El fármaco es un inductor de enzimas hepáticas microsomales. Transformaciones químicas de fármacos en el cuerpo, el papel de las enzimas hepáticas microsomales.

Actividad de las monooxigenasas microsomales., catalizar la biotransformación de xenobióticos en la primera fase de desintoxicación, así como la actividad de las enzimas que participan en las reacciones de conjugación que componen la segunda fase de desintoxicación, depende de muchos factores. Por ejemplo, dependiendo del estado funcional del cuerpo, la edad y el sexo, la dieta, se producen fluctuaciones estacionales y diarias en la actividad, etc.

Sin embargo, el efecto más pronunciado sobre funcionamiento de los sistemas bioquímicos, responsables de los procesos de desintoxicación, son sustancias químicas relacionadas con los inductores e inhibidores de las monooxigenasas microsomales. El efecto combinado de los xenobióticos suele estar determinado precisamente por las propiedades inductoras o inhibidoras de los compuestos implicados en las combinaciones. Los inductores o inhibidores de la oxidación microsomal pueden servir de base para los medios de prevención y tratamiento de las intoxicaciones.

Actualmente se conocen alrededor de 300 sustancias químicas. conexiones, provocando un aumento en la actividad de las enzimas microsomales, es decir. inductores. Se trata, por ejemplo, de barbitúricos, bifenilos, alcoholes y cetonas, hidrocarburos policíclicos y halogenados, algunos esteroides y muchos otros. Pertenecen a diversas clases de compuestos químicos, pero comparten algunas características comunes. Por tanto, todos los inductores son sustancias liposolubles y se caracterizan por un tropismo hacia las membranas del retículo endoplásmico.

Los inductores son sustratos enzimas microsomales. Existe una correlación directa entre el poder de los inductores y su vida media en el cuerpo. Los inductores también pueden tener cierta especificidad hacia sustancias extrañas o tener un amplio espectro de acción. Puedes leer más sobre todo esto y mucho más en los siguientes libros y monografías.

Gran parte de lo dicho anteriormente también se aplica a inhibidores microsomales de la monooxigenasa, al igual que las referencias al capítulo de L.A. Tiunov et al. Los inhibidores incluyen sustancias de una amplia variedad de clases de compuestos químicos. Por un lado, pueden tratarse de compuestos orgánicos muy complejos y, por otro, de compuestos inorgánicos simples, como por ejemplo iones de metales pesados. En particular, hemos descrito y aplicado en la práctica el inhibidor del metabolismo xenobiótico, el sulfato de hidracina, para aumentar la actividad antitumoral de fármacos antitumorales conocidos.

El uso de inhibidores para aumentar la actividad se considera prometedor pesticidas. En ambos casos, el efecto modificador de los inhibidores se basa en retrasar o prevenir el metabolismo de los compuestos originales, lo que, al seleccionar la dosis y el régimen de inhibidores adecuados, permite cambiar la fuerza y ​​​​la calidad del efecto.

Mecanismo de acción: inhibidores metabólicos. dividido en 4 grupos. El primer grupo incluye inhibidores reversibles de acción directa: estos son ésteres, alcoholes, lactonas, fenoles, antioxidantes, etc. El segundo grupo está formado por inhibidores reversibles de acción indirecta, que influyen en las enzimas microsomales a través de productos intermedios de su metabolismo formando complejos con el citocromo P. -450. Este grupo incluye derivados del benceno, alquilaminas, aminas aromáticas, hidracinas, etc. El tercer grupo incluye inhibidores irreversibles que destruyen el citocromo P-450: estos son alcanos polihalogenados, derivados de olefinas, derivados de acetileno, compuestos que contienen azufre, etc.

Finalmente, el cuarto grupo incluye inhibidores, inhibiendo la síntesis y/o acelerando la descomposición del citocromo P-450. Los representantes típicos del grupo son los iones metálicos, los inhibidores de la síntesis de proteínas y las sustancias que afectan la síntesis del hemo.

Hasta ahora sólo hemos discutido sobre los mecanismos metabólicos microsomales xenobióticos. Sin embargo, existen otros mecanismos extramicrosomales: este es el segundo tipo de transformaciones metabólicas, incluye reacciones de oxidación no microsomal de alcoholes, aldehídos, ácidos carboxílicos, alquilaminas, sulfatos inorgánicos, 1,4-naftoquinonas, sulfóxidos, compuestos orgánicos. disulfuros, algunos ésteres, con su ayuda, la hidrólisis de los enlaces éster y amida, así como la deshalogenación hidrolítica. Algunas de las enzimas involucradas en el metabolismo extramicrosomal de los xenobióticos se enumeran a continuación: monoaminooxidasa, diaminooxidasa, alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa, aldehído oxidasa, xantina oxidasa, esterasas, amidasas, peroxidasas, catalasa, etc. De esta forma, se metabolizan predominantemente sustancias hidrosolubles en los xenobióticos. A continuación se muestran algunos ejemplos.

alcoholes alifáticos y los aldehídos se metabolizan principalmente en el hígado de los mamíferos, por lo que entre el 90 y el 98% del etanol que ingresa al organismo se metaboliza en las células del hígado y sólo entre el 2 y el 10% en los riñones y los pulmones. En este caso, parte del etanol entra en reacciones de conjugación de glucurónido y se excreta del organismo; la otra parte sufre transformaciones oxidativas. La proporción de estos procesos depende del tipo de animal, de la estructura química del alcohol y de su concentración. Cuando se exponen a bajas concentraciones de alcoholes alifáticos, la ruta principal de su biotransformación en el cuerpo es la vía oxidativa con la ayuda de la alcohol deshidrogenasa.

Principalmente mecanismo metabólico extramicrosomal Se utiliza para desintoxicar el cianuro. En este caso, la reacción principal es el desplazamiento del grupo sulfito de la molécula de tiosulfato por el grupo ciano. El tiocianato resultante prácticamente no es tóxico.

División de mecanismos de desintoxicación. dividir en microsomal y extramicrosomal es algo arbitrario. El metabolismo de varios grupos de compuestos químicos se puede mezclar, como se muestra en el ejemplo con alcoholes. Como se describió brevemente anteriormente, el sistema monooxigenasa, que contiene el citocromo P-450 en forma de sus diversas isoformas, protege el ambiente interno del cuerpo de la acumulación de compuestos tóxicos en él. Al participar en la primera fase del metabolismo xenobiótico (convertir xenobióticos de bajo peso molecular y baja solubilidad en agua en compuestos más solubles) facilita su eliminación del organismo. Sin embargo, esta función también puede suponer un grave peligro para el organismo, lo cual no es tan raro.

El hecho es que mecanismo de reacciones de oxidación prevé la formación en el organismo de metabolitos reactivos intermedios que pertenecen a dos tipos. En primer lugar, se trata de productos de la reducción parcial del oxígeno: peróxido de hidrógeno y radicales superóxido, que son fuentes de los radicales hidrófilos más reactivos. Estos últimos son capaces de oxidar una amplia variedad de moléculas de la célula. Otro tipo son los metabolitos reactivos de sustancias oxidables. Incluso en pequeñas cantidades, estos metabolitos pueden tener ciertos efectos secundarios: cancerígenos, mutagénicos, alergénicos y otros, que se basan en su capacidad para unirse covalentemente a macromoléculas biológicas: proteínas, ácidos nucleicos, lípidos de biomembranas. Se prestó atención a las circunstancias aquí indicadas no hace mucho tiempo y principalmente debido al desarrollo de ideas sobre los mecanismos moleculares de los procesos de desintoxicación. Pero fueron precisamente estas ideas las que permitieron explicar muchos hechos previamente incomprensibles sobre la alta toxicidad de ciertos compuestos en determinadas condiciones.

En el 16º Taller Europeo on Xenobiotic Metabolism (junio de 1998) proporcionó numerosos ejemplos de toxicidad xenobiótica modificada. En particular, el 2,6-diclorometilsulfonilbenceno (2,6-DCB) forma metabolitos tóxicos en el sistema olfativo de los ratones, pero el 2,5-DCB no. El metabolismo del benceno en el hígado de algunas cepas de ratones conduce a la formación de metabolitos tóxicos, mientras que otras no, y esto depende de la actividad del citocromo P-450. La activación metabólica de compuestos antitumorales varía entre especies; la diferencia también puede aplicarse a diferentes individuos. Las isoenzimas del citocromo P-450 determinan diferencias en la cinética del metabolismo xenobiótico. A partir de conceptos desarrollados, se ha propuesto un sistema de pruebas in vitro para determinar el metabolismo y la toxicidad de los xenobióticos en relación con el hígado, los pulmones, los intestinos y los riñones de diferentes individuos humanos. El seguimiento terapéutico obligatorio está indicado en el tratamiento del alcoholismo con disulfiram: es necesario prescribir una dosis terapéutica del fármaco en función de las características de su metabolismo en diferentes individuos, y no en función del peso corporal del paciente, como es habitual. También se pueden ver ejemplos en la Enciclopedia de Toxicol en tres volúmenes.

La biotransformación (metabolismo) es un cambio en la estructura química de los fármacos y sus propiedades fisicoquímicas bajo la influencia de diversas enzimas.

Como resultado, como regla general, la estructura del fármaco cambia y pasa a una forma más conveniente para la excreción: la acuosa.

Por ejemplo: la etnolaprina (para tratar la hipertensión) es un inhibidor de la ECA, solo después de la biotransformación se convierte en etnolaprilato activo, una forma más activa.

Muy a menudo, todo esto sucede en el hígado. También en la pared intestinal, pulmones, tejido muscular, plasma sanguíneo.

Etapas de biotransformación:

1. Transformación metabólica: se forman metabolitos. Reacciones no sintéticas. Por ejemplo: oxidación (aminazina, codeína, warforina), reducción (nitrosipam, levomicetina), hidrólisis (novocaína, lidocaína, aspirina).

“Síntesis letal”: se forman metabolitos que son más tóxicos (amidopirina, que provoca cáncer; paracetamol, con dosis aumentadas).

2. Conjugación – reacciones sintéticas. Algo está adherido, ya sea a la droga o a los metabolitos. Reacciones como: acetilación (Sulfadimezina); metilación (histamina, catecolaminas); glucuronidación (morfina, paracetamol - adultos); sulfatación (Paracetamol - niños).

Enzimas hepáticas microsomales– localizado en el retículo sarcoplásmico de las células hepáticas.

Inductores de enzimas microsomales: fenobarbital, griseofulvina, rifampicina, etc. El efecto de los inductores es ambiguo, porque con un aumento en el metabolismo de las vitaminas, se desarrolla hipervitaminosis; esto es un inconveniente. Y además, el fenobarbital induce enzimas microsomales y, por lo tanto, ayuda con la hiperbilirrubinemia.

Inhibidores: cimetidina, eritromicina, levomicetina, etc.

3. Excreción (excreción):

· riñones (diuréticos);

· Tracto gastrointestinal (con bilis), pueden ser reabsorbidos y liberados nuevamente al intestino - circulación enterodipática. Por ejemplo: tetraciclina, difinin.

· Con las secreciones de las glándulas sudoríparas (bromuros, su sobredosis - acné), salivales (yoduros), bronquiales, lagrimales (rifampicina), lácteas (hipnóticos, analgésicos - para madres lactantes) y otras.

Eliminación – biotransformación y excreción.

Características cuantitativas de los procesos de eliminación:

· Constante de eliminación: qué parte de la sustancia, como porcentaje de la cantidad administrada, se elimina por unidad de tiempo. Necesario para calcular la dosis de mantenimiento.

· Vida media (T ½): el tiempo durante el cual la concentración de una sustancia en el plasma sanguíneo se reduce a la mitad.

· Aclaramiento sistémico (total): el volumen de sangre que se elimina de una sustancia por unidad de tiempo (ml/min).

Analgésicos no narcóticos

Diferencia con las drogas: ¡para todos!

Los fármacos no narcóticos no tienen efectos psicotrópicos, hipnóticos ni antitusivos y la LD no provoca euforia. No deprime el centro respiratorio. Según las indicaciones, alivian principalmente el dolor de carácter inflamatorio.

Por ejemplo: dolor dental, dolor de cabeza, dolor articular, muscular, dolor asociado con enfermedades inflamatorias de los órganos pélvicos.

Efectos principales

efecto analgésico

Antiinflamatorio

Antipirético

Clasificación

1. Inhibidores no selectivos de la COX (ciclooxigenasa)

Derivados del ácido salicílico.– salicilatos: ácido acetilsalicílico (aspirina), aspirina Kaardio, Thrombo ACC (aspirina en dosis reducida, para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias), salicilamida, salicilato de metilo, acelisina, Otinum (contiene salicilato de colina).

Combinado con Citramón: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirina UPSA con vitamina C.

Derivados de pirozolona: 1. Matamizol (Analgin), combinado (analgin + antiespasmódicos) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadiona: tiene un efecto antiinflamatorio más pronunciado y se puede utilizar para la gota (aumenta la excreción).

derivados de anilina(paraaminofenol, paracetamol): paracetamol; combinado: Coldrex, Fervex, Solpadeine, Panadol extra, Citramon, Askofen.

AINE – derivados del ácido acético:ácido indolacético – Indometacina (Metindol); ácido fenilacético – Diclofenaco – sodio (Voltaren, Ortofen).

Derivados del ácido propiónico:ácido fenilpropiónico – ibuprofeno (Brufen, Nurofen); Ácido naftilpropiónico – Naproxeno (Naprosyn).

Oxycams: Piroxicam: derivados del ácido antranílico – ácido mefenámico; derivados del ácido pirrolisina-carboxílico - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Inhibidores selectivos de la COX-2: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulida (Nise).

Actividad analgésica pronunciada:

ketorolaco

· Ibuprofeno

naproxeno

· Paracetamol

· Analgin

Mecanismo de acción antiinflamatoria.

Todos inhiben la ciclooxigenasa (COX), interrumpen la formación de prostaglandinas E2, I2 (se acumulan en el sitio de la inflamación) y potencian las acciones de otros mediadores inflamatorios.

TsOG se comprometió:

Fosfolípidos + fosfolipasa A2, inhibida por GC à ácido araquidónico + COX-1,2 (inhibida por AINE) = se forman prostaglandinas - I2, y otros, tromboxanos.

Ácido araquidónico + Lipoxigenasa = Leucotrienos.

*AINE: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

La COX existe en forma de varias isoenzimas:

· COX-1 es una enzima de los vasos sanguíneos, la mucosa gástrica y los riñones. Participa en la formación de Pg (prostaglandinas), que regulan los procesos fisiológicos del organismo.

· COX-2 – activada durante la inflamación.

· COX-3 – participa en la síntesis de Pg en el sistema nervioso central.

Efecto sobre las fases de la inflamación.

o Alteración:

Estabiliza los lisosomas y previene la liberación de enzimas hidrolíticas: proteasas, lipasas, fosfatasas.

Inhibe (reduce) la LPO (peroxidación) en la membrana lisosomal.

o Exudación:

Disminuye la actividad de los mediadores inflamatorios (histamina, serotonina, bradicinina) y la hialuronidasa.

La permeabilidad de la pared vascular disminuye, disminuye la hinchazón, mejora la microcirculación, es decir. acción absorbente.

o Proliferación:

Limitan la actividad de los estimuladores de la división de fibroblastos (serotonina, bradicinina), es decir. se reduce la formación de tejido conectivo.

Interrumpen la producción de energía que asegura la proliferación (limitan la bioenergética de la inflamación, reducen la síntesis de ATP).

Se reduce la formación de tejido conectivo y la síntesis de colágeno.

Mecanismo de acción analgésico.

Periférico (principal): debido al componente antiinflamatorio: reduce la hinchazón y reduce la irritación de los receptores del dolor.

Central (no principal y menos pronunciada) – limita la acumulación de Pg en el cerebro – inhibe la COX-3 (paracetamol); reduce la conducción de los impulsos del dolor a lo largo de las fibras ascendentes; Reduce la transmisión de impulsos de dolor en el tálamo.

Mecanismo de acción antipirética.

La fiebre tiene un carácter protector.

Pg E1 y E2 del área preóptica del hipotálamo - acumulación de cAMP - violación de la proporción de Na y Ca - vasos estrechos - predomina la producción de calor.

Bloqueo de COX: reducción de la síntesis de Pg y restablecimiento del equilibrio entre la producción y la transferencia de calor.

Indicaciones para el uso:

Artritis reumatoide, artritis no reumatoide, espondilitis anquilosante, mialgia, neuralgia, dolor de muelas, cefalea, algodismenoria, dolor postoperatorio.

Salicilatos:

Ácido salicílico: antiséptico, diurético, irritante, queratolítico (contra los callos).

Ácido acetilsalicílico:

Además de 3 efectos: inhibición de la formación de tromboxano, efecto antiplaquetario. Para la prevención de la formación de trombos en la enfermedad de las arterias coronarias (dosis bajas).

Efectos secundarios de los salicilatos.

o Efecto ulcerógeno: la capacidad de ulcerar las membranas mucosas, porque acción indiscriminada.

o Sangrado (estómago, nasal, uterino, intestinal)

o Broncoespasmo (más para asmáticos)

o Síndrome de Reye (hasta 12 años): encefalopatía, necrosis hepática debido a enfermedades virales

o Trastornos neurológicos y mentales.

o Efecto teratogénico

Pirazolonas

Efectos secundarios:

Inhibición de la hematopoyesis

Reacciones alérgicas

Efecto ulcerogénico

Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, principalmente para butadiona.

Derivado de analgin – paracetamol – considerado el analgésico más seguro

· No hay efecto antiinflamatorio, porque inhibe la COX-3 en el sistema nervioso central; en los tejidos periféricos, la síntesis de prostaglandinas no se ve afectada.

· Buena tolerabilidad

Pequeña amplitud terapéutica

Características de la biotransformación ( adultos):

~80% de conjugación con glucurónido

~ 17% hidroxilado (citocromo P-450)

è Como resultado, se forma un metabolito activo: N-acetil-benzoquinoneimina (¡tóxico!) à también se conjuga con glutatión (dosis terapéuticas)

Dosis tóxicas: la N-acetil-benzoquinona imina está parcialmente inactivada

En caso de sobredosis:

o Acumulación de N-acetil-benzoquinoneimina – necrosis celular (hepato y nefrotoxicidad)

Tratamiento: (¡en las primeras 12 horas!)

§ Acetilcisteína – promueve la formación de glutatión

§ Metionina - activa la conjugación - la adición de sustancias que forman metabolitos

Niños menores de 12 años:

· Deficiencia de Cyt P-450

Ruta del sulfato de biotransformación.

· Sin meabolitos tóxicos

Indometacina – por vía oral, en el músculo, por vía rectal y localmente.

Uno de los antiinflamatorios más eficaces, favorece la eliminación del ácido úrico (para la gota).

Alta toxicidad:

§ Efecto ulcerogénico

§ Inhibición de la hematopoyesis

§ Edema, aumento de la presión arterial.

§ Trastornos neurológicos y mentales.

§ Puede inhibir el parto

Contraindicado en niños menores de 14 años, pero prescrito incluso a recién nacidos: una vez, máximo 1 o 2 veces con un conducto arterioso abierto, acelera el desarrollo del cierre del conducto arterioso arterial.

Se trata de sustancias que eliminan selectivamente las emociones negativas: miedo, ansiedad, tensión, agresión.

Sinónimos:

Clasificación:

Derivados de benzodiacepinas

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

fenazepam

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxina)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Derivados de diferentes grupos químicos.

Mecanismo de acción:

Sustrato anatómico: sistema límbico, hipotálamo, RF del tronco del encéfalo, núcleos talámicos

Inhibición GABAérgica – receptores “benzodizepina” + receptores GABA

GABA: realiza funciones mediante la apertura de canales para iones de cloro en la membrana neuronal

Dibujo de pastillas para dormir.

Efectos farmacológicos

Ansiolítico – reducción del miedo, la ansiedad y la tensión.

Sedante – calmante (no el principal, significa con efecto sedante)

Pastillas para dormir, especialmente si se altera el proceso de conciliar el sueño.

anticonvulsivo

antiepiléptico

Relajante muscular (Prueba: por qué los tranquilizantes están contraindicados en la miastenia gravis. La miastenia gravis es debilidad muscular  tienen un efecto relajante muscular, el componente central es un relajante muscular)

Potenciando

Amnésico - en grandes dosis

Vegetotrópico – disminución de la actividad del sistema simpático-suprarrenal.

Solicitud

El uso principal, a diferencia de los neurolépticos (para la psicosis), es la neurosis (reacción inadecuada ante una situación inusual).

Insomnio

Trastornos psicosomáticos (hipertensión, angina, arritmias, tracto gastrointestinal, asma, etc.)

Premedicación y ataralgesia (un tipo de potenciación de la anestesia)

Convulsiones, epilepsia

Estados espásticos (con lesiones cerebrales), hipercinesia.

Abstinencia en alcoholismo y drogadicción.

Efectos secundarios

Atención y memoria deterioradas.

Somnolencia, debilidad muscular, pérdida de coordinación.

adictivo

Drogadicción

Impotencia

Incompatible con el alcohol (potencia su efecto)

Tranquilizantes "diurnos"

Mezapam (Rudotel)

Grandaxina (Tofisopam)

• El afobazol no es una bencidiazepina. Modulador de membrana del complejo receptor GABA: lo acerca a la norma fisiológica, el mecanismo más fisiológico. Tiene propiedades productoras de membranas. No provoca adicción, ni letargo ni somnolencia.

Contraindicaciones

Miastenia gravis

Enfermedades del hígado y los riñones.

Conductores y personas que realizan actividades específicas.

alcohol juntos

Embarazo – 1er trimestre

3. Origen de los preparados de insulina:

Insulina humana recombinante (INS) (método de ingeniería genética) – NM

Del páncreas (páncreas) de un cerdo (Suinsulin) – C

Dependiendo del grado de purificación: MP (monopigoso, monocomponente) o MK (MS)

La insulina se administra solo por vía parenteral: jeringas, jeringa con cartucho (Penfill).

Clasificación

De acción corta 30 minutos (inicio de acción) – 2-4 horas. (después de qué hora el pico de acción debe ocurrir durante una comida) – 6-8 horas (duración total de la acción) – por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa.

Duración media (+ protamina, Zn) – 2 horas – 6-12 horas – 20-24 horas – s.c.

Protafan MS

MS monotrad

Acción prolongada – 4 horas – 8-18 horas – 28 horas – s.c.

Ultratard NM

Insulina sin pico de acción prolongada (24 horas) – Insulina glargina (Lantus) – reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna

Indicaciones para el uso:

Diabetes mellitus tipo I (IDDM – diabetes mellitus insulinodependiente);

Hipotrofia, anorexia, furunculosis, enfermedades infecciosas crónicas (enfermedades infecciosas), heridas que cicatrizan mal;

Como parte de una mezcla polarizante (K, Cl, glucosa, insulina);

A veces, tratar a pacientes mentales;

Principios de la terapia con insulina:

Primaria – ¡en un hospital individualmente! (elección, dosis - glucemia, glucosuria). 1 unidad utiliza 4-5 g de azúcar, media unidad por kg;

Selección de dosis para coma y estado precomatoso: ¡sólo de acción corta!

Hipoglucemia máxima = ingesta de alimentos;

• Combinación de CD (acción corta) + SD (secreción basal y estimulada);

Medicamentos bifásicos (2 en 1, CD + DD):

Efectos secundarios:

Lipodimtrofia en el lugar de la inyección, por lo que los sitios cambian;

Reacciones alérgicas;

Sobredosis – hipoglucemia;

Agentes antidiabéticos orales sintéticos:

Utilizado para la diabetes tipo II (IneZDM).

La secreción de insulina disminuye y la actividad de las células β disminuye.

Resistencia tisular a la insulina. Número reducido de receptores o su sensibilidad a la insulina.

Clasificación:

Derivados de sulfonilurea:

Bucarbán Clorpropamida. Se utilizan raramente, en grandes dosis y son de acción corta.

Glibenclamida (Maninil), Glipizida (Minidiab), Gliquidona (Glyurenorm), Gliclazida (Diabeton) + AAG

Glimepirida (Amaril) – acción prolongada.

Mecanismo de acción: estimula la secreción de insulina endógena, mientras reduce el K atp de las células β  despolarización  apertura de los canales de calcio  aumenta el calcio en la célula  desgranulación con aumento de la secreción de insulina.

Efectos secundarios: hipoglucemia, leucopenia y agranulocitosis, insuficiencia hepática, glándula tiroides, dispepsia, alteración del gusto, alergias.

Biguanidas: metmorfina (gliformina), también conocida como Siofor 500. Estimula la absorción de glucosa por los tejidos periféricos (PT) e inhibe la gluconeogénesis (GNG) en el hígado y la absorción de glucosa en el intestino. El apetito disminuye, se activa la lipólisis y se inhibe la lipogénesis.

Efectos secundarios: sabor metálico en la boca, dispepsia, alteración de la absorción de vitaminas (B12).

Glibomet = Glibenclamida + metmorfina.

Inhibidores de la α-glucosidasa:

Disminuye la absorción de carbohidratos en el intestino.

Efectos secundarios: flatulencia, diarrea.

Reguladores glucémicos prandiales – glimids:

Nateglinida (Starlix): un derivado de AK FA

Peaglinida (Novonorm): un derivado del ácido benzoico

Bloquea las células β dependientes de KATP. Actúan rápida y brevemente.

Sensibilizadores de insulina (tiazolidinedionas):

Utilizado en caso de intolerancia a la terapia convencional.

Aumenta la sensibilidad del tejido a la insulina. Inhibe el GNG en el hígado. Aplicar 1 vez al día.

Incretinas (la increción es la entrada de un producto producido por las glándulas endocrinas directamente al torrente sanguíneo):

Las hormonas que aumentan la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos se producen en los intestinos (hasta el 70% de la secreción de insulina posprandial en personas sanas).

Reduce significativamente en pacientes con diabetes II y con intolerancia a la glucosa (IGT).

Efectos del GLP-1:

La estimulación de la secreción de INS dependiente de glucagón (efecto incretina) - el efecto depende de la concentración de glucosa y PC, y se detiene cuando disminuye a menos de 3,0 mmol/l - no puede provocar el desarrollo de hipoglucemia grave

Uitoprotector: aumenta la masa de células β y estimula la neogénesis.

La apoptosis de las células β está bloqueada.

Efecto mitótico sobre las células β: aumento de la diferenciación de nuevas células β a partir de células precursoras del epitelio del conducto pancreático.

Inhibe la secreción de glucagón.

Bloquea el vaciamiento gástrico – sensación de plenitud – efecto anorexigénico

Inactivación de GLP-1:

Agonistas de GLP-1:

La liraglutida (Victoza) es un análogo del GLP-1 humano con una vida media de aproximadamente 13 horas. 1 vez al día por vía subcutánea (+ pérdida de peso, reducción de la presión arterial)

exenatida

Inhibidor de DPP-4 – Sitagliptina (Januvia) – previene la hidrólisis de las incretinas  activa las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. 1 tableta 1 vez al día.

1. Biotransformación de sustancias medicinales. Reacciones de las etapas I y II del metabolismo. Inductores e inhibidores de enzimas microsomales (ejemplos).

La biotransformación (metabolismo) es un cambio en la estructura química de sustancias medicinales y sus propiedades fisicoquímicas bajo la influencia de enzimas corporales. El objetivo principal de este proceso es la conversión de sustancias lipófilas, que se reabsorben fácilmente en los túbulos renales, en compuestos polares hidrófilos que se excretan rápidamente por los riñones (no se reabsorben en los túbulos renales). Durante el proceso de biotransformación, por regla general, hay una disminución en la actividad (toxicidad) de las sustancias de partida. La biotransformación de fármacos lipófilos se produce principalmente bajo la influencia de enzimas hepáticas localizadas en la membrana del retículo endoplásmico de los hepatocitos. Estas enzimas se denominan microsomales porque están asociadas a pequeños fragmentos subcelulares del retículo endoplásmico liso (microsomas), que se forman durante la homogeneización del tejido hepático o de tejidos de otros órganos y pueden aislarse mediante centrifugación (precipitada en el llamado “ fracción microsomal”). En el plasma sanguíneo, así como en el hígado, intestinos, pulmones, piel, mucosas y otros tejidos, existen enzimas no microsomales localizadas en el citosol o las mitocondrias. Estas enzimas pueden estar involucradas en el metabolismo de sustancias hidrófilas. Hay dos tipos principales de metabolismo de fármacos (etapas): reacciones no sintéticas (transformación metabólica); reacciones sintéticas (conjugación).

La biotransformación (reacciones metabólicas de la primera fase) ocurre bajo la acción de enzimas: oxidación, reducción, hidrólisis.

Conjugación (reacciones metabólicas de la segunda fase), en la que se añaden residuos de otras moléculas (ácidos glucurónico, sulfúrico, radicales alquilo) a la molécula de una sustancia, formando un complejo inactivo que se excreta fácilmente del cuerpo a través de la orina o las heces.

Los fármacos pueden sufrir biotransformación metabólica (esto produce sustancias llamadas metabolitos) o conjugación (la formación de conjugados). Pero la mayoría de los fármacos se metabolizan primero con la participación de reacciones no sintéticas con la formación de metabolitos reactivos, que luego entran en reacciones de conjugación. La transformación metabólica incluye las siguientes reacciones: oxidación, reducción, hidrólisis. Muchos compuestos lipófilos se oxidan en el hígado bajo la influencia de un sistema enzimático microsomal conocido como oxidasas de función mixta o monooxigenasas. Los componentes principales de este sistema son la citocromo P450 reductasa y la hemoproteína citocromo P450, que une las moléculas del fármaco y el oxígeno en su centro activo. La reacción se produce con la participación de NADPH. Como resultado, un átomo de oxígeno se une al sustrato (fármaco) para formar un grupo hidroxilo (reacción de hidroxilación).

Bajo la influencia de ciertos fármacos (fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, griseofulvina), puede producirse una inducción (aumento de la tasa de síntesis) de enzimas hepáticas microsomales. Como resultado, cuando se prescriben otros medicamentos (por ejemplo, glucocorticoides, anticonceptivos orales) simultáneamente con inductores de enzimas microsomales, la tasa metabólica de estos últimos aumenta y su efecto disminuye. En algunos casos, la tasa metabólica del propio inductor puede aumentar, lo que resulta en una disminución de sus efectos farmacológicos (carbamazepina). Algunos fármacos (cimetidina, cloranfenicol, ketoconazol, etanol) reducen la actividad (inhibidores) de las enzimas metabolizadoras. Por ejemplo, la cimetidina es un inhibidor de la oxidación microsomal y, al ralentizar el metabolismo de la warfarina, puede aumentar su efecto anticoagulante y provocar hemorragias. Se sabe que las sustancias (furanocumarinas) contenidas en el jugo de pomelo inhiben el metabolismo de fármacos como la ciclosporina, midazolam, alprazolam y, por tanto, mejoran su efecto. Cuando se usan medicamentos simultáneamente con inductores o inhibidores del metabolismo, es necesario ajustar las dosis prescritas de estas sustancias.

Fuente: StudFiles.net

V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Raménskaya, I.V. Ignatiev

Los seres humanos estamos expuestos todos los días a una variedad de sustancias químicas extrañas llamadas "xenobióticos". Los xenobióticos ingresan al cuerpo humano a través de los pulmones, la piel y el tracto digestivo como parte de las impurezas del aire, los alimentos, las bebidas y los medicamentos. Algunos xenobióticos no tienen ningún efecto en el cuerpo humano. Sin embargo, la mayoría de los xenobióticos pueden provocar respuestas biológicas. El cuerpo reacciona a las drogas de la misma manera que a cualquier otro xenobiótico. En este caso, las drogas se convierten en objeto de diversos mecanismos de influencia del cuerpo. Esto, por regla general, conduce a la neutralización y eliminación (eliminación) de las drogas. Algunos fármacos, fácilmente solubles en agua, se eliminan sin cambios por los riñones, otras sustancias se exponen previamente a enzimas que cambian su estructura química. Por tanto, la biotransformación es un concepto general que incluye todos los cambios químicos que se producen con los fármacos en el organismo. El resultado de la transformación biológica de los fármacos: por un lado, la solubilidad de las sustancias en grasas disminuye (lipofilicidad) y su solubilidad en agua aumenta (hidrofilicidad), y por otro lado, la actividad farmacológica del fármaco cambia.

Reducir la lipofilicidad y aumentar la hidrofilicidad de los fármacos.

Una pequeña cantidad de fármacos pueden excretarse sin cambios por los riñones. En la mayoría de los casos, estos fármacos son “moléculas pequeñas” o pueden estar en estado ionizado a valores de pH fisiológicos. La mayoría de las drogas no tienen tales propiedades fisicoquímicas. Las moléculas orgánicas farmacológicamente activas suelen ser lipófilas y permanecen no ionizadas a valores de pH fisiológicos. Estos fármacos suelen estar unidos a proteínas plasmáticas, se filtran mal en los glomérulos renales y al mismo tiempo se reabsorben fácilmente en los túbulos renales. La biotransformación (o sistema de biotransformación) tiene como objetivo aumentar la solubilidad de la molécula del fármaco (aumentando la hidrofilicidad), lo que facilita su excreción del cuerpo a través de la orina. En otras palabras, los fármacos lipófilos se convierten en compuestos hidrófilos y, por tanto, se excretan más fácilmente.

Cambios en la actividad farmacológica de las drogas.

Direcciones de cambios en la actividad farmacológica de los fármacos como resultado de la biotransformación.

Una sustancia farmacológicamente activa se convierte en una sustancia farmacológicamente inactiva (esto es típico de la mayoría de los fármacos).

En la primera etapa, una sustancia farmacológicamente activa se convierte en otra sustancia farmacológicamente activa (tabla 5-1).

Un fármaco farmacológico inactivo se convierte en el organismo en una sustancia farmacológicamente activa; estos fármacos se denominan “profármacos” (tabla 5-2).

Tabla 5-1. Medicamentos cuyos metabolitos conservan actividad farmacológica.

Fin de la Tabla 5-1

Tabla 5-2. Prodrogas

Fin de la Tabla 5-2

* La fenacetina se ha suspendido debido a efectos secundarios graves, en particular nefrotoxicidad (“nefritis por fenacetina”).

Cabe señalar que la eficacia y seguridad del uso de fármacos (enumerados en la tabla 5-1) que tienen metabolitos activos dependen no sólo de la farmacocinética del fármaco en sí, sino también de la farmacocinética de sus metabolitos activos.

5.1. PRODROGAS

Uno de los objetivos de la creación de profármacos es mejorar las propiedades farmacocinéticas; esto acelera y aumenta la absorción de sustancias. Así, se desarrollaron ésteres de ampicilina (pivampicina p, talampicina p y bicampicina p), que, a diferencia de la ampicilina, se absorben casi por completo cuando se toman por vía oral (98-99%). En el hígado, estos fármacos son hidrolizados por las carboxilesterasas a ampicilina, que tiene actividad antibacteriana.

La biodisponibilidad del fármaco antiviral valaciclovir es del 54% y se convierte en aciclovir en el hígado. Cabe señalar que la biodisponibilidad del aciclovir en sí no supera el 20%. La alta biodisponibilidad del valaciclovir se debe a la presencia del aminoácido residuo valina en su molécula. Es por eso que el valaciclovir se absorbe en el intestino mediante transporte activo utilizando el transportador oligopeptídico PEPT 1.

Otro ejemplo: inhibidores de la enzima convertidora de adenosina que contienen un grupo carboxilo (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, espirapril, ramipril, etc.). Por lo tanto, el enalapril se absorbe en un 60% cuando se toma por vía oral y se hidroliza en el hígado bajo la influencia de las carboxilesterasas para activar el enalaprilato. Cabe señalar: el enalaprilato, cuando se administra por vía oral, se absorbe solo en un 10%.

Otro objetivo del desarrollo de profármacos es mejorar la seguridad de los fármacos. Por ejemplo, los científicos crearon sulindac p, un AINE. Inicialmente, este fármaco no bloquea la síntesis de prostaglandinas. Solo en el hígado el sulindac p se hidroliza para formar sulfuro de sulindac p activo (es esta sustancia la que tiene actividad antiinflamatoria). Se suponía que sulindac p no tendría ningún efecto ulcerogénico. Sin embargo, la ulcerogenicidad de los AINE no se debe a una acción local, sino "sistémica", por lo que, como han demostrado los estudios, la incidencia de lesiones erosivas y ulcerativas de los órganos digestivos cuando se toma sulindac p y otros AINE es aproximadamente la misma.

Otro objetivo de la creación de profármacos es aumentar la selectividad de la acción de los fármacos; esto aumenta la eficacia y seguridad de los medicamentos. La dopamina se usa para aumentar el flujo sanguíneo renal en la insuficiencia renal aguda, pero el fármaco afecta el miocardio y los vasos sanguíneos. Se observa un aumento de la presión arterial, el desarrollo de taquicardia y arritmias. La adición de un residuo de ácido glutámico a la dopamina hizo posible crear un nuevo fármaco: la glutamil-dopa p. La glutamil-dopa p se hidroliza a dopamina sólo en los riñones bajo la influencia de la glutamil transpeptidasa y la L-aminoácido aromático descarboxilasa y, por lo tanto, prácticamente no tiene efectos indeseables sobre la hemodinámica central.

Arroz. 5-1. Fases de la biotransformación de fármacos (Katzung V., 1998)

5.2. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Los procesos de biotransformación de la mayoría de los fármacos se producen en el hígado. Sin embargo, la biotransformación de fármacos también puede ocurrir en otros órganos, por ejemplo, en el tracto digestivo, los pulmones y los riñones.

En general, todas las reacciones de biotransformación de fármacos se pueden clasificar en una de dos categorías, designadas como fase I de biotransformación y fase II de biotransformación.

Reacciones de fase I (reacciones no sintéticas)

Durante reacciones no sintéticas, los fármacos se transforman en compuestos que son más polares y mejor solubles en agua (hidrófilos) que la sustancia original. Los cambios en las propiedades fisicoquímicas iniciales de los fármacos son causados ​​por la adición o liberación de grupos funcionales activos: por ejemplo, hidroxilo (-OH), sulfhidrilo (-SH), grupos amino (-NH 2). Las principales reacciones de la fase I son reacciones de oxidación. La hidroxilación es la reacción de oxidación más común: la adición de un radical hidroxilo (-OH). Por tanto, podemos suponer que en la fase I de la biotransformación se produce la "rotura" de la molécula del fármaco (tabla 5-3). Los catalizadores de estas reacciones son enzimas llamadas "oxidasas de función mixta". En general, la especificidad de sustrato de estas enzimas es muy baja, por lo que oxidan diversos fármacos. Otras reacciones de fase I menos frecuentes incluyen los procesos de reducción e hidrólisis.

Reacciones de fase II (reacciones sintéticas)

Las reacciones de biotransformación de fase II, o reacciones sintéticas, representan la combinación (conjugación) de un fármaco y/o sus metabolitos con sustancias endógenas, lo que da como resultado la formación de conjugados polares altamente solubles en agua que se excretan fácilmente por los riñones o la bilis. Para entrar en una reacción de fase II, la molécula debe tener un radical (grupo) químicamente activo al que se pueda unir una molécula conjugada. Si inicialmente hay radicales activos presentes en la molécula del fármaco, entonces la reacción de conjugación continúa sin pasar por las reacciones de fase I. A veces, una molécula de fármaco adquiere radicales activos durante las reacciones de fase I (tabla 5-4).

Tabla 5-3. Reacciones de fase I (Katzung 1998; con adiciones)

Tabla 5-4. Reacciones de fase II (Katzung 1998; con adiciones)

Cabe señalar que el fármaco durante el proceso de biotransformación puede convertirse solo mediante reacciones de fase I o exclusivamente mediante reacciones de fase II. A veces, parte del fármaco se metaboliza mediante reacciones de fase I y parte, mediante reacciones de fase II. Además, existe la posibilidad del paso secuencial de reacciones de fase I y fase II (fig. 5-2).

Arroz. 5-2. Funcionamiento del sistema oxidasa de función mixta.

Efecto de primer paso del hígado

La biotransformación de la mayoría de los fármacos se produce en el hígado. Los fármacos cuyo metabolismo se produce en el hígado se dividen en dos subgrupos: sustancias con aclaramiento hepático elevado y sustancias con aclaramiento hepático bajo.

Los fármacos con alto aclaramiento hepático se caracterizan por un alto grado de extracción (extracción) de la sangre, lo que se debe a la importante actividad (capacidad) de los sistemas enzimáticos que los metabolizan (Tabla 5-5). Dado que estos fármacos se metabolizan rápida y fácilmente en el hígado, su eliminación depende del tamaño y la velocidad del flujo sanguíneo hepático.

Fármacos con aclaramiento hepático bajo. El aclaramiento hepático no depende de la velocidad del flujo sanguíneo hepático, sino de la actividad de las enzimas y del grado de unión de los fármacos a las proteínas sanguíneas.

Tabla 5-5. Fármacos con alto aclaramiento hepático.

Con la misma capacidad de los sistemas enzimáticos, los fármacos que se unen en gran medida a proteínas (difenina, quinidina, tolbutamida) tendrán un aclaramiento bajo en comparación con los fármacos que se unen débilmente a proteínas (teofilina, paracetamol). La capacidad de los sistemas enzimáticos no es un valor constante. Por ejemplo, se registra una disminución en la capacidad de los sistemas enzimáticos con un aumento en la dosis de medicamentos (debido a la saturación de las enzimas); esto puede provocar un aumento de la biodisponibilidad del fármaco.

Cuando los medicamentos con un aclaramiento hepático alto se toman por vía oral, se absorben en el intestino delgado y ingresan al hígado a través del sistema de la vena porta, donde sufren un metabolismo activo (50-80%) incluso antes de ingresar a la circulación sistémica. Este proceso se conoce como eliminación presistémica o efecto de primer paso. (“efecto de primer paso”). Como resultado, estos fármacos tienen una baja biodisponibilidad cuando se toman por vía oral, mientras que su absorción puede ser casi del 100%. El efecto de primer paso es característico de fármacos como la clorpromazina, el ácido acetilsalicílico, los vera-

pamil, hidralazina, isoprenalina, imipramina, cortisona, labetolol, lidocaína, morfina. Metoprolol, metiltestosterona, metoclopramida, nortriptilina p, oxprenolol p, nitratos orgánicos, propranolol, reserpina, salicilamida, moracizina (etmozina) y algunos otros fármacos también están sujetos a eliminación presistémica. Cabe señalar que también pueden producirse pequeñas biotransformaciones de fármacos en otros órganos (luz y pared intestinal, pulmones, plasma sanguíneo, riñones y otros órganos).

Como han demostrado los estudios de los últimos años, el efecto del primer paso por el hígado depende no solo de los procesos de biotransformación de los fármacos, sino también del funcionamiento de los transportadores de fármacos y, sobre todo, de la glicoproteína P y los transportadores de aniones orgánicos y cationes (ver "El papel de los transportadores de fármacos en los procesos farmacocinéticos").

5.3. FASE I ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

sistema microsomal

Muchas enzimas que metabolizan los fármacos se encuentran en las membranas del retículo endoplásmico (RE) del hígado y otros tejidos. Cuando las membranas del RE se aíslan mediante la homogeneización y el fraccionamiento de la célula, las membranas se convierten en vesículas llamadas "microsomas". Los microsomas conservan la mayoría de las características morfológicas y funcionales de las membranas del RE intactas, incluida la propiedad de rugosidad o suavidad de la superficie, respectivamente, del RE rugoso (ribosomal) y liso (no ribosomal). Mientras que los microsomas rugosos se asocian principalmente con la síntesis de proteínas, los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas responsables del metabolismo oxidativo de los fármacos. En particular, los microsomas lisos contienen enzimas conocidas como oxidasas de función mixta o monooxigenasas. La actividad de estas enzimas requiere la presencia tanto del agente reductor nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) como de oxígeno molecular. En una reacción típica, se consume (reduce) una molécula de oxígeno por molécula de sustrato, un átomo de oxígeno se incorpora al producto de la reacción y el otro forma una molécula de agua.

Dos enzimas microsomales desempeñan un papel clave en este proceso redox.

Flavoproteína NADPH-H citocromo P-450 reductasa. Un mol de esta enzima contiene un mol de mononucleótido de flavina y un mol de dinucleótido de flavina y adenina. Dado que el citocromo C puede actuar como aceptor de electrones, esta enzima a menudo se denomina NADP-citocromo C reductasa.

hemoproteína, o citocromo P-450 Realiza la función de la oxidasa final. De hecho, la membrana microsomal contiene muchas formas de esta hemoproteína y esta multiplicidad aumenta con la administración repetida de xenobióticos. La relativa abundancia del citocromo P-450, en comparación con la reductasa hepática, hace que el proceso de reducción del hemo por el citocromo P-450 sea el paso limitante de la velocidad de oxidación de los fármacos en el hígado.

El proceso de oxidación microsomal de fármacos requiere la participación del citocromo P-450, la citocromo P-450 reductasa, NADP-H y oxígeno molecular. En la figura se muestra un diagrama simplificado del ciclo oxidativo (Fig. 5-3). El citocromo P-450 oxidado (Fe3+) se combina con el sustrato del fármaco para formar un complejo binario. NADP-H es un donante de electrones para la flavoproteína reductasa, que, a su vez, reduce el complejo oxidado del fármaco citocromo P-450. El segundo electrón pasa del NADP-H a través de la misma flavoproteína reductasa, que reduce el oxígeno molecular y forma el complejo "oxígeno activado"-citocromo P-450-sustrato. Este complejo transfiere "oxígeno activado" al sustrato del fármaco para formar un producto oxidado.

Citocromo P-450

El citocromo P-450, a menudo denominado CYP en la literatura, representa un grupo de enzimas que no solo metabolizan fármacos y otros xenobióticos, sino que también participan en la síntesis de hormonas glucocorticoides, ácidos biliares, prostanoides (tromboxano A2, prostaciclina I2), y colesterol. Se identificó por primera vez el citocromo P-450 Klingenberg Y garfincell en microsomas de hígado de rata en 1958. Los estudios filogenéticos han demostrado que los citocromos P-450 aparecieron en los organismos vivos hace unos 3.500 millones de años. El citocromo P-450 es una hemoproteína: contiene hemo. El nombre citocromo P-450 está asociado a las propiedades especiales de esta hemoproteína. En restaurado

De esta forma, el citocromo P-450 se une al monóxido de carbono para formar un complejo con máxima absorción de luz a una longitud de onda de 450 nm. Esta propiedad se explica por el hecho de que en el hemo del citocromo P-450, el hierro está unido no solo a los átomos de nitrógeno de los cuatro ligandos (mientras forma un anillo de porfirina). También hay ligandos quinto y sexto (por encima y por debajo del anillo hemo): el átomo de nitrógeno de la histidina y el átomo de azufre de la cisteína, que forman parte de la cadena polipeptídica de la parte proteica del citocromo P-450. La mayor cantidad de citocromo P-450 se encuentra en los hepatocitos. Sin embargo, el citocromo P-450 también se encuentra en otros órganos: intestinos, riñones, pulmones, glándulas suprarrenales, cerebro, piel, placenta y miocardio. La propiedad más importante del citocromo P-450 es la capacidad de metabolizar casi todos los compuestos químicos conocidos. La reacción más importante es la hidroxilación. Como ya se indicó, los citocromos P-450 también se denominan monooxigenasas, ya que incluyen un átomo de oxígeno en el sustrato, oxidándolo, y otro en agua, a diferencia de las dioxigenasas, que incluyen ambos átomos de oxígeno en el sustrato.

El citocromo P-450 tiene muchas isoformas: isoenzimas. Actualmente se han identificado más de 1000 isoenzimas del citocromo P-450. Isoenzimas del citocromo P-450, según clasificación neberto(1987), es habitual dividir las secuencias de nucleótidos/aminoácidos en familias según la proximidad (homología) de la secuencia de nucleótidos/aminoácidos. A su vez, las familias se dividen en subfamilias. Las isoenzimas del citocromo P-450 con una identidad en la composición de aminoácidos superior al 40% se agrupan en familias (se han identificado 36 familias, 12 de ellas se encuentran en mamíferos). Las isoenzimas del citocromo P-450 con una identidad de composición de aminoácidos superior al 55% se agrupan en subfamilias (se identifican 39 subfamilias). Las familias de citocromos P-450 suelen designarse con números romanos, las subfamilias con números romanos y una letra latina.

Esquema de designación de isoenzimas individuales.

El primer carácter (al principio) es un número arábigo que indica la familia.

El segundo símbolo es una letra latina que indica la subfamilia.

Al final (tercer carácter) indique el número arábigo correspondiente a la isoenzima.

Por ejemplo, la isoenzima del citocromo P-450 denominada CYP3A4 pertenece a la familia 3, subfamilia IIIA. Las isoenzimas del citocromo P-450 son representantes de varias familias de subfamilias:

difieren en los reguladores de actividad (inhibidores e inductores) y la especificidad del sustrato 1 . Por ejemplo, CYP2C9 metaboliza exclusivamente la S-warfarina, mientras que la R-warfarina es metabolizada por CYP1A2 y CYP3A4.

Sin embargo, los miembros de familias individuales, subfamilias e isoenzimas individuales del citocromo P-450 pueden tener especificidad por sustratos cruzados, así como inhibidores e inductores cruzados. Por ejemplo, ritonavir (un fármaco antiviral) se metaboliza mediante 7 isoenzimas que pertenecen a diferentes familias y subfamilias (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). La cimetidina inhibe simultáneamente 4 isoenzimas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. Las isoenzimas del citocromo P-450 de las familias I, II y III participan en el metabolismo de los fármacos. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 son las isoenzimas del citocromo P-450 más importantes y mejor estudiadas para el metabolismo de los fármacos. El contenido de diversas isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado humano, así como su contribución a la oxidación de fármacos, son diferentes (tabla 5-6). Sustancias medicinales: sustratos, inhibidores e inductores de las isoenzimas del citocromo P-450 se presentan en Apéndice 1.

Tabla 5-6. El contenido de isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado humano y su contribución a la oxidación de fármacos (Lewis et al., 1999)

1 Algunas isoenzimas del citocromo P-450 no solo tienen especificidad de sustrato, sino también estereoespecificidad.

Aún se desconocen los sustratos endógenos de las isoenzimas de la familia CYPI. Estas isoenzimas metabolizan los xenobióticos: algunos fármacos y los HAP, los principales componentes del humo del tabaco y los productos de la combustión de combustibles fósiles. Una característica distintiva de las isoenzimas de la familia CYPI es su capacidad de ser inducidas por HAP, incluidas las dioxinas y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Por lo tanto, la familia CYPI se denomina “HAP citocromo inducible” en la literatura; “citocromo inducible por dioxinas” o “citocromo inducible por TCDD”. En el cuerpo humano, la familia CYPI está representada por dos subfamilias: IA e IB. La subfamilia IA incluye las isoenzimas 1A1 y 1A2. La subfamilia IB incluye la isoenzima 1B1.

La isoenzima 1A1 del citocromo P-450 (CYP1A1) se encuentra principalmente en los pulmones y, en menor medida, en los linfocitos y la placenta. CYP1A1 no participa en el metabolismo de los fármacos, pero en los pulmones esta isoenzima metaboliza activamente los HAP. Al mismo tiempo, algunos HAP, por ejemplo, el benzopireno y las nitrosaminas, se convierten en compuestos cancerígenos que pueden provocar el desarrollo de neoplasias malignas, principalmente cáncer de pulmón. Este proceso se llama "activación biológica de carcinógenos". Al igual que otros citocromos de la familia CYPI, el CYP1A1 es inducido por HAP. Al mismo tiempo, se estudió el mecanismo de inducción de CYP1A1 bajo la influencia de HAP. Una vez que han penetrado en la célula, los HAP se unen al receptor Ah (una proteína de la clase de reguladores de la transcripción); el complejo receptor PAH-Ap resultante ingresa al núcleo con la ayuda de otra proteína, ARNT, y luego estimula la expresión del gen CYP1A1 uniéndose a una región (sitio) específica del gen sensible a las dioxinas. Así, en las personas que fuman, los procesos de inducción de CYP1A1 son más intensos; esto conduce a la activación biológica de carcinógenos. Esto explica el alto riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores.

La isoenzima 1A2 del citocromo P-450 (CYP1A2) se encuentra principalmente en el hígado. A diferencia del citocromo CYP1A1, el CYP1A2 metaboliza no solo los HAP, sino también varios fármacos (teofilina, cafeína y otros fármacos). La fenacetina, la cafeína y la antipirina se utilizan como sustratos marcadores para el fenotipado de CYP1A2. En este caso, la fenacetina se somete a O-desmetilación, la cafeína a 3-desmetilación y la antipirina a 4-hidroxilación. Calificación

El aclaramiento de cafeína es una prueba de diagnóstico importante para determinar el estado funcional del hígado. Debido a que CYP1A2 es la principal enzima metabolizadora de la cafeína, en esencia esta prueba determina la actividad de esta isoenzima. Se pide al paciente que ingiera cafeína marcada con el isótopo de carbono radiactivo C 13 (cafeína C 13), luego el aire exhalado por el paciente se recoge en un depósito especial durante una hora y se analiza. En este caso, el aire exhalado por el paciente contiene dióxido de carbono radiactivo (C 13 O 2, formado por carbono radiactivo) y dióxido de carbono ordinario (C 12 O 2). La eliminación de cafeína está determinada por la proporción de C 13 O 2 a C 12 O 2 en el aire exhalado (medida mediante espectroscopía de masas). Existe una modificación de esta prueba: mediante cromatografía líquida de alta resolución se determina la concentración de cafeína y sus metabolitos en el plasma sanguíneo, la orina y la saliva en ayunas. En este caso, los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 contribuyen en cierta medida al metabolismo de la cafeína. La evaluación del aclaramiento de cafeína es una prueba confiable que permite evaluar el estado funcional del hígado en caso de daño severo (por ejemplo, con cirrosis hepática) y determinar el grado de deterioro. Las desventajas de la prueba incluyen su falta de sensibilidad en casos de daño hepático moderado. El resultado de la prueba se ve afectado por el tabaquismo (inducción de CYP1A2), la edad y el uso concomitante de fármacos que alteran la actividad de las isoenzimas del citocromo P-450 (inhibidores o inductores).

Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIA

De las isoenzimas de la subfamilia CYPIIA, la isoenzima del citocromo P-450 2A6 (CYP2A6) desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIA es la capacidad de ser inducibles bajo la influencia del fenobarbital, por lo que la subfamilia CYPIIA se denomina citocromos inducibles por fenobarbital.

La isoenzima 2A6 del citocromo P-450 (CYP2A6) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2A6 metaboliza una pequeña cantidad de fármacos. Con la ayuda de esta isoenzima, la nicotina se convierte en cotinina, así como la cotinina en 3-hidroxicotinina; 7-hidroxilación de cumarina; 7-hidroxilación de ciclofosfamida. CYP2A6 contribuye significativamente al metabolismo de ritonavir, paracetamol y ácido valproico. CYP2A6 participa en la activación biológica de las nitrosaminas, componentes del humo del tabaco, carcinógenos que provocan cáncer de pulmón. CYP2A6 promueve la bioactivación

potentes mutágenos: 6-amino-(x)-riseno y 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-cuanolina.

Subfamilia del citocromo P450 CYPIIB

De las isoenzimas de la subfamilia CYPIIB, la isoenzima CYP2B6 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIB es la capacidad de ser inducidas por fenobarbital.

La isoenzima citocromo P-450 2B6 (CYP2B6) participa en el metabolismo de un pequeño número de fármacos (ciclofosfamida, tamoxifeno, S-metadona p, bupropión p, efavirenz). CYP2B6 metaboliza principalmente xenobióticos. El sustrato marcador de CYP2B6 es un anticonvulsivo.

S-mefenitoína p en este caso, CYP2B6 somete la S-mefenitoína p a N-desmetilación (el metabolito determinado es N-demetilmefenitoína). CYP2B6 participa en el metabolismo de los esteroides endógenos: cataliza la 16α-16β-hidroxilación de la testosterona.

Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIU

De todas las isoenzimas de la subfamilia del citocromo CYPIIC, el papel más importante en el metabolismo de los fármacos lo desempeñan las isoenzimas del citocromo P-450 2C8, 2C9, 2C19. Una propiedad común de los citocromos de la subfamilia CYPIIC es la actividad de la 4-hidroxilasa en relación con la mefenitoína p (un fármaco anticonvulsivo). La mefenitoína p es un sustrato marcador de isoenzimas de la subfamilia CYPIIC. Por eso las isoenzimas de la subfamilia CYPIIC también se denominan mefenitoína-4-hidroxilasas.

La isoenzima citocromo P-450 2C8 (CYP2C8) participa en el metabolismo de varios fármacos (AINE, estatinas y otros fármacos). Para muchos fármacos, CYP2C8 es una vía de biotransformación "alternativa". Sin embargo, para fármacos como la repaglinida (un fármaco hipoglucemiante que se toma por vía oral) y el taxol (citostático), CYP2C8 es la principal enzima metabólica. CYP2C8 cataliza la reacción de 6a-hidroxilación del taxol. El sustrato marcador de CYP2C8 es paclitaxel (fármaco citostático). Durante la interacción de paclitaxel con CYP2C8, se produce la 6-hidroxilación del citostático.

La isoenzima citocromo P-450 2C9 (CYP2C9) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2C9 está ausente en el hígado fetal y no se detecta hasta un mes después del nacimiento. La actividad de CYP2C9 no cambia a lo largo de la vida. CYP2C9 metaboliza varios fármacos. CYP2C9 es la principal enzima metabólica.

muchos AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor de angiotensina (losartán e irbesartán), fármacos hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea), fenitoína (difenina ♠), anticoagulantes indirectos (warfarina 1, acenocumarol 2), fluvastatina 3.

Cabe señalar que CYP2C9 tiene "estereoselectividad" y metaboliza principalmente S-warfarina y S-acenocumarol, mientras que la biotransformación de R-warfarina y R-acenocumarol se produce con la ayuda de otras isoenzimas del citocromo P-450: CYP1A2, CYP3A4. Los inductores de CYP2C9 son la rifampicina y los barbitúricos. Cabe señalar que casi todos los fármacos antibacterianos de sulfonamida inhiben el CYP2C9. Sin embargo, se descubrió un inhibidor específico de CYP2C9: el sulfafenazol r. Hay evidencia de que el extracto de Echinacea purpurea inhibe el CYP2C9 en estudios in vitro Y en vivo, y el extracto de soja hidrolizado (debido a las isoflavonas que contiene) inhibe esta isoenzima in vitro. El uso combinado de sustratos del fármaco CYP2C9 con sus inhibidores conduce a la inhibición del metabolismo de los sustratos. Como resultado, pueden ocurrir reacciones indeseables a los medicamentos de los sustratos de CYP2C9 (incluida la intoxicación). Por ejemplo, el uso combinado de warfarina (un sustrato de CYP2C9) con sulfonamidas (inhibidores de CYP2C9) aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina. Por eso, cuando se combina warfarina con sulfonamidas, se recomienda controlar estrictamente (al menos 1-2 veces por semana) el índice normalizado internacional. CYP2C9 tiene polimorfismo genético. Las variantes alélicas “lentas” de CYP2C9*2 y CYP2C9*3 son polimorfismos de un solo nucleótido del gen CYP2C9 que se han estudiado más a fondo en la actualidad. En los portadores de variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3, se observa una disminución de la actividad de CYP2C9; esto conduce a una disminución en la tasa de biotransformación de los fármacos metabolizados por esta isoenzima y a un aumento en su concentración en plasma.

1 La warfarina es una mezcla racemática de isómeros: S-warfarina y R-wafrarina. Cabe señalar que la S-warfarina tiene una mayor actividad anticoagulante.

2 El acenocumarol es una mezcla racemática de isómeros: S-acenocumarol y R-acenocumarol. Sin embargo, a diferencia de la warfarina, estos dos isómeros tienen la misma actividad anticoagulante.

3 La fluvastatina es el único fármaco del grupo de fármacos hipolipemiantes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, cuyo metabolismo se produce con la participación de CYP2C9 y no de CYP3A4. En este caso, CYP2C9 metaboliza ambos isómeros de fluvastatina: el enantiómero activo (+)-3R,5S y el enantiómero inactivo (-)-3S,5R.

sangre. Por lo tanto, los heterocigotos (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) y los homocigotos (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) son metabolizadores “lentos” de CYP2C9. Por lo tanto, es en esta categoría de pacientes (portadores de las variantes alélicas enumeradas del gen CYP2C9) donde se observan con mayor frecuencia reacciones adversas a los medicamentos cuando se usan medicamentos cuyo metabolismo se produce bajo la influencia de CYP2C9 (anticoagulantes indirectos, AINE, fármacos hipoglucemiantes utilizados por vía oral). - derivados de sulfonilurea).

La isoenzima 2C18 del citocromo P-450 (CYP2C18) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2Cl8 está ausente en el hígado fetal y no se detecta hasta un mes después del nacimiento. La actividad de CYP2Cl8 no cambia a lo largo de la vida. CYP2Cl8 contribuye en cierta medida al metabolismo de fármacos como naproxeno, omeprazol, piroxicam, propranolol, isotretinoína (ácido retinoico) y warfarina.

La isoenzima 2C19 del citocromo P-450 (CYP2C19) es la principal enzima en el metabolismo de los inhibidores de la bomba de protones. Al mismo tiempo, el metabolismo de determinados fármacos del grupo de los inhibidores de la bomba de protones tiene sus propias características. Así, se descubrieron dos vías metabólicas para el omeprazol.

El omeprazol se convierte en hidroxiomeprazol mediante el CYP2C19. Bajo la influencia de CYP3A4, el hidroxiomeprazol se convierte en omeprazol hidroxisulfona.

Bajo la influencia de CYP3A4, el omeprazol se convierte en sulfuro de omeprazol y sulfona de omeprazol. Bajo la influencia de CYP2C19, el sulfuro de omeprazol y la sulfona de omeprazol se convierten en hidroxisulfona de omeprazol.

Por tanto, independientemente de la ruta de transformación biológica, el metabolito final del omeprazol es la hidroxisulfona de omeprazol. Sin embargo, cabe señalar que estas vías metabólicas son características principalmente del isómero R del omeprazol (el isómero S sufre una biotransformación en mucha menor medida). La comprensión de este fenómeno hizo posible crear esoprazol r, un fármaco que representa el isómero S del omeprazol (los inhibidores e inductores de CYP2C19, así como el polimorfismo genético de esta isoenzima, tienen un efecto menor sobre la farmacocinética de esoprazol r).

El metabolismo del lansoprazol es idéntico al del omeprazol. El rabeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4 a dimetilrabeprazol y rabeprazol sulfona, respectivamente.

CYP2C19 participa en el metabolismo del tamoxifeno, fenitoína, ticlopidina y fármacos psicotrópicos como los antidepresivos tricíclicos, el diazepam y algunos barbitúricos.

CYP2C19 se caracteriza por un polimorfismo genético. Los metabolizadores lentos de CYP2Cl9 son portadores de variantes alélicas "lentas". El uso de fármacos que son sustratos de esta isoenzima en los metabolizadores lentos de CYP2CL9 conduce a una aparición más frecuente de reacciones adversas a los medicamentos, especialmente cuando se utilizan fármacos con un alcance terapéutico limitado: antidepresivos tricíclicos, diazepam, algunos barbitúricos (mefobarbital, hexobarbital). Sin embargo, el mayor número de estudios se dedica al efecto del polimorfismo del gen CYP2C19 sobre la farmacocinética y farmacodinamia de los bloqueadores inhibidores de la bomba de protones. Como lo demuestran los estudios farmacocinéticos realizados con la participación de voluntarios sanos, el área bajo la curva farmacocinética, los valores de la concentración máxima de omeprazol, lansoprazol y rabeprazol son significativamente mayores en heterocigotos y, especialmente, en homocigotos para alelos "lentos". variantes del gen CYP2C19. Además, se observó una supresión más pronunciada de la secreción gástrica con el uso de omeprazol, lansorprazol y rabeprazol en pacientes (heterocigotos y homocigotos para las variantes alélicas "lentas" de CYP2C19) que padecían úlcera péptica y esofagitis por reflujo. Sin embargo, la frecuencia de reacciones adversas a los inhibidores de la bomba de protones no depende del genotipo CYP2C19. Los datos existentes sugieren que para lograr la supresión "dirigida" de la secreción gástrica en heterocigotos y homocigotos para variantes alélicas "lentas" del gen CYP2C19, se requieren dosis más bajas de inhibidores de la bomba de protones.

Subfamilia del citocromo P-450 CYPIID

La subfamilia CYPIID del citocromo P-450 incluye una única isoenzima: 2D6 (CYP2D6).

La isoenzima 2D6 del citocromo P-450 (CYP2D6) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2D6 metaboliza aproximadamente el 20% de todos los fármacos conocidos, incluidos antipsicóticos, antidepresivos, tranquilizantes y betabloqueantes. Está demostrado: CYP2D6 es la principal enzima para la biotransformación del antidepresivo tricíclico amitriptilina. Sin embargo, como han demostrado los estudios, una pequeña parte de la amitriptilina es metabolizada por otras isoenzimas del citocromo P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) a metabolitos inactivos. La debrisoquina p, el dextrometorfano y la esparteína son sustratos marcadores utilizados para fenotipificar la isoenzima 2D6. CYP2D6, a diferencia de otras isoenzimas del citocromo P-450, no tiene inductores.

El gen CYP2D6 tiene polimorfismo. En 1977, Iddle y Mahgoub llamaron la atención sobre la diferencia en el efecto hipotensor en pacientes con hipertensión arterial que usaban debrisoquina p (un fármaco del grupo de los alfabloqueantes). Al mismo tiempo, formularon una suposición sobre la diferencia en la tasa de metabolismo (hidroxilación) de la debrisoquina p en diferentes individuos. En los metabolizadores "lentos" de la debrisoquina se registró la mayor gravedad del efecto hipotensor de este fármaco. Posteriormente, se demostró que los metabolizadores “lentos” de la debrisoquina β también tienen un metabolismo lento de algunos otros fármacos, entre ellos la fenacetina, la nortriptilina β, la fenformina β, la esparteína, la encainida β, el propranolol, el guanoxano β y la amitriptilina. Como han demostrado estudios adicionales, los metabolizadores "lentos" de CYP2D6 son portadores (tanto homocigotos como heterocigotos) de variantes alélicas funcionalmente defectuosas del gen CYP2D6. El resultado de estas opciones es la ausencia de síntesis de CYP2D6 (variante alélica CYP2D6x5), síntesis de proteína inactiva (variantes alélicas CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D 6x19, CYP2D6x20), síntesis de proteína defectuosa con actividad reducida (opciones CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Cada año crece el número de variantes alélicas encontradas del gen CYP2D6 (su portación conduce a cambios en la actividad de CYP2D6). Sin embargo, Saxena (1994) señaló que el 95% de todos los metabolizadores "lentos" de CYP2D6 son portadores de las variantes CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5; otras variantes se encuentran con mucha menos frecuencia. Según Rau et al. (2004), la frecuencia de la variante alélica CYP2D6x4 entre pacientes que experimentaron reacciones adversas a los medicamentos mientras tomaban antidepresivos tricíclicos (hipotensión arterial, sedación, temblor, cardiotoxicidad) es casi 3 veces (20%) mayor que en pacientes cuyo tratamiento no tuvo complicaciones. registrados con estos medicamentos (7%). Se encontró un efecto similar del polimorfismo genético de CYP2D6 en la farmacocinética y farmacodinamia de los antipsicóticos, como resultado de lo cual se demostró la presencia de asociaciones entre el transporte de ciertas variantes alélicas del gen CYP2D6 y el desarrollo de trastornos extrapiramidales inducidos por los antipsicóticos.

Sin embargo, el transporte de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6 puede ir acompañado no solo de un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas al medicamento;

ratas metabolizadas por esta isoenzima. Si un fármaco es un profármaco y el metabolito activo se forma precisamente bajo la influencia de CYP2D6, entonces se observa una baja eficacia del fármaco en los portadores de variantes alélicas "lentas". Por lo tanto, en los portadores de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6, se registra un efecto analgésico menos pronunciado de la codeína. Este fenómeno se explica por una disminución en la O-desmetilación de la codeína (durante este proceso se forma morfina). El efecto analgésico del tramadol también se debe al metabolito activo O-demetiltramadol (formado por la acción de CYP2D6). En los portadores de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6, se observa una disminución significativa en la síntesis de O-desmetiltramadol; esto puede provocar un efecto analgésico insuficiente (similar a los procesos que ocurren cuando se usa codeína). Así, Stamer et al. (2003), después de estudiar el efecto analgésico del tramadol en 300 pacientes sometidos a cirugía abdominal, encontraron que los homocigotos para variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6 no "respondieron" a la terapia con tramadol 2 veces más a menudo que los pacientes que no lo hicieron. portan estos alelos (46,7% versus 21,6%, respectivamente, p=0,005).

Actualmente, se han realizado muchos estudios sobre el efecto del polimorfismo genético de CYP2D6 en la farmacocinética y farmacodinamia de los betabloqueantes. Los resultados de estos estudios tienen importancia clínica para la individualización de la farmacoterapia de este grupo de fármacos.

Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIB

De las isoenzimas de la subfamilia del citocromo IIE, la isoenzima del citocromo P-450 2E1 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIE es la capacidad de inducir bajo la influencia del etanol. Por eso el segundo nombre de la subfamilia CYPIIE es citocromos inducibles por etanol.

La isoenzima 2E1 del citocromo P-450 (CYP2E1) se encuentra en el hígado de los adultos. CYP2E1 representa aproximadamente el 7% de todas las isoenzimas del citocromo P-450. Los sustratos de CYP2E1 son una pequeña cantidad de fármacos, así como algunos otros xenobióticos: etanol, nitrosaminas, hidrocarburos aromáticos "pequeños" como el benceno y la anilina, clorocarbonos alifáticos. CYP2E1 cataliza la conversión de dapsona en hidroxilamindapsona, la n1-desmetilación y la N7-desmetilación de la cafeína, la deshalogenación de clorofluorocarbonos y anestésicos inhalados (halotano) y varias otras reacciones.

CYP2E1, junto con CYP1A2, catalizan una reacción importante que convierte el paracetamol (acetaminofén) en N-acetilbenzoquinoneimina, que tiene un potente efecto hepatotóxico. Existe evidencia de la participación del citocromo CYP2E1 en la vaterogénesis. Por ejemplo, se sabe que CYP2E1 es la isoenzima del citocromo P-450 más importante que oxida el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En la oxidación de LDL también participan los citocromos y otras isoenzimas del citocromo P-450, así como la 15-lipoxigenasa y la NADPH-oxidasa. Productos de oxidación: 7a-hidroxicolesterol, 7β-hidroxicolesterol, 5β-6β-epoxicolesterol, 5α-6β-epoxicolesterol, 7-cetocolesterol, 26-hidroxicolesterol. El proceso de oxidación de LDL ocurre en células endoteliales, músculos lisos de los vasos sanguíneos y macrófagos. El LDL oxidado estimula la formación de células espumosas y contribuye así a la formación de placas ateroscleróticas.

Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIIA

La subfamilia CYPIIIA del citocromo P-450 incluye cuatro isoenzimas: 3A3, 3A4, 3A5 y 3A7. Los citocromos de la subfamilia IIIA constituyen el 30% de todas las isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado y el 70% de todas las isoenzimas en la pared del tracto digestivo. Al mismo tiempo, la isoenzima 3A4 (CYP3A4) se localiza predominantemente en el hígado y las isoenzimas 3A3 (CYP3A3) y 3A5 (CYP3A5) se localizan en las paredes del estómago y los intestinos. La isoenzima 3A7 (CYP3A7) se encuentra únicamente en el hígado fetal. De las isoenzimas de la subfamilia IIIA, CYP3A4 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos.

La isoenzima citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza aproximadamente el 60% de todos los fármacos conocidos, incluidos los bloqueadores lentos de los canales de calcio, los antibióticos macrólidos, algunos antiarrítmicos, las estatinas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina), clopidogrel 1 y otros fármacos.

CYP3A4 cataliza la reacción de 6β-hidroxilación de esteroides endógenos, incluida la testosterona, la progesterona y el cortisol p. Los sustratos marcadores para determinar la actividad de CYP3A4 son dapsona, eritromicina, nifedipina, lidocaína, testosterona y cortisol p.

El metabolismo de la lidocaína se produce en los hepatocitos, donde se forma xilidida de monoetilglicina (MEGX) mediante N-desetilación oxidativa de CYP3A4.

1 Clopidogrel es un profármaco que, bajo la influencia de CYP3A4, se convierte en un metabolito activo con efecto antiplaquetario.

La determinación de la actividad de CYP3A4 mediante MEGX (metabolito de lidocaína) es la prueba más sensible y específica que permite evaluar el estado funcional del hígado en enfermedades hepáticas agudas y crónicas, así como en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (sepsis). En la cirrosis hepática, la concentración de MEGX se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad.

Hay datos en la literatura sobre la variabilidad intraespecífica en el metabolismo de los fármacos bajo la influencia de CYP3A4. Sin embargo, sólo recientemente ha surgido evidencia molecular de los polimorfismos genéticos del CYP3A4. Así, A. Lemoin et al. (1996) describieron un caso de intoxicación con tacrolimus (un sustrato de CYP3A4) en un paciente después de un trasplante de hígado (no se pudo detectar la actividad de CYP3A4 en las células del hígado). Sólo después del tratamiento de las células hepáticas trasplantadas con glucocorticoides (inductores de CYP3A4) se puede determinar la actividad de CYP3A4. Se supone que la alteración de la expresión de los factores de transcripción del gen que codifica CYP3A4 es la causa de la variabilidad en el metabolismo de este citocromo.

La isoenzima citocromo P-450 3A5 (CYP3A5), según datos recientes, puede desempeñar un papel importante en el metabolismo de determinados fármacos. Cabe señalar que el CYP3A5 se expresa en el hígado del 10 al 30% de los adultos. En estos individuos, la contribución de CYP3A5 a la actividad de todas las isoenzimas de la subfamilia IIIA oscila entre el 33 (en europeos) y el 60% (en afroamericanos). Como han demostrado los estudios, bajo la influencia de CYP3A5, se producen procesos de biotransformación de aquellos fármacos que tradicionalmente se consideran sustratos de CYP3A4. Cabe señalar que los inductores e inhibidores de CYP3A4 tienen efectos similares sobre CYP3A5. La actividad de CYP3A5 varía más de 30 veces entre individuos. Las diferencias en la actividad de CYP3A5 fueron descritas por primera vez por Paulussen et al. (2000): observaron in vitro diferencias significativas en la tasa de metabolismo del midazolam bajo la influencia de CYP3A5.

Dihidropirimidina deshidrogenasa

La función fisiológica de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPDH) es la reducción de uracilo y timidina, la primera reacción del metabolismo en tres pasos de estos compuestos a β-alanina. Además, EMDR es la principal enzima que metaboliza el 5-fluorouracilo. Este medicamento se usa como parte de una quimioterapia combinada para el cáncer de mama, ovarios, esófago, estómago, colon y recto, hígado, cuello uterino y vulva. También

El 5-fluorouracilo se utiliza en el tratamiento del cáncer de vejiga, próstata, tumores de cabeza, cuello, glándulas salivales, glándulas suprarrenales y páncreas. Actualmente se conoce la secuencia de aminoácidos y el número de residuos de aminoácidos (hay 1025 en total) que componen EMDR; El peso molecular de la enzima es 111 kDa. Se identificó el gen EMDR, situado en el cromosoma 1 (locus 1p22). El citoplasma de las células de diversos tejidos y órganos contiene EMPG; se encuentran especialmente grandes cantidades de la enzima en las células del hígado, monocitos, linfocitos, granulocitos y plaquetas. Sin embargo, no se ha observado actividad EMDR en eritrocitos (Van Kuilenburg et al., 1999). Desde mediados de los años 80, ha habido informes de complicaciones graves derivadas del uso de 5-fluorouracilo (la causa de las complicaciones es la baja actividad hereditaria de EMDR). Como lo muestran Diasio et al. (1988), la baja actividad de EMDR se hereda de forma autosómica recesiva. Por tanto, EMPG es una enzima con polimorfismo genético. En el futuro, es probable que se introduzcan métodos de fenotipado y genotipado EMDR en la práctica oncológica para garantizar la seguridad de la quimioterapia con 5-fluorouracilo.

5.4. ENZIMAS DE FASE II DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Glucuroniltransferasas

La glucuronidación es la reacción de fase II más importante del metabolismo de los fármacos. La glucuronidación es la adición (conjugación) de uridina difosfato-ácido glucurónico (UDP-ácido glucurónico) a un sustrato. Esta reacción está catalizada por una superfamilia de enzimas llamadas "UDP-glucuroniltransferasas" y denominadas UGT. La superfamilia de la UDP-glucuroniltransferasa incluye dos familias y más de veinte isoenzimas localizadas en el sistema endoplásmico de las células. Catalizan la glucuronidación de una gran cantidad de xenobióticos, incluidos fármacos y sus metabolitos, pesticidas y carcinógenos. Los compuestos que sufren glucuronidación incluyen éteres y ésteres; compuestos que contienen grupos carboxilo, carbamoilo, tiol y carbonilo, así como grupos nitro. Glucuronidación

Conduce a un aumento de la polaridad de los compuestos químicos, lo que facilita su solubilidad en agua y su eliminación. Las UDP-glucuroniltransferasas se encuentran en todos los vertebrados: desde peces hasta humanos. En el cuerpo de los recién nacidos se registra una baja actividad de las UDP-glucuroniltransferasas, pero después de 1 a 3 meses de vida, la actividad de estas enzimas se puede comparar con la de los adultos. Las UDP-glucuroniltransferasas se encuentran en el hígado, los intestinos, los pulmones, el cerebro, el epitelio olfatorio y los riñones, pero el hígado es el órgano principal en el que se produce la glucuronidación. El grado de expresión de diversas isoenzimas UDP-glucuronil transferasa en los órganos varía. Así, la isoenzima UDP-glucuroniltransferasa UGT1A1, que cataliza la glucuronidación de la bilirrubina, se expresa principalmente en el hígado, pero no en los riñones. Las isoenzimas UDP-glucuroniltransferasa UGT1A6 y UGT1A9, responsables de la glucuronidación del fenol, se expresan por igual tanto en el hígado como en los riñones. Como se mencionó anteriormente, según la identidad de la composición de aminoácidos, la superfamilia de UDP-glucuroniltransferasas se divide en dos familias: UGT1 y UGT2. Las isoenzimas de la familia UGT1 son similares en composición de aminoácidos en un 62-80%, y las isoenzimas de la familia UGT2 son similares en un 57-93%. En la tabla se presentan las isoenzimas que forman parte de las familias de la UDP-glucuroniltransferasa humana, así como la localización de genes y sustratos marcadores de isoenzimas para el fenotipado (Tabla 5-7).

La función fisiológica de las UDP-glucuroniltransferasas es la glucuronidación de compuestos endógenos. El producto del catabolismo del hemo, la bilirrubina, es el sustrato endógeno de la UDP-glucuroniltransferasa mejor estudiado. La glucuronidación de la bilirrubina previene la acumulación de bilirrubina libre tóxica. En este caso, la bilirrubina se excreta con la bilis en forma de monoglucurónidos y diglucurónidos. Otra función fisiológica de la UDP-glucuroniltransferasa es la participación en el metabolismo hormonal. Así, la tiroxina y la triyodotironina sufren glucuronidación en el hígado y se excretan en forma de glucurónidos en la bilis. Las UDP-glucuroniltransferasas también participan en el metabolismo de las hormonas esteroides, los ácidos biliares y los retinoides, pero estas reacciones no están suficientemente estudiadas actualmente.

Los fármacos de diferentes clases están sujetos a glucuronidación, muchos de ellos tienen un rango terapéutico estrecho, por ejemplo, la morfina y el cloranfenicol (tabla 5-8).

Tabla 5-7. Composición de familias de UDP-glucuroniltransferasa humana, localización de genes y sustratos marcadores de isoenzimas.

Tabla 5-8. Medicamentos, metabolitos y xenobióticos sujetos a glucuronidación por diversas isoenzimas UDP-glucuroniltransferasa

Fin de la tabla 5-8

Medicamentos (representantes de diferentes grupos químicos) sujetos a glucuronidación.

Fenoles: propofol, paracetamol, naloxona.

Alcoholes: cloranfenicol, codeína, oxazepam.

Aminas alifáticas: ciclopiroxolamina p, lamotrigina, amitriptilina.

Ácidos carboxílicos: ferpazona p, fenilbutazona, sulfinpirazona.

Ácidos carboxílicos: naproxeno, zomepiral p, ketoprofeno. Por tanto, los compuestos sufren glucuronidación.

que contienen diferentes grupos funcionales que actúan como aceptores del ácido UDP-glucurónico. Como se mencionó anteriormente, como resultado de la glucuronidación, se forman metabolitos polares inactivos que se excretan fácilmente del cuerpo. Sin embargo, existe un ejemplo en el que la glucuronidación da como resultado la formación de un metabolito activo. La glucuronidación de la morfina conduce a la formación de morfina-6-glucurónido, que tiene un efecto analgésico significativo y es menos probable que la morfina cause náuseas y vómitos. La glucuronidación también puede contribuir a la activación biológica de carcinógenos. Los glucurónidos cancerígenos incluyen N-glucurónido de 4-aminobifenilo, N-glucurónido de N-acetilbencidina y O-glucurónido de 4-((hidroximetil)-nitrosoamino)-1-(3-piridil)-1-butanona.

Se conoce desde hace mucho tiempo la existencia de trastornos hereditarios de la glucuronidación de la bilirrubina. Estos incluyen el síndrome de Gilbert y el síndrome de Crigler-Najjar. El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se hereda de forma autosómica recesiva. La prevalencia del síndrome de Gilbert en la población es del 1 al 5%. La causa del desarrollo de esta enfermedad son las mutaciones puntuales (generalmente sustituciones en la secuencia de nucleótidos) en el gen UGT1. En este caso, se forma la UDP-glucuroniltransferasa, que se caracteriza por una baja actividad (25-30% del nivel normal). Los cambios en la glucuronidación de fármacos en pacientes con síndrome de Gilbert han sido poco estudiados. Hay evidencia de una disminución del aclaramiento de tolbutamida, paracetamol (acetaminofeno ♠) y rifampicina p en pacientes con síndrome de Gilbert. Estudiamos la frecuencia de los efectos secundarios del nuevo fármaco citotóxico irinotecán en pacientes que padecen cáncer colorrectal y síndrome de Gilbert y en pacientes con cáncer colorrectal. El irinotecán (STR-11) es un nuevo fármaco muy eficaz que tiene un efecto citostático, inhibe la topoisomerasa I y se utiliza para el cáncer colorrectal en presencia de resistencia al fluorouracilo. El irinotecán en el hígado, bajo la acción de las carboxilesterasas, convierte

en el metabolito activo 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38). La principal vía metabólica de SN-38 es la glucuronidación por UGT1A1. Durante los estudios, los efectos secundarios del irinotecán (en particular, diarrea) se registraron con mucha más frecuencia en pacientes con síndrome de Gilbert. Los científicos han demostrado que el transporte de variantes alélicas UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 se asocia con un desarrollo más frecuente de hiperbilirrubinemia cuando se usa irinotecán, mientras que se registraron valores bajos del área bajo la curva farmacocinética del glucurónido SN-38. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (Administración de alimentos y medicamentos- La FDA ha aprobado la determinación de variantes alélicas del gen UGT1A1 para seleccionar pautas posológicas de irinotecán. Existen datos sobre el efecto del transporte de variantes alélicas de genes que codifican otras isoformas de UGT sobre la farmacocinética y farmacodinamia de diversos fármacos.

Acetiltransferasas

La acetilación representa uno de los primeros mecanismos de adaptación en la evolución. La reacción de acetilación es necesaria para la síntesis de ácidos grasos, esteroides y el funcionamiento del ciclo de Krebs. Una función importante de la acetilación es el metabolismo (biotransformación) de los xenobióticos: medicamentos, venenos domésticos e industriales. Los procesos de acetilación están influenciados por la N-acetiltransferasa, así como por la coenzima A. El control de la intensidad de la acetilación en el cuerpo humano se produce con la participación de los receptores adrenérgicos β 2 y depende de las reservas metabólicas (ácido pantoténico, piridoxina, tiamina, ácido lipoico). *) y genotipo. Además, la intensidad de la acetilación depende del estado funcional del hígado y de otros órganos que contienen N-acetiltransferasa (aunque la acetilación, como otras reacciones de fase II, cambia poco en las enfermedades hepáticas). Mientras tanto, la acetilación de fármacos y otros xenobióticos se produce predominantemente en el hígado. Se han aislado dos isoenzimas N-acetiltransferasa: N-acetiltransferasa 1 (NAT1) y N-acetiltransferasa 2 (NAT2). NAT1 acetila una pequeña cantidad de arilaminas y no exhibe polimorfismo genético. Por tanto, la principal enzima de acetilación es NAT2. El gen NAT2 está situado en el cromosoma 8 (loci 8p23.1, 8p23.2 y 8p23.3). NAT2 acetila varios fármacos, incluidos isoniazida y sulfonamidas (tabla 5-9).

Tabla 5-9. Medicamentos sujetos a acetilación.

Se considera que la propiedad más importante de NAT2 es el polimorfismo genético. El polimorfismo de acetilación fue descrito por primera vez en la década de 1960 por Evans; aisló acetiladores lentos y rápidos de isoniazida. También se observó que en los acetiladores "lentos", debido a la acumulación (acumulación) de isoniazida, la polineuritis ocurre con mayor frecuencia. Así, en los acetiladores "lentos", la vida media de la isoniazida es de 3 horas, mientras que en los acetiladores "rápidos" es de 1,5 horas. El desarrollo de polineuritis se debe a la influencia de la isoniazida: el fármaco inhibe la transición de piridoxina (vitamina B 6) a la coenzima activa fosfato de dipiridoxina, que es necesaria para la síntesis de mielina. Se suponía que en los acetiladores "rápidos", el uso de isoniazida tiene más probabilidades de conducir al desarrollo de un efecto hepatotóxico debido a una formación más intensa de acetilhidrazina, pero esta suposición no ha recibido confirmación práctica. La tasa individual de acetilación no afecta significativamente el régimen de dosificación del medicamento cuando se toma diariamente, pero puede reducir la efectividad de la terapia con el uso periódico de isoniazida. Después de analizar los resultados del tratamiento con isoniazida en 744 pacientes con tuberculosis, se encontró que con acetiladores "lentos" el cierre de las cavidades en los pulmones se produce más rápidamente. Como lo demostró un estudio realizado por Sunahara en 1963, los acetiladores "lentos" son homocigotos para el alelo NAT2 "lento", y los metabolizadores "rápidos" son homocigotos o heterocigotos para el alelo NAT2 "rápido". En 1964, Evans publicó datos que mostraban que el polimorfismo de acetilación es característico no sólo de la isoniazida, sino también de la hidralazina y las sulfonamidas. Entonces la presencia de polimorfismo de acetil-

Los resultados también se han comprobado con otros medicamentos. El uso de procainamida e hidralazina en acetiladores "lentos" causa mucho más a menudo daño hepático (hepatotoxicidad), por lo que estos fármacos también se caracterizan por un polimorfismo de acetilación. Sin embargo, en el caso de la dapsona (también sujeta a acetilación), no fue posible detectar diferencias en la incidencia del síndrome similar al lupus cuando se utiliza este fármaco con acetiladores “lentos” y “rápidos”. La prevalencia de acetiladores "lentos" varía: del 10 al 15% entre japoneses y chinos al 50% entre caucásicos. Sólo a finales de los años 80 se empezaron a identificar variantes alélicas del gen NAT2, cuyo transporte provoca una acetilación lenta. Actualmente se conocen unos 20 alelos mutantes del gen NAT2. Todas estas variantes alélicas se heredan de forma autosómica recesiva.

El tipo de acetilación se determina mediante métodos de fenotipado y genotipado de NAT2. Como sustratos marcadores para la acetilación se utilizan dapsona, isoniazida y sulfadimina (sulfadimezina *). La relación entre la concentración de monoacetildapsona y la concentración de dapsona en el plasma sanguíneo es típica de menos de 0,35 6 horas después de la administración del fármaco para los acetiladores "lentos" y de más de 0,35 para los acetiladores "rápidos". Si se utiliza sulfadimina como sustrato marcador, entonces la presencia de menos del 25% de sulfadimina en el plasma sanguíneo (análisis realizado después de 6 horas) y menos del 70% en la orina (recogida entre 5 y 6 horas después de la administración del fármaco) indica una "lenta ” Fenotipo de acetilación.

Tiopurina S-metiltransferasa

La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es una enzima que cataliza la reacción de S-metilación de los derivados de tiopurina, la principal vía metabólica de las sustancias citostáticas del grupo de los antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina. La 6-mer-captopurina se usa como parte de la quimioterapia combinada para la leucemia mieloblástica y linfoblástica, la leucemia mieloide crónica, el linfosarcoma y el sarcoma de tejidos blandos. Para la leucemia aguda, se suele utilizar 6-tioguanina. Actualmente, se conoce la secuencia de aminoácidos y el número de residuos de aminoácidos que componen TRMT: 245. El peso molecular de TRMT es de 28 kDa. También se identificó el gen TPMT, situado en el cromosoma 6 (locus 6q22.3). TPMT se encuentra en el citoplasma de las células hematopoyéticas.

En 1980, Weinshiboum estudió la actividad de TPMT en 298 voluntarios sanos y encontró diferencias significativas en la actividad de TPMT entre humanos: el 88,6% de los sujetos tenía una actividad de TPMT alta, el 11,1% tenía una actividad intermedia. Se registró una baja actividad de TPMT (o ausencia total de actividad enzimática) en el 0,3% de los voluntarios examinados. Así se describió por primera vez el polimorfismo genético de TRMT. Estudios más recientes han demostrado que las personas con baja actividad de TPMT tienen una mayor sensibilidad a la 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina; Al mismo tiempo, se desarrollan complicaciones hematotóxicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia) y hepatotóxicas potencialmente mortales. En condiciones de baja actividad de TPMT, el metabolismo de la 6-mercaptopurina avanza por una vía alternativa: hasta el compuesto altamente tóxico nucleótido de 6-tioguanina. Lennard et al. (1990) estudiaron la concentración del nucleótido de 6-tioguanina en el plasma sanguíneo y la actividad de TPMT en los eritrocitos de 95 niños que recibieron 6-mercaptopurina para la leucemia linfoblástica aguda. Los autores descubrieron que cuanto menor era la actividad de TPMT, mayores eran las concentraciones de 6-TGN en el plasma sanguíneo y más pronunciados eran los efectos secundarios de la 6-mercaptopurina. Ahora se ha demostrado que la baja actividad de TPMT se hereda de forma autosómica recesiva, teniendo los homocigotos una actividad de TPMT baja y una actividad intermedia en los heterocigotos. Los estudios genéticos de los últimos años, realizados mediante el método de la reacción en cadena de la polimerasa, han permitido detectar mutaciones en el gen TPMT, que determinan la baja actividad de esta enzima. Dosis seguras de 6-mercaptopurina: con actividad TPMT alta (genotipo normal) se prescriben 500 mg/(m 2 × día), con actividad TPMT intermedia (heterocigotos) - 400 mg/(m 2 × día), con actividad TRMT lenta ( homocigotos) - 50 mg/(m 2 × día).

Sulfotransferasas

La sulfatación es la reacción de adición (conjugación) de un residuo de ácido sulfúrico a un sustrato, lo que da como resultado la formación de ésteres o sulfomatos de ácido sulfúrico. Los compuestos exógenos (principalmente fenoles) y endógenos (hormonas tiroideas, catecolaminas, algunas hormonas esteroides) están sujetos a sulfatación en el cuerpo humano. El sulfato de 3"-fosfoadenilo actúa como coenzima para la reacción de sulfatación. Luego se produce la conversión del sulfato de 3"-fosfoadenilo en bisfosfonato de adenosina-3,5". La reacción de sulfatación es catalizada por

una familia de enzimas llamadas sulfotransferasas (SULT). Las sulfotransferasas se localizan en el citosol. Se han encontrado tres familias en el cuerpo humano. Actualmente, se han identificado alrededor de 40 isoenzimas sulfotransferasas. Las isoenzimas sulfotransferasas en el cuerpo humano están codificadas por al menos 10 genes. El papel más importante en la sulfatación de fármacos y sus metabolitos pertenece a la familia 1 de isoenzimas sulfotransferasas (SULT1). SULT1A1 y SULT1A3 son las isoenzimas más importantes de esta familia. Las isoenzimas SULT1 se localizan principalmente en el hígado, así como en el intestino grueso y delgado, los pulmones, el cerebro, el bazo, la placenta y los leucocitos. Las isoenzimas SULT1 tienen un peso molecular de aproximadamente 34 kDa y constan de 295 residuos de aminoácidos; el gen de la isoenzima SULT1 está localizado en el cromosoma 16 (locus 16p11.2). SULT1A1 (sulfotransferasa termoestable) cataliza la sulfatación de "fenoles simples", incluidos fármacos con estructura fenólica (minoxidil r, paracetamol, morfina, salicilamida, isoprenalina y algunos otros). Cabe señalar que la sulfatación de minoxidil p conduce a la formación de su metabolito activo: el sulfato de minoxidil. SULT1A1 sulfata los metabolitos de la lidocaína: 4-hidroxi-2,6-xilidina (4-hidroxilo) y ropivacaína: 3-hidroxiropivacaína, 4-hidroxiropivacaína, 2-hidroximetilropivacaína. Además, SULT1A1 sulfata el 17β-estradiol. El sustrato marcador de SULT1A1 es 4-nitrofenol. SULT1A3 (sulfotransferasa termolábil) cataliza las reacciones de sulfatación de monoaminas fenólicas: dopamina, norepinefrina, serotonina. El sustrato marcador de SULT1A3 es la dopamina. La familia 2 de isoenzimas sulfotransferasas (SULT2) proporciona la sulfatación de dihidroepiandrosterona, epiandrosterona y androsterona. Las isoenzimas SULT2 participan en la activación biológica de carcinógenos, por ejemplo, HAP (5-hidroximetilcriseno, 7,12-dihidroximetilbenzo[a]antraceno), N-hidroxi-2-acetilaminofluoreno. Las isoenzimas de la familia sulfotransferasa 3 (SULT3) catalizan la N-sulfatación de arilaminas acíclicas.

Epóxido hidrolasa

La conjugación acuosa juega un papel importante en la desintoxicación y activación biológica de una gran cantidad de xenobióticos, como arenos, epóxidos alifáticos, HAP y aflatoxina B1. Las reacciones de conjugación acuosa son catalizadas por una enzima especial: la epóxido hidrolasa.

(ERNH). La mayor cantidad de esta enzima se encuentra en el hígado. Los científicos han aislado dos isoformas de epóxido hidrolasa: ERNX1 y ERNX2. ERNX2 consta de 534 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 62 kDa; El gen ERNX2 está ubicado en el cromosoma 8 (locus 8p21-p12). ERNX2 se localiza en el citoplasma y los peroxisomas; esta isoforma de epóxido hidrolasa juega un papel menor en el metabolismo de los xenobióticos. La mayoría de las reacciones de conjugación acuosas están catalizadas por ERNX1. ERNX1 consta de 455 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 52 kDa. El gen ERNX1 se encuentra en el cromosoma 1 (locus 1q42.1). ERNX1 es de gran importancia en la conjugación acuosa de metabolitos tóxicos de fármacos. El anticonvulsivo fenitoína es oxidado por el citocromo P-450 a dos metabolitos: parahidroxilato y dihidrodiol. Estos metabolitos son compuestos electrófilos activos capaces de unirse covalentemente a macromoléculas celulares; esto conduce a la muerte celular, la formación de mutaciones, malignidades y defectos mitóticos. Además, el parahidroxilato y el dihidrodiol, que actúan como haptenos, también pueden provocar reacciones inmunológicas. Hiperplasia gingival, así como efectos teratogénicos: se han registrado reacciones tóxicas de la fenitoína en animales. Se ha comprobado que estos efectos se deben a la acción de los metabolitos de la fenitoína: parahidroxilato y dihidrodiol. Como lo muestran Buecher et al. (1990), la baja actividad de ERNX1 (menos del 30% de lo normal) en los amniocitos es un factor de riesgo grave para el desarrollo de anomalías fetales congénitas en mujeres que toman fenitoína durante el embarazo. También se ha demostrado que la razón principal de la disminución de la actividad de ERNX1 es una mutación puntual en el exón 3 del gen ERNX1; como resultado, se sintetiza una enzima defectuosa (la tirosina en la posición 113 se reemplaza por histidina). La mutación se hereda de forma autosómica recesiva. Se observa una disminución en la actividad de ERNX1 solo en homocigotos para este alelo mutante. No hay datos sobre la prevalencia de homocigotos y heterocigotos para esta mutación.

Glutatión transferasas

Los xenobióticos con diferentes estructuras químicas se conjugan con el glutatión: epóxidos, óxidos de areno, hidroxilaminas (algunos de ellos tienen efectos cancerígenos). Entre las sustancias medicinales, el ácido etacrínico (uregit ♠) y el metabolito hepatotóxico del paracetamol (acetaminofén ♠) - N-acetilbenzoquinoneimina, están sujetos a conjugación con glutatión, convirtiendo

transformándose en un compuesto no tóxico. Como resultado de la reacción de conjugación con el glutatión, se forman conjugados de cisteína llamados “tioésteres”. La conjugación con glutatión es catalizada por las enzimas glutatión SH-S-transferasa (GST). Este grupo de enzimas está localizado en el citosol, aunque también se ha descrito la GST microsomal (sin embargo, su papel en el metabolismo de los xenobióticos ha sido poco estudiado). La actividad de GST en los eritrocitos humanos varía 6 veces entre diferentes individuos, pero no existe dependencia de la actividad enzimática del sexo). Sin embargo, las investigaciones han demostrado que existe una clara correlación entre la actividad de GST en los niños y sus padres. Según la identidad de la composición de aminoácidos en los mamíferos, se distinguen 6 clases de GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- ( pi-) y σ- (sigma -) GST. En el cuerpo humano, las clases GST μ (GSTM), θ (GSTT y π (GSTP) se expresan principalmente. Entre ellas, la clase GST μ, denominada GSTM, es la de mayor importancia en el metabolismo de los xenobióticos. Actualmente, 5 isoenzimas GSTM Se han identificado: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 y GSTM5. El gen GSTM se localiza en el cromosoma 1 (locus 1p13.3). GSTM1 se expresa en el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales y el estómago; se encuentra una expresión débil de esta isoenzima. en músculos esqueléticos, miocardio. GSTM1 no se expresa en el hígado fetal, fibroblastos, eritrocitos, linfocitos y plaquetas. GSTM2 ("músculo" GSTM) se expresa en todos los tejidos anteriores (especialmente músculo), excepto fibroblastos, eritrocitos, linfocitos, plaquetas e hígado fetal. GSTM3 ("cerebro" GSTM) se expresa en todos los tejidos del cuerpo, especialmente en el sistema nervioso central. GSTM1 desempeña un papel importante en la inactivación de carcinógenos. La confirmación indirecta de esto se considera un aumento significativo en la frecuencia de enfermedades malignas entre portadores de alelos nulos del gen GSTM1, que carecen de expresión de GSTM1. Harada et al. (1987), tras estudiar muestras de hígado tomadas de 168 cadáveres, descubrieron que el alelo nulo del gen GSTM1 era significativamente más común en pacientes con hepatocarcinoma. Junta y col. (1987) propusieron por primera vez una hipótesis: la inactivación de algunos carcinógenos electrófilos no ocurre en el cuerpo de los portadores de los alelos nulos de GSTM1. Según Board et al. (1990), la prevalencia del alelo nulo GSTM1 entre la población europea es del 40-45%, mientras que entre los representantes de la raza negroide es del 60%. Hay evidencia de una mayor incidencia de cáncer de pulmón en portadores del alelo nulo GSTM1. Como lo muestran Zhong et al. (1993),

El 70% de los pacientes con cáncer de colon son portadores del alelo nulo GSTM1. Otra isoenzima GST perteneciente a la clase π, GSTP1 (localizada principalmente en el hígado y en las estructuras de la barrera hematoencefálica) participa en la inactivación de pesticidas y herbicidas ampliamente utilizados en la agricultura.

5.5. FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Factores genéticos que influyen en el sistema de biotransformación y los transportadores de fármacos.

Los factores genéticos que representan polimorfismos de un solo nucleótido de genes que codifican enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos pueden influir significativamente en la farmacocinética de los fármacos. Las diferencias interindividuales en la tasa de metabolismo de los fármacos, que pueden evaluarse mediante la relación entre la concentración de un sustrato de fármaco y la concentración de su metabolito en el plasma sanguíneo o en la orina (relación metabólica), permiten identificar grupos de individuos que difieren. en la actividad de una u otra isoenzima metabólica.

Metabolizadores "extensivos" (metabolismo extenso, EM) - personas con una tasa metabólica "normal" de ciertos fármacos, por regla general, homocigotos para el alelo "salvaje" del gen de la enzima correspondiente. La mayoría de la población pertenece al grupo de metabolizadores “extensivos”.

Metabolizadores "lentos" (mal metabolismo, PM): personas con una tasa metabólica reducida de ciertos fármacos, generalmente homocigotos (con un tipo de herencia autosómica recesiva) o heterocigotos (con un tipo de herencia autosómica dominante) para el alelo "lento" del gen de la enzima correspondiente. En estos individuos, se produce la síntesis de una enzima "defectuosa", o no hay ninguna síntesis de la enzima metabólica. Como resultado, hay una disminución de la actividad enzimática. A menudo se detecta una ausencia total de actividad enzimática. En esta categoría de personas, se registran altas proporciones entre la concentración del fármaco y la concentración de su metabolito. En consecuencia, en los metabolizadores “lentos”, los fármacos se acumulan en el organismo en altas concentraciones; esto conduce al desarrollo

Hay reacciones adversas graves a los medicamentos, incluida la intoxicación. Es por eso que estos pacientes (metabolizadores lentos) deben seleccionar cuidadosamente la dosis del medicamento. A los metabolizadores "lentos" se les prescriben dosis de fármacos más bajas que a los "activos". Metabolizadores "superactivos" o "rápidos" (metabolismo ultraextenso, UM): personas con una tasa metabólica aumentada de ciertos fármacos, por regla general, homocigotos (con un tipo de herencia autosómica recesiva) o heterocigotos (con un tipo de herencia autosómica dominante) para el alelo "rápido" del gen correspondiente enzima o, lo que se observa más a menudo, portando copias de alelos funcionales. En esta categoría de personas, se registran valores bajos de la relación entre la concentración del fármaco y la concentración de su metabolito. Como resultado, la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo es insuficiente para lograr un efecto terapéutico. A estos pacientes (metabolizadores “hiperactivos”) se les recetan dosis más altas de fármacos que a los metabolizadores “activos”. Si existe un polimorfismo genético de una determinada enzima de biotransformación, entonces la distribución de los individuos según la tasa de metabolismo de los sustratos farmacológicos de esta enzima se vuelve bimodal (si hay 2 tipos de metabolizadores) o trimodal (si hay 3 tipos de metabolizadores). en naturaleza.

El polimorfismo también es característico de los genes que codifican los transportadores de fármacos, y la farmacocinética de un fármaco puede variar según la función de este transportador. A continuación se analiza la importancia clínica de las enzimas y transportadores de biotransformación más importantes.

Inducción e inhibición del sistema de biotransformación y transportadores.

Se entiende por inducción de una enzima o transportador de biotransformación un aumento absoluto de su cantidad y (o) actividad debido a la influencia de un determinado agente químico, en particular un fármaco. En el caso de las enzimas de biotransformación, esto va acompañado de una hipertrofia del RE. Se pueden inducir tanto enzimas de fase I (isoenzimas del citocromo P-450) como biotransformación de fase II (UDP-glucuroniltransferasa, etc.), así como transportadores de fármacos (glicoproteína-P, transportadores de aniones y cationes orgánicos). Los fármacos que inducen enzimas y transportadores de biotransformación no tienen similitudes estructurales obvias, pero se caracterizan por

Las espinas son algunos signos comunes. Estas sustancias son liposolubles (lipófilas); sirven como sustratos para las enzimas (que inducen) y suelen tener una vida media larga. La inducción de enzimas de biotransformación conduce a una aceleración de la biotransformación y, por regla general, a una disminución de la actividad farmacológica y, en consecuencia, a la eficacia de los fármacos utilizados junto con el inductor. La inducción de transportadores de fármacos puede provocar diversos cambios en la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo, dependiendo de las funciones de este transportador. Varios sustratos son capaces de inducir enzimas de biotransformación de fármacos y transportadores de fármacos con diferentes pesos moleculares, especificidades de sustrato y características inmunoquímicas y espectrales. Además, existen diferencias interindividuales significativas en la intensidad de la inducción de enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos. El mismo inductor puede aumentar la actividad de una enzima o transportador en diferentes individuos entre 15 y 100 veces.

Tipos básicos de inducción.

Tipo de inducción "fenobarbital": efecto directo de la molécula inductora en la región reguladora del gen; esto conduce a la inducción de una enzima de biotransformación o transportador de fármacos. Este mecanismo es más típico de la autoinducción. Se entiende por autoinducción un aumento de la actividad de una enzima que metaboliza un xenobiótico bajo la influencia del propio xenobiótico. La autoinducción se considera como un mecanismo adaptativo desarrollado en el proceso de evolución para la inactivación de xenobióticos, incluidos los de origen vegetal. Así, el fitoncida del ajo (sulfuro de dialilo) tiene autoinducción hacia los citocromos de la subfamilia IIB. Los barbitúricos (inductores de las isoenzimas 3A4, 2C9 del citocromo P-450, subfamilia IIB) son autoinductores típicos (entre las sustancias medicinales). Por eso a este tipo de inducción se le llama “fenobarbital”.

Tipo "rifampicina-dexametasona": la inducción de las isoenzimas 1A1, 3A4, 2B6 del citocromo P-450 y la glicoproteína P está mediada por la interacción de la molécula inductora con receptores específicos, pertenecen a la clase de proteínas reguladoras de la transcripción: receptor pregnano X ( PXR), receptor Ah, receptor CAR. Al combinarse con estos receptores, los inductores de fármacos forman un complejo que, al penetrar en el núcleo celular, afecta

Región reguladora del gen. Como resultado, se induce la enzima o transportador de biotransformación del fármaco. Mediante este mecanismo, las rifampicinas, los glucocorticoides, las preparaciones de hierba de San Juan y algunas otras sustancias inducen las isoenzimas del citocromo P-450 y la glicoproteína P. Tipo “etanol”: estabilización de la molécula de la enzima de biotransformación del fármaco debido a la formación de un complejo con algunos xenobióticos (etanol, acetona). Por ejemplo, el etanol induce la isoenzima 2E1 del citocromo P-450 en todas las etapas de su formación: desde la transcripción hasta la traducción. Se cree que el efecto estabilizador del etanol está asociado con su capacidad para activar el sistema de fosforilación en los hepatocitos a través del AMP cíclico. Mediante este mecanismo, la isoniazida induce la isoenzima 2E1 del citocromo P-450. El proceso de inducción de la isoenzima 2E1 del citocromo P-450 durante el ayuno y la diabetes mellitus está asociado con el mecanismo del “etanol”, en este caso los cuerpos cetónicos actúan como inductores de la isoenzima 2E1 del citocromo P-450. La inducción conduce a una aceleración de la biotransformación de los sustratos farmacológicos de las enzimas correspondientes y, por regla general, a una disminución de su actividad farmacológica. Entre los inductores más utilizados en la práctica clínica se encuentran la rifampicina (inductor de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 del citocromo P-450; glicoproteína-P) y los barbitúricos (inductores de las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 citocromo P-450). El efecto inductor de los barbitúricos tarda varias semanas en desarrollarse. A diferencia de los barbitúricos, la rifampicina, como inductor, actúa rápidamente. El efecto de la rifampicina se puede detectar después de 2 a 4 días. El efecto máximo del fármaco se registra después de 6 a 10 días. La inducción de enzimas o transportadores de fármacos causada por rifampicina y barbitúricos conduce a veces a una disminución de la eficacia farmacológica de los anticoagulantes indirectos (warfarina, acenocumarol), ciclosporina, glucocorticoides, ketoconazol, teofilina, quinidina, digoxina, fexofenadina y verapamilo (esto requiere corrección de la régimen de dosificación de estos medicamentos (es decir, aumentar la dosis). Cabe destacar que cuando se suspende un inductor de las enzimas de biotransformación del fármaco, se debe reducir la dosis del fármaco combinado, ya que aumenta su concentración en el plasma sanguíneo. Un ejemplo de tal interacción es una combinación de anticoagulantes indirectos y fenobarbital. Los estudios han demostrado que en el 14% de los casos de sangrado durante el tratamiento

Los anticoagulantes indirectos se desarrollan debido a la retirada de fármacos que inducen enzimas de biotransformación.

Algunos compuestos pueden inhibir la actividad de enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos. Además, con una disminución en la actividad de las enzimas que metabolizan los medicamentos, es posible el desarrollo de efectos secundarios asociados con la circulación prolongada de estos compuestos en el cuerpo. La inhibición de los transportadores de fármacos puede provocar diversos cambios en la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo dependiendo de las funciones de este transportador. Algunas sustancias medicinales son capaces de inhibir tanto las enzimas de la fase I de biotransformación (isoenzimas del citocromo P-450) como la fase II de biotransformación (N-acetiltransferasa, etc.), así como los transportadores de fármacos.

Mecanismos básicos de inhibición.

Unión a la región reguladora del gen de una enzima de biotransformación o transportador de fármacos. Según este mecanismo, las enzimas de biotransformación de fármacos se inhiben bajo la influencia de una gran cantidad del fármaco (cimetidina, fluoxetina, omeprazol, fluoroquinolonas, macrólidos, sulfonamidas, etc.).

Algunos fármacos con alta afinidad (afinidad) por determinadas isoenzimas del citocromo P-450 (verapamilo, nifedipino, isradipino, quinidina) inhiben la biotransformación de fármacos con menor afinidad por estas isoenzimas. Este mecanismo se llama interacción metabólica competitiva.

Inactivación directa de las isoenzimas del citocromo P-450 (gastoden p). Inhibición de la interacción del citocromo P-450 con la NADP-H-citocromo P-450 reductasa (fumarocumarinas de zumo de pomelo y lima).

Una disminución de la actividad de las enzimas de biotransformación de fármacos bajo la influencia de inhibidores apropiados conduce a un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos (sustratos de enzimas). En este caso, la vida media de los fármacos se prolonga. Todo esto provoca el desarrollo de efectos secundarios. Algunos inhibidores afectan simultáneamente a varias isoenzimas de biotransformación. Es posible que se requieran grandes concentraciones de inhibidor para inhibir múltiples isoformas enzimáticas. Por tanto, el fluconazol (un fármaco antimicótico) en una dosis de 100 mg por día inhibe la actividad de la isoenzima 2C9 del citocromo P-450. Cuando la dosis de este medicamento se aumenta a 400 mg, también se observa depresión.

Actividad de la isoenzima 3A4. Además, cuanto mayor es la dosis del inhibidor, más rápido (y mayor) se desarrolla su efecto. La inhibición generalmente se desarrolla más rápido que la inducción; generalmente puede detectarse dentro de las 24 horas posteriores al momento en que se prescriben los inhibidores. La tasa de inhibición de la actividad enzimática también se ve afectada por la vía de administración del fármaco inhibidor: si el inhibidor se administra por vía intravenosa, el proceso de interacción se producirá más rápido.

No sólo los medicamentos, sino también los jugos de frutas (Tabla 5-10) y las hierbas medicinales pueden actuar como inhibidores e inductores de enzimas de biotransformación y transportadores de medicamentos. (Apéndice 2)- todo esto tiene importancia clínica cuando se utilizan fármacos que actúan como sustratos de estas enzimas y transportadores.

Tabla 5-10. La influencia de los zumos de frutas sobre la actividad del sistema de biotransformación y los transportadores de fármacos.

5.6. BIOTRANSFORMACIÓN EXTRAHEPÁTICA

El papel del intestino en la biotransformación de fármacos.

El intestino es considerado el segundo órgano más importante (después del hígado) que realiza la biotransformación de fármacos. Tanto las reacciones de biotransformación de fase I como las de fase II tienen lugar en la pared intestinal. La biotransformación de fármacos en la pared intestinal es de gran importancia en el efecto de primer paso (biotransformación presistémica). Ya se ha demostrado el importante papel de la biotransformación de la pared intestinal en el efecto de primer paso de fármacos como la ciclosporina A, el nifedipino, el midazolam y el verapamilo.

Enzimas de fase I de la biotransformación de fármacos en la pared intestinal.

Entre las enzimas de fase I de la biotransformación de fármacos, las isoenzimas del citocromo P-450 se localizan principalmente en la pared intestinal. El contenido medio de isoenzimas del citocromo P-450 en la pared intestinal humana es de 20 pmol/mg de proteína microsomal (en el hígado, 300 pmol/mg de proteína microsomal). Se ha establecido un patrón claro: el contenido de isoenzimas del citocromo P-450 disminuye desde la parte proximal a la distal del intestino (tabla 5-11). Además, el contenido de isoenzimas del citocromo P-450 es máximo en la parte superior de las vellosidades intestinales y mínimo en las criptas. La isoenzima del citocromo P-450 predominante en el intestino es CYP3A4, y representa el 70% de todas las isoenzimas del citocromo P-450 intestinales. Según diferentes autores, el contenido de CYP3A4 en la pared intestinal varía, lo que se explica por diferencias interindividuales en el citocromo P-450. También son importantes los métodos para purificar los enterocitos.

Tabla 5-11. Contenido de isoenzima 3A4 del citocromo P-450 en la pared intestinal y el hígado humanos

También se han identificado otras isoenzimas en la pared intestinal: CYP2C9 y CYP2D6. Sin embargo, en comparación con el hígado, el contenido de estas enzimas en la pared intestinal es insignificante (100-200 veces menos). Los estudios realizados demostraron una actividad metabólica insignificante, en comparación con la del hígado, de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal (Tabla 5-12). Como lo demuestran los estudios que examinan la inducción de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal, la inducibilidad de las isoenzimas de la pared intestinal es menor que la de las isoenzimas del citocromo P-450 del hígado.

Tabla 5-12. Actividad metabólica de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal y del hígado.

Enzimas de fase II de la biotransformación de fármacos en la pared intestinal.

La UDP-glucuroniltransferasa y la sulfotransferasa son las enzimas de fase II de biotransformación de fármacos mejor estudiadas ubicadas en la pared intestinal. La distribución de estas enzimas en el intestino es similar a la de las isoenzimas del citocromo P-450. Cappiello et al. (1991) estudiaron la actividad de la UDP-glucuroniltransferasa en la pared intestinal y el hígado humanos según el aclaramiento metabólico de 1-naftol, morfina y etinilestradiol (Tabla 5-13). Los estudios han demostrado que la actividad metabólica de la UDP-glucuroniltransferasa de la pared intestinal es menor que la de la UDP-glucuroniltransferasa del hígado. Un patrón similar es característico de la glucuronidación de la bilirrubina.

Tabla 5-13. Actividad metabólica de la UDP-glucuroniltransferasa en la pared intestinal y el hígado.

Cappiello et al. (1987) también estudiaron la actividad de la sulfotransferasa de la pared intestinal y del hígado según el aclaramiento metabólico del 2-naftol. Los datos obtenidos indican la presencia de diferencias en las tasas de aclaramiento metabólico (y el aclaramiento de 2-naftol en la pared intestinal es menor que en el hígado). En el íleon, el valor de este indicador es 0,64 nmol/(minxmg), en el colon sigmoide - 0,4 nmol/(minxmg), en el hígado - 1,82 nmol/(minxmg). Sin embargo, existen fármacos cuya sulfatación se produce principalmente en la pared intestinal. Estos incluyen, por ejemplo, agonistas β 2 adrenérgicos: terbutalina e isoprenalina (tabla 5-14).

Así, a pesar de cierta contribución a la biotransformación de los fármacos, la pared intestinal en su capacidad metabólica es significativamente inferior a la del hígado.

Tabla 5-14. Aclaramiento metabólico de terbutalina e isoprenalina en la pared intestinal y el hígado.

El papel de los pulmones en la biotransformación de fármacos.

En los pulmones humanos existen enzimas de biotransformación de fase I (isoenzimas del citocromo P-450) y enzimas de fase II.

(epóxido hidrolasa, UDP-glucuroniltransferasa, etc.). En el tejido pulmonar humano, fue posible identificar varias isoenzimas del citocromo P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. El contenido total de citocromo P-450 en los pulmones humanos es de 0,01 nmol/mg de proteína microsomal (esto es 10 veces menos que en el hígado). Existen isoenzimas del citocromo P-450 que se expresan predominantemente en los pulmones. Estos incluyen CYP1A1 (que se encuentra en humanos), CYP2B (en ratones), CYP4B1 (en ratas) y CYP4B2 (en ganado). Estas isoenzimas son de gran importancia en la activación biológica de varios carcinógenos y compuestos tóxicos pulmonares. Arriba se presenta información sobre la participación de CYP1A1 en la activación biológica de los HAP. En ratones, la oxidación del hidroxitolueno butilado por la isoenzima CYP2B conduce a la formación de un metabolito electrófilo neumotóxico. Las isoenzimas CYP4B1 en ratas y CYP4B2 en ganado promueven la activación biológica del 4-ipomenol (el 4-ipomenol es un potente furanoterpenoide neumotóxico del hongo de las patatas crudas). Fue el 4-impomenol el que provocó la muerte masiva de ganado en los años 70 en Estados Unidos e Inglaterra. En este caso, el 4-ipomenol, oxidado por la isoenzima CYP4B2, provocó una neumonía intersticial que provocó la muerte.

Así, la expresión de isoenzimas específicas en los pulmones explica la toxicidad pulmonar selectiva de algunos xenobióticos. A pesar de la presencia de enzimas en los pulmones y otras partes del tracto respiratorio, su papel en la biotransformación de fármacos es insignificante. La tabla muestra las enzimas de biotransformación de fármacos que se encuentran en el tracto respiratorio humano (Tabla 5-15). Determinar la localización de las enzimas de biotransformación en el tracto respiratorio es difícil debido al uso de homogeneizado pulmonar en los estudios.

Tabla 5-15. Enzimas de biotransformación encontradas en el tracto respiratorio humano.

El papel de los riñones en la biotransformación de fármacos.

Las investigaciones realizadas durante los últimos 20 años han demostrado que los riñones participan en el metabolismo de los xenobióticos y los fármacos. En este caso, por regla general, hay una disminución de la actividad biológica y farmacológica, pero en algunos casos también es posible el proceso de activación biológica (en particular, la bioactivación de carcinógenos).

En los riñones se encontraron enzimas de biotransformación tanto de fase I como de fase II. Además, las enzimas de biotransformación se localizan tanto en la corteza como en la médula de los riñones (tabla 5-16). Sin embargo, como han demostrado los estudios, es la corteza renal la que contiene la mayor cantidad de isoenzimas del citocromo P-450, y no la médula. El contenido máximo de isoenzimas del citocromo P-450 se encontró en los túbulos renales proximales. Así, los riñones contienen la isoenzima CYP1A1, anteriormente considerada específica de los pulmones, y CYP1A2. Además, estas isoenzimas en los riñones están sujetas a la inducción por HAP (por ejemplo, β-naftolavona, 2-acetilaminoflurina) de la misma manera que en el hígado. Se detectó actividad de CYP2B1 en los riñones, en particular, se describió la oxidación del paracetamol (acetaminofeno ♠) en los riñones bajo la influencia de esta isoenzima. Posteriormente se demostró que es la formación del metabolito tóxico N-acetibenzaquinona imina en los riñones bajo la influencia de CYP2E1 (por analogía con el hígado) la principal causa del efecto nefrotóxico de este fármaco. Cuando se utiliza paracetamol junto con inductores de CYP2E1 (etanol, testosterona, etc.), el riesgo de daño renal aumenta varias veces. La actividad de CYP3A4 en los riñones no siempre se registra (sólo en el 80% de los casos). Cabe señalar: la contribución de las isoenzimas del citocromo P-450 renal a la biotransformación de fármacos es modesta y, aparentemente, en la mayoría de los casos no tiene importancia clínica. Sin embargo, para algunos fármacos, la transformación bioquímica en los riñones es la principal vía de biotransformación. Los estudios han demostrado que el tropisetrón p (un fármaco antiemético) se oxida principalmente en los riñones bajo la influencia de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2E1.

Entre las enzimas de biotransformación de fase II en los riñones, las más utilizadas son la UDP-glucuroniltransferasa y la β-liasa. Cabe señalar que la actividad de la β-liasa en los riñones es mayor que en el hígado. El descubrimiento de esta característica hizo posible desarrollar algunos "profármacos", tras la activación de los cuales meta-activos

Dolor que afecta selectivamente a los riñones. Así, crearon un fármaco citostático para el tratamiento de la glomerulonefritis crónica: la S-(6-purinil)-L-cisteína. Este compuesto, inicialmente inactivo, se convierte en los riñones por la β-liasa en la captopurina 6-mera activa. Así, la 6-mercuptopurina produce su efecto exclusivamente en los riñones; esto reduce significativamente la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos.

Medicamentos como el paracetamol (acetaminofén ♠), zidovudina (azidotimidina ♠), morfina, sulfametasona r, furosemida (Lasix ♠) y cloranfenicol (cloranfenicol ♠) están sujetos a glucuronidación en los riñones.

Tabla 5-16. Distribución de enzimas de biotransformación de fármacos en el riñón (Lohr et al., 1998)

* - el contenido de enzimas es significativamente mayor.

Literatura

Kukes V.G. Metabolismo de fármacos: aspectos clínicos y farmacológicos. - M.: Reafarm, 2004. - P. 113-120.

Seredenin S.B. Conferencias sobre farmacogenética. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers TL, Carpenter J.T. Deficiencia familiar de dihidropirimidina deshidrogenasa: base bioquímica de la pirimidinemia familiar y toxicidad grave inducida por 5-fluorouracilo // J. Clin. Invertir. - 1988. - Vol. 81. -

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. Toxicidad renal por FK 506 y falta de citocromo P-450 3A detectable en el injerto de hígado de un paciente sometido a trasplante de hígado // Hepatología. - 1994. - Vol. 20. - pág. 1472-1477.

Lewis DFV, Dickins M., Eddershaw PJ. et al. Especificidades del sustrato del citocromo-P450, plantillas estructurales del sustrato y geometrías del sitio activo de la enzima // Metabol del fármaco. Interacción de drogas. - 1999. - Vol. 15. - págs. 1-51.

La interacción de varias sustancias medicinales durante su distribución en el organismo puede considerarse una de las etapas farmacocinéticas importantes que caracteriza su biotransformación, que conduce en la mayoría de los casos a la formación de metabolitos.

Metabolismo (biotransformación): el proceso de modificación química de sustancias medicinales en el cuerpo..

Las reacciones metabólicas se dividen en no sintético(cuando las sustancias medicinales sufren transformaciones químicas, sufriendo oxidación, reducción y escisión hidrolítica o varias de estas transformaciones) - metabolismo de fase I y sintético(reacción de conjugación, etc.) - Fase II. Normalmente, las reacciones no sintéticas representan sólo las etapas iniciales de la biotransformación, y los productos resultantes pueden participar en reacciones sintéticas y luego eliminarse.

Los productos de reacciones no sintéticas pueden tener actividad farmacológica. Si no es la sustancia en sí introducida en el cuerpo la que está activa, sino algún metabolito, entonces se llama profármaco.

Algunas sustancias medicinales cuyos productos metabólicos tienen actividad terapéuticamente importante.
Sustancia medicinal	Metabolito activo
alopurinol	aloxantina
Amitriptilina	Nortriptilina
Ácido acetilsalicílico*	Ácido salicílico
Acetohexamida	Hidroxihexamida
glutetimida	4-hidroxiglutetimida
diazelam	Desmetildiazepam
Digitoxina	digoxina
imipramina	desipramina
Cortisona	hidrocortisona
lidocaína	Desetillidocaína
metildopa	Metilnorepinefrina
Prednisona*	prednisolona
propranolol	4-hidroxiprolranolol
espironolactona	Canrenón
trimeperidina	normeperidina
Fenacetina*	Paracetamol
Fenilbutazona	oxifenbutazona
flurazepam	desetilflurazepam
Hidrato de cloral*	tricloroetanol
Clordiazepóxido	Desmetil clordiazepóxido
* profármacos, el efecto terapéutico lo ejercen principalmente los productos de su metabolismo.

Las reacciones metabólicas no sintéticas de los fármacos son catalizadas por sistemas enzimáticos microsomales del retículo endoplásmico del hígado o sistemas enzimáticos no microsomales. Estas sustancias incluyen: anfetamina, warfarina, imipramina, meprobamato, procainamida, fenacetina, fenitoína, fenobarbital, quinidina.

En reacciones sintéticas (reacciones de conjugación), un fármaco o metabolito, producto de una reacción no sintética, se combina con un sustrato endógeno (ácidos glucurónico, sulfúrico, glicina, glutamina) para formar conjugados. Por regla general, no tienen actividad biológica y, al ser compuestos altamente polares, se filtran bien, pero se reabsorben mal en los riñones, lo que contribuye a su rápida eliminación del organismo.

Las reacciones de conjugación más comunes son: acetilación(la principal vía de metabolismo de las sulfonamidas, así como de la hidralazina, la isoniazida y la procainamida); sulfatación(reacción entre sustancias con grupos fenólicos o alcohol y sulfato inorgánico. La fuente de este último puede ser ácidos que contienen azufre, por ejemplo cisteína); metilación(algunas catecolaminas, niacinamida, tiouracilo están inactivadas). En la tabla se dan ejemplos de varios tipos de reacciones de los metabolitos de los fármacos.

Tipos de reacciones del metabolismo de los fármacos.
Tipo de reacción	Sustancia medicinal
I. REACCIONES NO SINTÉTICAS (catalizadas por enzimas del retículo endoplásmico o enzimas no microsomales)
Oxidación
Hidroxilación alifática u oxidación de la cadena lateral de una molécula.	Tiolenthal, metohexital, pentazocina
Hidroxilación aromática o hidroxilación del anillo aromático.	Anfetamina, lidocaína, ácido salicílico, fenacetina, fenilbutazona, clorpromazina
O-desalquilación	Fenacetina, codeína
N-desalquilación	Morfina, codeína, atropina, imipramina, isoprenalina, ketamina, fentanilo
S-desalquilación	Derivados del ácido barbitúrico
N-oxidación	Aminazina, imipramina, morfina.
S-oxidación	aminazina
desaminación	Fenamina, hisgamina
Desulfuración	Tiobarbitúricos, tioridazina
Deshalogenación	Halotano, metoxiflurano, enflurano
Recuperación
Reducción del grupo azo	Sulfanilamida
Reducción del grupo nitro.	Nitrazepam, cloranfenicol
Reducción de ácidos carboxílicos.	prednisolona
Reducción catalizada por alcohol deshidrogenasa	Etanol, hidrato de cloral
Hidrólisis de éster	Ácido acetilsalicílico, norzpinefrina, cocaína, procainamida
Hidrólisis de amida	Lidocaína, pilocarpina, isoniazida, procainamida, fentanilo
II. REACCIONES SINTÉTICAS
Conjugación con ácido glucurónico	Ácido salicílico, morfina, paracetamol, nalorfina, sulfonamidas
Conjugación con sulfatos	Isoprenalina, morfina, paracetamol, salicilamida
Conjugación con aminoácidos:
glicina	Ácido salicílico, ácido nicotínico
glutatión	ácido isonicotínico
glutamina	Paracetamol
Acetilación	Novocainamida, sulfonamidas
Metilación	Noradrenalina, histamina, tiouracilo, ácido nicotínico

La transformación de algunos fármacos por vía oral depende en gran medida de la actividad de las enzimas producidas por la microflora intestinal, donde se hidrolizan los glucósidos cardíacos inestables, lo que reduce significativamente su efecto cardíaco. Las enzimas producidas por microorganismos resistentes catalizan reacciones de hidrólisis y acetilación, como resultado de lo cual los agentes antimicrobianos pierden su actividad.

Hay ejemplos en los que la actividad enzimática de la microflora contribuye a la formación de sustancias medicinales que exhiben su actividad. Por lo tanto, el ftalazol (ftalilsulfatiazol) prácticamente no muestra actividad antimicrobiana fuera del cuerpo, pero bajo la influencia de enzimas de la microflora intestinal se hidroliza para formar norsulfazol y ácido ftálico, que tienen un efecto antimicrobiano. Con la participación de enzimas de la mucosa intestinal, se hidrolizan la reserpina y el ácido acetilsalicílico.

Sin embargo, el principal órgano donde se produce la biotransformación de los fármacos es el hígado. Después de su absorción en el intestino, ingresan al hígado a través de la vena porta, donde sufren transformaciones químicas.

A través de la vena hepática, los fármacos y sus metabolitos ingresan a la circulación sistémica. La combinación de estos procesos se denomina "efecto de primer paso" o eliminación presistémica, como resultado del cual puede cambiar la cantidad y eficacia de la sustancia que ingresa al torrente sanguíneo general.

Medicamentos que tienen un “efecto de primer paso” a través del hígado.
Alprenolol	Cortisona	oxprenolol
aldosterona	Labetalol	Nitratos orgánicos
Ácido acetilsalicílico	lidocaína	pentazocina
verapamilo	metoprolol	Prolranolol
hidralazina	moracizina	reserpina
isoprenalina		fenacetina
imipramina	metoclopamida	Fluorouracilo
isoprenalina	Metiltestosterona

Hay que tener en cuenta que cuando se toman fármacos por vía oral, su biodisponibilidad es individual para cada paciente y varía para cada fármaco. Las sustancias que sufren transformaciones metabólicas importantes durante el primer paso por el hígado pueden no tener un efecto farmacológico, por ejemplo, la lidocaína y la nitroglicerina. Además, el metabolismo de primer paso puede ocurrir no sólo en el hígado, sino también en otros órganos internos. Por ejemplo, la clorpromazina se metaboliza más en el intestino que en el hígado.

El curso de la eliminación presistémica de una sustancia a menudo se ve influenciado por otros fármacos. Por ejemplo, la aminazina reduce el "efecto de primer paso" del propranolol, lo que provoca un aumento de la concentración del betabloqueante en la sangre.

La absorción y eliminación presistémica determinan la biodisponibilidad y, en gran medida, la eficacia de los fármacos.

El papel principal en la biotransformación de sustancias medicinales lo desempeñan las enzimas del retículo endoplásmico de las células hepáticas, que a menudo se denominan enzimas microsomales. Se conocen más de 300 sustancias medicinales que pueden cambiar la actividad de las enzimas microsomales.. Las sustancias que aumentan su actividad se llaman inductores.

Los inductores de las enzimas hepáticas son: hipnóticos.(barbitúricos, hidrato de cloral), tranquilizantes(diazepam, clordiazepóxido, meprobamato), neurolépticos(clorpromazina, trifluoperazina), anticonvulsivos(fenitoína), antiinflamatorio(fenilbutazona), algunos antibióticos(rifampicina), diuréticos(espironolactona), etc.

Los inductores activos de los sistemas enzimáticos del hígado también se consideran aditivos alimentarios, pequeñas dosis de alcohol, café, insecticidas clorados (diclorodifeniltricloroetano (DDT), hexaclorano). En pequeñas dosis, algunos fármacos, como el fenobarbital, la fenilbutazona y los nitratos, pueden estimular su propio metabolismo (autoinducción).

Cuando se prescriben dos fármacos juntos, uno de los cuales induce las enzimas hepáticas y el segundo se metaboliza en el hígado, se debe aumentar la dosis de este último y, cuando se suspende el inductor, se debe reducir. Un ejemplo clásico de tal interacción es la combinación de anticoagulantes indirectos y fenobarbital. Estudios especiales han demostrado que en el 14% de los casos la causa del sangrado durante el tratamiento con anticoagulantes es la retirada de fármacos que inducen las enzimas hepáticas microsomales.

El antibiótico rifampicina tiene una actividad inductora muy alta de las enzimas hepáticas microsomales, y la fenitoína y el meprobamato tienen una actividad algo menor.

No se recomienda el uso de fenobarbital y otros inductores de enzimas hepáticas en combinación con paracetamol y otros medicamentos cuyos productos de biotransformación sean más tóxicos que los compuestos originales. A veces se utilizan inductores de enzimas hepáticas para acelerar la biotransformación de compuestos (metabolitos) extraños al organismo. Por tanto, el fenobarbital, que favorece la formación de glucurónidos, puede utilizarse para tratar la ictericia con alteración de la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico.

La inducción de enzimas microsomales a menudo debe considerarse un fenómeno indeseable, ya que la aceleración de la biotransformación de fármacos conduce a la formación de compuestos inactivos o menos activos y a una disminución del efecto terapéutico. Por ejemplo, la rifampicina puede reducir la eficacia del tratamiento con glucocorticosteroides, lo que conduce a un aumento de la dosis del fármaco hormonal.

Con mucha menos frecuencia, como resultado de la biotransformación del fármaco, se forman más compuestos activos. En particular, durante el tratamiento con furazolidona, la dioxietilhidrazina se acumula en el cuerpo durante 4 a 5 días, lo que bloquea la monoaminooxidasa (MAO) y la aldehído deshidrogenasa. que cataliza la oxidación de aldehídos en ácidos. Por lo tanto, los pacientes que toman furazolidona no deben beber alcohol, ya que la concentración en sangre de acetaldehído formado a partir de alcohol etílico puede alcanzar un nivel en el que se desarrolla un efecto tóxico pronunciado de este metabolito (síndrome de acetaldehído).

Los fármacos que reducen o bloquean por completo la actividad de las enzimas hepáticas se denominan inhibidores.

Los medicamentos que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas incluyen analgésicos narcóticos, algunos antibióticos (actinomicina), antidepresivos, cimetidina, etc. Como resultado del uso de una combinación de medicamentos, uno de los cuales inhibe las enzimas hepáticas, la tasa metabólica de otro medicamento se ralentiza. aumenta su concentración en el hígado, la sangre y el riesgo de efectos secundarios. Por lo tanto, el antagonista del receptor H2 de histamina, cimetidina, inhibe de forma dosis-dependiente la actividad de las enzimas hepáticas y ralentiza el metabolismo de los anticoagulantes indirectos, lo que aumenta la probabilidad de hemorragia, así como de los betabloqueantes, que provocan bradicardia grave e hipotensión arterial. La quinidina puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes indirectos. Los efectos secundarios que se desarrollan durante esta interacción pueden ser graves. El cloranfenicol inhibe el metabolismo de la tolbutamida, la difenilhidantoína y la neodicoumarina (biscuumacetato de etilo). Se ha descrito el desarrollo de coma hipoglucémico durante el tratamiento combinado con cloranfenicol y tolbutamida. Se conocen casos mortales en los que a los pacientes se les prescribió simultáneamente azatioprina o mercaptopurina y alopurinol, que inhibe la xantina oxidasa y ralentiza el metabolismo de los fármacos inmunosupresores.

La capacidad de algunas sustancias para alterar el metabolismo de otras se utiliza a veces específicamente en la práctica médica. Por ejemplo, el disulfiram se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. Este fármaco bloquea el metabolismo del alcohol etílico en la etapa de acetaldehído, cuya acumulación provoca malestar. De manera similar también actúan el metronidazol y los fármacos antidiabéticos del grupo de los derivados de las sulfonilureas.

En caso de intoxicación con alcohol metílico, se utiliza una especie de bloqueo de la actividad enzimática, cuya toxicidad está determinada por el formaldehído formado en el cuerpo bajo la influencia de la enzima alcohol deshidrogenasa. También cataliza la conversión de alcohol etílico en acetaldehído y la afinidad de la enzima por el alcohol etílico es mayor que por el alcohol metílico. Por lo tanto, si ambos alcoholes están presentes en el medio, la enzima cataliza principalmente la biotransformación de etanol y se forma formaldehído, que es mucho más tóxico que el acetaldehído, en cantidades más pequeñas. Por tanto, el alcohol etílico se puede utilizar como antídoto (antídoto) para la intoxicación por alcohol metílico.

El alcohol etílico cambia la biotransformación de muchas drogas.. Su uso único bloquea la inactivación de diversas sustancias medicinales y puede potenciar su efecto. En la etapa inicial del alcoholismo, la actividad de las enzimas hepáticas microsomales puede aumentar, lo que conduce a un debilitamiento del efecto de las drogas debido a la aceleración de su biotransformación. Por el contrario, en las últimas etapas del alcoholismo, cuando muchas funciones hepáticas están alteradas, hay que tener en cuenta que el efecto de los fármacos cuya biotransformación en el hígado está alterada puede aumentar notablemente.

La interacción de fármacos a nivel metabólico se puede realizar mediante cambios en el flujo sanguíneo hepático. Se sabe que los factores que limitan el metabolismo de fármacos con un efecto pronunciado de eliminación primaria (propranolol, verapamilo, etc.) son la cantidad de flujo sanguíneo hepático y, en mucha menor medida, la actividad de los hepatocitos. En este sentido, cualquier sustancia medicinal que reduzca la circulación hepática regional reduce la intensidad del metabolismo de este grupo de fármacos y aumenta su contenido en el plasma sanguíneo.