del estado del paciente. Los mediadores pro y antiinflamatorios pueden, en última instancia, mejorar mutuamente sus efectos fisiopatológicos, creando una creciente disonancia inmunológica. Es en estas condiciones que los mediadores inflamatorios comienzan a tener un efecto dañino sobre las células y tejidos del cuerpo.

La compleja interacción de citocinas y moléculas neutralizadoras de citocinas en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica probablemente determina las manifestaciones clínicas y el curso de la sepsis. Incluso una respuesta sistémica grave al síndrome de inflamación no puede considerarse sepsis a menos que el paciente tenga una fuente primaria de infección (puerta de entrada), bacteriemia, confirmada mediante el aislamiento de bacterias de la sangre mediante múltiples cultivos.

Sepsis como signo de respuesta sistémica al síndrome de inflamación.

La sepsis como síntoma clínico del síndrome es difícil de definir. El Comité de Consenso de Médicos Estadounidenses define la sepsis como una forma muy grave de respuesta sistémica al síndrome de inflamación en pacientes con un sitio primario de infección confirmado por hemocultivo, en presencia de signos de depresión de la función del sistema nervioso central e insuficiencia multiorgánica.

No debemos olvidarnos de la posibilidad de desarrollar sepsis incluso en ausencia de una fuente primaria de infección. En tales casos, pueden aparecer microorganismos y endotoxinas en la sangre debido a la translocación. bacterias intestinales y endotoxinas en la sangre.

Entonces el intestino se convierte en una fuente de infección, que no se tuvo en cuenta al buscar las causas de la bacteriemia. La translocación de bacterias y endotoxinas del intestino al torrente sanguíneo se hace posible cuando la función de barrera de la mucosa intestinal se altera debido a la isquemia de las paredes durante

• peritonitis,
• obstrucción intestinal aguda,
• y otros factores.

En estas condiciones, el intestino con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se vuelve similar a una "cavidad purulenta sin drenaje".

Complicaciones del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Un estudio cooperativo en el que participaron varios centros médicos de Estados Unidos demostró que del número total de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sólo el 26% desarrolló sepsis y el 4% - shock séptico. La mortalidad aumentó según la gravedad del síndrome. En el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave fue del 7%, en la sepsis, del 16% y en el shock séptico, del 46%.

Características del tratamiento del síndrome de respuesta sistémica a la inflamación.

El conocimiento de la patogénesis del síndrome nos permite desarrollar terapia anticitoquinas, prevención y tratamiento de complicaciones. Para estos fines, se utiliza lo siguiente en el tratamiento de la enfermedad:

anticuerpos monoclonales contra citocinas,

anticuerpos contra las citocinas proinflamatorias más activas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral).

Existen informes sobre una buena eficacia de la filtración de plasma a través de columnas especiales que permiten eliminar el exceso de citocinas de la sangre. Para inhibir la función productora de citocinas de los leucocitos y reducir la concentración de citocinas en la sangre en el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, se utilizan (aunque no siempre con éxito) grandes dosis hormonas esteroides. El papel más importante en el tratamiento de pacientes con síntomas del síndrome corresponde al tratamiento oportuno y adecuado de la enfermedad subyacente, la prevención integral y el tratamiento de la disfunción de órganos vitales.

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Ensayo

CONrespuesta inflamatoria sistémica.Septicemia

Introducción

El término "sepsis" en un significado cercano al conocimiento actual fue utilizado por primera vez por Hipoctus hace más de dos mil años. Este término originalmente significaba el proceso de descomposición de los tejidos, inevitablemente acompañado de pudrición, enfermedad y muerte.

Los descubrimientos de Louis Pasteur, uno de los fundadores de la microbiología y la inmunología, desempeñaron un papel decisivo en la transición de la experiencia empírica al enfoque científico en el estudio de las infecciones quirúrgicas. Desde entonces, el problema de la etiología y patogénesis de las infecciones quirúrgicas y la sepsis comenzó a considerarse desde el punto de vista de la relación entre macro y microorganismos.

En los trabajos del destacado patólogo ruso I.V. Davydovsky formuló claramente la idea del papel principal de la reactividad del macroorganismo en la patogénesis de la sepsis. Por supuesto, este fue un paso progresivo que orientó a los médicos hacia una terapia racional destinada, por un lado, a erradicar el patógeno y, por otro, a corregir la disfunción de los órganos y sistemas del macroorganismo.

1. ModernoDatos sobre la inflamación

La inflamación debe entenderse como una respuesta universal, determinada filogenéticamente, del cuerpo al daño.

La inflamación tiene un carácter adaptativo, provocada por la reacción de los mecanismos de defensa del organismo al daño local. Los signos clásicos de inflamación local (hiperemia, aumento local de temperatura, hinchazón, dolor) se asocian con:

· reestructuración morfofuncional de las células endoteliales de las vénulas poscapilares,

coagulación de la sangre en las vénulas poscapilares.

adhesión y migración transendotelial de leucocitos,

activación del complemento

· kininogénesis,

dilatación de arteriolas,

· degranulación de mastocitos.

Un lugar especial entre los mediadores de la inflamación lo ocupa la red de citocinas,

Controlar los procesos de reactividad inmune e inflamatoria.

Los principales productores de citoquinas son las células T y los macrófagos activados, así como, en diversos grados, otros tipos de leucocitos, células endoteliales de vénulas poscapilares, plaquetas y diversos tipos de células estromales. Las citocinas actúan principalmente en el sitio de la inflamación y en los órganos linfoides que responden y, en última instancia, desempeñan una serie de funciones protectoras.

Los mediadores en pequeñas cantidades pueden activar macrófagos y plaquetas, estimular la liberación de moléculas de adhesión del endotelio y la producción de hormona del crecimiento.

La reacción de fase aguda en desarrollo está controlada por mediadores proinflamatorios interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, TNF, así como por sus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10, IL-13, receptores solubles. para el TNF, llamados mediadores antiinflamatorios. En condiciones normales, al mantener un equilibrio en la relación entre mediadores pro y antiinflamatorios, se crean los requisitos previos para la cicatrización de heridas, la destrucción de microorganismos patógenos y el mantenimiento de la homeostasis. Los cambios adaptativos sistémicos en la inflamación aguda incluyen:

· reactividad al estrés del sistema neuroendocrino,

· fiebre,

Liberación de neutrófilos a la circulación desde los vasos y la médula ósea.

· aumento de la leucocitopoyesis en la médula ósea,

hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado,

· desarrollo de formas generalizadas de respuesta inmune.

Cuando los sistemas reguladores no pueden mantener la homeostasis, comienzan a dominar los efectos destructivos de las citocinas y otros mediadores, lo que conduce a una alteración de la permeabilidad y función del endotelio capilar, el inicio del síndrome de coagulación intravascular diseminada y la formación de focos distantes de sistémico. inflamación y el desarrollo de disfunción orgánica. Los efectos totales ejercidos por los mediadores forman el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIR).

Los criterios para una reacción inflamatoria sistémica, que caracteriza la respuesta del cuerpo a la destrucción local de los tejidos, son: VSG, proteína C reactiva, temperatura sistémica, índice de intoxicación por leucocitos y otros indicadores que tienen diferente sensibilidad y especificidad.

En la Conferencia de Consenso del Colegio Americano de Médicos del Tórax y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos, celebrada en Chicago en 1991 bajo el liderazgo de Roger Bone, se propuso que los criterios para una respuesta inflamatoria sistémica del cuerpo deberían considerarse al menos tres de los cuatro signos unificados:

* Frecuencia cardíaca superior a 90 por minuto;

* frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto;

* temperatura corporal superior a 38°C o inferior a 36°C;

* número de leucocitos en Sangre periférica más de 12x106 o menos

4x106 o el número de formas inmaduras es superior al 10%.

El enfoque propuesto por R. Bohn para determinar la respuesta inflamatoria sistémica provocó respuestas mixtas entre los médicos, desde la aprobación total hasta la negación categórica. Los años transcurridos desde la publicación de las decisiones de la Conferencia de Conciliación han demostrado que, a pesar de las numerosas críticas a este enfoque del concepto de inflamación sistémica, sigue siendo hoy el único generalmente aceptado y utilizado.

2. PeloAnismo y estructura de la inflamación.

sepsis pasteur inflamatoria quirúrgica

La inflamación se puede imaginar utilizando un modelo básico en el que podemos distinguir cinco eslabones principales implicados en el desarrollo de la respuesta inflamatoria:

· Activación del sistema de coagulación.- según algunas opiniones, el principal eslabón de la inflamación. Con ello se consigue la hemostasia local y el factor de Hegeman activado en su proceso (factor 12) se convierte en el eslabón central en el desarrollo posterior de la respuesta inflamatoria.

· Componente plaquetario de la hemostasia.- realiza la misma función biológica que los factores de coagulación - detiene el sangrado. Sin embargo, los productos liberados durante la activación plaquetaria, como el tromboxanoA2 y las prostaglandinas, debido a sus propiedades vasoactivas, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo posterior de la inflamación.

· Mastocitos, activados por el factor XII y los productos de activación plaquetaria, estimulan la liberación de histamina y otros elementos vasoactivos. La histamina, que actúa directamente sobre el músculo liso, relaja este último y asegura la vasodilatación del lecho microvascular, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad de la pared vascular, un aumento del flujo sanguíneo total a través de esta zona y al mismo tiempo reduce la velocidad del flujo sanguíneo. .

· Activación de la calicreína cinina. El sistema también es posible gracias al factor XII, que asegura la conversión de la precalicreína en calicreina, un catalizador para la síntesis de bradicinina, cuya acción también va acompañada de vasodilatación y un aumento de la permeabilidad de la pared vascular.

· Activación del sistema del complemento. avanza tanto por el camino clásico como por el alternativo. Esto conduce a la creación de condiciones para la lisis de las estructuras celulares de los microorganismos; además, los elementos del complemento activados tienen importantes propiedades vasoactivas y quimioatrayentes.

El más importante propiedad general estos cinco inductores diferentes de la respuesta inflamatoria: su interactividad y su efecto de refuerzo mutuo. Esto significa que cuando alguno de ellos aparece en la zona de daño, todos los demás se activan.

Fases de la inflamación.

La primera fase de la inflamación es la fase de inducción. El significado biológico de la acción de los activadores inflamatorios en esta etapa es preparar la transición a la segunda fase de la inflamación: la fase de fagocitosis activa. Para ello, en el espacio intercelular de la lesión se acumulan leucocitos, monocitos y macrófagos. Las células endoteliales desempeñan un papel fundamental en este proceso.

Cuando el endotelio se daña, las células endoteliales se activan y se sintetiza al máximo la NO sintetasa, lo que en consecuencia conduce a la producción de óxido nítrico y a la máxima dilatación de los vasos intactos, y al rápido movimiento de leucocitos y plaquetas hacia la zona dañada.

La segunda fase de la inflamación (fagocitosis) comienza desde el momento en que la concentración de quimiocinas alcanza el nivel crítico necesario para crear una concentración adecuada de leucocitos. cuando la concentración de quimiocinas (una proteína que promueve la acumulación selectiva de leucocitos en la lesión) alcanza el nivel crítico necesario para crear una concentración adecuada de leucocitos.

La esencia de esta fase es la migración de leucocitos al lugar del daño, así como de monocitos. Los monocitos llegan al sitio de la lesión, donde se diferencian en dos subpoblaciones diferentes: una dedicada a la destrucción de microorganismos y la otra a fagocitar el tejido necrótico. Los macrófagos tisulares procesan antígenos y los entregan a las células T y B, que participan en la destrucción de microorganismos.

Al mismo tiempo, los mecanismos antiinflamatorios se activan simultáneamente con el inicio de la inflamación. Incluyen citocinas que tienen un efecto antiinflamatorio directo: IL-4, IL-10 e IL-13. También se produce la expresión de antagonistas del receptor, tales como el antagonista del receptor de IL-1. Sin embargo, los mecanismos de terminación de la respuesta inflamatoria aún no se comprenden completamente. Existe la opinión de que lo más probable es que el papel clave en detener la reacción inflamatoria se desempeñe reduciendo la actividad de los procesos que la causaron.

3. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

Tras la introducción en la práctica clínica de los términos y conceptos propuestos en la Conferencia de Consenso por R. Bon y coautores en 1991, se inició una nueva etapa en el estudio de la sepsis, su patogénesis, principios de diagnóstico y tratamiento. Un conjunto unificado de términos y conceptos centrados en Signos clínicos. A partir de ellos han surgido ideas bastante definidas sobre la patogénesis de las reacciones inflamatorias generalizadas. Los conceptos principales fueron "inflamación", "infección", "sepsis".

El desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se asocia con una alteración (avance) de la función delimitadora de la inflamación local y la entrada de citocinas proinflamatorias y mediadores inflamatorios en el torrente sanguíneo sistémico.

Hoy en día se conocen numerosos grupos de mediadores que actúan como estimuladores del proceso inflamatorio y de defensa antiinflamatoria. La tabla muestra algunos de ellos.

Hipótesis de R. Bon et al. (1997) sobre los patrones de desarrollo del proceso séptico, actualmente aceptado como líder, se basa en los resultados de estudios que confirman que la activación de quimioatrayentes y citocinas proinflamatorias como inductores de inflamación estimula la liberación de contraagentes: citocinas antiinflamatorias. , cuya función principal es reducir la gravedad de la respuesta inflamatoria.

Este proceso, inmediatamente después de la activación de los inductores inflamatorios, se denomina "reacción compensatoria antiinflamatoria", en la transcripción original: "síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS)". En términos de gravedad, la reacción compensatoria antiinflamatoria no sólo puede alcanzar el nivel de la reacción proinflamatoria, sino también superarla.

Se sabe que al determinar las citocinas que circulan libremente, la probabilidad de error es tan significativa (sin tener en cuenta las citocinas en la superficie celular) que este criterio no puede utilizarse como criterio de diagnóstico.

°~ para el síndrome de respuesta compensatoria antiinflamatoria.

Valorando las opciones de evolución clínica del proceso séptico, podemos distinguir cuatro grupos de pacientes:

1. Pacientes con lesiones graves, quemaduras, enfermedades purulentas, que no presentan signos clínicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la gravedad de la patología subyacente determina el curso de la enfermedad y el pronóstico.

2. Pacientes con sepsis o enfermedad grave (trauma) que desarrollan un grado moderado de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, se produce disfunción de uno o dos órganos, que se recupera bastante rápido con la terapia adecuada.

3. Pacientes que desarrollan rápidamente una forma grave de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que representa sepsis grave o shock séptico. La mortalidad en este grupo de pacientes es máxima.

4. Pacientes en los que la reacción inflamatoria a la lesión primaria no es tan pronunciada, pero a los pocos días de la aparición de los signos del proceso infeccioso, progresa la insuficiencia orgánica (esta dinámica del proceso inflamatorio, que tiene la forma de dos picos , se denomina “curva de doble joroba”). La mortalidad en este grupo de pacientes también es bastante alta.

Sin embargo, ¿pueden explicarse diferencias tan significativas en el curso clínico de la sepsis por la actividad de los mediadores proinflamatorios? La respuesta a esta pregunta viene dada por la hipótesis de la patogénesis del proceso séptico, propuesta por R. Bohn et al. De acuerdo con ello, se distinguen cinco fases de la sepsis:

1. Reacción local ante daño o infección. El daño mecánico primario conduce a la activación de mediadores proinflamatorios, que tienen múltiples efectos superpuestos de interacción entre sí. El principal significado biológico de tal respuesta es determinar objetivamente el volumen de la lesión, su limitación local y crear las condiciones para un resultado favorable posterior. Los mediadores antiinflamatorios incluyen: IL-4,10,11,13, antagonista del receptor de IL-1.

Reducen la expresión del complejo de histocompatibilidad de los monocitos y reducen la capacidad de las células para producir citoquinas antiinflamatorias.

2. Reacción sistémica primaria. Con daño primario severo, los mediadores proinflamatorios y luego antiinflamatorios ingresan a la circulación sistémica. Los trastornos orgánicos que se produjeron durante este período debido a la entrada de mediadores proinflamatorios en la circulación sistémica son, por regla general, transitorios y se compensan rápidamente.

3. Inflamación sistémica masiva. Una disminución en la eficiencia de la regulación de la respuesta proinflamatoria conduce a una reacción sistémica pronunciada, que se manifiesta clínicamente por signos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La base de estas manifestaciones pueden ser los siguientes cambios fisiopatológicos:

* disfunción endotelial progresiva que conduce a una mayor permeabilidad microvascular;

* estasis y agregación de plaquetas, que conducen al bloqueo de la microcirculación, a la redistribución del flujo sanguíneo y, tras la isquemia, a trastornos posperfusión;

* activación del sistema de coagulación;

* vasodilatación profunda, trasudación de líquido hacia el espacio intercelular, acompañada de redistribución del flujo sanguíneo y desarrollo de shock. La consecuencia inicial de esto es la disfunción orgánica, que se convierte en insuficiencia orgánica.

4. Inmunosupresión excesiva. La activación excesiva del sistema antiinflamatorio no es infrecuente. En las publicaciones nacionales se le conoce como hipoergia o anergia. En la literatura extranjera, esta condición se llama inmunoparálisis o "ventana a la inmunodeficiencia". R. Bohn y sus coautores propusieron llamar a esta condición síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria, dando a su significado un significado más amplio que la inmunoparálisis. El predominio de las citoquinas antiinflamatorias no permite el desarrollo de una inflamación patológica excesiva, así como el proceso inflamatorio normal, que es necesario para completar el proceso de la herida. Es esta reacción del cuerpo la que provoca heridas que no cicatrizan a largo plazo con una gran cantidad de granulaciones patológicas. En este caso parece que el proceso de regeneración reparadora se ha detenido.

5. Disonancia inmunológica. La etapa final de la insuficiencia orgánica múltiple se denomina "fase de disonancia inmunológica". Durante este período, puede ocurrir tanto una inflamación progresiva como su condición opuesta: un síndrome profundo de reacción compensatoria antiinflamatoria. La falta de un equilibrio estable es la más característica esta fase.

Según el académico RAS y RAMS V.S. Savelyev y miembro correspondiente. RAMS A.I. Según la hipótesis anterior de Kiriyenko, el equilibrio entre los sistemas proinflamatorios y antiinflamatorios puede verse alterado en uno de tres casos:

* cuando hay una infección, lesión grave, sangrado, etc. tan fuerte que esto es suficiente para una generalización masiva del proceso, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, insuficiencia orgánica múltiple;

* cuando, debido a una enfermedad o lesión grave previa, los pacientes ya están “preparados” para el desarrollo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla multiorgánica;

* cuando la condición preexistente (antecedentes) del paciente está estrechamente relacionada con el nivel patológico de citoquinas.

Según el concepto de académico. RAS y RAMS V.S. Savelyev y miembro correspondiente. RAMS A.I. Kiriyenko, la patogénesis de las manifestaciones clínicas depende de la proporción de la cascada de mediadores proinflamatorios (para una respuesta inflamatoria sistémica) y antiinflamatorios (para una reacción compensatoria antiinflamatoria). La forma de manifestación clínica de esta interacción multifactorial es la gravedad de la insuficiencia multiorgánica, determinada sobre la base de una de las escalas acordadas internacionalmente (APACHE, SOFA, etc.). De acuerdo con esto, se distinguen tres gradaciones de gravedad de la sepsis: sepsis, sepsis grave y shock séptico.

Diagnóstico

Según las decisiones de la Conferencia de Conciliación, la gravedad de las violaciones sistémicas se determina con base en las siguientes pautas.

Se propone establecer el diagnóstico de sepsis en presencia de dos o más síntomas de una reacción inflamatoria sistémica con un proceso infeccioso comprobado (esto también incluye bacteriemia verificada).

Se propone establecer el diagnóstico de “sepsis grave” ante la presencia de insuficiencia orgánica en un paciente con sepsis.

El diagnóstico de insuficiencia orgánica se realiza sobre la base de criterios acordados, que formaron la base de la escala SOFA (evaluación de falla orientada a la sepsis).

Tratamiento

Se produjeron cambios cruciales en el tratamiento después de que se adoptaron definiciones consensuadas de sepsis, sepsis grave y shock séptico.

Esto permitió que diferentes investigadores hablaran el mismo idioma, utilizando los mismos conceptos y términos. El segundo factor más importante fue la introducción de los principios de la medicina basada en la evidencia en la práctica clínica. Estas dos circunstancias permitieron desarrollar recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento de la sepsis, publicadas en 2003 y denominadas “Declaración de Barcelona”. Anunció la creación de un programa internacional conocido como campaña Sobreviviendo a la sepsis.

Medidas de cuidados intensivos primarios. Dirigido a alcanzar los siguientes valores de parámetros en las primeras 6 horas de terapia intensiva (las medidas se inician inmediatamente después del diagnóstico):

* PVC 8-12 mm Hg. Arte.;

* presión arterial promedio >65 mm Hg. Arte.;

* cantidad de orina excretada >0,5 mlDkghch);

* saturación de sangre venosa mixta >70%.

Si la transfusión de diversos medios de infusión no logra aumentar la presión venosa central y el nivel de saturación de la sangre venosa mixta a las cifras indicadas, se recomienda:

* transfusión de masa de glóbulos rojos hasta alcanzar un nivel de hematocrito del 30%;

* infusión de dobutamina a una dosis de 20 mcg/kg por minuto.

La realización de este conjunto de medidas puede reducir la mortalidad del 49,2 al 33,3%.

Terapia con antibióticos

* Todas las muestras para estudios microbiológicos se toman inmediatamente después del ingreso del paciente, antes del inicio de la terapia antibacteriana.

*El tratamiento con antibióticos de amplio espectro se inicia dentro de la primera hora tras el diagnóstico.

*Dependiendo de los resultados de los estudios microbiológicos, después de 48 a 72 horas, se revisa el régimen de medicamentos antibacterianos utilizados para seleccionar una terapia más específica y específica.

Control del origen del proceso infeccioso. Cada paciente con signos de sepsis grave debe ser examinado cuidadosamente para identificar el origen del proceso infeccioso y tomar las medidas adecuadas para controlar el origen, que incluyen tres grupos de intervenciones quirúrgicas:

1. Drenaje de la cavidad del absceso. Un absceso se forma como resultado del inicio de una cascada inflamatoria y la formación de una cápsula de fibrina que rodea un sustrato líquido que consiste en tejido necrótico, leucocitos polimorfonucleares y microorganismos y bien conocido por los médicos como pus.

Drenar un absceso es un procedimiento obligatorio.

2. Tratamiento quirúrgico secundario (necrectomía). La eliminación del tejido necrótico involucrado en el proceso infeccioso es una de las principales tareas para lograr el control de la fuente.

3. Eliminación de cuerpos extraños que apoyan (inician) el proceso infeccioso.

Las principales áreas de tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico, que han recibido una base de evidencia y se reflejan en los documentos del "Movimiento para el Tratamiento Eficaz de la Sepsis", incluyen:

Algoritmo de terapia de infusión;

Uso de vasopresores;

Algoritmo de terapia inotrópica;

Uso de dosis bajas de esteroides;

Uso de proteína C activada recombinante;

Algoritmo de terapia transfusional;

Algoritmo de ventilación mecánica para el síndrome de lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SAPL/ARDS);

Protocolo de sedación y analgesia en pacientes con sepsis grave;

Protocolo de control glucémico;

Protocolo de tratamiento de la insuficiencia renal aguda;

Protocolo de Uso de Bicarbonato;

Prevención de la trombosis venosa profunda;

Prevención de las úlceras por estrés.

Conclusión

La inflamación es un componente necesario de la regeneración reparadora, sin la cual el proceso de curación es imposible. Sin embargo, según todos los cánones de la interpretación moderna de la sepsis, debe considerarse como un proceso patológico que debe combatirse. Este conflicto es bien comprendido por todos los principales expertos en sepsis, por lo que en 2001 se intentó desarrollar un nuevo enfoque para la sepsis, esencialmente continuando y desarrollando las teorías de R. Bohn. Este enfoque se denomina "concepto PIRO" (PIRO - resultado de respuesta a la infección por predisposición). La letra P significa predisposición ( Factores genéticos, enfermedades crónicas previas, etc.), I - infección (tipo de microorganismos, localización del proceso, etc.), P - resultado (resultado del proceso) y O - respuesta (la naturaleza de la respuesta de varios sistemas del cuerpo a infección). Esta interpretación parece muy prometedora, sin embargo, la complejidad, la heterogeneidad del proceso y la extrema amplitud de las manifestaciones clínicas no han permitido unificar y formalizar estos signos hasta la fecha. Entendiendo las limitaciones de la interpretación propuesta por R. Bon, ésta es ampliamente utilizada basándose en dos ideas.

En primer lugar, no hay duda de que la sepsis grave es el resultado de la interacción de microorganismos y macroorganismos, lo que resulta en una alteración de las funciones de uno o más sistemas principales de soporte vital, lo cual es reconocido por todos los científicos que se ocupan de este problema.

En segundo lugar, la simplicidad y conveniencia del enfoque utilizado en el diagnóstico de sepsis grave (criterios de respuesta inflamatoria sistémica, proceso infeccioso, criterios para diagnosticar trastornos orgánicos) permiten identificar grupos de pacientes más o menos homogéneos. El uso de este enfoque ha permitido ahora deshacerse de conceptos tan ambiguamente definidos como "septicemia", "septicopyemia", "croniosepsis", "shock séptico refractario".

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