Нарушения на протеиновия метаболизъм. Метаболизмът е епилептичен припадък

(учебно-методическо ръководство за самостоятелна работа на студентите)

Координационен методически съвет на Казанския държавен медицински университет

ПАТОЛОГИЯ НА ПРОТЕИНОВИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ (учебно-методическо ръководство за самостоятелна работа на студентите). Казан 2006. - 20 с.

Съставител: проф. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Бойчук С., доцент Л. Д. Зубаирова, доцент А.Ю.Теплов.

Рецензенти: проф. А. П. Цибулкин проф. Л.Н.Иванов

Поради разнообразието от функции на протеините, тяхната особена „всеместност“ протеинов метаболизъме доста уязвимо звено в метаболизма. Съответно, в много патологични процеси първичните и вторичните нарушения в различни части на протеиновия метаболизъм заемат значително място в тяхната патогенеза и в крайна сметка определят степента на изпълнение на защитно-адаптивните реакции и адаптивните механизми.

Ръководството за метода е съставено, като се вземе предвид съответният раздел от програмата за патологична физиология.

Въведение

Всички протеини са в състояние на непрекъснат активен метаболизъм – разграждане и синтез. Протеиновият метаболизъм осигурява целия пластичен аспект на жизнената дейност на тялото. В зависимост от възрастта има положителен и отрицателен азотен баланс. В млада възраст преобладава положителен азотен баланс (увеличен растеж), а в зряла и напреднала възраст - състояние на динамичен азотен баланс, т.е. стабилизиращ синтез, който поддържа морфологичната цялост на тялото. В напреднала възраст преобладават катаболните процеси. Регенеративният синтез, открит в патологията, също е пример за положителен азотен баланс. За седмичен период от време до 50% от азота се обновява в черния дроб и само 2,5% се обновява в скелетните мускули през същото време.

Патологията на протеиновия метаболизъм е патология на съответствието между процесите на синтез и разграждане на протеини. Основната патология на протеиновия метаболизъм е обща протеинов дефицит, което се характеризира с отрицателен азотен баланс. Наред с възможността за развитие на тази обща форма на нарушение на белтъчната обмяна, същото нарушение може да възникне и по отношение на отделни видове протеини (нарушен синтез на всеки вид протеин в цялото тяло или в някой орган).

Междинната връзка в протеиновия метаболизъм е нарушение на метаболизма на аминокиселините. Патологията на протеиновия метаболизъм също включва нарушение на образуването и екскрецията на крайните продукти в протеиновия метаболизъм (т.е. патологията на самия азотен метаболизъм).

Общ протеинов дефицит

То може да бъде от хранителен произход или поради нарушение на невроендокринните механизми на синтез и разграждане, или клетъчните механизми на синтез и разграждане. Появата на хранителен общ протеинов дефицит се обяснява с:

1. В организма няма резервни форми на протеини (както е при въглехидратната и мастната обмяна);

Азот животинска клеткаабсорбира се само под формата на аминогрупи, аминокиселини;

Въглеродните скелети на независими аминокиселини имат отличителни структури и не могат да бъдат синтезирани в тялото. Следователно протеиновият метаболизъм зависи от доставката на аминокиселини отвън с храната. Метаболизмът на аминокиселините е взаимосвързан с метаболизма на енергийните вещества. Аминокиселинните продукти могат да се използват и като енергиен материал - това са глюкогенни и кетогенни аминокиселини. От друга страна, протеиновият синтез винаги включва използването на енергия.

Ако доставката на енергийни материали не отговаря на нуждите на тялото, тогава протеините се използват за енергийни нужди. По този начин, когато се получи само 25% от общия необходим енергиен материал (глюкоза, мазнини), целият протеин, получен от храната, се използва като енергиен материал. В този случай анаболната стойност на протеините е нула. Следователно, недостатъчният прием на мазнини и въглехидрати води до нарушаване на протеиновия метаболизъм. Витамините B6, B12, C, A са коензими на ензими, които осъществяват биосинтетични процеси. Следователно недостигът на витамин също причинява нарушения в протеиновия метаболизъм.

При недостатъчен прием на протеини или преминаването им към енергийни източници (в резултат на недостатъчен прием на мазнини или въглехидрати) възникват следните явления:

1. Интензивността на анаболните процеси на активния метаболизъм на протеиновите структури е рязко ограничена и количеството на освободения азот е намалено;

2. Преразпределение на ендогенния азот в организма. Това са адаптационни фактори към белтъчен дефицит.

Селективен протеинов дефицит(протеинов глад) - при тези условия на преден план излиза ограничаването на отделянето на азот и преразпределението му в организма. Това разкрива хетерогенността на нарушенията в протеиновия метаболизъм в различни органи: активност на стомашно-чревните ензими

е рязко ограничен и синтезът на катаболитните процеси не е нарушен. В същото време протеините на сърдечния мускул страдат по-малко. Активността на ензимите за дезаминиране намалява, докато ензимите за трансаминиране запазват активността си много по-дълго. Образуването на червени кръвни клетки в костния мозък продължава дълго време, а образуването на глобин в структурата на хемоглобина се нарушава много рано. В жлезите с вътрешна секреция се развиват атрофични промени. В клиниката се среща главно непълно протеиново гладуване.

Причините за непълно протеиново гладуване (частичен дефицит) са: а) нарушено усвояване на протеина; б) стомашно-чревна обструкция; V) хронични болестис намален апетит. В този случай протеиновият метаболизъм се нарушава както в резултат на недостатъчен прием, така и в резултат на използването на протеини като енергиен материал. На този фон адаптивните процеси до известна степен компенсират протеиновия дефицит, така че протеиновото изчерпване не се развива дълго време и азотният баланс се поддържа дълго време (разбира се, макар и на ниско ниво). В резултат на намаляване на протеиновия метаболизъм се нарушава структурата и функцията на много органи (има загуба на протеин в структурите на черния дроб, кожата и скелетните мускули). Трябва да се отбележи, че в този случай има относително запазване на синтеза на някои протеини, докато синтезът на други видове протеини е нарушен. Синтезът на плазмени протеини, антитела, ензими (включително храносмилателния тракт) е ограничен, което води до вторично нарушаване на абсорбцията на протеини. В резултат на нарушаване на синтеза на ензими за метаболизма на въглехидратите и мазнините се нарушават метаболитните процеси в метаболизма на мазнините и въглехидратите. Адаптирането към непълен протеинов глад е само относително (особено при растящите организми). При младите организми има адаптивен спад

интензивността на протеиновия метаболизъм (забавяне на метаболизма) е по-малко пълна, отколкото при възрастни. В условията на регенерация и възстановяване дълго време не се наблюдава пълно възстановяване на структурата и раните не заздравяват дълго време. Така при продължително непълно гладуване може да настъпи тежко изчерпване на протеините и смърт. Често протича непълно белтъчно гладуване с нарушено усвояване

протеини, което възниква при всяка комбинация от промени в скоростта на хидролиза, движение на хранителните маси и усвояване на тези продукти - най-често с различни форми на нарушение на секреторната функция на стомашно-чревния тракт, активността на панкреаса и патологията на стените тънко черво. Функцията на стомаха при протеиновата хидролиза е:

1. Ендопептидаза - пепсин - разкъсва вътрешните пептидни връзки, в резултат на което се образуват полипептиди.

2. Резервираща роля и порционно подаване на хранителна маса към подлежащите отдели на стомашно-чревния тракт (този процес се нарушава при ускоряване на перисталтиката). Тези две функции на стомаха се нарушават при остри състояния, с намаляване на активността на пепсин (или се секретира малко пепсиноген): набъбването на хранителните протеини намалява и пепсиногенът се активира слабо. Резултатът е относителна липса на протеинова хидролиза.

Нарушена абсорбция на протеини в горни секцииСтомашно-чревният тракт може да бъде: с липса на панкреатичен сок (панкреатит). Освен това нарушението на активността на трипсин може да бъде първично или вторично. Може да има недостатъчна активност и недостатъчни количества чревен сок, тъй като съдържа ентерокиназа, която активира превръщането на трипсиногена в трипсин, химотрипсиногена в химотрипсин. Недостатъчната активност или количество на трипсин, от своя страна, води до нарушаване на действието на чревните протеолитични ензими - екзопептидази на чревния сок: аминополипептидази и дипептидази, които разцепват отделните аминокиселини.

При ентероколит, придружен от намаляване на секрецията на сок, ускорена подвижност и нарушена абсорбция на лигавицата на тънките черва, се развива комплексна недостатъчност на абсорбцията на протеини. Специално значениеима ускорена перисталтика, тъй като контактът на химуса и чревната стена е нарушен (това нарушава париеталното храносмилане, което е важно за елиминирането на аминокиселините и последващата абсорбция). Процесът на абсорбция в червата е активен процес: 1. Адсорбция на аминокиселините върху повърхността на чревната лигавица; Епителната клетъчна мембрана съдържа

много липиди, което намалява отрицателния заряд на лигавицата. 2. Ензимите, участващи в транспорта на аминокиселини (фосфоамидаза, вероятно също трансфераза) през чревния епител вероятно имат групова принадлежност (т.е. за различните групи аминокиселини има различни транспортни системи, тъй като между аминокиселините се създават конкурентни отношения по време на абсорбция). При ентероколит едематозното състояние на лигавицата, ускоряването на подвижността и отслабването на енергийното снабдяване за процеса на абсорбция нарушават абсорбцията в червата. По този начин се нарушава качественият баланс на постъпващите аминокиселини (неравномерно усвояване на отделните аминокиселини във времето, нарушаване на съотношението на аминокиселините в кръвта - дисбаланс). Развитието на дисбаланс между отделните аминокиселини в патологията на абсорбцията възниква, защото абсорбцията на отделните аминокиселини се случва в различно времепо време на храносмилателния процес, тъй като аминокиселините се елиминират. Например, тирозинът и триптофанът се разделят в стомаха. Пълният преход в аминокиселини на хранителните протеини се извършва за 2 часа (през това време те вече се появяват в кръвта), а в случай на патология този период се удължава. От кръвта аминокиселините навлизат в клетките, където или се използват за синтез, или се дезаминират. И за да се осъществи синтез, всички аминокиселини партньори трябва да бъдат заедно по едно и също време и в определени пропорции. Ако процесите на усвояване са нарушени, това съотношение се нарушава и аминокиселините не отиват в протеиновия синтез, а по пътя на дезаминиране и се разграждат. Настъпва аминокиселинен дисбаланс. Това явление се проявява и при ядене само на един вид хранителен протеин (монотонна диета). Състоянието на дисбаланс и нарушение на синтеза може да се прояви в развитието на интоксикация (когато тялото е претоварено с определени видове аминокиселини, те имат токсичен ефект или в резултат на прекомерно дезаминиране). Отделните аминокиселини, когато се разграждат, образуват токсични продукти. В крайна сметка се получава общ протеинов дефицит в резултат на недостатъчен прием или нарушено храносмилане и усвояване и др. Друга страна на дисбаланса е нарушение на протеиновия метаболизъм по време на селективен

дефицит на отделни аминокиселини (т.е. незаменими) и тук се нарушава предимно синтеза на белтък, в който тази аминокиселина преобладава. Това е дефицит на аминокиселини. И така, хранителните нарушения на протеиновия метаболизъм могат да бъдат свързани с количествен дефицит, качествена еднородност, количествен дефицит на отделни аминокиселини, с количествено преобладаване на отделни аминокиселини - всички те са обединени в понятието дисбаланс.

Нарушенията в неврохуморалните процеси също могат да бъдат в основата на нарушения в процесите на синтез и разграждане на протеини. При високо развитите животни протеиновият синтез се регулира от нервната система и хормоните. Нервната регулация се осъществява по два начина: 1. Пряко влияние (трофично). 2. Чрез косвени въздействия – чрез хормони (изменения във функцията на жлезите с вътрешна секреция, чиито хормони са пряко свързани с белтъчната обмяна).

Класификация на видовете протеинов синтези хормонални

ПротеинТо има важна функцияв тялото, тъй като е пластичен материал, от който се изграждат клетките, тъканите и органите на човешкото тяло. Освен това протеинът е в основата на хормони, ензими и антитела, които изпълняват функции на растеж в организмите и ги предпазват от излагане негативни фактори заобикаляща среда. При нормален метаболизъмпротеин в тялото, човек има висок имунитет, отлична памет и издръжливост. Протеините влияят върху пълния метаболизъм на витамините и минерални соли. Енергийна стойност 1 g протеин е 4 kcal (16,7 kJ).

При недостиг на протеини в организма,. сериозни нарушения: забавяне на растежа и развитието на децата, промени в черния дроб на възрастните, дейността на жлезите вътрешна секреция, състав на кръвта, отслабване на умствената дейност, намалена работоспособност и устойчивост на инфекциозни заболявания.

Метаболизъм на протеинииграе важна роляпо време на живота на организма. Нарушаването на протеиновия метаболизъм води до намаляване на активността и устойчивостта към инфекции също намалява. При недостатъчни количествапротеини в детско тяло- наблюдава се забавяне на растежа, както и намаляване на концентрацията. Необходимо е да се разбере, че са възможни нарушения различни етапипротеиновия синтез, но всички те са опасни за здравето и пълноценното развитие на организма.

Етапи на протеинов синтез:

• Абсорбция и синтез;
• Аминокиселинен метаболизъм;
• Последният етап от обмена.

На всички етапи може да има нарушения, които имат свои собствени характеристики. Нека ги разгледаме по-подробно.

Първи етап: Абсорбция и синтез

Човек получава основното количество протеин от храната. Следователно, когато храносмилането и усвояването са нарушени, се развива протеинов дефицит. За нормалния протеинов синтез е необходимо правилното функциониране на системата за синтез. Смущенията в този процес могат да бъдат придобити или наследствени. Също така, намаляването на количеството синтезиран протеин може да бъде свързано с проблеми в работата имунна система. Важно е да се знае, че смущенията в процеса на усвояване на протеина водят до хранителен дефицит(дистрофия на чревната тъкан, гладуване, небалансиран състав на храната по отношение на аминокиселинния компонент). Също така нарушаването на процесите на протеинов синтез най-често води до промяна в количеството на синтезирания протеин или до образуването на протеин с променена молекулна структура. В резултат на това има хормонални промени , дисфункция на нервната и имунната системи, възможни са и геномни грешки.

Втори етап: Метаболизъм на аминокиселините

Нарушенията в метаболизма на аминокиселините също могат да бъдат свързани с наследствени фактори. Проблемите на този етап най-често се изразяват в липса на тирозин. Това, по-специално, провокира вроден албинизъм. По-ужасно заболяване, причинено от липса на тирозин в организма, е наследствената тирозенемия. Хронична формазаболяването е придружено често повръщане, обща слабост, болезнена слабост (до началото на анорексия). Лечението се състои в следното специална диетас високо съдържание на витамин D. Нарушенията в метаболизма на аминокиселините водят до дисбаланс в процесите на трансаминиране (образуване) и окислително разрушаване на аминокиселините. Гладуването, бременността, чернодробните заболявания и миокардният инфаркт могат да повлияят на негативното развитие на този процес.

Трети етап: окончателен обмен

В крайните етапи на протеиновия метаболизъм може да възникне патология на процеса на образуване на азотни продукти и окончателното им отстраняване от тялото. Подобни нарушениянаблюдавани по време на хипоксия (кислородно гладуване на тялото). Трябва да обърнете внимание и на такъв фактор като протеиновия състав на кръвта. Анормалните нива на протеини в кръвната плазма могат да показват проблеми с черния дроб. Бъбречни проблеми, хипоксия и левкемия също могат да бъдат катализатор за развитието на болестта. Възстановяването на протеиновия метаболизъм се извършва от терапевт, както и от диетолог.

Симптоми на нарушения на протеиновия метаболизъм

Ако в тялото има голямо количество протеин, може да има излишък. Това се дължи преди всичко на лошо храненекогато диетата на пациента се състои почти изцяло от протеинови продукти. Лекарите идентифицират следните симптоми:

• Намален апетит;
• развитие бъбречна недостатъчност;
• Солни отлагания;
• Нарушения на изпражненията.

Излишният протеин също може да доведе до подагра и затлъстяване.Рисков фактор за подагра може да бъде прекомерна употребаядене на големи количества месо, особено с вино и бира. Подаграта е по-честа при по-възрастни мъже, които се характеризират с свързана с възрастта хиперурикемия.

Симптоми на подагра:

• подуване и зачервяване в областта на първата метатарзофалангеална става;
• хипертермия до 39 ° С;
• подагрозен полиартрит,
• подагрозни възли (тофи) на лактите, краката, ушите, пръстите.

Симптоми на затлъстяване:

• често недостиг на въздух;
• значително увеличение на телесното тегло;
• чупливост на костите;
• хипертония (повишено хидростатично налягане в кръвоносните съдове).

Ако имате горните проблеми, трябва да намалите приема на протеинови храни и да пиете повече чиста вода, упражнение. Ако, напротив, тялото няма достатъчно протеини за синтез, то реагира на ситуацията по следния начин: появяват се обща сънливост, внезапна загуба на тегло, обща мускулна слабост и намалена интелигентност. Имайте предвид, че „рисковата група“ включва вегетарианци и вегани, които по етични причини не консумират животински протеин. Хората, които се придържат към подобен начин на хранене, трябва допълнително да приемат през устата витаминни комплекси. Обърнете специално внимание на витамините B12И D3.

Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините

Важно е да знаете, че кога наследствено разстройствосинтез на ензими, съответната аминокиселина не се включва в метаболизма, а се натрупва в тялото и се появява в биологични среди: урина, изпражнения, пот, гръбначно-мозъчна течност. Ако погледнете клинична картинапрояви на това заболяване, то се определя предимно от появата на голямо количество вещество, което трябва да се метаболизира с участието на блокиран ензим, както и дефицит на веществото, което трябва да се образува.

Нарушения на метаболизма на тирозин

Тирозиноза -Това е наследствено заболяване, причинено от нарушение на метаболизма на тирозина (необходим за живота на човешкото и животинското тяло, тъй като е част от протеинови молекули и ензими). Това заболяване се проявява като тежко увреждане на черния дроб и бъбреците тирозинв тялото се осъществява по няколко начина. Ако превръщането на парахидроксифенилпировиновата киселина, образувана от тирозин в хомогентизинова киселина, е недостатъчно, първата, както и тирозинът, се екскретират в урината.

Нарушения протеинов съставкръв

Заслужава да се спомене и нарушенията в състава на протеините в кръвта. Промени в количественото и качественото съотношение на кръвните протеини се наблюдават при почти всички патологични състояния , които влияят на организма като цяло, както и когато вродени аномалии протеинов синтез. Нарушенията в съдържанието на протеини в кръвната плазма могат да бъдат изразени чрез промяна в общото количество протеини (хипопротеинемия, хиперпротеинемия) или съотношението между отделните протеинови фракции (диспротеинемия) с нормалното общо съдържаниепротеини.

Хипопротеинемиявъзниква поради намаляване на количеството албумин и може да бъде придобито (поради глад, чернодробно заболяване, нарушено усвояване на протеини) и наследствено. Хипопротеинемията може да бъде причинена и от освобождаването на протеини от кръвния поток (загуба на кръв, загуба на плазма) и загубата на протеини в урината.

Учените са установили, че увеличаването на производството на протеин, който участва във формирането на дълготрайна памет, предотвратява пристъпите на епилепсия. По време на изследването учените успяха да използват генното инженерствозначително увеличаване на протеиновия синтез eEF2при лабораторни мишки. Връзката между действието на този протеин и епилепсията не е била известна досега, което дава надежда за развитието на нови възможности в лечението на заболяването.

Проучването е проведено в университета в Хайфа (Израел) заедно с учени от университета в Милано и няколко други европейски университети. Професор Коби Розенблум, главният изследовател на изследването, каза: „Чрез промяна на генетичния код успяхме да предотвратим развитието на епилепсия при мишки, които биха се родили с това състояние, както и да излекуваме мишки, които вече са имали това състояние.“

епилепсия - неврологично заболяване, при което настъпва внезапна и неконтролирана активност в нервните клетки на кората на главния мозък, изразяваща се в епилептични припадъци с различна честота и сила. Лекарствата, използвани днес за лечение на епилепсия, могат да премахнат или намалят броя на пристъпите на заболяването само при някои пациенти. В някои случаи прибягват до минимално инвазивни неврохирургични операции, които дават добри резултати. Те обаче не могат да се използват за всички пациенти.

Интересното е, че израелските учени първоначално планираха да проведат проучване за изучаване на механизмите, които влияят върху формирането на дългосрочната памет. Целта на учените е била да изследват молекулярните механизми, които допринасят за формирането на дълготрайна памет и се намират в хипоталамуса (област на мозъка). За да направят това, те се фокусираха върху изучаването на протеини eEF2, който участва в процесите на формиране на паметта и образуването на нови клетки нервна система. Използвайки методите на генното инженерство, учените успяха да постигнат повишено производство на протеини, което доведе до промени в активността нервни клетки, отговорен за образуването на епилептични припадъци.

За да се тества как производството на този протеин влияе върху развитието на епилептични пристъпи, мишките бяха разделени на две групи. Първата група имаше генна мутацияи съответно интензивно произвеждан протеин eEF2, а втората контролна група мишки е без никакви генетични промени. Учените инжектирали мишки и в двете групи с разтвор, който предизвиква епилептични припадъци. Това доведе до епилептични припадъци при мишки от контролната група и мишки с генетична мутацияне са развили признаци на епилепсия.

Учените обаче не спират дотук и решават да тестват ефекта от мутацията при наследствена епилепсия. За да направят това, те кръстосаха мишки с генна мутация eEF2с мишки, които имат ген, отговорен за развитието на епилепсия. Според резултатите от експеримента при мишки с протеинова мутация не са наблюдавани пристъпи на епилепсия. По време на цялото изследване мишките са подложени различни текстове, определящи двигателни, когнитивни и поведенчески функции. Всички те остават нормални при мишки, които имат мутация в този протеин.

„Резултатите от изследването ни дават по-добро разбиране за процесите на възбуждане и инхибиране в хипоталамуса, чието нарушаване е свързано с различни патологии на нервната система“, казва професор Розенблум, „Продължаваме изследванията в тази посока, за да разберем по-добре причината за развитието на епилептични припадъци. Това ще ни позволи да създадем нови лечения за болестта в бъдеще.

Топлинен шок на развиващия се мозък и гени, определящи епилепсията

Н. Е. Чепурнова

Московски държавен университет на име. М.В. Ломоносов

Етиология и патогенеза на фебрилните гърчове

Всяка нова стъпка в решаването на фундаментални биологични проблеми помага да се разберат вековните проблеми на човешките болести, тяхната природа и отново ни насочва към наследствените фактори. „Неизчерпаемата наследствена биохимична хетерогенност не може да не доведе до неизчерпаема наследствена психична хетерогенност“, пише V.P. Efroimson. Това важи за тежестта на неврологичните и психичните заболявания.

Епилепсията се проявява при 2-4% от човешкото население, представлява най-голяма опасност при детство. Фебрилните гърчове (ФС) представляват до 85% от всички конвулсивни синдроминаблюдавани при деца. Общият брой на децата на възраст от 6 месеца до 6 години с FS варира от 2 до 5% (9% в Япония), най-голям брой такива деца се наблюдават в Гуам - 15%. Повече от половината атаки на FS се случват през втората година от живота на детето, като пиковата честота настъпва между 18 и 22 месеца. Припадъците могат да бъдат провокирани от заболявания, протичащи с температура над 39-41 ºС, но лекарите винаги са предполагали наличието на скрито генетично предразположение при дете към пароксизмални състояния, ако повишаването на температурата причинява FS. Момчетата боледуват четири пъти по-често от момичетата. Направени са предположения за автозомно-доминантно унаследяване, автозомно-рецесивно унаследяване на FS, но не е изключено полигенно или мултифакторно унаследяване. Генетичната хетерогенност на епилепсията се проявява в различни нива. Разкрива се в различни клинични характеристики на фенотипа, наследствени характеристики (модели), първични генни продукти, сред които могат да бъдат фактори за развитието и диференциацията на неврони, ензими, рецепторни протеини, канални протеини и накрая, продукти на други ген. Аномалиите на генетичния код също варират и могат да бъдат включени няколко локуса на различни хромозоми.

Според националната програма на САЩ (California Comprehensive Epilepsy Program) между 2 и 2,5 милиона американци страдат от епилепсия. В продължение на 10 години проучвания на американски семейства са идентифицирани шест различни локуса на различни хромозоми при пациенти с епилепсия. При картографиране на хромозоми е обичайно да се обозначава неговият номер като първата цифра; букви p или q рамене, последвани от цифри сегменти на региони (за повече подробности вижте). Установено е, че локусите на хромозоми 6p и 15q са отговорни за ювенилната миоклонична епилепсия; за класическа ювенилна епилепсия с грандиозни припадъци и смесени с абсанси на хромозома 6p (абсансите са внезапна краткотрайна загуба на съзнание с продължителност 2-15 s). Идентифицирани са два локуса за абсансна епилепсия в детска възраст (пикнолепсия), която протича с тежки гърчове, в 8q24, и за развитие в ювенилна миоклонична епилепсия, в 1p. При пациенти в италиански семейства са идентифицирани други локуси: за идиопатична (от гръцки idios - собствен; pathos - страдание; идиопатична - възникваща предимно без външни причини) генерализирана епилепсия - в хромозома 3p и за генерализирана епилепсия с фебрилни гърчове и абсанси. - също в хромозома 8q24.

Оказа се, че генът, който определя развитието на FS, е в различни региони на 8-ма и 19-та хромозома, отколкото преди това, определени от ДНК маркери. Позицията им показва връзка между ФС и други генетично обусловени форми на епилепсия.

Проучването на семейства с наследяване на FS идентифицира генетичен компонент и автозомно доминантно наследяване. Работата на японските генетици при изследване на 6706 деца на възраст три години в провинция Фучу в Токио с население от около 182 000 души показа, че 654 деца имат FS. Нови интересни факти са получени от С. Беркович в резултат на дългогодишно изследване на семействата в Австралия. Беше открито, че основният PS ген се намира на 8q13-21 и е свързан с протеиновия синтез на Na+ канал. Особености имунен статуспри египетски деца, които са били подложени на FS, се предполага, че генетично обусловени FS са наблюдавани при деца с HLA-B5 антиген, ниско нивоимуноглобулин IgA и ниско съдържаниеТ-лимфоцити. Всичко това ни позволява да говорим за обратна връзка: децата са имали не само предразположение към FS, но и повишена чувствителност към остри инфекции, протичащи с треска, която става физиологична причинагърчове Комбинацията от синдроми на вътрематочна енцефалопатия с наследствена фамилна анамнеза за епилепсия само влошава резултата от FS. Тъй като основното условие за появата на PS при дете е повишаването на температурата, хипертермията трябва да се разглежда като фактор за епилептогенезата.

Ролята на терморегулаторния център на хипоталамуса в инициирането на фебрилни гърчове

Защо продължителното повишаване на температурата е толкова опасно за развиващ се мозъкдете? Улесняването на възникването на PS се определя от ниското ниво на инхибиторния медиатор - гама-аминомаслена киселина (GABA) и липсата на пълноценни рецептори за него, както и от намаляването на нивото на АТФ в мозъка за една или друга причина, особено под влияние на хипоксия. При дете се повишава нивото на продуктите на липидната пероксидация, мозъчната микроциркулация се нарушава и мозъчната хипертермия е придружена от оток. Всички неврохимични системи за инхибиране на невроните, и главно хипоталамичните, са незрели. В мозъка тепърва се установяват връзки между мозъчните клетки, отговорни за постоянството на телесната температура.

Центърът за регулиране на температурата се намира в предния хипоталамус. Повече от една трета от невроните в тази област са терморецептори и те получават информация от периферните терморецептори на кожата и вътрешните органи по нервните пътища. Приблизително една трета от тези клетки са термични рецептори; те увеличават честотата на изхвърлянията с повишаване на температурата на кръвта (0,8 imp "s-1" °C-1), по-малко от 5% от клетките са студени рецептори. Наскоро експерименти върху изолирани мозъчни срезове показаха, че повишаването на температурата на промиващата кръв променя скоростта на невронална деполяризация, определена от свойствата на Na+ каналите на мембраната, докато в същото време междуспийковите интервали намаляват, което отчасти зависи на K+ каналите. В резултат на това честотата на клетъчните разряди рязко се увеличава. Когато инхибиторните системи са недоразвити, това води до свръхвъзбудимост, възникване на пароксизмални възбуждания, обхващащи моторната кора, и поява на гърчове.

Производството на топлина и преносът на топлина са два важни физиологични механизма за поддържане на температурата в оптимални граници за тялото. Но точно тези периферни механизми при детето също са незрели и не могат да спрат нарастващата хипертермия.

Моделиране на фебрилни гърчове при новородени животни

Разработените модели на PS при новородени животни - малки плъхове - помогнаха да се идентифицират уязвимите, критични периоди от развитието на мозъка, температурните прагове, при които възниква PS, да се проучат дългосрочните последствия от PS и да се проучи ефектът на антиконвулсантите. Работейки заедно с Park Jin Kyu в Daejeon (Южна Корея), ние открихме, че системното приложение на специфична комбинация от гинзенозиди, биологично активни вещества, изолирани от корен на женшен, предоставя уникални възможности за предотвратяване или намаляване на тежестта на FS при малки плъхове. От всички техники, разработени от физиолозите: ендогенна хипертермия, външно затопляне с въздух, микровълни, инфрачервени лъчи, ние избрахме обикновеното нагряване с лампа с нажежаема жичка. С повишаване на телесната температура се наблюдава постепенно развитие на външни признаци на моторни припадъци, чиято тежест се определя по общоприетата скала на П. Мареш и Г. Кубова. Хипертермията е спряна, когато се появят тонично-клонични конвулсии със загуба на поза при малките плъхове и при липса на PS, след 15 минути. За измерване инфрачервено лъчениеОт непокътнатата повърхност на кожата на животното е използван метод за термично изображение - инфрачервен детектор Inframetrics 522L.

Невроендокринна регулация на фебрилни гърчове

Отговорът на мозъка на хипертермия включва неврохормона аргинин вазопресин (AVP). Тази хипотеза на К. Питман се подкрепя от следните факти: при плъхове Brattleboro с генетично обусловен дефицит на AVP и при плъхове, пасивно имунизирани към този пептид, конвулсивен отговор на повишена температура възниква при по-високи температури, отколкото при животни с нормално ниво на неговия синтез. Електрическото стимулиране на невроните, които синтезират AVP, помага за спиране на треската. От една страна, клиничните данни показват повишаване на нивото на AVP в кръвната плазма при деца след конвулсивни припадъци, от друга страна, перфузията на AVP през прозрачната преграда на мозъка при животни води до намаляване повишена температуратела. Хипотезата ни позволява да говорим за откриването на ендогенен антипиретик (от гръцки pyretos - топлина, треска, пиретика - лекарствопричиняващи треска). Парадоксално се оказа, че антипиретичната функция на неврохормона AVP се комбинира с проконвулсивен ефект.

В нашите експерименти, проведени със студента на Сорос А.А. Пономаренко бяха получени нови факти за проепилептичния ефект на AVP, използвайки примера на PS в ранната постнатална онтогенеза на мозъка на малки плъхове. AVP всъщност значително съкращава времето за поява на генерализирани, хипертермични гърчове на 3-ия и 5-ия ден след раждането, като продължителността им значително се увеличава в сравнение с тези при животни от контролната група. На 9-ия ден след раждането, с комбинация от хипертермия и приложение на AVP в експерименталната група, фебрилният епилептичен статус, продължаващ повече от 2 часа, води до смъртта на всички плъхове, получаващи AVP. Такива събития, водещи до смърт, не могат да не бъдат контролирани на хормонални и неврохимични нива. Трябваше да се установи кои регулатори утежняват ефекта от високата температура.

AVP е антидиуретичен хормон, който задържа вода в тялото, така че секрецията му зависи от водно-солевия баланс, но освен това освобождаването му се контролира от наскоро открития пептид, който активира хипофизната аденилат циклаза (съкратено от първите си латински букви - PACAP ). Ефектът на последния не зависи от повишаване или намаляване на концентрацията на соли в кръвта.Едва през 1999 г. Nomura доказа, че PACAP стимулира транскрипцията на AVP гена в клетките на онези хипоталамични ядра, които са отговорни за регулирането на водно-солевия метаболизъм и поведението при пиене. Нашите експерименти показват, че когато PACAP се прилага на малки плъхове, той може да действа чрез секрецията на AVP по време на хипертермия (виж Фиг. 2). Многопосочни промени в експерименталните фебрилни гърчове са открити при малки плъхове след прилагане на високи (0,1 μg на плъх) и ниски (0,01 μg на плъх) дози PACAP. Ефектът зависи и от възрастта на плъха, тоест от зрелостта на хипоталамуса.

И така, AVP съчетава функциите на ендогенно антипиретично средство и индуктор на конвулсивна двигателна реакция по време на бързо покачванетелесна температура, а един от регулаторите на нейната секреция – ПАКАР – може да ускори тези процеси. Изглежда вероятно пряко действие AVP и PACAP върху мембраните на нервните клетки чрез техните рецептори (фиг. 3). Но други регулаторни пътища не могат да бъдат изключени, например чрез хипоталамусния освобождаващ фактор – кортиколиберин. Клетките, които синтезират PACAP, изпращат своите аксони към телата на невросекреторните клетки на хипоталамуса, които синтезират кортиколиберин. Освобождаването на кортиколиберин в кръвта провокира епилептични припадъци.

Вътреклетъчна защита на невроните – протеини на топлинен шок

В някои случаи на генетично обусловена невропатология, молекулярните събития са вторични. Фебрилните гърчове не са изключение. Значително повишаване на телесната температура води до експресия на гени за огромен брой протеини, наречени „протеини на топлинен шок“ (HSP). Транскрипцията на HSP започва няколко минути след нагряване. Тази реакция винаги се е считала за защитна срещу смърт от топлинен шок. Последните доказателства за тази теория идват от Института по рака в Копенхаген. В тъканната култура е доказано, че тежкият топлинен стрес причинява апоптоза (от гръцки apoptosis - падане на листа или венчелистчета от цвете - генетично

програмирана смърт на една или повече клетки, вижте за повече подробности), но умереният стрес (и хипертермията се класифицира като умерен стрес), поради запазването на способността на клетката да синтезира HSP, ги предпазва както от апоптоза, така и от некроза. Това свойство ще позволи използването на HSP in vivo (в клиниката) за защита на сърцето и мозъка от исхемия, белите дробове от сепсис, освен това те могат да се използват в противоракова терапия. HSP могат да се използват и за спешна защита на мозъка в случай на FS при деца.

Синтезът на HSP е неспецифичен отговор на стреса. В клетките и тъканите на тялото HSPs се индуцират от много фактори в допълнение към хипертермията, а именно: исхемия, пероксидация, действието на цитокини (цитокините са ендогенни протеинови регулатори, участващи в най-ефективната проява на имунния отговор), мускулен стрес , лишаване от глюкоза, нарушения в нивото на Ca2+ и pH. Холандски физиолози в Ниймеген наскоро показаха това защитни реакциипод формата на експресия на HSP се наблюдават при пациенти с паркинсонизъм в късния стадий на заболяването с развитие на деменция и при болестта на Алцхаймер. Установена е пряка връзка между експресията на HSP и тежестта на болестта на Алцхаймер, особено с увреждане на хипокампуса.

По този начин, по време на PS, HSP гените се експресират, но такава неспецифична защита не винаги е достатъчна за запазване на инхибиторните клетки, особено в хипокампуса. Следователно има заплаха дългосрочни последствияпод формата на мезиална хипокампална склероза, причиняваща епилепсия на темпоралния лоб. Ако има генетична предразположеност към темпорална епилепсиясе развива с предразположение към ФС, прогнозата на заболяването е особено трудна.

Въпросът за последствията от FS под формата на развитие на епилепсия на темпоралния лоб е важен за последващата съдба на детето. Основната дискусия в клиниката се върти около въпроса дали клетките умират в резултат на PS или умират по други причини (например в резултат на нарушение на защитния синтез на HSPs, развитие на апоптоза). Молекулярно-биологичните изследвания в лабораторията на K. Wasterline в Лос Анджелис показаха, че процесите на припадъци в развиващия се мозък забавят неговото развитие и по-специално растежа на аксоните, тъй като припадъкът нарушава експресията на гена за маркера на конуса на растежа на аксона. - протеин GAP-43.

Хирурзите, които оперират темпоралната област за лечение на темпорална епилепсия, отбелязват, че много от техните пациенти са имали епизоди на FS в детството. Това обаче е ретроспективна оценка. Скорошни изследвания в Канада показаха, че положителната фамилна анамнеза и FS са неразделни фактори в развитието на темпоралната епилепсия. Може да се предположи, че колкото по-дълги са били атаките на FS, толкова по-дълго генерализираният припадък е погълнал мозъка на детето и толкова повече нервни клетки са умрели. Колкото и малък да е процентът на такива деца (само 1,5-4,6% от децата с ФС впоследствие развиват епилепсия), те ще бъдат обречени на страдание и лечение до края на живота си поради смъртта на инхибиторните клетки на хипокампа поради хипертермия .

Генетика на калиеви и натриеви канали и епилепсия

Причините за пароксизмалните състояния могат да бъдат промени в структурата и функциите на Na+-, Ca2+-, Cl--, K+ каналите. Каналът е една протеинова молекула, характеризира се със строга селективност по отношение на вида на преминаващия йон и има устройство за затваряне, което се контролира от потенциала на мембраната (фиг. 4, а). Произход и реализация нервни импулсизависи от състоянието на йонните канали. Изследвани са последните десет години наследствени заболяваниянервна система, която получи ново име - „каналопатия“. Нарушенията са свързани с локализацията на гените в хромозомите: 19q13.1 (Na+ канал), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ канал), 7q (Cl- канал). Разкриване молекулярна структураканали помогнаха да се разбере унаследяването на епилепсията.

Нервният импулс е следствие от движението на Na+ в клетката през мембранните канали и на K+ извън клетката. Положително заредените Na+ йони, влизащи по йонния градиент, създават ток, който деполяризира мембраната, намалявайки мембранен потенциалдо нула и след това презареждане на мембраната до + 50 mV. Тъй като състоянието на тези канали зависи от знака на заряда на мембраната, положителният мембранен потенциал насърчава инактивирането на натриевите канали и отварянето на калиевите канали. Сега K+ йоните, напускащи клетката, създават ток, който презарежда мембраната и възстановява нейния потенциал за покой. Нарушенията на Na+ каналите водят до промени в клетъчната деполяризация, а нарушенията на K+ каналите водят до нарушаване на поляризацията. Откритието през 1980 г. от D. Brown и P. Adams на нископрагови М-токове през неинактивиращи калиеви канали KCNQ2/KCNQ3 помогна да се разбере природата на предразположеността към епилепсия. М-токовете променят възбудимостта на клетката и предотвратяват появата на епилептична невронна активност. Разрушаването на гените на калиевия канал KCNQ2/KCNQ3 води до заболяването „фамилни неонатални припадъци“, което се проявява при дете на 2-3-ия ден след раждането. Новосинтезираното лекарство ретигабин помага на пациенти с епилепсия чрез отваряне на KCNQ2/KCNQ3 канали в невронните мембрани. Това е пример за това как фундаменталното изследване на каналите може да помогне за синтезирането на нови лекарства срещу каналопатии.

Вече споменахме два локуса, отговорни за PS. Нови проучвания показват участието на друг регион на 19q13.1, отговорен за синтеза на b1 субединицата на Na+ канала. Мутациите в този регион определят появата фебрилни гърчовев комбинация с генерализирана епилепсия. Каналът Na + се състои от една a- (образуваща пора) и две b-субединици, като последните модулират процеса на инактивиране на канала, т.е. работата на a-субединица (виж фиг. 4, а). Ефектът на a-субединицата върху порталната система зависи от структурата на извънклетъчния домен на b1-субединицата. Генът SCN1B, отговорен за b1 субединицата, е разумно избран за изследване, тъй като действието на основните антиконвулсанти фенитоин и карбамазепин е да инактивират натриевите канали. Освен това вече беше известно, че мутациите на този ген в мускулна клеткаводят до пароксизмални възбуждания (миотония, периодична парализа), а в сърдечните клетки - до увеличаване на QT интервала в ЕКГ. Именно в областта на дисулфидния мост възниква мутация, водеща до неговото разрушаване и промяна в структурата на извънклетъчния домен b1 (фиг. 4, b). Трансферът на гена в ооцита на Xenopus laevis и индуцирането на синтеза на дефектния канал направи възможно електрофизиологичното изследване на мутантния канал и доказване, че той се инактивира по-бавно (виж Фиг. 4, b). Много важно е, че при такива пациенти няма промени в клетките на сърдечния мускул и скелетната мускулатура, а мутацията се наблюдава само за невралната изоформа на Na+ каналите. Тази мутация е идентифицирана в резултат на изследване на австралийски генетици. Проведено е проучване на шест поколения семейства (378 души), живеещи предимно в Тасмания и имащи фамилна анамнеза за FS в комбинация с генерализирана епилепсия. Тези произведения отвориха нов начинза изследване на идиопатични форми на епилепсия, които могат да бъдат резултат от все още неизвестни форми на каналопатии.

Също толкова важни са нарушенията в синтеза на протеинови рецептори за медиатори. Автозомно-доминантното унаследяване на нощната фронтална епилепсия е свързано с хромозома 20 (генна локализация в q13.2 - q13.3), а проявата на тази форма на епилепсия е свързана с мутацията S248F на генетичния код на a4 субединицата на H - холинергичен рецептор. „Стената“ на каналния протеин, неговият трансмембранен 2-ри сегмент, в който аминокиселината серин е заменена с фенилаланин, подлежи на промяна. Открити са и нарушения в регулацията на генната експресия на b-субединицата на NMDA рецепторния протеин за възбуждащия трансмитер - глутамат, чието освобождаване от мозъчните клетки инициира епилептичен пристъп. Ако по време на процеса на редактиране на иРНК глутаминът се замени с аргинин в мембранния домен, полученото прекъсване на алтернативния сплайсинг (за повече подробности вижте) вече е достатъчно, за да увеличи значително възбудимостта на невроните на хипокампа.

Унаследяване на "епилепсия с гореща вода"

В една от постерните презентации на индийски невролози на конгреса по епилепсия в Осло през 1993 г. изведнъж видяхме нещо, което напомня на средновековна китайска екзекуция: гореща вода се накапваше върху главата на неподвижен плъх, докато не настъпи силен епилептичен припадък. Безпристрастно проучване на този доклад показа, че създаденото мъчение на плъха е причинено от желанието да разбере сериозно заболяване, което в гъсто населена Индия засяга почти 7% от всички пациенти с епилепсия и представлява 60 случая на 100 хиляди заболявания. Това явление е подобно на конвулсиите, предизвикани от хипертермия, обсъдени по-горе.

Възникване епилептичен припадъкпри миене на косата топла водае описан за първи път в Нова Зеландия през 1945 г. Болен човек, когато мие косата си (а в индуистките традиции тази процедура се повтаря на всеки 3-15 дни) с гореща вода при температура 45-50 ° C, изпитва аура, халюцинации, завършващи с частични или генерализирани конвулсии със загуба на съзнание (мъжете са 2-2,5 пъти по-склонни от жените). Възможно е да се измери температурата на мозъка възможно най-точно, като се постави специален електротермометър в ушния канал близо до тъпанчето. Оказа се, че при пациенти мозъчната температура в началото на миенето на косата се повишава много бързо (на всеки 2 минути с 2-3°C) и много бавно.

намалява след спиране на прането. Техните мозъци „охлаждат“ бавно (10-12 минути), докато при здрави доброволци, участващи в подобни експерименти, мозъкът „охлажда“ почти мигновено след спиране на къпането. Естествено възникна въпросът какви отклонения в терморегулацията са причината за заболяването и обусловени ли са генетично? Истинската причина беше разкрита от проучвания на близнаци и данни от семеен анализ. Оказа се, че в Индия до 23% от всички случаи на епилепсия топла вода“ се повтаря в следващите поколения.

PS, както вече казахме, са следствие от автозомно-доминантно унаследяване на един хромозомен локус - 8q13-21. При „епилепсията с гореща вода” промените в един локус не са достатъчни, за да обяснят целия комплекс на заболяването. Появата на болния фенотип (и двата пола) може да бъде свързана с автозомно-рецесивна мутация, водеща до това заболяване. Наблюденията на пет поколения от няколко семейства в Индия показват, че заболяването се среща при деца на близки родители, например при бракове между племенници. В Южна Индия е запазена традицията на такива родствени бракове, което очевидно може да обясни високия процент пациенти в сравнение с други държави.

Заключение

Неврогенетичният подход направи възможно окончателното установяване на генетичната предразположеност към фебрилни гърчове. Ето защо не всяко дете, което е било в много висока температура(40-41°C), възникват двигателни конвулсии. Основният PS ген е свързан с мембранните механизми на невронната възбудимост, с контрола на синтеза на протеиновия канал, през който преминават Na+ йони. Създава се деполяризиращо възбуждане на неврона. Не е изненадващо, че „гените“ на тези заболявания, свързани с FS, са донякъде „настрана“ от специфичните гени, отговорни за други форми на епилепсия. Външна причина FS е прегряване, което възниква под въздействието на ендогенни пиретични средства (например по време на инфекциозно заболяване) или действително под въздействието на повишаване на температурата на околната среда. В отговор на хипертермия, физиологичната защита е първата, която се включва - функционална системаподдържане на температурата в оптимален диапазон. Той е насочен към намаляване на телесната температура. Нервните сигнали отиват към вегетативните центрове - команди, насочени към освобождаване на топлина и намаляване на производството на топлина. Клетките на хипоталамуса, имащи способността да измерват кръвната температура, сами използват механизми за обратна връзка, за да наблюдават резултатите от тези команди. Тъй като те са невросекреторни и отделят либерини и статини, те могат едновременно да предизвикат сложни биохимични промени чрез регулиране на секрецията на хормони на хипофизата. ДА СЕ автономна регулациясвържете почти едновременно ендокринни механизмии поведенчески защитни реакции. Освобождаването на синаптичен AVP като антипиретично вещество води до увеличаване на конвулсивния отговор. Секрецията на AVP от своя страна се усилва от невропептида PACAP, който активира енергията на клетките на хипофизата. За съжаление, този защитен опит за понижаване на телесната температура завършва с провокиране на гърчове. Генетичната предразположеност и ниският гърчов праг водят до необратимо развитие на събитията. Пароксизмалната патологична конвулсивна активност на невроните възниква първо в хипокампуса, амигдалата, асоциативните части на кората на главния мозък и след това в моторната кора. За всички видове гърчове основната причина остава нарушение на съотношението на освобождаване на възбуждащи (глутамат) и инхибиторни (GABA) медиатори. Това нарушение е предзадействащ механизъм. Неограниченото възбуждане в нервните мрежи обхваща частите на мозъка, отговорни за тонуса и движението, и води до конвулсии. Преди това настъпва загуба на съзнание, тъй като патологичното възбуждане обхваща структурите на мозъчния ствол и таламуса. Разбира се, мозъкът има и други защитни механизми, като компенсаторна експресия на ранни онкогени (c-fos, c-jun), натрупване на cAMP, секреция на тиротропин-освобождаващ хормон и дългосрочно освобождаване на инхибиторен предавател. Въпреки това, въпросът защо тези механизми са неефективни в случай на генетично предразположение към PS изисква допълнителни изследвания.

Известно е, че протеините се хидролизират под въздействието на ендо- и екзопептидази, образувани в стомаха, панкреаса и червата. Ендопептидазите (пепсин, трипсин и химотрипсин) предизвикват разграждането на протеина в средната му част до албумин и пептони. Екзопептидазите (карбопептидаза, аминопептидаза и дипептидаза), образувани в панкреаса и тънките черва, осигуряват разцепването на крайните участъци на протеиновите молекули и техните разпадни продукти до аминокиселини, чиято абсорбция се извършва в тънките черва с участието на АТФ.

Нарушенията на протеиновата хидролиза могат да бъдат причинени от много причини: възпаление, тумори на стомаха, червата, панкреаса; резекция на стомаха и червата; общи процесикато треска, прегряване, хипотермия; с повишена перисталтика поради нарушения на невроендокринната регулация. Всички горепосочени причини водят до дефицит на хидролитични ензими или ускоряване на перисталтиката, когато пептидазите нямат време да осигурят разграждането на протеините.

Неусвоените протеини отиват в дебело черво, където под въздействието на микрофлората започват процеси на гниене, водещи до образуване на активни амини (кадаверин, тирамин, путресцин, хистамин) и ароматни съединения като индол, скатол, фенол, крезол. Тези токсични вещества се неутрализират в черния дроб чрез свързване със сярна киселина. При условия на рязко увеличаване на процесите на гниене е възможно интоксикация на тялото.

Нарушенията на абсорбцията се причиняват не само от нарушения на разграждането, но и от дефицит на АТФ, свързан с инхибиране на свързването на дишането и окислителното фосфорилиране и блокада на този процес в стената на тънките черва по време на хипоксия, отравяне с флоридин, монойодоацетат.

Нарушеното разграждане и усвояване на протеини, както и недостатъчният прием на протеини в организма, водят до протеиново гладуване, нарушен синтез на протеини, анемия, хипопротеинемия, склонност към отоци и имунна недостатъчност. В резултат на активирането на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна кора и системата хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза се увеличава образуването на глюкокортикоиди и тироксин, които стимулират тъканните протеази и разграждането на протеини в мускулите, стомашно-чревния тракт и лимфоидната система. В този случай аминокиселините могат да служат като енергиен субстрат и освен това интензивно се екскретират от тялото, осигурявайки образуването на отрицателен азотен баланс. Протеинова мобилизация е една от причините за дистрофия, включително в мускулите, лимфните възли и стомашно-чревния тракт, което утежнява нарушаването на разграждането и абсорбцията на протеини.

При абсорбиране на неразделен протеин е възможно алергизиране на тялото. Така, изкуствено храненедеца често води до алергизиране на тялото по отношение на протеина краве млякои други протеинови продукти. Причините, механизмите и последствията от нарушенията на разграждането и усвояването на протеините са представени на схема 8.

Схема 8. Нарушения на хидролизата и абсорбцията на протеини
	Нарушения на хидролизата	Нарушения на абсорбцията
причини	Възпаления, тумори, резекция на стомаха и червата, повишена перисталтика (нервни въздействия, понижена стомашна киселинност, поглъщане на некачествена храна)
Механизми	Дефицит на ендопептидази (пепсин, трипсин, химотрипсин) и екзопептидази (карбо-, амино- и дипептидази)	Дефицит на АТФ (усвояването на аминокиселини е активен процес и протича с участието на АТФ)
Последствия	Белтъчно гладуване -> хипопротеинемия, отоци, анемия; нарушение на имунитета -> склонност към инфекциозни процеси; диария, нарушаване на транспорта на хормоните. Активиране на протеиновия катаболизъм -> атрофия на мускулите, лимфните възли, стомашно-чревния трактс последващо влошаване на нарушенията в процесите на хидролиза и усвояване не само на протеини, витамини, но и на други вещества; отрицателен азотен баланс. Усвояване на неразграден протеин -> алергизиране на тялото. Когато неразградените протеини навлизат в дебелото черво, процесите на бактериално разграждане (гниене) се засилват с образуването на амини (хистамин, тирамин, кадаверин, путресцин) и ароматни токсични съединения (индол, фенол, крезол, скатол)

Този тип патологични процеси включват недостатъчен синтез, повишено разграждане на протеини и нарушения в превръщането на аминокиселините в организма.

• Нарушаване на протеиновия синтез.

  Биосинтезата на протеини се извършва върху рибозомите. С участието на трансферна РНК и АТФ върху рибозомите се образува първичен полипептид, в който последователността на аминокиселините се определя от ДНК. Синтезът на албумин, фибриноген, протромбин, алфа и бета глобулини се извършва в черния дроб; Гама-глобулините се образуват в клетките на ретикулоендотелната система. Нарушения на протеиновия синтез се наблюдават при протеиново гладуване (в резултат на гладуване или нарушено разграждане и усвояване), с увреждане на черния дроб (нарушения на кръвообращението, хипоксия, цироза, токсично-инфекциозни лезии, дефицит на анаболни хормони). Важна причина е наследственото увреждане на В-имунната система, при което се блокира образуването на гама-глобулини при момчетата (наследствена агамаглобулинемия).

  Недостатъчният протеинов синтез води до хипопротеинемия, нарушен имунитет, дистрофични процесив клетките съсирването на кръвта може да се забави поради намаляване на фибриногена и протромбина.

  Увеличаването на протеиновия синтез се причинява от излишното производство на инсулин, андрогени и соматотропин. По този начин, с тумор на хипофизата, включващ еозинофилни клетки, се образува излишък от соматотропин, което води до активиране на протеиновия синтез и повишени процеси на растеж. Ако се появи прекомерно образуване на соматотропин в организъм с незавършен растеж, тогава растежът на тялото и органите се увеличава, проявявайки се под формата на гигантизъм и макрозомия. Ако се наблюдава повишена секреция на соматотропин при възрастни, тогава увеличаването на протеиновия синтез води до растеж на изпъкнали части на тялото (ръце, крака, нос, уши, гребени на веждите, долна челюст и др.). Това явление се нарича акромегалия (от гръцки акрос - връх, мегалос - голям). С тумор на ретикуларната зона на надбъбречната кора, вродено уврежданеобразуване на хидрокортизон, както и тумори на тестисите, образуването на андрогени се засилва и се активира протеиновият синтез, което се проявява в увеличаване на мускулния обем и ранно образуване на вторични полови белези. Повишеният протеинов синтез е причина за положителен азотен баланс.

  Повишаване на синтеза на имуноглобулини възниква по време на алергични и автоалергични процеси.

  В някои случаи е възможно да се наруши протеиновият синтез и да се образуват протеини, които обикновено не се намират в кръвта. Това явление се нарича парапротеинемия. Парапротеинемия се наблюдава при миелом, болест на Waldenström и някои гамапатии.

  За ревматизъм, тежък възпалителни процеси, инфаркт на миокарда, хепатит, се синтезира нов, т. нар. С-реактивен протеин. Не е имуноглобулин, въпреки че появата му се дължи на реакцията на тялото към продуктите от увреждане на клетките.

• Повишено разграждане на протеини.

  При протеиново гладуване се активира изолирано увеличаване на образуването на тироксин и глюкокортикоиди (хипертиреоидизъм, синдром и болест на Кушинг), тъканни катепсини и разграждане на протеини, главно в клетките на набраздените мускули, лимфоидните възли и стомашно-чревния тракт. Получените аминокиселини се екскретират в излишък с урината, което допринася за образуването на отрицателен азотен баланс. Прекомерното производство на тироксин и глюкокортикоиди също се проявява в нарушен имунитет и повишена чувствителност към инфекциозни процеси, дистрофия на различни органи (набраздени мускули, сърце, лимфоидни възли, стомашно-чревен тракт).

  Наблюденията показват, че за три седмици в тялото на възрастен протеините се обновяват наполовина чрез използването на аминокиселини, получени от храната и чрез разграждане и ресинтез. Според McMurray (1980) при азотно равновесие дневно се синтезират 500 g протеини, т.е. 5 пъти повече от това, което идва с храната. Това може да се постигне чрез повторно използване на аминокиселини, включително тези, образувани при разграждането на протеините в тялото.

  Процесите на усилване на синтеза и разграждането на протеини и техните последствия в организма са представени на схеми 9 и 10.

  Схема 10. Азотен дисбаланс
  	Положителен азотен баланс	Отрицателен азотен баланс
  причини	Увеличаване на синтеза и, като следствие, намаляване на екскрецията на азот от тялото (тумори на хипофизната жлеза, ретикуларната зона на надбъбречната кора).	Преобладаването на разграждането на протеините в тялото и в резултат на това освобождаването на азот в по-големи количества в сравнение с приема.
  Механизми	Укрепване на производството и секрецията на хормони, които осигуряват синтеза на протеини (инсулин, соматотропин, андрогенни хормони).	Повишено производство на хормони, които стимулират протеиновия катаболизъм чрез активиране на тъканните катепеини (тироксин, глюкокортикоиди).
  Последствия	Ускоряване на процесите на растеж, преждевременен пубертет.	Дистрофия, включително стомашно-чревния тракт, нарушен имунитет.

• Нарушения в превръщането на аминокиселините.

  По време на интерстициалния метаболизъм аминокиселините претърпяват трансаминиране, дезаминиране и декарбоксилиране. Трансаминирането е насочено към образуването на нови аминокиселини чрез прехвърляне на аминогрупа към кето киселина. Акцепторът на аминогрупите на повечето аминокиселини е алфа-кетоглутаровата киселина, която се превръща в глутаминова киселина. Последният отново може да отдаде аминогрупа. Този процес се контролира от трансаминази, чийто коензим е пиридоксал фосфат, производно на витамин В6 (пиридоксин). Трансаминазите се намират в цитоплазмата и митохондриите. Донорът на аминогрупите е глутаминовата киселина, разположена в цитоплазмата. От цитоплазмата глутаминовата киселина навлиза в митохондриите.

  Инхибирането на реакциите на трансаминиране възниква при хипоксия, дефицит на витамин В6, включително потискане на чревната микрофлора от сулфонамиди и фтивазид, който частично синтезира витамин В6, както и при токсично-инфекциозни чернодробни лезии.

  При тежко клетъчно увреждане с некроза (инфаркт, хепатит, панкреатит) трансаминазите от цитоплазмата навлизат големи количествав кръвта. Да, кога остър хепатит, според McMurray (1980), активността на глутамат-аланин трансферазата в кръвния серум се увеличава 100 пъти.

  Основният процес, водещ до разрушаване на аминокиселините (тяхното разграждане), е неаминирането, при което под въздействието на ензимите на аминооксидазата се образуват амоняк и кето киселина, които претърпяват по-нататъшно превръщане в цикъла на трикарбоксилната киселина до CO 2 и H 2 0. Хипоксия, хиповитаминоза C, PP, B 2, B 6 блокира разграждането на аминокиселини по този път, което допринася за тяхното повишаване в кръвта (аминоацидемия) и екскреция в урината (аминоацидурия). Обикновено, когато дезаминирането е блокирано, някои аминокиселини се подлагат на декарбоксилиране с образуването на редица биологично активни амини - хистамин, серотонин, гама-амино-маслена киселина, тирамин, DOPA и др. Декарбоксилирането се инхибира от хипертиреоидизъм и излишък от глюкокортикоиди.

В резултат на дезаминирането на аминокиселините се образува амоняк, който има силно цитотоксично действие, особено за клетките на нервната система. Тялото е образувало серия компенсаторни процеси, осигуряващи свързването на амоняка. Черният дроб синтезира урея от амоняк, който е относително безвреден продукт. Амонякът се свързва в цитоплазмата на клетките глутаминова киселинас образуването на глутамин. Този процес се нарича амидиране. В бъбреците амонякът се свързва с водороден йон и се екскретира в урината под формата на амониеви соли. Този процес, наречен амониогенеза, също е важен физиологичен механизъмнасочени към поддържане на киселинно-алкалния баланс.

Така в резултат на дезаминиране и синтетични процеси в черния дроб се образуват крайни продукти на азотния метаболизъм като амоняк и урея. По време на трансформацията в цикъла на трикарбоксилната киселина на продуктите от интерстициалния протеинов метаболизъм - ацетил коензим-А, алфа-кетоглутарат, сукцинил коензим-А, фумарат и оксалоацетат - се образуват АТФ, вода и CO2.

Крайните продукти на азотната обмяна се извеждат от организма по различни начини: урея и амоняк - предимно с урина; вода чрез урината, през белите дробове и чрез изпотяване; CO 2 - главно през белите дробове и под формата на соли в урината и потта. Тези непротеинови вещества, съдържащи азот, представляват остатъчен азот. Нормално съдържанието му в кръвта е 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Основният феномен на нарушения в образуването и екскрецията на крайните продукти на протеиновия метаболизъм е повишаване на непротеиновия азот в кръвта (хиперазотемия). В зависимост от произхода хиперазотемията се разделя на производствена (чернодробна) и ретенционна (бъбречна).

Продуктивната хиперазотемия се причинява от увреждане на черния дроб (възпаление, интоксикация, цироза, нарушения на кръвообращението), хипопротеинемия. В този случай синтезът на урея се нарушава и амонякът се натрупва в тялото, предизвиквайки цитотоксичен ефект.

Задържаща хиперазотемия възниква, когато бъбреците са увредени (възпаление, нарушения на кръвообращението, хипоксия) или нарушено изтичане на урина. Това води до забавяне и повишаване на остатъчния азот в кръвта. Този процес е съчетан с активиране на алтернативни пътища за освобождаване на азотни продукти (през кожата, стомашно-чревния тракт, белите дробове). При ретенционна хиперазотемия повишаването на остатъчния азот се дължи главно на натрупването на урея.

Нарушенията в образуването на урея и освобождаването на азотни продукти са придружени от нарушения на водно-електролитния баланс, дисфункция на органите и системите на тялото, особено на нервната система. Възможно е развитие на чернодробна или уремична кома.

Причините за хиперазотемия, механизмите и промените в организма са представени на диаграма 11.

Схема 11. Нарушения в образуването и екскрецията на крайните продукти на протеиновия метаболизъм
ХИПЕРАЗОТЕМИЯ
	Чернодробна (продуктивна)	Бъбречно (задържане)
причини	Увреждане на черния дроб (интоксикация, цироза, нарушения на кръвообращението), протеиново гладуване	Нарушено образуване на урея в черния дроб
Механизми	Възпаление на бъбреците, нарушения на кръвообращението, нарушения в изтичането на урина	Недостатъчно отделяне на азотни продукти в урината
Промени в тялото	Последствия- Дисфункция на органи и системи, особено на нервната система. Възможно е развитие на чернодробна или уремична кома. Компенсационни механизми- Амидиране в клетките, амониогенеза в бъбреците, освобождаване на азотни продукти по алтернативни пътища (през кожата, лигавиците, стомашно-чревния тракт)

Източник: Овсянников В.Г. Патологична физиология, типичен патологични процеси. Урок. Изд. Ростовски университет, 1987. - 192 с.