Autoanticorpii la Harmonin și Villin sunt markeri de diagnostic la copiii cu sindrom IPEX. Imunodeficiențe cauzate de imunitatea celulară afectată

Sindromul X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie (Imunodisregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) este o boală gravă rară. A fost descris pentru prima dată în urmă cu peste 20 de ani într-o familie numeroasă în care a fost identificată moștenirea legată de sex.

Patogenia sindromului X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie

S-a demonstrat că IPEX se dezvoltă ca urmare a dereglării funcțiilor celulelor CD4+ sub formă de activitate crescută a celulelor T și hiperproducție de citokinoane. Modelul IPEX este șoareci „Scurfy” (sf). Boala lor este legată de X și se caracterizează prin leziuni ale pielii, întârziere în dezvoltare, anemie progresivă, trombocitopenie, leucocitoză, limfadenopatie, hipogonadism, infecții, diaree, sângerare intestinală, cașexie și moarte precoce. La studii imunologice a relevat o creștere a activității celulelor CD4+, hiperproducție de citokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y și TNF-a). În 2001, la șoareci a fost detectată o mutație a genei f0xp3. Această genă codifică o proteină, scorfin, care este implicată în reglarea transcripției genelor.

Gena f0xp3 responsabilă pentru dezvoltarea IPEX este mapată la Xp11.23-Xq13.3 lângă gena WASP. Este exprimat în mod specific de celulele T reglatoare CD4+CD25+. Mutațiile acestei gene au fost identificate la pacienții cu IPEX.

În mod normal, celulele T și B autoreactive sunt supuse eliminării prin nituire în timpul maturării. Alături de mecanismele pasive de auto-toleranță, acest proces implică celule T CD4+ reglatoare (celule Tm), care mențin auto-toleranța periferică prin suprimarea activării și expansiunii limfocitelor T autoreactive. Majoritatea celulelor CD4+ Tr exprimă constituțional CD25.

Gena f0xp3 care codifică proteina scurfin, care inhibă transcripția, este exprimată în mod specific pe celulele r CD25+ CD4+ din timus și la periferie. Celulele CD25+ CD4+ Tr sunt o populație de limfocite mature funcțional care recunosc gamă largă antigene „auto” și „străine”. Absența Tr în timus duce la dezvoltarea boală autoimună. S-a demonstrat că celulele T CD25+ CD4+ din sângele periferic exprimă f0xp3 și sunt capabile să suprime activarea și expansiunea altor celule T. Activarea celulelor T CD25-CD4+ prin stimularea TCR induce expresia f0xp3, iar celulele T CD25-CD4+ f0xp3+ au aceeași activitate supresoare ca și celulele CD25+CD4+ Tr CD25-Tr pot deveni CD25+ la stimularea antigenului.

Simptome ale sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatie și enteropatie

Principalele simptome ale sindromului X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie sunt edocrinopatia, enteropatia celiacă-negativă, eczema, anemie hemolitică autoimună. Manifestările clinice se dezvoltă de obicei în perioada perinatală sau primele luni de viață. Au fost descrise cazuri izolate de IPEX cu „debut tardiv” (după primul an de viață și chiar la adulți).

De obicei, primele simptome ale sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatie și enteropatie sunt diabetul zaharat de tip 1 și enteropatia, reprezentate de diaree secretorie sau ileus. La pacienții cu diabet zaharat, în ciuda utilizării insulinei, este dificil să se obțină o stare de euglicemie. Cauza diabetului în IPEX este distrugerea celulelor insulare din cauza inflamației, și nu agenezia lor, așa cum se credea anterior. Diareea se dezvoltă uneori înainte de începerea hrănirii și crește întotdeauna în timpul hrănirii, ducând adesea la incapacitatea de a utiliza nutriția enterală. Utilizarea dietei cu agliadină este ineficientă în majoritatea cazurilor. Adesea, diareea este însoțită de sângerare intestinală.

Alte simptome clinice Sindromul X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie se manifestă în principal la pacienții cu vârsta peste trei ani. După cum am menționat mai sus, acestea includ eczeme (dermatită exfoliativă sau atonică), trombocitopenie, anemie hemolitică Coombs-pozitivă, neutropenie autoimună, limfadenopatie, hipotiroidism. Pacienții non-diabetici dezvoltă adesea poliartrită, astm, colită ulceroasă, glomerulonefropatie membranoasă și nefrită interstițială, sarcoidoză, polineuropatie periferică.

Manifestările infecțioase (sepsis, inclusiv sepsis asociat cateterului, peritonită, pneumonie, artrită septică) nu sunt întotdeauna o complicație a terapiei imunosupresoare. Principalii agenți infecțioși sunt Enterococcus și Staphylococcus aureus. Dereglarea imună și/sau neutropenia pot fi cauza creșterii susceptibilității la infecții. Prezența enteropatiei și a leziunilor cutanate contribuie la infecție.

Întârzierea creșterii poate începe antenatal, iar cașexia este semn comun sindromul IPEX. Oka se dezvoltă din mai multe cauze: enteropatie, diabet zaharat slab controlat, eliberare crescută de citokine.

Cel mai cauze comune Decesele pacienților sunt sângerări, sepsis, diaree necontrolată și complicații ale diabetului zaharat. Rezultatele fatale sunt adesea asociate cu vaccinare, infecții virale și alte efecte imunostimulatoare exogene.

Indicatori de laborator ai sindromului X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie

Raportul CD4+/CD8+ al subpopulațiilor de limfocite T din sângele periferic este normal la majoritatea pacienților. Numărul de celule T HLA-DR+ și CD 25+ este crescut. Răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni este ușor redus sau normal. Stimularea limfocitelor cu mitogeni in vitro duce la creșterea expresiei IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 și la scăderea expresiei INF-y. La majoritatea pacienților, concentrațiile serice Imunoglobuline IgA, IgG si IgM sunt normale, doar in cazuri izolate a evidențiat hipogamaglobulinemie, producție redusă de anticorpi specifici după vaccinare și o scădere a activității proliferative a celulelor T. Concentrația de IgE este crescută. Adesea este detectată eoeinofilia. Autoanticorpi au fost găsiți la majoritatea pacienților, aceștia sunt anticorpi la celulele insulelor pancreatice, insulină, decarboxilază acid glutamic(acid glutamic decarboxilază - GAD), mușchi netezi, eritrocite, epiteliu intestinal, gliadină, antigene renale, hormoni tiroidieni, keratinocite.

Examenul histologic evidențiază atrofia mucoasei intestinale, infiltrarea laminei propria și a stratului submucos cu celule inflamatorii. Infiltrația inflamatorie este prezentă în multe organe. În pancreas - focare de inflamație și o scădere a numărului sau absența celulelor insulare; în ficat – colestază şi degenerescenta grasa; la nivelul pielii - infiltrarea celulelor imune și modificări caracteristice displaziei psoriaforme; în rinichi - nefrită tubulointerstițială, aplazie tubulară focală, glomerulopatie membranoasă și depozite imune granulare în membrane bazale glomeruli si tubuli.

Tratamentul sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatiei și enteropatiei

Terapie imunosupresoare cronică, inclusiv ciclosporină A, tacrolimus, corticosteroizi, infliximab și rituximab efect pozitiv la unii pacienti. Utilizare pe termen lung tacrolimus este limitat din cauza toxicității. În majoritatea cazurilor, în ciuda tratamentului, boala continuă să progreseze constant.

Transplantul de celule stem a fost efectuat doar la câțiva pacienți, iar rezultatele disponibile nu ne permit să judecăm eficacitatea acestuia în sindromul IPEX.

Sindromul IPEX este un sindrom de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie cu moștenire recesivă legată de X (Imunodisregilare, Poliendocrinopatie și Enteropatie, X-Linked).

Simptome: poliendocrinopatie (tulburări ale sistemului glandele endocrine), manifestată prin dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1. În acest tip de diabet, celulele imune atacă și distrug celulele pancreatice care produc insulină, un hormon implicat în metabolismul (schimbul) glucozei (zahărului) în organism. Pacienții cu IPEX nu produc insulină și dezvoltă o stare de hiperglicemie - glicemie crescută. De asemenea, este posibil să se dezvolte tiroidita autoimună- inflamație a glandei tiroide cauzată de un atac propriu sistem imunitar, glanda tiroida nu-si mai poate indeplini corespunzator functiile (de exemplu, metabolismul calciului in organism este perturbat). Enteropatie (înfrângere tract gastrointestinal) se manifestă prin diaree persistentă care debutează înainte sau în timpul mesei, posibil sângerare intestinală. Anemia hemolitică - hemoliza (distrugerea) globulelor roșii și scăderea cantității de hemoglobină. Iritatii ale pielii după tipul de eczemă (erupție cutanată, însoțită de mâncărime și peeling). Artrita (inflamația articulațiilor), limfadenopatie (creșterea și durerea ganglionilor limfatici), afectarea rinichilor. Cașexia ( grad extrem epuizare). Susceptibilitate crescută la infecții datorită prezenței dereglării imune (interacțiunea afectată a celulelor sistemului imunitar între ele și cu alte celule) și/sau neutropenie (scăderea numărului de neutrofile - celule ale sistemului imunitar a căror funcție principală este de a proteja împotriva infecții): pneumonie (inflamația plămânilor), peritonită (inflamația purulentă a peritoneului), sepsis (otrăvirea sângelui), artrită septică(inflamația purulentă a articulațiilor).

Sindromul IPEX este asociat cu mutații ale genei FOXP3

Metoda de cercetare: secvențierea genei FOXP3

Enteropatia autoimună este o boală cauzată de afectarea sistemului imunitar la nivelul intestinului. Se manifestă clinic diaree prelungită, care începe în primul an de viață. Se caracterizează prin atrofia vilozităților și pătrunderea limfocitelor T activate în lamina propria a membranei mucoase. Sugarii cu enteropatie autoimună au circulant anticorpi sistemiciîmpotriva enterocitelor. Spre deosebire de sugarii cu boală de incluziune a microvilozităților și enteropatie fasciculară, copiii cu enteropatie autoimună au adesea manifestări extraintestinale autoimunizare. În plus, copiii cu enteropatie autoimună au rareori antecedente familiale de diaree infantilă severă. Diareea debutează adesea după primele opt săptămâni de viață și are un răspuns clinic evident la imunosupresia puternică.

Din punct de vedere morfologic, enteropatia autoimună se caracterizează printr-o penetrare vizibilă a limfocitelor T activate în lamina propria a intestinului subțire și gros. Histopatologia este similară cu boala celiacă, cu excepția lipsei relative de limfocite intraepiteliale. În plus, majoritatea pacienților nu iau gluten înainte de apariția diareei. În enteropatia autoimună tipică, materialul de biopsie duodenală prezintă atrofie totală a vilozității, hiperplazie a criptelor și un infiltrat dens de limfocite și celule plasmatice în lamina propria. Limfocitele intraepiteliale sunt prezente atât în ​​epiteliocitele superficiale, cât și în epiteliul criptei. Abcesele de criptă se găsesc în cazuri severe. Daunele nu se limitează la intestinul subțire; la unii copii, modificări similare pot fi întâlnite în stomac și în colon. Imunohistochimia relevă o creștere de până la zece ori a numărului de limfocite CD3-pozitive în epiteliu și în lamina propria. Atrofia vilozității și hiperplazia criptei sunt caracteristici secundare ale leziunii intestinale induse de autoimune.

Dacă se suspectează o enteropatie autoimună, trebuie exclusă imunodeficiența primară. De exemplu, mutații ale genei care codifică subunitatea gamma CD3 a celulelor T au fost descrise la copiii cu diaree prelungită la sugar și semne de autoimunitate.

sindromul IPEX

Sindromul IPEX (dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, model de moștenire legat de X) are multe manifestări intestinale similare enteropatiei autoimune, inclusiv atrofie viloasă cu infiltrare marcată a celulelor T activate în lamina propria.

Principala bază genetică pentru sindromul IPEX este o mutație a genei FOXP3. FOXP3, numit și scurfin, este un factor de transcripție implicat în proliferarea celulelor T CD4+. Copiii cu enteropatie autoimună, diabet zaharat insulino-dependent, boală tiroidiană, ihtioză eczematoasă sau anemie hemolitică sau cei care au un frate cu manifestări similare, ar trebui să fie examinați cu atenție pentru mutația FOXP3.

Meconiu și tulburări asociate

Meconiu - conținutul intestinului gros și al secțiunilor distale intestinul subtire nou nascut. Are o consistență moale, culoare - de la verde închis la negru. Compoziția meconiului este dominată de apă (75%), care este amestecată cu glicoproteine ​​mucoase, solzi cornos înghițiți, secreții gastrointestinale, bilă, enzime pancreatice, proteine ​​plasmatice, minerale și lipide. Peste 90% dintre nou-născuții sănătoși la termen trec meconiu în primele 24 de ore după naștere, în medie, într-o cantitate de 200 ml, și aproape toți - în 48 de ore. fibroză) sau tulburări ale motilității intestinale (de exemplu, Hirschsprung). boala).

Ileus meconeal

Ileus meconial - obstrucția meconiului foarte vâscos și îngroșat la nou-născuți. Aproape toate cazurile sunt manifestare inițială fibroza chistica (10% dintre pacientii cu fibroza chistica se nasc cu aceasta). Rareori meconial obstructie intestinala a avea copii cu defecte congenitale pancreas sau duct pancreatic fără fibroză chistică, dar reprezintă mai puțin de 5% din cazuri. Diagnosticul de fibroză chistică trebuie făcut pe baza testelor de transpirație în serie (seriate) la fiecare copil cu ileus meconial. ÎN caz clasic treimea distală a ileonului are un diametru aproape normal, dar lumenul este umplut cu meconiu solid gri dens. O treime din mijloc a ileonului, proximal de obstrucția meconială, este dilată și umplută cu meconiu gelatinos închis sau asemănător gudronului. Intestinul gros din ileusul meconial este gol în timpul vieții embrionare, deci diametrul său este mai mic decât în ​​mod normal.

Microscopic: lumenul distal este umplut cu meconiu hipereozinofil, calcificat focal. Glandele intestinale sunt dilatate și umplute cu secreție hipereozinofilă, care este asociată cu meconiu din lumen. Dacă perforația intestinală apare în utero, copilul va avea și peritonită meconeală. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu ileus meconeal dezvoltă peritonită sau una dintre celelalte complicații, care includ atrezie intestinală și membrane.

Peritonita meconeală

Perforația intestinală care apare în utero are ca rezultat eliberarea de meconiu în cavitatea abdominală cu dezvoltarea peritonitei mediate chimic cu inflamație sterilă, fibroză și calcifiere caracteristică. Între 33 și 50% dintre pacienții cu peritonită meconeală au ileus meconeal și fibroză chistică. La jumătate dintre pacienți, perforația în curs de dezvoltare este secundară obstrucției intestinale intrauterine cauzate de atrezie, alterarea rotației intestinale cu membrane, hernii mezenterice. În rest, se crede că cauza perforației intestinale este intrauterină insuficiență vasculară. În general, peritonita este de obicei organizată cu calcifiere și adesea aderențe intestinale dense. Uneori există un pseudochist meconeal - o acumulare de meconiu moale, delimitată de fibroză peritoneală. Microscopic: prezența pigmentului biliar în spațiul peritoneal, fibroză colorată și calcifiere. Inflamația este de obicei cronică sub forma unui răspuns productiv la corp strain si calcificare. Deoarece intestinul fetal este steril, gradul de inflamație este mult mai mic decât în ​​cazurile de peritonită postpartum.

Plută Mecone

Dop meconial - un sindrom de obstrucție a colonului neonatal datorat prezenței meconiului compactat, de obicei în colonul stâng, sau apare la sugarii cu greutate foarte mică la naștere, în ileonul sau colon proximal. Aceasta este o afecțiune mult mai puțin gravă decât ileusul meconeal, dar poate avea o afecțiune similară tablou clinic De obicei, dopul se desprinde după clisma. Sindromul dopului meconic poate fi observat rar la pacienții cu fibroză chistică. În mod semnificativ, este exclusă și boala Hirschsprung. Cu toate acestea, majoritatea sugarilor cu dop mecone nu au niciuna dintre aceste afecțiuni.

Enteropatia fasciculului

Enteropatia fasciculului (displazie epitelială intestinală) se manifestă în primele luni de viață cu diaree apoasă cronică și retard fizic.

Unii pacienți prezintă semne de dismorfie facială. Cauza bolii este necunoscută. Poate că există un defect genetic.

La microscopie cu lumină, modificările tipice ale biopsiilor jejunale ale sugarilor cu enteropatie în fascicul includ atrofie totală sau parțială a vilozității, hiperplazie a criptei și normal sau ușor crescut. celule inflamatoriiîn lamina propria a mucoasei. Spre deosebire de boala celiacă sau de enteropatia autoimună, numărul de limfocite intraepiteliale din enteropatia în fascicul nu este crescut semnificativ. O trăsătură caracteristică este prezența unor „mănunchiuri” epiteliale focale compuse din enterocite dens împachetate, cu o rotunjire a membranei citoplasmatice apicale, ceea ce duce la o configurație în formă de picătură a celui afectat. celulă epitelială. Aceste modificări morfologice pot persista mulți ani, cu unele modificări în arhitectura vilozităților în timp. Spre deosebire de boala de incluziune a microvilozității, reacția PAS în cazurile de enteropatie fasciculară arată o colorare liniară subțire a suprafeței membranei apicale fără colorare în citoplasma enterocitelor. La microscopie electronică se păstrează organele citoplasmatice. Microvilozitățile marginii periei pot fi scurtate, dar nu există incluziuni de microvilozități sau corpuri veziculoase. S-a raportat o creștere a numărului și a lungimii desmozomilor între fascicule de enterocite.

Prognosticul pe termen lung al bolii este variabil. În cele mai severe cazuri, pacienții au nevoie de nutriție parenterală pentru a obține suficiente calorii crestere normala si dezvoltare.

Condiții cauzate de încălcare imunitatea celulară(celule T defecte), sunt sindroame severe de imunodeficiență combinată. La unii pacienți, aceste forme de imunodeficiență pot provoca dezvoltarea extrem de boli periculoase(până în pericol de viață), în timp ce alții au doar probleme minore de sănătate. Să ne oprim mai în detaliu asupra bolilor care se dezvoltă cu încălcarea imunității celulare.

Candidoza cronică a pielii și mucoaselor

Candidoza (afta) se dezvoltă atunci când pielea și membranele mucoase sunt afectate de o infecție fungică. Infecția în cazuri rare se poate răspândi la organele interne.

Există o predispoziție la dezvoltarea candidozei cu o insuficiență selectivă a celulelor T. Tratamentul candidozei necesită utilizarea unor medicamente antifungice speciale (unii pacienți trebuie să fie supuși unei terapii de întreținere pe tot parcursul vieții).

Condrodisplazie metafizară

Această boală este o imunodeficiență autozomal recesivă. Frecvent în căsătoriile consanguine. Pacienții care suferă de condrodisplazie metafizară au păr subțire fragil și sunt foarte sensibili la infecții virale. În unele cazuri, boala poate fi vindecată prin transplant de măduvă osoasă.

Sindromul limfoproliferativ legat de X

Sindromul limfoproliferativ legat de X este caracterizat printr-o vulnerabilitate crescută la virusul Epstein-Barr. Virusul Epstein-Barr poate provoca dezvoltarea unor boli periculoase (mononucleoză infecțioasă, anemie aplastică, cancer la ganglioni limfatici, varicela, vasculită, herpes).

Trebuie remarcat faptul că această boală este moștenită numai de bărbați.

sindromul IPEX

Sindromul IPEX (imunoderegulare legată de X) poate provoca dezvoltarea diferitelor boli autoimune (în special, diabet), precum și diaree cronică și eczeme. Sindromul IPEX afectează numai bărbații. Terapia pentru sindromul IPEX constă într-un curs de imunosupresoare urmat de transplant de măduvă osoasă. Rezultatele tratamentului sunt de obicei favorabile.

Boala venoasă ocluzivă a ficatului

Boala hepatică veno-ocluzivă este o formă extrem de rară de imunodeficiență care este moștenită într-o manieră autosomal recesivă cu afectarea atât a celulelor T, cât și a celulelor B. Pacienții care suferă de această imunodeficiență sunt predispuși la dezvoltarea infecțiilor fungice. De asemenea, pot avea o sumă insuficientă trombocite și un ficat mărit. Tratamentul este transplantul de ficat.

Diskeratoza congenitala

Acest sindrom determină dezvoltarea microcefaliei și pancitopeniei. Din păcate, terapia acestei boli este extrem de dificilă și de multe ori nu ajută la obținerea unei vindecari pentru pacient.

Sindromul ICF

Sindromul ICF (sindromul imunodeficienței, instabilitatea centromerului și anomaliile faciale) este moștenit de la ambii părinți din cauza defectelor ADN-ului. Pacienții au trăsături faciale anormale (macroglosie) și o susceptibilitate crescută la boli bacteriene. Un posibil tratament este transplantul alogenic de celule stem.

sindromul Netherton

Sindromul Netherton este o afecțiune foarte rară cu moștenire autosomal recesivă. Pacienții au un număr normal de celule T, dar numărul lor de celule B este redus. Pacienții sunt predispuși la boală

proteina sindromului) jocul rol importantîn funcționarea citoscheletului. Reglează polimerizarea actinei. Funcția normală a acestei proteine ​​este necesară pentru mobilitatea completă a celulelor, polarizarea lor, formarea filopodiilor în timpul chemotaxiei, aderența celulară și formarea unei sinapse imune în timpul interacțiunii celulelor sistemului imunitar.

În funcție de locația mutațiilor și de lungimea regiunii genice afectate de acestea, trei opțiuni clinice boli: sindromul Wiskott-Aldrich în general (datorită delețiilor) și variante cu o manifestare izolată de trombocitopenie sau neutropenie. Tabloul clasic al sindromului Wiskott-Aldrich se caracterizează prin trombocitopenie cu trombocite mici, eczeme și infecții recurente.

Sindromul Wiskott-Aldrich se caracterizează prin tulburări multiple ale sistemului imunitar, care afectează în principal activitatea fagocitară și citolitică a celulelor. imunitatea înnăscută, adică funcţiile care sunt cel mai dependente de mişcarea celulelor şi participarea activă citoschelet. Încălcarea formării unei sinapse imune între limfocitele T și APC afectează toate manifestările imunității adaptive.

Ataxie-telangiectazie (sindromul Louis-Bar)

Boală ereditară cauzată de un defect al genei ATM (Ataxia telangiectasia mutată). Se referă la boli bazate pe sindromul defalcări cromozomiale. Boala se dezvoltă ca urmare a mutațiilor care apar în orice parte a genei ATM. Rezultatul mutațiilor poate fi o absență completă sau o slăbire a sintezei proteinei ATM, precum și sinteza unei proteine ​​defectuoase funcțional.

Proteina ATM - serin-treonin protein kinaza. Funcția sa principală este de a iniția semnale de reparare pentru rupturile ADN-ului dublu catenar care apar atât în ​​condiții fiziologice (în timpul meiozei, rearanjare a genelor V ale receptorilor care recunosc antigenul etc.), cât și induse de factori externi (de exemplu, radiații ionizante) . Când ADN-ul se rupe, kinaza ATM este autofosforilată și trece de la forma dimerică la forma monomerică. ATM kinaza asigură fosforilarea proteinelor complexului MRN și a factorilor înrudiți care efectuează direct repararea ADN-ului. În cazul unui număr mic de pauze, aceștia îndeplinesc cu succes această funcție. Dacă repararea cu succes nu este posibilă, se dezvoltă apoptoza, declanșată de factorul p53. Lipsa reparării complete a ADN-ului determină instabilitatea genomului, rezultând o creștere a radiosensibilității celulelor, a frecvenței de dezvoltare tumori maligneîn special limfoame şi leucemii.

cele mai caracteristice semn clinic ataxie-telangiectazie - ataxie în creștere, manifestată printr-o modificare a mersului. Este cauzată de neurodegenerare cu atrofie cerebeloasă. Dezvoltarea proceselor neurodegenerative se datorează faptului că în timpul maturizării neuronilor cerebrali au loc procese de recombinare a ADN-ului, însoțite de dublele lui pauze. Un alt simptom care a determinat denumirea bolii, telangiectazia, este o dilatare persistentă a ochiului și a vaselor de sânge faciale.

Încălcarea reparării rupurilor de ADN care apar în timpul maturării limfocitelor T și B stă la baza imunodeficienței observate în ataxie-telangiectazie. Imunodeficiența se manifestă în cronice recurente bacteriene și virale boli infecțioase aparat bronhopulmonar, care de obicei provoacă decesul pacientului.

sindromul Nijmegen

Nijmegen este orașul din Olanda unde sindromul a fost descris pentru prima dată. Această boală ereditară este denumită sindroame de defalcări cromozomiale, însoțite de formarea instabilității genomului. Dezvoltarea acestei boli este asociată cu o mutație a genei NBS1, al cărei produs, nibrina, este implicată în repararea ADN-ului ca parte a complexului MRN, fiind un substrat pentru fosforilarea de către protein kinaza ATM. În acest sens, atât patogeneza, cât și manifestările clinice ale sindromului Nijmegen coincid practic cu cele din ataxie-telangiectazie. În ambele cazuri se dezvoltă modificări neurodegenerative, totuși, în sindromul Nijmegen predomină fenomenele de microcefalie, deoarece procesele de recombinare a ADN-ului apar și în timpul maturizării neuronilor cerebrali.

Sindromul limfoproliferativ autoimun

Boala se caracterizează prin apoptoză afectată și limfoproliferare non-malignă asociată, hiperimunoglobulinemie, procese autoimune și o creștere a conținutului de celule CD3+ CD4-CD8- în sânge. Mutațiile care stau la baza sindromului sunt cel mai adesea localizate în gena TFRRSF6 care codifică receptorul Fas (CD95). Numai mutațiile care provoacă modificări în regiunea intracelulară a moleculei CD95 duc la manifestări clinice. Mai rar, mutațiile afectează ligandul Fas și genele caspazei 8 și 10 (vezi Secțiunea 3.4.1.5). Mutațiile se manifestă printr-o expresie slăbită a moleculelor codificate de gena corespunzătoare și o slăbire sau absența completă a transmiterii semnalului apoptotic.

Sindromul limfoproliferativ legat de X

O imunodeficiență rară caracterizată printr-un răspuns antiviral, antitumoral și imun pervertit. Agentul cauzal al sindromului limfoproliferativ legat de X este virusul Epstein-Barr. Virusul intră în celulele B prin interacțiunea moleculei gp150 a învelișului virusului cu receptorul CD21 de pe membrana celulara. La pacienții cu sindrom limfoproliferativ legat de X, apare activarea policlonală a celulelor B și replicarea nestingherită a virusului.

Infecția cu virusul Epstein-Barr în sindromul limfoproliferativ X-linked este rezultatul unei mutații a genei SH2D1A care codifică proteina adaptor SAP. Proteine ​​asociate cu moleculele de activare limfocitară de semnalizare (SLAM).]. Domeniul SH2 al proteinei SAP recunoaște motivul tirozină în partea citoplasmatică a SLAM și o serie de alte molecule. Procesele care se dezvoltă în celulele sistemului imunitar la activarea mediată prin receptorul SLAM joacă un rol principal în imunitatea antivirală. Receptorul SLAM este exprimat pe timocite, celule T-, B-dendritice și macrofage. Expresia este îmbunătățită la activarea celulei. Acțiunea de reglare a proteinei SAP este asociată cu suprimarea activității tirozin fosfatazelor în

4.7. Imunodeficiențe

referitor la SLAM. În absența SAP, SH-2 fosfataza se leagă liber de receptorul SLAM, îl defosforilează și suprimă transducția semnalului. Nu există nicio activare a principalilor efectori ai protecției antivirale - celulele T și NK, ceea ce duce la reproducerea necontrolată a virusului Epstein-Barr. În plus, SAP facilitează interacțiunea tirozin kinazei Fyn cu receptorul SLAM, ceea ce facilitează transmiterea semnalului de activare.

Într-o varietate de manifestări clinice ale sindromului limfoproliferativ legat de X, cea mai constantă este fulminantă Mononucleoza infectioasa, tulburări limfoproliferative benigne și maligne, precum și disgammaglobulinemie sau hipogammaglobulinemie. Printre leziunile locale predomină afectarea ficatului cauzată de infiltrarea cu celule B infectate cu virusul Epstein-Barr și celule T activate, ceea ce duce la necroza țesutului hepatic. Insuficiență hepatică- una dintre principalele cauze de deces la pacienţii cu sindrom limfoproliferativ X-linked.

sindromul IPEX

Sindromul legat de X de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie ( Dereglarea imună, poliendocrinopatie, enteropatie sindromul X-linked) se dezvoltă ca urmare a mutațiilor în gena FOXP3, situată pe cromozomul X. FOXP3 este „gena principală” responsabilă de dezvoltarea celulelor T reglatoare ale fenotipului CD4+CD25+. Aceste celule joacă un rol central în inhibarea activității clonelor de limfocite T autospecifice la periferie. Un defect al genei FOXP3 este asociat cu absența sau deficiența acestor celule și cu dezinhibarea diferitelor procese autoimune și alergice.

Sindromul IPEX se manifestă prin dezvoltarea multiplelor leziuni autoimune ale organelor endocrine, tractului digestiv și sistemului reproducător. Această boală începe în vârstă fragedăși se caracterizează prin afectarea unui număr de organe endocrine (diabet zaharat de tip I, tiroidita) cu un nivel ridicat de autoanticorpi, enteropatie severă, cașexie, statură mică, manifestări alergice(eczeme, alergii alimentare, eozinofilie, niveluri crescute de IgE), precum și modificări hematologice (anemie hemolitică, trombocitopenie). Copiii bolnavi (băieți) mor în primul an de viață din cauza bolilor infecțioase severe repetate.

sindromul APECED

Poliendocrinopatie autoimună, candidoză, distrofie ectodermică ( Poliendocrinopatie autoimună, candidoză, distrofie ectodermică) este un sindrom autoimun cauzat de un defect în selecția negativă a timocitelor. Cauza sa sunt mutațiile genei AIRE responsabile de expresia ectopică a proteinelor specifice unui organ în celulele epiteliale și dendritice ale medulei timusului responsabile de selecția negativă (vezi secțiunea 3.2.3.4). Procesul autoimun afectează în primul rând glande paratiroideși glandele suprarenale, precum și insulele pancreatice (se dezvoltă diabet de tip I), glanda tiroida, organele sexuale.

Adesea însoțită de dezvoltarea candidozei. De asemenea, sunt relevate defecte de morfogeneză a derivaților ectodermici.

Când luăm în considerare spectrul imunodeficiențe primare de remarcat este absența unităților nosologice asociate cu patologia celulelor NK. Până în prezent, au fost descrise puțin mai mult de o duzină de mutații care afectează funcția acestor celule la indivizi, ceea ce ne permite să concluzionam că imunodeficiențele care afectează selectiv celulele NK sunt extrem de rare.

4.7.2. Infecția HIV și sindromul imunodeficienței dobândite

Pe lângă imunodeficiențe primare, singura boală pentru care afectarea sistemului imunitar stă la baza patogenezei și determină simptomele este sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA); Sindromul imunodeficienței dobândite- SIDA). Numai ea poate fi recunoscută ca o boală independentă de imunodeficiență dobândită.

Istoria descoperirii SIDA datează din 1981, când un raport al unor grupuri de medici din New York și Los Angeles a fost publicat în lucrările Centrului pentru Controlul Bolilor (SUA, Atlanta). boală neobișnuităînregistrat la bărbați homosexuali. S-a caracterizat printr-o formă severă de pneumonie cauzată de ciuperca oportunistă Pneumocystis carinii. În rapoartele ulterioare au fost date date privind extinderea grupului de pacienți și date privind prezența imunodeficienței asociate cu scădere bruscă continut in circulatia limfocitelor T CD4+, insotit de dezvoltare procese infecțioase, care poate fi cauzată, pe lângă pneumocystis, de alți agenți patogeni facultativi. Unii pacienți au dezvoltat sarcomul Kaposi, care a fost caracterizat printr-un curs agresiv neobișnuit pentru acesta. Până la data publicării acestor materiale, 40% dintre pacienții identificați au murit. Mai târziu s-a dovedit că epidemia bolii a capturat deja Africa ecuatorială, unde boala se răspândește în principal prin contact sexual heterosexual. Comunitatea medicală internațională nu numai că a recunoscut existența unei noi forme nosologice - „sindromul imunodeficienței dobândite” ( Sindromul imunodeficienței dobândite), Dar

Și a marcat începutul unei pandemii a acestei boli. Debutul dramatic al SIDA a adus-o în atenția publicului, cu mult dincolo de mediul profesional. ÎN stiinta medicala, în special în imunologie, problema SIDA a afectat semnificativ distribuția eforturilor și finanțelor în dezvoltare cercetare științifică. Aceasta a fost prima dată când o boală asociată cu o leziune predominantă a sistemului imunitar s-a dovedit a fi atât de semnificativă din punct de vedere științific și social.

LA numărul începutului anului 2007 Persoanele infectate cu HIV s-au ridicat la 43 de milioane, dintre care 25 de milioane au murit, creșterea anuală a acestui număr este de 5 milioane, iar rata anuală de deces este de 3 milioane. 60% dintre cei infectați trăiesc în Africa sub-sahariană.

În 1983 aproape simultan în Franţa [L. Montagnier (L. Montagnier)]

Și Statele Unite ale Americii [R.S. Galo ( R.C. Gallo )] a fost definit

4.7. Imunodeficiențe

natura virală a SIDA și agentul său cauzator - HIV (virusul imunodeficienței umane, Virusul imunodeficienței umane - HIV). Aparține retrovirusurilor, adică. virusuri în care ARN-ul servește ca purtător de informații ereditare și este citit folosind transcriptază inversă. Acest virus aparține subfamiliei lentivirusurilor - viruși cu acțiune lentă, cauzatoare de boli cu lungi perioadă incubație. Genul HIV include specia HIV-1, care este agentul cauzal al unei forme tipice de SIDA, și HIV-2, care diferă de HIV-1 în detalii structurale și acțiune patogenă, dar în in termeni generali asemănător cu el. HIV-2 provoacă o variantă mai ușoară a bolii, întâlnită predominant în Africa. Informațiile de mai jos se aplică în principal HIV-1 (dacă nu este menționat altfel). Există 3 grupe de HIV - M, O și N, împărțite în 34 de subtipuri.

Viziunea actuală acceptată este că HIV-1 provine dintr-un virus cimpanzeu din Africa de Vest (cel mai probabil în Camerun, o țară endemică HIV) în jurul anilor 1930. HIV-2 este derivat din virusul simian SIVsm. Variantele HIV-1 sunt distribuite inegal în întreaga lume. În țările dezvoltate din Occident, predomină subtipul B, în Europa Centralăși Rusia - subtipurile A, B și recombinanții lor. Alte variante predomină în Africa și Asia, toate subtipurile HIV cunoscute fiind prezente în Camerun.

Morfologia, genele și proteinele virusului imunodeficienței umane

Structura HIV este prezentată în fig. 4,46. Virusul are un diametru de aproximativ 100 nm. Este înconjurat de o cochilie din care iese în formă de ciupercă

Coajă

Proteinele și enzimele nucleocapsidei

Nucleocapsid

Orez. 4,46. Diagrama structurală a virusului imunodeficienței umane 1 (HIV-1)

capitolul 4

Orez. 4,47. Structura genomului virusului 1 al imunodeficienței umane (HIV-1). Este indicată locația genelor pe două molecule de ARN ale virusului

vârfurile, a căror parte exterioară este formată din proteina învelișului gp120, iar părțile adiacente membranei și transmembranare sunt formate din proteina gp41. Picurile reprezintă trimeri ai moleculelor numite. Aceste proteine ​​sunt implicate în interacțiunea dintre virus și celula gazdă, iar răspunsul imun al gazdei este îndreptat în principal împotriva lor. Mai adânc este stratul de matrice, care acționează ca un cadru. Partea de mijloc a virusului este formată dintr-o capsidă în formă de con, care conține ARN genomic. Nucleoproteinele și enzimele sunt, de asemenea, localizate aici: transcriptaza inversă (p66/p51), integraza (p31-32), proteaza (p10) și RNază (p15).

Structura genetică a HIV și proteinele codificate de genele sale sunt prezentate în Fig. 4,47. Două molecule de ARN monocatenar cu o lungime totală de 9,2 kb conțin 9 gene care codifică 15 proteine ​​HIV. Secvențele care codifică structurile virusului sunt limitate la capete 5’ și 3’ de repetări terminale lungi (LTR -repetări terminale lungi) care îndeplinesc funcții de reglare. Genele structurale și de reglare se suprapun parțial. Principalele gene structurale sunt 3-gag, pol și env. Gena gag determină formarea de antigene de bază specifice grupului - nucleoidul și matricea. Gena pol codifică ADN polimeraza (reverse transcriptază) și alte proteine ​​nucleotidice. Gena env codifică formarea proteinelor de înveliș menționate mai sus. În toate cazurile, produsul genic primar este supus procesării, adică. descompuse în proteine ​​mai mici. Genele reglatoare sunt situate între genele pol și env (genele vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) și, în plus, ocupă partea 3’-terminală a genomului (fragmente ale genelor tat și rev, gena nef) . Proteinele codificate de gene reglatoare sunt importante pentru formarea virionului și relația acestuia cu celula. Dintre acestea, cele mai importante proteine ​​sunt tat, un transactivator al transcripției și nef (27 kDa), regulatorul său negativ. Proteina nef defectuoasă este detectată la „ficatul lung” infectat cu HIV, care nu prezintă progresie a bolii.

Proteinele anvelopei gp120 și gp41 sunt cele mai importante pentru imunologia infecției HIV, diagnosticare și dezvoltarea abordărilor imunoterapiei SIDA. Variabilitatea extrem de mare a HIV este asociată cu genomul menv. Gena conține 5 regiuni constante (C) și cinci regiuni variabile (V); la acesta din urmă, secvența de aminoacizi variază de la un izolat de virus la altul cu 30–90%. Bucla variabilă V3 este deosebit de importantă pentru imunogenitate. Frecvența mutațiilor în gena env este de 10-4-10-5 evenimente per genom pe ciclu, adică. 2-3 ordine de mărime mai mare decât frecvența obișnuită a mutațiilor genelor. O parte semnificativă a moleculei este ocupată de reziduuri de carbohidrați.

4.7. Imunodeficiențe

Infecția celulelor cu virusul imunodeficienței umane

Procesul de infectare a celulelor umane cu HIV și replicarea lui ulterioară include mai multe etape. În faza incipientă a ciclului de viață, se pot distinge următoarele faze:

– legarea HIV de suprafața celulei (recepție);

– fuziunea membranelor virusului și celulei și pătrunderea virusului în celulă (fuziune și „dezbrăcare”);

– începerea transcripției inverse; formarea unui complex de preintegrare;

– transportul complexului de preintegrare în nucleoplasmă;

– integrarea provirusului în genomul celular.

LA etapele fazei târzii a ciclului de viață HIV includ:

– transcrierea ARN-ului viral pe matrița ADN proviral integrat;

– exportul de ARN viral în citosol;

– traducerea ARN viral, procesarea proteinelor;

– asamblarea particulei virale pe membrana celulară;

– eliberarea virionului nou format.

Principal poartă de intrare infecții - mucoase ale tractului genito-urinar și digestiv. Pătrunderea virusului în organism este mult facilitată în prezența leziunilor membranei mucoase, dar infecția este posibilă chiar și în absența acestora. În acest caz, virusul este capturat de procesele celulelor dendritice care pătrund în lumenul organului. În orice caz, celulele dendritice sunt primele care interacționează cu HIV. Ei transportă virusul la ganglionul limfatic regional, unde infectează celulele T CD4+ în timpul interacțiunii celulelor dendritice cu limfocitele T în timpul prezentării antigenului.

Recepția HIV se datorează recunoașterii reciproce a trimerului proteinei gp120 a virusului și a glicoproteinei de membrană CD4 a celulei gazdă. Pe ambele molecule, situsurile responsabile de interacțiunea lor sunt localizate. Pe molecula gp120, această regiune este situată în partea sa C-terminală (reziduuri 420-469), în plus, există încă 3 regiuni importante pentru formarea locului de interacțiune cu CD4 și regiunea (254-274) responsabil de pătrunderea virusului în celulă după legarea de membrana CD4. Pe molecula CD4, situsul de legare a gp120 este situat în domeniul N-terminal V (D1) și include secvențe de resturi 31-57 și 81-94.

Deoarece receptorul pentru HIV este molecula CD4, spectrul celulelor țintă ale acestui virus este determinat de expresia acestuia (Tabelul 4.20). Desigur, principalele ținte ale acesteia sunt limfocitele T CD4+, precum și timocitele imature care exprimă ambii co-receptori (CD4 și CD8). Celulele dendritice și macrofagele care exprimă slab CD4 pe membrană sunt, de asemenea, infectate efectiv cu virusul și servesc ca producători activi ai acestuia (replicarea HIV în celulele dendritice este chiar mai mare decât în ​​limfocitele T). Țintele HIV sunt alte celule care conțin cel puțin cantități mici de CD4 la suprafață - eozinofile, megacariocite, celule endoteliale, unele celule epiteliale (epiteliu timic, celule M intestinale) și nervoase (neuroni, celule microgliale, astrocite, oligodendrocite), spermatozoizi. , celule corionallantoase, mușchi striați.

680 Capitolul 4

Tabelul 4.20. Starea parametrilor imunologici în sindromul imunodeficienței dobândite

Index	Preclinic	Stadiul clinic
		manifestări
Numărul de limfocite
	normale sau reduse	Mai puțin de 200 de celule per
		1 µl de sânge
	Normal sau crescut	normale sau reduse
		(procentul poate fi
Raportul CD4+/CD8+
Raportul Th1/Th2	normale sau reduse
Activitate citotoxică	A crescut
celulele T iCal
Răspunsul celulelor T	normale sau reduse	puternic deprimat
pentru mitogeni
	normale sau reduse
Antigenemia	Apare pe	Dispărut
	a 2-a-8-a săptămână
Anticorpi în circulație	Ele apar de obicei după	Prezent
Factori solubili în	Forme solubile ale lanțului α IL-2R, CD8, TNFR,
circulaţie	β2 -microglobulina, neopterina
		Caracteristică redusă
Țesuturi limfoide, asociate	Scăderea precoce a conținutului	Suprimare puternică
citat cu mucus	reprimarea celulelor T CD4+	celulele T, în special sub-
ty scoici		populațiile CD4+
imunitatea înnăscută	normală sau suprimată	Deprimat

Molecule suplimentare necesare pentru ca HIV să intre în celule, co-receptorii săi sunt 2 receptori de chemokine: CXCR4 (receptorul pentru chemokinele CXCL12) și CCR5 (receptorul pentru chemokinele CCL4 și CCL5). Într-o măsură mai mică, rolul unui co-receptor este inerent chiar și în mai mult de o duzină de receptori de chemokine. CXCR4 servește ca co-receptor pentru tulpinile HIV-1 cultivate pe linii de celule T și CCR5 pentru tulpinile cultivate pe linii de macrofage (este prezent pe macrofage, celule dendritice și, de asemenea, pe celulele T CD4+). Ambii acești receptori sunt clasificați ca rodopsinei, transmitând un semnal în celulă prin proteina G asociată cu ei (vezi Secțiunea 4.1.1.2). Ambii chemoreceptori interacționează

Cu proteina gp120; locul de legare pentru acești receptori se deschide în molecula gp120 după interacțiunea cu CD4 (Fig. 4.48). Diferitele izolate de HIV diferă prin selectivitatea lor pentru anumiți coreceptori. Rol suport in receptie HIV-2 este jucat de moleculele de adeziune, în special de LFA-1. La infectarea celulelor dendritice în interacțiune

Cu HIV participă la receptorul de lectină SEMN DC.

4.7. Imunodeficiențe

Regiuni hipervariabile ale gp120

Orez. 4,48. Schema de interacțiune între virus și celula țintă în timpul infecției sale. Este ilustrată una dintre opțiunile de interacțiune a moleculelor receptorului celulelor T și a moleculelor HIV-1, care asigură pătrunderea virusului în celulă.

Coreceptorii joacă un rol important în fuziunea învelișului viral cu membrana celulară. Din partea virusului, rolul principal în fuziune este jucat de proteina gp41. După fazele de fuziune (fuziune) și „dezbrăcare” virusului, se formează un complex de revertase, care asigură transcrierea inversă cu formarea de ADN proviral dublu catenar.

Cu ajutorul enzimei virale integraza, cADN-ul este integrat în ADN-ul celulei, formând un provirus. O caracteristică a integrării genelor HIV în genomul celular este că diviziunea celulară nu este necesară pentru implementarea acesteia. Ca urmare a integrării, se formează o infecție latentă, care implică de obicei celule T de memorie, macrofage „latente” care servesc drept rezervă de infecție.

Replicarea HIV are loc predominant sau exclusiv în celulele activate. Activarea celulelor T CD4+ induce factorul de transcripție NF-KB, care se leagă de promotorii ADN-ului atât celular, cât și viral. ARN polimeraza celulară transcrie ARN-ul viral. Mai devreme decât altele, genele tat și rev sunt transcrise, ale căror produse sunt implicate în replicarea virusului.Tat este o proteină care interacționează cu secvențe terminale lungi (LTR), care crește dramatic rata transcripției virale. Rev este o proteină care facilitează ieșirea din nucleu a transcriptelor ARNm virale, atât spliced ​​cât și nespliced. ARNm viral eliberat din nucleu servește ca șablon pentru sinteza proteinelor structurale și reglatoare. Proteinele structurale gag, env, pol formează o particulă virală care înflorește din celulă.

Stimularea limfocitelor de către mitogeni îmbunătățește replicarea HIV și efectul său citopatogen. Acest lucru poate fi facilitat de factorii endogeni care însoțesc activarea celulară, induși în limfocitele și macrofagele activate (NF-kB a fost deja menționat). Citokinele, în special TNFa și IL-6, pot fi, de asemenea, astfel de factori. Primul activează transcrierea genelor HIV, al doilea stimulează exprimarea HIV în celulele gazdă. Efect similar au factori de stimulare a coloniilor GM-CSF și G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 și IFNy pot acționa ca cofactori de activare a HIV. Hormonii glucocorticoizi ai glandelor suprarenale contribuie la implementarea programului genetic HIV. IL-4, IL-7 și IFNa au efecte opuse.

Răspunsul imun la antigenele HIV

Infecția virală acută este caracterizată prin formarea relativ rapidă a celulelor T CD4+ și CD8+ specifice antigenului care sintetizează IFNγ. Acest lucru duce la o scădere rapidă a conținutului de virus în sânge, dar nu și la dispariția acestuia. Răspunsul celular la infecția cu HIV constă în formarea de T-helpers CD4+ specifici antigenului și CD8+ T-killers. Celulele T CD8+ citotoxice sunt detectate pe tot parcursul SIDA, cu excepția stadiilor târzii, în timp ce celulele T CD4+ specifice virusului sunt detectate doar în stadiile incipiente ale bolii. T-killers CD8+ ucid celulele infectate înainte ca virusul să părăsească celula, întrerupând astfel replicarea virusului. Există o relație inversă clară între titrul virusului din plasma sanguină și numărul de T-killers CD8+ specifici. O creștere a activității proliferative a celulelor T specifice antigenului CD4+ și CD8+ se corelează cu o încetinire a progresiei bolii. Pentru pacienții care conțin un numar mare de CD8+ T-killers, caracterizat prin progresia lentă a bolii. Celulele T CD4+ joacă, de asemenea, un rol important în eliminarea virusului: există o relație între răspunsul proliferativ al celulelor T CD4+ la antigenele HIV și nivelul virusului în plasmă. Se observă că severitatea viremiei este mai strâns invers corelată cu producerea de IL-2 decât IFNy. Cu cronica infectie virala cantitativ, celulele T efectoare sunt conservate, dar se modifică funcțional. Scăderea capacității celulelor T CD4+ de a sintetiza IL-2; formarea de molecule citotoxice de către celulele T CD8+ este slăbită. Se crede că scăderea activității proliferative a celulelor T CD8+ rezultă din producția redusă de IL-2 de către ajutoarele CD4+. Slăbirea protecției antivirale este facilitată de diferențierea celulelor T CD4+ în ajutoare de tip Th2. Chiar și spectrul citokinelor sintetizate de limfocitele T citotoxice CD8+ se caracterizează prin predominanța citokinelor Th2.

Ar fi firesc să ne așteptăm ca procesele imunitare, care, deși într-o formă slăbită, se dezvoltă ca răspuns la un virus invadator, să poată cel puțin grad mic protejează organismul de infecții. De fapt, dacă se întâmplă acest lucru, atunci numai pe perioada initiala boli. Ulterior, în ciuda prezenței celulelor T CD4+ și CD8+ specifice antigenului, are loc replicarea intensivă a virusului. Aceasta este o consecință a selecției virusurilor cu modificări ale epitopilor recunoscuți de