Smjernice za medicinsko osoblje o sigurnom rukovanju lijekovima protiv raka. SLE: liječenje citotoksičnim lijekovima

U posljednjih 20-25 godina citostatici su postali važan dio liječenja velikog broja autoimunih bolesti. Zahvaljujući njihovom djelovanju, takav lijekovi našli su svoju primjenu ne samo u liječenju raka, već iu dermatologiji, stomatologiji, dermatovenerologiji i drugim područjima. Citostatici - što su i kakav je njihov učinak? O tome možete naučiti iz ovog članka.

O citostaticima

Citostatici ili citostatici su skupina lijekova koji ulaskom u ljudski organizam mogu poremetiti procese rasta, razvoja i diobe stanica, uključujući i maligne. Liječenje neoplazmi lijekovima ove vrste propisuje samo kvalificirani liječnik. Lijekovi se mogu proizvoditi u obliku tableta, kapsula ili se daju pacijentima intravenski putem kapanja ili injekcija.

Doslovno svi citostatici jesu kemikalije s visokom biološkom aktivnošću. Slični lijekovi također imaju priliku:

• inhibirati proliferaciju stanica;
• utječu na stanice koje imaju visok miotički indeks.

Gdje se koriste?

U liječenju su naširoko korišteni citostatici onkološke bolesti različite složenosti i različite dijelove tijela. Lijekovi se propisuju za liječenje malignih tumora kod raka, leukemije, monoklonskih gamopatija itd. Osim toga, citostatici sprječavaju brzu diobu stanica:

• koštana srž;
• koža;
• sluznice;
• epitel gastrointestinalnog trakta;
• dlaka;
• limfoidne i mijeloične geneze.

Osim navedenog, citostatici se aktivno koriste u liječenju bolesti probavnog sustava, kao što su rak želuca, jednjaka, jetre, gušterače, rektuma. Lijekovi se koriste tamo gdje kemoterapija ne daje željene pozitivne rezultate.

Razmotrivši detaljne upute Prije uzimanja lijeka postaje jasno načelo djelovanja citostatika, što su oni iu kojim slučajevima ih treba koristiti. Ova vrsta lijekova najčešće se propisuje u obliku autoimuna terapija. Citostatici imaju izravan učinak na stanice koštane srži, istovremeno smanjujući aktivnost imunološkog sustava, što u konačnici dovodi do stabilne remisije.

Vrste citostatika

Ispravna klasifikacija citostatika omogućuje vam da odredite koji su lijekovi potrebni u određenom slučaju. Samo kvalificirani liječnik može propisati terapiju lijekovima nakon primitka rezultata ispitivanja. Citostatici se dijele na sljedeće vrste:

1. Alkilirajući lijekovi koji imaju sposobnost oštećenja DNK stanica koje se brzo dijele. Unatoč njihovoj učinkovitosti, pacijenti teško podnose lijekove, a negativne posljedice terapije uključuju patologije jetre i bubrega.
2. Citostatski alkaloidi biljnog tipa (Etopozid, Rosevin, Kolkhamin, Vincristine).
3. Citostatski antimetaboliti su lijekovi koji dovode do nekroze tumorskog tkiva i remisije raka.
4. Citostatici-antibiotici - antitumorska sredstva s antimikrobnim svojstvima.
5. Citostatski hormoni su lijekovi koji inhibiraju proizvodnju određenih hormona. Oni su u stanju smanjiti rast malignih tumora.
6. Monoklonska antitijela su umjetno stvorena antitijela koja su identična pravim imunološkim stanicama.

Mehanizam djelovanja

Citostatici, čiji je mehanizam djelovanja usmjeren na inhibiciju proliferacije i smrti stanica tumorske stanice, slijede jedan od glavnih ciljeva - utjecati na različite ciljeve u stanici, naime:

• na DNK;
• za enzime.

Oštećene stanice, odnosno modificirana DNK, poremeti metabolički procesi u tijelu i sintezi hormona. Naravno, mehanizam za postizanje inhibicije proliferacije tumorskog tkiva može se razlikovati između različitih citostatika. To je zato što imaju različite kemijske strukture i mogu različito utjecati na metabolizam. Ovisno o skupini citostatika, stanice mogu biti zahvaćene:

• aktivnost timidilat sintetaze;
• timidilat sintetaza;
• aktivnost topoizomeraze I;
• stvaranje mitotskog vretena itd.

Osnovna pravila upisa

Citostatike je preporučljivo uzimati tijekom ili nakon jela. Tijekom liječenje lijekovima Zabranjeno je koristiti citotoksične lijekove alkoholna pića. Liječnici ne preporučuju uzimanje takvih lijekova tijekom trudnoće ili razdoblja laktacije.

Nuspojave

Citostatici - što su oni i koje kontraindikacije postoje, u svakom konkretnom slučaju može objasniti liječnik. Učestalost nuspojava izravno ovisi o nijansama kao što su:

• vrstu lijeka koji uzimate;
• doziranje;
• shema i način primjene;
• terapijski učinak koji je prethodio uzimanju lijeka;
• opće stanje ljudskog tijela.

U većini slučajeva nuspojave su posljedica svojstava citostatika. Stoga je mehanizam oštećenja tkiva sličan mehanizmu djelovanja na tumor. Najkarakterističnije nuspojave svojstvene većini citostatika su:

• stomatitis;
• inhibicija hematopoeze;
• mučnina, povraćanje, proljev;
• alopecija različitih vrsta;
• alergija ( kožni osip ili svrbež);
• zatajenje srca, anemija;
• nefrotoksičnost ili oštećenje bubrežnih tubula;
• reakcija iz vena (fleboskleroza, flebitis, itd.);
• glavobolje i slabost koja se osjeća u cijelom tijelu;
• zimica ili groznica;
• gubitak apetita;
• astenija.

U slučaju predoziranja može doći do mučnine, povraćanja, anoreksije, proljeva, gastroenteritisa ili disfunkcije jetre. Liječenje lijekovima citotoksičnim lijekovima negativno utječe na Koštana srž, zdrave stanice koji preuzima pogrešne elemente i ne može se ažurirati istom brzinom. U tom slučaju osoba može doživjeti nedostatak krvnih stanica, što dovodi do poremećaja transporta kisika i smanjenja razine hemoglobina. To se vidi po bljedilu kože.

Druga nuspojava uzimanja citostatika je pojava pukotina, upalne reakcije i čireve na sluznicama. Tijekom terapije takva područja u tijelu su osjetljiva na prodor mikroba i gljivica.

Smanjite nuspojave

Zbog moderni lijekovi i vitamini mogu smanjiti negativan utjecaj citostatika na organizam, bez smanjenja terapeutski učinak. Uzimajući posebne lijekove, sasvim je moguće riješiti se gag refleksa i održati učinkovitost i wellness cijeli dan.

Preporuča se uzimanje takvih lijekova ujutro, nakon čega se ne zaboravite uzimati tijekom dana. bilans vode. Trebalo bi popiti 1,5 do 2 litre čista voda dnevno. To se može objasniti činjenicom da doslovno cijeli popis citostatika karakterizira izlučivanje kroz bubrege, odnosno elementi lijekova talože se u mjehuru i iritiraju tkiva. Zahvaljujući vodi koju pijete tijekom dana, organ se čisti i Negativne posljedice citostatska terapija. Također česta uporaba tekućina u malim obrocima može smanjiti rizik od povećanja dopuštena norma bakterije u usnoj šupljini.

Kako bi se tijelo očistilo i poboljšao sastav krvi, liječnici preporučuju transfuziju krvi, kao i umjetno obogaćivanje hemoglobinom.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na lijek ili njegove komponente;
• suzbijanje funkcija koštane srži;
• dijagnosticirane su vodene kozice, šindre ili druge zarazne bolesti;
• kršenje normalno funkcioniranje bubrezi i jetra;
• giht;
• bolest bubrežnih kamenaca.

Često propisivani citostatici

Pitanje citostatika, što su oni i njihova uloga u liječenju malignih tumora oduvijek je bilo aktualno. Često propisivani lijekovi su:

1. "Azatioprin" je imunosupresiv koji ima djelomični citostatički učinak. Propisuju liječnici kada negativna reakcija tijekom transplantacije tkiva i organa, za razne sistemske bolesti.
2. "Dipin" je citostatski lijek koji suzbija proliferaciju tkiva, uključujući i maligne.
3. "Myelosan" je lijek koji može inhibirati proces rasta krvnih elemenata u tijelu.
4. "Busulfan" - anorganski lijek, koji ima izražena baktericidna, mutagena i citotoksična svojstva.
5. "Cisplatin" sadrži teški metali i sposoban je inhibirati sintezu DNA.
6. "Prospidin" je izvrstan antitumorski lijek, koji se najčešće uzima za maligne neoplazme koje su nastale u grkljanu i ždrijelu.

Citostatici, čiji je popis gore prikazan, propisuju se samo na liječnički recept. To je dovoljno jaki lijekovi. Prije uzimanja lijekova vrijedi proučiti što su citostatici, što uključuju i što su nuspojave. Liječnik će moći odabrati najučinkovitije citostatike, ovisno o stanju i dijagnozi pacijenta.

Catad_tema Rak dojke - članci

Nova načela citotoksičnosti sistemska terapija primarni karcinom mliječna žlijezda

L. Norton

Weill Medical College Sveučilišta Cornell,
Odjel klinička onkologija Sloan-Kettering Cancer Center, New York, SAD

Prije više od četrdeset godina započela su ispitivanja alkilirajućih sredstava, a od tada je postignut značajan napredak u području sistemske terapije raka dojke (KK). Na temelju dva najvažnija postignuća, odnosno korištenje hormonske metode liječenje i uporaba trastuzumaba, leži paradigma ciljanja molekula povezanih s malignim fenotipom. Prvi od ovih pristupa uključuje upotrebu lijekova koji se vežu na estrogenski receptor (primjer takvog lijeka je tamoksifen) ili sredstava koja sprječavaju interakciju receptora s endogenim estrogenom (na primjer, inhibitori aromataze). Drugi pristup uključuje korištenje monoklonskog protutijela za inaktivaciju HER-2 receptora, koji je ponekad (25% vremena) prekomjerno izražen u tumorima dojke. HER-2, član obitelji receptora epidermalnog faktora rasta, sudjeluje u kaskadi tirozin kinaze koja počinje na staničnoj membrani i osigurava kontrolu transkripcije različitih molekula koje imaju regulatorne učinke na rast. Međutim, postoje brojne druge mete lijekova protiv raka u biologiji malignog rasta, unatoč činjenici da je većina tih lijekova također aktivna protiv stanica koje se normalno dijele. Na primjer, TAXOL cilja mikrotubule, koje su mnogima neophodne normalni procesi u organizmu. Zašto lijekovi koji djeluju na takve univerzalne procese imaju specifičan antikancerogeni učinak je jedan od razloga najveće misterije moderna biologija.

Opće je prihvaćeno da, s izuzetkom dva konkretni primjeri, hormonske terapije i primjene trastuzumaba, većina naših uspjeha u liječenju raka temelji se na empirijskom pristupu, a nikako na racionalnom otkrivanju lijekova. Čini mi se da je ovo gledište tipičan primjer iskrivljavanja povijesti i da je nepravedno prema našim prethodnicima u području medicinske onkologije. Pristupi temeljeni na ekstrapolaciji rezultata dobivenih u drugim područjima znanja nisu novi koncept, unatoč činjenici da je znanstveni arsenal u posljednjih nekoliko godina iznimno obogaćen. Ekstrapolacija i kliničke studije uvijek pokušavaju koristiti najvišu razinu znanstvenog razumijevanja svog vremena, čak i ako se prema modernim standardima to razumijevanje čini primitivnim. Štoviše, sa sigurnošću se može reći da će se i današnja znanost u bliskoj budućnosti činiti primitivnom, ali to ne znači da smo nerazumni u svojim znanstvenim istraživanjima. Trebala bi nas ohrabriti spoznaja da je veliki napredak postignut bez zadovoljavajućeg razumijevanja biologije. Naše mogućnosti će se stalno širiti i naš optimizam će rasti kako se naše znanje bude širilo na području regulacije mitoze, apoptoze, strome i vaskularne biologije, imunološki mehanizmi i tisuće drugih pitanja od ogromne potencijalne važnosti.

Do danas smo utvrdili niz ključnih činjenica u vezi sa sustavnom citotoksičnom terapijom:

• Kemoterapija može ubiti stanice raka
• Većina stanica je otporna na određene lijekove
• Neke su stanice rezistentne na sve trenutno dostupne lijekove koji se koriste u terapijskim dozama
• Kombinirana kemoterapija produljuje trajanje remisije
• Sekvencijalna kemoterapija poboljšava ukupnu duljinu vremena tijekom kojeg je bolest kontrolirana
• Ulazak u remisiju znači kontrolu simptoma bolesti i poboljšanje preživljenja
• Primjena adjuvantne terapije povećava interval bez bolesti i ukupno preživljenje
• U uvjetima klinička primjena Krivulja doza-odgovor lijeka nije nužno striktno uzlazna.

Također smo definirali cijela linija Područja u kojima naše znanje treba unaprijediti:

• Kako točno djeluje kemoterapija?
• Kako možemo predvidjeti remisiju?
• Koji je optimalni režim liječenja (doze i raspored primjene)?
• Kako možemo osigurati maksimalnu učinkovitost uz minimalnu toksičnost?
• Kako ćemo najbolji način možemo li primijeniti svoje znanje o tumoru i biologiji domaćina kako bismo optimizirali kliničke ishode?

Kinetički modeli sugeriraju da je jedan od nedostataka citotoksičnih tretmana ciljanje mitoza stanica, je brza proliferacija tumorskih stanica nakon subkurativne terapije. Kao što će se pokazati kroz računalne simulacije, ovaj se problem ne može prevladati jednostavnom tehnikom povećanja doze. Stvorena u U zadnje vrijeme matematički modeli pokazalo je da bi fraktalna geometrija raka mogla biti izvor ozbiljne komplikacije u tom smislu. Ipak, čimbenik fraktalne strukture može se pokušati iskoristiti kao pozitivan čimbenik ako se, uz citotoksičnu terapiju, okrenemo metodama liječenja usmjerenim na suzbijanje angiogeneze i djelovanje na izvanstanični matriks. Teorija sugerira da istinski učinkovit oblik liječenja može zahtijevati kombinirano ciljanje više komponenti malignog fenotipa. Na primjer, trastuzumab, ljudska verzija mišjeg monoklonskog protutijela 4D5 (koje se veže na HER-2 receptor i deaktivira ga) veže se na HER-2 s visokim afinitetom. Na klinička uporaba kao pojedinačni agens, trastuzumab ima slaba aktivnost u odnosu na rak dojke, ne dajući više od 20% remisija u slučajevima s 2+ ili višom, prema imunohistokemijskoj analizi, ekspresijom HER-2 (do sada su takva istraživanja provedena samo na takvim pacijentima). Budući da 25% svih primarnih pacijenata ima određeni stupanj prekomjerne ekspresije, bilo je prikladno osmisliti ispitivanje kako bi se ispitala sposobnost trastuzumaba da poboljša učinkovitost konvencionalne kemoterapije. U tu je svrhu skupina međunarodnih istraživača započela studiju na pacijenticama s metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primale kemoterapiju i koje su imale prekomjernu ekspresiju HER-2. Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antraciklinima u adjuvantnom protokolu randomizirani su na doksorubicin (ili epirubicin), doksorubicin/ciklofosfamid (AC) ili AC plus trastuzumab. Bolesnici koji su primali adjuvantnu kemoterapiju na bazi antraciklina podijeljeni su u podskupine koje su primale TAXOL jednom svaka tri tjedna ili TAXOL u kombinaciji s trastuzumabom. Nakon što su pacijenti završili s protokolarnim liječenjem, oni koji nisu primali trastuzumab mogli su biti dodijeljeni na liječenje ovim lijekom u kombinaciji s bilo kojim kemoterapijskim sredstvom u nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju. Bolesnici u TAXOL skupini imali su lošiju prognozu u usporedbi s onima koji su bili u AC skupini prema statusnim kriterijima limfni čvorovi u vrijeme postavljanja dijagnoze, veći postotak bolesnika koji su primali adjuvantnu terapiju (98% odnosno 47%) (uključujući kemoterapiju u visokim dozama uz zaštitu hematopoetskih matičnih stanica) i kraće razdoblje bez bolesti.

Studija je pokazala da je ukupna stopa remisije u skupini AC bila 42%, au skupini AC + trastuzumab 56% (P = 0,0197). U slučaju TAXOL-a, odgovarajuće brojke porasle su sa 17% na 41% (P = 0,0002). U bolesnika koji su primali AC plus trastuzumab (n=143), srednje (medijan) vremena do progresije bolesti bilo je 7,8 mjeseci, dok je u bolesnika liječenih samo AC protokolom bilo 6,1 mjesec (n=138) (P=0,0004). Za TAXOL krak, korist povezana s trastuzumabom bila je još impresivnija: 6,9 mjeseci (n=92) naspram 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Kratko trajanje vremena do progresije bolesti u skupini koja je primala samo TAXOL vjerojatno je posljedica vrlo loše prognoze bolesnika u ovoj skupini. To čini rezultate dobivene u skupini bolesnika koji su primali TAXOL u kombinaciji s trastuzumabom, kod kojih je prognoza bio jednako siromašan, čak i zanimljiviji). Vrijeme do neuspjeha liječenja također se povećalo s dodatkom trastuzumaba, s 5,6 na 7,2 mjeseca za AC i s 2,9 na 5,8 mjeseci za TAXOL; Kao što slijedi iz dobivenih podataka, to je dovelo do vrlo značajnog povećanja ukupnog preživljenja za približno 25%. Pri liječenju kombinacijom trastuzumab/doksorubicin/ciklofosfamid, kardiotoksične komplikacije uočene su u 27% bolesnika (u usporedbi sa 7% koji su primali samo AC). Za TAXOL, odgovarajuće brojke bile su 12% u kombinaciji s trastuzumabom i 1% u slučaju monoterapije; Treba imati na umu da su gotovo svi pacijenti u ispitivanoj skupini koji su primali TAXOL prethodno primali terapiju antraciklinima kao adjuvantnu terapiju. Kardiotoksičnost TAXOL-a u kombinaciji s trastuzumabom, koja je znatno manje izražena od kardiotoksičnosti kombinacije antraciklin + trastuzumab, može odražavati učinak "pamćenja" prethodno nastale subkliničke toksičnosti antraciklina.

Ovi rezultati ukazuju na značajan napredak u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke s prekomjernom ekspresijom HER-2, no njihov značaj ne prestaje tu. Zaključci iz dobivenih podataka važni su za kreiranje naprednijih oblika liječenja u budućnosti. Ovo ispitivanje pokazuje važnost kombiniranog ciljanja ciljeva, u ovom slučaju mikrotubulina i HER-2. Osim toga, ciljanje tirozin kinaza vezanih na membranu iz obitelji receptora epidermalnog faktora rasta samo je jedan mogući pristup terapeutskom ciljanju mitotičke signalizacije. Na primjer, univerzalni mehanizam za kontrolu rasta stanica je put određen ras genom. Za funkcioniranje ovog gena to proteinski proizvod mora biti prerađen u stanici pomoću enzima koji se zove farnezil transferaza. Mnogi tumori (oko 30%) imaju abnormalni Ras gen, koji omogućuje stanicama tumora da izbjegnu normalne mehanizme koji kontroliraju rast. Za liječenje ovih tumora razvijena je klasa lijekova nazvanih inhibitori farnezil transferaze (FTI), koji su izrazito netoksični za normalne stanice. Međutim, tumori dojke samo u nekim slučajevima imaju abnormalni Ras, pa se prije pretpostavljalo da u većini slučajeva IFT neće imati antitumorsko djelovanje. Međutim, znanstvenici iz Centra za rak Sloan-Kettering pokazali su da, suprotno očekivanjima, IFT uzrokuje smrt stanica raka dojke unatoč prisutnosti normalnog Ras, vjerojatno zato što IFT povećava p21 i p53. Od još većeg interesa je izražena sinergija između IFT-a i TAXOL-a te antitijela na HER-2 i receptore epidermalnog faktora rasta. nedvojbeno, govorimo o područje od iznimnog interesa i trenutno se planiraju relevantne kliničke studije.

Iako procesi regulacije mitoze i dalje ostaju glavna meta citotoksičnih terapija lijekovima, nedavni napredak u tehnologiji cjepiva mogao bi navijestiti eru učinkovite imunoterapije. U Onkološki centar Sloan-Kettering, na primjer, imunizirali smo tri skupine pacijenata s rakom dojke koji pripadaju određenim skupinama visokog rizika, tri različita MUC1 peptida koji sadrže 30-32 aminokiseline (1_ ponavljanja MUC1 ponavljanja od 20 aminokiselina). Svi su pacijenti imali serološki odgovor na peptide korištene za imunizaciju, a protutijela su otkrivena u visokim titrima, iako su rezultirajući serumi reagirali samo minimalno ili uopće nisu reagirali s MUC1 fiksiranim na stanice raka. Nedavno je postalo jasno da glikozilacija ostataka serina i treonina u MUC1 može promijeniti ili čak povećati antigenost MUC1, a bilo je moguće dobiti glikozilirane MUC1 glikopeptide u dovoljne količine za klinička ispitivanja cijepljenja koja su trenutno u tijeku. Postoje mnoge druge mete za sličan imunološki napad na stanice raka dojke, a mi planiramo započeti multicentrično ispitivanje multivalentnog cjepiva prije kraja 2000.

Možemo očekivati ​​da će ciljane imunoterapije biti najvrjednije u okviru pristupa temeljenog na citoredukciji, koji optimalno koristi najnovija znanja o regulaciji mitoze i njezinih poremećaja. Odnosno, moderna istraživanja u kliničkoj onkologiji ciljaju na neka od najvećih "nepoznatih područja" dok istražujemo stanične mehanizme koji su tako zgodno oštećeni starim i novim oblicima manipulacije mitozom lijekovima. Znanje stečeno takvim istraživanjem ne samo da će nam pomoći u stvaranju učinkovitijih lijekova, već će nam pomoći i u odabiru najučinkovitijih. učinkovite oblike tretmani temeljeni na racionalnoj konstrukciji profila stanica raka, kao npr. u slučaju određivanja HER-2 i srodnih molekula. Ovi pristupi, u kombinaciji s napretkom u našem razumijevanju kinetike rasta tumora, sigurno će dovesti do poboljšane terapije raka dojke, što je naš krajnji cilj.

svi citostatici Prema podrijetlu i mehanizmu mogu se podijeliti na: Alkilirajuće spojeve. Antimetaboliti.
,3. Antitumorski antibiotici.
> 4. Lijekovi biljnog porijekla.
Alkilirajući spojevi dobili su naziv zbog svoje sposobnosti stvaranja kovalentnih veza svojih alkilnih radikala s heterocikličkim atomima purina i pirimidina i, posebno, gvaninskog dušika na položaju 7. Alkiliranje molekula DNA, stvaranje križnih veza i lomova dovodi do poremećaja njegovih funkcija predloška tijekom procesa replikacije i transkripcije i, u konačnici, do mitotičkih blokova i smrti tumorskih stanica. Sva sredstva za alkiliranje su ciklo-nespecifična, tj. sposoban oštetiti tumorske stanice u različitim fazama od životni ciklus. Posebno izraženo štetno djelovanje imaju na stanice koje se brzo dijele. Većina alkilirajućih sredstava dobro se resorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali zbog jakog lokalnog iritativnog učinka mnogi od njih se daju intravenozno.
Ovisno o kemijskoj strukturi razlikuje se nekoliko skupina alkilirajućih tvari: derivati ​​kloretilamina
sarkolizin (melfalan), ciklofosfamid (ciklofosfamid), klorambucil
(Leukeran). Derivati ​​etilenimina
Tiofosfamid. Derivati ​​metansulfonske kiseline
Busulfan (Myelosan).
Derivati ​​nitrozouree
Karmustin, lomustin. Organometalni spojevi
Cisplatin, karboplatin. Derivati ​​triazena i hidrazina
Prokarbazin, dakarbazin.
Bez obzira na opći mehanizam djelovanja, većina lijekova iz ove skupine međusobno se razlikuje po spektru antitumorskog djelovanja. Među alkilirajućim tvarima postoje lijekovi (ciklofosfamid, tiofosfamid) koji su učinkoviti i kod hematoloških zloćudnih bolesti i kod nekih vrsta pravih tumora, primjerice kod raka dojke i jajnika. Istodobno, postoje alkilirajuće tvari užeg spektra antiblastomskog djelovanja (derivati ​​nitrozouree i metansulfonske kiseline). Derivati ​​nitrozouree, zbog visoke topljivosti u lipidima, prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, što uvjetuje njihovu primjenu u liječenju primarnih malignih tumora mozga i moždanih metastaza drugih neoplazmi. Platinasti lijekovi su osnova u mnogim režimima kemoterapije za prave tumore, ali oni su visoko emetogeni i nefrotoksični lijekovi.
Svi alkilirajući spojevi su visoko toksični, potiskuju hematopoezu (neutropenija, trombocitopenija), uzrokuju mučninu i povraćanje, ulceracije oralne sluznice i gastrointestinalnog trakta.
Antimetaboliti su tvari koje su strukturno slične prirodni proizvodi metabolizam (metaboliti), ali ne identični njima. Mehanizam djelovanja u opći pogled može se zamisliti na sljedeći način: modificirane molekule purina, pirimidina, folna kiselina ući u konkurenciju s normalnim metabolitima, zamjenjujući ih biokemijske reakcije, ali ne mogu obavljati svoju funkciju. Blokirani su procesi sinteze baza nukleinskih kiselina DNA i RNA. Za razliku od alkilirajućih sredstava, oni djeluju samo na stanice raka koje se dijele, tj. su lijekovi specifični za ciklus.
Antimetaboliti koji se koriste za maligne neoplazme predstavljeni su u tri skupine: antagonisti folne kiseline metotreksat. Antagonisti purina Merkaptopurin. Pirimidinski antagonisti
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabin (Cytosar).
Antimetaboliti djeluju na različite faze sinteza nukleinskih kiselina. Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazu i timidil sintetazu, što dovodi do poremećaja stvaranja purina i timidila i, sukladno tome, inhibicije sinteze DNA. Merkaptopurin sprječava ugradnju purina u polinukleotide. Fluorouracil se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluoro-2-deoksiuridilnu kiselinu, koja inhibira timidil sintetazu. Smanjenje stvaranja timidilne kiseline dovodi do poremećaja sinteze DNA. Citarabin inhibira DNA polimerazu, što također dovodi do poremećaja sinteze DNA. Koriste se metotreksat, merkaptopurin i citarabin akutna leukemija, fluorouracil - za prave tumore (rak želuca, gušterače, debelog crijeva).
Komplikacije uzrokovane antimetabolitima općenito su iste kao i kod lijekova prethodne skupine.
Velika grupa Antitumorski lijekovi su antibiotici - otpadni produkti gljivica, koji se prema kemijskoj strukturi dijele u 3 skupine: Antibiotici-aktinomicini Daktinomicin, Mitomicin. Antraciklinski antibiotici
Doksorubicin (adriamicin), rubomicin (daunorubicin). Fleomicinski antibiotici Bleomicin.
Mehanizam citotoksičnog djelovanja antitumorskih antibiotika uključuje niz komponenti. Prvo, molekule antibiotika se uklinjuju (interkaliraju) u DNA između susjednih parova baza, što sprječava odmotavanje lanaca DNA s naknadnim prekidom procesa replikacije i transkripcije. Drugo, antibiotici (skupina antraciklina) stvaraju toksične kisikove radikale koji oštećuju makromolekule i stanične membrane tumorske i normalne stanice (uključujući stanice miakarda, što dovodi do razvoja kardiotoksičnosti). Treće, neki antibiotici (osobito bleomicin) inhibiraju sintezu DNA, uzrokujući stvaranje pojedinačnih prekida.
Većina antitumorskih antibiotika su lijekovi specifični za ciklus. Poput antimetabolita, antibiotici pokazuju određeni afinitet za određene vrste tumora. Nuspojave: mučnina, povraćanje, teška groznica s dehidracijom, arterijska hipotenzija, alergijske reakcije, suzbijanje hematopoeze i imuniteta (osim bleomicina), kardiotoksičnost.
U liječenju karcinoma koriste se citostatici biljnog podrijetla koji se klasificiraju prema izvoru. Vinca alkaloidi (vinka alkaloidi)
Vinblastin, vinkristin, vinorelbin. Alkaloidi Colchicus splendidum Colhamin. Podofilotoksini (kompleks tvari iz rizoma s korijenom Podophyllum thyroid) Prirodni podofilin. Polusintetika
Etopozid (Vepezid), tenipozid (Vumon). Terpenoidi tise (taksozidi)
Paklitaksel (Taxol), docetaksel. Polusintetski analozi kamptotecina Irinotekan (CAMPTO), topotekan.
Mehanizam citostatskog učinka vinca alkaloida svodi se na denaturaciju tubulina, proteina mikrotubula, što dovodi do zaustavljanja mitoze. Vinca alkaloidi se razlikuju po spektru antitumorskih učinaka i nuspojava. Vinblastin se koristi uglavnom za limfogranulomatozu, a vinkristin za limfome i niz čvrsti tumori kao komponenta kombinirane kemoterapije. Toksični učinak vinblastin karakterizira prvenstveno mijelodepresija, avinkristin - neurološki poremećaji i oštećenje bubrega. Vinorelbin je jedan od novih vinka alkaloida.
Colhamine se koristi lokalno (kao mast) za liječenje raka kože.
Biljni pripravci također uključuju podofilin, koji se lokalno koristi za papilomatozu grkljana i Mjehur. Trenutno se koriste polusintetski derivati ​​podofilina - epipodofilotoksini. To uključuje etopozid (Vepezid) i tenipozid (Vumon). Etopozid je učinkovit protiv karcinoma pluća malih stanica, a atenipozid protiv hematoloških zloćudnih bolesti.
U posljednjih godina U liječenju mnogih solidnih tumora naširoko su se koristili taksoidi - paklitaksel, docetaksel, dobiveni iz pacifičke i europske tise. Lijekovi se koriste kod raka pluća, rjeđe raka dojke, malignih tumora glave i vrata te tumora jednjaka. Ograničavajuća točka u njihovoj uporabi je teška neutropenija.
Polusintetski analozi kamptotecina - irinotekan, topotekan - predstavljaju temeljno novu skupinu citostatika - inhibitora topoizomeraze odgovornih za topologiju DNA, njenu prostornu strukturu, replikaciju i transkripciju. Lijekovi, inhibicijom topoizomeraze tipa I, blokiraju transkripciju u tumorskim stanicama, što dovodi do inhibicije rasta maligne neoplazme. Irinotekan se koristi za rak debelog crijeva, a topotekan za rak malih stanica pluća i rak jajnika. Nuspojave ove skupine lijekova uglavnom su iste kao i kod drugih citostatika.

Citotoksični učinak je štetni učinak na tijelo, uslijed čega dolazi do dubokih funkcionalnih i strukturne promjene u stanicama, što dovodi do njihove lize. Citotoksične T stanice, ili T stanice ubojice, kao i citotoksični lijekovi mogu imati ovaj učinak.

Mehanizam djelovanja citotoksičnih T stanica

Mnogi patogeni mikroorganizmi nalaze se unutar zahvaćenih stanica i nedostupni su im humoralni faktori imunološki odgovor. Za uklanjanje ovih patogena formiran je stečeni imunološki sustav koji se temelji na funkcioniranju citotoksičnih stanica. Takve stanice imaju jedinstvenu sposobnost otkrivanja specifičnog antigena i uništavanja stanica isključivo tim stranim agensom. postoji velika raznolikost klonovi T stanica, od kojih je svaki "ciljan" na specifični antigen.

Ako odgovarajući antigen prodre u tijelo pod utjecajem T-pomagačkih stanica, aktiviraju se T-ubojice stanice i počinje dioba stanica klona. T stanice mogu detektirati antigen samo ako se eksprimira na površini zahvaćene stanice. T-stanice ubojice otkrivaju antigen zajedno sa staničnim markerima - MHC molekulama ( glavni kompleks histokompatibilnost) klasa I. Tijekom prepoznavanja stranog agensa citotoksična stanica stupa u interakciju s ciljnom stanicom i uništava je prije reduplikacije. Osim toga, T-limfocit proizvodi gama interferon, zahvaljujući ovoj tvari patogeni virus ne može prodrijeti u susjedne stanice.

Mete T stanica ubojica su stanice zahvaćene virusima, bakterijama i stanicama raka.

Citotoksična protutijela, sposobna izazvati ireverzibilno oštećenje citoplazmatske membrane ciljne stanice, glavni su element antivirusne imunosti.

Većina T stanica ubojica dio je subpopulacije CD8+ i detektira antigen u kompleksu s molekulama MHC klase I. Otprilike 10% citotoksičnih stanica pripada subpopulaciji CD4+ i otkriva antigen u kompleksu s molekulama MHC klase II. T-stanice ubojice ne prepoznaju stanice raka kojima nedostaju MHC molekule.

Lizu stanica sa stranim antigenom provode T-limfociti uvođenjem posebnih proteina perforina u njihove membrane i ubrizgavanjem otrovnih tvari unutra.

Stvaranje T stanica ubojica

Razvoj citotoksičnih stanica događa se u timusu. Prekursore T stanica ubojice aktivira kompleks antigen-molekula MHC klase I, a njihova proliferacija i sazrijevanje odvija se uz sudjelovanje interleukina-2 i slabo identificiranih faktora diferencijacije koje proizvode T pomoćne stanice.

Formirane citotoksične stanice slobodno cirkuliraju tijelom, povremeno se mogu vratiti u limfne čvorove, slezenu i druge limfne organe. Nakon primitka aktivacijskog signala od T pomoćnih stanica počinje umnažanje određenih T limfocita.

Citotoksični tip razvija takve patologije kao autoimuni tiroiditis, anemija, alergija na lijekove. Citotoksični cerebralni edem također je moguć zbog intracelularnih metaboličkih lezija.

Citotoksični lijekovi

Citotoksične učinke mogu imati određeni medicinske potrepštine. Citotoksikanti oštećuju ili uništavaju stanice u tijelu. Istodobno, stanice koje se brzo množe najosjetljivije su na učinke takvih lijekova. Stoga se ti lijekovi u pravilu koriste za liječenje raka. Također, takvi lijekovi mogu se koristiti kao imunosupresivi. Proizvođači proizvode ove lijekove u obliku tableta i injekcija. Može biti kombinirana uporaba neki lijekovi sa različiti tipovi učinci na organizam.

Zdrave stanice tijela, posebno stanice koštane srži, također su osjetljive na citotoksične učinke.

Citotoksikanti imaju Negativan utjecaj za proizvodnju krvne stanice, što rezultira povećanom osjetljivošću na zarazne bolesti, anemiju i krvarenje.

Citotoksični lijekovi uključuju:

• alkilirajući agensi (klorobutin, dopan, mijelosan, oksaliplatin, lomustin);
• antimetaboliti (Cytabarin, Fluorouracil);
• antibiotici koji imaju antitumorski učinak (karminomicin, mitomicin, daktinomicin, idarubicin);
• droge prirodno podrijetlo(Vinblastin, Taksol, Etopozid, Kohamin, Taksoter);
• hormoni i njihovi antagonisti (tetasteron, tamoksifen, triptorelin, letrozol, prednizolon);
• monoklonska protutijela (Herceptin);
• citokini (Interferon);
• enzimi (L-asparaginaza);
• antitubulini;
• interkalanti;
• inhibitori topoizomeraze I (Irinotecan), topoizomeraze II (Etoposide), tirozin kinaze (Tayverb).

Citotoksični agensi ometaju vitalnu aktivnost bilo koje stanice, ali prvenstveno su pogođene stanice koje se brzo dijele: tumorske stanice, stanice koštane srži, gonade i gastrointestinalni epitel.

U tom smislu, citotoksične tvari, suzbijajući rast tumora, istodobno imaju depresivni učinak na koštanu srž, spolne žlijezde, gastrointestinalni trakt. Kao lijekovi protiv blastoma citotoksične tvari najčešće se daju intravenozno.

Alkilirajući agensi remete strukturu DNA, stvarajući kovalentne alkilne veze između DNA lanaca i na taj način sprječavaju diobu tumorskih stanica.

Sredstva za alkilaciju uključuju:

kloretilamini - ciklofosfamid;

etilenimini - tiotepa;

derivati ​​nitrozoureje - karmustin, lomustin;

spojevi platine ~ cisplatin, karboplatin, oksaliplatin.

Ciklofosfamid (ciklofosfamid) je učinkovit za rak dojke, pluća, jajnika, limfocitnu leukemiju i limfogranulomatozu.

Osim toga, ciklofosfamid se koristi kao imunosupresiv za reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, nefrotski sindrom.

Thiotepa (tiofosfamid) se koristi za rak jajnika, dojke i mjehura.

Karmustin i lomustin dobro prodiru u središnji živčani sustav i koriste se za tumore mozga.

Cisplatin je učinkovit protiv raka pluća, želuca, debelog crijeva, mjehura, dojke, jajnika i maternice. Lijek izaziva povraćanje češće nego drugi citostatici; moguća arterijska hipotenzija, hematopoetski poremećaji, ototoksični učinci, neuropatije, konvulzivne reakcije.

Bolesnici bolje podnose karboplatin i oksaliplatin.

Antimetaboliti su slični u kemijska struktura s nekim metabolitima neophodnim za tumorske stanice. Uplićući se u metabolizam metabolita, ovi lijekovi protiv blastoma ometaju sintezu nukleinskih kiselina i rast tumora.

Antimetaboliti uključuju:

1) lijekovi koji utječu na metabolizam folne kiseline - metotreksat;

2) analozi purina - merkaptopurin;

3) pirimidinski analozi - fluorouracil, citarabin, kapecitabin.

Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazu i time remeti metabolizam folne kiseline, a time i stvaranje purinskih i pirimidinskih baza te sintezu DNA.

Koristi se kod akutne limfocitne leukemije, raka pluća i dojke.

U relativno malim dozama, metotreksat ima protuupalni učinak i koristi se za reumatoidni artritis.

Merkaptopurin se propisuje za akutnu leukemiju.

Fluorouracil (5-fluorouracil) se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluoro-2-deoksiuridin-5-fosfat, koji inhibira timidin sintetazu i time remeti sintezu DNA. Osim toga, RNA polimeraza je inhibirana i sinteza proteina tumorskih stanica je poremećena.

Fluorouracil je jedan od glavnih lijekova za liječenje raka želuca, debelog crijeva, dojke, jajnika i prostate.

Citarabin se koristi za leukemiju, limfogranulomatozu; kapecitabin - za rak dojke.

Antitumorski antibiotici narušavaju strukturu DNA.Na primjer, doksorubicin, bleomicin uzrokuju fragmentaciju (“pucanje”) lanaca DNA i time sprječavaju diobu tumorskih stanica.

U ovu grupu spadaju doksorubicin, daunorubicin, bleomicin, mitomicin itd.

Doksorubicin se koristi za rak pluća, želuca, mjehura, dojke, jajnika i akutnu leukemiju; daunorubicin - za akutnu mijeloičnu leukemiju; bleomicin - za rak pluća i bubrega; mitomicin - za rak debelog crijeva.

Tvari biljnog podrijetla uključuju:

1) alkaloidi ružičastog vinca (Vinca rosea) - vinkristin, vin-blastin, vinorelbin;

2) taksani (polusintetski spojevi iz proizvoda prerade tise) - paklitaksel, docetaksel;

3) derivati ​​podofilotoksina (podophyllum thyroid alkaloid) - etopozid;

4) alkaloidi kolhikuma - kolhamin.

Vinka alkaloidi - vinkristin i vinblastin - remete polimerizaciju tubulina i stvaranje mikrotuba i time sprječavaju diobu tumorskih stanica. Koristi se za limfogranulomatozu, rak pluća, bubrega, mokraćnog mjehura i Kaposijev sarkom. Vinorelbin je učinkovit protiv raka pluća i dojke.

Paclitaxel (Taxol) i docetaxel (Taxotere), naprotiv, sprječavaju depolimerizaciju tubulina i također ometaju diobu tumorskih stanica. Koristi se za rak pluća, dojke i jajnika.

Etopozid remeti strukturu DNK, uzrokujući fragmentaciju njezinih niti. Indikacije za uporabu: rak pluća, dojke, jajnika, limfogranulomatoza.

Kolhamin alkaloid kolhamin koristi se kao mast za rak kože. Lijek uzrokuje uništenje stanice raka bez utjecaja na zdrave stanice kože.