Szeroka lekooporność. Rodzaje gruźlicy lekoopornej i ich terapia

Gruźlicę lekooporną, podobnie jak gruźlicę zwykłą, wywołuje prątek Kocha. Ale istnieją różnice w chorobie i jest ich wiele. Na przykład gruźlica lekooporna jest silniejszą i bardziej odporną postacią niż zwykła choroba. Wyraża się to również na etapie leczenia, kiedy leki przeznaczone na zwykłą gruźlicę są nieskuteczne przed LUT. Sama choroba jest ciężka i pogarsza się z każdym rokiem.

Za Ostatnio istnieje znaczna liczba formularzy LUT, które rozwijają się bez przeszkód. O ile wcześniej tego typu schorzenia powstawały na skutek nadużywania leków i niekonsekwencji w leczeniu, to teraz taka diagnoza prześladuje dosłownie co drugiego pacjenta, który pierwszy raz trafia do fizjoterapeuty.

Pacjenci zagrożeni

Choroby mogą wystąpić u osób z takimi infekcjami i chorobami:

• osoby, u których zdiagnozowano zespół zakażenia AIDS;
• ludzie uzależnieni od narkotyki i alkohol;
• członkowie społeczeństwa, którzy mają problemy z niedoborem odporności i obniżoną odpornością;
• osoby, które nie mają stałego miejsca zamieszkania i mieszkają w strefach o całkowitym lub częściowym braku warunków sanitarnych;
• osób osadzonych w zakładach karnych i aresztach śledczych. Duża ilość akumulacji różni ludzie może prowadzić do rozprzestrzeniania się choroby. Również ważna rola odzyskuje niewłaściwą metodę leczenia w miejscach pozbawienia woli.
• osoby, które wcześniej chorowały i są w trakcie leczenia, ale nie mają realnych efektów w procesie zdrowienia.

Główne objawy choroby obejmują następujące objawy:

• przewlekły przebieg choroby, który ma częste zaostrzenia;
• jeśli zdjęcie rentgenowskie pokazuje nie małe gruźlicze ogniska, ale duże paski;
• tuberculosis może łatwo wchodzić w interakcje z bakteryjnymi lub prywatnymi chorobami i infekcjami, ponieważ plwocina zawiera świetna ilość mikrobakterie.

Przyczyny gruźlicy lekoopornej

Pierwszą z przyczyn zakażenia gruźlicą lekooporną można przypisać zakażeniu jednej osoby od drugiej, która ma tę chorobę. Druga grupa oznacza infekcja podczas leczenia. Oznacza to, że ludzie, którzy mają zwykłą postać gruźlicy, mogą uzyskać jakąś mutację z powodu niewłaściwego stosowania leków lub ich nieskuteczności w chorobie i jej ognisku.

Dzięki zastosowanemu leczeniu skład bakterii, które tworzą mutację i których nie przyjmują w przyszłości, może ulec zmianie. regularne formularze zapobieganie. Ale wraz ze zwykłymi bakteriami zawsze będą te, które mają wady i nie dostrzegają leki jako zagrożenie. Jeśli weźmiemy pod uwagę fakt, że co najmniej sto milionów bakterii jest jednocześnie zlokalizowanych tylko w jednym ognisku gruźlicy, to w nich koniecznie znajdują się formy mutacyjne. bakterie zakaźne. To oni będą odporni na wszystkie znane na świecie leki.

Jeśli proces gojenia przebiega we właściwym kierunku i nie dopuszcza się żadnych błędów, to bakterie mutacji nie będą odgrywać żadnej roli. Ponownie, przy niewłaściwym leczeniu, jeśli: cykle leczenia zostały zakończone przed czasem, leki były przyjmowane w małych dawkach, leki zostały źle dobrane lub kombinacja leków nie spełniała norm, bakterie o niewłaściwej zawartości w stosunku do zwykłych, nie to samo groźne bakterie, staje się większy. W rezultacie choroba rozwija się znacznie szybciej, a formy bakterii nabierają żywotnego wyglądu, co pomaga im szybko się rozmnażać.

Objawy LUT podczas leczenia

Pacjent zaczyna kaszleć z flegmą. Może to być również odkrztuszanie z towarzyszącym wyciekiem krwi, nadmierne pocenie, ostry spadek w wadze, uczucie osłabienia. Lekarz będzie w stanie odróżnić LUT jeszcze przed otrzymaniem testu wrażliwości bakterii.

Warto to zrozumieć leki konwencjonalne które leczą gruźlicę prosty typ, nie są wyleczone, ponieważ zmutowane bakterie nie są już podatne na leki. Lekarz ustala dalsze leczenie indywidualnie. Ponieważ specjalista musi się dowiedzieć indywidualna struktura pacjenta, a także zobaczyć próg jego wrażliwości na leki. Przebieg leczenia może trwać od półrocznego badania do dwóch lat terapii. szanse na pozbycie się podobna choroba stanowią około 50-80%, w zależności od stanu pacjenta.

Pamiętaj, że większość leków rezerwowych jest toksyczna, więc mogą wywoływać działania niepożądane, które prowadzą do długotrwałej udręki dla pacjenta. Czasami lekarze uciekają się do interwencja chirurgiczna podczas leczenia, czyli wycina się część zakażonego płuca.

Ale podstawowe zasady leczenia pozostają takie same:

1. ciągłość leczenia
2. jego czas trwania,
3. aplikacja różnego rodzaju kombinacje leków.
4. kontrola przez lekarzy.

Pomimo tego, że w dzisiejszej medycynie następuje przełom i pojawiają się nowe leki, lekarze nie mogą całkowicie wyleczyć gruźlicy MDR, ponieważ jest ona oporna na wiele leków. Zwykle jest leczony metody konserwatywne. Choroba ta zajmuje drugie miejsce pod względem śmiertelności wśród chorych. Z czasem pojawiają się też nowe jej rodzaje. Te typy wyróżniają się tym, że mają odporność na prawie wszystkie istniejące obecnie leki i są przeznaczone do walki z gruźlicą.

Gruźlicę można dziś leczyć tylko za pomocą nowoczesne leki, które zapewniają silny wpływ na ciele. Ale wraz z pojawieniem się takich gruźlica ogniskowa płuca również zaczęły się do nich przystosowywać i nabierać stabilności. Ta postać nazywa się gruźlicą wielolekooporną.

Aby pozbyć się takiej gruźlicy, istnieje wiele leków. Jednym z nich jest ryfampicyna. Stosowane są również inne środki, które już należą do drugiej grupy. Są to cykloseryna lub protionamid i inne.

W zależności od podatności na chorobę pewne rodzaje narkotyki zaczęto dzielić na następujące grupy:

• choroba oporna na jeden rodzaj leku;
• oporność na dwa lub więcej rodzajów leków. Ta postać jest powszechna u 80% pacjentów;
• patologia odporna na wszystkie rodzaje leków, które są obecnie stosowane.

Występowanie choroby MDR

Jeszcze nie dzisiaj pełna informacja o tym, ilu pacjentów ma ogniskową gruźlicę płuc. W ostatnich latach cierpiało na nią około 500 000 osób. Wygląda tak samo jak zwykła gruźlica, ale jest praktycznie nieuleczalna. Tylko nielicznym udaje się wyleczyć z tej formy gruźlicy. Pacjent wyleczony w tym samym czasie nadal musi siedzieć na tabletkach, aby objawy się nie pogorszyły. Większość pacjentów z tą postacią mieszka w Indiach i Rosji.

Jak diagnozować etap początkowy ogniskowa gruźlica płuc jest dość ciężka, wtedy jest kilka przypadków wyzdrowienia. Tacy pacjenci duża liczba, dlatego naukowcy nadal szukają innych sposobów na wyleczenie tego ciężka postać choroby.

Należy również zauważyć, że dla wystąpienia tego typu istnieje kilka przyczyn, które dotyczą zarówno społecznych, jak i medycznych:

• definicji choroby w jej późnym stadium. Dzięki temu gruźlica może rozwijać się przez długi czas i zarażać innych;
• niskiej jakości analizy w laboratoriach;
• nieregularne przyjmowanie leków;
• źle zdefiniowana terapia;
• jakość leczenia jest niska (używanie przeterminowanych leków, nieprawidłowe dawkowanie);
• słaba adaptacja leków przez organizm pacjenta;
• niepełny przebieg leczenia.

Ponieważ istnieje gwałtowny wzrost infekcji tą postacią, leczenie staje się trudniejsze. Czynnik sprawczy infekcji stale mutuje, dlatego trudniej jest go zidentyfikować. Ponadto trudno jest początkowo wybrać prawo odpowiednie leki Dla terminowe leczenie. Zauważono, że choroba może być przenoszona przez unoszące się w powietrzu kropelki z istniejącą wcześniej opornością na niektóre leki.

Lekarze twierdzą, że ogniskowa gruźlica płuc nie jest krytyczna dla pacjenta. Uzdrowienie jest możliwe. Powodzenie eliminacji zależy od wielu czynników. Przede wszystkim są to odpowiednio dobrane leki.

Ważne jest, aby od razu zacząć stosować bardziej agresywne leki, których działanie można porównać do chemioterapii. Chociaż mogą powodować wiele skutki uboczne i kosztować więcej środki konwencjonalne są skuteczne. Ale ponieważ nie każdy organizm toleruje skutki uboczne, a nie każdy jest w stanie takie kupić drogie lekarstwo, są rzadko używane.

Objawy choroby i jej rozwój

Objawy gruźlicy MDR są prawie takie same jak zwykle:

• szybkie zmęczenie ciała;
• wysoka temperatura;
• kaszel z wydzielinami;
• wyzysk;
• utrata masy ciała;
• duszność;
• ciężkość w okolicy klatki piersiowej.

Ale takie objawy nie zawsze mogą wskazywać na gruźlicę. Po prostu muszą być powodem do wizyty u lekarza i poddania się badaniom. Będziesz musiał wykonać testy w laboratorium, aby określić rodzaj infekcji. Obecność choroby MDR można ocenić na podstawie następujących punktów:

• testy pozostają pozytywne przez długi czas po leczeniu;
• stan pacjenta stale się pogarsza, pomimo stosowanej terapii;
• zdjęcia rentgenowskie potwierdzają rozwój patologii.

Również przyczyna manifestacji MDR może być niewłaściwie wykonana wstępna terapia. Podczas testowania przeprowadzana jest analiza odporności choroby na niektóre leki. Taka diagnostyka nie jest przeprowadzana szybko i może zająć około 6-7 dni.

Grupy ryzyka

Statystyki potwierdzają, że ten typ jest trudny do leczenia w wielu krajach świata. Jeśli różdżka Kocha dostanie się do ludzkiego ciała, to jak szybko zacznie się rozwijać, zależy od odporności i ogólne warunki zdrowie. Ważną rolę odgrywa również środowisko.

Następujące kategorie osób są narażone na ryzyko zachorowania na gruźlicę MDR (osoby, które):

• ma dużo kontaktu z takimi pacjentami, szczególnie w pomieszczeniu zamkniętym;
• mieszka z osobami zakażonymi wirusem HIV;
• przebywa w więzieniu lub szpitalu;
• kto ma problemy żołądkowe;
• jest chory na gruźlicę i nie został w pełni wyleczony.

Leczenie i funkcje

Pacjenci z tą postacią powinni mieć świadomość, że leczenie w niektórych przypadkach może być długie i trudne. Może to potrwać dwa lata lub dłużej. W takim okresie ważne jest ścisłe przestrzeganie wszystkich zaleceń i zaleceń lekarza.

Terapia jest ważna do przeprowadzenia tylko w szpitalu. Ale to jest ustalane przez lekarza w każdym przypadku indywidualnie. Po obowiązkowych testach osobie przypisuje się indywidualny schemat terapii. Opiera się na rodzaju patogenu i obecności innych chorób w organizmie.
Intensywne leczenie może trwać 6 miesięcy. W tym okresie pacjent będzie otrzymywać zastrzyki i przyjmować leki. Następnie zmienia się schemat leczenia. Następny etap leczenie może trwać już około półtora roku.

Warto tutaj również pamiętać o lekach, które przyjmuje się na leczenie ta choroba, toksyczne i dlatego mogą mieć poważne konsekwencje skutki uboczne. Niektóre leki mogą być ogólnie nieprzyjemne dla pacjenta i niebezpieczne dla jego życia. Pacjent zostanie wyleczony z takiej patologii tylko wtedy, gdy bezsprzecznie spełni wszystkie wymagania lekarza.

Zapobieganie

Aby zapobiec jakiejkolwiek postaci choroby, ważne jest przestrzeganie takich punktów:

• odmówić złych nawyków;
• Zdrowe jedzenie;
• utrzymać odporność na odpowiednim poziomie;
• często przebywaj na świeżym powietrzu;
• Ćwicz regularnie.

Aby zapobiec rozwojowi gruźlicy MDR, warto poddać się pełnemu leczeniu etap początkowy. Aby to zrobić, musisz skontaktować się z lekarzem na czas i postępować zgodnie ze wszystkimi jego zaleceniami, biorąc niezbędne fundusze. Nie powinno być żadnych przerw w leczeniu. I ważne jest również, aby doprowadzić to do końca.

Jeśli jakiekolwiek środki przepisane przez lekarza nie przyniosą oczekiwanego rezultatu, ważne jest, aby natychmiast poinformować o tym lekarza. Im szybciej będzie mógł ponownie rozważyć terapię, tym lepiej lepszy wynik od leczenia. Zapobiegnie to również rozwojowi choroby.

RIA AMI

O przyczynach pojawienia się leków trwałe formy Irina Wasiljewa, główny fizjoterapeuta Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, kierownik działu ftizjologii Centralnego Instytutu Badawczego Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej ds. Gruźlicy i sposobów ich zwalczania, mówi:

Lekooporność rozwija się, gdy leczenie nie jest prowadzone prawidłowo lub zbyt krótko. Leczenie gruźlicy jest długie - co najmniej 6 miesięcy. Jeśli po 4 miesiącach pacjent zrezygnuje z leczenia, to część patyczków przeżyje. Mutują, stają się silniejsze i dają początek nowym populacjom bakterii odpornych na te leki. Niewłaściwa kombinacja leków lub leków niskiej jakości może również prowadzić do pojawienia się lekooporności.

Według danych z 2012 r. około 20% nowych przypadków było zakażonych prątkami wielolekoopornymi. Wśród leczonych wcześniej odsetek ten sięga 39%. A takich przypadków w strukturze zachorowań z roku na rok jest coraz więcej.

Jeśli pacjent ma nawrót, to najprawdopodobniej rozmawiamy o postaci lekoopornej, ponieważ nawrót zwykle występuje u osób, które nie są dobrze leczone. Pręciki Kocha, które przetrwały w wyniku takiego leczenia, stają się odporne na leki, dlatego do leczenia takich przypadków szczególne starania. Wszelkie choroby obniżające odporność również prowadzą do nawrotów.

Oprócz form opornych na wiele leków istnieją również formy o dużej oporności na leki, które są niezwykle trudne do leczenia. W tym przypadku zarówno leki pierwszego rzutu, jak i częściowo leki drugiego rzutu są bezsilne. Tutaj potrzebujemy ogromnej kombinacji zarówno leków przeciwgruźliczych, jak i leki przeciwbakteryjne skuteczny przeciwko Mycobacterium tuberculosis, leczenie jest dłuższe i droższe.

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy dzielą się na kilka grup. Leki pierwszego rzutu są najskuteczniejsze w hamowaniu mikrobakterii wrażliwych na wszystkie leki. Obecnie w leczeniu gruźlicy stosuje się kombinację 4 leków.

Jeśli co najmniej dwa najbardziej ważne leki stabilność pojawia się w pierwszym rzędzie, konieczne jest przepisywanie mniej skutecznych i bardziej toksyczne leki drugi rząd. Mimo wszystko one też działają, ale przebieg kuracji wydłuża się, komplikuje, a jej skuteczność spada. Jeśli nie pomagają, stosuje się leki trzeciego rzutu.

W Europie obecny wskaźnik powodzenia leczenia gruźlicy wielolekoopornej wynosi 49%. A w naszej klinice - Centralny Instytut Badawczy gruźlica – skuteczność leczenia gruźlicy wielolekoopornej sięga 96%.

To bardzo wysoki odsetek. Jeśli mówimy o danych dla kraju, to skuteczność leczenia gruźlicy lekoopornej nie jest bardzo wysoka. Zwykle mają na to wpływ przypadki wycofania się pacjenta z leczenia, jeśli został wypisany przed terminem, trafił do nieuprawnionego aresztu, wyjechał na inny teren…

Do naszej kliniki przychodzą osoby, które z reguły mają za sobą nieudane leczenie w terenie. I na pewno nie wypadają. Praktycznie nie mamy „odłamów” (mniej niż 1%). Ponadto nasz Instytut praktyk kompleksowe leczenie. Oprócz leczenie terapeutyczne, stosowane są również inne metody: chirurgiczne, blokujące oskrzela i metody patogenetyczne zabiegi zwiększające odporność organizmu na infekcje. Stosowane są również takie stare, ale prawdziwe metody, jak kolapsoterapia.

Jeśli chodzi o leczenie uzależnień, wszędzie jest tak samo. Leki są takie same. Nie ma czegoś takiego, że my mamy te leki, a inni nie. Po prostu ważne indywidualne podejście dla każdego konkretnego przypadku.

Nad stworzeniem nowych leków na gruźlicę nikt nie pracuje od 20 lat. Jednak po kilku wybuchach gruźlicy na początku lat 90. zarówno zagraniczne, jak i krajowe firmy farmaceutyczne rozpoczęły badania w tym kierunku. Ale to jest długi proces: zwykle od początku badania naukowe mija kilkadziesiąt lat, zanim jego wyniki zostaną zastosowane w praktyce.

Jednak w 2013 r Światowa Organizacja Służba zdrowia dopuściła do stosowania jeden z nowych leków przeciwgruźliczych o zasadniczo nowym mechanizmie działania – Bedakilinę. To zagraniczny rozwój Janssena. Mamy go również zarejestrowanego. Rosyjscy producenci przyjęli technologię, aw tym roku lek będzie już produkowany w naszym kraju.

Lek przeszedł wieloletnie badania na całym świecie (w badaniach uczestniczyło również kilka ośrodków w naszym kraju) i wykazał wysoka wydajność. Ale jeden lek nie uratuje cię przed gruźlicą, potrzebujesz ich kombinacji. Jeśli nowy lek przywiązać się do starego, nieskutecznego schematu, wówczas tylko zaszkodzimy pacjentowi. W schemacie należy stosować co najmniej 4 leki, które reagują na laskę Kocha, a zwykle zalecamy kombinację 5-6 leków.

Aby właściwie leczyć, potrzebujesz dobrego diagnostyka mikrobiologiczna mające na celu określenie właściwości Mycobacterium tuberculosis, na które będą miały wpływ leki. Dopiero po ustaleniu wrażliwości lub oporności konkretnego prątka u konkretnego pacjenta można zalecić odpowiednie leczenie.

Obecnie wdrożyliśmy nowoczesne technologie Przez szybka identyfikacja lekooporność Mycobacterium tuberculosis, co pozwala nam celować w infekcję, przepisując dokładnie taką kombinację leków, która będzie skuteczna dla konkretnego pacjenta.

Tradycyjne metody wykrywania lekooporności są dość czasochłonne. Wyhodowanie Bacillus i określenie odporności zajmuje trzy miesiące. Czyli cały ten czas pacjent może być leczony, ale okazuje się, że to leczenie nie działa, bo sztyft jest odporny na stosowane leki.

Nowe przyspieszone metody diagnostyki genetyki molekularnej w ciągu kilku godzin (w Ostatnia deska ratunku, dwa dni) określić oporność na jeden lub dwa z najważniejszych leków. Istnieje również metoda przyspieszonych badań posiewowych w celu identyfikacji oporności na całe spektrum leków pierwszego i drugiego rzutu.

W tym celu jest używany zautomatyzowany system„Baktek”, który pozwala szybko wyhodować prątki – w 2 tygodnie zamiast 2 miesięcy. Określenie lekooporności zajmuje jeszcze kilka dni. Oznacza to, że po 3 tygodniach wiemy już, na które leki jest wrażliwość, a na które oporność, i przepisujemy indywidualną kombinację tylko tych leków, na które reaguje prątek.

To oczywiście duży postęp. Teraz staramy się wprowadzić te technologie we wszystkich regionach kraju. Dzisiaj wszyscy centrum regionalne korzysta z jednego lub drugiego Nowa technologia w sprawie przyspieszonego oznaczania wrażliwości i oporności prątków. Ale jeśli region jest duży, to nie wystarczy.

Obecnie 93,6% pacjentów jest objętych testami na lekooporność za pomocą takiej czy innej metody. Ale przyspieszona diagnostyka nie jest jeszcze stosowana wszędzie. Obecnie pracujemy nad metody przyspieszone diagnostyka stała się dostępna dla każdego pacjenta, niezależnie od miejsca zamieszkania. Następnie zostanie przepisane właściwe leczenie.

V.Yu. Miszyn

Lekooporność na leki przeciwgruźlicze jest jednym z najbardziej znaczących przejawów zmienności MBT.

Klasyfikacja WHO (1998) biuro może być: monoodporny- na jeden lek przeciwgruźliczy; wieloodporny- na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie na połączenie izoniazydu i ryfampicyny (najbardziej skuteczne leki mający działanie bakteriobójcze w MBP); wielolekooporny- co najmniej połączenie izoniazydu i ryfampicyny;

Przez klasyfikacja kliniczna V.Yu. Mishin (2000), pacjentów, u których wydziela się MBT, dzieli się na cztery grupy:

• chorzy wydalający MBT, wrażliwi na wszystkie leki przeciwgruźlicze;
• pacjenci wydalający MBT oporny na jeden lek przeciwgruźliczy;
• pacjenci wydalający MBT oporny na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie na połączenie izoniazydu i ryfampicyny;
• pacjentów izolujących wielooporne MBT co najmniej na izoniazyd i ryfampicynę, których podzielono na dwie podgrupy:

1. pacjenci wydalający MBT oporne na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi lekami przeciwgruźliczymi: pirazynamidem, etambutolem i/lub streptomycyną;
2. u pacjentów z wydalaniem MBT opornych na izoniazyd i ryfampicynę w skojarzeniu z innymi głównymi i rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi: kanamycyną, etionamidem, cykloseryną, PAS i/lub fluorochinolonami.

Główne mechanizmy rozwoju lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze to mutacje w genie odpowiedzialnym za syntezę docelowego białka leku lub nadprodukcję metabolitów inaktywujących lek.

W dużej i aktywnie rozmnażającej się myco populacja bakterii zawsze istnieje niewielka liczba spontanicznych mutantów lekoopornych w stosunku: 1 mutant komórkowy na 10 8 opornych na ryfampicynę; 1 mutant komórkowy na 10 5 - na izoniazyd, etambutol, streptomycynę, kanamycynę, fluorochinolony i PAS; 1 mutant na 10 3 - do pirazynamidu, etionamidu, kakreomycyny i cykloseryny.

Biorąc pod uwagę fakt, że w jamie liczebność populacji prątków wynosi 10 8 , występują tam mutanty wszystkich leków przeciwgruźliczych, natomiast w ogniskach i otorbionych ogniskach serowatych - 10 5 . Ponieważ większość mutacji jest specyficzna dla poszczególne leki, spontaniczne mutanty są na ogół oporne tylko na jeden lek. Zjawisko to nazywane jest endogenną (spontaniczną) lekoopornością MBT.

Podczas prowadzenia właściwa chemioterapia mutanty wartość praktyczna nie mają, ale w rezultacie niewłaściwe leczenie Kiedy pacjentom przepisuje się nieodpowiednie schematy i kombinacje leków przeciwgruźliczych i nie podaje się optymalnych dawek przy obliczaniu mg / kg masy ciała pacjenta, zmienia się stosunek liczby lekoopornych i wrażliwych MBT.

Istnieje naturalna selekcja mutantów lekoopornych na leki przeciwgruźlicze przy nieodpowiedniej chemioterapii, co przy przedłużonej ekspozycji może prowadzić do zmiany genomu komórki MBT bez odwracalności wrażliwości. W tych warunkach mnożą się głównie lekooporne MBT, ta część populacji bakterii wzrasta. Zjawisko to określa się jako lekooporność egzogenną (indukowaną).

Do tej pory zbadano prawie wszystkie geny MBT, które kontrolują lekooporność na leki przeciwgruźlicze:

Ryfampicyna działa na polimerazę RNA zależną od DNA (gen groB). Oporność na ryfampicynę w zdecydowanej większości przypadków (ponad 95% szczepów) związana jest z mutacjami w stosunkowo niewielkim fragmencie. Wielkość tego fragmentu wynosi 81 par zasad (27 kodonów). Mutacje w poszczególnych kodonach różnią się znaczeniem. Tak więc, z mutacjami w kodonach 526 i 531, wysoki poziom oporność na ryfampicynę. Mutacjom w kodonach 511, 516, 518 i 522 towarzyszy niski poziom oporność na ryfampicynę.

izoniazyd zasadniczo prolek. Do manifestacji działanie antybakteryjne cząsteczka leku musi jednak zostać aktywowana wewnątrz komórki drobnoustroju struktura chemiczna Aktywna postać izoniazydu nie została ostatecznie zidentyfikowana. Aktywacja następuje pod wpływem enzymu katalazy/peroksydazy (gen katG). Mutacje w tym genie (zwykle w pozycji 315), prowadzące do zmniejszenia aktywności enzymu o 50%, stwierdza się u około połowy szczepów MBT opornych na izoniazyd.

Drugim mechanizmem rozwoju oporności MBT na izoniazyd jest nadmierna produkcja celów działania. aktywne formy lek. Cele te obejmują białka biorące udział w transporcie prekursorów kwasu mykolowego i jego biosyntezie: acetylowane białko nośnikowe (gen aspM), syntetaza (gen kasA) i reduktaza (gen inhA) białka nośnikowego.

Kwas mikolowy jest głównym składnikiem ściany komórkowej MBT. Mutacje zwykle znajdują się w regionach promotorowych wymienionych genów. Poziom oporności związany jest z nadprodukcją komórek docelowych iz reguły jest niższy niż w przypadku mutacji w genach katalazy-peroksydazy.

Etionamid (protionamid) powoduje również mutacje w genie inhA. Dzieje się tak, ponieważ izoniazyd i etionamil mają wspólnego prekursora z nikotynamidem, a oporność na etionamid jest czasami nabywana wraz z opornością na izoniazyd. Etionamid jest prolekiem i wymaga aktywacji przez enzym, który nie został jeszcze zidentyfikowany.

pirazynamid, podobnie jak izoniazyd, jest prolekiem, ponieważ ich wspólnym prekursorem jest również nikotynamid. Po bierna dyfuzja wewnątrz komórki mikroorganizmów pirazynamid jest przekształcany w kwas pirazynowy w wyniku działania enzymu pirazynamidazy (gen pncA). Z kolei kwas pirazynowy hamuje enzymy biosyntetyczne Kwasy tłuszczowe. U 70-90% szczepów prątków opornych na pirazynamid stwierdza się mutacje w regionach strukturalnych lub promotorowych pirazynamidu.

Streptomycyna powoduje dwa rodzaje mutacji prowadzących do modyfikacji miejsca wiązania antybiotyku z małą podjednostką (I2S) rybosomu: mutacje w genach kodujących 16S rRNA (rrs) oraz genach kodujących białko rybosomalne 12S (rspL). Jest ich więcej rzadka grupa mutacje w genach rybosomów, które zwiększają oporność MBT na streptomycynę tak bardzo, że mutanty te nazywane są streptomycynozależnymi, ponieważ słabo rosną, dopóki streptomycyna nie zostanie dodana do pożywki.

kanamycyna (amikacyna) powoduje mutacje kodujące genom rrs, gdy adenina zostaje zastąpiona przez guaninę w pozycji 1400/6S rRNA.

Etambutol działa na białko etbB (arabinozylotransferazę), które bierze udział w biosyntezie składników ściany komórkowej MBT. Oporność na etambutol w zdecydowanej większości przypadków związana jest z mutacją punktową w kodonie 306.

Fluorochinolony powodują mutacje w genach gyrazy DNA (gen gyrA).

Dlatego w praktyka kliniczna konieczne jest zbadanie lekowrażliwości i na podstawie uzyskanych danych wybór odpowiedniego schematu chemioterapii oraz porównanie jego skuteczności z dynamiką procesu gruźliczego.

Poza tym wyróżnia się pierwotna lekooporność MBT jako oporność, określana u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwgruźliczych. W tym przypadku przyjmuje się, że pacjent był zakażony tym szczepem MBT.

Pierwotna oporność wielolekowa MBT charakteryzuje stan populacji prątków krążących na danym terenie, a jego wskaźniki są istotne dla oceny stopnia nasilenia sytuacji epidemicznej i opracowania standardowych schematów chemioterapii. Obecnie w Rosji częstość pierwotnej oporności wielolekowej w niektóre regiony wynosi 5-15%.

Wtórna (nabyta) lekooporność definiuje się jako oporność na MBT rozwijającą się podczas chemioterapii. Nabytą lekooporność należy brać pod uwagę u pacjentów, którzy na początku leczenia mieli wrażliwe MBT z rozwojem oporności po 3-6 miesiącach.

Wtórna oporność wielolekowa MBT jest obiektywny kryteria kliniczne nieskuteczna chemioterapia; w Rosji jest to 20-40%.

Mechanizmy powstawania lekooporności.

~ inaktywacja enzymatyczna antybiotyku

~ zmiana struktury celu dla antybiotyku

~ hiperprodukcja celu (zmiana stosunku agent-cel)

~ aktywne uwalnianie antybiotyku z komórki drobnoustroju

~ zmiana przepuszczalności ściany komórkowej

~ Włączenie „bocznika metabolicznego” (bypass wymiany)

Warianty lekooporności MBT.

monorezystancja– oporność na jeden lek przeciwgruźliczy (ATD).

Polirezystancja to oporność MBT na dowolne dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych bez jednoczesnej oporności na izoniazyd i ryfampicynę.

Oporność wielolekowa (MDR, MDR) to oporność na jednoczesne działanie izoniazydu i ryfampicyny, z lub bez oporności na inne leki przeciwgruźlicze. Podano te szczepy Mycobacterium tuberculosis Specjalna uwaga, ponieważ leczenie pacjentów, u których proces jest spowodowany takimi szczepami, jest bardzo trudne. Jest długi, kosztowny i wymaga stosowania leków zapasowych, z których wiele jest drogich i może powodować poważne działania niepożądane. Ponadto szczepy wielolekooporne powodują ciężkie postępujące postacie choroby, często prowadzące do złych wyników.

Rozległa lekooporność (XDR, XDR, ekstremalne DR) jest jednoczesna oporność MBT na izoniazyd, ryfampicynę, aminoglikozydy iniekcyjne i fluorochinolony.

Całkowita lekooporność- oporność na wszystkie leki przeciwgruźlicze.

Krzyżowa oporność na leki to sytuacja, w której oporność na jeden lek pociąga za sobą oporność na inne leki. Szczególnie często obserwuje się cross-LU w grupie aminoglikozydów.

Metody określania LU MBT.

Określenie spektrum i stopnia oporności prątków na leki przeciwgruźlicze znaczenie w zakresie taktyki chemioterapii pacjentów, monitorowania skuteczności leczenia, określania rokowania choroby oraz prowadzenia monitoringu epidemiologicznego lekooporności prątków na określonym terytorium, kraju i społeczności światowej. Stopień lekooporności prątków określa się zgodnie z ustalonymi kryteriami, które zależą zarówno od aktywności przeciwgruźliczej leku, jak i jego stężenia w zmianie, maksymalnego dawka terapeutyczna, farmakokinetykę leku i wiele innych czynników.

Metoda hodowlana umożliwia określenie wrażliwości i oporności MBT na antybiotyki przeciwgruźlicze. Najczęstszą metodą określania lekooporności prątków jest metoda gęsta pożywka hodowlana Levenshtein-Jensen.

Wszystkie metody określania lekooporności są podzielone na dwie grupy:

Obecnie, aby określić lekową wrażliwość prątków na leki przeciwgruźlicze w praktyce międzynarodowej, używają następujące metody:

- metodą proporcjonalną na podłożu Levenshteina-Jensena lub na podłożu Middlebrook 7H10

- metoda stężeń bezwzględnych na gęstej pożywce jajowej Levenshteina-Jensena

- metoda współczynnika oporu

- metoda radiometryczna Bactec 460/960, a także inne systemy automatyczne i półautomatyczne

- molekularne metody genetyczne wykrywania mutacji (biochipy TB, GeneXpert)

Metoda koncentracji absolutnej w większości przypadków służy do pośredniego oznaczania lekooporności. Wyniki oznaczania lekooporności tą metodą na podłożu Levenshteina-Jensena uzyskuje się zwykle nie wcześniej niż 2 - 2,5 miesiąca po wysianiu materiału. Stosowanie pożywki „Nowa” może znacznie ograniczyć te terminy.

Dla metody stężeń bezwzględnych wygląd ponad 20 jtk prątków na pożywce zawierającej produkt leczniczy w stężeniu krytycznym wskazuje, że ten szczep prątków ma lekooporność.

Hodowlę uważa się za wrażliwą na dane stężenie leku, jeżeli w probówce z pożywką zawierającą lek wyrosło mniej niż 20 małych kolonii obfity wzrost w rurze kontrolnej.

Hodowlę uważa się za oporną na stężenie leku zawarte w tej probówce, jeśli w probówce z pożywką wyrosło więcej niż 20 kolonii („wzrost konfluentny”) przy obfitym wzroście w kontroli.

metoda proporcji. Metoda opiera się na porównaniu liczby prątków wyizolowanej kultury hodowanej bez leku iw jego obecności w stężeniach krytycznych. W tym celu przygotowaną zawiesinę prątków rozcieńcza się do stężenia 10 -4 i 10 -6 . Oba rozcieńczenia zawiesiny inokuluje się na pożywkę bez leku i na zestaw pożywek z różne leki. Jeśli na podłożu z lekiem rośnie więcej niż 1% kolonii wyhodowanych na podłożu bez leku, kulturę uznaje się za oporną na ten lek. Jeśli liczba CFU opornych na ten lek jest mniejsza niż 1%, hodowlę uważa się za podatną.

Metoda współczynnika oporu. Metoda ta polega na wyznaczeniu stosunku minimalnego stężenia hamującego (MIC) określonego dla danego szczepu danego pacjenta do MIC standardowego szczepu lekowrażliwego. H 37 Rv sprawdzone w tym samym eksperymencie. W tym przypadku napięcie H 37 Rv służy nie do kontrolowania doświadczenia, ale do określenia możliwych zmian w ustawieniu testu. Z tego punktu widzenia Ta metoda jest najdokładniejszy z trzech powyższych, ale ze względu na konieczność użycia dużej ilości probówek z pożywką jest też najdroższy. Ta ostatnia okoliczność znacznie ogranicza jego zastosowanie.

systemu VASTES. W tej metodzie stosuje się bezwzględne stężenia leków w gotowej płynnej pożywce. Wyniki są rejestrowane automatycznie.