La dependencia de la acción de las drogas en su estructura, propiedades fisicoquímicas, forma de dosificación y vías de administración. La dependencia del efecto farmacológico de la dosis del fármaco La dependencia de la acción de los fármacos de la dosis
6. DEPENDENCIA DEL EFECTO FARMACOTERAPÉUTICO DE LAS PROPIEDADES DE LOS MEDICAMENTOS Y LAS CONDICIONES DE SU USO
6. DEPENDENCIA DEL EFECTO FARMACOTERAPÉUTICO DE LAS PROPIEDADES DE LOS MEDICAMENTOS Y LAS CONDICIONES DE SU USO
A) ESTRUCTURA QUÍMICA, PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS Y FÍSICAS DE LOS MEDICAMENTOS
Las propiedades de los fármacos están determinadas en gran medida por su estructura química, la presencia de grupos funcionalmente activos, la forma y el tamaño de sus moléculas. Para una interacción efectiva de una sustancia con un receptor, se requiere una estructura de fármaco que proporcione
su contacto más cercano con el receptor. La fuerza de los enlaces intermoleculares depende del grado de convergencia de una sustancia con un receptor. Entonces, se sabe que con un enlace iónico, las fuerzas de atracción electrostática de dos cargas diferentes son inversamente proporcionales al cuadrado de la distancia entre ellas, y las fuerzas de van der Waals son inversamente proporcionales a la 6-7ma potencia de la distancia. (ver Cuadro II.3).
Para la interacción de una sustancia con un receptor, su correspondencia espacial es especialmente importante, es decir complementariedad Esto se confirma por las diferencias en la actividad de los estereoisómeros. Entonces, en términos del efecto sobre la presión arterial, la D (+) -adrenalina es significativamente inferior en actividad a la L (-) -adrenalina. Estos compuestos difieren en la disposición espacial de los elementos estructurales de la molécula, que es crucial para su interacción con los receptores adrenérgicos.
Si una sustancia tiene varios grupos funcionalmente activos, se debe tener en cuenta la distancia entre ellos. Entonces, en la serie de bis-compuestos de amonio cuaternario (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - para acción ganglioblocking, óptimamente i = 6, y para bloqueo de transmisión neuromuscular - norte\u003d 10 y 18. Esto indica una cierta distancia entre las estructuras aniónicas de los receptores n-colinérgicos, con los que se produce el enlace iónico de los átomos de nitrógeno cuaternario. Para tales compuestos, los radicales que "pantallan" los centros catiónicos, el tamaño del átomo cargado positivamente y la concentración de carga, así como la estructura de la molécula que conecta los grupos catiónicos también son de gran importancia.
La elucidación de la relación entre la estructura química de las sustancias y su actividad biológica es una de las áreas más importantes en la creación de nuevos fármacos. Además, una comparación de las estructuras óptimas para diferentes grupos de compuestos con el mismo tipo de acción permite hacerse una idea de la organización de aquellos receptores con los que interactúan estos fármacos.
Muchas características cuantitativas y cualitativas de la acción de las sustancias también dependen de propiedades fisicoquímicas y físicas tales como la solubilidad en agua, lípidos, para compuestos en polvo, en el grado de su molienda, para sustancias volátiles, en el grado de volatilidad, etc. El grado de ionización es importante. Por ejemplo, los relajantes musculares, relacionados estructuralmente con las aminas secundarias y terciarias, son menos ionizados y menos activos que los compuestos de amonio cuaternario totalmente ionizados.
B) DOSIS Y CONCENTRACIONES
El efecto de las drogas está determinado en gran medida por su dosis. Dependiendo de la dosis (concentración), la tasa de desarrollo del efecto, su gravedad, duración y, a veces, el cambio de carácter. Por lo general, con un aumento en la dosis (concentración), el período de latencia disminuye y aumentan la gravedad y la duración del efecto.
Una dosis es la cantidad de una sustancia por dosis (normalmente denominada dosis única).
Hay que orientarse no solo en la dosis calculada para una dosis única (pro-dosi), pero también en dosis diaria (por morir).
Indicar la dosis en gramos o fracciones de gramo. Para una dosificación más precisa de los medicamentos, se calcula su número por 1 kg de peso corporal (por ejemplo, mg / kg, μg / kg). En algunos casos, es preferible dosificar las sustancias en función del tamaño de la superficie corporal (por 1 m 2).
Las dosis mínimas a las que los fármacos provocan un efecto biológico inicial se denominan umbral o mínimo activo. En la medicina práctica, las dosis terapéuticas promedio se usan con mayor frecuencia, en las que los medicamentos en la gran mayoría de los pacientes tienen el efecto farmacoterapéutico necesario. Si, cuando se administra, el efecto no es suficientemente pronunciado, la dosis se aumenta a la dosis terapéutica más alta. Además, se distinguen las dosis tóxicas, en las que las sustancias provocan efectos tóxicos peligrosos para el organismo, y las dosis letales (Fig. II.12).
Arroz. II.12.Dosis, efectos farmacoterapéuticos y adversos de los fármacos (a modo de ejemplo se dan los efectos principales, secundarios y tóxicos de la morfina).
En algunos casos, se indica la dosis del medicamento para el curso del tratamiento (dosis del curso). Esto es especialmente importante cuando se usan agentes quimioterapéuticos antimicrobianos.
Si existe la necesidad de crear rápidamente una alta concentración de una sustancia medicinal en el cuerpo, entonces la primera dosis (choque) supera a las siguientes.
Para sustancias administradas por inhalación (por ejemplo, anestésicos gaseosos y volátiles), su concentración en el aire inhalado (indicada como porcentaje en volumen) es de primordial importancia.
C) REUTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS
Con el uso repetido de drogas, su efecto puede cambiar en la dirección de aumentar o disminuir el efecto.
El aumento del efecto de una serie de sustancias está asociado a su capacidad de acumulación 1 . Bajo acumulación de materiales se refiere a la acumulación de una sustancia farmacológica en el cuerpo. Esto es típico de los fármacos de acción prolongada que se liberan lentamente o se unen de manera persistente en el cuerpo (por ejemplo, algunos glucósidos cardíacos del grupo de los digitálicos). La acumulación de la sustancia durante sus citas repetidas puede ser la causa de efectos tóxicos. En este sentido, es necesario dosificar dichos medicamentos teniendo en cuenta la acumulación, reduciendo gradualmente la dosis o aumentando los intervalos entre las dosis del medicamento.
Hay ejemplos conocidos de los llamados acumulación funcional, en el que se “acumula” el efecto, y no la sustancia. Entonces, con el alcoholismo, los cambios crecientes en la función del sistema nervioso central pueden conducir al desarrollo de delirium tremens. En este caso, la sustancia (alcohol etílico) se oxida rápidamente y no permanece en los tejidos. Solo se resumen sus efectos neurotrópicos. La acumulación funcional también ocurre con el uso de inhibidores de la MAO.
Se observa una disminución en la efectividad de las sustancias con su uso repetido (adicción (tolerancia 2)) cuando se usan una variedad de drogas (analgésicos, antihipertensivos, laxantes, etc.). Puede estar asociado con una disminución en la absorción de la sustancia, un aumento en la tasa de su inactivación y (o) un aumento en la intensidad de la excreción. Es posible que la adicción a varias sustancias se deba a una disminución de la sensibilidad de las formaciones de receptores a ellas oa una disminución de su densidad en los tejidos.
En caso de adicción, para obtener el efecto inicial, se debe aumentar la dosis de la droga o sustituir una sustancia por otra. En este último caso, debe tenerse en cuenta que existe adicción cruzada a sustancias que interactúan con los mismos receptores (sustratos).
Un tipo especial de adicción es taquifilaxia 3- adicción que ocurre muy rápidamente, a veces después de la primera administración de la sustancia. Así, la efedrina, cuando se repite con un intervalo de 10 a 20 minutos, provoca un aumento menor de la presión arterial que con la primera inyección.
A algunas sustancias (generalmente a neurotrópicos) con su introducción repetida, se desarrolla la dependencia de drogas (Tabla II.5). Se manifiesta por un deseo irresistible de tomar una sustancia, generalmente con el objetivo de mejorar el estado de ánimo, mejorar el bienestar, eliminar experiencias y sensaciones desagradables, incluidas las que ocurren durante la abolición de las sustancias que causan la drogodependencia. Distinguir entre drogodependencia física y mental. Cuando adicción mental a las drogas detener la administración de drogas (por ejemplo, cocaína, alucinógenos) solo provoca trastornos emocionales.
1 Del lat. acumulación- aumento, acumulación.
2 Del lat. tolerancia- paciencia.
3 Del griego. taquicardias- rápido, filaxia- vigilancia, protección.
Tabla II.5.Ejemplos de sustancias que causan dependencia a las drogas
malestar. Al tomar ciertas sustancias (morfina, heroína) se desarrolla drogadicción física. Este es un grado más pronunciado de dependencia. La cancelación de la droga en este caso provoca una condición grave que, además de los cambios mentales repentinos, se manifiesta en varios trastornos somáticos, a menudo graves, asociados con la disfunción de muchos sistemas del cuerpo, hasta la muerte. Este llamado síndrome de abstinencia 1, o fenómenos de privación.
La prevención y el tratamiento de la drogodependencia es un grave problema médico y social.
D) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En la práctica médica, a menudo se usan varios medicamentos simultáneamente. Al mismo tiempo, pueden interactuar entre sí, cambiando la gravedad y la naturaleza del efecto principal, su duración, así como fortaleciendo o debilitando los efectos secundarios y tóxicos.
Las interacciones farmacológicas se pueden clasificar de la siguiente manera.
I. Interacción farmacológica:
1) basado en cambios en la farmacocinética de las drogas;
2) basado en cambios en la farmacodinámica de las drogas;
3) basado en la interacción química y fisicoquímica de las drogas en el medio ambiente del cuerpo.
II. interacción farmacéutica.
A menudo se utilizan combinaciones de diferentes fármacos para potenciar o combinar efectos útiles en la práctica médica. Por ejemplo, al usar algunos psicofármacos junto con analgésicos opioides, puede aumentar significativamente el efecto analgésico de estos últimos. Hay preparaciones que contienen agentes antibacterianos o antifúngicos con agentes antiinflamatorios esteroideos, que también se encuentran entre las combinaciones apropiadas. Hay muchos ejemplos de este tipo. Sin embargo, cuando se combinan sustancias, también puede ocurrir una interacción desfavorable, que se denota como incompatibilidad de drogas. La incompatibilidad se manifiesta por el debilitamiento, la pérdida total o el cambio en la naturaleza del fármaco.
1 Del lat. abstinencia- abstinencia.
efecto terapéutico o aumento de los efectos secundarios o tóxicos (los llamados incompatibilidad farmacológica). Esto puede ocurrir cuando dos o más medicamentos se usan juntos. Por ejemplo, la incompatibilidad de medicamentos puede causar sangrado, coma hipoglucémico, convulsiones, crisis hipertensivas, pancitopenia, etc. La incompatibilidad también es posible durante la fabricación y el almacenamiento de medicamentos combinados. (incompatibilidad farmacéutica).
Interacción farmacológica
La interacción farmacológica está asociada con el hecho de que una sustancia cambia la farmacocinética y/o la farmacodinámica de otra sustancia. Tipo de interacción farmacocinética puede estar asociado con la alteración de la absorción, biotransformación, transporte, depósito y excreción de una de las sustancias. Tipo de interacción farmacodinámica es el resultado de la interacción directa o indirecta de sustancias a nivel de receptores, canales iónicos, células, enzimas, órganos o sistemas fisiológicos. En este caso, el efecto principal puede cambiar cuantitativamente (fortalecerse, debilitarse) o cualitativamente. Además, es posible interacción química y físico-química sustancias cuando se usan juntas.
El tipo de interacción farmacocinética (Tabla II.6) puede aparecer ya en la etapa succión sustancias, que pueden cambiar por varias razones. Entonces, en el tracto digestivo, es posible la unión de sustancias por agentes adsorbentes (carbón activado, arcilla blanca) o resinas de intercambio aniónico (por ejemplo, el agente reductor de lípidos colestiramina), la formación de compuestos quelantes inactivos o agentes quelantes ( en particular, los antibióticos del grupo de las tetraciclinas interactúan con los iones de hierro y calcio de acuerdo con este principio). , magnesio). Todas estas opciones de interacción impiden la absorción de los fármacos y, en consecuencia, reducen sus efectos farmacoterapéuticos. Para la absorción de una serie de sustancias del tracto digestivo, el pH del medio es fundamental. Por lo tanto, al cambiar la reacción de los jugos digestivos, se puede afectar significativamente la velocidad y la integridad de la absorción de compuestos débilmente ácidos y débilmente alcalinos. Se señaló anteriormente que con una disminución en el grado de ionización, aumenta la lipofilia de tales sustancias, lo que contribuye a su absorción.
Los cambios en el peristaltismo del tracto digestivo también afectan la absorción de sustancias. Así, un aumento de la motilidad intestinal por colinomiméticos reduce la absorción del glucósido cardíaco digoxina, mientras que la atropina anticolinérgica, que reduce el peristaltismo, favorece la absorción de digoxina. Hay ejemplos conocidos de la interacción de sustancias a nivel de su paso a través de la mucosa intestinal (por ejemplo, los barbitúricos reducen la absorción del agente antifúngico griseofulvina).
La inhibición de la actividad enzimática también puede afectar la absorción. Por lo tanto, el fármaco antiepiléptico difenina inhibe la desconjugación del folato y altera la absorción del ácido fólico de los alimentos. Como resultado, se desarrolla una deficiencia de ácido fólico.
Algunas sustancias (almagel, aceite de vaselina) forman una capa en la superficie de la membrana mucosa del tracto digestivo, lo que puede dificultar un poco la absorción de las drogas.
La interacción de sustancias es posible en la etapa de su unión a las proteínas de la sangre. En este caso, una sustancia puede desplazar a otra del complejo con proteínas del plasma sanguíneo. Así, los fármacos antiinflamatorios indometacina y butadiona
Tabla II.6.Ejemplos de interacciones farmacocinéticas de medicamentos
Grupo de drogas combinadas | El resultado de la interacción de fármacos de los grupos I y II. |
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Efecto | mecanismo |
||
Almagel | Almagel dificulta la absorción de sustancias del grupo I en el tracto gastrointestinal |
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Anticoagulantes indirectos (warfarina, neodicumarina, etc.) | colestiramina | Debilitamiento del efecto anticoagulante de las sustancias del grupo I. | La colestiramina se une a las sustancias del grupo I en la luz intestinal y reduce su absorción. |
Salicilatos (ácido acetilsalicílico, etc.) | fenobarbital | Debilitamiento comportamiento salicilatos | El fenobarbital potencia la biotransformación de los salicilatos en el hígado |
Analgésicos opioides (morfina, etc.) | Inhibidores de la MAO no selectivos | Fortalecimiento y prolongación de la acción de las sustancias del grupo I con posible depresión respiratoria | Los inhibidores de la MAO no selectivos inhiben la inactivación de las sustancias del grupo I en el hígado |
Agentes antidiabéticos sintéticos (clorpropamida, etc.) | butadión | Aumento del efecto hipoglucemiante hasta el coma | La butadiona desplaza a las sustancias del grupo I de su asociación con las proteínas del plasma sanguíneo, aumentando su concentración en la sangre |
Salicilatos (ácido acetilsalicílico) | antiácidos instalaciones, Proporcionar sistémico acción | Algún debilitamiento de la acción de los salicilatos | Los antiácidos reducen la reabsorción de salicilatos en los riñones (en un ambiente alcalino), aumentando su excreción en la orina. Disminuye la concentración de salicilatos en sangre |
liberan anticoagulantes de acción indirecta (grupo cumarina) del complejo con proteínas del plasma sanguíneo. Esto aumenta la concentración de la fracción libre de anticoagulantes y puede provocar sangrado. Por un principio similar, la butadiona y los salicilatos aumentan la concentración en la sangre de la fracción libre de agentes hipoglucemiantes (como la clorpropamida) y pueden causar coma hipoglucémico.
Algunas drogas pueden interactuar al nivel biotransformación sustancias Existen fármacos que aumentan (inducen) la actividad de las enzimas hepáticas microsomales (fenobarbital, difenina, griseofulvina, etc.). En el contexto de la acción de este último, la biotransformación de muchas sustancias es más intensa, y esto reduce la gravedad y la duración de su efecto (así como los propios inductores de enzimas). Sin embargo, en condiciones clínicas, esto se manifiesta bastante claramente solo cuando los inductores enzimáticos se usan en grandes dosis y durante un tiempo suficientemente largo.
También es posible la interacción de fármacos asociados con el efecto inhibitorio sobre enzimas microsomales y no microsomales. Por lo tanto, se conoce un inhibidor de la xantina oxidasa: el fármaco contra la gota alopurinol, que aumenta la toxicidad del agente antitumoral mercaptopurina (aumenta su efecto inhibidor sobre la hematopoyesis). Teturam, en-
cambiado en el tratamiento del alcoholismo, inhibe la aldehído deshidrogenasa y, al interrumpir el metabolismo del alcohol etílico, aumenta sus efectos tóxicos.
críalas drogas también pueden cambiar significativamente con el uso combinado de sustancias. Anteriormente se señaló que la reabsorción de compuestos débilmente ácidos y débilmente alcalinos en los túbulos renales depende de los valores de pH de la orina primaria. Al cambiar su reacción, es posible aumentar o disminuir el grado de ionización de la sustancia. Cuanto menor es la ionización, mayor es la lipofilia de la sustancia y más intensa su reabsorción en los túbulos renales. Naturalmente, las sustancias más ionizadas se reabsorben poco y se excretan más en la orina. Para la alcalinización de la orina, se usa bicarbonato de sodio, y para la acidificación, se usa cloruro de amonio (existen otras drogas con un efecto similar). Con el uso combinado de medicamentos, su secreción en los túbulos renales puede verse afectada. Por lo tanto, el probenecid inhibe la secreción de penicilinas en los túbulos renales y, por lo tanto, prolonga su acción antibacteriana.
Debe tenerse en cuenta que cuando las sustancias interactúan, su farmacocinética puede cambiar en varias etapas simultáneamente (por ejemplo, los barbitúricos afectan la absorción y biotransformación de la neodicumarina).
El tipo de interacción farmacodinámica refleja la interacción de las sustancias en función de las características de su farmacodinámica (Tabla II.7). Si la interacción se lleva a cabo a nivel de los receptores, entonces se trata principalmente de agonistas y antagonistas de varios tipos de receptores (ver arriba). En este caso, un compuesto puede potenciar o debilitar el efecto de otro. Cuando sinergia 1 la interacción de las sustancias va acompañada de un aumento del efecto final.
Tabla II.7.Ejemplos de interacciones farmacodinámicas de medicamentos
1 Del griego. sinergias- actuar juntos.
Continuación de la mesa.
El sinergismo de fármacos puede manifestarse mediante la simple suma o potenciación de los efectos. El efecto sumado (aditivo 1) se observa simplemente sumando los efectos de cada uno de los componentes (por ejemplo, así es como interactúan los fármacos anestésicos). Si, con la introducción de dos sustancias, el efecto total excede (a veces significativamente) la suma de los efectos de ambas sustancias, esto indica potenciación (por ejemplo, los fármacos antipsicóticos potencian el efecto de los anestésicos).
La sinergia puede ser directa (si ambos compuestos actúan sobre el mismo sustrato) o indirecta (con distinta localización de su acción).
La capacidad de una sustancia para reducir en cierta medida el efecto de otra se denomina antagonismo. Por analogía con la sinergia, un directo
1 Del lat. adicional- suma.
o antagonismo indirecto (para conocer la naturaleza de la interacción a nivel de los receptores, véase más arriba).
Además, se distingue el llamado sinergoantagonismo, en el que se potencian algunos efectos de las sustancias combinadas, mientras que otros se debilitan. Entonces, en el contexto de los bloqueadores alfa, el efecto estimulante de la adrenalina en los receptores adrenérgicos alfa de los vasos disminuye, y en los receptores adrenérgicos beta se vuelve más pronunciado.
Las interacciones químicas y fisicoquímicas de las sustancias en los medios corporales se utilizan con mayor frecuencia en casos de sobredosis o intoxicación aguda por drogas. Así, ya se ha mencionado la capacidad de los adsorbentes para impedir la absorción de sustancias del tracto digestivo. En caso de sobredosis del anticoagulante heparina, se prescribe su antídoto, el sulfato de protamina, que inactiva la heparina debido a la interacción electrostática con ella. Estos son ejemplos de interacción físico-química.
Una ilustración de una interacción química es la formación de complexonas. Por lo tanto, los iones de calcio están unidos por la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (trilon B; Na 2 EDTA), plomo, mercurio, cadmio, cobalto, iones de uranio - tetacina-calcio (CaNa 2 EDTA), cobre, mercurio, plomo, hierro, iones de calcio - penicilamina .
Así, las posibilidades de interacción farmacológica de las sustancias son muy diversas (véanse los cuadros II.6 y II.7).
interacción farmacéutica
Puede haber casos de incompatibilidad farmacéutica, en los que durante la fabricación de medicamentos y (o) su almacenamiento, así como cuando se mezclan en una jeringa, los componentes de la mezcla interactúan y ocurren tales cambios, como resultado de lo cual el medicamento se convierte en inadecuado para el uso práctico. Al mismo tiempo, la actividad farmacoterapéutica previamente presente en los componentes iniciales disminuye o desaparece. En algunos casos, aparecen propiedades nuevas, a veces desfavorables (tóxicas).
Estructura química medicamentos determina las siguientes características de su acción:
La configuración espacial de las moléculas del fármaco y su capacidad para activar o bloquear los receptores. Entonces, por ejemplo, el enantiómero l de propranolol puede bloquear los receptores adrenérgicos 1 y 2, mientras que su enantiómero d es un adrenobloqueador varias veces más débil.
El tipo de biosustrato con el que la sustancia puede interactuar. Por ejemplo, las moléculas de esteroides aromatizados en anillo de la clase de esteroides C 18 activan los receptores de estrógeno y, cuando se saturan, el anillo adquiere la capacidad de estimular los receptores de andrógenos.
La naturaleza de los enlaces establecidos con el biosustrato y la duración de la acción. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico forma un enlace covalente con la ciclooxigenasa, acetila el sitio activo de la enzima y lo priva irreversiblemente de actividad. Por el contrario, el salicilato de sodio forma un enlace iónico con el centro activo de la enzima y solo lo priva temporalmente de su actividad.
Propiedades físico-químicas del fármaco. Este grupo de propiedades determina principalmente la cinética del fármaco y su concentración en la zona del sustrato biológico. El papel principal aquí lo juega el grado de polaridad de la molécula de la sustancia, la combinación de propiedades lipofílicas e hidrofílicas. Todos estos factores ya han sido considerados anteriormente.
Forma de dosificación. La forma de dosificación determina la velocidad de entrada del fármaco en la circulación sistémica y la duración de su acción. Entonces, en la serie solución acuosa > suspensión > polvo > tableta, la tasa de entrada al torrente sanguíneo disminuye. Este efecto está asociado, en parte, con el área de superficie de la forma de dosificación: cuanto más grande es, más rápida es la absorción, porque. la mayor parte del fármaco entra en contacto con la membrana biológica. Esta relación se puede ilustrar con el siguiente ejemplo: el área de la superficie de un cubo con una arista de 1 cm es de 6 cm 2, y si este cubo se divide en cubos más pequeños con una arista de 1 mm, entonces el área de la superficie será ser de 60 cm 2 con el mismo volumen total.
En ocasiones, el tamaño de las partículas o el tipo de forma farmacéutica son los factores determinantes para la aplicación del efecto farmacológico del fármaco. Por ejemplo, la absorción de griseofulvina o sales de litio solo es posible si se encuentran en forma de partículas muy pequeñas, por lo tanto, todas las formas de dosificación de estos agentes son suspensiones microcristalinas, tabletas o polvos.
Modos de presentación. La vía de administración también determina la velocidad a la que el fármaco entra en la circulación sistémica. En la serie de administración intravenosa > intramuscular > subcutánea, la tasa de entrada del fármaco en el cuerpo disminuye y el tiempo para el desarrollo del efecto del fármaco se ralentiza. A veces, la vía de administración puede determinar cómo funciona un medicamento. Por ejemplo, una solución de sulfato de magnesio, cuando se administra por vía oral, tiene un efecto laxante, cuando se inyecta en un músculo, tiene un efecto hipotensor y cuando se administra por vía intravenosa, tiene un efecto narcótico.
El problema de la bioequivalencia de los medicamentos
Ya se ha mencionado anteriormente que cada medicamento puede presentarse en el mercado tanto de marca como genérico, y los medicamentos genéricos pueden tener varias variantes de nombres comerciales. Por ejemplo, el tranquilizante diazepam está representado en el mercado por 10 medicamentos genéricos, el medicamento antiinflamatorio diclofenaco - 14. Toda esta variedad de medicamentos a menudo difiere no solo en apariencia, sino también en costo (además, la diferencia de precio a veces puede ser bastante notable).
Naturalmente, el médico y el paciente asumen que toda esta variedad de medicamentos debe proporcionar el mismo tratamiento de la enfermedad en términos de eficacia. Aquellos. se basan en la suposición de la equivalencia de diferentes preparaciones del mismo fármaco producidas por diferentes empresas.
Hay 3 tipos de equivalencia:
La equivalencia química (farmacéutica) significa que 2 medicamentos contienen la misma sustancia medicinal en cantidades iguales y de acuerdo con las normas vigentes (artículos de farmacopea). En este caso, los ingredientes inactivos de las drogas pueden diferir. Por ejemplo, las tabletas de 10 mg de Renitec y Enam son químicamente equivalentes a contienen 10 mg de maleato de enalapril (inhibidor de la ECA).
Bioequivalencia significa que dos fármacos químicamente equivalentes de diferentes fabricantes, cuando se administran al cuerpo humano en dosis iguales y de acuerdo con el mismo esquema, se absorben y entran en la circulación sistémica en la misma medida, es decir, tienen una biodisponibilidad comparable. La prueba de bioequivalencia de un medicamento genérico con su contraparte de marca es una condición necesaria para el registro de cualquier medicamento genérico.
El principal criterio de bioequivalencia es la relación de las áreas bajo la curva farmacocinética de los dos fármacos estudiados, así como la relación de las concentraciones máximas de estos fármacos en la sangre del paciente:
Y 
Se cree que el rango de 0,8 a 1,2 es aceptable para estos parámetros (es decir, la biodisponibilidad de los dos fármacos comparados no debe diferir en más del 20 %).
Si un medicamento genérico no es bioequivalente a su contraparte de marca, entonces este medicamento no puede registrarse ni aprobarse para su uso. Un ejemplo ilustrativo es con preparaciones de piridinolcarbamato. Este remedio se presentó en el mercado en forma de comprimidos de parmidin (Rusia), prodectin (Hungría) y anginin (Japón) 2 . La diferencia de biodisponibilidad entre parmidina y anginina fue del 7,1 %, mientras que la misma diferencia para prodectina y anginina fue del 46,4 %. No es sorprendente que la dosis de prodectina tuviera que ser 2 veces la dosis de anginina para tener un efecto terapéutico comparable.
No se requiere evidencia de bioequivalencia para medicamentos individuales: digoxina, fenitoína, anticonceptivos orales. Esto se debe al hecho de que es difícil garantizar la misma biodisponibilidad para estos medicamentos incluso dentro del mismo fabricante; a veces, diferentes lotes de un medicamento fabricado en la misma planta pueden tener fluctuaciones significativas en la biodisponibilidad.
Cabe recordar que la bioequivalencia de los fármacos todavía no dice nada sobre su equivalencia terapéutica. A continuación se muestra un ejemplo de tal situación.
Equivalencia terapéutica. Este concepto significa que 2 fármacos que contienen el mismo fármaco, que se utilizan en dosis iguales y según el mismo esquema, provocan un efecto terapéutico comparable. La equivalencia terapéutica no depende de la bioequivalencia de los fármacos. Dos fármacos pueden ser biológicamente equivalentes pero tener diferente equivalencia terapéutica. Un ejemplo es la situación que se desarrolló tras el lanzamiento al mercado de 2 fármacos de subcitrato de bismuto coloidal: el fármaco de marca De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Países Bajos) y Tribimol (TorrentHouse, India), que eran bioequivalentes. Sin embargo, el estudio de su actividad anti-helicobacter mostró que un ligero cambio en la tecnología de producción por parte de Torrent prácticamente ha privado al tribimol de actividad contra H. pylori. Deberíamos rendir homenaje a los empleados de la empresa: corrigieron el error (aunque la reputación de la empresa sufrió un poco al mismo tiempo).
Otra situación es posible, cuando dos fármacos biológicamente no equivalentes son terapéuticamente equivalentes. En particular, dos anticonceptivos orales: Novinet (GedeonRichter) y Mercilon (Organon) contienen 150 mg de desogestrel y 20 microgramos de etinilestradiol. A pesar de la misma composición, son bioequivalentes, pero igualmente efectivos para prevenir el embarazo.
Para que una droga tenga su efecto en el cuerpo, debe poder disolverse. La forma de administrar los medicamentos afecta la velocidad de absorción y el inicio de un efecto terapéutico particular. Los medicamentos administrados en forma de soluciones se absorben más rápido que los administrados en forma de dosificación sólida (polvos, tabletas, píldoras). La tasa de absorción de las soluciones dependerá del solvente; Por lo tanto, las soluciones alcohólicas se absorben más rápido que el agua. La absorción de los polvos, y más aún de las tabletas, es mucho más lenta y depende del grado de molienda y de la solubilidad de sus componentes. Las píldoras se absorben aún más lenta y gradualmente. Con la introducción de sustancias medicinales por la boca, la absorción también se ve afectada por el grado de llenado del estómago: las sustancias introducidas en el estómago vacío se absorben y ejercen su efecto mucho más rápido que las introducidas en el estómago lleno.
También hay que señalar que las sustancias que son solubles en los lipoides (grasas) de nuestro organismo tienen una buena capacidad de absorción.
La absorción depende de la propia sustancia inyectada, de su capacidad para penetrar profundamente en los tejidos y de si contiene iones de fácil o difícil difusión. La tasa de absorción también varía según la concentración de las soluciones: cuanto más concentrada sea la solución, más lentamente se absorberá y ejercerá su efecto en el cuerpo.
La dependencia de la acción de las drogas en la dosis.. La acción de una sustancia varía cuantitativamente, ya veces cualitativamente, de la cantidad del agente administrado. No solo la naturaleza del efecto obtenido, sino que a menudo la velocidad de aparición del efecto y la fuerza dependen del tamaño de la dosis (dosis - porción, ingesta). Al aumentar, por ejemplo, la dosis de adrenalina administrada por vía intravenosa, se puede notar un aumento de su acción en relación con un aumento de la presión arterial.
Los siguientes ejemplos pueden demostrar el cambio en la naturaleza de la acción dependiendo de la cantidad. Los eméticos utilizados en pequeñas dosis causan solo un efecto expectorante, mientras que en grandes dosis, la aparición de vómitos. Las sales de metales pesados en concentraciones débiles tienen un efecto astringente, en las más fuertes, irritantes y en las más fuertes, cauterizantes.
Los hipnóticos en pequeñas dosis se utilizan para calmar el sistema nervioso central, mientras que en grandes dosis se utilizan como somníferos, etc.
La introducción de pequeñas dosis del medicamento puede no tener ningún efecto visible en el cuerpo. La parte más pequeña, que comienza a tener un efecto inherente a esta sustancia, se denomina umbral. Las dosis utilizadas para el tratamiento se denominan terapéuticas o terapéuticas. Además, como se mencionó anteriormente, también hay dosis más altas (máximas), luego dosis de envenenamiento (tóxicas) y letales (letales). La distancia entre la dosis terapéutica y la tóxica se denomina latitud terapéutica. Cuanto mayor sea esta distancia, más seguro será el uso de dicho medicamento, y viceversa. Por ejemplo, la distancia entre la dosis terapéutica de cafeína (0,1-0,2) y la dosis tóxica (superior a 1,0) es muy grande, y en este caso estamos ante una gran latitud terapéutica. Algunas sustancias medicinales, por ejemplo, el hexenal y el sulfato de magnesio, tienen una latitud terapéutica muy pequeña y, por lo tanto, deben usarse con mucho cuidado, de lo contrario se produce un paro respiratorio debido a la depresión del centro respiratorio.
Una dosis única se llama dosis única. A veces es necesario crear inmediatamente una concentración suficientemente grande de un fármaco terapéutico en el cuerpo con una sola dosis. Para ello, desde el principio dan una dosis aumentada del fármaco, 2 o 3 veces más que una dosis única, ya esta dosis se le llama shock. Tales dosis, por ejemplo, se prescriben sulfonamidas, quinacrina. La cantidad de una sustancia que se pretende tomar durante el día se denomina dosis diaria. No se recomienda la administración inmediata de algunas sustancias medicinales, por ejemplo, el extracto de helecho macho, sino que se administran fraccionadamente, en pequeñas cantidades separadas. Tales dosis se llaman fraccionarias. Las dosis de sustancias destinadas a todo el curso del tratamiento, como la quinacrina para la malaria, las sulfonamidas para la neumonía lobular, el novarsenol y el bioquinol para la sífilis, se denominan generales.
La dependencia de la acción de la sustancia medicinal en el estado del cuerpo.. En la infancia y la adolescencia (menores de 25 años), las dosis se reducen en consecuencia. Esto se aplica no solo a las plantas medicinales, sino también a los efectos físicos en el cuerpo. Por ejemplo, como deportes, estiramientos, masajes y otros procedimientos ortopédicos. Arriba había una tabla de la Farmacopea de cambios de dosis según la edad. Pero resulta que el cuerpo del niño es especialmente sensible a ciertas sustancias medicinales, que no tolera ni siquiera en dosis muy pequeñas. Esto se aplica principalmente a las sustancias que deprimen los sistemas nervioso y cardiovascular. Estos incluyen, por ejemplo, alcohol, morfina, opio y muchos otros. Además, se debe tener mucho cuidado al prescribir a los niños expectorantes, eméticos, estricnina, etc., esto se debe a que en la infancia algunos sistemas y centros no están bien desarrollados y estables (músculos, centro respiratorio, etc.). Junto a esto, los niños toleran bastante bien las sulfonamidas, los fármacos cardíacos, la quinina, los laxantes, etc., por lo que en cuanto a la dosificación de ciertas sustancias, hay que desviarse de las normas dadas en la Farmacopea, tanto en un sentido como en el otro. .
El organismo de las personas mayores de 60 años, y en ocasiones incluso antes, debido a los cambios que se han producido en él, no es capaz de tolerar las dosis que según la Farmacopea están destinadas a los adultos. Los laxantes, eméticos y sustancias que aumentan la presión arterial son especialmente mal tolerados por los ancianos.
La dosificación de sustancias medicinales, dependiendo del peso, es muy difícil y puede no ser siempre correcta (presencia de tumores de gran peso, edema, gran cantidad de tejido adiposo), ya que el cálculo debe hacerse solo sobre el peso de activo tejidos Solo se prescriben algunas sustancias por unidad de peso del paciente, por ejemplo, narcolan.
La dosificación de una sustancia medicinal, la naturaleza de su acción o las contraindicaciones para su uso también pueden cambiar en relación con ciertas condiciones fisiológicas y patológicas.
Entonces, por ejemplo, en los primeros meses de embarazo, los laxantes fuertes, los eméticos están contraindicados. Durante la alimentación, es peligroso prescribir ciertas sustancias que pasan al cuerpo del niño con la leche materna y pueden causar intoxicación (antipirina, morfina, estricnina, etc.). La capacidad de las sustancias para pasar con la leche materna se usa a menudo para tratar a un niño.
En varios procesos patológicos que ocurren en el cuerpo, la acción de las sustancias medicinales a menudo cambia, y en la acción de algunas de ellas hay una diferencia significativa según actúen sobre un organismo sano o enfermo. Dentro de este grupo de sustancias se encuentran los antipiréticos, el alcanfor, la valeriana, etc. También cabe señalar que, por lo general, los órganos o sistemas del cuerpo que se encuentran en estado de opresión se exponen más fácilmente a las sustancias estimulantes, y viceversa.
La acción de las sustancias también puede verse influida por la hora del día, el año y el estado del cuerpo.
Así, los somníferos tomados en dosis terapéuticas por la noche, a la hora habitual, en un ambiente tranquilo y sereno, provocan un estado de sueño, pero cuando se toman por la mañana no tienen tal efecto. En la estación calurosa del verano, la acción de las sustancias diaforéticas que dilatan los vasos periféricos, etc., se manifiesta con especial facilidad.
Para obtener un buen efecto terapéutico en pacientes debilitados y débiles, son suficientes dosis menores a las habituales; debe evitarse el nombramiento de tales pacientes con grandes dosis debido a la posibilidad de un efecto extremadamente fuerte, a menudo indeseable y peligroso para el paciente (laxantes, eméticos, etc.).
De vez en cuando, hay una reacción inusual a la introducción de ciertos medicamentos. Este fenómeno se llama idiosincrasia (idios - propio, peculiar y synkrasis - mezcla, fusión). Las dosis terapéuticas medias o incluso menores de ciertas sustancias medicinales (quinina, antipirina, aspirina, yodo, bromo, arsénico) en tales individuos provocan un efecto inusualmente fuerte, a menudo acompañado de irritación de la piel, las membranas mucosas, etc. Esto puede expresarse por la aparición de edema, diversas erupciones y espasmos de los músculos lisos, especialmente bronquios y otros órganos. A veces se observan fenómenos de idiosincrasia con la introducción de sustancias alimenticias, como requesón, miel, manzanas, fresas, tomates, pescado y cangrejos. En este caso, generalmente se observan fenómenos del tracto gastrointestinal (diarrea, vómitos), fiebre, erupciones cutáneas, mala salud general y, a veces, fenómenos de colapso.
La sensibilidad del cuerpo a sustancias medicinales varía con la edad. para diferentes agentes farmacológicos los patrones en este sentido son diferentes. Sin embargo, en general, los niños y los ancianos (mayores de 60 años) son más sensibles a los efectos de las drogas que las personas de mediana edad.
Sustancias medicinales para niños. prescrito en dosis más pequeñas en comparación con los adultos. En primer lugar, esto se debe al hecho de que los niños tienen menos peso corporal que los adultos. En segundo lugar, los niños son más sensibles a muchas sustancias farmacológicas que los adultos. Los niños son especialmente sensibles a las drogas del grupo de la morfina: morfina, etilmorfina, codeína, así como a la estricnina, la neoserina y algunas otras drogas y, por lo tanto, en el primer período de la vida de un niño, estas drogas no se le recetan en absoluto. , y si se prescriben, entonces en dosis significativamente reducidas.
Con la edad, el peso corporal aumenta y, al mismo tiempo, cambia la sensibilidad del cuerpo del niño a las sustancias medicinales y a diferentes sustancias de diferentes maneras. Por lo tanto, es difícil dar recomendaciones generales sobre la dosificación de sustancias medicinales para niños. Para determinar la dosis terapéutica de cada fármaco venenoso o potente, se debe utilizar Farmacopea estatal.
Al prescribir medicamentos a los viejos(mayores de 60 años) se tiene en cuenta su diferente sensibilidad a diferentes colectivos medicamentos. “Las dosis de fármacos que deprimen el sistema nervioso central (hipnóticos, neurolépticos, fármacos del grupo de la morfina, bromuros), así como los glucósidos cardíacos, los diuréticos se reducen a la mitad de la dosis del adulto. Las dosis de otras drogas potentes y venenosas son 2/3 de la dosis para adultos. Las dosis de antibióticos, sulfonamidas y vitaminas suelen ser iguales a las dosis para adultos.
Masa corporal
La acción de la droga. en una determinada dosis depende del peso corporal de la persona a la que se le administra. Naturalmente, cuanto mayor sea el peso corporal, mayor debe ser la dosis del fármaco. En algunos casos, para una dosificación más precisa de sustancias medicinales, sus dosis se calculan por 1 kg de peso corporal del paciente.
Sensibilidad individual
Para diferentes personas lo mismo medicamentos en las mismas dosis puede actuar en diversos grados. La diferencia en la magnitud del efecto puede deberse a características individuales determinadas genéticamente. Para algunas personas, ciertos medicamentos pueden funcionar de una manera inusual, inusual. Por lo tanto, el fármaco antituberculoso isoniazida provoca polineuritis en alrededor del 10-15% de los pacientes, el fármaco similar al curare ditilina suele actuar durante 5-10 minutos y, en algunas personas, 5-6 horas, el fármaco antipalúdico primaquina en varios de los pacientes provoca la destrucción de los glóbulos rojos (hemólisis), peróxido de hidrógeno cuando se aplica sobre la superficie de la herida, en algunos pacientes no forma espuma, etc.
Este tipo de reacción inusual a la acción de las drogas se conoce como "idiosincrasia" (idios - peculiar; synkrasis - mezcla). Por regla general, la idiosincrasia se asocia con una deficiencia genética de ciertas enzimas.
La dependencia de la acción de las drogas en el estado del cuerpo.
Las sustancias medicinales pueden actuar sobre el cuerpo de diferentes maneras dependiendo de su estado funcional. Por regla general, las sustancias de tipo estimulante muestran su efecto con mayor fuerza cuando se suprimen las funciones del órgano sobre el que actúan y, a la inversa, las sustancias inhibidoras actúan con mayor fuerza en el contexto de la excitación.
El efecto de las drogas puede variar dependiendo de condición patológica organismo. Algunas sustancias farmacológicas muestran su efecto solo en condiciones patológicas. Entonces, las sustancias antipiréticas (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) bajan la temperatura corporal solo si aumenta; los glucósidos cardíacos estimulan claramente la actividad del corazón solo en la insuficiencia cardíaca.
Las condiciones patológicas del cuerpo pueden cambiar el efecto de las drogas: mejorar (por ejemplo, el efecto de los barbitúricos en enfermedades hepáticas) o, por el contrario, debilitar (por ejemplo, las sustancias anestésicas locales reducen su actividad en condiciones de inflamación de los tejidos).
Química y farmacología
Umbral es la dosis mínima que provoca algún efecto biológico. La dosis terapéutica promedio que causa el efecto terapéutico óptimo. La dosis terapéutica más alta que produce el mayor efecto. La amplitud de la acción terapéutica es el intervalo entre el umbral y las dosis terapéuticas más altas.
Dependencia del efecto farmacológico de la dosis del principio activo. Tipos de dosis. La amplitud de la acción terapéutica de los fármacos. Estandarización biológica.
Dosis de una sustancia farmacológica
La acción de cada sustancia farmacológica depende de su cantidad dosis (o concentración). A medida que aumenta la dosis, aumenta el efecto de la sustancia. el mas tipico S dependencia en forma de la magnitud del efecto sobre la dosis. En otras palabras, al principio, con un aumento de la dosis, el efecto aumenta lentamente, luego más rápido, luego el aumento del efecto se ralentiza y se alcanza el efecto máximo, después de lo cual el aumento de la dosis ya no conduce a un aumento de la efecto. Cuando se comparan dos sustancias igualmente activas, se comparan sus dosis, en las que las sustancias causan efectos de la misma magnitud, y la actividad de las sustancias se juzga según este indicador. Entonces, si la sustancia A aumenta la presión arterial en 40 mm Hg. Arte. a una dosis de 0,25 gy la sustancia B a una dosis de 0,025 g, se cree que la sustancia B es 10 veces más activa que la sustancia A. La comparación de los efectos máximos de las dos sustancias permite juzgar su eficacia comparativa. Entonces, si con la ayuda de la sustancia A es posible aumentar la micción en un máximo de 6 litros por día, y con la ayuda de la sustancia B solo en 2 litros, se cree que la sustancia A es 3 veces más efectiva que la sustancia B .
Tipos de dosis.
Umbral es la dosis mínima que provoca algún efecto biológico.
Srednerapnvticheskaya dosis, lo que provoca el efecto terapéutico óptimo.
La dosis terapéutica más alta que produce el mayor efecto.
La amplitud de la acción terapéutica es el intervalo entre el umbral y las dosis terapéuticas más altas.
Tóxico: la dosis a la que se producen los síntomas de intoxicación.
Dosis letal que provoca la muerte.
solo pro dosi dosís única.
Dosis del curso por curso de tratamiento.
Dosis de carga prescrita al comienzo del tratamiento, que excede la dosis terapéutica promedio en 2-3 veces y se prescribe para lograr rápidamente la concentración del fármaco en la sangre.
Dosis de mantenimiento prescrita tras el shock y suele corresponder a la dosis terapéutica media.
El efecto de las drogas en la administración repetida.
Con el uso repetido, la efectividad de las drogas puede cambiar tanto hacia arriba como hacia abajo, es decir, se producen efectos indeseables. La acumulación es de dos tipos: material (física) y funcional. Acumulación de material: un aumento en el efecto terapéutico debido a la acumulación de drogas en el cuerpo. Acumulación funcional: un aumento en el efecto terapéutico y la aparición de síntomas de sobredosis ocurren más rápido que la acumulación en el cuerpo de la droga en sí.
La habituación es una disminución de la actividad farmacológica del fármaco con su administración constante.
La adicción cruzada es la adicción a una droga que tiene una estructura química similar.
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