Etapele dezvoltării noilor medicamente. Principii pentru crearea de noi medicamente
Sarcinile principale ale farmacologiei sunt căutarea și studiul mecanismelor de acțiune a noilor medicamente pentru introducerea ulterioară a acestora în practica medicală largă. Procesul de creare a medicamentelor este destul de complicat și include mai multe etape interdependente. Trebuie subliniat faptul că, pe lângă farmacologi, chimiștii sintetici, biochimiștii, biofizicienii, morfologii, imunologii, geneticienii, toxicologii, inginerii de proces, farmaciștii și farmacologii clinici sunt implicați direct în crearea și studiul medicamentelor. Dacă este necesar, în crearea lor sunt implicați și alți specialiști. În prima etapă de creare a medicamentelor, încep să lucreze chimiștii sintetici, care sintetizează noi compuși chimici cu potențială activitate biologică. De obicei, chimiștii de sinteză efectuează o sinteză țintită a compușilor sau modifică structura chimică a substanțelor sau medicamentelor endogene (produse în organism) biologic active deja cunoscute. Sinteza țintită a substanțelor medicinale presupune crearea de substanțe biologic active cu proprietăți farmacologice predeterminate. De regulă, o astfel de sinteză se realizează într-o serie de compuși chimici, în care au fost identificate anterior substanțe cu activitate specifică. De exemplu, se știe că derivații alifatici de fenotiazină (promazină, clorpromazină etc.) aparțin grupului de medicamente eficiente în tratamentul psihozei. Sinteza derivaților alifatici ai fenotiazinelor similare lor ca structură chimică sugerează că compușii nou sintetizați au activitate antipsihotică. Astfel, au fost sintetizate și apoi introduse în practica medicală largă astfel de medicamente antipsihotice precum alimemazina, levomepromazina etc.. În unele cazuri, chimiștii de sinteză modifică structura chimică a medicamentelor deja cunoscute. De exemplu, în anii 70. Secolului 20 în Rusia, medicamentul antiaritmic moratsizin a fost sintetizat și introdus în practica medicală largă, care, potrivit principalului cardiolog american B. Lown, a fost recunoscut drept cel mai promițător medicament antiaritmic din acea vreme. Înlocuirea grupului morfolinei din molecula de moracizină cu dietilamină a făcut posibilă crearea unui nou medicament antiaritmic etacizin, original, foarte eficient. De asemenea, este posibil să se creeze noi medicamente extrem de eficiente prin sintetizarea analogilor exogeni (obținuți artificial) ai substanțelor endogene (existente în organism) biologic active. De exemplu, este bine cunoscut faptul că compusul macroergic creatină fosfat joacă un rol important în transferul de energie în celulă. În prezent, în practica clinică a fost introdus un analog sintetic al creatin-fosfatului - medicamentul Neoton, care este utilizat cu succes pentru a trata angina pectorală instabilă, infarctul miocardic acut etc. În unele cazuri, nu este sintetizat un analog structural complet al unei substanțe biologice endogene, ci un compus chimic apropiat ca structură. În acest caz, uneori molecula analogului sintetizat este modificată în așa fel încât să îi confere unele proprietăți noi. De exemplu, analogul structural al substanței endogene biologic active norepinefrina, medicamentul fenilefrina, are un efect vasoconstrictor similar cu acesta, cu toate acestea, spre deosebire de norepinefrină, fenilefrina din organism nu este practic distrusă de enzima catecol-O-metiltransferază, prin urmare, acţionează mai mult timp. Este posibilă și o altă modalitate de sinteza țintită a medicamentelor - o schimbare a solubilității lor în grăsimi sau apă, de exemplu. modificări ale lipofilității sau hidrofilității medicamentelor. De exemplu, binecunoscutul acid acetilsalicilic este insolubil în apă. Atașarea la molecula acidului acetilsalicilic lizină (medicamentul acetilsalicilat lizină) face ca acest compus să fie ușor solubil. Fiind absorbit în sânge, acest medicament este hidrolizat în acid acetilsalicilic și lizină. Pot fi citate multe exemple de sinteză țintită a medicamentelor. Compușii activi biologic pot fi obținuți și din microorganisme, țesuturi vegetale și animale, de exemplu. cale biotehnologică. Biotehnologie - o ramură a științei biologice în care diferite procese biologice sunt utilizate pentru a produce materiale, inclusiv medicamente. De exemplu, producția de antibiotice naturale se bazează pe capacitatea unui număr de ciuperci și bacterii de a produce substanțe biologic active care au un efect bacteriolitic (care provoacă moartea bacteriilor) sau bacteriostatic (care provoacă pierderea capacității celulelor bacteriene de a se reproduce). ) acțiune. De asemenea, cu ajutorul biotehnologiei, este posibilă creșterea unei culturi celulare de plante medicinale, care, din punct de vedere al activității biologice, sunt apropiate de plantele naturale. Un rol important în crearea de noi medicamente extrem de eficiente aparține unei astfel de direcții a biotehnologiei ca Inginerie genetică. Descoperiri recente în acest domeniu, care au arătat că genele umane sunt clonate (clonarea este procesul de obținere artificială a celulelor cu proprietăți dorite, de exemplu, prin transferul unei gene umane în bacterii, după care acestea încep să producă substanțe biologic active cu proprietățile dorite). ), a făcut posibilă trecerea la o largă industrializare a producției de hormoni, vaccinuri, interferoni și alte medicamente extrem de eficiente cu proprietăți predeterminate. De exemplu, transplantul unei gene umane responsabile de producerea de insulină în corpul său la un microorganism nepatogen - Escherichia coli (E.coli), a făcut posibilă producerea de insulină umană la scară industrială. Recent, o altă direcție a apărut în crearea de noi medicamente extrem de eficiente, bazate pe studiul caracteristicilor metabolismului (transformarii) lor în organism. De exemplu, se știe că parkinsonismul se bazează pe o deficiență a neurotransmițătorului dopamină în sistemul extrapiramidal al creierului. Ar fi firesc să folosim dopamină exogenă pentru a trata parkinsonismul, care ar compensa lipsa dopaminei endogene. Au fost făcute astfel de încercări, dar s-a dovedit că, din cauza particularităților structurii chimice, dopamina exogenă nu este capabilă să pătrundă în bariera hemato-encefalică (bariera dintre sânge și țesutul cerebral). Ulterior, a fost sintetizat medicamentul levodopa care, spre deosebire de dopamina, pătrunde cu ușurință în bariera hematoencefalică în țesutul cerebral, unde este metabolizat (decarboxilat) și transformat în dopamină. Un alt exemplu de astfel de medicamente pot fi niște inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ECA) - perindopril, ramipril, enalapril etc. Astfel, enalaprilul inactiv biologic, fiind metabolizat (hidrolizat) în ficat, formează un metabolit foarte activ biologic enalaprilat cu hipotensiv. (scăderea tensiunii arteriale) acțiune. Astfel de medicamente sunt numite promedicamente sau bioprecursori(precursori metabolici). Există o altă modalitate de a crea medicamente bazată pe studiul metabolismului lor - crearea de complexe „substanță purtătoare - substanță biologic activă. De exemplu, se știe că un antibiotic semisintetic din grupul penicilinelor - ampicilina - este slab absorbit în tractul gastrointestinal (GIT) - nu mai mult de 30-40% din cantitatea de medicament luată. Pentru a crește absorbția (biodisponibilitatea) ampicilinei, a fost sintetizată o penicilină semisintetică de generația a treia - bicampicilina, care nu are efect antimicrobian, dar este aproape complet absorbită în intestin (90 - 99%). Odată ajunsă în sânge, bicampicilina este metabolizată (hidrolizată) în 30-45 de minute la ampicilină, care are un efect antimicrobian pronunțat. Medicamentele legate de bioprecursori și substanțe purtătoare au primit denumirea generală - promedicamente. Pe lângă studierea compușilor chimici activi din punct de vedere farmacologic obținuți prin sinteza țintită sau modificarea structurii medicamentelor cunoscute, este posibil să se caute substanțe biologic active printre diferite clase de compuși chimici sau produse de origine vegetală și animală, care nu au fost studiate anterior. ca potenţiale medicamente. În acest caz, folosind diverse teste, dintre acești compuși sunt selectate substanțe cu activitate biologică maximă. Astfel de empiric(din greaca. empeiria - experiență) se numește abordare screening medicamentele farmacologice. Proiecție (din engleză. screening) - selecție, selecție, sortare. În cazul în care, în studiul compuşilor, se evaluează întregul spectru al activităţii lor farmacologice, ei vorbesc de screening la scară completă iar în cazul unei căutări de substanțe cu o anumită activitate farmacologică, de exemplu, anticonvulsivante, se vorbește de screening-ul dirijat al substanțelor medicamentoase. După aceea, în experimentele pe animale (în vivo) și/sau experimente efectuate în afara corpului, de exemplu, în cultura celulară (în vitro), se trec la un studiu sistematic al spectrului și caracteristicilor activității farmacologice a compușilor nou sintetizați sau selectați empiric. În același timp, studiul activității biologice a compușilor se realizează atât pe animale sănătoase, cât și în experimente model. De exemplu, studiul spectrului de activitate farmacologică a substanțelor cu activitate antiaritmică este efectuat pe modele de aritmii cardiace și compuși antihipertensivi (scăderea tensiunii arteriale - tensiunea arterială) - în experimente pe șobolani hipertensivi spontan (o linie special crescută de șobolani). cu hipertensiune arterială congenitală – hipertensiune arterială). După ce au evidențiat o activitate specifică ridicată a compușilor studiați, care nu este inferioară, cel puțin, activității medicamentelor deja cunoscute (de referință), se procedează la studiul caracteristicilor mecanismului lor de acțiune, adică la studiul caracteristicilor. a influenței acestor compuși asupra anumitor procese biologice din organism, prin intermediul cărora se realizează efectul lor farmacologic specific. De exemplu, acțiunea anestezicului local (de calmare a durerii) a anestezicelor locale se bazează pe capacitatea acestora de a reduce permeabilitatea membranelor fibrelor nervoase pentru ionii Na + și, prin urmare, blochează conducerea impulsurilor eferente prin acestea sau efectul b-blocantelor. asupra mușchiului inimii se datorează capacității lor de a bloca receptorii b 1 -adrenergici, localizați pe membrana celulară a celulelor miocardice. Pe lângă farmacologii înșiși, la aceste studii participă biochimiști, morfologi, electrofiziologi etc. La finalizarea studiilor farmacologice și după determinarea mecanismelor de acțiune a compușilor studiați, începe o nouă etapă - evaluarea toxicității medicamentelor potențiale. Toxicitate(din greaca. toxic - otravă) - acțiunea unui medicament care este dăunător pentru organism, care poate fi exprimată într-o tulburare a funcțiilor fiziologice și/sau o încălcare a morfologiei organelor și țesuturilor până la moartea acestora. Toxicitatea compușilor nou sintetizați este studiată în laboratoare toxicologice speciale, unde, pe lângă toxicitatea propriu-zisă, se determină mutagenitatea, teratogenitatea și oncogenitatea acestor compuși. Mutagenicitate(din lat. mutatio schimbare, greacă genele - generativ) - un tip de toxicitate care caracterizează capacitatea unei substanțe de a provoca modificări în spectrul genetic al unei celule, ducând la transmiterea proprietăților modificate ale acesteia prin moștenire. Teratogenitate(din greaca. teras - monstru, ciudat, grec. genele - generativ) - un tip de toxicitate care caracterizează capacitatea unei substanțe de a avea un efect dăunător asupra fătului. Oncogenitate(din greaca. onkoma - tumoră, greacă genele - generativ) - un tip de toxicitate care caracterizează capacitatea unei substanțe de a provoca cancer. În paralel cu studiul toxicității unei substanțe, inginerii de proces dezvoltă o formă de dozare a substanței studiate, determină metode de păstrare a formei de dozare și, împreună cu chimiștii sintetici, elaborează documentația tehnică pentru producția industrială a substanței. Substanţă(substanță activă, principiu activ) - o componentă a unui medicament care are propriul efect terapeutic, profilactic sau de diagnostic. Forma de dozare (admisă medicamentului, o stare convenabilă pentru utilizare în practica clinică, în care se obține efectul dorit) include și excipienți (zahăr, cretă, solvenți, stabilizatori etc.), care nu posedă activitate farmacologică asupra lor. proprii. În cazurile în care, după studii toxicologice, s-a dovedit siguranța substanței studiate pentru organism, rezultatele studiilor farmacologice și toxicologice sunt rezumate, este compilat un articol temporar de farmacopee și materialele sunt prezentate la Instituția Federală de Stat „Centrul Științific pentru Expertiza în produse medicamentoase” (FGU „NTsESMP”) din cadrul Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse pentru a obține permisiunea de a efectua studii clinice de fază I. articol din farmacopee - standard de stat pentru medicamente, care conține o listă de indicatori și metode de monitorizare a calității acestora. Instituția Federală de Stat „NTsESMP” este un organism de experți al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse, care se ocupă de probleme legate de utilizarea practică a agenților medicinali, preventivi, de diagnostic și fizioterapeutici interni și străini, precum și a excipienților. Principala problemă pe care o decide FGU „NTsESMP” este pregătirea recomandărilor către Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse pentru aprobarea utilizării medicale a noilor medicamente. După primirea documentelor de către Instituția Federală de Stat „NTsESMP”, toate materialele de studiu preclinic al medicamentelor sunt luate în considerare în detaliu de către un consiliu special de experți, care include specialiști de frunte ai țării (farmacologi, toxicologi, farmacologi clinici, clinicieni) și în cazul unei evaluări pozitive a materialelor depuse se ia decizia de a efectua studii clinice de fază I. teste. În cazul obținerii permisiunii de la Instituția Federală de Stat „NTsESMP”, medicamentul testat este transferat farmacologilor clinici pentru a efectua studii clinice de fază I, care sunt efectuate pe un număr limitat de pacienți. În unele țări, studiile clinice de fază I sunt efectuate pe subiecți sănătoși - voluntari (20 - 80 de persoane). În acest caz, se acordă o atenție deosebită studiului siguranței și tolerabilității dozelor unice și multiple ale medicamentului testat și caracteristicilor farmacocineticii acestuia. Studiile clinice de fază II ale unui nou medicament sunt efectuate pe pacienți (200 - 600 de persoane) care suferă de o boală pentru tratamentul căreia se presupune că trebuie utilizat medicamentul de studiu. Scopul principal al studiilor clinice de faza II este de a dovedi eficacitatea clinică a medicamentului studiat. În cazul în care studiile clinice de fază II au arătat eficacitatea medicamentului, acestea trec la studii de fază III, care sunt efectuate pe un număr mai mare (mai mult de 2.000) de pacienți. Obiectivul principal al studiilor clinice de faza III este de a determina eficacitatea și siguranța medicamentului studiat în condiții cât mai apropiate de cele în care va fi utilizat în cazul obținerii permisului de utilizare medicală pe scară largă a medicamentului. În cazul finalizării cu succes a acestei etape a studiilor clinice, toată documentația disponibilă este rezumată, se face o concluzie adecvată, iar materialele sunt transferate Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse pentru a obține permisiunea finală pentru utilizarea clinică pe scară largă. a drogului. Ultima etapă (faza IV) a studiilor clinice este efectuată după obținerea permisului de la Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse pentru utilizarea clinică a unui nou medicament; Studiile clinice de faza IV se numesc cercetare post-marketing. - post-comercializare încercări). Scopul studiilor clinice de faza IV este:
- îmbunătățirea schemelor de dozare a medicamentului;
- analiza comparativă a eficacității tratamentului cu medicamentele studiate și medicamentele de referință utilizate pentru farmacoterapia acestei patologii;
- identificarea diferențelor dintre medicamentul studiat și alte medicamente din această clasă;
- identificarea caracteristicilor interacțiunii medicamentului studiat cu alimente și/sau alte medicamente;
- identificarea caracteristicilor utilizării medicamentului studiat la pacienții de diferite grupe de vârstă;
- identificarea rezultatelor pe termen lung ale tratamentului etc.
Dezvoltarea de noi medicamente include o serie de succesive etape.
Primul stagiu este recomandat pentru caută compuși promițători avand posibil efect medicinal. Principalele rute sunt prezentate mai sus.
Faza a doua- Acest studiul preclinic al activității biologice substanțe desemnate pentru investigații ulterioare. Studiul preclinic al unei substanțe este împărțit în: farmacologic și toxicologic.
Ţintă cercetare farmacologică- determinarea nu numai a eficacității terapeutice a medicamentului și a efectului acestuia asupra sistemelor corpului, ci și a posibilelor reacții adverse asociate cu activitatea farmacologică.
La studii toxicologice stabiliți natura și posibilele efecte dăunătoare asupra organismului animalelor de experiment. Aloca trei etape studii toxicologice: 1) studiul toxicității medicamentului cu o singură injecție; 2) determinarea toxicității cronice a unei substanțe la administrarea repetată timp de 1 an sau mai mult; 3) stabilirea efectului specific al compusului (oncogenitate, mutagenitate, efecte asupra fătului etc.).
A treia etapă - studiile clinice substanță medicamentoasă nouă. Susținut evaluarea eficacității terapeutice sau profilactice, a tolerabilității, stabilirea dozelor și regimurilor de utilizare a medicamentului, precum și a caracteristicilor comparative cu alte medicamente. În timpul studiilor clinice, patru faze.
ÎN faza I determina tolerabilitatea și efectul terapeutic al medicamentului de studiu asupra număr limitat de pacienți (5-10 persoane), cât şi la voluntari sănătoşi.
ÎN faza II se efectuează studii clinice pe un grup de pacienți (100-200 de persoane), cât şi în grupul de control. Pentru a obține date fiabile, utilizați metoda „dublu orb”. când nici pacientul, nici medicul, ci doar șeful studiului, nu știe ce medicament este utilizat. Eficacitatea și tolerabilitatea unui nou medicament farmacologic comparativ cu cele ale unui placebo sau ale unui medicament cu acțiune similară.
scop faza III testarea este de a obține informații suplimentare despre agentul farmacologic studiat. În același timp, se fac cercetări asupra sute sau chiar mii de pacienţi atât în ambulatoriu, cât și în ambulatoriu. După studii clinice cuprinzătoare, Comitetul Farmacologic dă o recomandare pentru utilizare practică.
Faza IV cercetarea studiază efectul unui medicament în practică într-o varietate de situații, acordând o atenție deosebită colectării și analizei datelor privind efectele secundare ale medicamentelor experimentale.
Fiecare medicament, înainte de a fi utilizat în medicina practică, trebuie să fie supus unei anumite proceduri de studiu și înregistrare, care să garanteze, pe de o parte, eficacitatea medicamentului în tratamentul acestei patologii și, pe de altă parte, siguranța acestuia.
Studiul medicamentului este împărțit în două etape: preclinic și clinic.
În stadiul preclinic, substanța medicamentoasă este creată și medicamentul este testat pe animale pentru a determina profilul farmacologic al medicamentului, a determina toxicitatea acută și cronică, teratogenitatea (defecte nemoștenite la descendenți), mutagen (defecte moștenite la descendenți). ) și efecte cancerigene (transformarea celulelor tumorale) . Studiile clinice sunt efectuate pe voluntari și sunt împărțite în trei faze. Prima fază este efectuată pe un număr mic de persoane sănătoase și servește la determinarea siguranței medicamentului. A doua fază se desfășoară pe un număr limitat de pacienți (100-300 de persoane). Determinați tolerabilitatea dozelor terapeutice de către o persoană bolnavă și efectele nedorite așteptate. A treia faza se realizeaza pe un numar mare de pacienti (cel putin 1.000-5.000 de persoane). Se determină gradul de severitate al efectului terapeutic, se clarifică efectele nedorite. În studiu, în paralel cu grupul care ia medicamentul de studiu, este recrutat un grup care primește un medicament comparator standard (control pozitiv) sau un medicament inactiv care imită medicamentul studiat (control placebo). Acest lucru este necesar pentru a elimina elementul de autohipnoză în tratamentul acestui medicament. În același timp, nu numai pacientul însuși, ci și medicul și chiar șeful studiului ar putea să nu știe dacă pacientul ia un medicament de control sau un medicament nou. În paralel cu începerea vânzărilor unui nou medicament, concernul farmaceutic organizează a patra fază a studiilor clinice (studii post-marketing). Scopul acestei faze este de a identifica efectele secundare rare, dar potențial periculoase ale medicamentului. Participanții la această fază sunt toți practicienii care prescriu medicamentul și pacientul care îl utilizează. Dacă se constată deficiențe grave, medicamentul poate fi retras de îngrijorare. În general, procesul de dezvoltare a unui nou medicament durează de la 5 la 15 ani.
La efectuarea studiilor clinice a crescut intensitatea comunicării și cooperării specialiștilor din domeniul farmacologiei fundamentale și clinice, toxicologiei, medicinei clinice, geneticii, biologiei moleculare, chimiei și biotehnologiei.
Parametrii farmacocinetici și farmacodinamici au început să fie determinați atât în stadiul studiilor farmacologice și toxicologice preclinice, cât și în stadiul studiilor clinice. Alegerea dozelor a început să se bazeze pe o evaluare a concentrațiilor de medicamente și a metaboliților acestora în organism. Arsenalul toxicologiei include cercetarea in vitroși experimente pe animale transgenice, care au făcut posibilă aducerea modelelor de boli mai aproape de bolile umane din viața reală.
Oamenii de știință autohtoni au adus o mare contribuție la dezvoltarea farmacologiei. Ivan Petrovici Pavlov (1849 - 1936) a condus laboratorul experimental de la clinica lui S.P. Botkin (1879 - 1890), a condus catedra de farmacologie la Academia de Medicină Militară din Sankt Petersburg (1890 -1895). Înainte de aceasta, în 1890, a fost ales șef al departamentului de farmacologie de la Universitatea Imperială din Tomsk. Activitatea de farmacolog a lui I.P. Pavlov s-a remarcat printr-o arie științifică largă, experimente strălucitoare și analize fiziologice profunde.
date farmacologice. Metodele fiziologice create de I. P. Pavlov au făcut posibilă investigarea efectului terapeutic al glicozidelor cardiace (lacramioare, adonis, elebor) asupra inimii și circulației sanguine, pentru a stabili mecanismul efectului antipiretic antipiretic, pentru a studia efectul alcaloizilor (pilocarpină, nicotină, atropină, morfină), acizi, alcalii și amărăciune pentru digestie.
Finalizarea ingenioasă a lucrării științifice a lui IP Pavlov a fost lucrarea privind fiziologia și farmacologia activității nervoase superioare. Folosind metoda reflexelor condiționate, a fost descoperit pentru prima dată mecanismul de acțiune al alcoolului etilic, bromurilor și cofeinei asupra sistemului nervos central. În 1904, cercetările lui I.P. Pavlov a fost distins cu Premiul Nobel.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - fondatorul general recunoscut al etapei moderne de dezvoltare a farmacologiei interne, creatorul unei mari școli științifice, șef al departamentului la Academia Medicală Militară (1899 - 1924). A deschis o nouă direcție patologică experimentală în farmacologie, a introdus în practica experimentală metoda organelor izolate, a propus și, împreună cu chirurgul S.P. Fedorov, a efectuat anestezie intravenoasă cu hedonal în clinică. N. P. Kravkov este fondatorul toxicologiei industriale interne, al farmacologiei evolutive și comparative, el a fost primul care a studiat efectul medicamentelor asupra sistemului endocrin. Ghidul în două volume al lui N. P. Kravkov „Fundamentals of Pharmacology” a fost publicat de 14 ori. În memoria savantului remarcabil, au fost stabilite un premiu și o medalie pentru lucrările care au avut o contribuție semnificativă la dezvoltarea farmacologiei.
Studenții lui N. P. Kravkov Serghei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) și Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) au efectuat cercetări fundamentale asupra medicamentelor sinaptotrope și a medicamentelor care reglează funcțiile sistemului nervos central.
Tendințele progresive în farmacologie au fost create de M. P. Nikolaev (care a studiat efectul medicamentelor în bolile sistemului cardiovascular), V. I. Skvortsov (care a studiat farmacologia medicamentelor sinaptotrope și hipnotice) și N. V. plante și camfor semisintetic levogitor I. Cherkes (autor al lucrărilor fundamentale de toxicologie și farmacologia biochimică a glicozidelor cardiace), N. V. Lazarev (modele de boală dezvoltate pentru evaluarea efectului medicamentelor, un specialist proeminent în domeniul toxicologiei industriale), A. V. Valdman (creator de psihotrope eficiente). medicamente), M. D. Mashkovsky (creatorul antidepresivelor originale, autorul unui ghid popular de farmacoterapie pentru medici), E. M. Dumenova (a creat medicamente eficiente pentru tratamentul epilepsiei), A. S. Saratikov (propus pentru clinică, preparate cu camfor, psihostimulanți-adaptogeni, medicamente hepatotrope, inductori de interferon).
Algoritm pentru crearea unui nou medicament
Dezvoltarea unui nou medicament implică de obicei următorii pași:
1. idee;
2. sinteză de laborator;
3. bioscreening;
4. studii clinice;
Căutarea de noi medicamente se dezvoltă în următoarele domenii:
eu. Sinteza chimică a medicamentelor
A. Sinteză direcțională:
1) reproducerea nutrienților;
2) crearea de antimetaboliți;
3) modificarea moleculelor de compuși cu activitate biologică cunoscută;
4) studiul structurii substratului cu care interacționează medicamentul;
5) combinație de fragmente structurale a doi compuși cu proprietățile necesare;
6) sinteza bazata pe studiul transformarilor chimice ale substantelor din organism (promedicamente; agenti care afecteaza mecanismele de biotransformare a substantelor).
B. Modul empiric:
1) descoperiri întâmplătoare; 2) screening.
II. Obținerea preparatelor din materii prime medicinale și izolarea substanțelor individuale:
1) origine animală;
2) origine vegetală;
3) din minerale.
III. Izolarea substanțelor medicinale care sunt deșeurile ciupercilor și microorganismelor; biotehnologie (inginerie celulară și genetică)
În prezent, medicamentele sunt obținute în principal prin sinteză chimică. Una dintre modalitățile importante de sinteză țintită este reproducerea substanțelor biogene formate în organismele vii sau antagoniștii acestora. De exemplu, au fost sintetizați epinefrină, norepinefrină, acid y-aminobutiric, prostaglandine, o serie de hormoni și alți compuși activi fiziologic. Una dintre cele mai comune modalități de a găsi noi medicamente este modificarea chimică a compușilor cu activitate biologică cunoscută. Recent, modelarea computerizată a interacțiunii unei substanțe cu un substrat cum ar fi receptorii, enzimele și așa mai departe a fost utilizată în mod activ, deoarece structura diferitelor molecule din organism este bine stabilită. Modelarea computerizată a moleculelor, utilizarea sistemelor grafice și metodele statistice adecvate fac posibilă obținerea unei imagini destul de complete a structurii tridimensionale a substanțelor farmacologice și a distribuției câmpurilor lor electronice. Astfel de informații rezumative despre substanțele și substratul fiziologic active ar trebui să faciliteze proiectarea eficientă a liganzilor potențiali cu complementaritate și afinitate ridicate. Pe lângă sinteza dirijată, calea empirică de obținere a medicamentelor păstrează încă o anumită valoare. Una dintre variantele căutării empirice este screening-ul (un test destul de laborios al efectului unui medicament la șobolani, apoi la om).
În studiul farmacologic al potențialelor medicamente, se studiază în detaliu farmacodinamia substanțelor: activitatea lor specifică, durata efectului, mecanismul și localizarea acțiunii. Un aspect important al studiului îl reprezintă farmacocinetica substanțelor: absorbția, distribuția și transformarea în organism, precum și căile de excreție. O atenție deosebită se acordă efectelor secundare, toxicității la utilizare unică și pe termen lung, teratogenității, carcinogenității, mutagenității. Este necesar să se compare substanțele noi cu medicamentele cunoscute din aceleași grupuri. În evaluarea farmacologică a compușilor, se utilizează o varietate de metode de cercetare fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice și alte metode de cercetare.
De mare importanță este studiul eficacității substanțelor în condiții patologice adecvate (farmacoterapie experimentală). Astfel, efectul terapeutic al substanțelor antimicrobiene este testat pe animale infectate cu agenți patogeni ai anumitor infecții, medicamente antiblastom - pe animale cu tumori experimentale și spontane.
Rezultatele studiului substanțelor promițătoare ca medicamente sunt prezentate Comitetului Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, care include experți din diferite specialități (în principal farmacologi și clinicieni). Dacă Comitetul Farmacologic consideră că studiile experimentale efectuate sunt exhaustive, compusul propus este transferat către clinici cu experiența necesară în studiul substanțelor medicamentoase.
Studiu clinic - un studiu științific al eficacității, siguranței și tolerabilității produselor medicale (inclusiv medicamentele) la om. Există un standard internațional „Bună practică clinică”. Standardul național al Federației Ruse GOSTR 52379-2005 „Bună practică clinică” conține un sinonim complet pentru acest termen - un studiu clinic, care, totuși, este mai puțin preferabil din cauza considerentelor etice.
Baza efectuării studiilor clinice (testelor) este documentul organizației internaționale „International Conference on Harmonization” (ICG). Acest document se numește „Ghid pentru o bună practică clinică” („Descrierea standardului GCP”; Buna practică clinică se traduce prin „Bună practică clinică”).
Pe lângă medici, există de obicei și alți specialiști în cercetare clinică care lucrează în domeniul cercetării clinice.
Cercetarea clinică trebuie efectuată în conformitate cu principiile etice fondatoare ale Declarației de la Helsinki, standardul GCP și cerințele de reglementare aplicabile. Înainte de începerea unui studiu clinic, trebuie făcută o evaluare a relației dintre riscul previzibil și beneficiul așteptat pentru subiect și societate. În prim plan se află principiul priorității drepturilor, siguranței și sănătății subiectului față de interesele științei și ale societății. Subiectul poate fi inclus în studiu numai pe baza consimțământului informat voluntar (CI), obținut în urma unei cunoștințe detaliate cu materialele de studiu. Acest consimțământ este certificat prin semnătura pacientului (subiect, voluntar).
Studiul clinic trebuie să fie justificat științific și descris în detaliu și clar în protocolul de studiu. Evaluarea echilibrului riscurilor și beneficiilor, precum și revizuirea și aprobarea protocolului de studiu și a altor documente legate de desfășurarea studiilor clinice, sunt responsabilitățile Consiliului de experți al Organizației / Comitetului Independent de Etică (IEC / IEC). Odată aprobat de IRB/IEC, studiul clinic poate continua.
În majoritatea țărilor, studiile clinice cu medicamente noi trec de obicei prin 4 faze.
faza 1. Se desfășoară pe un grup mic de voluntari sănătoși. Se stabilesc dozele optime care produc efectul dorit. Sunt de asemenea recomandabile studii farmacocinetice privind absorbția substanțelor, perioada de înjumătățire a acestora și metabolismul. Se recomandă ca astfel de studii să fie efectuate de către medicii farmacologi clinici.
a 2-a faza. Se efectuează pe un număr mic de pacienți (de obicei până la 100-200) cu boala pentru care este oferit medicamentul. Farmacodinamica (inclusiv placebo) și farmacocinetica substanțelor sunt studiate în detaliu și sunt înregistrate efectele secundare care apar. Această fază de testare se recomandă să fie efectuată în centre clinice specializate.
a 3-a faza. Studiu clinic (randomizat controlat) pe un contingent mare de pacienți (până la câteva mii). Eficacitatea (inclusiv „control dublu-orb”) și siguranța substanțelor sunt studiate în detaliu. O atenție deosebită este acordată efectelor secundare, inclusiv reacțiilor alergice și toxicității medicamentului. Se efectuează comparații cu alte medicamente din acest grup. Dacă rezultatele studiului sunt pozitive, materialele sunt transmise organizației oficiale, care acordă permisiunea de înregistrare și eliberare a medicamentului pentru utilizare practică. În țara noastră, acesta este Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, ale cărui decizii sunt aprobate de Ministrul Sănătății.
a 4-a faza. Studiu amplu al medicamentului pe cel mai mare număr posibil de pacienți. Cele mai importante sunt datele privind efectele secundare și toxicitatea, care necesită în special o urmărire pe termen lung, atentă și la scară largă. În plus, sunt evaluate rezultatele tratamentului pe termen lung. Datele obținute sunt întocmite sub forma unui raport special, care este transmis organizației care a dat permisiunea de eliberare a medicamentului. Aceste informații sunt importante pentru soarta ulterioară a medicamentului (utilizarea sa în practica medicală largă).
Calitatea medicamentelor produse de industria chimico-farmaceutică este de obicei evaluată prin metode chimice și fizico-chimice specificate în Farmacopeea de stat. În unele cazuri, dacă structura substanțelor active este necunoscută sau metodele chimice nu sunt suficient de sensibile, se recurge la standardizarea biologică. Aceasta se referă la determinarea activității medicamentelor asupra obiectelor biologice (prin cele mai tipice efecte).
Potrivit sursei de informare de renume mondial „Wikipedia”, în Rusia, în prezent, noi medicamente sunt cercetate în principal în domeniul tratamentului cancerului, al doilea loc este tratamentul bolilor sistemului endocrin. Astfel, în vremea noastră, crearea de noi medicamente este controlată în totalitate de către stat și instituțiile pe care le gestionează.
Dezvoltarea de noi medicamente este realizată prin eforturile comune ale multor ramuri ale științei, rolul principal fiind jucat de specialiști din domeniul chimiei, farmacologiei și farmaciei. Crearea unui nou medicament este o serie de etape succesive, fiecare dintre acestea trebuie să îndeplinească anumite prevederi și standarde aprobate de instituțiile de stat - Comitetul de Farmacopee, Comitetul Farmacologic, Departamentul Ministerului Sănătății al Federației Ruse pentru introducerea medicamente noi.
Procesul de creare de noi medicamente se desfășoară în conformitate cu standardele internaționale GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) și GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Un semn al conformității unui nou medicament în curs de dezvoltare cu aceste standarde este aprobarea oficială a procesului IND (Investigation New Drug) pentru cercetările ulterioare.
Obținerea unei noi substanțe active (substanță activă sau complex de substanțe) merge în trei direcții principale.
Modalități de a crea noi medicamente I. Sinteza chimică a medicamentelor sinteza dirijată; cale empirică. II. Obținerea preparatelor din materii prime medicinale și izolarea substanțelor individuale: origine animală; origine vegetală; din minerale. III. Izolarea substanțelor medicamentoase care sunt produse reziduale ale microorganismelor și ciupercilor. Biotehnologie.
Sinteza chimică a medicamentelor sinteza direcționată Reproducerea substanțelor biogene Adrenalină, norepinefrină, acid γ-aminobutiric, hormoni, prostaglandine și alți compuși fiziologic activi. Crearea antimetaboliților Sinteza analogilor structurali ai metaboliților naturali cu efect opus. De exemplu, sulfonamidele agenților antibacterieni sunt similare ca structură cu acidul para-aminobenzoic, care este necesar pentru activitatea vitală a microorganismelor și sunt antimetaboliții săi:
Sinteza chimică a medicamentelor sinteza dirijată Modificarea chimică a compuşilor cu activitate cunoscută Sarcina principală este crearea de noi medicamente care să se compare favorabil cu cele deja cunoscute (mai active, mai puţin toxice). 1. Pe baza hidrocortizonului produs de cortexul suprarenal s-au sintetizat mult mai multi glucocorticoizi activi, care au un efect mai mic asupra metabolismului apa-sare. 2. Sunt cunoscute sute de sulfonamide sintetizate, dintre care doar câteva au fost introduse în practica medicală. Studiul serii de compuși are ca scop elucidarea relației dintre structura lor, proprietățile fizico-chimice și activitatea biologică. Stabilirea unor astfel de regularități face posibilă realizarea sintezei de noi medicamente mai intenționat. În același timp, se dovedește ce grupări chimice și caracteristicile structurale determină principalele efecte ale acțiunii substanțelor.
Modificarea chimică a compușilor cu activitate cunoscută: modificarea substanțelor de origine vegetală Tubocurarina (săgeată otravă curare) și analogii săi sintetici Relaxează mușchii scheletici. Distanța dintre doi centri cationici (N+ - N+) contează.
Sinteza chimică a medicamentelor Sinteza dirijată Studiul structurii substratului cu care interacţionează medicamentul La baza nu se află substanţa biologic activă, ci substratul cu care interacţionează: receptor, enzimă, acid nucleic. Implementarea acestei abordări se bazează pe date privind structura tridimensională a macromoleculelor care sunt ținta medicamentului. Abordare modernă folosind modelarea computerizată; analiza difracției de raze X; spectroscopie bazată pe rezonanță magnetică nucleară; metode statistice; Inginerie genetică.
Sinteza chimică a medicamentelor sinteza dirijată Sinteza bazată pe studiul transformărilor chimice ale unei substanțe din organism. Prodroguri. 1. Complexe „purtător substanță – substanță activă” Asigură transportul direcționat către celulele țintă și selectivitatea acțiunii. Substanța activă este eliberată la locul de acțiune sub influența enzimelor. Funcția purtătorilor poate fi îndeplinită de proteine, peptide și alte molecule. Purtătorii pot facilita trecerea barierelor biologice: Ampicilina este slab absorbită în intestin (~ 40%). Promedicamentul bacampicilina este inactiv, dar este absorbit cu 9899%. În ser, sub influența esterazelor, ampicilina activă este scindată.
Sinteza chimică a medicamentelor sinteza dirijată Sinteza bazată pe studiul transformărilor chimice ale unei substanțe din organism. Prodroguri. 2. Bioprecursori Acestea sunt substanțe chimice individuale care sunt inactive pe cont propriu. În organism, din ele se formează și alte substanțe - metaboliți, care prezintă activitate biologică: prontosil - sulfanilamidă L-DOPA - dopamină
Sinteza chimică a medicamentelor sinteza dirijată Sinteza bazată pe studiul transformărilor chimice ale unei substanțe din organism. Mijloace care influențează biotransformarea. Pe baza cunoștințelor proceselor enzimatice care asigură metabolismul substanțelor, vă permite să creați medicamente care modifică activitatea enzimelor. Inhibitorii acetilcolinesterazei (prozerina) intensifică și prelungesc acțiunea mediatorului natural acetilcolinei. Inductori ai sintezei enzimelor implicate în procesele de detoxifiere a compuşilor chimici (fenobarbital).
Sinteza chimică a medicamentelor mod empiric Descoperiri aleatorii. Scăderea nivelului de zahăr din sânge constatată cu utilizarea sulfonamidelor a dus la crearea derivaților acestora cu proprietăți hipoglicemiante pronunțate (butamidă). Sunt utilizate pe scară largă în diabet. Din întâmplare, a fost descoperit efectul teturamului (antabuz), care este folosit la fabricarea cauciucului. Este folosit în tratamentul alcoolismului. Screening. Verificarea compușilor chimici pentru toate tipurile de activitate biologică. Mod laborios și ineficient. Cu toate acestea, este inevitabil atunci când se studiază o nouă clasă de substanțe chimice, ale căror proprietăți sunt dificil de prezis pe baza structurii.
Preparate si substante individuale din materii prime medicinale Se folosesc diverse extracte, tincturi, preparate mai mult sau mai putin purificate. De exemplu, laudanum este o tinctură de opiu brut.
Preparate și substanțe individuale din materii prime medicinale Substanțe individuale: Digoxină - glicozidă cardiacă din lucară Atropină - Blocant M-anticolinergic din belladona (belladona) Acid salicilic - substanță antiinflamatoare din salcie Colchicină - alcaloid colchicum, utilizat în tratamentul gutei.
Etapele dezvoltării medicamentului Prepararea medicamentului Testarea pe animale Surse naturale Eficacitate Selectivitate Mecanisme de acțiune Metabolism Evaluarea siguranței ~ 2 ani Substanța medicamentoasă (compus activ) Sinteză chimică ~ 2 ani Studii clinice Faza 1 este medicamentul sigur? Faza 2 Este medicamentul eficient? Faza 3 Este medicamentul eficient în controlul dublu-orb? Metabolism Evaluarea siguranței ~ 4 ani Comercializare INTRODUCERE A MEDICAMENTEI 1 an Faza 4 de supraveghere după punerea pe piață Apariția Geneticienilor 17 ani de la aprobare Expirarea brevetului
