Мишени за наркотици. Връзка между биологичната активност на лекарствата и тяхната структура Основните цели на молекулярната структура при експозиция

Фармакодинамиката е раздел от клиничната фармакология, който изучава механизмите на действие, природата, силата и продължителността на фармакологичните ефекти на лекарствата, използвани в клиничната практика.

Начини на излагане на лекарства върху човешкото тяло

Повечето лекарства, когато се свързват с рецептори или други целеви молекули, образуват комплекс "лекарство-рецептор", който задейства определени физиологични или биохимични процеси (или тяхната количествена промяна) в човешкото тяло. В този случай говорим за пряко действие на лекарствата. Структурата на лекарството с директно действие, като правило, е подобна на структурата на ендогенен медиатор (обаче често се записват различни ефекти по време на взаимодействието на лекарство и медиатор с рецептор).

Групи лекарства

За удобство нека вземем стойността на ефекта на ендогенния медиатор, свързващ се с рецептора, равна на единица. Съществува класификация на лекарствата, основана на това предположение.

Агонистите са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Агонистите произвеждат ефект, равен на едно (или повече от едно).

Антагонисти - лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори; нямат никакъв ефект (в този случай се казва "нулев ефект").

Частичните агонисти или агонисти-антагонисти са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Ефектът, записан по време на взаимодействието на частичен агонист с рецептор, винаги е по-голям от нула, но по-малък от единица.

Всички естествени медиатори са агонисти на своите рецептори.

Често се отбелязва непряк ефект, който се състои в промяна в активността на целевите молекули под въздействието на лекарства (като по този начин засяга различни метаболитни процеси).

Целеви молекули на лекарството

Лекарството, свързвайки се с целева молекула, принадлежаща на клетката (или разположена извънклетъчно), променя нейния функционален статус, което води до увеличаване, отслабване или стабилизиране на филогенетично определени реакции на тялото.

Рецептори.

- Мембрана (рецептори I, II и III тип).

- Вътреклетъчни (тип IV рецептори).

Нерецепторни прицелни молекули на цитоплазмената мембрана.

- Цитоплазмени йонни канали.

- Неспецифични протеини и липиди на цитоплазмената мембрана.

Имуноглобулинови прицелни молекули.

Ензими.

Неорганични съединения (напр. солна киселина и метали).

Целевите молекули имат комплементарност към ендогенните медиатори и съответните лекарства, което се състои в определено пространствено разположение на йонни, хидрофобни, нуклеофилни или електрофилни функционални групи. Много лекарства (антихистамини от първо поколение, трициклични антидепресанти и някои други) могат да се свържат с морфологично подобни, но функционално различни целеви молекули.

Видове връзки на лекарствата с таргетните молекули

Най-слабите връзки между лекарството и целевата молекула са връзките на Ван дер Ваалс, дължащи се на диполни взаимодействия; най-често определят спецификата на взаимодействието на лекарството и таргетната молекула. Хидрофобните връзки, характерни за лекарства със стероидна структура, са по-силни. Хидрофобните свойства на глюкокортикостероидните хормони и липидния двоен слой на плазмената мембрана позволяват на такива лекарства лесно да проникват през цитоплазмените и вътреклетъчните мембрани в клетката и ядрото до техните рецептори. Още по-здрави водородни връзки се образуват между водородните и кислородните атоми на съседните молекули. Водородните и ван дер Ваалсови връзки възникват при наличие на комплементарност между лекарствата и целевите молекули (например между агонист или антагонист и рецептор). Тяхната сила е достатъчна за образуването на LS-рецепторния комплекс.

Най-здравите връзки са йонни и ковалентни. Йонните връзки се образуват, като правило, между метални йони и силни киселинни остатъци (антиациди) по време на поляризацията. Когато лекарството и рецепторът са свързани, възникват необратими ковалентни връзки. Антагонис-

ви необратимо действие се свързват с рецепторите ковалентно. От голямо значение е образуването на координационни ковалентни връзки. Стабилни хелатни комплекси (например комбинация от лекарство и неговия антидот, унитиол*, с дигоксин) е прост модел на ковалентна координационна връзка. Когато се образува ковалентна връзка, целевата молекула обикновено се "изключва". Това обяснява образуването на постоянен фармакологичен ефект (антиагрегантният ефект на ацетилсалициловата киселина е резултат от нейното необратимо взаимодействие с тромбоцитната циклооксигеназа), както и развитието на някои странични ефекти (улцерогенният ефект на ацетилсалициловата киселина е следствие от образуването на на неразривна връзка между това лекарствено вещество и циклооксигеназата на клетките на стомашната лигавица).

Нерецепторни целеви молекули на плазмената мембрана

Лекарствата, използвани за инхалационна анестезия, са пример за лекарства, които се свързват с нерецепторни целеви молекули на плазмената мембрана. Средствата за инхалационна анестезия (халотан, енфлуран *) неспецифично се свързват с протеини (йонни канали) и липиди на плазмената мембрана на централните неврони. Има мнение, че в резултат на такова свързване лекарствата нарушават проводимостта на йонните канали (включително натриевите канали), което води до повишаване на прага на потенциала на действие и намаляване на честотата на неговото възникване. Средствата за инхалационна анестезия, свързващи се с елементите на мембраните на централните неврони, предизвикват обратима промяна в тяхната подредена структура. Този факт се потвърждава от експериментални изследвания: анестезираните животни бързо излизат от състоянието на обща анестезия, когато се поставят в хипербарна камера, където се възстановяват мембранните нарушения.

Нерецепторните плазмени структури (волтаж-зависими натриеви канали) също действат като целеви молекули за локални анестетици. Лекарствата, свързващи се с волтаж-зависимите натриеви канали на аксоните и централните неврони, блокират каналите и по този начин нарушават тяхната проводимост за натриеви йони. В резултат на това има нарушение на клетъчната деполяризация. Терапевтичните дози локални анестетици блокират проводимостта на периферните нерви, а токсичните им количества също потискат централните неврони.

Някои лекарства нямат целевите си молекули. Въпреки това, такива лекарства функционират като субстрати за много метаболитни реакции. Има понятието "субстратно действие" на лекарствата:

те се използват за компенсиране на липсата на различни субстрати, необходими на тялото (например аминокиселини, витамини, витаминно-минерални комплекси и глюкоза).

Рецептори

Рецепторите са протеинови макромолекули или полипептиди, често свързани с полизахаридни разклонения и остатъци от мастни киселини (гликопротеини, липопротеини). Всяко лекарство може да се сравни с ключ, който пасва на собствената си ключалка - специфичен рецептор за това вещество. Въпреки това, само част от рецепторната молекула, наречена място на свързване, представлява ключалка. Лекарството, когато се комбинира с рецептора, потенцира образуването на конформационни промени в него, което води до функционални промени в други части на рецепторната молекула.

Типична рецепторна схема включва четири стъпки.

Свързване на лекарства към рецептор, разположен на клетъчната повърхност (или вътреклетъчно).

Образуване на комплекс лекарство-рецептор и, следователно, промяна в конформацията на рецептора.

Предаване на сигнал от LS-рецепторния комплекс към клетката чрез различни ефекторни системи, които многократно усилват и интерпретират този сигнал.

Клетъчен отговор (бърз и забавен).

Има четири фармакологично значими типа рецептори

Рецептори - йонни канали.

G-протеин свързани рецептори.

Рецептори с тирозин киназна активност.

вътреклетъчни рецептори. Мембранни рецептори

В плазмената мембрана са вградени рецептори от тип I, II и III - трансмембранни протеини по отношение на клетъчната мембрана. Рецепторите от тип IV са разположени вътреклетъчно – в ядрото и други субклетъчни структури. Освен това се изолират имуноглобулинови рецептори, представляващи гликопротеинови макромолекули.

Рецепторите от тип I имат вида и структурата на йонни канали, имат места на свързване със специфично лекарство или медиатор, който индуцира отварянето на йонен канал, образуван от рецептора. Един от представителите на рецепторите тип I, N-холинергичният рецептор, е гликопротеин, състоящ се от пет трансмембранни полипептидни субединици. Има четири типа субединици - α, β, γ и δ тип. Гликопротеинът съдържа една субединица от β, γ и δ тип и

две α субединици. Трансмембранните полипептидни субединици имат формата на цилиндри, проникващи в мембраната и обграждащи тесен канал. Всеки тип субединица кодира свой собствен ген (все пак гените имат значителна хомология). Местата за свързване на ацетилхолин са локализирани в "извънклетъчните краища" на α-субединиците. Когато лекарствата се свържат с тези места, се наблюдават конформационни промени, водещи до разширяване на канала и улесняване на проводимостта на натриевите йони и, следователно, до клетъчна деполяризация.

Рецепторите тип I, в допълнение към N-холинергичния рецептор, включват също GABA A рецептор, глицинови и глутаматни рецептори.

Свързаните с G-протеин рецептори (тип II) са най-многобройната група рецептори, открити в човешкото тяло; изпълняват важни функции. Повечето невротрансмитери, хормони и лекарства се свързват с рецептори тип II. Най-често срещаните клетъчни рецептори от този тип включват вазопресин и ангиотензин, α-адренорецептори, β-адренорецептори и m-холинергични рецептори, опиатни и допаминови, аденозинови, хистаминови и много други рецептори. Всички горепосочени рецептори са мишени на лекарства, които съставляват широки фармакологични групи.

Всеки рецептор тип II е полипептидна верига с N-край (разположен в извънклетъчната среда) и С-край (локализиран в цитоплазмата). В същото време полипептидната верига на рецептора прониква седем пъти през плазмената мембрана на клетката (има седем трансмембранни сегмента). По този начин структурата на рецептор тип II може да се сравни с конец, който последователно зашива тъканта от двете страни седем пъти. Специфичността на различните рецептори от тип 2 зависи не само от аминокиселинната последователност, но и от дължината и съотношението на "бримките", които излизат навън и навътре в клетката.

Рецепторите тип II образуват комплекси с мембранни G протеини. G протеините се състоят от три субединици: α, β и γ. След свързване на рецептора с лекарството се образува комплекс лекарство-рецептор. След това настъпват конформационни промени в рецептора. G-протеинът, свързвайки една или две субединици към своите "мишени", ги активира или инхибира. Аденилатциклаза, фосфолипаза С, йонни канали, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP)-фосфодиестераза - мишени на G-протеин. Обикновено активираните ензими предават и усилват "сигнала" чрез вторични системи за съобщения.

Рецептори с тирозин киназна активност

Рецептори с тирозин киназна активност (тип III) - рецептори за пептидни хормони, които регулират растежа, диференциацията и

развитие. Пептидните хормони включват, например, инсулин, епидермален растежен фактор, тромбоцитен растежен фактор. Като правило, свързването на рецептора с хормона активира тирозин протеин киназата, която е цитоплазмената част (домен) на рецептора. Мишената на протеин киназата е рецептор със способността да автофосфорилира. Всеки полипептиден рецептор има един трансмембранен сегмент (домен).

Проучванията обаче показват, че не тирозин протеин киназата, а гуанилат циклазата, която катализира образуването на вторичния месинджър cGMP, изпълнява функциите на цитоплазмения домен на предсърдния натриуретичен пептиден рецептор.

вътреклетъчни рецептори

Вътреклетъчните рецептори (тип IV) включват рецептори на глюкокортикостероиди и хормони на щитовидната жлеза, както и рецептори на ретиноиди и витамин D. Групата на вътреклетъчните рецептори включва рецептори, които не са свързани с плазмената мембрана, локализирани вътре в клетъчното ядро ​​(това е основната разлика).

Вътреклетъчните рецептори са разтворими ДНК-свързващи протеини, които регулират транскрипцията на определени гени. Всеки тип IV рецептор се състои от три домена - хормон-свързващ, централен и N-краен (домейнът на N-края на рецепторната молекула). Тези рецептори качествено и количествено регулират нивото на транскрипция на определен "набор" от гени, специфични за всеки рецептор, а също така предизвикват модификация на биохимичния и функционален статус на клетката и нейните метаболитни процеси.

Рецепторни ефекторни системи

Има различни начини за предаване на сигнали, образувани по време на функционирането на рецепторите към клетката. Пътят на сигналната трансдукция зависи от вида на рецептора (Таблица 2-1).

Основните вторични посредници са цикличен аденозин монофосфат (cAMP), калциеви йони, инозитол трифосфат и диацилглицерол.

Имуноглобулини (имуноглобулинови рецептори)

С помощта на имуноглобулиновите рецептори клетките имат способността да се "разпознават" взаимно или антигени. В резултат на взаимодействието на рецепторите възниква адхезия на клетка към клетка или клетка към антиген. Този тип рецептор също включва антитела, които свободно циркулират в извънклетъчните течности и не са свързани с клетъчните структури. Антителата, "маркиращи" антигени за последваща фагоцитоза, са отговорни за развитието на хуморален имунитет.

Таблица 2-1.Рецепторни ефекторни системи

Тип рецептор Пример за рецептор Методи за сигнализиране

Типът имуноглобулини включва рецептори, които изпълняват функцията на "сигнализиране" при формирането на различни видове и фази на имунния отговор и имунната памет.

Основните представители на рецепторите от имуноглобулинов тип (суперсемейство).

Антитела - имуноглобулини (Ig).

Т-клетъчни рецептори.

Гликопротеини МНС I и МНС II (Основен комплекс за хистосъвместимостосновен комплекс на хистосъвместимост).

Гликопротеини за клетъчна адхезия (напр. CD2, CD4 и CD8).

Някои полипептидни вериги на CD3 комплекса, свързани с Т-клетъчни рецептори.

Fc рецептори, разположени върху различни видове левкоцити (лимфоцити, макрофаги, неутрофили).

Функционалната и морфологична изолация на имуноглобулиновите рецептори позволява да се разграничат в отделен тип.

Ензими

Много лекарства, свързвайки се с ензимите, обратимо или необратимо ги инхибират или активират. По този начин антихолинестеразните агенти засилват действието на ацетилхолина, като блокират ензима, който го разгражда - ацетилхолинестераза. Инхибиторите на карбоанхидразата са група диуретици, които индиректно (под въздействието на карбоанхидразата) намаляват реабсорбцията на натриеви йони в проксималните тубули. НСПВС са инхибитори на циклооксигеназата. Въпреки това, ацетилсалициловата киселина, за разлика от други НСПВС, необратимо блокира циклооксигеназата чрез ацетилиране на серинови (аминокиселинни) остатъци в ензимната молекула. Има две поколения инхибитори на моноаминооксидазата (МАО). МАО инхибитори - лекарства, принадлежащи към групата на антидепресантите. МАО инхибиторите от първо поколение (напр. фенелзин и изокарбоксазид) необратимо блокират ензима, който окислява моноамините като норепинефрин* и серотонин (дефицитът им се открива при депресия). Ново поколение МАО инхибитори (например моклобемид) обратимо инхибира ензима; в същото време се отбелязва по-малка тежест на страничните ефекти (по-специално синдром на "тирамин").

неорганични съединения

Има лекарства, които насочено неутрализират или свързват активните форми на различни неорганични съединения. И така, антиацидите неутрализират излишната солна киселина на стомашния сок, намаляват

Shaya неговото увреждащо действие върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника.

Хелатиращите вещества (комплексони) се свързват с определени метали, за да образуват химически инертни комплексни съединения. Този ефект се използва при лечение на отравяния, причинени от поглъщане (или вдишване) на вещества, съдържащи различни метали (арсен, олово, желязо, мед).

Целеви молекули, разположени върху чужди организми

Механизмите на действие на антибактериалните, антипротозойните, антихелминтните, противогъбичните и антивирусните лекарства са много разнообразни. Приемането на антибактериални лекарства, като правило, води до нарушаване на различни етапи от синтеза на бактериалната клетъчна стена (например до синтез на дефектни протеини или РНК в бактериална клетка) или промяна в други механизми за поддържане на жизнената активността на микроорганизма. Потискането или ликвидирането на инфекциозния агент е основната цел на лечението.

Механизмът на бактерицидното действие на β-лактамните антибиотици, гликопептиди и изониазид е блокадата на различни етапи от синтеза на клетъчната стена на микроорганизмите. Всички β-лактамни антибиотици (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми и монобактами) имат подобен принцип на действие. Пеницилините произвеждат бактерициден ефект чрез свързване с пеницилин-свързващи протеини на бактерии (те действат като ензими в последния етап от синтеза на основния компонент на бактериалната клетъчна стена - пептидогликан). Общото в механизма на действие на β-лактамните антибиотици е да създават пречки за образуването на връзки между полимерните вериги на пептидогликаните, използвайки пентаглицинови мостове (част от структурата на антибактериалните лекарства прилича на D-аланил-D-аланин-пептидната верига на бактериалната клетъчна стена). Гликопептидите (ванкомицин и тейкопланин*) пречат на синтеза на клетъчната стена по различен начин. Така ванкомицинът има бактерициден ефект чрез свързване със свободната карбоксилна група на пентапептида; следователно има пространствено препятствие

чрез удължаване (удължаване) на пептидогликановата опашка. Изониазид (лекарство против туберкулоза) инхибира синтеза на миколови киселини, структурен компонент на клетъчната стена на микобактериите.

Механизмът на бактерицидното действие на полимиксините е да наруши целостта на цитоплазмената мембрана на бактериите.

Аминогликозидите, тетрациклините, макролидите и левомицетин* инхибират протеиновия синтез в бактериалните клетки. Бактериалните рибозоми (50S субединици и 30S субединици) и човешките рибозоми (6OS субединици и 40S субединици) имат различни структури. Това обяснява селективния ефект на тези групи лекарствени вещества върху микроорганизмите. Аминогликозидите и тетрациклините се свързват с 30S субединицата на рибозомата и инхибират свързването на аминоацилРНК към А мястото на тази тРНК. В допълнение, аминогликозидите пречат на четенето на иРНК, като блокират протеиновия синтез. Левомицетин * променя процеса на транспептидация (прехвърляне на нарастваща аминокиселинна верига върху рибозомата от Р-мястото към А-мястото към нововнесените тРНК аминокиселини). Макролидите се свързват с 50S субединицата на рибозомата и инхибират процеса на транслокация (прехвърляне на аминокиселинна верига от мястото А към мястото Р).

Хинолоните и флуорохинолоните инхибират ДНК гиразата (топоизомераза II и топоизомераза IV) - ензими, които помагат да се усуче бактериалната ДНК в спирала, което е необходимо за нормалното й функциониране.

Сулфонамидите инхибират дихидроптероат синтетазата, като по този начин блокират синтеза на пуринови и пиримидинови прекурсори (дихидроптеринова и дихидрофолиева киселина), необходими за изграждането на ДНК и РНК. Триметопримът инхибира дихидрофолат редуктазата (афинитетът към бактериалния ензим е много висок), нарушавайки образуването на тетрахидрофолиева киселина (прекурсор на пурини и пиримидини) от дихидрофолиева киселина. И така, сулфонамидите и триметопримът действат в синергия, блокирайки различни етапи от един процес - синтеза на пурини и пиримидини.

5-Нитроимидазолите (метронидазол, тинидазол) имат селективен бактерициден ефект срещу бактерии, чиито ензимни системи са способни да редуцират нитро групата. Активните редуцирани форми на тези лекарства, като нарушават репликацията на ДНК и протеиновия синтез, инхибират тъканното дишане.

Рифампицин (лекарство против туберкулоза) специфично инхибира синтеза на РНК.

Противогъбичните и антивирусните агенти имат някои сходства в механизмите си на действие. Производните на имидазол и триазол инхибират синтеза на ергостерол, основният структурен компонент

клетъчната стена на гъбичките и полиеновите антибактериални лекарства (амфотерицин, нистатин) се свързват с нея. Флуцитозин (противогъбично лекарство) блокира синтеза на гъбична ДНК. Много антивирусни лекарства (например ацикловир, идоксуридин, зидовудин - нуклеозидни аналози) също инхибират синтеза на вирусна ДНК и

N-холинергичните рецептори на нервно-мускулните синапси на хелминти са целевите молекули на такива антихелминтни лекарства като пирантел и левамизол. Стимулирането на тези рецептори причинява пълна спастична парализа.

Естеството, силата и продължителността на действие на лекарствата

Продължителността, силата и методът на взаимодействие между лекарството и таргетната молекула характеризира фармакологичния отговор (като правило, поради директното действие на лекарството, по-рядко - промяна в конюгираната система и само в изолирани случаи е записан рефлексен фармакологичен отговор).

Основният ефект на лекарствата е ефектът на веществото, използвано при лечението на този пациент. Други фармакологични ефекти на разглежданото лекарство се наричат ​​вторични (или второстепенни). Функционалните нарушения, причинени от приема на лекарството, се считат за нежелани реакции (вижте глава 4 "Странични ефекти на лекарствата"). Един и същ ефект в един случай може да бъде първичен, а в друг - вторичен.

Има генерализирани или локални (местни) действия на лекарствата. Локални ефекти се наблюдават при използване на мехлеми, прахове или лекарства, приемани през устата, които не се абсорбират в стомашно-чревния тракт или, обратно, добре се абсорбират, но се концентрират в един орган. В повечето случаи, когато лекарството проникне в биологичните течности на тялото, неговият фармакологичен ефект може да се формира навсякъде в тялото.

Способността на много лекарства да действат при монотерапия на различни нива на регулация и процеси на клетъчния метаболизъм едновременно в няколко функционални системи или органи доказва полиморфизма на техния фармакологичен ефект. От друга страна, такова голямо разнообразие от мишени на всички нива на регулиране обяснява един и същи фармакологичен ефект на лекарства с различна химична структура.

Хаотичното движение на молекулите позволява на лекарството да бъде близо до определена област (с висок афинитет към рецепторите); в същото време желаният ефект се постига дори при назначаването на ниски концентрации на лекарства. С увеличаване на концентрацията на лекарствените молекули,

реагират с активните центрове на други рецептори (към които имат по-нисък афинитет); в резултат на това броят на фармакологичните ефекти се увеличава и тяхната селективност също изчезва. Например, β1-блокерите в малки дози инхибират само β1-адренергичните рецептори. Въпреки това, с увеличаване на дозата на β1-блокерите, тяхната селективност изчезва, докато се отбелязва блокада на всички β-адренергични рецептори. Подобна картина се наблюдава при назначаването на β-агонисти. По този начин, с увеличаване на дозата на лекарствата, заедно с известно увеличение на клиничния ефект, винаги се регистрира увеличение на броя на страничните ефекти и значително.

Състоянието на целевата молекула (както в основната, така и в конюгираната система) трябва да се вземе предвид при прогнозиране и оценка на ефективността на действието на лекарството. Често преобладаването на страничните ефекти над основното действие се дължи на нарушение на физиологичния баланс поради естеството на заболяването или индивидуалните характеристики на пациента.

Освен това самите лекарства могат да променят чувствителността на целевите молекули чрез промяна на скоростта на техния синтез или разграждане или чрез индуциране на образуването на различни целеви модификации под въздействието на вътреклетъчни фактори - всичко това води до промяна във фармакологичния отговор.

Според фармакологичните ефекти лекарствата могат да бъдат разделени на две групи - вещества със специфично и неспецифично действие. Неспецифичните лекарства включват лекарства, които предизвикват развитието на широк спектър от фармакологични ефекти чрез въздействие върху различни биологични поддържащи системи. Тази група лекарства включва преди всичко субстратни вещества: витаминни комплекси, глюкоза и аминокиселини, макроелементи и микроелементи, както и растителни адаптогени (например женшен и елеутерокок). Поради липсата на ясни граници, които определят основния фармакологичен ефект на тези лекарства, те се предписват на голям брой пациенти с различни заболявания.

Ако лекарството действа (като агонист или антагонист) върху рецепторния апарат на определени системи, неговият ефект се счита за специфичен. Тази група лекарства включва антагонисти и агонисти на различни подвидове адренорецептори, холинергични рецептори и др. Органното разположение на рецепторите не влияе на ефекта, произвеждан от лекарства със специфично действие. Следователно, въпреки спецификата на действието на тези лекарства, се записват различни фармакологични реакции. И така, ацетилхолинът предизвиква свиване на гладката мускулатура на бронхите, храносмилателния тракт, повишава секрецията на слюнчените жлези. Атропинът има обратен ефект. избирател-

Специфичността или селективността на действието на лекарствата се отбелязва само когато активността на системата се променя само в определена част от нея или в един орган. Например пропранололът блокира всички β-адренергични рецептори на симпатоадреналната система. Атенолол, селективен β1-блокер, блокира само β1-адренергичните рецептори на сърцето и не засяга β2-адренергичните рецептори на бронхите (при използване на малки дози). Салбутамол селективно стимулира β2-адренергичните рецептори на бронхите, като има лек ефект върху β1-адренергичните рецептори на сърцето.

Селективност (селективност) на действието на лекарствата - способността на веществото да се натрупва в тъканта (зависи от физико-химичните свойства на лекарствата) и да произвежда желания ефект. Селективността се дължи и на афинитета към разглежданата морфологична връзка (като се вземе предвид структурата на клетъчната мембрана, характеристиките на клетъчния метаболизъм и др.). Големите дози селективно действащи лекарства най-често засягат цялата система, но предизвикват фармакологичен отговор, съответстващ на специфичното действие на лекарствата.

Ако по-голямата част от рецепторите взаимодействат с лекарства, тогава се отбелязва бързо начало на фармакологичния ефект и неговата по-голяма тежест. Процесът протича само при висок афинитет на лекарството (молекулата му може да има структура, подобна на тази на естествен агонист). Активността на лекарството и продължителността на неговото действие в повечето случаи са пропорционални на скоростта на образуване и дисоциация на комплекса с рецептора. При многократно приложение на лекарства понякога се регистрира намаляване на ефекта (тахифилаксия), т.к. не всички рецептори са били освободени от предишната доза на лекарството. Намаляване на тежестта на ефекта настъпва в случай на изчерпване на рецепторите.

Реакции, регистрирани по време на прилагане на лекарства

Очакван фармакологичен отговор.

Хиперреактивност - повишена чувствителност на организма към използваното лекарство. Например, когато тялото е сенсибилизирано с пеницилини, тяхното многократно приложение може да доведе до незабавна реакция на свръхчувствителност или дори до развитие на анафилактичен шок.

Толерантност - намаляване на чувствителността към прилаганите лекарства. Например, при неконтролирана и продължителна употреба на β2-агонисти, толерантността към тях се повишава и фармакологичният ефект намалява.

Идиосинкразия - индивидуална прекомерна чувствителност (непоносимост) към това лекарство. Например, причината за идиосинкразия може да бъде генетично обусловена липса на

твие ензими, които метаболизират това вещество (вижте Глава 7 „Клинична фармакогенетика“).

Тахифилаксията е бързо развиваща се толерантност. Към някои лекарства, например към нитрати (с тяхната непрекъсната и продължителна употреба), толерантността се развива особено бързо; в този случай лекарството се заменя или дозата му се увеличава.

При оценката на времето на действие на лекарствата е необходимо да се разграничат латентният период, максималното действие, времето на задържане на ефекта и времето на следдействието.

Времето на латентния период на лекарствата, особено в спешни ситуации, определя техния избор. Така че в някои случаи латентният период е секунди (сублингвална форма на нитроглицерин), в други - дни и седмици (аминохинолин). Продължителността на латентния период може да се дължи на постоянното натрупване на лекарства (аминохинолин) в мястото на неговото въздействие. Често продължителността на латентния период зависи от медиирания механизъм на действие (хипотензивния ефект на β-блокерите).

Времето на задържане на ефекта е обективен фактор, който определя честотата на приложение и продължителността на употребата на лекарствата.

Подразделяйки лекарствата според фармакологичните ефекти, е необходимо да се вземе предвид, че един и същ симптом се основава на различни механизми на действие. Пример за това е хипотензивният ефект на лекарства като диуретици, β-блокери, бавни блокери на калциевите канали (различните механизми на действие предизвикват същия клиничен ефект). Този факт се взема предвид при избора на лекарства или техните комбинации при провеждане на индивидуална фармакотерапия.

Има фактори, които влияят върху скоростта на настъпване на ефекта, неговата сила и продължителност при използване на лекарствени вещества.

Скорост, начин на приложение и доза на лекарството, взаимодействащо с рецептора. Например, интравенозен болус от 40 mg фуроземид предизвиква по-бърз и по-изразен диуретичен ефект от 20 mg от лекарството, приложено интравенозно, или 40 mg диуретик, приет орално.

Тежкият ход на заболяването и свързаните с него органични лезии на органи и системи. Възрастовите аспекти също оказват голямо влияние върху функционалното състояние на основните системи.

Взаимодействие на използваните лекарства (вижте Глава 5 "Лекарствени взаимодействия").

Важно е да се знае, че употребата на някои лекарства е оправдана само ако има първоначална патологична промяна в системата или таргетните акцептори. И така, антипиретиците (антипиретиците) намаляват температурата само с треска.

2. Локално и резорбтивно действие на лекарствата

Действието на веществото, проявяващо се на мястото на неговото приложение, се нарича локално. Например, обвиващите агенти покриват лигавицата, предотвратявайки дразненето на окончанията на аферентните нерви. Въпреки това, наистина локалният ефект е много рядък, тъй като веществата могат или да бъдат частично абсорбирани, или да имат рефлексен ефект.

Действието на веществото, което се развива след неговото усвояване и навлизане в общото кръвообращение, а след това в тъканите, се нарича резорбтивно. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери.

С локално и резорбтивно действие лекарствата имат директен или рефлексен ефект. Прякото въздействие се осъществява на мястото на пряк контакт на веществото с тъканта. С рефлекторен ефект веществата засягат екстеро- или интерорецепторите, така че ефектът се проявява чрез промяна в състоянието на съответните нервни центрове или изпълнителни органи. По този начин използването на горчични мазилки при патология на дихателните органи рефлексивно подобрява техния трофизъм (чрез екстерорецепторите на кожата).

Лекция 6. Основни въпроси на фармакодинамиката (част 1)

Основната задача на фармакодинамиката е да разбере къде и как действат лекарствените вещества, предизвиквайки определени ефекти, тоест да установи цели, с които лекарствата взаимодействат.

1. Мишени за наркотици

Мишените на лекарствата са рецептори, йонни канали, ензими, транспортни системи и гени. Рецепторите се наричат ​​активни групи от макромолекули на субстрати, с които веществото взаимодейства. Рецепторите, които осигуряват проявата на действието на дадено вещество, се наричат ​​специфични.

Има 4 вида рецептори:

рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали (Н-холинергични рецептори, G-AMA А-рецептори);

рецептори, свързани с ефектора чрез системата "G-протеини-вторични трансмитери" или "G-протеини-йонни канали". Такива рецептори са налични за много хормони и медиатори (М-холинергични рецептори, адренергични рецептори);

рецептори, които директно контролират функцията на ефекторния ензим. Те са пряко свързани с тирозин киназата и регулират протеиновото фосфорилиране (инсулинови рецептори);

рецептори за ДНК транскрипция. Това са вътреклетъчни рецептори. Те взаимодействат със стероидни и тиреоидни хормони.

Афинитетът на вещество към рецептор, водещ до образуването на комплекс "вещество-рецептор" с него, се обозначава с термина "афинитет". Способността на веществото, когато взаимодейства с определен рецептор, да го стимулира и да предизвика един или друг ефект се нарича вътрешна активност.

2. Концепцията за вещества агонисти и антагонисти

Веществата, които при взаимодействие със специфични рецептори предизвикват промени в тях, водещи до биологичен ефект, се наричат ​​агонисти. Стимулиращият ефект на агониста върху рецепторите може да доведе до активиране или инхибиране на клетъчната функция. Ако агонист, взаимодействащ с рецепторите, предизвиква максимален ефект, тогава това е пълен агонист. За разлика от последните, частичните агонисти, когато взаимодействат със същите рецептори, не предизвикват максимален ефект.

Веществата, които се свързват с рецепторите, но не ги стимулират, се наричат ​​антагонисти. Вътрешната им активност е нулева. Техните фармакологични ефекти се дължат на антагонизъм с ендогенни лиганди (медиатори, хормони), както и с екзогенни вещества агонисти. Ако те заемат същите рецептори, с които взаимодействат агонистите, тогава говорим за конкурентни антагонисти; ако други части на макромолекулата, които не са свързани със специфичен рецептор, но са взаимосвързани с него, тогава те говорят за неконкурентни антагонисти.

Ако дадено вещество действа като агонист на един рецепторен подтип и като антагонист на друг, то се нарича агонист-антагонист.

Изолират се и така наречените неспецифични рецептори, чрез свързване на които веществата не предизвикват ефект (протеини на кръвната плазма, мукополизахариди на съединителната тъкан); те се наричат ​​още места на неспецифично свързване на вещества.

Взаимодействието "вещество - рецептор" се осъществява поради междумолекулни връзки. Един от най-силните видове връзка е ковалентната връзка. Известен е с малък брой лекарства (някои антибластомни средства). По-малко устойчива е по-често срещаната йонна връзка, типична за ганглийните блокери и ацетилхолина. Важна роля играят силите на Ван дер Ваалс (основата на хидрофобните взаимодействия) и водородните връзки.

В зависимост от силата на връзката "вещество-рецептор" се разграничават обратимо действие, характерно за повечето вещества, и необратимо действие (в случай на ковалентна връзка).

Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори с определена локализация и не засяга други рецептори, тогава действието на такова вещество се счита за селективно. Основата на селективността на действие е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора.

Йонните канали са друга важна мишена за лекарствата. Особен интерес представлява търсенето на блокери и активатори на Ca 2+ канали с преобладаващ ефект върху сърцето и кръвоносните съдове. През последните години веществата, които регулират функцията на К+ каналите, привлякоха голямо внимание.

Ензимите са важни мишени за много лекарства. Например, механизмът на действие на нестероидните противовъзпалителни средства се дължи на инхибиране на циклооксигеназата и намаляване на биосинтезата на простагландини. Антибластомното лекарство метотрексат блокира дихидрофолат редуктазата, предотвратявайки образуването на тетрахидрофолат, който е необходим за синтеза на пуриновия нуклеотид тимидилат. Ацикловир инхибира вирусната ДНК полимераза.

Друга възможна цел за лекарства са транспортни системи за полярни молекули, йони и малки хидрофилни молекули. Едно от последните постижения в тази посока е създаването на инхибитори на пропионовата помпа в стомашната лигавица (омепразол).

Гените се считат за важни мишени за много лекарства. Изследванията в областта на генната фармакология стават все по-разпространени.

Лекция 7. Зависимост на фармакотерапевтичния ефект от свойствата на лекарствата и условията за тяхното използване

1. Химическа структура

аз химична структура,физикохимични и физични свойства на лекарствата. За ефективно взаимодействие на вещество с рецептор е необходима такава структура на лекарството, която осигурява най-близък контакт с рецептора. Силата на междумолекулните връзки зависи от степента на конвергенция на веществото с рецептора. За взаимодействието на вещество с рецептор е особено важно тяхното пространствено съответствие, т.е. допълване. Това се потвърждава от разликите в активността на стереоизомерите. Ако веществото има няколко функционално активни групи, тогава трябва да се вземе предвид разстоянието между тях.

Много количествени и качествени характеристики на действието на веществото също зависят от такива физични и физико-химични свойства като разтворимост във вода и липиди; за прахообразните съединения е много важна степента на тяхното смилане, за летливите вещества - степента на летливост и др.

2. Дози и концентрации

II. Дозозависим(концентрация) променят скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест, продължителност и понякога естеството на действието. Обикновено с увеличаване на дозата латентният период намалява и тежестта и продължителността на ефекта се увеличават.

дозанаречено количеството на веществото наведнъж (единична доза). Посочете дозата в грамове или части от грам. Минималните дози, при които лекарствата предизвикват първоначален биологичен ефект, се наричат ​​прагови или минимални ефективни дози. В практическата медицина най-често се използват средни терапевтични дози, при които лекарствата при по-голямата част от пациентите имат необходимия фармакотерапевтичен ефект. Ако по време на назначаването им ефектът не е достатъчно изразен, дозата се увеличава до най-високата терапевтична доза. Освен това се разграничават токсични дози, при които веществата причиняват токсични ефекти, опасни за организма, и смъртоносни дози. В някои случаи се посочва дозата на лекарството за курса на лечение (курсова доза). Ако има нужда от бързо създаване на висока концентрация на лекарствено вещество в тялото, тогава първата доза (шок) надвишава следващите.

3. Повторна употреба на лекарства Химическа структура

III. Повишаване ефекта на редица веществасвързани със способността им да натрупват. Под материална кумулация те разбират натрупването на фармакологично вещество в тялото. Това е характерно за лекарства с продължително действие, които се екскретират бавно или са силно свързани в организма (например някои сърдечни гликозиди от групата на дигиталиса). Натрупването на веществото при многократна употреба може да бъде причина за развитието на токсични ефекти. В тази връзка е необходимо да се дозират такива лекарства, като се вземе предвид кумулацията, постепенно намаляване на дозата или увеличаване на интервалите между дозите на лекарството.

Известни са примери за функционална кумулация, при която се натрупва ефектът, а не веществото. И така, при алкохолизъм нарастващите промени в централната нервна система водят до появата на делириум тременс. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не се задържа в тъканите. В този случай се сумират само невротропни ефекти.

Намаляване на ефективността на веществата с многократната им употреба - пристрастяване (толерантност)- наблюдава се при употреба на различни лекарства (аналгетици, антихипертензивни и лаксативи). Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на вещество, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и (или) увеличаване на екскрецията, намаляване на чувствителността на рецепторите към него или намаляване на тяхната плътност в тъканите. В случай на пристрастяване, за да се получи първоначалният ефект, дозата на лекарството трябва да се увеличи или едно вещество да се замени с друго. При последния вариант трябва да се има предвид, че има кръстосано пристрастяване към вещества, които взаимодействат със същите рецептори. Особен вид пристрастяване е тахифилаксията – пристрастяване, което възниква много бързо, понякога след еднократна доза от лекарството.

По отношение на някои вещества (обикновено невротропни), тяхното многократно приложение развива лекарствена зависимост. Проявява се с непреодолимо желание да се вземе вещество, обикновено с цел подобряване на настроението, подобряване на благосъстоянието, премахване на неприятни преживявания и усещания, включително тези, които възникват по време на премахването на вещества, които причиняват зависимост от наркотици. В случай на психическа зависимост, спирането на приема на лекарството (кокаин, халюциногени) причинява само емоционален дискомфорт. При прием на определени вещества (морфин, хероин) се развива физическа зависимост. Отмяната на лекарството в този случай причинява сериозно състояние, което в допълнение към внезапни психични промени се проявява в различни, често тежки соматични разстройства, свързани с дисфункция на много системи на тялото, до смърт. Това е така нареченият синдром на отнемане.

Лекция 8. Взаимодействие на лекарства (част 1)

1. Основните видове лекарствени взаимодействия

При едновременното назначаване на няколко лекарствени вещества е възможно тяхното взаимодействие помежду си, което води до промяна в тежестта и характера на основния ефект, неговата продължителност, както и до увеличаване или намаляване на страничните и токсични ефекти. Лекарствените взаимодействия обикновено се класифицират в фармакологиченИ фармацевтични.

Фармакологично взаимодействиесе основава на промените във фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата, химичните и физико-химичните взаимодействия на лекарствата в телесните среди.

Фармацевтично взаимодействиесвързани с комбинации от различни лекарства, често използвани за подобряване или комбиниране на ефекти, полезни в медицинската практика. Но при комбиниране на вещества може да възникне и неблагоприятно взаимодействие, което се нарича лекарствена несъвместимост. Несъвместимостта се проявява чрез отслабване, пълна загуба или промяна в естеството на фармакотерапевтичния ефект или увеличаване на страничните или токсични ефекти. Това се случва, когато две или повече лекарства се прилагат едновременно. (фармакологична несъвместимост).Възможна е и несъвместимост при производството и съхранението на комбинираните препарати. (фармацевтична несъвместимост).

2. Фармакологично взаимодействие

I. Фармакокинетичният тип взаимодействие може да се прояви още на етапа на абсорбция на веществото, което може да се промени по различни причини. Така че в храносмилателния тракт веществата могат да бъдат свързани с адсорбенти (активен въглен, бяла глина) или анионобменни смоли (холестирамин), образуването на неактивни хелатни съединения или комплексони (според този принцип антибиотиците от тетрациклиновата група взаимодействат с йони на желязо, калций и магнезий). Всички тези варианти на взаимодействие пречат на абсорбцията на лекарствата и намаляват техните фармакотерапевтични ефекти. За усвояването на редица вещества от храносмилателния тракт е важно рН на средата. По този начин, чрез промяна на реакцията на храносмилателните сокове, можете значително да повлияете на скоростта и пълнотата на абсорбцията на слабо киселинни и слабо алкални съединения.

Промените в перисталтиката на храносмилателния тракт също оказват влияние върху усвояването на веществата. Например, увеличаването на чревната перисталтика с холиномиметици намалява абсорбцията на дигоксин. Освен това са известни примери за взаимодействие на вещества на нивото на техния транспорт през чревната лигавица (барбитуратите намаляват абсорбцията на гризеофулвин.

Инхибирането на ензимната активност също може да повлияе на абсорбцията. Така дифенинът инхибира деконюгацията на фолат и нарушава усвояването на фолиева киселина от хранителни продукти. В резултат на това се развива дефицит на фолиева киселина. Някои вещества (алмагел, вазелиново масло) образуват слоеве върху повърхността на лигавицата на храносмилателния тракт, което може до известна степен да попречи на абсорбцията на лекарства.

Взаимодействието на веществата е възможно на етапа на транспортирането им с кръвни протеини. В този случай едно вещество може да измести друго от комплекса с протеини на кръвната плазма. И така, индометацин и бутадион освобождават антикоагуланти с непряко действие от комплекса с плазмените протеини, което повишава концентрацията на свободни антикоагуланти и може да доведе до кървене.

Някои лекарствени вещества могат да взаимодействат на ниво биотрансформация на веществата. Има лекарства, които повишават (индуцират) активността на микрозомалните чернодробни ензими (фенобарбитал, дифенин и др.). На фона на тяхното действие биотрансформацията на много вещества протича по-интензивно.

Това намалява тежестта и продължителността на ефекта им. Възможно е също така взаимодействието на лекарства, свързано с инхибиторния ефект върху микрозомалните и немикрозомалните ензими. Така лекарството против подагра алопуринол повишава токсичността на противораковото лекарство меркаптопурин.

Екскрецията на лекарствени вещества също може да се промени значително при комбинирана употреба на вещества. Реабсорбцията в бъбречните тубули на слабо киселинни и слабо алкални съединения зависи от стойността на рН на първичната урина. Чрез промяна на реакцията му е възможно да се увеличи или намали степента на йонизация на веществото. Колкото по-ниска е степента на йонизация на веществото, толкова по-висока е неговата липофилност и толкова по-интензивна е реабсорбцията в бъбречните тубули. По-йонизираните вещества се реабсорбират слабо и се отделят повече с урината. За алкализиране на урината се използва натриев бикарбонат, а за подкисляване - амониев хлорид.

Трябва да се има предвид, че когато веществата взаимодействат, тяхната фармакокинетика може да се промени на няколко етапа едновременно.

II. Фармакодинамичен тип взаимодействие. Ако взаимодействието се осъществява на ниво рецептори, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори.

В случай на синергия взаимодействието на веществата е придружено от увеличаване на крайния ефект. Синергизмът на лекарствените вещества може да се прояви чрез просто сумиране или потенциране на крайния ефект. Сумираният (адитивен) ефект се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки от компонентите. Ако при въвеждането на две вещества общият ефект надвишава сумата от ефектите на двете вещества, това означава потенциране.

Синергизмът може да бъде директен (ако двете съединения действат върху един и същ субстрат) или индиректен (с различна локализация на действието им).

Способността на едно вещество до известна степен да намалява ефекта на друго се нарича антагонизъм. По аналогия със синергията тя може да бъде пряка и косвена.

Освен това се отличава синергичен антагонизъм, при който някои ефекти на комбинираните вещества се засилват, докато други се отслабват.

III. Химичното или физико-химичното взаимодействие на веществата в телесните среди най-често се използва при предозиране или остро лекарствено отравяне. При предозиране на антикоагуланта хепарин се предписва неговият антидот протамин сулфат, който инактивира хепарина поради електростатично взаимодействие с него (физикохимично взаимодействие). Пример за химично взаимодействие е образуването на комплексони. И така, йони на мед, живак, олово, желязо и калций свързват пенициламин.

Лекция 9. Взаимодействие на лекарства (част 2)

1. Фармацевтично взаимодействие

Възможно е да има случаи на фармацевтична несъвместимост, при които по време на производството на лекарства и (или) тяхното съхранение, както и при смесване в една спринцовка, компонентите на сместа взаимодействат и настъпват такива промени, в резултат на които лекарството става неподходящ за практическа употреба. В някои случаи се появяват нови, понякога неблагоприятни (токсични) свойства. Несъвместимостта може да се дължи на недостатъчна разтворимост или пълна неразтворимост на веществата в разтворителя, коагулация на дозираните форми, разделяне на емулсията, влага и топене на прахове поради тяхната хигроскопичност, възможно е нежелано усвояване на активни вещества. При неправилни рецепти, в резултат на химично взаимодействие на веществата, понякога се образува утайка или се променя цветът, вкусът, мирисът и консистенцията на лекарствената форма.

2. Значението на индивидуалните характеристики на организма и неговото състояние за проява на действието на лекарствата

аз Възраст.Чувствителността към лекарството варира в зависимост от възрастта. В тази връзка като самостоятелна дисциплина се обособява перинаталната фармакология, която изучава ефектите на лекарствата върху плода (24 седмици преди раждането и до 4 седмици след раждането). Разделът от фармакологията, който изучава ефектите на лекарствата върху тялото на детето, се нарича педиатрична фармакология.

За лекарствени вещества (с изключение на отровни и мощни) има опростено правило за изчисляване на веществата за деца от различни възрасти, въз основа на факта, че за всяка година едно дете се нуждае от 1/20 от дозата за възрастен.

В напреднала и старческа възраст абсорбцията на лекарствени вещества се забавя, метаболизмът им протича по-малко ефективно и скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците намалява. Гериатричната фармакология се занимава с изясняване на характеристиките на действието и употребата на лекарства при хора в напреднала и сенилна възраст.

II. Етаж.Към редица вещества (никотин, стрихнин) мъжете са по-малко чувствителни от жените.

III. генетични фактори.Чувствителността към лекарства може да бъде генетично обусловена. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа (при нормални условия - 5-7 минути).

Известни са примери за нетипични реакции към вещества (идиосинкразия). Например, 8-аминохинолиновите антималарийни средства (примаквин) могат да причинят хемолиза при индивиди с генетична ензимопатия. Известни са и други вещества с потенциален хемолитичен ефект: сулфонамиди (стрептоцид, сулфацил натрий), нитрофурани (фуразолидон, фурадонин), ненаркотични аналгетици (аспирин, фенацетин).

IV. Състояние на тялото.Антипиретичните лекарства действат само при треска (при нормотермия те са неефективни), а сърдечните гликозиди - само на фона на сърдечна недостатъчност. Заболявания, придружени от нарушена чернодробна и бъбречна функция, променят биотрансформацията и екскрецията на веществата. Фармакокинетиката на лекарствата също се променя по време на бременност и затлъстяване.

v. Стойността на циркадните ритми.Изследването на зависимостта на фармакологичния ефект на лекарствата от дневната периодичност е една от основните задачи на хронофармакологията. В повечето случаи най-изразеният ефект на веществата се наблюдава в периода на максимална активност. Така че при хората ефектът на морфина е по-изразен в началото на втората половина на деня, отколкото сутрин или през нощта.

Фармакокинетичните параметри също зависят от циркадните ритми. Най-голямата абсорбция на гризеофулвин се наблюдава около 12 часа на обяд. През деня интензивността на метаболизма на веществата, функцията на бъбреците и способността им да отделят фармакологични вещества се променят значително.