Antagonismo farmacología ejemplos químico farmacológico. Fundamentos de farmacología clínica: farmacodinamia, agonismo y antagonismo, especificidad del fármaco.
Cuando los fármacos se utilizan en combinación, su efecto puede potenciarse (sinergismo) o debilitarse (antagonismo).
El sinergismo (del griego syn - juntos, erg - trabajo) es la acción unidireccional de dos o más fármacos, en la que se desarrolla un efecto farmacológico más fuerte que el de cada sustancia por separado. El sinergismo farmacológico se produce de dos formas: suma y potenciación de efectos.
Si la gravedad del efecto del uso combinado de un fármaco es igual a la suma de los efectos de las sustancias individuales incluidas en la combinación, el efecto se define como suma o efecto aditivo. La suma se produce cuando se introducen en el organismo fármacos que afectan a los mismos sustratos (receptores, células
Cuando una sustancia potencia significativamente el efecto farmacológico de otra sustancia, la interacción se denomina potenciación. Con la potenciación, el efecto total de la combinación de dos sustancias supera la suma de los efectos de cada una.
Los fármacos pueden actuar sobre el mismo sustrato (sinergismo directo) o tener una localización de acción diferente (sinergismo indirecto).
El antagonismo (del griego anti - contra, agon - lucha) es una reducción o eliminación completa del efecto farmacológico de un fármaco sobre otro cuando se usan juntos. El fenómeno del antagonismo se utiliza en el tratamiento del envenenamiento y para eliminar reacciones no deseadas a las drogas.
Se distinguen los siguientes tipos de antagonismo:
Antagonismo funcional directo
· antagonismo funcional indirecto,
antagonismo físico
· antagonismo químico.
El antagonismo funcional directo se desarrolla cuando las drogas tienen efectos opuestos (multidireccionales) sobre los mismos elementos funcionales (receptores, enzimas, sistemas de transporte). Un caso especial de antagonismo directo es el antagonismo competitivo. Ocurre si las drogas tienen una estructura química similar y compiten por la comunicación con receptor.
El antagonismo funcional indirecto se desarrolla en los casos en que las drogas tienen un efecto opuesto en el funcionamiento de un órgano y, al mismo tiempo, sus acciones se basan en mecanismos diferentes.
El antagonismo físico se produce como resultado de la interacción física de las drogas: la adsorción de una droga en la superficie de otra, lo que resulta en la formación de sustancias inactivas o mal absorbidas.
El antagonismo químico ocurre como resultado de una reacción química entre sustancias, que da como resultado la formación de compuestos o complejos inactivos. Los antagonistas que actúan de esta manera se denominan antídotos.
Al prescribir medicamentos en combinación, debe asegurarse de que no haya antagonismo entre ellos. La prescripción simultánea de varios fármacos (polifarmacia) puede provocar cambios en la velocidad de aparición del efecto farmacológico, su gravedad y duración.
Al tener una comprensión clara de los tipos de interacciones medicamentosas, el farmacéutico puede dar las siguientes recomendaciones para prevenir consecuencias indeseables para el paciente de los medicamentos combinados:
- tomar medicamentos no simultáneamente, sino a intervalos de 30 a 40 a 60 minutos;
- sustituir uno de los medicamentos por otro;
- cambiar el régimen de dosificación (dosis e intervalo entre administraciones) de los medicamentos;
Suspenda uno de los medicamentos (si los primeros tres pasos no eliminan las consecuencias negativas de la interacción de la combinación de medicamentos prescrita).
Con el uso combinado de sustancias medicinales, su efecto puede potenciarse (sinergismo) o debilitarse (antagonismo).
Sinergia(del griego sinónimo- juntos, ergio- trabajo) - la acción unidireccional de dos o más sustancias medicinales, en la que se desarrolla un efecto farmacológico que excede los efectos de cada sustancia por separado. La sinergia de sustancias medicinales se produce de dos formas: suma y potenciación de efectos.
Si el efecto del uso combinado de sustancias medicinales es igual a la suma de los efectos de las sustancias individuales incluidas en la combinación, el efecto se determina como suma
, o efecto adictivo
. La suma se produce cuando se introducen en el organismo sustancias medicinales que afectan a los mismos sustratos (receptores, células, etc.). Por ejemplo, se resumen los efectos vasoconstrictores e hipertensivos de la norepinefrina y la fenilefrina, que estimulan los receptores adrenérgicos a en los vasos periféricos; Se resumen los efectos de los agentes anestésicos por inhalación.
Si una sustancia potencia significativamente el efecto farmacológico de otra, esta interacción se denomina potenciación
. Con la potenciación, el efecto total de la combinación de dos sustancias supera la suma de estos efectos. Por ejemplo, la clorpromazina (un fármaco antipsicótico) potencia el efecto de la anestesia, lo que permite reducir la concentración de esta última.
Los medicamentos pueden actuar sobre el mismo sustrato ( sinergia directa
) o tener diferente localización de acción ( sinergia indirecta
).
El fenómeno de la sinergia se utiliza a menudo en la práctica médica, ya que permite obtener el efecto farmacológico deseado prescribiendo varios fármacos en dosis más pequeñas. Al mismo tiempo, se reduce el riesgo de sufrir mayores efectos secundarios.
Antagonismo(del griego anti- contra. agón– lucha) – reducción o eliminación completa del efecto farmacológico de una sustancia medicinal por otra cuando se usan juntas. El fenómeno del antagonismo se utiliza en el tratamiento del envenenamiento y para eliminar reacciones no deseadas a las drogas.
Se distinguen los siguientes tipos de antagonismo: antagonismo funcional directo, antagonismo funcional indirecto, antagonismo físico, antagonismo químico.
Antagonismo funcional directo se desarrolla cuando sustancias medicinales tienen efectos opuestos (multidireccionales) sobre los mismos elementos funcionales (receptores, enzimas, sistemas de transporte, etc.). Por ejemplo, los antagonistas funcionales incluyen estimulantes y bloqueadores de los receptores adrenérgicos B, estimulantes y bloqueadores de los receptores colinérgicos M. Un caso especial de antagonismo directo: competitivo
antagonismo. Ocurre cuando los fármacos tienen estructuras químicas similares y compiten por unirse al receptor. Por tanto, la naloxona se utiliza como antagonista competitivo de la morfina y otros analgésicos narcóticos.
Algunas sustancias medicinales tienen una estructura química similar a la de los metabolitos de microorganismos o células tumorales y compiten con ellos por participar en una de las etapas del proceso bioquímico. Estas sustancias se llaman antimetabolitos
. Al reemplazar uno de los elementos de la cadena de reacciones bioquímicas, los antimetabolitos interrumpen la reproducción de microorganismos y células tumorales. Por ejemplo, las sulfonamidas son antagonistas competitivos del ácido paraaminobenzoico, necesario para el desarrollo de ciertos microorganismos, y el metotrexato es un antagonista competitivo de la dihidrofolato reductasa en las células tumorales.
Antagonismo funcional indirecto Se desarrolla en los casos en que las sustancias medicinales tienen efectos opuestos en el funcionamiento de cualquier órgano y, al mismo tiempo, su acción se basa en mecanismos diferentes. Por ejemplo, los antagonistas indirectos con respecto al efecto sobre los órganos del músculo liso incluyen aceclidina (aumenta el tono de los órganos del músculo liso mediante la estimulación de los receptores colinérgicos m) y papaverina (reduce el tono de los órganos del músculo liso debido a un efecto miotrópico directo).
Antagonismo físico surge como resultado de la interacción física de sustancias medicinales: la adsorción de una sustancia medicinal en la superficie de otra, como resultado de lo cual se forman complejos inactivos o mal absorbidos (por ejemplo, la adsorción de sustancias medicinales y toxinas en la superficie de sustancias activadas carbón). El fenómeno del antagonismo físico se utiliza en el tratamiento del envenenamiento.
Antagonismo químico Ocurre como resultado de una reacción química entre sustancias, como resultado de lo cual se forman compuestos o complejos inactivos. Los antagonistas que actúan de esta manera se llaman antídotos
. Por ejemplo, en caso de intoxicación con compuestos de arsénico, mercurio y plomo, se utiliza tiosulfato de sodio, como resultado de una reacción química con la que se forman sulfatos no tóxicos. En caso de sobredosis o intoxicación por glucósidos cardíacos, se utiliza dimercaprol, que forma con ellos compuestos complejos inactivos. En caso de sobredosis de heparina, se administra sulfato de protiamina, cuyos grupos catiónicos se unen a los centros aniónicos de la heparina, neutralizando su efecto anticoagulante.
Si, como resultado del uso combinado de medicamentos, se logra un efecto terapéutico más pronunciado, se debilitan o previenen reacciones negativas, dicha combinación de medicamentos se considera racional y terapéuticamente apropiada. Por ejemplo, para prevenir el efecto neurotóxico de la isoniazida, se prescribe vitamina B6, para prevenir la candidiasis como complicación durante el tratamiento con antibióticos de amplio espectro (nistatina o levorina), para eliminar la hipopotasemia durante el tratamiento con saluréticos: cloruro de potasio.
Si, como resultado del uso simultáneo de varios fármacos, el efecto terapéutico se debilita, previene o distorsiona, o se desarrollan efectos indeseables, tales combinaciones se consideran irracionales y terapéuticamente inapropiadas ( incompatibilidad de drogas
).
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Farmacodinamia
La farmacodinámica estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el cuerpo humano, el mecanismo de su acción y la relación entre la concentración del fármaco y su efecto.
La actividad de la mayoría de fármacos cardiovasculares se debe principalmente a la interacción con enzimas, proteínas estructurales o de transporte, canales iónicos, ligandos de receptores hormonales, neuromoduladores y neurotransmisores, así como a la rotura de membranas celulares (anestésicos generales) o reacciones químicas (colestiramina, sustancias fijadoras de colesterol). , activos como compuestos quelatos). La unión de enzimas altera la producción o el metabolismo de sustancias endógenas clave: el ácido acetilsalicílico inhibe irreversiblemente la enzima prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa), impidiendo así el desarrollo de una respuesta inflamatoria; Los inhibidores de la ECA previenen la producción de angiotensina II y al mismo tiempo suprimen la degradación de la bradicinina, por lo que aumenta su concentración y aumenta el efecto vasodilatador; Los glucósidos cardíacos inhiben la actividad de H+, K+-ATPasa.
Agonismo y antagonismo
La mayoría de los fármacos actúan como ligandos que se unen a receptores responsables de los efectos celulares. La unión al receptor puede provocar su activación normal (agonista, agonista parcial), bloqueo (antagonista) o incluso acción inversa (agonista inverso o inverso). La unión de un ligando (LG) a un receptor se produce según la ley de acción de masas, y la relación de unión-disociación se puede utilizar para determinar la concentración de equilibrio de los receptores unidos. La respuesta al fármaco depende del número de receptores unidos (ocupación). La relación entre el número de receptores ocupados y el efecto farmacológico suele ser no lineal.
Los principios básicos de la interacción fármaco-receptor se basan en el supuesto de que el agonista interactúa reversiblemente con el receptor y, por tanto, induce su efecto. Los antagonistas se unen a los mismos receptores que los agonistas, pero normalmente no tienen más efecto que interferir con la unión de las moléculas agonistas al receptor y, en consecuencia, suprimir los efectos mediados por este último. Los antagonistas competitivos se unen de forma reversible a los receptores. Si los antagonistas pueden reducir al máximo los efectos de los agonistas, entonces el antagonismo se considera no competitivo o irreversible. La farmacología experimental ha demostrado que algunos bloqueadores de los receptores (BRA) de angiotensina II tipo 1 exhiben efectos irreversibles, pero la importancia clínica de este hallazgo es discutible porque, dentro del rango de dosis recomendado para uso clínico, los efectos irreversibles de los BRA son pequeños o insignificantes. Las concentraciones de agonistas y antagonistas en humanos nunca son tan altas como en el experimento, y los efectos de todos los antagonistas son principalmente de naturaleza competitiva, es decir. reversible.
Especificidad (selectividad) de los fármacos cardiovasculares.
La especificidad de una molécula está determinada por su actividad en un receptor, subtipo de receptor o enzima. Dependiendo del objetivo terapéutico, se puede lograr la especificidad de la acción del fármaco dentro del sistema cardiovascular. Por ejemplo, dado que los canales de calcio dependientes de voltaje tienen sólo un efecto menor sobre el tono de las células del músculo liso venoso, los bloqueadores lentos de los canales de calcio sirven como dilatadores arteriales selectivos.
De manera similar, los agonistas de la vasopresina tienen un efecto vasoconstrictor principalmente en los vasos de los órganos internos, por lo que se utilizan en el tratamiento de la hipertensión portal. Sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V) tiene un efecto dilatador sobre el lecho vascular del pene y los pulmones, lo que puede reflejar la expresión de esta enzima en estos lechos vasculares. Además de su presencia en órganos diana, también se encuentran receptores con estructuras similares en otras células y tejidos.
Cuando se activan, conducen al desarrollo de efectos secundarios conocidos: los agonistas de los receptores 5-HT1 y la vasopresina provocan espasmos coronarios, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V provocan hipotensión sistémica. Además, a medida que se aumenta la dosis suele producirse una pérdida de especificidad. En la Fig. La Figura 1 muestra una curva dosis-respuesta de un fármaco que actúa sobre dos receptores, pero con diferentes potencias. Bajo la influencia de pequeñas dosis de fármacos, el receptor A se activa específicamente, pero cuando se utilizan dosis altas (el punto donde convergen las curvas), los receptores A y B se activan por igual. La selectividad de las drogas es relativa, no absoluta.
Se espera que los antagonistas cardioselectivos de los receptores β-adrenérgicos (β-bloqueantes) actúen sólo sobre los receptores β1-adrenérgicos cardíacos, pero en dosis altas también pueden afectar los receptores β2-adrenérgicos en los bronquios y los vasos sanguíneos, estimulando así la broncoconstricción y la vasoconstricción. La selectividad de un fármaco se puede expresar como la relación entre las fuerzas de unión relativas de diferentes antagonistas. Es evidente que la terapia dirigida requiere fármacos con un alto grado de selectividad.
Cuando las drogas interactúan, pueden desarrollarse las siguientes condiciones: a) aumento de los efectos de una combinación de drogas b) efectos debilitados de una combinación de drogas c) incompatibilidad de drogas
El fortalecimiento de los efectos de una combinación de medicamentos se implementa en tres opciones:
1)
suma de efectos o interacción aditiva– un tipo de interacción farmacológica en la que el efecto de la combinación es igual a la suma simple de los efectos de cada fármaco por separado. Aquellos. 1+1=2
. Característica de fármacos del mismo grupo farmacológico que tienen un objetivo de acción común (la actividad neutralizante de ácido de una combinación de hidróxido de aluminio y magnesio es igual a la suma de sus capacidades neutralizantes de ácido por separado)
2) sinergismo: un tipo de interacción en la que el efecto de la combinación excede la suma de los efectos de cada una de las sustancias tomadas por separado. Aquellos. 1+1=3
. El sinergismo puede relacionarse tanto con los efectos deseados (terapéuticos) como con los indeseables de los medicamentos. La administración combinada del diurético tiazídico diclorotiazida y el inhibidor de la ECA enalapril conduce a un aumento del efecto hipotensor de cada fármaco, que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, la administración simultánea de antibióticos aminoglucósidos (gentamicina) y el diurético de asa furosemida provoca un fuerte aumento del riesgo de ototoxicidad y desarrollo de sordera.
3) potenciación: un tipo de interacción farmacológica en la que uno de los fármacos, que por sí solo no tiene este efecto, puede provocar un fuerte aumento del efecto de otro fármaco. Aquellos. 1+0=3
(El ácido clavulánico no tiene un efecto antimicrobiano, pero puede mejorar el efecto del antibiótico β-lactámico amoxicilina debido a que bloquea la β-lactamasa; la adrenalina no tiene un efecto anestésico local, pero cuando se agrega a la solución de ultracaína, prolonga drásticamente su efecto anestésico al ralentizar la absorción anestésico desde el lugar de la inyección).
Efectos reductores Las drogas cuando se usan juntas se llaman antagonismo:
1)
antagonismo químico o antídoto– interacción química de sustancias entre sí con la formación de productos inactivos (el antagonista químico de los iones de hierro, la deferoxamina, que los une en complejos inactivos; el sulfato de protamina, cuya molécula tiene un exceso de carga positiva, el antagonista químico de la heparina, el cuya molécula tiene un exceso de carga negativa). El antagonismo químico subyace a la acción de los antídotos (antídotos).
2)
antagonismo farmacológico (directo)- antagonismo provocado por la acción multidireccional de 2 fármacos sobre los mismos receptores en los tejidos. El antagonismo farmacológico puede ser competitivo (reversible) o no competitivo (irreversible):
a) antagonismo competitivo: un antagonista competitivo se une reversiblemente al sitio activo del receptor, es decir lo protege de la acción del agonista. Porque El grado de unión de una sustancia al receptor es proporcional a la concentración de esta sustancia, entonces el efecto de un antagonista competitivo se puede superar aumentando la concentración del agonista. Desplazará al antagonista del centro activo del receptor y provocará una respuesta tisular completa. Eso. un antagonista competitivo no cambia el efecto máximo del agonista, pero se requiere una mayor concentración del agonista para la interacción del agonista con el receptor. Antagonista competitivo desplaza la curva dosis-respuesta del agonista hacia la derecha en relación con los valores iniciales y aumenta la CE 50
para el agonista, sin afectar el valor de E máximo .
En la práctica médica se utiliza a menudo el antagonismo competitivo. Dado que el efecto de un antagonista competitivo puede superarse si su concentración cae por debajo del nivel del agonista, durante el tratamiento con antagonistas competitivos es necesario mantener constantemente su nivel suficientemente alto. En otras palabras, el efecto clínico de un antagonista competitivo dependerá de su vida media y de la concentración del agonista completo.
b) antagonismo no competitivo: un antagonista no competitivo se une casi irreversiblemente al centro activo del receptor o generalmente interactúa con su centro alostérico. Por tanto, por mucho que aumente la concentración del agonista, éste no consigue desplazar al antagonista de su conexión con el receptor. Dado que algunos de los receptores asociados con un antagonista no competitivo ya no pueden activarse , valor E máximo disminuye, pero la afinidad del receptor por el agonista no cambia, por lo que el valor de EC 50
sigue siendo el mismo. En una curva dosis-respuesta, el efecto de un antagonista no competitivo aparece como una compresión de la curva con respecto al eje vertical sin desplazarla hacia la derecha.
Esquema 9. Tipos de antagonismo.
A: un antagonista competitivo desplaza la curva dosis-efecto hacia la derecha, es decir, reduce la sensibilidad del tejido al agonista sin cambiar su efecto B - un antagonista no competitivo reduce la magnitud de la respuesta del tejido (efecto), pero no afecta su sensibilidad al agonista. C – opción de utilizar un agonista parcial en combinación con un agonista completo. A medida que aumenta la concentración, el agonista parcial desplaza al completo de los receptores y, como resultado, la respuesta del tejido disminuye desde la respuesta máxima al agonista completo hasta la respuesta máxima al agonista parcial.
Los antagonistas no competitivos se utilizan con menos frecuencia en la práctica médica. Por un lado, tienen una ventaja indudable, porque su efecto no se puede superar después de unirse al receptor y, por lo tanto, no depende ni de la vida media del antagonista ni del nivel del agonista en el organismo. El efecto de un antagonista no competitivo estará determinado únicamente por la tasa de síntesis de nuevos receptores. Pero, por otro lado, si se produce una sobredosis de este medicamento, será extremadamente difícil eliminar su efecto.
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Antagonista competitivo
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Antagonista no competitivo
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Estructura similar a la de un agonista.
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Se diferencia en estructura del agonista.
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Se une al sitio activo del receptor.
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Se une al sitio alostérico del receptor.
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Desplaza la curva dosis-respuesta hacia la derecha
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Desplaza la curva dosis-respuesta verticalmente
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El antagonista reduce la sensibilidad del tejido al agonista (CE 50), pero no afecta el efecto máximo (E max) que se puede lograr con una concentración más alta.
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El antagonista no cambia la sensibilidad del tejido al agonista (CE 50), pero reduce la actividad interna del agonista y la respuesta máxima del tejido al mismo (E max).
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El efecto antagonista puede revertirse con una dosis alta del agonista.
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Los efectos del antagonista no pueden revertirse con una dosis alta del agonista.
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El efecto del antagonista depende de la proporción de dosis de agonista y antagonista.
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El efecto de un antagonista depende únicamente de su dosis.
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Losartán es un antagonista competitivo de los receptores de angiotensina AT 1, altera la interacción de la angiotensina II con los receptores y ayuda a reducir la presión arterial. El efecto de losartán puede superarse administrando una dosis alta de angiotensina II. Valsartán es un antagonista no competitivo de estos mismos receptores AT 1. Su efecto no se puede superar ni siquiera con la administración de dosis elevadas de angiotensina II.
Es de interés la interacción que tiene lugar entre los agonistas de los receptores totales y parciales. Si la concentración del agonista completo excede el nivel del agonista parcial, entonces se observa una respuesta máxima en el tejido. Si el nivel de un agonista parcial comienza a aumentar, desplaza al agonista completo de su unión al receptor y la respuesta del tejido comienza a disminuir desde el máximo para el agonista completo hasta el máximo para el agonista parcial (es decir, el nivel al que se ocupa todos los receptores).
3)
antagonismo fisiológico (indirecto)– antagonismo asociado con la influencia de 2 fármacos en varios receptores (objetivos) en los tejidos, lo que conduce a un debilitamiento mutuo de su efecto. Por ejemplo, se observa un antagonismo fisiológico entre la insulina y la adrenalina. La insulina activa los receptores de insulina, como resultado de lo cual aumenta el transporte de glucosa a la célula y disminuye el nivel glucémico. La adrenalina activa los receptores 2 -adrenérgicos en el hígado y los músculos esqueléticos y estimula la descomposición del glucógeno, lo que finalmente conduce a un aumento de los niveles de glucosa. Este tipo de antagonismo se utiliza a menudo en la atención de urgencia de pacientes con una sobredosis de insulina que ha provocado un coma hipoglucémico.
