Îndrumări pentru personalul medical cu privire la manipularea în siguranță a medicamentelor împotriva cancerului. Agenți citotoxici
Catad_tema Cancerul de san - articole
Noi principii ale terapiei sistemice citotoxice pentru cancerul mamar primar
L. Norton
Colegiul Medical Weill de la Universitatea Cornell,
Departament oncologie clinică Sloan-Kettering Cancer Center, New York, SUA
În urmă cu mai bine de patruzeci de ani, au fost inițiate pentru prima dată studiile cu agenți alchilanți, iar de atunci s-au făcut progrese semnificative în domeniul terapiei sistemice pentru cancerul de sân (BC). Bazat pe două cele mai importante realizări, și anume utilizarea metode hormonale tratamentul și utilizarea trastuzumabului, stă paradigma țintirii moleculelor asociate cu fenotipul malign. Prima dintre aceste abordări implică utilizarea de medicamente care se leagă de receptorul de estrogen (un exemplu de astfel de medicament este tamoxifenul) sau agenți care împiedică receptorul să interacționeze cu estrogenul endogen (de exemplu, inhibitorii de aromatază). A doua abordare implică utilizarea unui anticorp monoclonal pentru a inactiva receptorul HER-2, care este uneori (25% din timp) supraexprimat în tumorile mamare. HER-2, un membru al familiei de receptori ai factorului de creștere epidermic, participă la cascada tirozin kinazei care începe la membrana celularași asigură controlul transcripțional al diferitelor molecule care au efecte reglatoare asupra creșterii. Cu toate acestea, există numeroase alte ținte ale medicamentelor anticanceroase în biologia creșterii maligne, în ciuda faptului că majoritatea acestor medicamente sunt active și împotriva celulelor care se divid normal. De exemplu, TAXOL vizează microtubuli, care sunt necesari pentru mulți procese normaleîn organism. De ce medicamentele care acționează asupra unor astfel de procese universale au un efect anticancer specific este unul dintre cele mai mari mistere biologie modernă.
Este general acceptat că, cu excepția a două exemple specifice, terapia hormonală și utilizarea trastuzumabului, majoritatea succeselor noastre în domeniul tratamentului boli oncologice bazată pe o abordare empirică, și deloc pe crearea rațională a drogurilor. Mi se pare că acest punct de vedere este un exemplu tipic de denaturare a istoriei și este nedrept față de predecesorii noștri din domeniul oncologiei medicale. Abordările bazate pe extrapolarea rezultatelor obținute în alte domenii ale cunoașterii nu sunt un concept nou, în ciuda faptului că arsenalul științific s-a îmbogățit enorm în ultimii ani. Extrapolarea și studiile clinice încearcă întotdeauna să folosească cel mai înalt nivel de înțelegere științifică a timpului lor, chiar dacă după standardele moderne această înțelegere pare primitivă. Mai mult decât atât, este sigur să spunem că știința de astăzi va părea și ea primitivă în viitorul apropiat, dar asta nu înseamnă că suntem nerezonați în cercetarea noastră științifică. Ar trebui să fim încurajați de conștientizarea că s-au făcut multe progrese fără o înțelegere satisfăcătoare a biologiei. Capacitățile noastre se vor extinde continuu și optimismul nostru va crește pe măsură ce cunoștințele noastre despre reglarea mitozei, apoptozei, biologiei stromale și vasculare, mecanismelor imunitare și mii de alte probleme de o importanță potențială enormă se extind.
Până în prezent, am stabilit o serie de fapte cheie privind terapia citotoxică sistemică:
- Chimioterapia poate ucide celulele canceroase
- Majoritatea celulelor sunt rezistente la anumite medicamente
- Unele celule sunt rezistente la toate medicamentele disponibile în prezent utilizate în doze terapeutice
- Chimioterapia combinată mărește durata remisiunii
- Chimioterapia secvenţială îmbunătăţeşte durata generală de timp în care boala este controlată
- Intrarea în remisie înseamnă controlul simptomelor bolii și îmbunătățirea supraviețuirii
- Utilizarea terapiei adjuvante crește intervalul fără boală și supraviețuirea globală
- In conditii aplicare clinică Curba doză-răspuns a unui medicament nu este neapărat strict ascendentă.
- Cum funcționează exact chimioterapia?
- Cum putem prezice remisiunea?
- Care este regimul optim de tratament (doze și program de administrare)?
- Cum putem asigura eficacitatea maximă cu toxicitate minimă?
- Cum facem cel mai bun mod putem aplica cunoștințele noastre despre biologia tumorii și gazdei pentru a optimiza rezultatele clinice?
Studiul a arătat că rata generală de remisiune în grupul AC a fost de 42%, iar în grupul AC + trastuzumab a fost de 56% (P = 0,0197). În cazul TAXOL, cifrele corespunzătoare au crescut de la 17% la 41% (P = 0,0002). La pacienții care au primit AC plus trastuzumab (n=143), timpul mediu (median) până la progresia bolii a fost de 7,8 luni, în timp ce pentru pacienții tratați numai cu protocolul AC a fost de 6,1 luni (n=138) (P=0,0004). Pentru brațul TAXOL, beneficiul asociat cu trastuzumab a fost și mai impresionant: 6,9 luni (n=92) față de 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Durata scurtă de timp până la progresia bolii în grupul care primește TAXOL în monoterapie se datorează probabil prognosticului foarte prost al pacienților din acest grup. Acest lucru face ca rezultatele obținute în grupul de pacienți cărora li se administrează TAXOL în asociere cu trastuzumab, la care prognosticul a fost la fel de sărac, chiar mai interesant). Timpul până la eșecul tratamentului a crescut, de asemenea, odată cu adăugarea de trastuzumab, de la 5,6 la 7,2 luni pentru AC și de la 2,9 la 5,8 luni pentru TAXOL; După cum rezultă din datele obținute, acest lucru a condus la o creștere foarte semnificativă a supraviețuirii globale cu aproximativ 25%. Când au fost tratați cu combinația de trastuzumab/doxorubicină/ciclofosfamidă, complicațiile cardiotoxice au fost observate la 27% dintre pacienți (comparativ cu 7% care au primit AC în monoterapie). Pentru TAXOL, cifrele corespunzătoare au fost de 12% în combinație cu trastuzumab și de 1% în cazul monoterapiei; Trebuie amintit că aproape toți pacienții din grupul de studiu care au primit TAXOL au primit anterior tratament cu antracicline ca terapie adjuvantă. Cardiotoxicitatea TAXOL în asociere cu trastuzumab, care este semnificativ mai puțin pronunțată decât cardiotoxicitatea combinației antraciclină + trastuzumab, poate reflecta un efect de „memorie” al toxicității subclinice a antraciclinei apărute anterior.
Aceste rezultate indică progrese semnificative în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic cu supraexprimare a HER-2, dar semnificația lor nu se oprește aici. Concluziile din datele obținute sunt importante pentru crearea unor forme mai avansate de tratament în viitor. Acest studiu demonstrează importanța țintirii combinate a țintelor, în acest caz microtubulina și HER-2. În plus, țintirea tirozin kinazelor legate de membrană din familia receptorului factorului de creștere epidermic este doar o abordare posibilă pentru țintirea terapeutică a semnalizării mitotice. De exemplu, un mecanism universal pentru controlul creșterii celulare este calea determinată de gena ras. Pentru funcționarea acestei gene ea produs proteic trebuie procesat în celulă de o enzimă numită farnesil transferază. Multe tumori (aproximativ 30%) au o genă Ras anormală, care permite celulelor tumorale să evite mecanismele normale care controlează creșterea. Pentru a trata aceste tumori, a fost dezvoltată o clasă de medicamente numite inhibitori ai farnesil transferazei (FTI), care sunt remarcabil de netoxice pentru celulele normale. Cu toate acestea, tumorile mamare doar în unele cazuri au Ras anormal, așa că anterior se presupunea că în majoritatea cazurilor IFT-urile nu ar avea activitate antitumorală. Cu toate acestea, oamenii de știință de la Sloan-Kettering Cancer Center au arătat că, contrar așteptărilor, IFT provoacă moartea celulelor canceroase de sân, în ciuda prezenței Ras normal, posibil pentru că IFT crește p21 și p53. De un interes și mai mare este sinergia pronunțată dintre IFT și TAXOL și anticorpii la HER-2 și receptorii factorului de creștere epidermic. Aceasta este în mod clar un domeniu de interes remarcabil și studii clinice sunt în prezent planificate.
Deși procesele de reglare a mitozei rămân totuși ținta principală a citotoxicului terapie medicamentoasă, progresele recente în tehnologia vaccinurilor pot anunța o eră a imunoterapiei eficiente. ÎN Centru oncologic Sloan-Kettering, de exemplu, am imunizat trei grupuri de pacienți cu cancer de sân clasificați ca cu risc ridicat cu trei peptide MUC1 diferite care conțin 30-32 de aminoacizi (1_ repetări ale repetății de 20 de aminoacizi a MUC1). Toți pacienții au avut un răspuns serologic la peptidele utilizate pentru imunizare, iar anticorpii au fost detectați la titruri mari, deși serurile rezultate au reacţionat doar minim sau deloc cu MUC1 fixat pe celulele canceroase. Recent a devenit clar că glicozilarea resturilor de serină și treonină din MUC1 poate modifica sau chiar crește antigenicitatea MUC1 și a fost posibil să se obțină glicopeptide MUC1 glicozilate în cantități suficiente pentru studiile clinice de vaccinare în curs de desfășurare. Există multe alte ținte pentru un atac imunologic similar asupra celulelor cancerului de sân și intenționăm să începem un studiu multicentric al unui vaccin multivalent înainte de sfârșitul anului 2000.
Ne putem aștepta ca imunoterapiile țintite să fie cele mai valoroase într-o abordare bazată pe citoreducție, care utilizează în mod optim cele mai recente cunoștințe privind reglarea mitozei și a tulburărilor acesteia. Respectiv, cercetarea modernăîn oncologie clinică vizează unele dintre cele mai mari „zone necunoscute” în timp ce explorăm mecanismele celulare care sunt deteriorate atât de convenabil de formele vechi și noi de manipulare a mitozei cu medicamente. Cunoștințele dobândite în urma unor astfel de cercetări nu ne vor ajuta doar să creăm mai eficiente medicamentele, dar și alegeți cel mai mult forme eficiente tratamente bazate pe construcția rațională a unui profil de celule canceroase, ca, de exemplu, în cazul determinării HER-2 și a moleculelor înrudite. Aceste abordări, combinate cu progresele în înțelegerea noastră a cineticii creșterii tumorii, vor duce cu siguranță la o terapie îmbunătățită pentru cancerul de sân, care este scopul nostru final.
Lecția 28
PROMOȚII CU SANGARE
MEDICAMENTE ANTITUMORALE
Elementele formate din sânge sunt de scurtă durată:
Celulele roșii trăiesc 3-4 luni
Granulocite - câteva zile (până la o săptămână)
Trombocitele – 7-12 zile
Proliferarea și diferențierea primară a celulelor stem către eritro- și leucopoieză sunt reglate de hormoni specifici țesuturilor - factori de creștere a proteinelor
Principalul stimulator care declanșează diferențierea și proliferarea celulelor eritropoiezei este hormonul glicoproteic al rinichilor - eritropoietina.
Medicamente antianemice
Deficit de fier sau anemie hipocromă
Aceasta este una dintre cele mai comune forme de anemie
Cauzele deficitului de fier în organism
A. Nevoi crescute
1. La nou-născuți, în special cei prematuri
2. La copii în perioadele de creștere rapidă
3. La femei în timpul sarcinii și alăptării
4. Conditii extreme pentru organism
Şedere lungă în munţi
B. Absorbție inadecvată
5. După gastrectomie
6. Pentru boli severe ale intestinului subțire care duc la sindrom
malabsorbție generalizată (o combinație de hipovitaminoză, anemie și
hipoproteinemie cauzată de malabsorbție în intestinul subțire)
Sângerări menstruale
Sângerare asimptomatică în tractul gastrointestinal
Pierderi masive de sânge dacă s-a efectuat compensarea deficitului de CCA
înlocuitori de plasmă
Principalul tratament pentru anemie hipocromă este suplimentele cu fier.
Necesarul zilnic de fier în alimente pentru un adult sănătos este de aproximativ 0,2 mg/kg (având în vedere că aproximativ 5-10% din fier este resorbit). Este de 3 ori mai mare la copiii mici și de 5 ori mai mare la sugari
Sunt copiii care dezvoltă adesea deficit de fier
Încetinirea creșterii și dezvoltării,
Piele palida,
Letargie,
Slăbiciune
ameţit
Leșin
Distribuția fierului în organism
1. Până la 70% din fier (3 - 4 grame) face parte din hemoglobină
2. Aproximativ 10 – 20% din fier se depune sub forma de feritina si hemosiderina
3. Aproximativ 10% din fier face parte din proteina musculara - mioglobina
4. Aproximativ 1% din fier este conținut în enzimele respiratorii citocromi și alte enzime,
și, de asemenea, în combinație cu proteina de transport al sângelui – transferrina
Sursele de fier și farmacocinetica acestuia
1. Multe alimente sunt surse de fier:
Mai ales legume cu frunze
Citrice
Într-o măsură mai mică - alte legume și fructe
Cereale
Carne si peste
2. Absorbția fierului este îmbunătățită de acizii organici
Ascorbic
Măr
Lămâie
Fumarovaya
3. Deteriorează absorbția (formând cu fier compuși precipitați și neresorbabili)
Săruri de calciu
Fosfați
Tetracicline
4. Are loc absorbția fierului numai!în duoden şi în jejunul superior
5. Numai forma redusă (feroasă) a fierului (Fe2+) este absorbită
în divalent și abia apoi este resorbit în sânge
7. Ferosul feros difuzează în sânge, unde se leagă de proteina de transport
plasma - transferină și împreună cu aceasta este furnizată organelor consumatorului
8. O parte din fierul alimentar nerevendicat de transferină este legată în celulele mucoasei intestinale
cu o proteina speciala apoferitina si se depune sub forma de feritina
9. La nevoie, apoferitina donează fier transferinei, dar în principal! protejează
organismul din excesul de fier (așa-numita cortină de feritină)
10. Principalul depozit de fier feros din organism este:
Splină
11. După cum este necesar, este din nou preluat de transferină și livrat la țesuturile care au nevoie
si mai ales la maduva osoasa
12. Nu există un mecanism special pentru îndepărtarea fierului din organism.
13. Cantități mici de fier sunt pierdute în celulele epiteliale intestinale
14. Urme de fier sunt excretate în bilă, urină și transpirație.
15. Toate pierderile de mai sus nu se ridică la mai mult de 1 mg de fier pe zi
16. Deoarece capacitatea organismului de a excreta fier este limitată, reglarea nivelului
fierul se realizeaza prin modificarea absorbtiei intestinale a fierului in functie de
nevoile corpului
Tratament cu suplimente de fier
Tratamentul cu suplimente de fier se efectuează în principal pe cale orală.
Preparatele populare anterior de fier feric, sărurile sale cu acid fitic și glicerofosfat sunt astăzi considerate iraționale
În prezent, sunt folosite practic doar săruri feroase de fier:
1. Sulfat – Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Gluconat – Ferronal
3. Clorura – Hemofer
4. Fumarat – Heferol
Terapia pentru anemie hipocromă continuă timp de 3-6 luni, iar primele semne de ameliorare cu tratament rațional apar după 5-7 zile (creșterea numărului de reticulocite din sânge). Cantitatea de hemoglobină începe să crească abia după 2 - 3 săptămâni și ajunge la normal după 1 - 3 luni.
La planul de tratament include si:
1. Alimentație bună
2. Asigurarea organismului cu vitaminele C, B6, Bc, B1 etc.
3. Asigurarea organismului cu microelemente – Cu, Co, Zn
Se efectuează dozarea pe baza următoarelor considerații:
1. În caz de anemie hipocromă, pentru a construi hemoglobina, trebuie să furnizați 50 - 100 mg de elementar
fier feros pe zi
2. În medie, 25% din fierul luat pe cale orală este absorbit (sulfatul și fumaratul sunt mai bune, gluconat este mai rău)
3. Diferite preparate de fier conțin cantități diferite de fier feros (de obicei de la 40 la 70-100
Mulți hematologi sunt sceptici la preparatele de fier cu acțiune lungă acoperite cu un strat rezistent la acid, deoarece astfel de forme de dozare eliberează fier sub zona fiziologică de resorbție și gradul său scade.
Terapia parenterală Suplimentarea cu fier se efectuează numai în cazurile de deficit de fier dovedit, când pacienții nu pot tolera sau absorbi medicamentele orale, precum și la pacienții cu pierderi cronice de sânge, când administrarea orală nu este suficientă. Este despre O:
Pacienți după rezecția stomacului și a duodenului
Pacienți cu boli inflamatorii ale intestinului subțire proximal
Pacienți cu malabsorbție
Pacienții cu pierderi cronice semnificative de sânge din cauza leziunilor care nu pot fi
rezecare (de exemplu, cu telangiectoză hemoragică ereditară - o formă
angiectazia este o dilatare locală a capilarelor și a vaselor mici, adesea pe pielea feței.
Boala este polietiologică, uneori determinată de medicament, de exemplu, cu
utilizarea corticosteroizilor)
Efectele secundare ale terapiei cu fier
Pentru uz enteral
1. Greață
2. Disconfort în regiunea epigastrică
3. Dureri de crampe în abdomen
6. Fecale negre
Pentru uz parenteral
1. Dureri locale
2. Flebita
3. Colorare brună a țesuturilor la locul injectării
4. Dureri de cap
5. Amețeli
6. Febră
7. Greață
9. Artralgie
10. Dureri de spate și articulații
11. Urticarie
12. Bronhospasm
13. Tahicardie
14. Reacții alergice
15. Uneori – șoc anafilactic
Intoxicație acută cu preparate cu fier
Apare aproape exclusiv la copii. Dacă adulții tolerează doze mari suplimente orale de fier fără consecințe grave, atunci la copii care iau doar 10 comprimate pot fi fatale. Prin urmare, toate suplimentele de fier trebuie păstrate în recipiente bine închise, departe de copii.
Cantități mari de fier oral pot provoca gastroenterită cu diaree sângeroasă urmată de dificultăți de respirație, alterarea conștienței și șoc. Există adesea o oarecare îmbunătățire, dar pot urma acidoză metabolică severă, comă și deces.
Intoxicatii cronice cu preparate cu fier
Toxicitatea cronică cu fier sau supraîncărcarea este cunoscută și sub denumirea de hemocromatoză sau hemosideroză.
Se caracterizează prin depunerea excesului de fier în inimă, ficat, pancreas și alte organe și țesuturi, ceea ce poate duce la insuficiență de organ și moarte.
Pentru a elimina excesul de fier, se folosesc tenuri care se leagă puternic de fier și accelerează eliberarea acestuia de 4-5 ori - deferoxamină
Anemie megaloblastică sau hipercromă
MBA sunt cauzate de deficitul de vitamina B12 și (mai puțin frecvent) deficiența de acid folic.
Acest tip de anemie poate rezulta din:
1. Pierdere primară factor intern„mucoasa gastrica – boala Addison-Birmer
2. Gastrectomie totală pentru cancer sau ulcere
3. Procese atrofice în mucoasa stomacului și duodenului
4. Infestări largi de tenia
5. Consumul exclusiv de alimente vegetale
6. Utilizarea agenților citostatici - antimetaboliți, precum și a agenților de alchilare
Mecanismul de încălcare
Deoarece principalul defect al acestor deficiențe de vitamine este o încălcare a sintezei ADN-ului, diviziunea celulară este suprimată, în timp ce sinteza proteinelor și a ARN-ului este păstrată.
Acest lucru are ca rezultat formarea de globule roșii mari (macrocitare) cu un raport mare ARN:ADN.
Astfel de celule roșii din sânge sunt anormale și extrem de sensibile la consecințele distructive.
În plus, capacitatea lor de a transporta oxigen este redusă drastic.
O examinare morfologică a măduvei osoase relevă o abundență de celule, o creștere a numărului de precursori anormali de globule roșii (megaloblaste), dar un număr extrem de mic de celule care se maturizează în globule roșii normale.
Vitaminele B 12 și B Cu
Vitamina B12 constă dintr-un inel asemănător porfirinei cu un atom central de cobalt legat de o nucleotidă
Alimentele cu vitamina B12 conțin:
4. Produse lactate
Cu toate acestea, sursa principală este sinteza microbiană, deoarece această vitamină nu este sintetizată de plante sau animale.
Uneori, vitamina B12 se numește „ factor extern„Castla este în contrast cu factorul intrinsec, care este secretat în stomac.
Acid folic constă dintr-un heterociclu pteridin, PABA și acid glutamic.
Cele mai bogate surse:
4. Legume verzi
Farmacocinetica B 12 și B Cu
Cu o dietă mixtă normală, o persoană primește 5-20 mcg de vitamina B12 pe zi, din care 1-5 mcg sunt absorbite în mod normal, cu un necesar zilnic de 2 mcg.
Vit.B12 este absorbită în cantități fiziologice numai în prezența factorului Castle intrinsec, o glicoproteină cu o greutate moleculară de aproximativ 50 de mii de daltoni, care este secretată de celulele parietale ale mucoasei stomacului.
În combinație cu vitamina B12, eliberată din alimente în stomac și duoden, acest factor este absorbit în cecumul distal printr-un mecanism de transport al receptorilor foarte specific.
După absorbție, vitamina B12 legată de glicoproteina plasmatică transcobalamina II este transportată în celulă.
Excesul de vitamina B12 se depune în ficat (până la 300 - 5000 mcg).
Doar urme se pierd în urină și fecale.
Deoarece nevoile normale ale organismului sunt de aproximativ 2 mcg, va dura 5 ani întregi pentru ca organismul să-și utilizeze toate rezervele dacă absorbția vitaminei B12 se oprește și începe MBA.
Necesarul zilnic pentru vit.Vs este de aproximativ 0,2 mg, dar femeile însărcinate și care alăptează necesită cantități duble.
În celulele mucoasei intestinale, reductaza restabilește vit.Bc în acid tetrahidrofolic, iar dacă acest proces este perturbat, absorbția are de suferit.
De obicei, absorbția vitaminei B are loc în intestinul subțire rapid și aproape complet.
Corpul unui adult conține 7-12 mg de folat, dintre care 50-70% se află în ficat. Această rezervă este suficientă pentru 3 – 5 luni cu oprirea completă a aportului de vitamine din exterior.
Rolul fiziologic B 12 și B Cu
În celule, vitamina B12 controlează două reacții foarte importante:
1. Conversia acidului metimalonic în acid succinic
2. Conversia homocisteinei în metionină (această reacție este asociată cu vit.Bc)
Încălcarea primei reacții duce la formarea și încorporarea anormalelor acizi grașiîn membranele celulare cu afectarea funcției lor și a procesului de formare a tecilor de mielină fibrele nervoase, în principal în sistemul nervos central.
Rezultatul sunt numeroase tulburări neurologice progresive
Încălcarea celei de-a doua reacții este însoțită de acumularea de homocisteină și eliminarea vit.Bc din circulația sa în reactii biochimice sinteza ADN-ului
Rolul acidului tetrahidrofolic în reacțiile biochimice este:
1. Transferul radicalilor cu un singur carbon (metil, formiat etc.) la atomul de azot al aminoacizilor și alți compuși, adică participarea la asamblarea bazelor purinice și pirimidinice de ARN, ADN și macroergi.
De o importanță deosebită este sinteza (împreună cu vitamina B12) a nucleotidei timidinei, care este deficitară pentru celule și limitează rata de replicare a ADN-ului și diviziunea celulară.
Cofactorii formați de acidul tetrahidrofolic sunt diferiți în aceste procese:
În sinteza bazelor purinice N 10 -format-THF este un cofactor:
- pentru enzimefosforibosilglicinamid formiltransferaza, efectuând transformarea FR-glicinamidă în FR-formilglicinamidă , și
- pentru enzimeFR-aminoimidazol carboxamidă-formiltransferaza, transformând FR-5-amino-4-imidazolcarboxamidă în FR-5-formamidoimidazol-4-carboxamidă
În sinteza bazelor pirimidinice THFla fel deN 5 , N 10 -metilen-THFeste un cofactortimidilat sintetazaîn sinteză dTMP din gunoi .
În sinteza metioninei din homocisteină THFla fel deN 5 -metil-THFeste un cofactor pentru enzimă5-metiltetrahidrofolathomocisteină-S-metiltransferaza.
2. Participarea la schimbul de histidină, serină, glicină, acid glutamic și împreună cu vitamina B12 – la sinteza metioninei (indirect în protecția endoteliului vascular în stadiul incipient al modificărilor sclerotice)
3. Rolul specific al agentului reducător în primele etape ale sintezei CA și serotoninei.
Tratamentul anemiilor megaloblastice
Doza și regimul de tratament pentru vitamina B12 sunt determinate de un hematolog.
De obicei, vitamina B12 sau (care este mai bine) hidroxocobalamina este injectată în mușchi în doze mari (100 - 1000 mcg) (pentru a-și restabili depozitul în ficat) zilnic sau o dată la două zile timp de 1 - 2 săptămâni. Apoi, terapia de întreținere se efectuează o dată pe lună pe tot parcursul vieții.
Eritropoieza răspunde la tratament deja în primele două zile, reticulocitele apar în sânge în zilele 2-3, numărul lor atinge maxim în zilele 5-10, natura și conținutul hemoglobinei din ele revin la normal după 1-2 luni.
Vitamina B12 este bine tolerată chiar și în doze mari, nu provoacă reactii adverse si complicatii
Clinicile se confruntă adesea cu deficiență secundară de vitamina B în tratamentul bolilor concomitente:
1. Unele anticonvulsivante (difenină, hexamidină, fenobarbital etc.)
2. Izoniazidă
3. Contraceptive hormonale
4. Anemia hemolitică
5. Leucemie
6. Boli oncologice
7. Alcoolismul
Deoarece acidul folic este bine absorbit, deficiența poate fi acoperită prin administrarea orală a 10 - 20 mg pe zi.
Răspunsul la tratamentul pentru anemie este rapid:
Nivelurile de hemoglobină încep să crească deja în prima săptămână de tratament.
Corecția completă a anemiei, inclusiv MBA dependentă de BC, este realizată în cadrul
12 luni
Soarele este bine tolerat chiar și în doze în exces, reacțiile alergice se observă doar în cazuri foarte rare
Anemia hipoplazică (aplastică) și pancitonemie
Această patologie este asociată cu deteriorarea mecanismelor inițiale (bazale) ale hematopoiezei:
Sau la nivelul celulelor stem - in acest caz, toate ramurile hematopoiezei sufera (pancitopenie) si scade continutul de globule rosii, leucocite si trombocite din sange.
Sau în primele etape ale eritropoiezei - în acest caz, predominant ramura eritroidă suferă cu suprimare profundă (forma aplastică) sau mai puțin profundă (forma hipoplazică) a eritropoiezei.
Aceste tulburări reprezintă o amenințare pentru viața pacientului și sunt dificil de tratat. Există destul de multe motive pentru astfel de încălcări:
I. Efect direct asupra măduvei osoase
Otrăvuri industriale (de exemplu, benzen)
Toxine bacteriene
Unele medicamente (cloramfenicol, chinamină, chinină, PAS, difenin, hexamedină, butadionă,
preparate din aur, preparate cu mercur, preparate cu arsenic, multe antitumorale
fonduri etc.)
II. Daunele pot fi cauzate de radiații ionizante și radionucleotide (în special izotopul radioactiv de stronțiu)
III. În multe cazuri, mecanismul pare a fi mai complex și implică reacții toxic-alergice („agresiune autoimună”)
Aproape nesuportabil tratamentul anemiei aplastice și practic incurabil pancitopenie aplastică (panmieloftiză)
Un anumit succes în tratamentul anemiei hipoplazice este asociat cu descoperirea factorilor de creștere hematopoietici
Eritropoietina este un hormon glicopeptidic al rinichilor (mm > 30 mii daltoni) - produs de celulele interstițiale ale tubilor și secretat ca corector al eritropoiezei ca răspuns la hipoxie de diferite origini:
1. Pierderea de sânge
2. Tulburări circulatorii
3. Scăderea nivelului de hemoglobină
4. Deficiență de fier și număr de globule roșii
5. Stres sever (celulele au beta-2-AR pe membrane)
Gradul de autoreglare a eritropoiezei este destul de mare, dar este brusc perturbat cu boli renale paralele. Atunci preparatele de eritropoietină au cel mai mare efect terapeutic.
Eritropoieza reacționează mai slab la administrarea de eritropoietina la pacienții cu rinichi sănătoși - au și o mulțime de hormon propriu. Cu toate acestea, există un efect terapeutic, dar sunt necesare doze mari pentru a-l obține.
Preparate și tratament pentru eritropoietină
Industria produce un hormon uman recombinant - epoetină-alfa = eprex.
Epoetină alfa = eprex se administrează în unități și se administrează subcutanat sau intravenos.
T 0,5 aproximativ 4 – 13 ore
Regimul de utilizare este determinat de un hematolog pe baza rezultatelor controlului de laborator.
Durata tratamentului este de obicei de aproximativ 3 săptămâni
Indicații pentru utilizarea epoetinei alfa=eprex
1. Anemia care însoțește boala cronică de rinichi
2. Anemia hipo- și aplastică
3. Boli maligne ale măduvei osoase
4. La copiii prematuri
5. Anemia care însoțește tratamentul SIDA cu zidovudină etc.
6. Pentru cancer
7. Pentru sepsis
8. Supraîncărcare cu fier
Cu o reacție pozitivă la medicament, creșterea numărului de reticulocite din sânge începe în a 10-a zi, iar în hemoglobină și hematocrit - în a 2-a - a 6-a săptămână de tratament.
Lipsa de răspuns la hormon se datorează cel mai adesea: 1) dozei insuficiente, 2) deficitului de fier, 3) deficitului de vitamina B.
Epoetină alfa=Eprex este bine tolerată. Cu un tratament prea forțat și un control insuficient, este posibilă o creștere a tensiunii arteriale (cu precauție cu hipertensiune arterială) și o tendință la formarea de trombi.
În viitor, este posibil să se utilizeze factorul de stimulare a coloniilor de celule stem, care stimulează proliferarea în stadiul cel mai incipient al hematopoiezei, pentru anemie aplastică și pancitopenie.
În formele inițiale de anemie aplastică și evoluția ei moderat severă (forma hipoplazică), tratamentul cu steroizi anabolizanți (Nerobol etc.) poate avea succes. Steroizi anabolizanți utilizat în cure lungi (10–20 luni) cu administrare zilnică.
Orice metodă de tratare a anemiei aplastice necesită asigurarea obligatorie a procesului cu o gamă completă de vitamine, microelemente și aminoacizi. ÎN urgent iar în cursul farmacoterapiei, când starea pacientului se înrăutățește, se recurge la transfuzii de sânge, celule roșii din sânge și antibiotice sunt utilizate conform indicațiilor.
Anemie hemolitică
Hemoliza intravasculară și a măduvei osoase este cel mai adesea cauzată de VS.
În forma sa acută, anemia hemolitică poate pune viața în pericol, deoarece duce la creșterea înfometării de oxigen și la o scădere a funcției renale cu oligurie severă (scăderea urinării la 800 - 300 ml de urină pe zi) și dezvoltarea uremiei (auto -otrăvirea organismului prin reținerea deșeurilor azotate în sânge, acidoză, tulburări ale echilibrului electrolitic, hidric și osmotic).
Cauza imediată a hemolizei este deteriorarea membranelor celulelor roșii din sânge ca urmare a:
1. Efectul citotoxic direct al xenobioticelor, inclusiv al medicamentelor
Oxidarea lipidelor membranare
Formarea methemoglobinei este un derivat al Hb (MtHb), care nu are capacitatea de a transporta oxigen.
Inhibarea enzimatică
Cel mai adesea, aceste reacții adverse provoacă:
1) Aminazina și analogii săi
2) Salicilati
3) Sulfonamide
4) Paracetamol
6) Barbiturice etc.
2. Legarea medicamentelor de membranele eritrocitelor, rezultând o modificare a proprietăților antigenice ale suprafeței membranei.
Ea se dovedește a fi „străină”. sistem imunitar iar acesta din urmă răspunde prin producerea de anticorpi care lizează celulele roșii modificate
Acest mecanism de hemoliză este caracteristic pentru 7) peniciline, 8) cefalosporine, 9) metildopa etc.
3. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice, care, atunci când sunt modificate, capătă și proprietăți antigenice.
Ca răspuns la aceasta, sistemul imunitar produce anticorpi care se leagă într-un complex medicament-proteină-anticorp și activează complementul (un sistem imunologic format din 18 diverse proteine ser sanguin) și, ca urmare, membranele celulelor roșii din sânge sunt deteriorate.
Se crede că, la un moment dat de deteriorare a membranelor eritrocitelor, agenții agresivi sunt incluși în patologic. radicali liberi, care oxidează lipidele membranei și le perturbă dramatic funcțiile, inclusiv proprietatea de semi-permeabilitate.
Prin urmare, se consideră recomandabil să se prescrie imediat antioxidanți în doze suficiente. Vitamina E, din care se utilizează de obicei acetat soluție uleioasă administrat pe cale orală în doze treptat descrescătoare, începând de la 300–500 mg/zi la începutul terapiei și până la încetarea hemolizei.
Medicamentul care a provocat hemoliza este întrerupt în mod natural.
In cazul hemolizei acute in crestere se recurge la administrarea intravenoasa de glucocorticoizi (prednisolon etc.) si perfuzia de globule rosii.
Monitorizarea și menținerea funcției renale joacă un rol important; în cazurile severe se utilizează hemodializa
MEDICAMENTE CARE AFECTEAZA LEUCOPOIEZA
Patogeneza
Deteriorarea ramurii mieloide a hematopoiezei are loc din aceleași motive ca și ramura eritroidă, dar cu un tropism mai mare pentru globulele albe de otrăvuri, factori toxico-alergici, radiații etc.
Multe medicamente suprimă leucopoieza într-un fel sau altul
Pirazoloni – analgin, butadionă
Sulfonamide, inclusiv antidiabetice și diuretice din această structură
Antiepileptice și multe altele
Adesea, leucopoieza este perturbată cu eritropoieza, aparent ca rezultat actiune primara otrăvuri pe celulele stem din măduva osoasă (pancitopenie), până la forma aplastică extremă (panmieloftiza) cu prognostic prost
Termenul „leucopenie” este mai general (se referă în esență la afectarea producției de globule albe în general).
Dacă ne referim în mod predominant la inhibarea neutrofilelor (granulocitelor), vorbim de neutropenie, granulocitopenie sau agranulocitoză. În uz medical, toți acești termeni sunt folosiți interschimbabil.
Adesea, primele manifestări înregistrate de leucopenie sunt:
Amigdalita agranulocitara
Leziuni pustuloase persistente ale pielii și anexelor acesteia
Rezultatul unei tulburări articulare sau parțiale în producerea de megacariocite este trombocitopenia cu microhemoragii în pieleși mucoase cu ușoară presiune sau vânătăi.
Pentru a trata formele severe de leucopenie, transfuziile de sânge, leucocite și trombocite sunt utilizate ca măsuri temporare.
Farmacoterapia cu steroizi anabolizanți nesteroidieni - metiluracil, pentoxil - precum și anumite medicamente cu un mecanism de acțiune neclar - leucogen etc. - este cea mai accesibilă, dar este eficientă numai pentru formele moderate de leucopenie
Terapia cu preparate recombinate cu factor de stimulare a coloniilor (CSF), care sunt produse din:
Granulocite LCR=Neurogen=Granocite
LCR granulocite-macrofag=Leucomax
Acestea sunt citokine naturale fiziologice de natură polipeptidică (mm de 5 mii Daltoni sau mai mult), care sunt produse de celulele măduvei osoase, endoteliul vascular, limfocite și, aparent, alte țesuturi.
Indicații pentru utilizarea Leukomax și Leucogen
1. Tulburări severe ale hematopoiezei mieloide cu pancitopenie (anemie aplastică)
2. Prevenirea și tratamentul leziunilor de leucopoieză în timpul chimioterapiei cu citostatice
boli oncologice (excluzând mieloide), infecții cu HIV și complicațiile acesteia
3. Afecțiuni septice cu suprimarea leucopoiezei și a imunității
4. Condiții după transplant de măduvă osoasă
Factori de stimulare a coloniilor
Acești „factori” sunt un grup recent descoperit de compuși endogeni activi fiziologic cu structură polipeptidică cu greutate moleculară mare, înrudiți cu citokinele.
Au capacitatea specifică de a se lega de receptorii celulelor hematopoietice și de a stimula proliferarea, diferențierea și activitatea funcțională a acestora.
Prin îmbunătățirea diferențierii precursorilor de celule sanguine mieloide, aceștia accelerează formarea granulocitelor și macrofagelor.
Diferiții compuși ai acestui grup diferă prin efectul lor asupra coloniilor hematopoietice. Unele stimulează predominant formarea granulocitelor, în timp ce altele au un efect mai mare asupra formării macrofagelor. Nu au un efect pronunțat asupra globulelor roșii și trombocitelor.
Acești compuși sunt considerați ca stimulatori endogeni ai neutropoezei - substanțe antineutropenice.
În anii 1990. Folosind metode de inginerie genetică, a fost posibil să se creeze factori recombinanți de stimulare a coloniilor și să le introducă în practica medicală ca medicamente.
Medicamentele utilizate în prezent din acest grup sunt: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Indicatii de utilizare
1. Prevenire și tratament tipuri variate neutropenie (și prevenirea scăderii asociate a rezistenței la complicațiile infecțioase)
2. Prevenirea și tratamentul complicațiilor la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei mielosupresoare
3. Sindrom mielodisplazic și anemie aplastică
4. Îmbunătățirea tolerabilității medicamentelor imunosupresoare în timpul transplantului de măduvă osoasă
5. Reducerea efectului toxic al ganciclovirului asupra germenilor de celule sanguine, utilizat pentru tratarea SIDA
6. Prevenirea tulburărilor hematopoietice și îmbunătățirea stării imunitare la persoanele infectate cu HIV și alte infecții.
Filgrastim=Neupogen=Neupogen
Polipeptidă (neglicolizată) care conține 175 de resturi de aminoacizi. Greutate moleculară 8.800 daltoni.
Obținut prin inginerie genetică folosind Escherichia coli.
Stimulează granulocitopoieza. Prin interacțiunea cu receptorii de pe suprafața celulelor hematopoietice, accelerează biosinteza și eliberarea neutrofilelor în măduva osoasă.
Utilizat intravenos și subcutanat.
Dozele sunt stabilite individual în funcție de indicații, severitatea procesului și sensibilitatea pacientului la medicament.
Medicamente care inhibă eritropoieza
Folosit pentru policitemie (eritremie) - una dintre opțiuni leucemie cronică, dar numai eritrocitele sunt substratul. Boala se manifestă:
1. Culoarea pielii roșii vișine,
2. Mâncărime de piele
3. Durere în oase și degete
4. Numeroase tromboze
5. Numeroase sângerări
6. Hemoglobina peste 180 g/l
7. Creșterea hematocritului
Un astfel de remediu este o soluție de fosfat de sodiu marcată cu fosfor-32 (Na2H32PO4). Utilizarea acestuia duce la scăderea numărului de globule roșii și trombocite. Se administrează intravenos sau oral. Dozat în milicurie (mCi)
Medicamente antitumorale (antiblastom).
I. Medicamente non-hormonale
A. Agenţi de alchilare
1. Ciclofosfamidă = Ciclofosfamidă
2. Tiofosfamidă = ThioTEF
3. Busulfan=Myelosan
4. Nitrozometiluree = Metinur
5. Cisplastina=Platidiam
6. Carboplatin=Paraplatin
B. Antimetaboliți
a) Acidul folic
7. Metotrexat = Trexan
B) Nucleotide purinice
8. Mercaptopurina=Leukerina
B) Nucleotide pirimidinice
9. Fluorouracil=Fluorouracil
B. Droguri origine vegetală
10. Vincristine = Onkovin
11. Etoposid=Vepezid
12. Paclitaxel=Taxol
D. Antibiotice antitumorale
13. Dactinomicina=Actinomicina-D
14. Doxorubicină=Adriamicină
15. Mitoxantrona
D. Modificatori ai reacţiilor biologice
A) Interleukine
16. Aldesleukin = Roncoleukin – interleukin-2 recombinant
B) interferoni
17. Reaferon = Realdiron – α-interferoni recombinanți
18. Imukin – γ-interferon recombinant
B) Retinoizi
19. Tretinoin=Vesanoid
E. Medicamente non-hormonale de diferite grupe
20. Asparaginaza = Krasnitin
21. Rituximab=MabThera
22. Imatinib=Gleevec
II. Medicamente hormonale și antihormonale
A. Glucocorticoizi
23. Prednisolon
24. Metilprednisolon=Urbazon
B. Inhibitori ai sintezei glucocorticoizilor
25. Chloditan=Mitotane
26. Aminoglutetimidă = Mamomit
B. Medicamente androgenice
27. Propionat de testosteron = Androfort
28. Medrosteron propionat = Drostanolone propionat
D. Medicamente antiandrogenice
29. Acetat de ciproteronă = Androcur
30. Flutamidă=Flucinom
D. Medicamente cu estrogeni
31. Phosfesttrol=Honvan
32. Etinilestradiol=Microfollină
E. Antiestrogeni
33. Temoxifen=Nolvadex
34. Toremifen=Fareston
G. Medicamente progestative
35. Noretisteron=Norkolut
36. Acetat de medroxiprogesteron = Provera
H. Analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei ai hipotalamusului
37. Buserelin=Suprefact
38. Goserelin=Zoladex
1. Agenți citotoxici
– un grup mare de medicamente eterogene care formează baza specifică a chimioterapiei canceroase.
A. Agenţi de alchilare
Capabil să formeze legături covalente ireversibile ale radicalilor lor alchil cu diferite elemente ale celulei.
Legătura cu bazele guanidine ale ADN-ului este cea mai importantă
Ca urmare a acestui fapt, se formează următoarele:
1. Legătura încrucișată a spirelor de helix și a catenelor de ADN adiacente
2. Întreruperea circuitului
3. Incapacitatea spiralelor de a diverge
4. Se citesc codurile
5. Reduplicare
6. Mutațiile apar în gene
Aceste medicamente sunt clasificate ca agenți multifuncționali care acționează asupra celule tumoraleîn diferite faze ale ciclului lor de viață
Toate sunt foarte toxice și pot provoca:
1. Greață și vărsături (au nevoie de protecție cu antiemetice)
2. Suprima hematopoieza (neutropenie, trombocitopenie)
3. Ulcerația mucoasei gastrointestinale, vezicii urinare
Antimetaboliți
Sunt analogi structurali ai metaboliților normali
Mecanismul lor de acţiune diferă de cel al agenţilor de alchilare, dar rezultat final e aceeasi
Moleculele modificate de purine, pirimidine și acid folic concurează cu metaboliții normali, îi înlocuiesc în reacții, dar nu își pot îndeplini funcția. Procesele de sinteză a bazelor nucleice ADN și ARN sunt blocate
Spre deosebire de agenții de alchilare, aceștia acționează asupra fisionabile celule canceroase
Complicațiile sunt aceleași ca la agenții de alchilare, cu excepția mercaptopurinei și tioguaninei.
Antibiotice antitumorale
Produs de anumite specii de streptomicete și actinomicete.
Ele reprezintă o clasă eterogenă din punct de vedere chimic cu un mecanism diferit de acțiune citotoxică
Unele dintre ele sunt inserate între nucleotidele ADN, împiedicând sinteza ARN și reduplicarea cromozomilor.
Alții formează radicali liberi agresivi și lezează membranele celulare (inclusiv cele miocardice)
Cele mai multe dintre ele sunt specifice ciclonului, dar unele - bleomicina - acționează asupra celulelor care se divide
La fel ca antimetaboliții, ei prezintă un oarecare tropism pentru anumite tipuri de tumori
Efectele secundare sunt numeroase
1. Greață
3. Febră severă cu deshidratare
4. Hipotensiune arterială
5. Reacții alergice
6. Șoc anafilactic
Alcaloizi vegetali antitumorali
Mai multe substanțe naturale de Vinca (vinca) (vinblastină, vincristină), colchicum (colchamină), podophylla (podofilină, etoposidă), tisa (paclitaxel).
Ele blochează formarea sau funcționarea microtubulilor, care se formează în celulă înainte de diviziune și întind două catene de ADN duplicate în celule fiice.
Diviziunea se oprește, firele de ADN se degradează și celula moare.
În mod firesc, acţionează numai asupra celulelor aflate în faza activă de diviziune şi, în plus, au tropism tisular relativ.
Există multe complicații și practic sunt la fel ca și cu alte citostatice.
Rețetă pentru lecția 28 (Hematopoieză și medicamente antitumorale)
1. Medicament pentru tratamentul anemiei megaloblastice (hipercromice).
Rp.: Sol. Cianocobalamina 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml
D.t.d. N.10 în amperi.
S. IM, SC, IV 1 ml o dată pe zi sau o dată la două zile
2. Un medicament pentru tratamentul anemiei cu deficit de fier (hipocrom).
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml
D.t.d. N. 10 în amperi.
S. IM 2-4 ml o dată la două zile
Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. Pe cale orală, 2 comprimate de 3 ori pe zi înainte de mese.
3. Un medicament din grupul citokinelor pentru tratamentul anemiei hipoplazice
Rp.: Epoetină alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 în amperi.
S. SC, IV (lent) 500 – 10.000 UI de 3 ori pe săptămână
4. Un medicament din grupul citokinelor pentru tratamentul agranulocitozei
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S. P/c 500.000 – 1.000.000 UI conform schemei
5. Antimetabolit acid folic pentru tratamentul cancerului pulmonar
Rp.: Tab. Metotrexat 0,0025 N.50
D.S. În interior (dozele și regimurile de tratament sunt selectate individual)
6. Medicament alchilant pentru tratamentul cancerului ovarian
Rp.: Tab. Ciclofosfamidă 0,05 N.50
D.S. Oral conform schemei (doză de întreținere 0,05 - 0,2 de 2 ori pe săptămână)
Medicamentele citotoxice sunt diferite de altele medicamente capacitatea de a provoca leziuni celulare ireversibile. În ciuda faptului că citotoxicele, de regulă, au și activitate imunosupresoare, termenul „citotoxic” nu este sinonim cu termenul „imunosupresiv”. Un număr de medicamente au activitate imunosupresoare. medicamentele farmacologice(de exemplu, HA), care nu sunt citotoxice.
Medicamentele citotoxice au mecanisme generale efecte asupra proceselor imunoinflamatorii asociate cu eliminarea sau suprimarea activității funcționale a celulelor limfocide sensibilizate și nesensibilizate (A. S. Fauci și R. Young, 1993).
Pentru tratament boli reumatismale Sunt utilizate medicamente citotoxice din 3 clase principale: agenți de alchilare (ciclofosfamidă, clorambucil), analogi purinici (azatioprină) și antagoniști ai acidului folic (metotrexat). După cum sa menționat deja, acesta din urmă nu are activitate citotoxică evidentă în doze mici.
Agenți de alchilare
CP și CB sunt derivați ai muștarului cu azot (muștar cu azot). Moleculele native ale acestor substanțe nu au activitate biologică; formarea metaboliților activi are loc în ficat datorită oxidării în reticulul endoplasmatic neted. Forme active Ambele medicamente au 2 grupări cloroetil polifuncționale care formează ioni reactivi, prin care substanțele se leagă de grupările sulfhidril, amino, fosfat, hidroxil și carboxil ale diferitelor molecule. Această reacție determină capacitatea agenților de alchilare de a provoca legarea încrucișată a ADN-ului, ARN-ului și a unor proteine. De exemplu, legarea încrucișată a două catene ale unei molecule de ADN are loc între perechile de baze guanină din apropiere, ceea ce duce la întreruperea replicării și translației ADN și la moartea celulei.Ciclofosfamidă
Proprietăți farmacologice
CF este bine adsorbită în tractul gastrointestinal și are o capacitate minimă de legare a proteinelor. Metaboliții activi și inactivi ai CP sunt eliminați prin rinichi. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de aproximativ 7 ore, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 1 oră de la administrare. Funcția renală afectată poate duce la o creștere a activității imunosupresoare și toxice a medicamentului.Mecanism de acțiune
Metaboliții activi ai CP dau efect general pentru toate celulele cu diviziune rapidă, în special cele din faza S ciclul celulei. Unul dintre metaboliții importanți ai CP este acroleina, a cărei formare este cauza daune toxice Vezica urinara. CP are capacitatea de a influența diferite stadii ale răspunsului imun celular și umoral (A. S. Fauci și K. R. Young, 1993).Se cheamă:
1) limfopenie T și B absolută cu eliminare predominantă a limfocitelor B;
2) suprimarea transformării blastice a limfocitelor ca răspuns la stimuli antigenici, dar nu mitogeni;
3) suprimarea sintezei anticorpilor și hipersensibilitatea cutanată întârziată;
4) scăderea nivelului de imunoglobuline, dezvoltarea hipogammaglobulinemiei;
5) suprimarea activității funcționale a limfocitelor B in vitro.
Cu toate acestea, împreună cu imunosupresia, a fost descris efectul imunostimulator al CP, care se crede că este asociat cu sensibilitatea diferită a limfocitelor T și B la efectele medicamentului. Efectele PC asupra sistemului imunitar depind într-o anumită măsură de caracteristicile terapiei. De exemplu, există dovezi că utilizarea pe termen lung și constantă a dozelor mici de PC provoacă depresie într-o măsură mai mare. imunitatea celulară, iar administrarea intermitentă a dozelor mari este asociată în primul rând cu suprimarea imunității umorale.
Recent studii experimentale efectuat pe șoareci transgenici pentru dezvoltarea spontană a bolilor autoimune, s-a demonstrat că CP afectează diferite subpopulații de limfocite T care controlează sinteza anticorpilor și autoanticorpilor într-o măsură inegală. S-a stabilit că CP suprimă Th2-dependent într-o măsură mai mare decât Th1-dependent reacții imune, ceea ce explică motivele suprimării mai pronunțate a sintezei de autoanticorpi în timpul tratamentului bolilor autoimune cu CP (S. J. Schulman și D. Lo, 1994).
Aplicație clinică
CF este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor boli reumatismale:1. LES: glomerulonefrită, trombocitopenie, pneumonită, cerebrovasculită, miozită
2. Vasculita sistemica: granulomatoza Wegener, periarterita nodosa, boala Takayasu, sindromul Churg-Straus, crioglobulinemie mixta esentiala, boala Behçet, vasculită hemoragică, vasculită reumatoidă
3. PA
4. PM/DM
5. Sindromul Goodpasture
6. SSD
Există 2 planuri de tratament de bază pentru CF: administrare orala in doza de 1-2 mg/kg/zi si bolus intermitent administrare intravenoasă doze mari (pulsoterapie) de medicament (500-1000 mg/m2) în primele 3-6 luni. lunar, apoi o dată la 3 luni. timp de 2 ani sau mai mult. Cu ambele regimuri de tratament, ei se străduiesc să mențină nivelul leucocitelor la pacienți în limita a 4000 mm3. De obicei, tratamentul cu CP (cu excepția RA) este combinat cu administrarea de doze moderate sau mari de GC, inclusiv terapia cu puls.
Opinia predominantă este că ambele regimuri de tratament sunt aproximativ la fel de eficiente, dar pe fondul administrării intravenoase intermitente, frecvența reacțiilor toxice este mai mică decât la administrarea orală constantă (H. A. Austin et al., 1986), cu toate acestea, aceasta din urmă a fost dovedit doar pentru nefrita lupică. În același timp, există dovezi că la pacienții cu granulomatoză Wegener, terapia cu puls și administrarea orală de CP sunt la fel de eficiente numai în ceea ce privește rezultatele imediate, dar remisiunea pe termen lung poate fi realizată numai cu administrare orală la termen consum zilnic medicament (G. S. Hoffman et al., 1991).
Astfel, terapia cu puls și administrarea pe termen lung de doze mici de CP au diferite profil terapeutic(T. R. Cupps, 1991). Conform T. R. Cupps (1990), în unele cazuri, administrarea orală de doze mici de CP are avantaje față de administrarea intermitentă a dozelor mari. De exemplu, în timpul fazei de inducție, riscul de suprimare a măduvei osoase este mai mare la pacienții tratați cu terapie cu puls decât la pacienții cărora li se administrează doze mici de PC.
Deoarece adevărata schimbare a numărului de leucocite în sânge periferic după terapia cu puls devine evident după 10-20 de zile, doza de CP poate fi modificată numai după o lună, în timp ce la administrarea zilnică a medicamentului, doza de CP poate fi ajustată pe baza monitorizării continue a nivelului de leucocite în periferie. sânge și modificări ale funcției renale. Potrivit autorului, pericolul reacțiilor toxice în stadiile incipiente ale tratamentului cu doze mari de CP este deosebit de mare la pacienții cu disfuncție a multor organe, progresie rapidă. insuficiență renală, ischemie intestinală, precum și la pacienții care primesc doze mari GK.
În timpul tratamentului CF, este extrem de necesar să se monitorizeze cu atenție parametrii de laborator. La începutul tratamentului analiza generala sângele, determinarea nivelului de trombocite și a sedimentului urinar trebuie efectuată la fiecare 7-14 zile, iar când procesul și doza de medicament sunt stabilizate - la fiecare 2-3 luni. (P. J. Clements și Davis J.,
1986).
SLE
Eficacitatea CF în LES sever a fost dovedită într-o serie de studii deschise și controlate (D. T. Boumpas și colab., 1990, 1992; W. J. McCune și D. T. Fox, 1989). Conform observațiilor pe termen lung (10 ani sau mai mult), incidența insuficienței renale și gradul de progresie a nefritei lupice sunt semnificativ mai mici la pacienții care primesc tratament combinat CP și GC decât la pacienții tratați numai cu GC (A. D. Steinberg și S. Steinberg, 1991). Astfel, insuficiența renală cronică s-a dezvoltat la 75% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai prednisolon, în timp ce în grupul tratat cu ciclofosfamidă s-a observat progresia către insuficiență renală cronică în 10% din cazuri.Cu toate acestea, spre deosebire de GC, CP controlează slab multe dintre manifestările extrarenale ale LES care însoțesc de obicei activitatea bolii. Prin urmare, în marea majoritate a cazurilor, CF este utilizat împreună cu HA. Există mai multe rapoarte privind eficacitatea administrării intravenoase de CP (în doze mari sau mici) pentru trombocitopenia rezistentă la GC și splenectomie (D. T. Boumpas și colab., 1990; B. A. Roach și G. J. Hutchison, 1993), vasculită sistemică(T. J. Liang et al., 1988), leziuni pulmonare interstițiale (A. Eiser și H. M. Shanies, 1994), manifestări neuropsihiatrice severe ale bolii (D. T. Boumpas și colab., 1991), miozită rezistentă la GC (D. Kono și colab. ., 1990).
Conform recomandărilor lui B. Hahn, lunar tratament intravenos CP la doza maximă tolerată (fără greață și leucopenie severă) trebuie continuată până când se obține un efect evident clinic și de laborator, apoi intervalul dintre administrările medicamentului trebuie crescut la 4-6, 8, 12 săptămâni, iar apoi tratamentul trebuie să fie crescut. fi continuat.în termen de 2 ani. La slaba toleranta Este recomandabil să înlocuiți CF cu AC.
Potrivit lui F. A. Houssiau et al. (1991), o metodă de tratament destul de eficientă (cel puțin în ceea ce privește prognosticul pe termen scurt) pentru pacienții cu nefrită lupică severă este administrarea intravenoasă săptămânală de CP în doze mici (500 mg) timp de 2-4 săptămâni. în asociere cu prednisolon în doze moderate (0,5 mg/kg/zi). Avantajul acestei metode de tratament este frecventa joasa complicatii infectioaseși capacitatea de a reduce rapid doza de GC.
Vasculita sistemica
CF este mijloace eficiente tratamentul granulomatozei Wegener (A. S. Fauci et al., 1983; G. S. Hoffman et al., 1991.), periarterita nodozași sindromul Churg-Strauss (C. C. Chow și colab., 1989; L. Guillevin și colab., 1991; S. DeVita și colab., 1991; W. J. McCune și A. W. Friedman, 1992).RA
Mai multe studii deschise și controlate au demonstrat eficacitatea CP (1,5 mg/kg/zi) în PA (M. B. Yunus, 1988). Cu toate acestea, doza de CP care suprimă formarea eroziunilor este destul de mare (150 mg/zi) și este adesea asociată cu dezvoltarea reacțiilor adverse. Efect maxim atins până în a 16-a săptămână de tratament. De eficacitatea clinicăîn PR, CF nu este inferioară AC și este ușor superioară preparatelor de aur administrate parenteral. Terapia cu puls intermitent CP este considerată cea mai mare metoda eficienta tratamentul vasculitei reumatoide sistemice (D. G. L. Scott și R. A. Bason, 1984).SSD
CP în doză de 2,0-2,5 mg/kg/zi pe cale orală în combinație cu doze mici de prednisolon determină o îmbunătățire semnificativă a stării funcționale a plămânilor la pacienții cu SSc cu fibroză pulmonară (A. Akesson și colab., 1994; R. M. Silver și colab., 1993).PM/DM
Potrivit lui M. E. Cronin și colab. (1989), administrarea în bolus de CP (0,75-1,375 g/m2 pe lună) la 7 pacienți în combinație cu terapia GK a fost însoțită de ameliorare clinică doar într-un caz; la 3 pacienți, complicatii severe(1 pacient a murit din cauza insuficienței cardiace). În același timp, S. Bombardieri și colab. (1989) a atins un anumit efect clinic la toți cei 10 pacienți cu PM/DM rezistent la GC în timpul tratamentului cu CP la o doză de 500 mg la fiecare 3 săptămâni. Există observații izolate care indică eficacitatea administrare orală CF atat in DZ la copii cat si la adulti.Efectul citotoxic este un efect dăunător asupra organismului, drept urmare funcțional profund și modificări structuraleîn celule, ducând la liza acestora. Celulele T citotoxice sau celulele T ucigașe, precum și medicamentele citotoxice pot avea acest efect.
Mecanismul de acțiune al celulelor T citotoxice
Multe microorganisme patogene sunt localizate în interiorul celulelor afectate și sunt inaccesibile factori umorali răspunsul imun. Pentru a elimina acești agenți patogeni, s-a format un sistem imunitar dobândit, care se bazează pe funcționarea celulelor citotoxice. Astfel de celule au capacitatea unică de a detecta un antigen specific și de a distruge celulele exclusiv cu acest agent străin. Există varietate uriașă clone de celule T, fiecare dintre acestea fiind „țintită” către un antigen specific.
Dacă antigenul corespunzător pătrunde în organism sub influența celulelor T-helper, celulele T-killer sunt activate și începe diviziunea celulară a clonei. Celulele T sunt capabile să detecteze antigenul numai dacă acesta este exprimat pe suprafața celulei afectate. Celulele T ucigașe detectează antigenul împreună cu markerii celulari - molecule MHC ( complex principal histocompatibilitate) clasa I. În timpul recunoașterii unui agent străin, o celulă citotoxică interacționează cu celula țintă și o distruge înainte de reduplicare. În plus, limfocitul T produce interferon gamma, datorită acestei substanțe virusul patogen nu este capabil să pătrundă în celulele învecinate.
Țintele celulelor T ucigașe sunt celulele afectate de viruși, bacterii și celule canceroase.
Anticorpi citotoxici care pot provoca daune ireversibile membrana citoplasmatică a celulei țintă sunt elementul principal al imunității antivirale.
Majoritatea celulelor T ucigașe fac parte din subpopulația CD8+ și detectează antigenul în complex cu moleculele MHC clasa I. Aproximativ 10% din celulele citotoxice aparțin subpopulației CD4+ și detectează antigenul în complex cu moleculele MHC clasa II. Celule canceroase, lipsit de molecule MHC, T-killers nu recunosc.
Liza celulelor cu un antigen străin este efectuată de limfocitele T prin introducerea de proteine speciale perforine în membranele lor și injectarea de substanțe toxice în interior.
Formarea celulelor T ucigașe
Dezvoltarea celulelor citotoxice are loc în glanda timus. Precursorii celulelor T ucigașe sunt activați de complexul antigen-moleculă MHC clasa I și proliferarea și maturarea lor are loc cu participarea interleukinei-2 și a factorilor de diferențiere slab identificați produși de celulele T helper.
Celulele citotoxice formate circulă liber în întregul corp; periodic se pot întoarce la ganglionii limfatici, splină și alte organe limfoide. După primirea unui semnal de activare de la celulele T helper, începe multiplicarea anumitor limfocite T.
Tipul citotoxic dezvoltă astfel de patologii ca tiroidita autoimună, anemie, alergie la medicamente. Edemul cerebral citotoxic este posibil și datorită leziunilor metabolice intracelulare.
Medicamente citotoxice
Efectele citotoxice pot fi exercitate de anumite consumabile medicale. Citotoxicele daunează sau distrug celulele din organism. În același timp, celulele care se înmulțesc rapid sunt cele mai sensibile la efectele unor astfel de medicamente. Prin urmare, aceste medicamente sunt de obicei utilizate pentru terapie boli canceroase. De asemenea, astfel de medicamente pot fi utilizate ca imunosupresoare. Producătorii produc aceste medicamente sub formă de tablete și injecții. Pot fi utilizare combinată unele medicamente cu tipuri diferite efecte asupra organismului.
Celulele sănătoase ale corpului, în special celulele măduvei osoase, sunt de asemenea susceptibile la efecte citotoxice.
Citotoxicele au Influență negativă asupra producției de celule sanguine, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la boli infecțioase, anemie și sângerare.
Citotoxicele includ:
- agenți de alchilare (Clorobutin, Dopan, Myelosan, Oxaliplatin, Lomustine);
- antimetaboliți (Citabarin, Fluorouracil);
- antibiotice care au efect antitumoral (Carminomicină, Mitomicina, Dactinomicina, Idarubicina);
- droguri origine naturală(Vinblastină, Taxol, Etoposid, Cohamină, Taxotere);
- hormoni și antagoniștii acestora (Tetasteron, Tamoxifen, Triptorelin, Letrozol, Prednisolon);
- anticorpi monoclonali (Herceptin);
- citokine (interferon);
- enzime (L-asparaginaza);
- antitubuline;
- intercalanți;
- inhibitori ai topoizomerazei I (Irinotecan), topoizomerazei II (Etoposide), tirozin kinazei (Tayverb).
Citostaticele sunt medicamente care încetinesc procesul de diviziune celulară. Menținerea funcțiilor vitale ale corpului se bazează pe capacitatea celulelor sale de a se diviza, celulele noi luând locul celor vechi, iar cele vechi, în consecință, murind. Viteza acestui proces este determinată biologic în așa fel încât să se mențină un echilibru strict al celulelor în organism și este de remarcat faptul că în fiecare organ procesul metabolic se desfășoară cu o viteză diferită.
Dar uneori rata diviziunii celulare devine prea rapidă, iar celulele vechi nu au timp să moară. Așa se formează neoplasmele, cu alte cuvinte, tumorile. În acest moment devine problemă de actualitate, despre citostatice - ce sunt acestea și cum pot ajuta în tratamentul cancerului. Și pentru a răspunde, este necesar să luăm în considerare toate aspectele acestui grup de medicamente.
Citostatice și oncologie
Cel mai adesea în practică medicală Utilizarea citostaticelor are loc în domeniul oncologiei pentru a încetini creșterea tumorii. În timp afectează toate celulele corpului, astfel încât în toate țesuturile are loc o încetinire a metabolismului. Dar numai în neoplasme maligne efectul citostaticelor este exprimat în totalitate, încetinind rata de progresie a cancerului.
Citostatice și procese autoimune
Citostaticele sunt, de asemenea, utilizate în tratamentul bolilor autoimune, atunci când, ca urmare a activității patologice a sistemului imunitar, anticorpii distrug nu antigenele care pătrund în organism, ci celulele propriilor țesuturi. Citostaticele afectează măduva osoasă, reducând activitatea sistemului imunitar, drept urmare boala poate intra în remisie.
Astfel, citostaticele sunt utilizate pentru următoarele boli:
- tumori oncologice maligne în stadiile incipiente;
- limfom;
- leucemie;
- lupus eritematos sistemic;
- artrită;
- vasculită;
- sindromul Sjögren;
- sclerodermie.
Luând în considerare indicațiile pentru administrarea medicamentului și mecanismul efectului său asupra organismului, devine clar cum funcționează citostaticele, ce sunt acestea și în ce cazuri ar trebui utilizate.
Tipuri de citostatice
Citostaticele, a căror listă este dată mai jos, nu se limitează la aceste categorii, dar se obișnuiește să se distingă aceste 6 categorii de medicamente.
1. Citostaticele alchilante sunt medicamente care au capacitatea de a deteriora ADN-ul celulelor care au o rată mare de diviziune. În ciuda gradului ridicat de eficacitate, medicamentele sunt greu de tolerat de către pacienți; printre consecințele cursului tratamentului, apar adesea patologii ale ficatului și rinichilor, ca principale sisteme de filtrare ale corpului. Astfel de mijloace includ:
- cloretilamine;
- derivați de nitrozuree;
- alchil sulfați;
- etilenimine.
2. Alcaloizi citostatici de origine vegetala - preparate acțiune similară, dar cu o compoziție naturală:
- taxani;
- alcaloizi vinca;
- podofilotoxine.
3. Citostatice-antimetaboliți - medicamente care inhibă substanțele implicate în procesul de formare a tumorii, oprind astfel creșterea acesteia:
- antagonişti ai acidului folic;
- antagonişti ai purinei;
- antagonişti de pirimidină.
4. Citostatice-antibiotice - antimicrobiene cu efect antitumoral:
- antracicline.
5. Hormonii citostatici sunt medicamente antitumorale care reduc productia anumitor hormoni.
- progestative;
- antiestrogeni;
- estrogeni;
- antiandrogeni;
- inhibitori de aromatază.
6. Anticorpii monoclonali sunt anticorpi creați artificial, identici cu cei reali, direcționați împotriva anumitor celule, în acest caz tumori.
Droguri
Citostaticele, a căror listă de medicamente este prezentată mai jos, sunt prescrise numai pe bază de rețetă și sunt luate numai conform indicațiilor stricte:
- "Ciclofosfamidă";
- "Tamoxifen";
- "Flutamidă";
- "Sulfasalazină";
- "Clorambucil";
- "Azatioprină";
- "Temozolomidă";
- "Hidroxiclorochina";
- „Metotrexat”.
Lista medicamentelor care se încadrează în definiția „citostaticelor” este foarte largă, dar aceste medicamente sunt cel mai adesea prescrise de medici. Medicamentele sunt selectate individual pentru pacient cu foarte mare atenție, iar medicul îi explică pacientului ce efecte secundare provoacă citostaticele, ce sunt acestea și dacă pot fi evitate.
Efecte secundare
Procesul de diagnosticare trebuie să confirme că o persoană are o boală gravă, al cărei tratament necesită citostatice. Efectele secundare ale acestor medicamente sunt foarte pronunțate; nu numai că sunt greu de tolerat de către pacienți, ci reprezintă și un pericol pentru sănătatea umană. Cu alte cuvinte, administrarea de citostatice este întotdeauna un risc colosal, dar cu oncologie și boală autoimună riscul de lipsă de tratament este mai mare decât riscul de posibile efecte secundare ale medicamentului.
Principalul efect secundar al citostaticelor este efectul său negativ asupra măduvei osoase și, prin urmare, asupra întregii sistemul hematopoietic. La utilizare pe termen lung, care este de obicei necesar în timpul terapiei neoplasme oncologice, iar cu procese autoimune este posibilă chiar și dezvoltarea leucemiei.
Dar chiar dacă cancerul de sânge poate fi evitat, modificările compoziției sângelui vor afecta inevitabil funcționarea tuturor sistemelor. Dacă vâscozitatea sângelui crește, rinichii au de suferit, deoarece membranele glomerulilor sunt puse o sarcină mare, în urma căreia aceștia pot fi deteriorați.
Când luați citostatice, ar trebui să fiți pregătit pentru permanent a nu se simti bine. Pacienții care au urmat un curs de tratament cu medicamente din acest grup raportează în mod constant un sentiment de slăbiciune, somnolență și incapacitatea de a se concentra asupra unei sarcini. Plângerile comune includ durere de cap, care este prezent în mod constant și este greu de eliminat cu analgezice.
În timpul tratamentului, femeile se confruntă de obicei cu nereguli menstruale și incapacitatea de a concepe un copil.
Tulburări sistem digestiv se manifestă sub formă de greață și diaree. Acesta devine adesea motivul dorinței naturale a unei persoane de a-și limita dieta și de a reduce cantitatea de alimente pe care o consumă, ceea ce, la rândul său, duce la anorexie.
Nu este periculos pentru sănătate, dar consecință neplăcută Luarea de citostatice provoacă căderea părului pe cap și pe corp. După oprirea cursului, creșterea părului se reia de obicei.
Pe baza acestui fapt, se poate sublinia că răspunsul la întrebarea ce sunt citostaticele conține informații nu numai despre beneficiile acestui tip de medicament, ci și despre Risc ridicat pentru sănătate și bunăstare în timpul utilizării sale.
Reguli pentru administrarea de citostatice
Este important să înțelegem că un citostatic are un efect direct asupra activității sistemului imunitar, inhibând-o. Prin urmare, în timpul cursului, o persoană devine susceptibilă la orice infecție.
Pentru a preveni infectarea, este necesar să respectați toate măsurile de siguranță: nu vă prezentați pe alocuri cluster mare oameni, purtați protecție bandaj de tifonși folosiți protecție antiviral locală ( unguent oxolinic), evitați hipotermia. Dacă apare o infecție respiratorie, trebuie să consultați imediat un medic.
Cum să reduc efectele secundare?
Medicina modernă face posibilă reducerea la minimum a severității reacțiilor adverse care apar în timpul administrării de citostatice. Preparate speciale, blocare reflex de vărsăturiîn creier, fac posibilă menținerea stării normale de bine și a performanței în timpul tratamentului.
De regulă, comprimatul se ia dimineața devreme, după care se recomandă creșterea regimului de băut la 2 litri de apă pe zi. Citostaticele sunt excretate în principal de rinichi, astfel încât particulele lor se pot depune pe țesuturile vezicii urinare, provocând efect iritant. Un numar mare de consumul de lichide și golirea frecventă a vezicii urinare face posibilă reducerea severității efect secundar citostatice asupra vezicii urinare. Este deosebit de important să vă goliți bine vezica urinară înainte de a merge la culcare.
Examinări în timpul tratamentului
Luarea de citostatice necesită o examinare regulată a corpului. Cel puțin o dată pe lună, pacientul trebuie să fie supus unor teste care să arate eficacitatea rinichilor, ficatului și a sistemului hematopoietic:
- test clinic de sânge;
- test biochimic de sânge pentru creatinina, ALT și AST;
- analiza completă a urinei;
- indicator CRP.
Astfel, știind totul informații la zi despre de ce sunt necesare citostatice, ce sunt acestea, ce tipuri de medicamente există și cum să le luați corect, puteți conta pe un prognostic favorabil pentru tratamentul bolilor oncologice și autoimune.
