Ținte de droguri. Relația dintre activitatea biologică a medicamentelor și structura acestora Principalele ținte ale structurii moleculare în timpul expunerii

Farmacodinamica este o ramură a farmacologiei clinice care studiază mecanismele de acțiune, natura, puterea și durata efectelor farmacologice ale medicamentelor utilizate în practica clinică.

Modalități de influență a medicamentelor asupra corpului uman

Majoritatea medicamentelor, atunci când se leagă de receptori sau alte molecule țintă, formează un complex „receptor medicament”, care declanșează anumite procese fiziologice sau biochimice (sau modificările lor cantitative) în corpul uman. În acest caz, ei vorbesc despre acțiunea directă a medicamentului. Structura unui medicament cu acțiune directă este, de regulă, similară cu structura unui mediator endogen (cu toate acestea, atunci când un medicament și un mediator interacționează cu un receptor, sunt adesea înregistrate efecte diferite).

Grupe de medicamente

Pentru comoditate, presupunem că mărimea efectului legării mediatorului endogen de receptor este egală cu unu. Există o clasificare a medicamentelor creată pe baza acestei presupuneri.

Agoniştii sunt medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni. Agoniştii produc un efect egal cu unu (sau mai mare decât unul).

Antagoniştii sunt medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni; nu au niciun efect (în acest caz se vorbește de „efect zero”).

Agoniştii parţiali sau agoniştii-antagoniştii sunt medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni. Efectul înregistrat atunci când un agonist parțial interacționează cu un receptor este întotdeauna mai mare decât zero, dar mai mic de unu.

Toți mediatorii naturali sunt agonişti ai receptorilor lor.

Se remarcă adesea un efect indirect, care constă în modificarea activității moleculelor țintă sub influența medicamentelor (afectând astfel diverse procese metabolice).

Molecule țintă de droguri

Medicamentul, prin legarea de o moleculă țintă aparținând celulei (sau localizată extracelular), își modifică starea funcțională, ducând la întărirea, slăbirea sau stabilizarea reacțiilor determinate filogenetic ale organismului.

Receptorii.

- Membrană (receptori de tip I, II și III).

- Intracelular (receptori de tip IV).

Molecule țintă non-receptoare ale membranei citoplasmatice.

- Canale ionice citoplasmatice.

- Proteine ​​și lipide nespecifice ale membranei citoplasmatice.

Molecule țintă de imunoglobuline.

Enzime.

Compuși anorganici (de exemplu, acid clorhidric și metale).

Moleculele țintă au complementaritate cu mediatorii endogeni și medicamentele corespunzătoare, care constă într-o anumită aranjare spațială a grupărilor funcționale ionice, hidrofobe, nucleofile sau electrofile. Multe medicamente (antihistaminice de prima generație, antidepresive triciclice și unele altele) se pot lega la molecule țintă similare din punct de vedere morfologic, dar diferite din punct de vedere funcțional.

Tipuri de conexiuni între medicamente și molecule țintă

Cele mai slabe legături dintre medicament și molecula țintă sunt legăturile van der Waals cauzate de interacțiunile dipolului; cel mai adesea determină specificitatea interacțiunii dintre medicament și molecula țintă. Legăturile hidrofobe, caracteristice medicamentelor cu structură de steroizi, sunt mai puternice. Proprietățile hidrofobe ale hormonilor glucocorticosteroizi și stratul dublu lipidic al membranei plasmatice permit unor astfel de medicamente să pătrundă cu ușurință prin membranele citoplasmatice și intracelulare în celulă și nucleu la receptorii lor. Legături de hidrogen și mai puternice se formează între atomii de hidrogen și oxigen ai moleculelor învecinate. Legăturile de hidrogen și van der Waals apar atunci când există complementaritate între medicament și moleculele țintă (de exemplu, între un agonist sau antagonist și un receptor). Puterea lor este suficientă pentru formarea unui complex medicament-receptor.

Cele mai puternice legături sunt ionice și covalente. Legăturile ionice se formează, de regulă, între ionii metalici și reziduurile acide puternice (antiacide) în timpul polarizării. Când un medicament și un receptor se combină, apar legături covalente ireversibile. Antagonis-

Aveți un efect ireversibil și vă legați de receptori în mod covalent. Formarea legăturilor covalente de coordonare este de mare importanță. Complexele chelate stabile (de exemplu, o combinație a unui medicament și antidotul său - unithiol* cu digoxină) sunt un model simplu al unei legături covalente de coordonare. Când se formează o legătură covalentă, molecula țintă este de obicei „dezactivată”. Aceasta explică formarea unui efect farmacologic persistent (efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic este rezultatul interacțiunii sale ireversibile cu ciclooxigenaza trombocitară), precum și dezvoltarea unor efecte secundare (efectul ulcerogen al acidului acetilsalicilic este o consecință a formării). a unei legaturi inextricabile intre aceasta substanta medicinala si ciclooxigenaza celulelor mucoasei gastrice).

Molecule țintă ale membranei plasmatice non-receptoare

Medicamentele utilizate pentru anestezia prin inhalare sunt un exemplu de medicamente care se leagă de moleculele țintă non-receptoare ale membranei plasmatice. Anestezicele de inhalare (halotan, enfluran*) se leagă nespecific de proteinele (canalele ionice) și lipidele membranei plasmatice a neuronilor centrali. Există o opinie că, ca urmare a unei astfel de legături, medicamentele perturbă conductivitatea canalelor ionice (inclusiv sodiul), ducând la o creștere a pragului potențialului de acțiune și la o scădere a frecvenței apariției acestuia. Agenții anestezici prin inhalare, combinați cu elemente ale membranelor neuronilor centrali, provoacă o modificare reversibilă a structurii lor ordonate. Acest fapt este confirmat de studii experimentale: animalele anesteziate se recuperează rapid din starea de anestezie generală atunci când sunt plasate într-o cameră hiperbară, unde se restaurează tulburările membranare.

Structurile plasmatice non-receptoare (canale de sodiu dependente de tensiune) funcționează, de asemenea, ca molecule țintă pentru anestezicele locale. Medicamentele, prin legarea la canalele de sodiu dependente de tensiune ale axonilor și neuronilor centrali, blochează canalele și, astfel, le perturbă conductivitatea pentru ionii de sodiu. Ca urmare, depolarizarea celulară este perturbată. Dozele terapeutice de anestezice locale blochează conducerea nervilor periferici, iar cantitățile toxice inhibă și neuronii centrali.

Unor medicamente nu au moleculele țintă. Cu toate acestea, astfel de medicamente acționează ca substrat pentru multe reacții metabolice. Există un concept de „acțiune de substrat” a medicamentelor:

sunt folosite pentru a compensa lipsa diferitelor substraturi necesare organismului (de exemplu, aminoacizi, vitamine, complexe vitamino-minerale și glucoză).

Receptorii

Receptorii sunt macromolecule sau polipeptide proteice, adesea conectate la ramuri de polizaharide și reziduuri de acizi grași (glicoproteine, lipoproteine). Fiecare medicament poate fi comparat cu o cheie care se potrivește cu propriul său lacăt - un receptor specific pentru o anumită substanță. Cu toate acestea, doar o parte a moleculei receptorului, numită locul de legare, reprezintă gaura cheii. Medicamentul, conectându-se la receptor, potențează formarea modificărilor conformaționale în acesta, ducând la modificări funcționale în alte părți ale moleculei receptorului.

O schemă tipică de funcționare a receptorului include patru etape.

Legarea unui medicament la un receptor situat pe suprafața celulei (sau intracelular).

Formarea unui complex medicament-receptor și, în consecință, o modificare a conformației receptorului.

Transmiterea unui semnal de la complexul medicament-receptor către celulă prin diferite sisteme efectoare care amplifică și interpretează în mod repetat acest semnal.

Răspuns celular (rapid și întârziat).

Există patru tipuri de receptori semnificative din punct de vedere farmacologic

Receptorii sunt canale ionice.

Receptorii cuplați cu proteina G.

Receptori cu activitate tirozin kinazei.

Receptorii intracelulari. Receptorii membranari

Receptorii de tip I, II și III sunt încorporați în membrana plasmatică - proteine ​​transmembranare în raport cu membrana celulară. Receptorii de tip IV sunt localizați intracelular - în nucleu și alte structuri subcelulare. În plus, receptorii de imunoglobuline, care sunt macromolecule de glicoproteine, sunt izolați.

Receptorii de tip I au aspectul și structura unor canale ionice și au situsuri de legare pentru un anumit medicament sau mediator care induce deschiderea canalului ionic format de receptor. Unul dintre reprezentanții receptorilor de tip I este receptorul N-colinergic, o glicoproteină constând din cinci subunități polipeptidice transmembranare. Există patru tipuri de subunități - tipul α, β, γ și δ. Glicoproteina constă dintr-o subunitate fiecare dintre tipurile β, γ și δ și

două subunităţi α. Subunitățile polipeptidice transmembranare au formă de cilindri care pătrund în membrană și înconjoară un canal îngust. Fiecare tip de subunitate codifică propria sa genă (cu toate acestea, genele au o omologie semnificativă). Locurile de legare a acetilcolinei sunt situate la „capetele extracelulare” ale subunităților α. Atunci când medicamentul se leagă de aceste locuri, se observă modificări conformaționale, ducând la extinderea canalului și facilitând conducerea ionilor de sodiu și, în consecință, la depolarizarea celulei.

Receptorii de tip I, pe lângă receptorul N-colinergic, includ și receptorul GABA A, receptorii pentru glicină și glutamat.

Receptorii cuplati cu proteina G (tip II) sunt cel mai mare grup de receptori gasiti in corpul uman; îndeplinesc funcții importante. Majoritatea neurotransmitatorilor, hormonilor si medicamentelor se leaga de receptorii de tip II. Cei mai obișnuiți receptori celulari de acest tip includ vasopresina și angiotensina, receptorii α-adrenergici, receptorii β-adrenergici și receptorii m-colinergici, opiacee și dopamină, adenozină, histamină și mulți alți receptori. Toți receptorii de mai sus sunt ținte ale medicamentelor care formează grupuri farmacologice largi.

Fiecare receptor de al doilea tip reprezintă un lanț polipeptidic cu un capăt N-terminal (situat în mediul extracelular) și un capăt C-terminal (localizat în citoplasmă). În acest caz, lanțul polipeptidic al receptorului pătrunde în membrana plasmatică a celulei de șapte ori (are șapte segmente transmembranare). Astfel, structura receptorului de tip II poate fi comparată cu un fir care coase alternativ materialul pe ambele părți de șapte ori. Specificitatea diverșilor receptori de tip 2 depinde nu numai de secvența de aminoacizi, ci și de lungimea și raportul „buclelor” care ies în exterior și în interiorul celulei.

Receptorii de al doilea tip formează complexe cu proteinele G membranare. Proteinele G constau din trei subunități: α, β și γ. După ce receptorul se leagă de medicament, se formează un complex medicament-receptor. Apoi, în receptor apar modificări conformaționale. Proteina G, legând una sau două subunități la „țintele” sale, le activează sau le inhibă. Adenilat ciclaza, fosfolipaza C, canalele ionice, fosfodiesteraza guanozin monofosfat ciclic (cGMP) sunt ținte ale proteinei G. De obicei, enzimele activate transmit și amplifică „semnalul” prin intermediul sistemelor de mesager secundar.

Receptori cu activitate tirozin kinazei

Receptori cu activitate tirozin kinazei (tip III) - receptori pentru hormonii peptidici care reglează creșterea, diferențierea și

dezvoltare. Hormonii peptidici includ, de exemplu, insulina, factorul de creștere epidermic, factorul de creștere a trombocitelor. De obicei, legarea receptorului la un hormon activează tirozin protein kinaza, care reprezintă partea (domeniul) citoplasmatică a receptorului. Ținta proteinei kinazei este un receptor care are capacitatea de a se autofosforila. Fiecare receptor polipeptidic are un segment transmembranar (domeniu).

Cu toate acestea, după cum au arătat studiile, nu este tirozin protein kinaza, ci guanilat ciclaza, care catalizează formarea celui de-al doilea mesager cGMP, care funcționează ca domeniul citoplasmatic al receptorului peptidei natriuretice atriale.

Receptorii intracelulari

Receptorii intracelulari (tip IV) includ receptori pentru glucocorticosteroizi și hormoni tiroidieni, precum și receptori pentru retinoizi și vitamina D. Grupul de receptori intracelulari include receptori care nu sunt asociați cu membrana plasmatică, localizați în interiorul nucleului celular (aceasta este diferența principală) .

Receptorii intracelulari sunt proteine ​​solubile care leagă ADN-ul care reglează transcripția anumitor gene. Fiecare receptor de tip IV este format din trei domenii - de legare de hormoni, central și N-terminal (domeniul N-terminal al moleculei receptorului). Acești receptori reglează calitativ și cantitativ nivelul de transcripție a unui anumit „set” de gene specifice fiecărui receptor și, de asemenea, provoacă modificarea stării biochimice și funcționale a celulei și a proceselor metabolice ale acesteia.

Sisteme receptori efector

Există diferite moduri de a transmite semnale generate în timpul funcționării receptorilor către celulă. Calea de transmisie a semnalului depinde de tipul de receptor (Tabelul 2-1).

Principalii mesageri secundi sunt adenozin monofosfat ciclic (cAMP), ionii de calciu, inozitol trifosfat și diacilglicerol.

Imunoglobuline (receptori de imunoglobuline)

Cu ajutorul receptorilor de imunoglobuline, celulele sunt capabile să se „recunoaște” între ele sau antigenele. Ca rezultat al interacțiunii receptorilor, are loc adeziunea celulă-celulă sau adeziunea celulă-antigen. Receptorii de acest tip includ, de asemenea, anticorpi care circulă liber în fluidele extracelulare și nu sunt asociați cu structurile celulare. Anticorpii, care „marchează” antigenii pentru fagocitoza ulterioară, sunt responsabili pentru dezvoltarea imunității umorale.

Tabelul 2-1. Sisteme receptori efector

Tip de receptor Exemplu de receptor Metode de transmitere a semnalului

Tipul de imunoglobuline include receptori care îndeplinesc o funcție de „semnalizare” în timpul formării diferitelor tipuri și faze ale răspunsului imun și memoriei imune.

Principalii reprezentanți ai receptorilor de tip imunoglobuline (superfamilie).

Anticorpi - imunoglobuline (Ig).

receptorii celulelor T.

Glicoproteinele MHC I și MHC II (Complex major de histocompatibilitate- complex major de histocompatibilitate).

Glicoproteine ​​de adeziune celulară (de exemplu CD2, CD4 și CD8).

Unele lanțuri polipeptidice ale complexului CD3 asociate cu receptorii celulelor T.

Receptori Fc localizați pe diferite tipuri de leucocite (limfocite, macrofage, neutrofile).

Izolarea funcțională și morfologică a receptorilor de imunoglobuline ne permite să le distingem într-un tip separat.

Enzime

Multe medicamente, atunci când sunt legate de enzime, le inhibă sau activează în mod reversibil sau ireversibil. Astfel, medicamentele anticolinesterazice sporesc efectul acetilcolinei prin blocarea enzimei care o descompune, acetilcolinesteraza. Inhibitorii anhidrazei carbonice sunt un grup de diuretice care reduc indirect (sub influența anhidrazei carbonice) reabsorbția ionilor de sodiu în tubii proximali. AINS sunt inhibitori de ciclooxigenază. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic, spre deosebire de alte AINS, blochează ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea reziduurilor de serină (aminoacizi) din molecula de enzimă. Există două generații de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Inhibitorii MAO sunt medicamente care aparțin grupului de antidepresive. Inhibitorii MAO de prima generație (de exemplu, fenelzina și izocarboxazida) blochează ireversibil enzima care oxidează monoaminele precum norepinefrina* și serotonina (deficiența lor se găsește în depresie). Generațiile mai noi de inhibitori MAO (de exemplu, moclobemidă) inhibă reversibil enzima; în același timp, se observă o severitate mai mică a efectelor secundare (în special, sindromul „tiramină”).

Compuși anorganici

Există medicamente care neutralizează sau leagă în mod specific formele active ale diverșilor compuși anorganici. Astfel, antiacidele neutralizează excesul de acid clorhidric din sucul gastric, reducând

Acest lucru provoacă efectul său dăunător asupra membranei mucoase a stomacului și a duodenului.

Substanțele chelate (complexoni), atunci când sunt combinate cu anumite metale, formează compuși complecși inerți chimic. Acest efect este utilizat în tratamentul intoxicațiilor cauzate de ingestia (sau inhalarea) de substanțe care conțin diferite metale (arsen, plumb, fier, cupru).

Molecule țintă situate pe organisme străine

Mecanismele de acțiune ale medicamentelor antibacteriene, antiprotozoare, antihelmintice, antifungice și antivirale sunt foarte diverse. Administrarea de medicamente antibacteriene, de regulă, duce la o întrerupere a diferitelor etape ale sintezei peretelui celular bacterian (de exemplu, la sinteza proteinelor defecte sau a ARN-ului într-o celulă bacteriană) sau la o modificare a altor mecanisme de menținere a activității vitale a microorganism. Suprimarea sau eradicarea agentului infectios este scopul principal al tratamentului.

Mecanismul acțiunii bactericide a antibioticelor β-lactamice, glicopeptidelor și izoniazidei este blocarea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular microbian. Toate antibioticele β-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme și monobactami) au un principiu similar de acțiune. Penicilinele produc un efect bactericid prin legarea de proteinele bacteriene de legare a penicilinei (acţionează ca enzime în stadiul final al sintezei principalei componente a peretelui celular bacterian - peptidoglicanul). Mecanismul comun de acțiune al antibioticelor β-lactamice este de a crea obstacole în calea formării legăturilor între lanțurile polimerice ale peptidoglicanilor folosind punți de pentaglicină (o parte a structurii medicamentelor antibacteriene seamănă cu lanțul peptidic D-alanil-D-alanină al peretele celular bacterian). Glicopeptidele (vancomicina și teicoplanina*) perturbă sinteza peretelui celular într-un alt mod. Astfel, vancomicina are un efect bactericid prin combinarea cu gruparea carboxil liberă a pentapeptidei; astfel, apare un obstacol spațial

vie alungirea (alungirea) cozii peptidoglicanului. Izoniazida (medicament antituberculos) inhibă sinteza acizilor micolici, o componentă structurală a peretelui celular micobacterian.

Mecanismul acțiunii bactericide a polimixinelor este de a perturba integritatea membranei citoplasmatice a bacteriilor.

Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele și cloramfenicolul* inhibă sinteza proteinelor în celulele bacteriene. Ribozomii bacterieni (subunități 50S și subunități 30S) și ribozomii umani (subunități 6OS și subunități 40S) au structuri diferite. Astfel se explică influența selectivă a acestor grupe de substanțe medicinale asupra microorganismelor. Aminoglicozidele și tetraciclinele se leagă de subunitatea ribozomală 30S și inhibă legarea ARNt aminoacil la situsul A al acestui ARNt. În plus, aminoglicozidele perturbă procesele de citire a ARNm, blocând sinteza proteinelor. Levomicetina * modifică procesul de transpeptidare (transferul lanțului de aminoacizi în creștere pe ribozom de la situsul P la situsul A la aminoacizii nou aduși de ARNt). Macrolidele se leagă de subunitatea 50S a ribozomului și inhibă procesul de translocare (transferul unui lanț de aminoacizi de la situsul A la situsul P).

Chinolonele și fluorochinolonele inhibă ADN-girazele (topoizomeraza II și topoizomeraza IV), enzime care promovează răsucirea ADN-ului bacterian într-o spirală, ceea ce este necesar pentru funcționarea sa normală.

Sulfonamidele inhibă dihidropteroat sintetaza, blocând astfel sinteza precursorilor de purină și pirimidină (acizi dihidropteric și dihidrofolic), necesari pentru construirea ADN-ului și ARN-ului. Trimetoprimul inhibă dihidrofolat reductaza (afinitatea pentru enzima bacteriană este foarte mare), perturbând formarea acidului tetrahidrofolic (un precursor al purinelor și pirimidinelor) din acidul dihidrofolic. Deci, sulfonamidele și trimetoprimul acționează în sinergie, blocând diferite etape ale unui proces - sinteza purinelor și pirimidinelor.

5-Nitroimidazolii (metronidazol, tinidazol) au un efect bactericid selectiv împotriva bacteriilor ale căror sisteme enzimatice sunt capabile să reducă gruparea nitro. Formele active reduse ale acestor medicamente, care perturbă replicarea ADN-ului și sinteza proteinelor, inhibă respirația tisulară.

Rifampicina (un medicament antituberculos) inhibă în mod specific sinteza ARN.

Agenții antifungici și antivirali au unele asemănări în mecanismele lor de acțiune. Imidazolul și derivații de triazol inhibă sinteza ergosterolului, principala componentă structurală

nent al peretelui celular fungic, iar medicamentele antibacteriene poliene (amfotericină, nistatina) se leagă de acesta. Flucitozina (un medicament antifungic) blochează sinteza ADN-ului fungic. Multe medicamente antivirale (de exemplu, aciclovir, idoxuridină, zidovudină - analogi nucleozidici) inhibă, de asemenea, sinteza ADN-ului viral și

Receptorii N-colinergici de la sinapsele neuromusculare ale helminților sunt moleculele țintă ale unor astfel de medicamente antihelmintice precum pirantelul și levamisolul. Stimularea acestor receptori determină paralizie spastică totală.

Natura, puterea și durata de acțiune a medicamentului

Durata, puterea și metoda de interacțiune dintre medicament și molecula țintă caracterizează răspunsul farmacologic (de regulă, este cauzat de acțiunea directă a medicamentului, mai rar de o schimbare a sistemului asociat și numai în cazuri izolate este un răspuns farmacologic reflex înregistrat).

Efectul principal al unui medicament este considerat a fi efectul substanței utilizate în tratamentul unui anumit pacient. Alte efecte farmacologice ale medicamentului în cauză sunt numite secundare (sau minore). Tulburările funcționale cauzate de administrarea medicamentului sunt considerate reacții adverse (vezi Capitolul 4 „Efecte secundare ale medicamentelor”). Unul și același efect poate fi primar într-un caz și secundar în altul.

Există acțiuni generalizate sau locale (locale) ale medicamentelor. Efectele locale se observă atunci când se utilizează unguente, pulberi sau medicamente administrate pe cale orală, neabsorbite în tractul gastrointestinal sau, dimpotrivă, bine absorbite, dar concentrate într-un singur organ. În cele mai multe cazuri, atunci când un medicament pătrunde în fluidele biologice ale corpului, efectul său farmacologic poate apărea oriunde în organism.

Capacitatea multor medicamente de a acționa în timpul monoterapiei pe diferite niveluri de reglare și procese ale metabolismului celular simultan în mai multe sisteme sau organe funcționale dovedește polimorfismul efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, o varietate atât de mare de ținte la toate nivelurile de reglementare explică efectul farmacologic identic al medicamentelor cu structuri chimice diferite.

Mișcarea haotică a moleculelor permite medicamentului să fie aproape de o anumită zonă (cu afinitate mare pentru receptori); în acest caz, efectul necesar este obținut chiar și atunci când sunt prescrise concentrații scăzute de medicamente. Odată cu creșterea concentrației de molecule de medicament,

reacţionează cu centrii activi ai altor receptori (faţă de care au afinitate mai mică); ca urmare, numărul efectelor farmacologice crește, iar selectivitatea acestora dispare. De exemplu, β1-blocantele în doze mici inhibă numai receptorii β1-adrenergici. Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de blocanți β-adrenergici, selectivitatea acestora dispare și se observă blocarea tuturor receptorilor β-adrenergici. O imagine similară se observă atunci când se prescriu agonişti β-adrenergici. Astfel, odată cu creșterea dozei unui medicament, împreună cu o oarecare creștere a efectului clinic, se înregistrează întotdeauna și în mod semnificativ o creștere a numărului de efecte secundare.

Starea moleculei țintă (atât în ​​sistemul principal, cât și în sistemul conjugat) trebuie luată în considerare atunci când se prezică și se evaluează eficacitatea medicamentului. Adesea, predominarea efectelor secundare asupra efectului principal se datorează unui dezechilibru în echilibrul fiziologic din cauza naturii bolii sau a caracteristicilor individuale ale pacientului.

Mai mult decât atât, medicamentele în sine pot schimba sensibilitatea moleculelor țintă prin variarea ratelor de sinteza sau degradare a acestora sau inducerea formării diferitelor modificări ale țintelor sub influența factorilor intracelulari - toate acestea duc la o schimbare a răspunsului farmacologic.

Pe baza efectelor lor farmacologice, medicamentele pot fi împărțite în două grupe - substanțe cu efecte specifice și nespecifice. Medicamentele nespecifice includ medicamente care provoacă dezvoltarea unei game largi de efecte farmacologice prin influențarea diferitelor sisteme de suport biologic. Acest grup de medicamente include, în primul rând, substanțe substrat: complexe de vitamine, glucoză și aminoacizi, macroelemente și microelemente, precum și adaptogeni de plante (de exemplu, ginseng și Eleutherococcus). Din cauza lipsei de limite clare care să definească principalul efect farmacologic al acestor medicamente, acestea sunt prescrise unui număr mare de pacienți pentru diferite boli.

Dacă un medicament acționează (ca agonist sau antagonist) asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, efectul său este considerat specific. Acest grup de medicamente include antagoniști și agonişti ai diferitelor subtipuri de receptori adrenergici, receptori colinergici etc. Localizarea organelor receptorilor nu afectează efectul produs de medicamentele cu acțiune specifică. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor medicamente, sunt înregistrate răspunsuri farmacologice diferite. Astfel, acetilcolina determină contracția mușchilor netezi ai bronhiilor și tractului digestiv și crește secreția glandelor salivare. Atropina produce efectul opus. Alegător-

Specificitatea sau selectivitatea acțiunii unui medicament este observată numai atunci când activitatea sistemului se modifică numai într-o anumită parte a acestuia sau într-un singur organ. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii β-adrenergici ai sistemului simpatoadrenal. Atenololul este un blocant selectiv β 1 -adrenergic - blochează doar receptorii β 1-adrenergici ai inimii și nu afectează receptorii β 2-adrenergici ai bronhiilor (când se utilizează doze mici). Salbutamolul stimulează selectiv receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor, având un efect ușor asupra receptorilor β1-adrenergici ai inimii.

Selectivitatea acțiunii unui medicament este capacitatea unei substanțe de a se acumula în țesut (în funcție de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului) și de a produce efectul dorit. Selectivitatea este determinată și de afinitatea pentru unitatea morfologică luată în considerare (ținând cont de structura membranei celulare, de caracteristicile metabolismului celular etc.). Dozele mari de medicamente cu acțiune selectivă afectează cel mai adesea întregul sistem, dar provoacă un răspuns farmacologic corespunzător acțiunii specifice a medicamentului.

Dacă cea mai mare parte a receptorilor interacționează cu medicamentul, atunci se observă un debut rapid al efectului farmacologic și severitatea sa mai mare. Procesul are loc numai cu o afinitate mare a medicamentului (molecula acestuia poate avea o structură similară cu structura unui agonist natural). Activitatea unui medicament și durata acțiunii sale în cele mai multe cazuri sunt proporționale cu rata de formare și disociere a complexului cu receptorul. La administrarea repetată a medicamentelor se înregistrează uneori o scădere a efectului (tahifilaxie), deoarece nu toți receptorii au fost eliberați din doza anterioară de medicament. O scădere a severității efectului apare și în cazul epuizării receptorilor.

Reacții înregistrate în timpul administrării medicamentelor

Răspuns farmacologic așteptat.

Hiperreactivitatea este sensibilitatea crescută a organismului la medicamentul utilizat. De exemplu, dacă organismul este sensibilizat de peniciline, administrarea repetată a acestora poate duce la o reacție imediată de hipersensibilitate sau chiar la dezvoltarea șocului anafilactic.

Toleranța este o scădere a sensibilității la medicamentul utilizat. De exemplu, cu utilizarea necontrolată și pe termen lung a agoniștilor β2-adrenergici, toleranța la aceștia crește, iar efectul farmacologic scade.

Idiosincrazia este sensibilitatea individuală excesivă (intoleranța) la un anumit medicament. De exemplu, cauza idiosincraziei poate fi o lipsă determinată genetic de

modificări ale enzimelor care metabolizează această substanță (vezi Capitolul 7 „Farmacogenetică clinică”).

Tahifilaxia este o toleranță care se dezvoltă rapid. La unele medicamente, de exemplu la nitrați (cu utilizare continuă și pe termen lung), toleranța se dezvoltă deosebit de rapid; în acest caz, medicamentul este înlocuit sau doza acestuia este crescută.

Atunci când se evaluează durata de acțiune a unui medicament, este necesar să se distingă perioada latentă, efectul maxim, timpul de reținere a efectului și timpul de după efect.

Perioada de latentă a medicamentelor, mai ales în situații urgente, determină alegerea acestora. Astfel, în unele cazuri perioada de latentă este de secunde (forma sublinguală a nitroglicerinei), în altele - zile și săptămâni (aminochinolină). Durata perioadei latente se poate datora acumulării constante a medicamentului (aminochinoline) la locul influenței sale. Adesea, durata perioadei latente depinde de mecanismul indirect de acțiune (efectul hipotensiv al β-blocantelor).

Timpul de retenție al efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata consumului de droguri.

La împărțirea medicamentelor în funcție de efectele farmacologice, este necesar să se țină cont de faptul că același simptom se bazează pe mecanisme diferite de acțiune. Un exemplu este efectul hipotensiv al medicamentelor precum diureticele, beta-blocantele, blocantele lente ale canalelor de calciu (diferite mecanisme de acțiune produc același efect clinic). Acest fapt este luat în considerare la alegerea medicamentelor sau a combinației lor atunci când se efectuează farmacoterapie individuală.

Există factori care influențează viteza de apariție a efectului, puterea și durata acestuia atunci când se utilizează substanțe medicinale.

Viteza, calea de administrare și doza de medicament care interacționează cu receptorul. De exemplu, administrarea intravenoasă în bolus a 40 mg de furosemid produce un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât 20 mg de medicament administrat intravenos sau 40 mg de diuretic administrat oral.

Evoluție severă a bolii și leziuni organice asociate organelor și sistemelor. Aspectele legate de vârstă au, de asemenea, o mare influență asupra stării funcționale a principalelor sisteme.

Interacțiunea medicamentelor utilizate (vezi Capitolul 5 „Interacțiuni medicamentoase”).

Este important de știut că utilizarea unor medicamente este justificată numai dacă există o schimbare patologică inițială în sistem sau acceptori țintă. Astfel, medicamentele antipiretice (antipireticele) reduc temperatura doar în timpul febrei.

2. Efectele locale și de resorbție ale medicamentelor

Acțiunea unei substanțe care are loc la locul aplicării ei se numește locală. De exemplu, agenții de învelire acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea terminațiilor nervoase aferente. Cu toate acestea, un efect cu adevărat local este observat foarte rar, deoarece substanțele pot fi fie parțial absorbite, fie au un efect reflex.

Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția și intrarea ei în fluxul sanguin general, iar apoi în țesuturi, se numește resorbtivă. Efectul de resorbție depinde de calea de administrare a medicamentului și de capacitatea acestuia de a pătrunde în barierele biologice.

Cu acțiune locală și de resorbție, medicamentele au efect fie direct, fie reflex. Efectul direct se realizează la locul contactului direct al substanței cu țesutul. În timpul acțiunii reflexe, substanțele afectează extero- sau interoreceptorii, astfel că efectul se manifestă printr-o schimbare a stării fie a centrilor nervoși corespunzători, fie a organelor executive. Astfel, utilizarea tencuielilor de muștar pentru patologii ale organelor respiratorii îmbunătățește în mod reflex trofismul acestora (prin exteroceptori cutanați).

Curs 6. Probleme de bază ale farmacodinamicii (partea 1)

Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează medicamentele, provocând anumite efecte, adică să stabilească ținte cu care medicamentele interacționează.

1. Ținte de droguri

Țintele medicamentului includ receptori, canale ionice, enzime, sisteme de transport și gene. Receptorii sunt grupuri active de macromolecule de substraturi cu care o substanță interacționează. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii unei substanțe se numesc specifici.

Există 4 tipuri de receptori:

receptori care controlează direct funcția canalelor ionice (receptori H-colinergici, receptori GAMK A);

receptori cuplati la efector prin sistemul „G-proteine-transmițători secundari” sau „G-proteine-canale ionice”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori M-colinergici, receptori adrenergici);

receptori care controlează direct funcția enzimei efectoare. Ele sunt direct asociate cu tirozin kinaza și reglează fosforilarea proteinelor (receptorii de insulină);

receptorii care efectuează transcripția ADN-ului. Aceștia sunt receptori intracelulari. Hormonii steroizi și tiroidieni interacționează cu ei.

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui complex „substanță-receptor” cu acesta, este desemnată prin termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un anumit receptor, de a-l stimula și de a provoca unul sau altul efect se numește activitate intrinsecă.

2. Conceptul de substanţe agoniste şi antagoniste

Substanțele care, atunci când interacționează cu receptori specifici, provoacă modificări ale acestora conducând la un efect biologic se numesc agoniști. Efectul de stimulare al unui agonist asupra receptorilor poate duce la activarea sau inhibarea funcției celulare. Dacă un agonist, care interacționează cu receptorii, provoacă efectul maxim, atunci este un agonist complet. Spre deosebire de cei din urmă, agoniştii parţiali, atunci când interacţionează cu aceiaşi receptori, nu produc efectul maxim.

Substanțele care se leagă de receptori dar nu îi stimulează sunt numite antagoniste. Activitatea lor internă este zero. Efectele lor farmacologice se datorează antagonismului cu liganzii endogeni (mediatori, hormoni), precum și cu substanțele agoniste exogene. Dacă ocupă aceiaşi receptori cu care agoniştii interacţionează, atunci vorbim de antagonişti competitivi; dacă alte părți ale macromoleculei nu sunt legate de un receptor specific, ci sunt interconectate cu acesta, atunci vorbesc despre antagoniști necompetitivi.

Dacă o substanță acționează ca agonist la un subtip de receptor și ca antagonist la altul, este desemnată ca agonist-antagonist.

Există, de asemenea, așa-numiții receptori nespecifici, atunci când sunt contactați cu care substanțe nu provoacă efect (proteine ​​plasmatice ale sângelui, mucopolizaharide ale țesutului conjunctiv); sunt numite și locuri de legare nespecifică a substanțelor.

Interacțiunea „substanță-receptor” are loc prin legături intermoleculare. Unul dintre cele mai puternice tipuri de legături este o legătură covalentă. Este cunoscut pentru un număr mic de medicamente (unele substanțe antiblastom). Mai puțin stabilă este legătura ionică mai comună tipică blocantelor ganglionare și acetilcolinei. Forțele Van der Waals (baza interacțiunilor hidrofobe) și legăturile de hidrogen joacă un rol important.

În funcție de puterea legăturii „substanță-receptor”, se face distincția între un efect reversibil, care este caracteristic majorității substanțelor, și un efect ireversibil (în cazul unei legături covalente).

Dacă o substanță interacționează numai cu receptorii lipsiți de ambiguitate din punct de vedere funcțional dintr-o anumită locație și nu afectează alți receptori, atunci acțiunea unei astfel de substanțe este considerată selectivă. Baza selectivității acțiunii este afinitatea (afinitatea) substanței față de receptor.

O altă țintă importantă a medicamentului sunt canalele ionice. De interes deosebit este căutarea blocanților și activatorilor canalelor de Ca 2 + cu efect predominant asupra inimii și vaselor de sânge. În ultimii ani, substanțele care reglează funcția canalelor K+ au atras multă atenție.

Enzimele sunt ținte importante pentru multe medicamente. De exemplu, mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene se datorează inhibării ciclooxigenazei și scăderii biosintezei prostaglandinelor. Medicamentul anti-blastom metotrexat blochează dihidrofolat reductaza, prevenind formarea tetrahidrofolatului, care este necesar pentru sinteza timidilatului de nucleotid purin. Aciclovirul inhibă ADN polimeraza virală.

O altă țintă posibilă a medicamentului este sistemele de transport pentru molecule polare, ioni și molecule hidrofile mici. Una dintre cele mai recente realizări în această direcție este crearea de inhibitori ai pompei propionice în mucoasa gastrică (omeprazol).

Genele sunt considerate o țintă importantă a multor medicamente. Cercetările în domeniul farmacologiei genetice devin din ce în ce mai răspândite.

Cursul 7. Dependența efectului farmacoterapeutic de proprietățile medicamentelor și condițiile de utilizare a acestora

1. Structura chimică

eu. Structura chimica, proprietățile fizico-chimice și fizice ale medicamentelor. Pentru o interacțiune eficientă a unei substanțe cu un receptor, este necesară o structură a medicamentului care să asigure cel mai apropiat contact cu receptorul. Forța legăturilor intermoleculare depinde de gradul de apropiere a substanței de receptor. Pentru interacțiunea unei substanțe cu un receptor, corespondența lor spațială, adică complementaritatea, este deosebit de importantă. Acest lucru este confirmat de diferențele în activitatea stereoizomerilor. Dacă o substanță are mai multe grupuri funcțional active, atunci trebuie luată în considerare distanța dintre ele.

Multe caracteristici cantitative și calitative ale acțiunii unei substanțe depind și de proprietăți fizice și fizico-chimice precum solubilitatea în apă și lipide; pentru compușii pulberi este foarte important gradul de măcinare a acestora, pentru substanțele volatile - gradul de volatilitate etc.

2. Doze și concentrații

II. În funcție de doză(concentrațiile) modifică viteza de dezvoltare a efectului, severitatea acestuia, durata și, uneori, natura acțiunii. De obicei, pe măsură ce doza crește, perioada de latentă scade și severitatea și durata efectului cresc.

Doza Ei numesc cantitatea de substanță pe doză (doză unică). Doza este indicată în grame sau fracțiuni de gram. Dozele minime la care medicamentele provoacă un efect biologic inițial se numesc doze de prag, sau minime, eficiente. În medicina practică, cel mai adesea sunt utilizate doze terapeutice medii, în care medicamentele au efectul farmacoterapeutic necesar la marea majoritate a pacienților. Dacă efectul nu este suficient de pronunțat la prescrierea acestora, doza este crescută până la cea mai mare doză terapeutică. În plus, se disting dozele toxice, în care substanțele provoacă efecte toxice periculoase pentru organism, și dozele letale. În unele cazuri, este indicată doza de medicament per curs de tratament (doza de curs). Dacă este nevoie de a crea rapid o concentrație mare a unui medicament în organism, atunci prima doză (șoc) le depășește pe cele ulterioare.

3. Reutilizarea medicamentelor Structura chimică

III. Efect crescut al unui număr de substanțe asociate cu capacitatea lor de a cumula. Prin cumul material înțelegem acumularea unei substanțe farmacologice în organism. Acest lucru este tipic pentru medicamentele cu acțiune prelungită care sunt eliminate lent sau se leagă strâns în organism (de exemplu, unele glicozide cardiace din grupul digitalice). Acumularea unei substanțe la utilizarea repetată poate provoca efecte toxice. În acest sens, astfel de medicamente trebuie dozate ținând cont de acumulare, reducând treptat doza sau mărind intervalele dintre dozele de medicament.

Sunt cunoscute exemple de cumul funcțional, în care efectul se acumulează, nu substanța. Astfel, odată cu alcoolismul, modificările crescânde ale sistemului nervos central duc la delirium tremens. În acest caz, substanța (alcoolul etilic) se oxidează rapid și nu persistă în țesuturi. În acest caz, sunt rezumate doar efectele neurotrope.

Eficacitatea redusă a substanțelor la utilizarea repetată – dependență (toleranţă)– observat la utilizarea diferitelor medicamente (analgezice, antihipertensive și laxative). Poate fi asociat cu o scădere a absorbției substanței, o creștere a ratei de inactivare a acesteia și (sau) o creștere a excreției, o scădere a sensibilității receptorilor la aceasta sau o scădere a densității lor în țesuturi. În caz de dependență, pentru a obține efectul inițial, doza de medicament trebuie crescută sau o substanță trebuie înlocuită cu alta. Cu această din urmă opțiune, trebuie luat în considerare faptul că există dependență încrucișată de substanțe care interacționează cu aceiași receptori. Un tip special de dependență este tahifilaxia - dependență care apare foarte rapid, uneori după o singură doză de medicament.

În legătură cu unele substanțe (de obicei neurotrope), dependența de droguri se dezvoltă la administrarea repetată. Se manifestă printr-o dorință irezistibilă de a lua o substanță, de obicei cu scopul de a crește starea de spirit, de a îmbunătăți starea de bine, de a elimina experiențele și senzațiile neplăcute, inclusiv cele care apar la retragerea din substanțele care provoacă dependența de droguri. În cazul dependenței psihice, întreruperea administrării drogului (cocaină, halucinogene) provoacă doar disconfort emoțional. La administrarea anumitor substanțe (morfină, heroină) se dezvoltă dependența fizică. Retragerea medicamentului în acest caz provoacă o afecțiune gravă, care, pe lângă schimbările mentale bruște, se manifestă printr-o varietate de tulburări somatice, adesea severe, asociate cu disfuncția multor sisteme ale corpului, inclusiv moartea. Acesta este așa-numitul sindrom de sevraj.

Curs 8. Interacțiuni medicamentoase (partea 1)

1. Principalele tipuri de interacțiuni medicamentoase

Atunci când mai multe medicamente sunt prescrise simultan, acestea pot interacționa între ele, ducând la o modificare a severității și naturii efectului principal, a duratei acestuia, precum și la o creștere sau scădere a efectelor secundare și toxice. Interacțiunile medicamentoase sunt de obicei împărțite în farmacologicȘi farmaceutic.

Interacțiune farmacologică bazat pe modificări ale farmacocineticii și farmacodinamicii medicamentelor, interacțiunilor chimice și fizico-chimice ale medicamentelor în mediul organismului.

Interacțiuni farmaceutice asociate cu combinații de diferite medicamente, adesea folosite pentru a îmbunătăți sau combina efecte utile în practica medicală. Cu toate acestea, la combinarea substanțelor, poate apărea o interacțiune adversă, care este denumită incompatibilitate medicamentoasă. Incompatibilitatea se manifestă printr-o slăbire, pierdere completă sau modificare a naturii efectului farmacoterapeutic sau o creștere a efectelor secundare sau toxice. Acest lucru se întâmplă atunci când două sau mai multe medicamente sunt prescrise în același timp (incompatibilitate farmacologică). Incompatibilitatea este posibilă și în timpul fabricării și depozitării medicamentelor combinate (incompatibilitate farmaceutică).

2. Interacțiune farmacologică

I. Tipul farmacocinetic de interacțiune se poate manifesta deja în stadiul de absorbție a substanței, care se poate modifica din diverse motive. Astfel, în tractul digestiv, substanțele se pot lega cu adsorbanți (cărbune activ, argilă albă) sau rășini schimbătoare de anioni (colestiramină), și formarea de compuși chelați inactivi sau complexoni (antibioticele din grupa tetraciclinei interacționează cu ionii de fier, calciu și magneziu). conform acestui principiu). Toate aceste interacțiuni interferează cu absorbția medicamentelor și reduc efectele lor farmacoterapeutice. Pentru absorbția unui număr de substanțe din tractul digestiv este importantă valoarea pH-ului mediului. Astfel, prin modificarea reacției sucurilor digestive, puteți influența semnificativ viteza și completitudinea absorbției compușilor slab acizi și slab alcalini.

Modificările în peristaltismul tractului digestiv afectează și absorbția substanțelor. De exemplu, o creștere a motilității intestinale de către colinomimetice reduce absorbția digoxinei. În plus, există exemple de interacțiune a substanțelor la nivelul transportului lor prin mucoasa intestinală (barbituricele reduc absorbția griseofulvinei.

Inhibarea activității enzimatice poate afecta, de asemenea, absorbția. Astfel, difenina inhibă folat deconjugaza și interferează cu absorbția acidului folic din alimente. Ca urmare, se dezvoltă deficiența de acid folic. Unele substanțe (almagel, vaselina) formează straturi pe suprafața mucoasei tractului digestiv, care pot complica oarecum absorbția medicamentelor.

Interacțiunea substanțelor este posibilă în stadiul transportului lor cu proteinele din sânge. În acest caz, o substanță o poate înlocui pe alta din complexul cu proteinele plasmatice din sânge. Astfel, indometacina și butadiona eliberează anticoagulante indirecte din complexul cu proteinele plasmatice, ceea ce crește concentrația de anticoagulante libere și poate duce la sângerare.

Unele substanțe medicinale sunt capabile să interacționeze la nivelul biotransformării substanțelor. Există medicamente care măresc (induc) activitatea enzimelor hepatice microzomale (fenobarbital, difenină etc.). Pe fondul acțiunii lor, biotransformarea multor substanțe are loc mai intens.

Acest lucru reduce severitatea și durata efectului lor. Interacțiunile medicamentoase datorate efectelor inhibitoare asupra enzimelor microzomale și nemicrozomale sunt de asemenea posibile. Astfel, medicamentul anti-gută alopurinol crește toxicitatea mercaptopurinei medicamentului antitumoral.

Eliminarea medicamentelor se poate schimba semnificativ și atunci când substanțele sunt utilizate în combinație. Reabsorbția compușilor slab acizi și slab alcalini în tubii renali depinde de valoarea pH-ului urinei primare. Schimbându-i reacția, puteți crește sau micșora gradul de ionizare al unei substanțe. Cu cât gradul de ionizare al unei substanțe este mai scăzut, cu atât lipofilitatea acesteia este mai mare și reabsorbția în tubii renali este mai intensă. Mai multe substanțe ionizate sunt slab reabsorbite și sunt excretate într-o măsură mai mare prin urină. Bicarbonatul de sodiu este folosit pentru alcalinizarea urinei, iar clorura de amoniu este folosită pentru acidificarea urinei.

Trebuie avut în vedere că atunci când substanțele interacționează, farmacocinetica lor se poate modifica în mai multe etape simultan.

II. Tipul farmacodinamic de interacțiune. Dacă interacțiunea are loc la nivel de receptor, atunci se referă în principal agoniștilor și antagoniștilor diferitelor tipuri de receptori.

În cazul sinergiei, interacțiunea substanțelor este însoțită de o creștere a efectului final. Sinergismul medicamentelor se poate manifesta prin simpla însumare sau potențare a efectului final. Efectul însumat (aditiv) se observă prin simpla adăugare a efectelor fiecărei componente. Dacă, atunci când se administrează două substanțe, efectul total depășește suma efectelor ambelor substanțe, atunci aceasta indică potențare.

Sinergismul poate fi direct (dacă ambii compuși acționează pe același substrat) sau indirect (dacă localizarea acțiunii lor este diferită).

Capacitatea unei substanțe de a reduce efectul alteia într-un grad sau altul se numește antagonism. Prin analogie cu sinergia, aceasta poate fi directă și indirectă.

În plus, se identifică antagonismul sinergic, în care unele efecte ale substanțelor combinate sunt sporite, în timp ce altele sunt slăbite.

III. Interacțiunea chimică sau fizico-chimică a substanțelor din mediul organismului este cel mai adesea folosită în cazuri de supradozaj sau intoxicație acută cu medicamente. În cazul unei supradoze de heparină anticoagulantă, se prescrie antidotul acestuia - sulfat de protamină, care inactivează heparina datorită interacțiunii electrostatice cu aceasta (interacțiune fizico-chimică). Un exemplu de interacțiune chimică este formarea complexelor. Astfel, ionii de cupru, mercur, plumb, fier și calciu leagă penicilamina.

Curs 9. Interacțiuni medicamentoase (partea 2)

1. Interacțiuni farmaceutice

Pot exista cazuri de incompatibilitate farmaceutică, în care în timpul procesului de fabricație a medicamentelor și (sau) depozitării acestora, precum și la amestecarea într-o singură seringă, componentele amestecului interacționează și apar astfel de modificări în urma cărora medicamentul devine nepotrivit utilizării practice. În unele cazuri, apar proprietăți noi, uneori nefavorabile (toxice). Incompatibilitatea poate fi cauzată de solubilitatea insuficientă sau insolubilitatea completă a substanțelor în solvent, coagularea formelor de dozare, stratificarea emulsiei, umezirea și topirea pulberilor din cauza higroscopicității lor și este posibilă absorbția nedorită a substanțelor active. În prescripțiile incorecte, ca urmare a interacțiunii chimice a substanțelor, uneori se formează un sediment sau se modifică culoarea, gustul, mirosul și consistența formei de dozare.

2. Importanța caracteristicilor individuale ale organismului și starea acestuia pentru manifestarea efectului medicamentelor

eu. Vârstă. Sensibilitatea la medicamente variază în funcție de vârstă. În acest sens, farmacologia perinatală a apărut ca o disciplină independentă, studiind caracteristicile efectului medicamentelor asupra fătului (24 săptămâni înainte de naștere și până la 4 săptămâni după naștere). Ramura farmacologiei care studiază caracteristicile efectelor medicamentelor asupra organismului copiilor se numește farmacologie pediatrică.

Pentru substanțele medicinale (cu excepția celor otrăvitoare și puternice), există o regulă simplificată pentru calcularea substanțelor pentru copii de diferite vârste, pe baza faptului că pentru fiecare an de copil este necesară 1/20 din doza pentru adulți.

La vârste înaintate și senile, absorbția medicamentelor încetinește, metabolismul lor este mai puțin eficient, iar rata de excreție a medicamentelor de către rinichi scade. Farmacologia geriatrică este implicată în elucidarea caracteristicilor de acțiune și utilizare a medicamentelor la persoanele în vârstă și senile.

II. Podea. Bărbații sunt mai puțin sensibili la o serie de substanțe (nicotină, stricnina) decât femelele.

III. Factori genetici. Sensibilitatea la medicamente poate fi genetică. De exemplu, cu deficiența genetică a colinesterazei plasmatice, durata de acțiune a relaxantului muscular ditilină crește brusc și poate ajunge la 6-8 ore (în condiții normale – 5-7 minute).

Sunt cunoscute exemple de reacții atipice la substanțe (idiosincrazie). De exemplu, antimalaricele din grupul 8-aminochinoline (primachina) pot provoca hemoliză la persoanele cu enzimopatie genetică. Sunt cunoscute și alte substanțe cu potențial efect hemolitic: sulfonamide (streptocid, sulfacyl sodiu), nitrofurani (furazolidonă, furadonină), analgezice nenarcotice (aspirina, fenacetină).

IV. Starea corpului. Antipireticele acționează numai în timpul febrei (sunt ineficiente în timpul normotermiei), iar glicozidele cardiace numai pe fondul insuficienței cardiace. Bolile însoțite de afectarea funcției hepatice și renale modifică biotransformarea și excreția substanțelor. Farmacocinetica medicamentelor se modifică și în timpul sarcinii și obezității.

V. Semnificația ritmurilor circadiene. Studiul dependenței efectului farmacologic al medicamentelor de periodicitatea zilnică este una dintre sarcinile principale ale cronofarmacologiei. În cele mai multe cazuri, efectul cel mai pronunțat al substanțelor este observat în perioada de activitate maximă. Astfel, la om, efectul morfinei este mai pronunțat la începutul după-amiezii decât dimineața sau seara.

Parametrii farmacocinetici depind și de ritmurile circadiene. Cea mai mare absorbție a griseofulvinei are loc la aproximativ 12 prânz. În timpul zilei, se modifică semnificativ intensitatea metabolismului substanțelor, funcția rinichilor și capacitatea lor de a excreta substanțele farmacologice.