Gruźlica jest formą stabilną. Zapobieganie rozwojowi patologii
Gruźlica MDR to odporność drobnoustrojów chorobotwórczych na stosowane leki przeciwgruźlicze. Ta różnorodność procesu patologicznego jest uważana za najbardziej niebezpieczną ze względu na brak skutecznych opcji leczenia pacjentów. W rezultacie choroba aktywnie postępuje i może prowadzić do katastrofalnych konsekwencji.
Skąd pochodzi zrównoważony rozwój?
Odporność drobnoustrojów ujawnia się przede wszystkim przy stosowaniu silnych leków: ryfampicyny i izoniazydu. Leki należą do podstawowych opcji terapeutycznych, które mogą przezwyciężyć aktywność wirusowej infekcji gruźlicy.
Tworzenie stabilności odbywa się w kilku sytuacjach:
- Nieprawidłowo dobrana terapia choroby. Konieczne jest kompleksowe podejście do leczenia choroby, zaleca się jednoczesne stosowanie kilku opcji antybiotyków. W takim przypadku opcje są ustalane w zależności od charakteru przebiegu procesu patologicznego i postaci choroby.
- Wstępne zakończenie działań terapeutycznych. Czas trwania terapii powinien wynosić co najmniej sześć miesięcy. Brak objawów objawowych i poprawa ogólnego samopoczucia nie jest wskaźnikiem do przerwania leczenia.
- Przerwanie przepisanego leczenia. Takie naruszenie występuje z powodu braku niezbędnej kontroli nad przebiegiem terapii.
Dziś lekooporność występuje we wszystkich krajach świata. Mykobakterie mogą być przenoszone na zdrowe osoby z niewystarczająco silnym układem odpornościowym, w miejscach o dużej liczbie ludzi, zwłaszcza w placówkach medycznych, miejscach odosobnienia i domach opieki.
Odmiany o stabilnej postaci choroby
Lekooporność organizmu dzieli się na formy pierwotne i nabyte. Pierwsza odmiana to szczepy pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii lub leczenie było niepełne (przerwane). W tym przypadku pacjenci należą do grupy początkowej oporności. Jeśli odchylenia zostaną wykryte w trakcie przeprowadzania działań terapeutycznych przez jeden miesiąc lub dłużej, patologia jest scharakteryzowana jako nabyta.
W zależności od struktury lekooporności wyróżnia się stabilność choroby na jeden rodzaj leku (przy zachowaniu wrażliwości na inne opcje) oraz wielolekową oporność w gruźlicy. Istnieje tak zwany superopór, który może prowadzić do śmierci.
Znana z gruźlicy XDR - rozległej lekooporności. Reprezentuje niemożność użycia wielu leków przeciwgruźliczych. Proces ten zachodzi w wyniku nieumiejętnie dobranej terapii, najczęściej dzieje się to w wyniku samodzielnego doboru leków.
Eliminacja patologii
Skuteczność terapii zależy od stadium rozwoju choroby. Ważną rolę odgrywa również czas zabiegu. Specjaliści medyczni są zobowiązani do odpowiedzialnego podejścia do wyboru leków, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta. Preferowane jest kompleksowe leczenie za pomocą różnych antybiotyków.
- przestrzegać ściśle ustalonego schematu leczenia, stosując tradycyjne receptury medycyny, konieczne jest poinformowanie o tym lekarza;
- pacjent zobowiązany jest do przyjmowania leków w ściśle określonym czasie;
- ważne jest, aby chronić osobę przed ogniskami narażenia na szkodliwe mikroorganizmy, co zapobiegnie występowaniu nawrotów;
- pacjent powinien uważnie monitorować stan układu odpornościowego.
W przypadku zdiagnozowania najbardziej opornego wariantu gruźlicy pacjentowi zaleca się stosowanie kilku schematów leczenia jednocześnie.
W przypadku braku niezbędnego efektu terapeutycznego leków pierwszego rzutu przepisywane są leki drugiego rzutu. Stanowią kopię zapasową. Leki podaje się dożylnie. Najczęstsze leki to lewofloksacyna, cykloseryna, etionamid.
Przed przepisaniem leków pacjent przechodzi specjalny test. Pozwala ustalić wrażliwość organizmu w stosunku do antybiotyków. Dopuszczalne jest zastosowanie trzeciego schematu leczenia. Jest stosowany w określonych sytuacjach klinicznych. Uważa się, że istnieje zapotrzebowanie na klarytromycynę, Amoxiclav i Meropenem. Ta opcja jest uważana za istotną w przypadku diagnozowania oporności wielolekowej w odniesieniu do leków z dwóch pierwszych grup.
RIA AMI
O przyczynach pojawienia się lekoopornych postaci gruźlicy i sposobach radzenia sobie z nimi opowiada główny lekarz fitysiatra Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, kierownik wydziału fityzologii Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centralny Instytut Badawczy Gruźlicy Irina Wasiljewa ich:
Lekooporność rozwija się, gdy leczenie nie jest prowadzone prawidłowo lub nie trwa wystarczająco długo. Leczenie gruźlicy trwa długo – co najmniej 6 miesięcy. Jeśli po 4 miesiącach pacjent zrezygnuje z leczenia, to niektóre patyki przeżyją. Mutują, stają się silniejsze i dają początek nowym populacjom bakterii odpornych na te leki. Niewłaściwa kombinacja leków lub leków niskiej jakości może również prowadzić do pojawienia się lekooporności.
Według danych z 2012 r. około 20% nowych przypadków było zakażonych prątkami wielolekoopornymi. Wśród leczonych wcześniej odsetek ten sięga 39%. A takich przypadków w strukturze zachorowalności z roku na rok jest coraz więcej.
Jeśli pacjent ma nawrót, najprawdopodobniej jest to postać lekooporna, ponieważ nawrót zwykle występuje u osób, które nie były dobrze leczone. Pręciki Kocha, które przetrwają w wyniku takiego leczenia, stają się odporne na leki, dlatego konieczne są specjalne wysiłki w leczeniu takich przypadków. Wszelkie choroby, które obniżają odporność, również prowadzą do nawrotu.
Oprócz postaci wielolekoopornych istnieją również postacie o dużej lekooporności, które są niezwykle trudne do leczenia. W tym przypadku zarówno leki pierwszego rzutu, jak i częściowo leki drugiego rzutu są bezsilne. Tutaj potrzebujemy masywnej kombinacji leków przeciwgruźliczych i przeciwbakteryjnych, które są skuteczne przeciwko Mycobacterium tuberculosis, leczenie jest dłuższe i droższe.
Leki stosowane w leczeniu gruźlicy są podzielone na kilka grup. Leki pierwszego rzutu są najskuteczniejsze w tłumieniu drobnoustrojów wrażliwych na wszystkie leki. Obecnie w leczeniu gruźlicy stosuje się kombinację 4 leków.
Jeśli rozwinie się oporność na co najmniej dwa najważniejsze leki pierwszego rzutu, należy przepisać mniej skuteczne i bardziej toksyczne leki drugiego rzutu. Niemniej jednak one również działają, ale przebieg leczenia jest wydłużony, skomplikowany, a jego skuteczność zmniejszona. Jeśli nie pomagają, stosuje się leki trzeciej linii.
W Europie obecny wskaźnik skuteczności leczenia gruźlicy wielolekoopornej wynosi 49%. A w naszej klinice – Centralnym Instytucie Gruźlicy – skuteczność leczenia gruźlicy wielolekoopornej sięga 96%.
To bardzo wysoki procent. Jeśli mówimy o danych dla kraju, skuteczność leczenia gruźlicy lekoopornej nie jest bardzo wysoka. Zwykle mają na to wpływ przypadki wycofania się pacjenta z leczenia, jeśli został wypisany przed terminem, trafił do nieautoryzowanego zatrzymania, wyjechał na inne terytorium ...
Do naszej kliniki przychodzą osoby, które z reguły mają doświadczenie z nieudanym leczeniem w terenie. I na pewno nie odpadają. Praktycznie nie mamy "urwanego" (mniej niż 1%). Ponadto w naszym Instytucie praktykowane jest kompleksowe leczenie. Oprócz leczenia terapeutycznego stosuje się również inne metody: chirurgiczne, blokujące oskrzela i patogenetyczne metody leczenia, które zwiększają odporność organizmu na infekcje. Stosowane są również tak stare, ale prawdziwe metody, jak collapsoterapia.
Jeśli chodzi o leczenie farmakologiczne, wszędzie jest tak samo. Leki są takie same. Nie ma czegoś takiego, że my mamy te leki, a inne nie. Po prostu ważne jest indywidualne podejście do każdego konkretnego przypadku.
Od 20 lat nikt nie pracował nad stworzeniem nowych leków do leczenia gruźlicy. Jednak po kilku epidemiach gruźlicy na początku lat 90. zarówno zagraniczne, jak i krajowe firmy farmaceutyczne rozpoczęły badania w tym kierunku. Ale to długi proces: od rozpoczęcia badań naukowych do wdrożenia ich wyników w praktyce mija zwykle kilkadziesiąt lat.
Jednak w 2013 roku Światowa Organizacja Zdrowia zezwoliła na stosowanie jednego z nowych leków przeciwgruźliczych o całkowicie nowym mechanizmie działania – Bedakiliny. To zagraniczny rozwój Janssena. Mamy to również zarejestrowane. Rosyjscy producenci przyjęli technologię, aw tym roku lek będzie już produkowany w naszym kraju.
Lek przeszedł wieloletnie badania na całym świecie (w badaniach uczestniczyło również kilka ośrodków w naszym kraju) i wykazał wysoką skuteczność. Ale jeden lek nie uratuje cię przed gruźlicą, potrzebujesz ich kombinacji. Jeśli do starego nieskutecznego schematu zostanie dodany nowy lek, zaszkodzimy tylko pacjentowi. Schemat powinien obejmować co najmniej 4 leki, które reagują na rózgę Kocha, i zwykle przepisujemy kombinację 5-6 leków.
Do prawidłowego leczenia potrzebna jest dobra diagnostyka mikrobiologiczna, mająca na celu określenie właściwości Mycobacterium tuberculosis, na które będą miały wpływ leki. Dopiero po ustaleniu wrażliwości lub oporności danej mykobakterii u konkretnego pacjenta można przepisać odpowiednie odpowiednie leczenie.
Obecnie wprowadziliśmy nowoczesne technologie do szybkiego określania lekooporności Mycobacterium tuberculosis, co pozwala nam na celowanie w infekcję poprzez przepisanie dokładnie takiej kombinacji leków, która z powodzeniem zadziała u konkretnego pacjenta.
Tradycyjne metody wykrywania lekooporności są dość długie. Wyhodowanie pałeczki i określenie odporności zajmuje trzy miesiące. Czyli przez cały ten czas pacjent może być leczony, ale okazuje się, że to leczenie nie działa, ponieważ sztyft jest odporny na stosowane leki.
Nowe przyspieszone molekularne metody diagnostyki genetycznej w ciągu kilku godzin (co najmniej dwóch dni) określają oporność na jeden lub dwa z najważniejszych leków. Istnieje również metoda przyspieszonych badań kultur w celu zidentyfikowania oporności na całe spektrum leków pierwszej i drugiej linii.
W tym celu stosuje się zautomatyzowany system „Baktek”, który pozwala szybko wyhodować prątki - w 2 tygodnie zamiast 2 miesięcy. Ustalenie oporności na lek zajmuje jeszcze kilka dni. Oznacza to, że po 3 tygodniach wiemy już, na które leki występuje wrażliwość, a na które - oporność i przepisujemy indywidualną kombinację tylko tych leków, na które reaguje prątki.
To oczywiście wielki postęp. Teraz staramy się wprowadzać te technologie we wszystkich regionach kraju. Dziś każdy ośrodek regionalny stosuje już tę lub inną nową technologię do przyspieszonego określania wrażliwości i odporności prątków. Ale jeśli region jest duży, to nie wystarczy.
Obecnie 93,6% pacjentów jest objętych testowaniem lekooporności tą czy inną metodą. Ale przyspieszona diagnostyka nie jest jeszcze wszędzie stosowana. Obecnie pracujemy nad udostępnieniem przyspieszonych metod diagnostycznych każdemu pacjentowi, bez względu na miejsce zamieszkania. Wtedy zostanie przepisane właściwe leczenie.
Federalna instytucja państwowa „Nowosybirski Instytut Badawczy Gruźlicy Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego”
Temat „Odporność na leki MBT”
Wykonawca:
Rezydent kliniczny pierwszego roku
Abasov Tarlan Mammad Rahim oglu
Nowosybirsk2010
Lekooporność MBT…………………………………………. 3
Mechanizm i dynamika powstawania lekooporności… 4
Metody diagnozowania lekooporności………………………… 8
Leczenie………………………………………………………………………… 10
Zapobieganie rozwojowi lekooporności……………….. 22
Referencje……………………………………………………… 24
Lekooporność MBT.
Pojawienie się oporności wielolekowej w Mycobacterium tuberculosis stało się poważnym zagrożeniem dla skuteczności programów przeciwgruźliczych w wielu krajach świata. W Federacji Rosyjskiej rozprzestrzenianie się prątków odpornych na główne leki przeciwgruźlicze jest jednym z głównych problemów służby gruźlicy. W 2007 roku w Federacji Rosyjskiej przed leczeniem u 13% pacjentów z nowo rozpoznaną gruźlicą zdiagnozowano wielolekową oporność prątków. Nabyta oporność wielolekowa w wielu regionach kraju sięga 50-60% wśród powtarzających się przypadków leczenia gruźlicy. Leczenie chorych na gruźlicę jest głównym elementem krajowego programu przeciwgruźliczego. Wyleczony z gruźlicy pacjent przerywa łańcuch przenoszenia infekcji. W przypadkach, gdy pacjenci nie otrzymują niezbędnego leczenia i nadal izolują prątki gruźlicy, zakażenie rozprzestrzenia się w środowisku przez kilka lat. Większość pacjentów z gruźlicą można wyleczyć pomimo obecności oporności na leki Mycobacterium tuberculosis (TB), chorób współistniejących i działań niepożądanych leków. Terminowo zdiagnozowani pacjenci z MBT wrażliwi na główne leki przeciwgruźlicze są leczeni przez co najmniej 6 miesięcy i prawie zawsze wracają do zdrowia po gruźlicy. Najtrudniejsza sytuacja powstaje, gdy w MBT stwierdza się oporność na główne leki przeciwgruźlicze. Pacjenci z opornością wielolekową (MDR) prątków gruźlicy - ci, u których zdiagnozowano oporność MBT na działanie izoniazydu i ryfampicyny jednocześnie, z opornością lub bez oporności na inne leki przeciwgruźlicze. Organizacja diagnostyki i leczenia pacjentów z wielolekoopornym MBT wymaga znacznych nakładów finansowych w diagnostyce laboratoryjnej, zorganizowania specjalistycznego oddziału do leczenia tej kategorii pacjentów, zakupu leków przeciwgruźliczych drugiej linii i leków na zatrzymanie skutki uboczne. Chorzy na gruźlicę wydalający lekooporne szczepy MBT pozostają przez długi czas wydalaczami bakterii i mogą zarażać innych lekoopornymi patogenami. Im większa liczba pacjentów wydalających lekooporne MBT, tym większe ryzyko rozprzestrzeniania się infekcji wśród osób zdrowych i pojawiania się nowych przypadków gruźlicy z pierwotną lekoopornością. Według ekspertów WHO gruźlica lekooporna jest przypadkiem gruźlicy płuc z uwolnieniem MBT, które są oporne na jeden lub więcej leków przeciwgruźliczych. W ostatnich latach, w związku z pogorszeniem sytuacji epidemicznej, znacznie wzrosła liczba pacjentów wydających MBP oporne na główne leki przeciwgruźlicze. Według Centralnego Instytutu Badawczego Gruźlicy Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych w 2008 roku. u 50% nowo zdiagnozowanych i wcześniej nieleczonych pacjentów lekami przeciwgruźliczymi w plwocinie stwierdzono lekooporną MBT, z czego 27,7% miało oporność na 2 główne leki przeciwgruźlicze – izoniazyd i ryfampicynę. W przewlekłej gruźlicy włóknisto-jamistej częstość wykrywania lekoopornych MBT wzrasta do 95,5%. Zjawisko lekooporności MBT ma duże znaczenie kliniczne. Istnieje ścisły związek między zmianami ilościowymi w populacji prątków a zmianami szeregu właściwości biologicznych MBT, z których jedną jest lekooporność. W aktywnie rozmnażającej się populacji bakterii zawsze występuje pewna ilość lekoopornych mutantów, które nie mają praktycznego znaczenia, ale ponieważ populacja bakterii zmniejsza się pod wpływem chemioterapii, stosunek liczby zmian MBT lekowrażliwych do opornych . W tych warunkach następuje reprodukcja głównie opornych MBT, ta część populacji bakterii wzrasta. W praktyce klinicznej konieczne jest zbadanie wrażliwości MBT na lek i porównanie wyników tego badania z dynamiką procesu gruźliczego w płucach.
Mechanizm i dynamika powstawania lekooporności.
Rozwój lekooporności w MBT jest wynikiem losowych mutacji genetycznych. W każdej wystarczająco dużej populacji MBT występują naturalnie występujące zmutowane prątki. W tym przypadku nie ma ruchomego czynnika oporności podobnego do plazmidów Gram-ujemnych z pałeczkami. Mutacje nie są spokrewnione i występują z niską, ale przewidywalną częstością 1-2 podziałów na 106-108 MBT. Tabela 1 przedstawia częstość i częstość występowania mutacji powodujących oporność na cztery leki pierwszego rzutu przeciw gruźlicy.
Tabela 1. Współczynniki i częstość występowania mutacji
|
Narkotyk |
Szybkość mutacji |
Częstość występowania mutacji |
|
Izoniazyd |
||
|
Ryfampicyna |
||
|
Streptomycyna |
||
|
Etambutol |
Ponieważ mutacje nie są ze sobą powiązane, jednoczesne stosowanie kilku leków (polichemioterapia) zapobiega nabyciu oporności. Zmutowane szczepy oporne na lek A (np. izoniazyd) zostaną zabite przez lek B (np. ryfampicyna), te oporne na lek B zostaną zabite przez lek A i tak dalej. W ciężkiej gruźlicy jamki próchnicowe mogą zawierać ponad 108 szybko dzielących się, aktywnych MBT. Samoistne występowanie mutacji prowadzących do połączenia oporności na izoniazyd i ryfampicynę powinno być rzadkie – około 1018. Prawdopodobieństwo oporności na lek na tle nieodpowiedniej chemioterapii wzrasta dramatycznie wraz z początkowym zakażeniem szczepami o wysokiej zawartości leku. odporny MBT. W związku z tym pacjenci z ubytkami w płucach, w których dochodzi do szybkiego namnażania się dużej liczby MBT, są bardziej narażeni na nabycie oporności.
W praktyce klinicznej rozwój znacznej lekooporności prawie we wszystkich przypadkach jest wynikiem nieodpowiedniego leczenia. Nieodpowiednie traktowanie z kolei może wynikać z kilku przyczyn, m.in.:
Nieprzestrzeganie przez pacjenta schematu leczenia
Nieprawidłowe przepisanie schematu chemioterapii
Brak niezbędnego asortymentu i ilości leków chemioterapeutycznych
Choroby współistniejące uniemożliwiające tworzenie odpowiednich stężeń leków chemioterapeutycznych zarówno we krwi, jak i w ogniskach zmian gruźliczych (zespół złego wchłaniania, procesy włóknisto-sklerotyczne w płucach, obturacyjne choroby płuc i inne)
Błędne obliczenia organizacyjne programu przeciwgruźliczego.
Nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta jest często uważane za najczęstszą przyczynę nabytej lekooporności. W rzeczywistości najbardziej prawdopodobnymi przesłankami pojawienia się większości przypadków nabytej lekooporności MVT są wady organizacyjne wielu programów przeciwgruźliczych, brak leków i błędy medyczne. Pacjenci, u których rozwinęła się oporność na pojedynczy lek, są bardziej narażeni na dalsze nabywanie oporności (w ten sposób szczepy MBT oporne na wiele leków mogą pojawiać się sekwencyjnie). Pacjenci, u których rozwinęła się lekooporność, mogą stać się źródłem rozprzestrzeniania się opornych szczepów MBT, w wyniku czego kolejni pacjenci z kolei wykształcą już lub „pierwotną” lekooporność. Semestry - pierwotna, nabyta, jedno-, wielo- i wielolekowa oporność jest tradycyjnie stosowana w literaturze zachodniej, a ich definicje przedstawiono w tabeli 2. Mimo to wielu praktyków gruźlicy uważa te definicje za nieodpowiednie. Na przykład, jeśli badanie lekowrażliwości nie zostało przeprowadzone na początku leczenia, wówczas w wielu przypadkach nie jest możliwe rozróżnienie między rzeczywiście nabytą opornością a opornością pierwotną, co czyni te definicje bezużytecznymi. Ponadto często mylone są terminy oporność wielolekowa i oporność wielolekowa.
Tabela 2: Rodzaje lekooporności.
|
Definicje typów lekooporności MBT |
|
|
Nabyta lekooporność |
Oporność stwierdzona u pacjenta, który był wcześniej leczony przeciwgruźliczy przez co najmniej jeden miesiąc. |
|
Pierwotna lekooporność |
Identyfikacja opornych szczepów MBT u pacjenta, który nie był wcześniej leczony na gruźlicę lub otrzymywał leki nie dłużej niż miesiąc |
|
Skumulowana lekooporność |
Rozpowszechnienie lekooporności wśród wszystkich kategorii chorych na gruźlicę, niezależnie od wcześniejszego leczenia, w danym kraju (obszarze) w danym roku. |
|
monooporność |
Odporność na jeden lek przeciwgruźliczy. |
|
Polioporność |
Oporność na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, z wyjątkiem przypadków jednoczesnej oporności na izoniazyd i ryfampicynę. |
|
Odporność wielolekowa |
Odporny przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę. |
Federacja Rosyjska przechodzi szerokie przemiany społeczno-gospodarcze i polityczne, których skala i głębokość mają poważne konsekwencje dla wszystkich sektorów społeczeństwa. Poważny cios został zadany zdrowiu ludności, co doprowadziło do gwałtownego pogorszenia głównych wskaźników stanu zdrowia. W toku szeroko zakrojonych przemian społeczno-gospodarczych prace przeciwgruźlicze zostały poważnie osłabione, a obecnie sytuacja z gruźlicą w Federacji Rosyjskiej jest dość poważna.
Federacja Rosyjska ma godną pozazdroszczenia infrastrukturę obsługi gruźlicy i długą historię skutecznej kontroli gruźlicy. Program kontroli gruźlicy ma strukturę pionową z szeroką siecią instytucji. Mimo to zmiany organizacyjne w systemie ochrony zdrowia oraz cięcia budżetowe drastycznie ograniczyły zdolność systemu do radzenia sobie z rosnącą liczbą chorych na gruźlicę. Jeszcze w latach 90. brakowało leków przeciwgruźliczych, a od połowy lat 90., przy podwojeniu liczby pacjentów, sytuacja gwałtownie się pogorszyła.
Badania przeprowadzone w latach 1998-99 w dwóch regionach Federacji Rosyjskiej wykazały, że poziom MDR-TB jest w nich powyżej średniej. Tak więc w regionie Iwanowa 9% nowo zdiagnozowanych pacjentów i 25,9% wcześniej leczonych miało MDR-TB. Podobne wskaźniki rozpowszechnienia MDR-TB odnotowano w obwodzie tomskim: 6,5% wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów i 26,7% wśród wcześniej leczonych.
Rozpowszechnienie gruźlicy w jednostkach penitencjarnych Federacji Rosyjskiej utrzymuje się na dość wysokim poziomie, pomimo znacznego spadku w ciągu ostatnich 5 lat. Pod koniec lat 90. śmiertelność gruźlicy w miejscach odosobnienia była prawie 30-krotnie wyższa niż wśród reszty populacji, a zachorowalność była 54-krotnie wyższa. Poziom MDR-TB osiągnął alarmujący poziom. Około 10% osadzonych miało aktywną gruźlicę, a do 20% z nich miało MDR-TB.
Warto zauważyć, że liczne doniesienia wykazują przygnębiające wyniki w leczeniu pacjentów z kombinacją MDR-TB i zakażenia HIV. Szybka diagnoza i rozpoczęcie leczenia u pacjenta z koinfekcją może zmniejszyć ciężar takich ognisk. Można się spodziewać, że rosnąca epidemia HIV w Federacji Rosyjskiej nadal będzie przyczyniać się do rozprzestrzeniania gruźlicy i MDR-TB. Nagła sytuacja wymaga natychmiastowego działania w efektywnym partnerstwie z różnymi organizacjami międzynarodowymi, w tym WHO, Bankiem Światowym i organizacjami pozarządowymi. Biorąc pod uwagę doświadczenia z dotychczasowych pilotażowych projektów zwalczania gruźlicy i pozyskiwanie nowych środków, można mieć nadzieję, że Federacja Rosyjska będzie w stanie rozwiązać wiele poważnych problemów stojących przed zdrowiem publicznym kraju, w tym problem MDR-TB.
Pełnoprawny program DOTS w obwodzie tomskim został wdrożony od 1996 roku, ale skuteczny program leczenia MDR-TB w obwodzie tomskim rozpoczął się dopiero w 2000 roku. Do tego czasu w sektorze cywilnym było ponad 600 pacjentów, a około 200 pacjentów z MDR-TB w sektorze penitencjarnym. Do końca 2002 roku programem objęto 256 pacjentów, z czego ponad 100 w zakładzie karnym w Tomsku IK nr 1. Wstępne wyniki wykazały, że wskaźnik wyleczeń mógł przekraczać 80%. Jednak nawet jeśli wszyscy pacjenci zostaną odpowiednio leczeni, przewiduje się, że osiągnięcie znacznego zmniejszenia zarówno gruźlicy, jak i MDR-TB zajmie kilka lat.
Metody diagnozowania lekooporności.
Identyfikacja pacjentów z opornością wielolekową może opierać się na różnych metodach. Badanie wrażliwości prątków na leki przeciwgruźlicze z użyciem pożywek pozostaje kluczowym czynnikiem przy wyborze strategii leczenia. Schemat chemioterapii oparty jest na wynikach testu lekowrażliwości. Moment rozpoznania MDR zależy od terminowego podania chemioterapii przeciwgruźliczej. Dlatego dla regionalnego programu przeciwgruźliczego ważne jest prawidłowe i racjonalne zorganizowanie diagnostyki oporności na główne leki przeciwgruźlicze.Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z gruźlicą płuc należy trzykrotnie zbadać plwocinę pod kątem MBT metodą bezpośredniej bakterioskopii i kultura. Można przeprowadzić dwie inokulacje na pożywkach stałych i jedną inokulację na pożywkach płynnych. W takim przypadku wynik badania odporności na leki pierwszego rzutu otrzymamy za 3-4 tygodnie. Stosując pośrednią metodę stężeń bezwzględnych na podłożach stałych, w większości przypadków lekooporność określa się w ciągu 8-12 tygodni. Metoda bezpośrednia polega na bezpośrednim wykorzystaniu uzyskanej próbki plwociny do badania lekowrażliwości. Jeśli plwocina do metody bezpośredniej zostanie pobrana od pacjentów z gruźlicą płuc, u których zdiagnozowano MBT za pomocą mikroskopu, wówczas czułość i swoistość metody wzrasta, a rozpoznanie gruźlicy MDR jest przyspieszone do 4-8 tyg. W Rosji zewnętrzna kontrola jakości jest zorganizowana dla metody inokulacji na podłoża stałe, co pozwala na wykorzystanie jej jako standardu w diagnostyce oporności na leki pierwszego rzutu. Dokładność wyników badań lekowrażliwości różni się w zależności od leku. Tak więc najbardziej wiarygodne wyniki obserwuje się podczas badania wrażliwości na ryfampicynę i izoniazyd, mniej wiarygodne na etambutol i streptomycynę. U wszystkich chorych z opornością na leki pierwszego rzutu należy określić wrażliwość na leki drugiego rzutu. Badanie wrażliwości na leki drugiego rzutu jest trudniejsze niż na niektóre leki pierwszego rzutu. Obecnie nie ma zewnętrznej kontroli jakości badania podatności na leki drugiego rzutu, dlatego klinicyści powinni zrozumieć, że badanie wskazuje na prawdopodobieństwo, w jakim stopniu dany lek będzie lub nie będzie skuteczny. Jeśli wynikająca z tego oporność na leki drugiego rzutu zostanie powtórzona dwa lub więcej razy w badaniach na podłożach stałych, prawdopodobieństwo, że lek nie będzie skuteczny w leczeniu gruźlicy, jest bardzo wysokie. Określenie oporności na leki drugiego rzutu pozwala na zdiagnozowanie rozległej i całkowitej lekooporności. Rozległa lekooporność to MDR prątków gruźlicy, która jest również oporna na dowolny lek z grupy fluorochinolonów oraz jeden lub więcej leków w postaci iniekcji (kanamycyna, amikacyna i kapreomycyna) jako standard do oznaczania MDR ze względu na brak zewnętrznej kontroli jakości i w niektórych metodach o wysokiej specyficzności. Wraz z poprawą specyficzności metod diagnostyki molekularnej i wprowadzeniem zewnętrznej kontroli jakości, te metody lekowrażliwości staną się głównym standardem szybkiej (1-2 dni) diagnozy MDR MBT.
Zwiększenie skuteczności leczenia gruźlicy wywołanej lekoopornym MBT jest możliwe dzięki zastosowaniu przyspieszonych metod wykrywania lekooporności MBT, co pozwala na terminową zmianę schematu chemioterapii poprzez anulowanie leków, na które wykryto oporność MBT i przepisanie anty - Leki przeciwgruźlicze, na które zachowana jest wrażliwość. Badanie lekooporności MBT metodą pośrednią przeprowadza się po uzyskaniu hodowli MBT wyizolowanej od pacjenta, co wymaga od 30 do 45 dni. Korekta chemioterapii w tym przypadku ma charakter opóźniony i odbywa się z reguły już w końcowej fazie intensywnej fazy chemioterapii. Lekooporność MBT jest obecnie określana metodą stężeń bezwzględnych, która opiera się na dodawaniu do gęstej pożywki Levenshteina-Jensena standardowych stężeń leków przeciwgruźliczych, powszechnie nazywanych stężeniami granicznymi. Dla izoniazydu jest to 1 µg/ml, ryfampicyna 40 µg/ml, streptomycyna 10 µg/ml, etambutol 2 µg/ml, kanamycyna 30 µg/ml, amikacyna 8 µg/ml, protionamid (etionamid) 30 mcg/ml, ofloksacyna ( tarivid) – 5 mcg/ml, cykloseryna – 30 mcg/ml i pirazynamid – 100 mcg/ml. Oznaczanie lekooporności MBT na pirazynamid przeprowadza się na specjalnie przygotowanej pożywce jajecznej o pH 5,5-5,6. Hodowlę MBT uważa się za stabilną, jeśli w probówce wyrosło więcej niż 20 kolonii. Zastosowanie bezpośredniej metody oznaczania lekooporności MBT jest możliwe przy masowym wydalaniu bakterii i jest przeprowadzane przez inokulację badanego materiału na pożywki zawierające leki przeciwgruźlicze, bez uprzedniej izolacji hodowli MBT. Jej wyniki są brane pod uwagę w 21-28 dobie, co pozwala na wcześniejszą korektę chemioterapii. Ostatnio do przyspieszonego oznaczania lekooporności zastosowano metodę radiometryczną z wykorzystaniem automatycznego systemu BACTEC - 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), który pozwala na wykrycie lekooporności MBT w płynnym podłożu Middlebrook 7H20 po 8– 10 dni.
Leczenie.
Wybór schematu chemioterapii odbywa się zgodnie z rozporządzeniem Ministerstwa Zdrowia Rosji nr 109 z dnia 03.21.03. Istnieją trzy rodzaje strategii leczenia pacjentów z prątkami wielolekoopornymi.
Pierwsza strategia to leczenie standaryzowane. Schemat chemioterapii opracowywany jest na podstawie reprezentatywnych danych dotyczących lekooporności w różnych grupach pacjentów (nowy przypadek, nawrót choroby itp.) w danym regionie. Zindywidualizowana strategia chemioterapii dla MDR-TB opiera się na wynikach badań wrażliwości na leki pierwszego i drugiego rzutu oraz na wcześniejszej wiedzy na temat przyjmowanych leków przeciwgruźliczych. Empiryczna strategia leczenia w doborze leków chemioterapeutycznych uwzględnia kontakt z pacjentem z MDR MBT przed otrzymaniem własnych wyników lekowrażliwości. Obecnie w wielu programach przeciwgruźliczych stosuje się leczenie standaryzowane lub empiryczne, przechodząc w kierunku terapii zindywidualizowanej. Schemat chemioterapii chorych z MDR MBT obejmuje dwie fazy leczenia: intensywną terapię i kontynuację leczenia. Chemioterapia powinna obejmować wyznaczenie co najmniej czterech, a najczęściej pięciu leków, na które zachowana jest wrażliwość na leki i istnieje przekonanie o skuteczności leków. Leki należy przyjmować pod bezpośrednim nadzorem personelu medycznego lub specjalnie przeszkolonego personelu przez 6 dni w tygodniu. Dawki leków ustala się w zależności od wagi pacjenta. Leki z grupy aminoglikozydów, polipeptydów, fluorochinolonów, etambutolu, pirazynamidu należy przyjmować w jednej dawce dobowej. Leki drugiego rzutu – protionamid, cykloseryna i PAS – są przepisywane częściowo na etapie leczenia szpitalnego i raz w trakcie leczenia ambulatoryjnego, jeśli pacjent może przyjąć wszystkie leki na raz. Faza intensywnej terapii polega na stosowaniu wstrzykiwanego preparatu aminoglikozydowego (kanamycyna, amikacyna lub streptomycyna) lub polipeptydu (kapreomycyna) przez co najmniej 6 miesięcy leczenia do 4-6 posiewów ujemnych i kończy się odstawieniem tego antybiotyku. Czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami „Wytycznych dotyczących programowego leczenia gruźlicy lekoopornej” (WHO, 2008) powinien wynosić 18 miesięcy po zaprzestaniu wydalania bakterii metodą bezpośredniej bakterioskopii. Biorąc pod uwagę powyższe zasady przepisywania chemioterapii pacjentom z MDR MBT, konieczne jest dobranie leków do schematu chemioterapii w następujący sposób:
1. Leki pierwszego rzutu, na które zachowana jest wrażliwość, powinny być włączone do schematu chemioterapii. Badanie wrażliwości na pirazynamid wymaga specjalnych technik, które są rzadko stosowane w regionalnych laboratoriach referencyjnych, dlatego pyrazynamid jest zawsze uwzględniany w schemacie chemioterapii, ale nie jest zaliczany do 5 leków o znanej lekowrażliwości. Etambutol jest włączony do schematu chemioterapii, jeśli zachowana jest wrażliwość na leki MBT.
2. Wybór leku do wstrzykiwań opiera się na większej skuteczności, występowaniu skutków ubocznych i cenie leku. Streptomycyna jest najskuteczniejsza, jeśli MBT jest na nią wrażliwy. Tani lek to kanamycyna, która jest oporna krzyżowo z amikacyną. W porównaniu z innymi preparatami do wstrzykiwania kapreomycyna jest korzystna ze względu na niski odsetek pacjentów z opornością na ten polipeptyd i występowanie mniejszej liczby skutków ubocznych. Jednocześnie jest to jeden z najdroższych leków.
3. Lewofloksacyna jest najbardziej preferowanym lekiem przeciwgruźliczym wśród fluorochinolonów pod względem skuteczności i kosztów. Obecnie ten fluorochinolon jest często stosowany w leczeniu gruźlicy MDR MBT z zachowaną wrażliwością prątków na ofloksacynę. Spełnia parametry kosztów i wydajności.
4. Z czwartej grupy leków przeciwgruźliczych w leczeniu stosuje się dwa lub wszystkie trzy leki bakteriostatyczne: protionamid, cykloserynę, PAS.
Dlatego schemat chemioterapii u pacjenta z opornością wielolekową jest często standaryzowany. W fazie intensywnej opieki składa się z 6 leków. W fazie kontynuacji pacjenci z MDR MTB otrzymują schematy chemioterapii bez leku do wstrzykiwań przez co najmniej 12 miesięcy, tak że całkowity czas leczenia wynosi 24 miesiące.
W okresie leczenia plwocina jest dwukrotnie co miesiąc badana pod kątem MBT za pomocą bezpośredniej bakterioskopii i hodowli. W celu monitorowania skutków ubocznych leków przeciwgruźliczych w fazie intensywnej opieki wykonuje się comiesięczne badania kreatyniny, potasu w surowicy i audiometrię. Cały okres leczenia, comiesięczne prowadzenie badań ogólnej analizy krwi, moczu, bilirubiny, aminotransferaz, kwasu moczowego i elektrokardiografii. Pierwsze badanie hormonu tyreotropowego wykonuje się po 6 miesiącach leczenia, a następnie powtarza się co 3 miesiące aż do zakończenia chemioterapii.
System rejestracji i raportowania pacjentów z MDR MVT jest niezbędny do monitorowania zapobiegania rozprzestrzenianiu się prątków o lekooporności i powstawaniu szerokiej, całkowitej oporności na MBT. Do monitorowania skuteczności leczenia wykorzystuje się kartę leczenia MDR MDR, w której odnotowuje się, z jakiej grupy pacjentów z MDR zdiagnozowano gruźlicę, wydalanie bakterii, określenie lekowrażliwości poszczególnych posiewów MBT oraz wyniki leczenia. System informacyjny jest niezbędny do dokładnej rejestracji wszystkich pacjentów z lekoopornością prątków, dlatego ważna jest rejestracja pacjentów z nowych przypadków, nawrotów choroby, z grupy - leczenie po przerwanym kursie chemioterapii, po nieskutecznym pierwszym kursie chemioterapii i po nieskutecznym powtórnym przebiegu chemioterapii. Ważna jest rejestracja pacjentów z koinfekcją HIV i MDR MVT, ponieważ skuteczność leczenia tej kategorii pacjentów jest niezwykle niska i konieczne są pilne działania, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się gruźlicy wśród osób zakażonych HIV, a także wirus niedoboru odporności wśród chorych na gruźlicę. Wyniki leczenia pacjentów z MDR MVT są określane po 24 miesiącach leczenia i odpowiadają wynikom wskazanym w rozporządzeniu Ministerstwa Zdrowia Rosji nr 50 z dnia 13 lutego 2004 r.: skuteczny przebieg chemioterapii, potwierdzony mikroskopem , posiew plwociny oraz metody kliniczne i radiologiczne; nieskuteczny przebieg chemioterapii, potwierdzony badaniami mikroskopowymi, posiewem plwociny oraz metodami klinicznymi i radiologicznymi; przerwany przebieg chemioterapii; śmierć na gruźlicę; pacjent zrezygnował; zdiagnozowano gruźlicę.
Znaczenie problemu diagnozowania i leczenia gruźlicy wielolekoopornej wynika nie tylko z zapobiegania jej rozprzestrzenianiu się, ale także z zapobiegania pojawianiu się przypadków z rozległą i całkowitą lekoopornością, dla których strategia leczenia nie będzie opracowany w nadchodzących latach, przed pojawieniem się nowych leków przeciwgruźliczych.
Równie ważnym zadaniem jest prawidłowe leczenie nowo zdiagnozowanych pacjentów z gruźlicą płuc kombinacją 4–5 głównych leków przeciwgruźliczych do czasu uzyskania danych dotyczących lekooporności MBT. W takich przypadkach znacznie wzrasta prawdopodobieństwo, że nawet w przypadku pierwotnej lekooporności MBT, 2 lub 3 leki chemioterapeutyczne, na które zachowana jest wrażliwość, będą miały działanie bakteriostatyczne. Jest to nieprzestrzeganie przez lekarzy medycyny estetycznej opartych na dowodach schematów chemioterapii skojarzonej w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów, a wyznaczenie tylko 3 leków chemioterapeutycznych w większości przypadków jest poważnym błędem medycznym, co ostatecznie prowadzi do powstania wtórnej lekooporności MBT . Obecność lekoopornego MBT u chorego na gruźlicę płuc znacznie zmniejsza skuteczność leczenia, prowadzi do pojawienia się postaci przewlekłych i nieuleczalnych, a w niektórych przypadkach do zgonu. Szczególnie dotkliwe są zmiany w płucach wywołane wieloopornymi MBT, które są oporne co najmniej na izoniazyd i ryfampicynę, tj. do głównych i najbardziej aktywnych leków przeciwgruźliczych. Oporność wielolekowa MBT jest zdecydowanie najcięższą formą oporności bakterii, a specyficzne zmiany w płucach wywołane przez takie prątki nazywane są wielolekooporną gruźlicą płuc. Lekooporność MBT ma nie tylko znaczenie kliniczne i epidemiologiczne, ale także ekonomiczne, ponieważ leczenie takich pacjentów jest znacznie droższe niż pacjentów z MBT wrażliwych na główne leki chemioterapeutyczne. Rozwój leczenia lekoopornej gruźlicy płuc jest jednym z priorytetowych obszarów współczesnej fizjologii. W celu skutecznej chemioterapii pacjentów z przewlekłymi postaciami gruźlicy płuc z wielolekową opornością na MBT stosuje się kombinacje rezerwowych leków przeciwgruźliczych, w tym pyrazynamidu i etambutolu, na które powoli i dość rzadko tworzy się wtórna lekooporność. Wszystkie leki rezerwowe mają dość niską aktywność bakteriostatyczną, dlatego łączny czas trwania chemioterapii u pacjentów z przewlekłą gruźlicą włóknisto-jamistą płuc i wielolekooporną MBT powinien wynosić co najmniej 21 miesięcy. W przypadku braku efektu trwającej chemioterapii rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi, możliwe jest zastosowanie chirurgicznych metod leczenia, nałożenie terapeutycznej sztucznej odmy opłucnowej lub odmy otrzewnowej. Operację należy przeprowadzić po maksymalnym możliwym zmniejszeniu populacji prątków, co oznacza badanie mikroskopowe lub posiew plwociny. Po operacji ten sam schemat chemioterapii należy kontynuować przez co najmniej 18–20 miesięcy. U pacjentów z wielooporną gruźlicą płuc należy kontynuować terapeutyczną odmę opłucnową przez co najmniej 12 miesięcy. Zwiększenie skuteczności leczenia pacjentów z lekooporną gruźlicą płuc w dużej mierze zależy od terminowej korekty chemioterapii i stosowania leków przeciwgruźliczych, na które zachowana jest wrażliwość. W leczeniu chorych na lekooporną, a zwłaszcza wielolekooporną gruźlicę płuc konieczne jest stosowanie leków rezerwowych: protionamid (etionamid), amikacyna (kanamycyna), ofloksacyna. Leki te, w przeciwieństwie do głównych (izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol, streptomycyna), są znacznie droższe, mniej skuteczne i mają wiele skutków ubocznych. Powinny być dostępne tylko dla wyspecjalizowanych placówek przeciwgruźliczych.
Do chwili obecnej w środowisku fitiatrycznym panuje dobrze ugruntowana świadomość, że rozprzestrzenianie się lekooporności jest integralną cechą skuteczności trwających działań przeciwgruźliczych. Przyczyny rozprzestrzeniania się lekooporności dotyczą różnych poziomów procesu epidemii i są zarządzane na różnych poziomach organizacji działań leczniczych i profilaktycznych. Monitorowanie lekooporności Mycobacterium tuberculosis jest istotną częścią kontroli rozprzestrzeniania się tej choroby zakaźnej. Pojęcie to jest interpretowane w dość szerokim zakresie, jednak zebrane dane statystyczne dotyczące lekooporności patogenu nie odzwierciedlają głębi istniejącego problemu. Ponadto obecny brak jednolitych zasad organizowania monitoringu gruźlicy lekoopornej w Federacji Rosyjskiej prowadzi do zniekształcenia rzeczywistego obrazu i nieporównywalności informacji otrzymywanych z różnych regionów. Od 1999 r. do państwowej sprawozdawczości statystycznej wprowadzono wskaźnik rozprzestrzeniania się oporności wielolekowej (MDR) wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów. Jednak do dnia dzisiejszego nie ustalono zasad rejestracji i rejestracji takich pacjentów, zasad obliczania wskaźników terytorialnego występowania gruźlicy lekoopornej, a mechanizmy zapewniające wiarygodność wyników badań nie zostały wykorzystane do w niezbędnym zakresie. W ciągu ostatnich 15 lat wielokrotnie badano rozprzestrzenianie się gruźlicy lekoopornej w różnych regionach Federacji Rosyjskiej. Jednak agregacja danych zgodnie z zasadą terytorialną lub dynamiką okazała się praktycznie niemożliwa, ponieważ nie ma ujednoliconych zasad organizowania monitorowania lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę. Wiarygodność wskaźnika lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę opiera się na przestrzeganiu trzech podstawowych zasad: ujednoliceniu stosowanych pojęć i terminów, zapewnieniu reprezentatywności początkowych danych do obliczania wskaźników terytorialnej lekooporności i zapewnieniu wiarygodność danych laboratoryjnych. Najważniejszym pojęciem w opisie procesu zakaźnego jest odporność krążącego szczepu patogenu wyizolowanego od nowo zdiagnozowanego chorego na gruźlicę w okresie diagnozy, tj. przed rozpoczęciem leczenia. Inną ważną koncepcją jest odporność patogenu nabyta w trakcie leczenia. W praktyce aktywnie wykorzystuje się pojęcie stabilności pierwotnej. Jednak w przypadku braku zasad rozliczania stabilności pierwotnej wskaźnik ten nie jest skuteczny. Pojęcie pierwotnej oporności stało się zbiorowe: obejmowało zarówno rzeczywistą pierwotną oporność MBT u nowo zdiagnozowanych pacjentów, jak i lekooporność MBT u nowo zdiagnozowanych pacjentów podczas chemioterapii (zasadniczo nabyta lekooporność). Wobec braku ścisłej kontroli, często jako nowo zdiagnozowani pacjenci brani byli pod uwagę również jako chorzy, którzy przebyli wcześniej chemioterapię przeciwgruźliczą. Często okazywało się, że dane dotyczące terytorialnego rozpowszechnienia lekowrażliwości, gromadzone w działach organizacyjno-metodologicznych, oraz te uzyskane w laboratoriach bakteriologicznych nie pokrywają się istotnie ze względu na różną rejestrację pacjentów jako nowo zdiagnozowanych. Czasami na niektórych terytoriach wskaźniki statystyczne nabierały paradoksalnej wartości. Na przykład skuteczność leczenia pacjentów z MDR okazała się wyższa niż wskaźniki dla nowo zdiagnozowanych pacjentów; Częstość występowania MDR wśród pacjentów z nawrotami była niższa niż wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów. W trakcie wizyt kuratorskich i rozmów z lekarzami ftyzjatrami okazywało się, że niekiedy stan MDR pacjenta determinowany był wynikami klinicznymi (tzw. opornością „kliniczną”), co jest niedopuszczalne przy określaniu wskaźników epidemiologicznych. Dlatego przy tworzeniu wskaźników rozprzestrzeniania się lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę konieczne jest ścisłe stosowanie pojęć opisanych w dokumentach regulacyjnych. Istnieją trzy grupy terminów używanych do opisania rozprzestrzeniania się lekooporności. Pierwsza grupa obejmuje koncepcje charakterystyki pacjentów, u których wykonuje się badania lekooporności. Należą do nich pacjenci z wydalaniem bakterii ustalonym metodą hodowli:
Pacjent wcześniej nieleczony – nowo zdiagnozowany pacjent zarejestrowany do leczenia, który wcześniej nie przyjmował leków przeciwgruźliczych lub przyjmował je krócej niż miesiąc.
Pacjent wcześniej leczony to pacjent zarejestrowany do ponownego leczenia, który wcześniej przyjmował leki przeciwgruźlicze przez okres dłuższy niż jeden miesiąc.
W celu oceny wyniku chemioterapii grupę wcześniej leczonych pacjentów dzieli się na:
Wcześniej leczony pacjent z nawracającą gruźlicą i innymi przypadkami powtórnego leczenia.
Druga grupa obejmuje koncepcje charakteryzujące szczepy Mycobacterium tuberculosis wyizolowane od jednego pacjenta, zgodnie z wynikami testów wrażliwości na leki:
Lekooporność MBT (DR MBT) to obecność lekoopornych szczepów MBT w wyizolowanej hodowli.
Pierwotna lekooporność - oporność na MBT u nowo zdiagnozowanego pacjenta, który nie był wcześniej leczony lub który przyjmował leki przeciwgruźlicze krócej niż jeden miesiąc (dotyczy pacjentów wcześniej nieleczonych).
Wtórna lekooporność - Oporność MBT u pacjentów po leczeniu przeciwgruźliczym przez miesiąc lub dłużej w momencie rejestracji drugiego kursu chemioterapii (dotyczy pacjentów wcześniej leczonych).
Połączona lekooporność to obecność u pacjenta hodowli MBT, która jest oporna na więcej niż jeden lek przeciwgruźliczy, z wyjątkiem oporności wielolekowej.
Ekstensywna lekooporność (XDR) oznacza, że u pacjenta posiew MBT jest odporny na co najmniej izoniazyd, ryfampicynę, ofloksocynę i jeden z dożylnych leków przeciwgruźliczych (kanomycynę lub kapriomycynę).
Spektrum lekooporności jest charakterystyczne dla MBT pod względem oporności na każdy z leków przeciwgruźliczych pierwszego i/lub drugiego rzutu.
Trzecia grupa terminów obejmuje wskaźniki lekowrażliwości populacji Mycobacterium tuberculosis krążącej na określonym obszarze. Obejmują one:
Częstotliwość pierwotnej lekooporności. Wskaźnik jest obliczany jako stosunek liczby nowo zdiagnozowanych pacjentów z gruźlicą z pierwotną lekoopornością do liczby wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów, u których przeprowadzono badania lekowrażliwości i charakteryzuje stan epidemiologiczny populacji czynnika wywołującego gruźlicę.
Częstość lekooporności wśród wcześniej leczonych przypadków gruźlicy. Wskaźnik jest obliczany jako stosunek liczby opornych hodowli MBT do liczby szczepów badanych pod kątem lekooporności u pacjentów zarejestrowanych do ponownego leczenia po nieudanym przebiegu chemioterapii lub nawrocie. W rzeczywistości jest to wskaźnik nabytej oporności w momencie rejestracji pacjentów do ponownego leczenia.
Podobnie oblicza się częstość występowania wielolekowej i rozległej lekooporności dla wybranych grup pacjentów (pacjenci nowo zdiagnozowani, wcześniej leczeni oraz pacjenci wcześniej leczeni z nawrotami)
Należy zauważyć, że powyższe terminy są akceptowane i stosowane w praktyce międzynarodowej (przez Światową Organizację Zdrowia, Międzynarodową Unię Przeciw Gruźlicy i Chorób Płuc, Komitet Zielonego Światła itp.), co pozwala na uzyskanie porównywalnych wyników i bycie w tym samym format badań. Należy zauważyć, że spośród wszystkich wyników lekowrażliwości uzyskanych przez laboratorium do obliczania wskaźników epidemiologicznych brane są pod uwagę tylko wyniki uzyskane z materiału diagnostycznego w pierwszym miesiącu po zarejestrowaniu pacjenta do leczenia. Zazwyczaj przyjmuje się, że uwzględnienie wszystkich zebranych danych na terenie oznacza, że są one reprezentatywne, ale w przypadku definicji wskaźników podatności na leki MBT nie zawsze tak jest.
Po pierwsze, ze względu na wieloetapowy proces pozyskiwania danych, rzeczywiste procesy epidemiczne znajdują odzwierciedlenie w zniekształconej formie (skuteczność wykrywania wydalin bakteryjnych w najlepszych przypadkach wynosi 70%, a często mniej niż 50%; pokrycie badaniami lekooporności wynosi 70 -90% wszystkich wydzielin bakteryjnych, ponadto wyniki badań lekowrażliwości są konsekwencją jakości pracy laboratoryjnej, która często nie jest kontrolowana).
Po drugie, w praktyce brak danych dotyczących wydalania bakterii i podatności na leki z reguły utożsamiany jest z ujemnymi wynikami badań.
Po trzecie, wykrywanie wydalin bakteryjnych na terytorium podmiotu wchodzącego w skład Federacji Rosyjskiej z reguły nie jest jednolite, dlatego reprezentacja takich danych w celu uwzględnienia rozpowszechnienia wrażliwości na leki może nie odzwierciedlać rzeczywistych procesów epidemiologicznych. Nieprzestrzeganie zasady reprezentatywności danych wyjściowych prowadzi do nienaturalnego rozrzutu wartości występowania gruźlicy MDR w różnych regionach Rosji, co widać w raportach statystycznych z ostatnich lat.
Na przykład w 2006 r. rozkład rozprzestrzeniania się MDR wahał się od 3% (obwody Smoleńsk, Kursk, Amur, Terytorium Krasnodarskie) do 80% (Ewenki Okręg Autonomiczny). W związku z powyższym przy obliczaniu wskaźnika terytorialnego konieczne jest utworzenie próby wtórnej ze spontanicznie uzyskanej próby pacjentów zgodnie z zasadą jednolitej reprezentacji pacjentów z poszczególnych powiatów (reprezentatywność powiatowa). W praktyce oznacza to, co następuje. W pierwszej kolejności konieczne jest obliczenie kwot dla liczby pacjentów uwzględnionych w analizie dla każdego powiatu (w którym prowadzone są badania bakteriologiczne) na podstawie zachorowalności w powiatach i liczby wykrytych bakterii. To znaczy, aby obliczyć terytorialny wskaźnik lekooporności, należy utworzyć próbkę wtórną ze wszystkich dostępnych wyników oznaczania lekooporności. Na obszarze o najmniejszej liczbie wydalin bakteryjnych do kalkulacji wskaźników uwzględnia się akceptowalne wyniki wszystkich przeprowadzonych badań. Kwoty dla pozostałych powiatów obliczane są zgodnie z zasadą równej reprezentacji pacjentów ze wszystkich powiatów. W takim przypadku łączna liczba badań uwzględnionych w obliczeniach wskaźników będzie mniejsza niż liczba pacjentów z dostępnymi wynikami dotyczącymi wrażliwości na leki. W próbie do obliczania wskaźnika terytorialnego wyniki uwzględnia się zgodnie z proporcją wyników pozytywnych. Załóżmy na przykład, że w trzech powiatach danego regionu zachorowalność na gruźlicę w populacji wynosi 50, 70 i 100 chorych na 100 000 mieszkańców, przy czym powiat o największej zachorowalności jest najmniejszy. Załóżmy, że na tych obszarach wykryto 70, 50 i 40 pacjentów, a liczba wydalaczy bakteryjnych wynosi 40, 40 i 20 osób (tab. 3).
Tabela 3
Przykład obliczenia terytorialnego wskaźnika lekooporności wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów
|
Zachorowalność (na 100 tys. ludności) |
|||
|
Liczba zidentyfikowanych pacjentów |
|||
|
Liczba wydalaczy bakterii |
|||
|
Liczba pacjentów z lekoopornością |
|||
|
Całkowita liczba testów |
|||
|
Liczba pozytywnych testów |
|||
|
Wskaźnik LU Zgodnie z zasadą reprezentatywności 31,8% Bez przestrzegania zasady reprezentatywności 21% |
|||
Najmniejszą liczbę wydalaczy bakterii stwierdzono w regionie trzecim, więc obliczenia kwot będą oparte na wskaźnikach znalezionych dla regionu trzeciego. Tak więc, przy poziomie występowania 100-20 bakterii wydalniczych należy wziąć pod uwagę, następnie przy częstości występowania 50-10 wydalin bakteryjnych, a przy częstości występowania 70,14 bakterii wydalających. Wśród branych pod uwagę wyników testów lekowrażliwości należy zachować dodatni odsetek dla każdego regionu. Oznacza to, że w pierwszym okręgu, przy stosunku pozytywnych i negatywnych wyników testu wynoszącym 1:7, limit będzie obejmował 1 pozytywny i 9 negatywnych wyników. W drugim okręgu, jeśli stosunek pozytywnych i negatywnych wyników badań wynosi 3:16, limit będzie obejmował 3 pozytywne i 11 negatywnych wyników. Wówczas wartość terytorialnego wskaźnika wrażliwości na narkotyki, uzyskanego zgodnie z zasadą reprezentatywności danych według powiatów, będzie o jedną trzecią wyższa niż jego oszacowanie na podstawie wszystkich zebranych wyników badań. Takie podejście zapewnia wiodącą rolę działów organizacyjnych i metodologicznych federalnych i terytorialnych instytucji przeciwgruźliczych w organizowaniu monitorowania wskaźników rozprzestrzeniania się lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę. Uwzględnienie reprezentatywności terytorialnej powinno być prowadzone w celu oceny wskaźnika u nowo zdiagnozowanych pacjentów. Celowość uwzględnienia reprezentatywności terytorialnej przy ocenie wskaźnika DR u wcześniej leczonych pacjentów powinna być przedmiotem odrębnego badania, ponieważ nabyta oporność MBT na leki przeciwgruźlicze bardziej zależy od jakości leczenia niż jest to cecha charakterystyczna sytuacja epidemiologiczna. Dla laboratoriów bakteriologicznych oznacza to również dodatkowy krok w klasyfikacji wyników. Etykiety należy dodać dla tych wyników, które mogą być włączone przez działy organizacyjne i metodologiczne do próby wtórnej w celu obliczenia terytorialnych wskaźników lekooporności. Należą do nich tylko te wyniki, które spełniają wymagania dotyczące zapewnienia wiarygodności badań laboratoryjnych. Oznacza to przestrzeganie zasad:
Nie uwzględniaj wyników wrażliwości na leki przy wzroście MBT mniejszym niż 5 jtk przy początkowej inokulacji, ponieważ przy takiej liczbie wyhodowanych kolonii wyniki oporności nie są wystarczająco dokładne i w dużej liczbie przypadków (od 10 do 30% w zależności od leku) nie pasują podczas ponownego badania wrażliwości na lek .
Nie uwzględniać wyników lekowrażliwości w przypadku krytycznej wrażliwości MBT (gdy wzrost na probówce z lekiem przeciwgruźliczym jest bliski 20 CFU), co również prowadzi do dużych błędów w powtarzanych testach lekowrażliwości (do 25%).
Reprezentatywność danych to nie tylko ich kontrolowana ilość, ale także przestrzeganie jednolitej procedury ich pozyskiwania we wszystkich regionach. Zbieranie danych wstępnych powinno odbywać się w powiatowych przychodniach gruźliczych i laboratoriach mikrobiologicznych, na podstawie których leczeni są pacjenci. Badanie wrażliwości na leki MBT u pacjentów w celu wytworzenia wskaźników powinno być prowadzone głównie w centralnych laboratoriach terytorialnych (regionalnych), gdzie należy również przeprowadzić identyfikację gatunkową kultur dla wszystkich pacjentów.
System zapewnienia wiarygodności danych laboratoryjnych jest wielopoziomowym, skoordynowanym systemem monitorowania metod organizacyjnych, laboratoryjnych, statystycznych. Polega ona na kontroli jakości dokumentacji, wewnątrzlaboratoryjnej kontroli jakości badań, zewnętrznej kontroli jakości badań, kontroli szacunków wskaźników statystycznych. jest akceptowany na całym świecie. Obejmuje on co najmniej: regularne uzgadnianie zebranych informacji księgowych w działach organizacyjnych i metodycznych oraz laboratoriach bakteriologicznych na poziomie terytorialnym; z reguły 1 raz na 2-4 tygodnie, w zależności od ilości danych; prowadzenie rejestru terytorialnego wszystkich pacjentów z MDR i XDR; selektywna kontrola przesyłanych danych na poziomie federalnym i regionalnym (selektywna kontrola list pacjentów z MDR i XDR oraz niektórych próbek pacjentów z wrażliwymi i opornymi posiewami MBT). Ze względu na brak sztywnych wymagań dotyczących jakości badań laboratoryjnych, wiarygodność ich wyników w niektórych przypadkach nie może być obiektywnie oceniona. Według oficjalnych danych ponad 380 laboratoriów mikrobiologicznych przeprowadza testy wrażliwości czynnika wywołującego gruźlicę na leki przeciwgruźlicze, ale jednocześnie metody są stosowane w różnych laboratoriach, których wyniki mogą nie być porównywalne z każdym inny. W wielu przypadkach dane laboratoryjne dotyczące wrażliwości na leki MBT są uzyskiwane bez przestrzegania standardów laboratoryjnych Oprócz wymagań formalnych dotyczących jakości badań laboratoryjnych konieczne jest uwzględnienie cech metod badawczych, które obiektywnie nie pozwalają na osiągnięcie wymagana dokładność badań (95%). Przede wszystkim dotyczy to pacjentów nielicznobakteryjnych, których należy wykluczyć z obliczeń terytorialnych wskaźników lekooporności. Jak wynika z ankiety laboratoriów przeprowadzonych podczas wizyt kuratorskich i ankiet, stężenia krytyczne preparatów stosowanych w laboratoriach bakteriologicznych do oznaczania wrażliwości na leki MBT dwukrotnie różniły się zarówno w jednym, jak iw drugim kierunku od zalecanych standardów. Stwierdzono, że nie są przestrzegane zasady obliczania rozcieńczeń leków do badań w większości laboratoriów, co prowadzi do zniekształcenia wyników. Aby nie przekroczyć określonego błędu pomiaru, konieczne jest:
zapewnić dokładność wyników badań lekowrażliwości na poziomie co najmniej 95% zgodności testów izoniazydowych i ryfampicyny oraz co najmniej 85% zgodności wyników testów dla etambutolu i streptomycyny, w celu zapewnienia regularnego udziału laboratorium w zewnętrznych cyklach oceny jakości na panelu testowym certyfikowanych kultur MBT;
minimalizacja błędu w laboratoryjnym oznaczaniu DR MBT (nie więcej niż 5% dla szczepów MTB z MDR), niezależnie od zastosowanej metody, dla której konieczne jest jak największe scentralizowanie badań nad DR MBT. Jednak wszystkie laboratoria powinny uczestniczyć w zewnętrznych cyklach oceny jakości.
Oczywiście we wszystkich regionach testy laboratoryjne pod kątem lekowrażliwości MBT powinny być przeprowadzane według jednej znormalizowanej metodologii, a przede wszystkim w naczelnych laboratoriach terytorialnych szkół zawodowych podmiotów Federacji. O istotności problemu jakości badań laboratoryjnych decyduje złożoność metody określania wrażliwości na leki MBT. Od procedury uzyskania plwociny od pacjenta do wniosku laboratorium bakteriologicznego na temat czułości lub stabilności wyizolowanej hodowli MBT wykonuje się szereg oddzielnych procedur sekwencyjnych. Każdy z nich ma swoje prawdopodobieństwo błędu. Skumulowany błąd do czasu otrzymania wyniku testu wynosi obecnie około 30%. W najlepszym przypadku, eliminując błędy zależne od jakości pracy laboratoryjnej, skumulowany błąd wyniesie 10%, w rzeczywistości poziom błędu od 12 do 17% dla różnych leków przeciwgruźliczych można uznać za możliwy do osiągnięcia (tabela 4)
Tabela 4
Powstawanie skumulowanego błędu w określaniu lekooporności próbki od jednego pacjenta
|
Procedury (i źródła błędów) |
Prawdopodobieństwo błędu, % |
||
|
Prawdziwa sytuacja |
Idealna sytuacja |
Sytuacja osiągalna |
|
|
1 Przygotowanie materiału diagnostycznego (niedokładność stężeń środków odkażających) |
|||
|
2 Stosowanie niestandardowych pożywek (różny siew upraw wrażliwych i odpornych) |
|||
|
3 Kontrola temperatury (utrata plonów) |
|||
|
4 Przygotowanie probówek z pożywkami i lekami przeciwgruźliczymi (jakość pożywek i odczynników, niedokładność stężeń) |
|||
|
5 Uwzględnianie kultur oligobacilli (w odniesieniu do wszystkich kultur) |
|||
|
6 Uwzględnianie kultur o krytycznej wrażliwości (w zakresie wszystkich testów) |
|||
|
Skumulowany błąd (%) |
|||
Rozważana sytuacja podkreśla wagę problemu zapewnienia wysokiej jakości pracy laboratoriów bakteriologicznych i ich badania pod kątem lekowrażliwości prątków. Aby zapewnić jakość danych laboratoryjnych dotyczących lekowrażliwości we wszystkich regionach kraju, wymagane jest ustanowienie gwarantowanego systemu ciągłej kontroli jakości badań laboratoryjnych dla laboratoriów bakteriologicznych szkół zawodowych. Kontrola jakości badań powinna być prowadzona na wszystkich poziomach. Wszystkie laboratoria bakteriologiczne powinny przeprowadzać wewnętrzne i zewnętrzne testy oceny jakości. Zewnętrzna ocena jakości badań w laboratoriach powinna być prowadzona zarówno na podstawie jednego panelu referencyjnego szczepów MBT, jak i w formie selektywnej kontroli kultur. W przypadku niezadowalających wyników zewnętrznej oceny jakości badań, obliczenie średnich rosyjskich wskaźników należy przeprowadzić dwukrotnie: z uwzględnieniem wyników badań w podmiotach Federacji Rosyjskiej i bez nich, w których takie wyniki zostały uzyskane. Aby zapewnić jakość badań laboratoryjnych na poziomie federalnym, wymagany jest stały system zewnętrznej kontroli jakości, zintegrowany z międzynarodowym systemem zewnętrznej oceny jakości laboratoryjnej diagnostyki gruźlicy. Obecna praktyka przygotowywania panelu testowego kultur MBT dla FSVOK przez bakteriologów ogólnych, bez wystarczającego doświadczenia w fthisiobacteriology, prowadzi do pewnych błędów systemowych w wyniku stosowania innych metod określania wrażliwości na lek, niezgodności z zasadami przygotowania pożywek , ponowne wysiewanie kultur MBT itp. . Ponadto laboratoria nadzorujące pozbawione są możliwości udzielenia pomocy w tym dziale pracy. W związku z tym, aby zapewnić wiarygodność oceny częstości występowania MBT, konieczne jest ścisłe przestrzeganie technologii tworzenia wskaźników. Dziś oznacza to konieczność szeregu uzupełnień w organizacji służby przeciwgruźliczej. Konieczne jest wprowadzenie dodatkowych funkcji dla działów organizacyjno-metodologicznych oraz laboratoriów bakteriologicznych zarówno w naczelnych instytucjach przeciwgruźliczych, jak i federalnych wyspecjalizowanych instytutach badawczych. Zasady zbierania danych reprezentatywnych powinny być kontrolowane przez wydziały organizacyjne i metodologiczne naczelnych instytucji przeciwgruźliczych podmiotów Federacji Rosyjskiej. Opracowaniem i wdrożeniem tych zasad powinny zajmować się nadzorujące wyspecjalizowane instytuty badawcze. Do koordynacji działań poszczególnych laboratoriów referencyjnych potrzebne jest specjalne zunifikowane centrum metodologiczne zewnętrznej oceny jakości badań. Wskazane jest zorganizowanie takiego centrum metodologicznego w Ministerstwie Zdrowia Federacji Rosyjskiej. Wdrożenie tych zasad organizowania monitoringu lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę umożliwi uzyskanie reprezentatywnych danych na temat rozprzestrzeniania się lekoopornych form MBT, co umożliwi określenie możliwości wprowadzenia nowoczesnych technologii leczenia, opracować państwową strategię leczenia pacjentów z gruźlicą wielolekooporną, stworzyć warunki do wykorzystania doświadczenia i doświadczenia w walce z gruźlicą, możliwości organizacji międzynarodowych.
Zapobieganie rozwojowi lekooporności.
Metody zapobiegania naturalnym mutacjom prowadzącym do powstania lekooporności MBT są nieznane. Jednak przemyślane i odpowiednie leczenie pacjentów z gruźlicą może zminimalizować selekcję opornych szczepów MBT, zarówno u tych, którzy rozpoczynają leczenie po raz pierwszy, jak iu pacjentów, którzy już je otrzymali. Oprócz wyboru odpowiedniego schematu chemioterapii, absolutnie niezbędne jest zapewnienie przestrzegania schematu leczenia. Wreszcie bardzo ważne jest zapobieganie rozprzestrzenianiu się MDR-TB wśród osób, które mają kontakt (lub możliwość takiego kontaktu) z pacjentami z MDR-TB.
Diagnostyka gruźlicy wielolekoopornej. Jedynym sposobem potwierdzenia rozpoznania MDR-TB jest badanie lekowrażliwości hodowli prątków wyizolowanej od chorego i udowodnienie jej oporności na co najmniej izoniazyd i ryfampicynę.U wszystkich chorych zaleca się badanie wrażliwości MBT na izoniazyd, ryfampicynę, etambutol i streptomycynę przed rozpoczęciem leczenia. Zapewni to identyfikację wszystkich pacjentów z MDR-TB. Jeśli to możliwe, do podstawowego badania przesiewowego można włączyć testy wrażliwości na inne leki, takie jak kanamycyna, ofloksacyna i etionamid. W przypadku stwierdzenia MDR-TB można zlecić badanie lekowrażliwości na wszystkie leki drugiego rzutu. Jeśli w trakcie leczenia pacjent nadal ma wydalanie bakterii (zgodnie z wynikami mikroskopii lub posiewu plwociny) lub obserwuje się kliniczną i radiologiczną progresję procesu gruźlicy, konieczne jest ponowne zbadanie wrażliwości MBT na lek. Tam, gdzie w danym regionie zasoby do badania lekowrażliwości są ograniczone, bardziej praktyczne jest selektywne podejście do badania lekowrażliwości w oparciu o indywidualne wskazania. W takich przypadkach tylko próbki plwociny od pacjentów z podejrzeniem MDR-TB są wysyłane do hodowli i późniejszego badania oporności. Grupy pacjentów, u których takie podejście może być przydatne:
Pacjenci wcześniej leczeni z powodu gruźlicy
Pacjenci, którzy mieli kontakt z pacjentem z potwierdzoną diagnozą MDR-TB.
Pacjenci, którzy mieli kontakt z chorymi na gruźlicę, którzy zmarli w trakcie leczenia pod obserwacją bezpośrednią (DOT).
Pracownicy służby zdrowia.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV
Pacjenci, u których mikroskopia plwociny pozostaje dodatnia (lub ponownie uzyskuje wynik dodatni) po 4 miesiącach leczenia.
Pacjenci w więzieniu
Wiarygodne wyniki badań lekowrażliwości MBT są podstawą optymalnego leczenia MDR-TB. Wiele regionalnych laboratoriów jest w stanie zbadać jedynie podatność na leki pierwszego rzutu (H, R, E, S). Testy wrażliwości drugiej linii są zwykle wykonywane w wyspecjalizowanych ośrodkach lub międzynarodowych laboratoriach referencyjnych. Wszystkie laboratoria wymagają regularnej kontroli jakości wyników.
Bibliografia.
Gruźlica (9)
Test >> Medycyna, zdrowieZorganizuj nawet izolację pacjentów z leczniczo zrównoważony formularze gruźlica",- stwierdził naczelny lekarz sanitarny …różnorodność metod profilaktyki, diagnostyki, leczenie i rehabilitacja w gruźlica, co wiąże się z opracowaniem wdrożenia...
Gruźlica jelita i Gruźlica węzły chłonne krezkowe
Streszczenie >> Medycyna, zdrowieWynika to z obecności leczniczo-zrównoważony mutanty prątków. Na... długie kursy chemioterapii. Leczenie gruźlica jelito powinno być wykonane w... najskuteczniejszych schematach leczenie gruźlica jelito jest codziennie Przyjęcie izoniazyd i...
Leczniczy surowce roślinne zawierające saponiny
Streszczenie >> Historia... leczniczy surowy materiał. Problem z aplikacją leczniczy rośliny w produkcji leczniczy ... w wytrząsanie z wodą, jak w przypadku obecności saponin triterpenowych, tworzy się zrównoważony... są używane w leczenie serce... w niektóre formy gruźlica ...
Balabanova Ya.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova SM., Melentiev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevrozh. Drobnevsky F. Analiza czynników ryzyka lekooporności u pacjentów z sektorem cywilnym i więziennym w regionie Samara w Rosji // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2005. - nr 5. - S. 25-31.
Baranov AA, Maryandyshev A.O., Nizovtseva NI, Oparina EN, Presnova SE, Gvozdovskaya LA, Markelov Yu.M., Trekin IA, Tungusova O.S., Mannsocker T. Dystrykt Federalny Federacji Rosyjskiej // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2006r. - nr 12. - S. 9-12.
Belyakov V.D. Proces epidemiczny (teoria i metoda badań).- L .: Medycyna, 1964.- 238 s.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Problemy z tworzeniem wskaźników epidemiologicznych gruźlicy // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2008r. - nr 7. - C. 8-14.
Beaglehole R. Podstawy epidemiologii. WHO. Genewa, 1994.- S.1-16.
Wiszniewski B.I. Główne kierunki pracy laboratorium mikrobiologii gruźlicy // Gruźlica: problemy diagnostyki, leczenia i profilaktyki. - Petersburg, 2003. - S. 34-38.
Własow W.W. Epidemiologia we współczesnej Rosji // Międzynarodowe czasopismo praktyki medycznej. - 2001, nr 2:. – s.27-29.
Własow W.W. Skuteczność badań diagnostycznych. M: Medycyna 1988. - 245 s.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Monitorowanie lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę w Rosji 1979-1998. // Problemy gruźlicy i chorób płuc - 2000. - nr 5. –S.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Elementy monitorowania lekooporności czynnika wywołującego gruźlicę w celu oceny skuteczności krajowego programu opieki przeciwgruźliczej ludności // Problemy gruźlicy i chorób płuc - 2001. - nr 2. –S.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Główne problemy regionalnych laboratoriów bakteriologicznych instytucji przeciwgruźliczych // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2008. - nr 5. - S. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitorowanie lekooporności Mycobacterium tuberculosis w regionach Federacji Rosyjskiej // List informacyjny (wysłany do podmiotów pod nr 10-11/06-6013 z dnia 18 maja 2007 r. Roszdrav 2008 r.). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Sposoby optymalizacji diagnostyki laboratoryjnej gruźlicy. // Katalog szefa CDL, 2008, nr 12, S.17-28.
Rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej z dnia 21 marca 2003 r. Nr 109 „W sprawie poprawy środków przeciwgruźliczych w Federacji Rosyjskiej”
Przewodnik po epidemiologii chorób zakaźnych. - T. 1. Wyd. W I. Pokrowskiego. - M.: Medycyna, 1993. - 373 s.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Monitorowanie lekooporności Mycobacterium tuberculosis w Republice Mari El // Problemy gruźlicy i chorób płuc.- 2008.- №9. –S.13-26.
Wzrost multioporu grozi zwrotem gruźlica w nieuleczalne...
V. Yu Mishin, doktor nauk medycznych, profesor
Centralny Instytut Badawczy Gruźlicy RAMS,
MGMSU, Moskwa
Jakie są możliwe opcje gruźlicy płuc w odniesieniu do leczenia farmakologicznego?
Jaka jest rola fluorochinolonów w leczeniu gruźlicy płuc?
| Narkotyk | Stężenie, µg/ml |
| Izoniazyd | 1 |
| Ryfampicyna | 40 |
| Streptomycyna | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Kanamycin | 30 |
| Amikacin | 8 |
| Protionamid | 30 |
| Ofloksacyna | 5 |
| Cykloseryna | 30 |
| Pirazynamid | 100 |
Pierwszy etap charakteryzuje się intensywną nasyconą chemioterapią czterema do pięciu lekami przeciwgruźliczymi przez 2-3 miesiące, co prowadzi do zahamowania namnażania się populacji prątków, zmniejszenia jej liczebności i zapobiegania rozwojowi lekooporności. Pierwszym krokiem jest połączenie leków składających się z izoniazydu, ryfampicyny, pirazynamidu, streptomycyny i/lub etambutolu.
Drugi etap - mniej intensywna chemioterapia - przeprowadza się z reguły za pomocą dwóch lub trzech leków przeciw gruźlicy. Celem drugiego etapu jest oddziaływanie na pozostałą populację bakterii, która w większości jest wewnątrzkomórkowa w postaci przetrwałych form prątków. Tutaj głównym zadaniem jest zapobieganie rozmnażaniu pozostałych prątków, a także stymulowanie procesów naprawczych w płucach za pomocą różnych czynników patogenetycznych i metod leczenia.
Takie metodyczne podejście do leczenia PTTL pozwala na 100% ustąpienie ustąpienia do końca pierwszego etapu chemioterapii skojarzonej pod bezpośrednim nadzorem lekarskim, a do końca całego przebiegu leczenia zamknięcie ubytków w płucach w ponad 80% pacjentów z nowo rozpoznaną i nawracającą gruźlicą płuc.
Dużo trudniejsza jest kwestia prowadzenia leczenia etiotropowego drugiego wariantu, do którego zaliczamy LUTL wywołane lekoopornym (DR) MBT do jednego lub więcej leków przeciwgruźliczych i/lub ich kombinacji. LUTL jest szczególnie dotkliwy u pacjentów z wieloma LR MBT do izoniazydu i ryfampicyny, czyli do głównych i najskuteczniejszych leków przeciwgruźliczych. Dlatego poszukiwanie nowych koncepcyjnych sposobów zwiększenia skuteczności leczenia LUTL oraz opracowanie nowoczesnej metodologii dla specyficznego oddziaływania na LR MBT jest jednym z najważniejszych i priorytetowych obszarów współczesnej fitzjologii.
Rozwój LR z MBT do PTP jest jedną z głównych przyczyn niewystarczająco skutecznej chemioterapii etiotropowej. Chorzy na gruźlicę, którzy wydalają szczepy LR MBT pozostają przez długi czas wydalaczami bakterii i mogą zarażać innych patogenem LR. Im większa liczba pacjentów wydalających LR MBT, tym większe ryzyko rozprzestrzenienia się infekcji wśród osób zdrowych i pojawienia się nowych przypadków gruźlicy o pierwotnej oporności nie tylko na główne, ale i rezerwowe leki przeciwgruźlicze.
Zjawisko LR MBT ma duże znaczenie kliniczne. Istnieje ścisły związek między zmianami ilościowymi w populacji prątków a zmianami szeregu właściwości biologicznych MBT, z których jedną jest LR. W aktywnie rozmnażającej się populacji bakterii zawsze występuje niewielka liczba mutantów LR, które nie mają praktycznego znaczenia, ale wraz ze zmniejszaniem się populacji bakterii pod wpływem chemioterapii zmienia się stosunek liczby LR do opornego MBT. W tych warunkach następuje reprodukcja głównie opornych MBT, ta część populacji bakterii wzrasta. Dlatego w praktyce klinicznej konieczne jest zbadanie LR MBT i porównanie wyników tego badania z dynamiką procesu gruźliczego w płucach.
Zgodnie z definicją ekspertów WHO LUTL to przypadek gruźlicy płuc z uwolnieniem MBT opornego na jeden lub więcej leków przeciwgruźliczych. Według Centralnego Instytutu Badawczego Gruźlicy Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, co drugi nowo zdiagnozowany i wcześniej nieleczony pacjent z lekami przeciwgruźliczymi w plwocinie wykazywał LR na MBT leki przeciwgruźlicze, a 27,7% z nich wykazywało oporność na gruźlicę. dwa główne leki przeciwgruźlicze - izoniazyd i ryfampicyna. W przewlekłej gruźlicy włóknisto-jamistej częstość wtórnego LR MBT wzrasta do 95,5%.
Naszym zdaniem, a to jest podstawą naszej koncepcji, w celu zwiększenia skuteczności leczenia gruźlicy wywołanej przez LR MBT konieczne jest przede wszystkim zastosowanie przyspieszonych metod wykrywania LR MBT, co umożliwia zmienić schemat chemioterapii w odpowiednim czasie.
Badanie lekooporności MBT jest obecnie możliwe metodami bezpośrednimi i pośrednimi.
Bezpośrednią metodą oznaczania LR MBT jest bezpośrednia inokulacja plwociny na stałym podłożu odżywczym z dodatkiem określonych stężeń leków przeciwgruźliczych (patrz tabela). Wyniki bezpośredniej metody mikrobiologicznej określania lekooporności MBT są brane pod uwagę w 21-28 dobie, co pozwala na skorygowanie chemioterapii w tym okresie.
Pośrednia metoda określania wrażliwości na lek MBT wymaga od 30 do 60, a czasem nawet do 90 dni, ponieważ plwocinę najpierw wysiewa się na pożywkę stałą i dopiero po uzyskaniu hodowli MBT wysiewa się ją ponownie na media z dodatkiem PTP. Jednocześnie korekta chemioterapii ma z reguły charakter opóźniony, już w końcowej fazie intensywnej fazy chemioterapii.
Ostatnio do przyspieszonego oznaczania lekooporności zastosowaliśmy metodę radiometryczną z wykorzystaniem automatycznego systemu BASTEC-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), który pozwala na wykrycie lekooporności MBT w płynnym podłożu Middlebrook 7H10 po 6-8 dni.
Równie ważne jest prawidłowe leczenie nowo zdiagnozowanych pacjentów z gruźlicą płuc oraz stosowanie nowoczesnych schematów chemioterapii z zastosowaniem kombinacji czterech do pięciu głównych leków przeciwgruźliczych na początku leczenia, aż do uzyskania wyników lekooporności MBT. W takich przypadkach znacznie wzrasta prawdopodobieństwo, że nawet w obecności pierwotnej LR MBT efekt bakteriostatyczny będzie wywierał dwa lub trzy leki chemioterapeutyczne, na które zachowana jest wrażliwość. To właśnie nieprzestrzeganie przez lekarzy dentystów schematów skojarzonej chemioterapii opartej na dowodach w leczeniu nowo zdiagnozowanych i nawrotowych pacjentów, a wyznaczenie przez nich tylko trzech leków przeciwgruźliczych jest poważnym błędem medycznym, który ostatecznie prowadzi do powstania najtrudniejsze do leczenia wtórnego LR MBT.
Obecność LR MBT u chorego na gruźlicę płuc znacznie zmniejsza skuteczność leczenia, prowadzi do pojawienia się postaci przewlekłych i nieuleczalnych, aw niektórych przypadkach do zgonów. Szczególnie ciężkie są specyficzne zmiany w płucach u pacjentów z wieloopornym MBT, u których występuje mnoga LR, przynajmniej do izoniazydu i ryfampicyny, czyli do głównych i najaktywniejszych leków przeciwgruźliczych. LR MBT ma nie tylko znaczenie czysto kliniczne i epidemiologiczne, ale także ekonomiczne, ponieważ leczenie takich chorych rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi jest znacznie droższe niż chorych z wrażliwym MBT na główne leki chemioterapeutyczne.
W tych warunkach poszerzenie listy rezerwowych leków przeciwgruźliczych wpływających na LR MBT jest istotne i niezwykle ważne dla poprawy skuteczności leczenia pacjentów z LUTL. Ponadto dodanie nieswoistej infekcji oskrzelowo-płucnej do LUTL znacznie pogarsza przebieg określonego procesu w płucach, co wymaga wyznaczenia dodatkowych antybiotyków o szerokim spektrum działania. W związku z tym stosowanie antybiotyków wpływających zarówno na MBT, jak i na niespecyficzną patogenną mikroflorę oskrzelowo-płucną jest poparte dowodami i właściwe.
Pod tym względem taki lek z grupy fluorochinolonów jak ofloksacyna (tarivid) sprawdził się dobrze w Rosji. Wybraliśmy lomefloksacynę jako lek, który nie jest jeszcze powszechnie stosowany w leczeniu gruźlicy i który, sądząc po dostępnych danych, praktycznie nie ma skutków ubocznych i rzadko rozwija LR patogenów chorób zakaźnych.
Lomefloksacyna (Maxaquin) to lek przeciwbakteryjny z grupy fluorochinolonów. Jak wszyscy przedstawiciele pochodnych kwasu hydroksychinolonokarboksylowego, maxaquin wykazuje wysoką aktywność wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich (w tym opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis) i Gram-ujemnych (w tym Pseudomonas), w tym przeciwko różnym typom Mycobacterium tuberculosis).
Mechanizm działania Maxaquin polega na hamowaniu gyrazy chromosomalnego i plazmidowego DNA, enzymu odpowiedzialnego za stabilność przestrzennej struktury DNA drobnoustrojów. Powodując despirylizację DNA komórek drobnoustrojów, maxakvin prowadzi do śmierci tego ostatniego.
Maksakwin ma inny mechanizm działania niż inne środki przeciwbakteryjne, dlatego nie ma na niego oporności krzyżowej z innymi antybiotykami i lekami chemioterapeutycznymi.
Głównym celem pracy było zbadanie klinicznej i mikrobiologicznej skuteczności maxakwiny w kompleksowym leczeniu pacjentów z destrukcyjnymi LUTL wydzielającymi LR MBT do izoniazydu, ryfampicyny i innych leków przeciwgruźliczych, a także w połączeniu gruźlicy z niespecyficznym infekcja oskrzelowo-płucna.
Pod nadzorem 50 pacjentów z destrukcyjnym LUTL, wydzielającym z plwociną LR MBT do izoniazydu, ryfampicyny i szeregu innych leków przeciwgruźliczych. Ci ludzie w wieku od 20 do 60 lat tworzyli główną grupę.
Grupa kontrolna obejmowała również 50 pacjentów z destrukcyjnym LUTL płuc w tej samej grupie wiekowej, przypisując LR MBT do izoniazydu, ryfampicyny i innych leków przeciwgruźliczych. Pacjenci ci byli leczeni samym protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem.
U 47 pacjentów z grupy głównej i 49 pacjentów z grupy kontrolnej metody mikrobiologiczne ujawniły w plwocinie różne patogeny niespecyficznego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
Wśród pacjentów z grupy głównej gruźlicę rozsianą stwierdzono u 5 osób, naciekowe – u 12, serowate zapalenie płuc – u 7, jamiste – u 7 i włóknisto-jamiste – u 17 osób. Większość pacjentów (45 pacjentów) miała rozległą gruźlicę płuc z uszkodzeniami więcej niż dwóch płatów, 34 pacjentów miało wyrostek obustronny. U wszystkich pacjentów z grupy głównej MBT wykryto w plwocinie, zarówno za pomocą mikroskopii Ziehl-Nielsen, jak i hodowli na pożywkach. Jednocześnie ich MBT były odporne przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę. Należy zauważyć, że wszyscy pacjenci byli wcześniej wielokrotnie i nieskutecznie leczeni głównymi lekami przeciwgruźliczymi, a ich specyficzny proces nabrał nawracającego i przewlekłego charakteru.
W obrazie klinicznym dominowały objawy zatrucia wysoką temperaturą ciała, pocenie się, adynamia, zmiany zapalne we krwi, limfopenia, podwyższony OB do 40-50 mm na godzinę. Należy zauważyć obecność objawów choroby w klatce piersiowej - kaszel z plwociną, czasem znaczną ilość, śluzowo-ropny, a u połowy pacjentów - ropny, o nieprzyjemnym zapachu. W płucach słyszano obfite kataralne zjawiska typu drobnych, średnich, a czasem grubych, bulgoczących wilgotnych rzęsek.
U większości pacjentów dominowały objawy kliniczne, które raczej wpisują się w obraz niespecyficznych zmian oskrzelowo-płucnych (zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc, tworzenie ropni) z częstymi i praktycznie niesłabnącymi zaostrzeniami.
Głównym czynnikiem sprawczym zakażenia nieswoistego był Streptococcus hemoliticus u 15,3% i Staphilococcus aureus u 15% chorych. Wśród mikroflory Gram-ujemnej Enterobacter cloacae dominował w 7,6% przypadków. Należy zwrócić uwagę na wysoką częstość asocjacji patogenów niespecyficznego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
MBT stwierdzono u wszystkich 50 pacjentów. U 42 osób stwierdzono obfite wydalanie bakterii. U wszystkich pacjentów wyizolowane szczepy MBT były oporne na izoniazyd i ryfampicynę. Jednocześnie u 31 pacjentów oporność MBT na izoniazyd i ryfampicynę połączono z innymi lekami przeciwgruźliczymi.
Minimalne stężenie hamujące (MIC) maxachinu określono na szczepach laboratoryjnych H37Rv i Academia oraz szczepach klinicznych (izolatach) wyizolowanych od 30 pacjentów, z których 12 izolatów było wrażliwych na wszystkie główne leki chemioterapeutyczne, a 8 było opornych na izoniazyd, ryfampicynę i streptomycyna. W doświadczeniach in vitro zahamowanie wzrostu szczepów laboratoryjnych MBT zaobserwowano w strefie 57,6±0,04 do 61,8±0,02 mikronów/ml, czyli prawie siedmiokrotnie więcej niż wskaźniki charakterystyczne dla innych leków przeciwgruźliczych.
Tak więc w trakcie badań mikrobiologicznych ustalono wyraźny efekt bakteriologiczny maxakwiny na MBT, podczas gdy silniejszy efekt zaobserwowano w przypadku ekspozycji na szczepy i izolaty wrażliwe na leki. Jednak przy podwyższonych stężeniach maxakwiny efekt jest również zauważalny po ekspozycji na wielolekooporne MBT, które są odporne na główne APT.
Wszystkich 50 pacjentów z grupy głównej leczono preparatem Maxaquin w opracowanej przez nas kombinacji z innymi lekami rezerwowymi: protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem.
Maxakvin był przepisywany w dawce 800 mg na dobę doustnie raz rano, razem z innymi lekami przeciwgruźliczymi w celu uzyskania maksymalnego całkowitego stężenia bakteriostatycznego we krwi i zmianach. Dawka maxakvinu została dobrana z uwzględnieniem badań mikrobiologicznych i odpowiadała MIC, przy którym nastąpiło znaczne zahamowanie wzrostu MBT. Efekt terapeutyczny określono po miesiącu – w celu oceny jego wpływu na nieswoistą patogenną mikroflorę oskrzelowo-płucną, a po dwóch miesiącach – w celu oceny wpływu na wielooporne MBT. Czas trwania leczenia rezerwowymi lekami chemioterapeutycznymi w połączeniu z maxakvinem wynosił dwa miesiące.
Po miesiącu kompleksowego leczenia odnotowano znaczną poprawę stanu pacjentów z grupy głównej, co objawiło się zmniejszeniem ilości plwociny, kaszlem i nieżytem w płucach, obniżeniem temperatury ciała, natomiast u ponad dwóch trzecich pacjentów - do normy.
U wszystkich pacjentów do tego czasu w plwocinie przestał być określany wzrost wtórnej patogennej mikroflory oskrzelowo-płucnej. Ponadto u 34 pacjentów masywność izolacji Mycobacterium tuberculosis znacznie się zmniejszyła. Prawie wszyscy pacjenci mieli znormalizowane badania krwi.
Należy zauważyć, że u 28 pacjentów po miesiącu leczenia maxaquinem w skojarzeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem stwierdzono częściową resorpcję specyficznych zmian naciekowych w płucach oraz znaczne zmniejszenie reakcji zapalnej okołojamowej . Umożliwiło to zastosowanie na tym etapie sztucznej odmy opłucnowej, która jest obowiązkową metodą w leczeniu LUTL i stanowi drugą i nie mniej ważną część naszej koncepcji zwiększenia skuteczności leczenia pacjentów z destrukcyjną gruźlicą płuc, którzy wydzielają wielolekowe -odporny MBT.
Analizując skuteczność swoistego działania kombinacji rezerwowych leków przeciwgruźliczych w połączeniu z maxachinem na wielooporne MBT w leczeniu 50 pacjentów z grupy głównej, skupiliśmy się na wskaźniku zaprzestania wydalania bakterii, zarówno przez plwocinę mikroskopia wg Ziehl-Nielsen oraz wysiew na pożywki po dwóch miesiącach od chemioterapii.
Analiza częstości zaprzestania wydalania bakterii u pacjentów z grupy głównej i kontrolnej po dwóch miesiącach leczenia wykazała, że u pacjentów otrzymujących maxakwinę w skojarzeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem ustanie wydalania bakterii osiągnięto u 56% sprawy. W grupie kontrolnej pacjentów, którzy nie otrzymywali Maxakvina, tylko w 30% przypadków.
Należy zauważyć, że u pozostałych pacjentów z grupy głównej w tym okresie znacznie zmniejszyła się masywność wydalania MBT.
Inwolucja zmian miejscowych w płucach u 50 pacjentów z grupy kontrolnej również przebiegała wolniej, a tylko u 25 pacjentów do końca drugiego miesiąca udało się uzyskać częściową resorpcję nacieku okołojawiszowego i zastosować sztuczną odmę opłucnową ich. Sztuczną odmę opłucnową zastosowano u 39 z 50 pacjentów z grupy głównej w ciągu 1,5-2 miesięcy, a 17 z nich udało się uzyskać zamknięcie ubytków w płucach. Pozostałych 11 pacjentów, którzy mieli przeciwwskazania do sztucznej odmy opłucnowej, zostało przygotowanych do planowanej interwencji chirurgicznej w tym okresie.
Przy określaniu lekooporności MBT na maxakvin po dwóch miesiącach leczenia u pacjentów z grupy głównej tylko w 4% przypadków uzyskano wtórną lekooporność, która ukształtowała się podczas dwumiesięcznej chemioterapii, co ostatecznie wymagało jej anulowania i zastąpienia inny lek chemioterapeutyczny, na który MBT zachowało swoją wrażliwość.
Lek był dobrze tolerowany. Tylko u jednego pacjenta po miesiącu stosowania wykryto przejściowy wzrost transaminaz „wątrobowych” przy braku klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Testy wątrobowe powróciły do normy bez odstawienia leku, gdy przepisano hepatoprotektory.
Do końca drugiego miesiąca u 4% pacjentów wystąpiły objawy nietolerancji maxakwiny - w postaci objawów dyspeptycznych i biegunki związanej z dysbakteriozą, skórnych objawów alergicznych i eozynofilii do 32%, co doprowadziło do całkowitego odstawienia leku . We wszystkich innych przypadkach, przy codziennym stosowaniu maxakvinu przez dwa miesiące w dziennej dawce 800 mg, nie odnotowano żadnych skutków ubocznych.
Przeprowadzona po zakończeniu leczenia preparatem Maxakvin, chemioterapia skojarzona z lekami rezerwowymi i dynamiczne monitorowanie tych samych pacjentów wykazały, że pozytywny wynik osiągnięty do drugiego miesiąca w usuwaniu plwociny miał pozytywny wpływ na końcowy wynik leczenia pacjentów z LUTL.
Tak więc zastosowanie maxakwiny w dawce 800 mg dziennie w połączeniu z protionamidem, amikacyną, pyrazynamidem i etambutolem u pacjentów z destrukcyjnym LUTL z towarzyszącym niespecyficznym zakażeniem oskrzelowo-płucnym wykazało jego wystarczającą skuteczność jako antybiotyk o szerokim spektrum działania, który wpływa na bakterie Gram-ujemne i mikroflora gram-dodatnia i lek działający na zapalenie gruźlicze.
Maksakvina z pełnym zaufaniem można przypisać grupie rezerwowych leków przeciwpancernych. Skutecznie działa nie tylko na MBT, wrażliwy na wszystkie leki przeciwgruźlicze, ale także na DR MBT na izoniazyd i ryfampicynę, dlatego celowym jest przepisywanie go takim pacjentom. Niemniej jednak maxakvin nie powinien być traktowany jako główny lek w schematach leczenia pacjentów z nowo rozpoznaną gruźlicą płuc, powinien pozostać w rezerwie i być stosowany tylko w przypadku LUTL i współistniejącego niespecyficznego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
Dla izoniazydu jest to 1 μg / ml, dla ryfampicyny - 40 μg / ml, streptomycyny - 10 μg / ml, etambutolu - 2 μg / ml, kanamycyny - 30 μg / ml, amikacyny - 8 μg / ml, protionamidu (etionamidu) - 30 µg/ml, ofloksacyna (tarivid) 5 µg/ml, cykloseryna 30 µg/ml i dla pirazynoamidu 100 µg/ml.
Literatura
1.
Leczenie gruźlicy. Rekomendacje dla programów krajowych. WHO. 1998. 77 s.
2.
Miszyn. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorochinolony w leczeniu gruźlicy dróg oddechowych // Russian Medical Journal. 1999. Nr 5. S. 234-236.
3.
Zalecenia dotyczące leczenia opornych postaci gruźlicy. WHO. 1998. 47 s.
4.
Khomenko A. G., Mishin V. Yu, Chukanov V. I. i wsp. Skuteczność ofloksacyny w złożonym leczeniu pacjentów z gruźlicą płuc powikłaną niespecyficzną infekcją oskrzelowo-płucną // Nowe leki. 1995. Wydanie. 11. S. 13-20.
5.
Khomenko A. G. Nowoczesna chemioterapia gruźlicy // Farmakologia kliniczna i terapia. 1998. Nr 4. S. 16-20.
Notatka!
- Lekowrażliwa i lekooporna gruźlica płuc jest obecnie izolowana.
- Rozwój lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze jest jedną z głównych przyczyn nieskuteczności terapii przeciwgruźliczej
- Fluorochinolony (Maxaquin) mają inny mechanizm działania niż inne leki przeciwbakteryjne, więc nie ma oporności krzyżowej z innymi antybiotykami.
- Wprowadzenie maxakvinu w leczeniu kompleksowym w połączeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem znacznie zwiększa skuteczność leczenia etiotropowego.
- Maksakwin powinien pozostać w rezerwie i być stosowany tylko w przypadku lekoopornej gruźlicy płuc i współistniejącego niespecyficznego zakażenia oskrzelowo-płucnego
V.Yu. Miszin
Lekooporność na leki przeciwgruźlicze jest jednym z najważniejszych przejawów zmienności MBT.
Klasyfikacja WHO (1998) gabinet może być: monoodporny- do jednego leku przeciwgruźliczego; wieloodporny- do dwóch lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie do połączenia izoniazydu i ryfampicyny (najskuteczniejsze leki działające bakteriobójczo na MBT); wielolekoodporny- co najmniej połączenie izoniazydu i ryfampicyny;
Zgodnie z klasyfikacją kliniczną V.Yu. Mishin (2000), pacjenci wydzielający MBT dzielą się na cztery grupy:
- pacjenci wydalający MBT, wrażliwi na wszystkie leki przeciwgruźlicze;
- pacjenci wydalający MBT oporny na jeden lek przeciwgruźliczy;
- pacjenci wydalający MBT oporny na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie na połączenie izoniazydu i ryfampicyny;
- pacjenci izolujący wielooporny MBT na co najmniej izoniazyd i ryfampicynę, które dzielą się na dwie podgrupy:
- pacjenci wydalający MBT oporny na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi lekami przeciwgruźliczymi: pyrazynamidem, etambutolem i/lub streptomycyną;
- pacjenci wydalający MBT oporne na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi i rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi: kanamycyną, etionamidem, cykloseryną, PAS i/lub fluorochinolonami.
Główne mechanizmy rozwoju lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze to mutacje w genie odpowiedzialnym za syntezę białka docelowego leku lub nadprodukcję metabolitów, które inaktywują lek.
W dużej i aktywnie rozmnażającej się populacji prątków zawsze występuje niewielka liczba spontanicznych mutantów opornych na leki w stosunku: 1 mutant komórkowy na 108 opornych na ryfampicynę; 1 mutant komórkowy na 105 - na izoniazyd, etambutol, streptomycynę, kanamycynę, fluorochinolony i PAS; 1 mutant na 10 3 - na pirazynamid, etionamid, kakreomycynę i cykloserynę.
Biorąc pod uwagę fakt, że w jamie liczebnej populacji prątków wynosi 108, znajdują się tam mutacje wszystkich leków przeciwgruźliczych, natomiast w ogniskach i otoczkowanych ogniskach serowatych - 10 5 . Ponieważ większość mutacji jest specyficzna dla poszczególnych leków, spontaniczne mutanty są zwykle oporne tylko na jeden lek. Zjawisko to nazywane jest endogenną (spontaniczną) lekoopornością MBT.
Mutanty nie mają praktycznego znaczenia podczas prawidłowej chemioterapii, ale w wyniku niewłaściwego leczenia, gdy pacjentom przepisuje się nieodpowiednie schematy i kombinacje leków przeciwgruźliczych i nie podaje optymalnych dawek przy obliczaniu mg/kg masy ciała pacjenta, stosunek między liczbą lekoopornych i podatnych zmian MBT.
Istnieje naturalny dobór lekoopornych mutantów do leków przeciwgruźliczych przy nieodpowiedniej chemioterapii, co przy przedłużonej ekspozycji może prowadzić do zmiany w genomie komórki MBT bez odwracalności wrażliwości. W tych warunkach, mnożą się głównie lekooporne MBT, ta część populacji bakterii wzrasta. Zjawisko to określa się jako egzogenną (indukowaną) lekooporność.
Do tej pory zbadano prawie wszystkie geny MBT, które kontrolują lekooporność na leki przeciwgruźlicze:
Ryfampicyna działa na zależną od DNA polimerazę RNA (gen groB). Oporność na ryfampicynę w zdecydowanej większości przypadków (ponad 95% szczepów) związana jest z mutacjami w stosunkowo niewielkim fragmencie. Wielkość tego fragmentu to 81 par zasad (27 kodonów). Mutacje w poszczególnych kodonach różnią się znaczeniem. Tak więc, z mutacjami w kodonach 526 i 531, stwierdzono wysoki poziom oporności na ryfampicynę. Mutacje w kodonach 511, 516, 518 i 522 są związane z niskim poziomem oporności na ryfampicynę.
Izoniazyd zasadniczo prolek. Aby zamanifestować działanie przeciwbakteryjne, cząsteczka leku musi zostać aktywowana wewnątrz komórki drobnoustroju, jednak struktura chemiczna aktywnej postaci izoniazydu nie została ostatecznie ujawniona. Aktywacja następuje pod działaniem enzymu katalazy/peroksydazy (gen katG). Mutacje w tym genie (zwykle w pozycji 315), prowadzące do zmniejszenia aktywności enzymu o 50%, występują w około połowie szczepów MBT opornych na izoniazyd.
Drugim mechanizmem rozwoju oporności MBT na izoniazyd jest nadprodukcja celów działania aktywnych form leku. Cele te obejmują białka zaangażowane w transport prekursorów kwasu mykolowego i jego biosyntezę: acetylowane białko nośnikowe (gen aspM), syntetazę (gen kasA) i reduktazę (gen inhA) białka nośnikowego.
Kwas mykolowy jest głównym składnikiem ściany komórkowej MBT. Mutacje zwykle znajdują się w regionach promotorowych wymienionych genów. Poziom oporności związany jest z nadprodukcją celów iz reguły jest niższy niż w przypadku mutacji w genach katalazy-peroksydazy.
Etionamid (protionamid) powoduje również mutacje w genie inhA. Dzieje się tak, ponieważ izoniazyd i etionamil mają wspólnego prekursora z nikotynamidem, a oporność na etionamid czasami nabywa się wraz z opornością na izoniazyd. Etionamid jest prolekiem i wymaga aktywacji przez enzym, który nie został jeszcze zidentyfikowany.
Pirazynamid, podobnie jak izoniazyd, jest prolekiem, ponieważ ich wspólnym prekursorem jest również nikotynamid. Po biernej dyfuzji do komórki drobnoustroju pirazynamid jest przekształcany w kwas pirazynowy w wyniku działania enzymu pirazynamidazy (gen pncA). Z kolei kwas pirazynowy hamuje enzymy biosyntezy kwasów tłuszczowych. W 70-90% szczepów prątków opornych na pirazynamid mutacje występują w regionach strukturalnych lub promotorowych pirazynamidu.
Streptomycyna powoduje dwa rodzaje mutacji prowadzących do modyfikacji miejsca wiązania antybiotyku małą podjednostką (I2S) rybosomu: mutacje w genach kodujących rRNA 16S (rrs) i genach kodujących białko rybosomalne 12S (rspL). Istnieje również rzadsza grupa mutacji genów rybosomów, które zwiększają oporność MBT na streptomycynę tak bardzo, że te mutanty nazywane są streptomycyną zależnymi, ponieważ słabo rosną, dopóki streptomycyna nie zostanie dodana do pożywki.
Kanamycin (amikacyna) powoduje mutacje kodujące genom rrs, gdy adeninę zastępuje się guaniną w pozycji 1400/6S rRNA.
Etambutol działa na białko etbB (arabinozylotransferazę), które bierze udział w biosyntezie składników ściany komórkowej MBT. Oporność na etambutol w zdecydowanej większości przypadków jest związana z mutacją punktową w kodonie 306.
Fluorochinolony powodują mutacje w genach gyrazy DNA (gen gyrA).
Dlatego w praktyce klinicznej konieczne jest badanie wrażliwości na leki i na podstawie wyników tych danych dobór odpowiedniego schematu chemioterapii i porównanie jego skuteczności z dynamiką procesu gruźliczego.
Poza tym wyróżnia się lekooporność podstawowa MBT jako oporność, określana u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwgruźliczych. W tym przypadku zakłada się, że pacjent został zakażony tym szczepem MBT.
Pierwotna wielolekowa oporność MBT charakteryzuje się stanem populacji prątków krążących na danym terenie, a jej wskaźniki mają znaczenie dla oceny stopnia nasilenia sytuacji epidemicznej i opracowania standardowych schematów chemioterapii. W Rosji częstość pierwotnej oporności wielolekowej w niektórych regionach wynosi obecnie 5-15%.
Wtórna (nabyta) lekooporność jest definiowana jako oporność na MBT rozwijająca się podczas chemioterapii. Nabytą lekooporność należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których na początku leczenia wystąpiła podatna MBT, a oporność rozwinęła się po 3-6 miesiącach.
Wtórna oporność wielolekowa MBT jest obiektywnym klinicznym kryterium nieskutecznej chemioterapii; w Rosji jest to 20-40%.
