Sindromul urinar izolat. Glomerulonefrita mezangioproliferativă Boli ale membranelor subțiri bazale lucrări științifice

În țara noastră, una dintre principalele cauze ale insuficienței renale cronice este glomerulonefrita, al cărei curs și prognostic, conform conceptelor moderne, depind de mecanismele imuno-inflamatorii de afectare a țesutului renal. Odată cu depunerea predominantă a complexelor imune care conțin imunoglobuline A (IgA) în mezangiu al glomerulilor, se dezvoltă așa-numita nefropatie IgA (IgAN) sau boala Berger. Acest tip de glomerulonefrită este cel mai frecvent din lume, cu o incidență estimată la 5 cazuri la 100.000 de locuitori. În populațiile europene, nord-americane și australiene, frecvența acesteia atinge 10-12% din totalul glomerulonefritelor, iar în Asia - până la 30%. Nefropatia IgA este cea mai frecventă în Japonia, unde reprezintă până la 50% din toate cazurile de glomerulonefrită.

Nefropatia IgA a fost descrisă pentru prima dată în 1968 de Berger și Hinglais sub denumirea de „depozite intercapilare IgA-IgG” pe baza a 55 de cazuri de nefropatie cu „depunere idiopatică de IgA în mezangiu”. Cazurile descrise în acest studiu s-au caracterizat printr-o evoluție relativ favorabilă cu o dezvoltare rară a hipertensiunii arteriale și a insuficienței renale. Studii suplimentare ale grupului selectat de Berger et al. patologia a arătat eterogenitatea acestui grup de nefrite și posibilitatea unui curs sever și rapid progresiv al bolii.

Debutul bolii se observă mai des la o vârstă fragedă. Raportul dintre bărbați și femei dintre bolnavi este considerat de 2:1, în Japonia până la 6:1.

Etiologia și patogeneza bolii Berger, în ciuda studiului constant și atent, nu este complet clară. Alături de formele idiopatice, nefropatia IgA este frecventă în boli ale tractului gastrointestinal (în primul rând boala celiacă, precum și boala inflamatorie intestinală, boli hepatice), boli sistemice (lupus eritematos sistemic (LES), artrită reumatoidă, boala Bechterew), psoriazis, sarcoidoza, etc. Ca posibili factori etiologici, infectiosi (virusuri hepatite B, virusuri herpetice, E coli, ciuperci, bacilul Koch etc.), alimente (gluten, alfa-lactalbumină, beta-lactalbumină, cazeină etc.) și antigene endogene (pentru tumorile țesutului limfoid - limfogranulomatoză, limfom). Există, de asemenea, dovezi ale unei predispoziții genetice de a dezvolta boala Berger. Este prezentată asocierea nefropatiei IgA cu mutații autozomale dominante ale cromozomului 6q22-23, este descrisă relația dintre nefrita IgA și antigenul HLA BW35 și HLA-DR-4. A fost dezvăluită o legătură între progresia nefropatiei IgA și polimorfismul genei enzimei de conversie a angiotensinei (ACE).

Patogeneza

Se știe că în nefropatia IgA există o creștere a concentrației complexelor imune care conțin IgA, atât ca urmare a creșterii producției de anticorpi, cât și ca urmare a încălcării clearance-ului acestora. Principala ipoteză de patogeneză predominantă în prezent este glicozilarea și polimerizarea anormale a IgA cu depunere de complexe imune care conțin IgA anormale în glomeruli, cu activarea leucocitelor și o cascadă inflamatorie. În mod normal, IgA monomerică circulă în serul uman, în timp ce formele polimerice secretate de mucoasele practic nu intră în circulație. Această ipoteză este susținută de o serie de studii. În 2003, Haddad E. et al. a arătat o scădere a sintezei IgA monomerice în mucoasele și o creștere a producției de IgA polimerice în măduva osoasă în nefropatia IgA. Pe baza unui studiu realizat de Kar Neng Lai et al. S-a sugerat că IgAl seric cu defecte în galactoză și acizi sialici este probabil produsă de celulele limfoide ale mucoasei, dar mecanismul transferului său în sânge rămâne necunoscut.

Ca urmare a modificării structurii moleculei IgA, eliminarea acesteia de către celulele hepatice este afectată - receptorul asialoglicoproteinelor, ASGPR, este exprimat pe celulele hepatice, care recunoaște reziduurile finale de galactoză și cataboliză IgA. În plus, procesul de formare a complexului antigen-anticorp suferă, inclusiv din cauza interacțiunii cu receptorul Fc. IgA deglicozilată polimerizează și capătă afinitate pentru proteinele extracelulare - fibronectină, laminină, colagen de tip IV. Ca urmare a unei modificări a situsului de legare a C3 de pe molecula IgAl, procesul de activare a sistemului complement este întrerupt. IgA insuficient glicozilat începe să acționeze ca antigen - producția de IgA și IgG crește împotriva IgA insuficient glicozilate. În plus, s-a demonstrat că IgA insuficient galactozilata a pacienților cu nefropatie IgA crește semnificativ apoptoza și sinteza NO de către celulele mezangiale în comparație cu IgA sănătoasă. Legarea complexelor imune de către celulele mezangiale ale glomerulului renal cu formarea depozitelor de IgA duce la activarea sistemului complementului, declanșează sinteza diferitelor citokine și factori de creștere de către celulele renale și circulante, ceea ce duce la semne histopatologice caracteristice.

Nefropatia IgA se referă la glomerulonefrita mesangioproliferativă, adică nefrita, în care modificările proinflamatorii și profibrotice cauzate de activarea sistemului complement și producția de citokine sunt localizate în principal în mezangiu glomerular. Aceste modificări se caracterizează prin proliferarea celulelor mezangiale ale glomerulilor renali, expansiunea mezangiului, depunerea complexelor imune în glomerulul mezangial și subendotelial. Aceasta este cea mai comună formă morfologică a glomerulonefritei cronice, unind un întreg grup de variante de boală.

Manifestari clinice

Manifestările clinice ale bolii Berger la aproximativ 50% dintre pacienți sunt sinfaringita macrohematurie, adică macrohematuria (adesea vizibilă cu ochiul liber), care apare pe fondul bolilor respiratorii febrile. Se știe că expunerea la UV exacerba hematuria și poate apărea și după vaccinări, infecții intestinale sau exerciții fizice intense. Unii pacienți raportează durere surdă în regiunea lombară. Poate o creștere persistentă sau tranzitorie a tensiunii arteriale (TA). Insuficiența renală acută tranzitorie (IRA) este rară și este probabil cauzată de obstrucția tubulară de către gipsul eritrocitar. Cel mai adesea, în timp, funcția rinichilor este complet restabilită.

În cursul latent al nefropatiei IgA, care este mult mai frecventă, se observă microhematurie (adică eritrociturie mai mult de 3-4 eritrocite pe câmp vizual), adesea însoțită de o proteinurie (PU) mică (mai puțin de 0,5 grame pe zi). . Unii pacienți au artralgie, mialgie, sindrom Raynaud, polineuropatie, hiperuricemie.

Odată cu dezvoltarea sindromului nefrotic (PU peste 3 g/zi, hipoalbuminurie, hiperlipidemie), apar edem hipooncotic în creștere, uneori până la dezvoltarea ascitei și anasarca, hipovolemie. În astfel de situații, prevenirea complicațiilor vine în prim-plan - o criză nefrotică (kinină) cu dureri abdominale și eritem cutanat asemănător erizipelului, șoc hipovolemic, tromboză, infecții severe și insuficiență circulatorie.

Diagnostic și diagnostic diferențial

Diagnosticul se face pe baza manifestărilor clinice și a rezultatelor diagnosticelor de laborator (în primul rând prezența macro- sau microhematuriei). La o parte semnificativă a pacienților, conținutul de IgA în serul sanguin este crescut cu o predominanță a formelor sale polimerice. Potrivit majorității cercetătorilor, gradul de creștere a acestuia nu reflectă gradul de activitate a nefropatiei și nu afectează prognosticul. Cu toate acestea, în absența datelor biopsiei în cursul latent al bolii, o creștere a nivelului de IgA în serul sanguin peste 3,15 g/l este considerată un criteriu de diagnostic pentru nefropatia IgA. Există, de asemenea, titruri mari de IgA care conțin complexe imune. Nivelurile de complement sunt de obicei normale.

Principala metodă de diagnosticare este o biopsie de rinichi cu un studiu morfologic al biopsiei. Microscopia luminoasă a preparatului relevă o creștere a numărului de celule din mezangiu și o creștere a cantității de matrice extracelulară mezangială. Examenul imunohistochimic relevă acumularea de IgA în mezangiu sub formă de granule individuale care se contopesc unele cu altele, adesea în combinație cu C3 și IgG (Fig.).

Diagnosticul diferențial se realizează în primul rând cu patologia urologică însoțită de hematurie: urolitiază, tumori ale rinichilor și tractului urinar, tuberculoza sistemului urinar etc. Cistoscopia pentru această categorie de pacienți rămâne „standardul de aur” al diagnosticului, deși valoarea sa diagnostică. la pacienții tineri (până la 40 de ani) este scăzut, deoarece riscul de cancer de vezică urinară la această grupă de vârstă este neglijabil. Metodele moderne de diagnosticare a radiațiilor - scanarea cu ultrasunete, tomografia computerizată cu raze X sau cu rezonanță magnetică vă permit să vizualizați bine nu numai tractul urinar superior, ci și vezica urinară și au avantaje indubitabile față de cistoscopie în ceea ce privește tolerabilitatea și riscul de deteriorare a tractului urinar inferior. Cu toate acestea, ele nu exclud complet o tumoare a vezicii urinare și, la pacienții cu risc crescut de dezvoltare a acesteia, ar trebui completate cu cistoscopie.

Prezența PU (mai mult de 0,3 g/l), împreună cu apariția de eritrocitare în sediment, indică o boală glomerulară, tubulară sau non-renală. Uneori este posibil doar morfologic să distingem nefropatia IgA de alte nefropatii (boala membranei bazale subțiri, sindromul Alport etc.) care apar cu manifestări similare. Astfel, în cazul bolii membranei bazale subțiri, moștenite în mod autosomal dominant, în absența depunerilor de IgA în țesutul renal, are loc o subțiere semnificativă a membranei bazale glomerulare, măsurată prin microscopie electronică. În favoarea sindromului Alport ereditar, legat de X, hipoacuzia neurosenzorială, deformarea cristalinului, leiomiomatoza pot indica.

Se obișnuiește să se distingă două forme principale de nefropatie IgA: nefropatia IgA primară sau boala Berger și nefropatia IgA secundară, care este o consecință a altor boli. Relația nefropatiei IgA cu vasculita hemoragică (purpura Schonlein-Genoch) este neclară, în care se observă o imagine morfologică similară la nivelul rinichilor în combinație cu o creștere a nefropatiei IgA serice și, prin urmare, unii autori presupun că nefropatia IgA este o formă monoorganică. a vasculitei hemoragice .

Există aproximativ 30 de boli asociate cu depunerea de IgA în rinichi:

• purpura lui Shenlein-Henoch;
• boala celiacă, inclusiv formele subclinice;
• colita ulcerativa nespecifica;
• Boala Crohn;
• dermatită herpetiformă;
• psoriazis;
• fibroză chistică;
• sarcoidoza;
• cancer de plamani;
• tumori intestinale;
• gamapatia IgA monoclonală;
• limfoame non-Hodgkin;
• cancer de pancreas;
• infecții cauzate de Mycoplasma;
• toxoplasmoza;
• ciroza hepatică;
• hepatită cronică;
• Hepatita B;
• hemosideroza plămânilor;
• crioglobulinemie;
• policitemie;
• sindromul Sjögren;
• artrita reumatoida;
• sclerodermie;
• mielom multiplu;
• boala Behcet;
• spondilita anchilozantă (boala Bekhterev).

Managementul pacienților cu nefropatie IgA

Cursul și prognosticul formelor secundare de nefropatie IgA depind cel mai adesea de activitatea bolii de bază, iar controlul asupra acesteia vă permite să controlați cursul nefropatiei.

Prognosticul nefropatiei idiopatice cu IgA este relativ favorabil. Insuficiența renală, care se dezvoltă la 15-30% dintre pacienți în decurs de 15 ani, progresează lent. Factorii care agravează prognosticul sunt:

• gen masculin;
• PU pronunțat (mai mult de 1 g / zi);
• insuficienta renala (creatinina serica peste 150 µmol/l);
• severitatea hematuriei (mai mult de 50-100 în p / sp);
• hipertensiune arteriala;
• severitatea modificărilor morfologice în biopsie (glomeruloscleroză, prezența semilunelor, sinechii, depozite imune în ansele capilare, severitatea proliferării, modificări ale tubulointerstitiului: atrofie tubulară, fibroză interstițială etc.);
• tulburări metabolice (hiperuricemie, hiperlipidemie);
• vârstă;
• ereditatea (purtător al markerului polimorf DD I/D al genei ACE).

Vârsta înaintată la debutul bolii este asociată cu modificări sclerotice și tubulointerstițiale mai pronunțate. Sunt de asemenea descriși factorii care înrăutățesc prognosticul în cazurile familiale ale bolii Berger (mutații autozomale dominante 6q22-23, polimorfismul genei beta2-glicoproteinei 1, ICAM-1, dezvoltarea nefropatiei într-o generație).

În 20-50% din cazuri, poate recidiva după transplantul de rinichi. În acest caz, există o supraviețuire mai bună a grefei decât în ​​alte nefropatii. Cu boala Berger, transplantul de la rude apropiate nu este recomandat.

Variabilitatea manifestărilor clinice și fiziopatologice ale IgAN încă nu permite găsirea unei abordări general acceptate pentru tratamentul bolii. Prognosticul pentru fiecare pacient în parte, chiar și luând în considerare factorii de prognostic clinic și morfologic stabiliți, este departe de a fi întotdeauna evident.

Nu există o abordare unică chiar și în ceea ce privește oportunitatea eliminării focarelor de infecție (amigdalectomie, apendicectomie). În mod tradițional, se crede că amigdalectomia reduce numărul de episoade de hematurie macroscopică și, uneori, chiar nivelul de PU și IgA seric. Cu toate acestea, mulți cercetători reputați pun la îndoială rezultatele lucrărilor vechi care susțin eficacitatea amigdalectomiei, deoarece au erori metodologice grave și nu respectă principiile moderne ale medicinei bazate pe dovezi. Majoritatea autorilor sunt de acord că datele privind posibilul efect pozitiv al amigdalectomiei asupra progresiei bolii Berger necesită un studiu cuprinzător și o verificare la nivelul actual.

Dacă infecțiile respiratorii sau gastrointestinale acute provoacă apariția sau agravarea hematuriei, se consideră adecvată efectuarea unui curs de terapie cu antibiotice, de preferință ținând cont de sensibilitatea agentului patogen probabil.

Necesitatea controlului complet al hipertensiunii arteriale, de preferință cu utilizarea inhibitorilor ECA (inhibitori ECA) sau a antagoniștilor receptorilor angiotensinei II (ARA), este acum dincolo de orice îndoială. Este necesar să se mențină nivelul tensiunii arteriale sub 130/80 mm Hg. Artă. Pe lângă controlul hipertensiunii, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II (ARA) au și efecte antiproteinurice și antifibrotice. Terapia combinată cu inhibitori ECA și BRA este posibilă pentru a spori efectele hipotensive și antiproteinurice.

Cu hematurie izolată sau sinfaringită în combinație cu un PU mic și funcție renală stabilă, terapia imunosupresoare nu este indicată. Inhibitorii ECA, ARA și dipiridamolul pot fi utilizați în scopuri nefroprotective. Dipiridamolul a fost propus pentru tratamentul pacientilor nefrologici datorita actiunii sale antiplachetare, antiplachetare. În plus, a fost demonstrată capacitatea dipiridamolului de a reduce moderat PU și hematurie, precum și de a inhiba deteriorarea funcției renale. În ultimii ani, noi proprietăți nefroprotectoare ale dipiridamolului, inclusiv efectul său antioxidant, au devenit obiect de studiu.

Cu progresie mai pronunțată, PU mai mare de 1 g/zi, hipertensiune arterială, funcție renală normală sau moderat redusă, alături de aceasta, se pot prescrie glucocorticosteroizi (GCS): prednisolon 60 mg/zi după un regim alternant timp de 3 luni, urmat de o evaluare a activității și o scădere treptată a dozei cu eficiență. Cu toate acestea, efectul imunosupresoarelor asupra evoluției formelor lent progresive ale bolii nu a fost dovedit. În mod ideal, corticosteroizii ar trebui prescriși atunci când există o combinație dovedită de semne clinice și histologice de inflamație activă (de exemplu, hematurie severă în combinație cu modificări proliferative și necrozante ale glomerulii rinichilor).

Doar la un risc ridicat de progresie (PU peste 1-3,5 g/zi) administrarea de corticosteroizi în mod alternativ a determinat scăderea PU și stabilizarea funcției renale. Eficacitatea terapiei citostatice pentru tratamentul acestor tipuri de boală Berger a fost dovedită. Terapia cu puls cu doze ultra-mari de ciclofosfamidă (CFA) a arătat o toxicitate semnificativ mai mică decât administrarea orală, cu aceeași eficacitate a ambelor regimuri în ceea ce privește activitatea bolii.

Cu PU mai mult de 3,5 g / zi sau sindrom nefrotic avansat, este necesară terapia activă cu prednisolon în combinație cu citostatice, inclusiv în doze ultra-mari - terapia cu puls CFA se efectuează la o doză de 1 g / m 2 din suprafața corpului 1 dată în 3 săptămâni 2 g sau mai mult în combinație cu prednisolon 0,5-1 mg/kg/zi cu control dinamic asupra eficacității tratamentului.

Ciclosporina poate fi utilizată atunci când protocolul anterior este ineficient la o doză de 5 mg/kg p.c./zi. Utilizarea sa în majoritatea cazurilor permite reducerea concentrației de PU, IgA serică și este eficientă în obținerea remisiunii în glomerulonefritele rezistente la GCS sau dependente cu sindrom nefrotic.

Micofenolatul de mofetil nu a găsit încă o aplicare largă în tratamentul pacienților cu boala Berger, prin urmare, până în prezent, nu au fost încă acumulate suficiente date pentru a evalua eficacitatea acestuia în inducție și monoterapie, precum și în tratamentul pacienților cu o scădere semnificativă. în funcția renală. Cu toate acestea, dacă este imposibil să se continue tratamentul cu corticosteroizi și/sau CFA, acest medicament, atunci când a fost utilizat timp de 1-2 ani la o doză inițială de 2000 mg pe zi și o doză de întreținere de 1000 mg pe zi în 2 doze, s-a dovedit bine. toleranță cu efect antiproteinuric pronunțat și stabilizarea stării funcționale a rinichilor.

Eficacitatea uleiului de pește nu a fost încă dovedită, deși multe clinici eminente (Clinica Mayo și altele) includ doze mari de acizi grași polinesaturați în tratamentul pacienților lor pentru o perioadă lungă de timp. S-a dovedit că acizii grași omega-3 nu pot reduce PU, dar nu a fost încă determinat dacă aceștia pot încetini progresia IgAN.

Statinele sunt utilizate pe scară largă pentru a reduce riscul cardiovascular crescut la pacienții cu boală renală cronică, precum și în scopuri nefroprotective. Impactul lor asupra progresiei procesului renal se realizează nu numai datorită acțiunii hipolipidemice cu scăderea infiltrației interstițiului renal cu lipide modificate și inhibarea proceselor sclerotice, ci și datorită efectelor pleiotrope multiple (antiplachetare, anti- inflamator, citostatic, antiproteinuric etc.).

Recomandările dietetice sunt elaborate individual, ținând cont de caracteristicile cursului nefropatiei la o anumită persoană. Recomandările de restricție strictă a aportului de sare (până la 3-5 g/zi) și a substanțelor extractive sunt universale. Cu o scădere a funcției de filtrare (rata de filtrare glomerulară (GFR) mai mică de 60 ml / min / 1,73 m2), se arată o restricție moderată de proteine ​​- până la 0,8-0,6 g / kg bw / zi, cu sindrom nefrotic, aportul de proteine ​​​​ar trebui să fie 1 g/kg bw/zi. Pacienții cu obezitate, toleranță redusă la carbohidrați, hiperlipidemie ar trebui să limiteze carbohidrații ușor disponibili și grăsimile animale. Renunțarea la fumat nu este discutată. Activitatea fizică presupune limitarea ocupațiilor prin sporturi traumatice, iar în caz contrar, în absența hipertensiunii necontrolate, a sindromului nefrotic sau a scăderii rapid progresive a funcției de filtrare, nu este limitată.

Eficacitatea terapiei este demonstrată de:

• stabilizarea și normalizarea funcției de excreție a azotului a rinichilor;
• normalizarea tensiunii arteriale;
• scăderea PU și a hematuriei până la normalizarea analizelor de urină;
• cu PU ridicat - o scădere a nivelului său de mai puțin de 0,5-1 g / zi;
• cu sindrom nefrotic – realizarea remisiunii.

Chiar și după remiterea bolii, pacienții trebuie să fie sub supravegherea unui nefrolog și terapeut cu controlul indicatorilor de bază de cel puțin 2-4 ori pe an și în cazul unor boli intercurente.

Literatură

1. Atkins R.J. Glomerulonefrită // Nefrologie și dializă. 2000; 2; 4:225-229.
2. Berger J., Hinglais N. Depozite intercapilare de IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74:694-695.
3. Malkoch A. V., Belmer S. V. Nefropatie în boala celiacă. În cartea: Boala celiacă la copii (sub redactia S. V. Belmer și M. O. Revnova). M.: Medpraktika-M, 2010, p. 264-268.
4. Haddad E., Moura I. C., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro R. C., Peuchmaur M. Expresia îmbunătățită a receptorului IgAl mezangial CD71 în boala Berger și nefrita Henoch-Schnnlein: asociere între expresia CD71 și depozitele de IgA // J Am Soc Nephrol. 2003; 14:327-337.
5. Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph C. W. Leung. Caracteristicile legării polimerice R-IgA la leucocite în nefropatia IgA // J Am Soc Nephrol. 2002; 13:2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogenia nefropatiei IgA // Seminar în Nefrologie. 2004; 24; 3:197-217.
7. Varshavsky V. A., Proskurneva E. L., Gasanov A. L., Severgina L. O., Shestakova L. A. Despre perfecţionarea clasificării clinice şi morfologice a glomerulonefritei cronice // Nefrologie şi dializă. 1999; unu; 2-3: 100-106.
8. D'Amico G. Istoria naturală a nefropatiei IgA idiopatice și factorii predictivi ai evoluției bolii // Semin Nephrol. 2004; 24:179-196.
9. Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. Nefropatia IgA la copii și adulți: comparație a caracteristicilor histologice și a rezultatelor clinice.
10. Terapia rațională în nefrologie. Ed. N. A. Mukhina, L. V. Kozlovskoy, E. M. Shilova. M.: Littera, 2006.
11. Itoh A., Iwase H., Takatani T., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. IgAl amigdalian ca posibilă sursă de IgAl hipoglicozilat în serul pacienților cu nefropatie IgA // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(6): 1108-1114.
12. Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol. 21.
13. Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei la copii și tineri cu nefropatie IgA și proteinurie moderată // J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1880-1888.
14. Tang S., Leung G. S. Micofenolatul de mofetil aliviați proteinuria persistentă în nefropatia IgA // Kidney Int. 2005; 68:8802.

I. B. Kolina, Candidat la Științe Medicale

Mai întâi MGMU-i. I. M. Sechenov, Moscova

În sens larg, include toate modificările cantitative și calitative ale urinei, iar într-un sens mai restrâns - modificări ale sedimentului urinar: proteinurie, hematurie, leucociturie. Acestea sau acele combinații ale acestor componente ale urinei se observă mai des (proteinurie cu leucociturie, proteinurie cu hematurie etc.), mai rar există o proteinurie sau hematurie „izolata”, atunci când alte semne fie sunt absente, fie sunt exprimate ușor. .

Sindromul urinar este considerat unul dintre cele mai importante semne ale posibilelor tulburări ale sistemului urinar, în esența căruia se află o dovedită de laborator (fiabilă static) și o abatere clară de la norma compoziției urinei.

Dificultățile în diagnosticul diferențial al sindromului urinar apar mai ales atunci când este singura manifestare a procesului patologic. Dacă acest sindrom devine singura manifestare a bolii renale, atunci în astfel de cazuri se pune un diagnostic - sindrom urinar izolat. Sindromul urinar izolat poate apărea cu primare și, precum și cu alte boli de rinichi.

Hematurie

Hematuria glomerulară izolată poate apărea cu glomerulonefrita primară și secundară, boală vasculară renală, boală tubulointerstițială și necroză papilară renală. Există hematurie tubulară și extrarenală, care se dezvoltă cu tumori maligne ale rinichilor și tractului urinar, chisturi renale, adenom de prostată,. Hematuria apare în nefropatia IgA, boala membranei subțiri și mai rar în sindromul Alport.

nefropatie IgA

Nefropatia IgA se poate dezvolta cu boala Crohn, adenocarcinom de stomac și colon, bronșită obliterantă, dermatită herpetiformă, micoză fungică, spondilită anchilozantă și sindrom Sjogren, în care nu există inflamație în glomeruli. Semnul patognomonic îl reprezintă depozitele de IgA în mezangiu, care pot fi combinate cu depozitele C3.

Manifestările clinice ale nefropatiei IgA sunt minime. Hematuria macroscopică, care apare la 24-48 de ore după o durere în gât, infecție gastrointestinală și efort fizic intens, este principala manifestare a nefropatiei. La unii pacienți, microhematuria este detectată în timpul unei examinări de rutină. Hipertensiunea arterială apare la 20-30% dintre pacienți și la 10%.

Nefropatia IgA curge de ani de zile. Insuficiența renală terminală se dezvoltă în 20 de ani la 30-50% dintre pacienți. Prognosticul este mai rău la bărbații în vârstă, cu proteinurie ridicată, insuficiență renală la debutul bolii, glomeruloscleroză și hialinoza arteriolelor. Examenul microscopic evidențiază depozite de IgA și C3 în rinichi, expansiune mezangială datorită acumulării matricei și creșterea numărului de celule glomerulare, în cazuri severe, semilune, infiltrație inflamatorie a interstițiului și focare de glomeruloscleroză.

Nu există leac. În cazuri severe (curs rapid progresiv, nefrotic și) se recomandă doze mari de imunosupresoare cu luarea în considerare obligatorie a bolii de bază care a dus la dezvoltarea nefropatiei IgA.

boala membranei subțiri

Boala membranei subțiri, o boală ereditară autosomal dominantă, debutează de obicei în copilărie și se prezintă cu hematurie persistentă sau intermitentă după infecții respiratorii acute. O caracteristică morfologică - o membrană bazală subțire (mai puțin de 275 nm la copii și mai puțin de 300 nm la adulți) - este detectată prin microscopia electronică. Prognosticul este bun.

Sindromul Alport

Sindromul Alport este o nefropatie ereditară. Tipul de moștenire este dominant, legat de cromozomul X. Se dezvoltă mai des la bărbați și se caracterizează prin hematurie, proteinurie și insuficiență renală progresivă. Pe lângă afectarea rinichilor, 60% dintre pacienți au surditate neurosensorială, iar 15-30% din leziunile oculare au lenticon anterior bilateral. La femeile heterozigote, boala apare într-o formă ușoară, fără insuficiență renală. Microscopia evidențiază proliferarea mezangială, nefroscleroza segmentară focală, atrofia tubulară și celulele spumoase. Microscopia electronică relevă o membrană bazală deformată și îngroșată. Progresia sindromului la bărbați duce la dezvoltarea, în care sunt indicate și dializa.

Proteinurie izolata

Proteinuria izolată fără nicio boală renală se găsește la 1-10% din populație. Poate fi benign sau permanent.

Proteinurie benignă izolată

Proteinuria benignă izolată poate avea următoarele variante:

• Proteinuria idiopatică tranzitorie - este detectată la tineri cu un singur test de urină în timpul examinărilor preventive (în proteina repetată, de regulă, este deja absentă).
• Proteinurie funcțională - apare cu febră, hipotermie, suprasolicitare emoțională, insuficiență cardiacă (probabil din cauza creșterii presiunii intraglomerulare și a permeabilității filtrului glomerular).
• Proteinurie ortostatică - datorită unei poziții lungi în picioare (de obicei nu depășește 2 g/zi).

În toate variantele de proteinurie izolată benignă, o biopsie fie nu evidențiază nicio modificare, fie evidențiază modificări minore în mezangiu și podocite. Prognosticul este favorabil.

Proteinurie izolată persistentă

Proteinuria permanentă izolată se caracterizează prin prezența constantă a proteinelor în urină, indiferent de condițiile externe și de starea subiectului. O biopsie dezvăluie o imagine morfologică a oricărei glomerulonefrite. Cele mai frecvente sunt glomerulonefrita mesangioproliferativă și glomeruloscleroza segmentară focală. Prognosticul pentru acest sindrom este mai puțin favorabil decât pentru proteinuria izolată benignă. Insuficiența renală cronică se dezvoltă la 20-30% dintre pacienți în decurs de 20 de ani, dar de obicei nu ajunge în stadiul terminal.

Glomerulonefrita mezangioproliferativă se caracterizează prin proliferarea celulelor mezangiale, expansiunea mezangială, depunerea complexelor imune în mezangial și sub endoteliu.

Glomerulonefrita mezangioproliferativă este un tip morfologic destul de comun de glomerulonefrită care întrunește (spre deosebire de opțiunile anterioare) toate criteriile pentru glomerulonefrita ca boală imunoinflamatoare. Principalele simptome ale glomerulonefritei mesangioproliferative sunt: ​​proteinurie, hematurie, în unele cazuri - sindrom nefrotic, hipertensiune arterială. Evoluția glomerulonefritei mesangioproliferative este relativ favorabilă. În observațiile noastre timpurii, rata de supraviețuire la 10 ani (înainte de debutul bolii renale în stadiu terminal) a fost de 81%. În prezent, există tendința de a izola diverse variante clinice și morfologice în funcție de clasa de imunoglobuline care predomină în depozitele glomerulare.

Cauzele și patogeneza nefropatiei IgA

Cauzele și patogeneza nefropatiei IgA sunt studiate intens. O ipoteză sugerează o glicozilare anormală a IgA, ducând la depunerea acesteia în glomerul și declanșând activarea leucocitelor și o cascadă inflamatorie.

Antigenele virale (și alte infecțioase), alimentare și endogene sunt discutate ca posibili factori etiologici. Dintre virusuri, se studiază rolul posibil al virusurilor respiratorii, citomegalovirusului și virusului Epstein-Barr. Iradierea UHF a amigdalelor (posibil stimulând ARVI) determină o deteriorare a testelor de urină, în special la acei pacienți care au avut antecedente de hematurie macroscopică.

Există rapoarte despre rolul etiologic al micotoxinei. Se crede că micotoxina, care pătrunde în intestin și perturbă funcția sistemului imunitar al membranei mucoase, poate provoca IgA-H la om.

Printre antigenele alimentare la unii pacienți a fost dovedit rolul glutenului. În serul pacienților cu IgA-H, titrurile de IgA-AT la gliadină și alte proteine ​​alimentare sunt crescute. Rolul antigenelor endogene, inclusiv al proteinelor de șoc, este posibil.

Factorii genetici joacă, de asemenea, un rol. Au fost descrise asocieri între nefrita lgA și HLA-BW35, precum și cu antigenul HLA-DR4. Cazurile familiale sunt posibile. Există indicii ale unei relații între progresia IgA-H și polimorfismul genei ACE.

Afectarea renală se caracterizează prin glomerulonefrită mesangioproliferativă focală sau difuză sau alte tipuri de glomerulonefrită proliferativă. În prezent, există tendința de a se referi la IgA-H și la alte tipuri morfologice de glomerulonefrită cu depunere în rinichi de IgA. Din punct de vedere morfologic, activitatea IgA-H este evaluată prin aceleași caracteristici ca și activitatea altor tipuri morfologice.

Simptomele nefropatiei IgA

Simptomele nefropatiei IgA se dezvoltă la o vârstă fragedă, mai des la bărbați. La 50% dintre pacienți se observă hematurie macroscopică recurentă, care apare cu afecțiuni respiratorii febrile în primele zile sau chiar ore de boală („sinfaringita macrohematurie”), mai rar după alte boli, vaccinare sau efort fizic intens. Adesea, hematuria macroscopică este însoțită de durere surdă neintensă în partea inferioară a spatelui, hipertensiune arterială tranzitorie și uneori febră. Episoadele de hematurie macroscopică pot fi cu insuficiență renală acută oligurică tranzitorie, cauzată probabil de blocarea tubulilor de către gipsul eritrocitar.

În cele mai multe cazuri, aceste episoade trec fără urmă, dar au fost descriși pacienți la care funcția renală nu și-a revenit complet după insuficiență renală acută.

La alți pacienți, nefrita IgA este latentă, cu microhematurie, adesea cu proteinurie ușoară. La 15-50% dintre pacienți (de obicei mai în vârstă și/sau cu microhematurie) în stadiile ulterioare, sindromul nefrotic se poate alătura (în observațiile noastre la 25% dintre pacienți), la 30-35% - hipertensiune arterială. Printre pacienții noștri cu microhematurie s-au remarcat adesea semne sistemice: artralgie, mialgie, sindrom Raynaud, polineuropatie, hiperuricemie.

nefropatie IgA

Locul principal printre variantele glomerulonefritei mesangioproliferative îl ocupă glomerulonefrita cu depunere de imunoglobuline A în glomeruli - nefrita IgA, nefropatia IgA (IgA-H), boala Berger. A fost descris de J. Berger et al. în 1967 ca hematurie benignă recurentă. În anii următori, cu urmărire pe termen lung, s-a constatat că la 20-50% dintre pacienții adulți, funcția rinichilor se înrăutățește în timp. Acum este considerată o boală persistentă sau progresivă lent.

În prezent, domeniul de aplicare al IgA-H se extinde semnificativ. O serie de cercetători includ și alte tipuri de nefrită în acest grup, în care IgA este detectată în glomeruli. În același timp, termenii „nefrită IgA” sau mai des „nefropatie IgA” sunt treptat înlocuiți cu termenul „glomerulonefrită mezangioproliferativă”, deși se menționează că IgA-H se referă la un grup mare de nefrite mesangioproliferative, care include glomerulonefrita. cu depuneri de C3 si IgG, iar glomerulonefrita cu depuneri de IgM.

Problema este complicată de ambiguitatea relației dintre IgA-H și vasculita hemoragică (Schoenlein-Genoch purpura), în care conținutul seric de IgA este, de asemenea, crescut, iar depozitele de IgA se găsesc în rinichi și, prin urmare, se presupune că IgA. -H este o formă monoorganică de vasculită hemoragică.

Frecvența nefritei IgA printre alte tipuri de glomerulonefrită este de aproximativ 30% în Asia și 10-12% în Europa și Australia. În unele țări (Japonia), nefrita IgA a început să predomine (25-50%) printre toate cazurile de glomerulonefrită cronică. Conform clinicii noastre, a fost depistat în 12,7% din 1218 cazuri de glomerulonefrită confirmate morfologic (8,5% din toate biopsiile).

Diagnosticul nefropatiei IgA

În serul sanguin la 35-60% dintre pacienți, conținutul de IgA este crescut, predomină formele sale polimerice. Gradul de creștere a IgA nu reflectă evoluția clinică a bolii și nu afectează prognosticul. Serul dezvăluie, de asemenea, titruri mari de complexe imune care conțin IgA, care în unele cazuri conțin anticorpi împotriva antigenelor bacteriene, virale și alimentare. Complementul seric este de obicei normal.

Diagnosticul diferențial al nefropatiei IgA se realizează cu urolitiază, tumori renale, cu nefrită IgA în vasculita hemoragică și alcoolism cronic, cu sindrom Alport, boală subțire a membranei bazale.

Boala membranei bazale subțiri (hematurie familială benignă) este o boală cu prognostic bun care apare cu microhematurie; de obicei moștenit într-o manieră autosomal dominantă; nu există depozite de IgA în rinichi; pentru confirmarea finală a diagnosticului, este necesar să se măsoare grosimea GBM prin microscopie electronică, care este de 191 nm pentru boala membranei subțiri și 326 nm pentru IgA-H.

Cursul IgA-H este relativ favorabil, mai ales la pacienții cu hematurie macroscopică. Insuficiența renală se dezvoltă după 10-15 ani la 15-30% dintre pacienți, progresează lent.

Factori care agravează prognosticul pentru nefropatia IgA:

• microhematurie severă;
• proteinurie severă;
• hipertensiune arteriala ;
• insuficiență renală;
• severitatea modificărilor morfologice (scleroză glomerulară, interstițiu);
• depunerea de IgA în pereții vaselor periferice;
• gen masculin;
• vârsta mai înaintată la debut.

L. Frimat şi colab. (1997) au identificat 3 factori clinici principali pentru un prognostic prost într-un studiu prospectiv: sexul masculin, nivelul zilnic de proteinurie peste 1 g și nivelul creatininei serice peste 150 mmol/l.

IgA-H recidivează adesea în grefă, la 50% dintre primitori în decurs de 2 ani. Cu toate acestea, în transplantul de rinichi cadaveric, supraviețuirea grefei este mai bună decât în ​​alte boli de rinichi. Transplantul de la frați care se potrivesc cu HLA nu este recomandat.

Tratamentul glomerulonefritei mesangioproliferative și al nefropatiei IgA

În prezent, tratamentul glomerulonefritei mesangioproliferative și al nefropatiei IgA nu a fost dezvoltat. Acest lucru poate fi explicat parțial prin variabilitatea ridicată a rezultatelor bolii (insuficiența renală terminală se dezvoltă numai la unii pacienți și cu rate diferite) și dificultatea de a prezice prognosticul la fiecare pacient în parte, chiar și ținând cont de prognosticul clinic și morfologic deja stabilit. factori. Cele mai multe dintre studiile efectuate până în prezent care concluzionează că proteinuria este redusă sau funcția este stabilizată cu terapie se bazează fie pe observații individuale, fie pe analiza retrospectivă a datelor.

Eliminarea focarelor de infecție, amigdalectomie

Eficacitatea altor măsuri care vizează prevenirea exacerbărilor infecției, și anume îndepărtarea sursei de infecție (amigdalectomia) și terapia cu antibiotice pe termen lung, este încă în discuție. Amigdalectomia reduce numărul de episoade de hematurie macroscopică și uneori, de asemenea, proteinuria și nivelurile serice de IgA. Există dovezi ale unui posibil efect inhibitor al amigdalectomiei asupra progresiei procesului renal. În acest sens, amigdalectomia poate fi recomandată pacienților cu exacerbări frecvente ale amigdalitei.

Glucocorticosteroizi și citostatice

Nu există dovezi ale unui efect semnificativ al imunosupresoarelor (glucocorticoizi sau combinațiile acestora cu citostatice) asupra evoluției formelor lent progresive ale bolii.

Un mare studiu italian multicentric care a evaluat eficacitatea glucocorticoizilor (regim alternant) la pacientii cu risc crescut de progresie - niveluri de proteinurie de 1-3,5 g/zi, a confirmat scaderea proteinuriei si stabilizarea functiei renale.

În observațiile noastre, terapia citostatică a fost eficientă la 59% dintre pacienții cu glomerulonefrită mesangioproliferativă. Într-un studiu prospectiv randomizat, eficacitatea terapiei cu puls cu ciclofosfamidă a fost similară cu cea a administrării orale, dar au existat semnificativ mai puține efecte secundare.

Ciclofosfamidă, dipiridamol, warfarină (fenilină)

Această metodă cu trei componente (ciclofosfamidă timp de 6 luni, restul de 2 medicamente timp de 3 ani) într-un studiu controlat din Singapore a redus proteinuria și a stabilizat funcția renală. Cu toate acestea, o reevaluare de 5 ani a pacienților din Studiul Singapore nu a evidențiat o diferență în rata de progresie a insuficienței renale la pacienții tratați și netrați.

Ciclosporina la o doză de 5 mg/kgxd) într-un studiu randomizat a redus proteinuria, concentrația serică de IgA și expresia receptorilor pentru interleukină-2 pe celulele T. V. Chabova et al. (1997) au tratat cu ciclosporină A 6 pacienţi cu nefropatie IgA cu proteinurie mai mare de 3,5 g/zi (în medie 4,66 g/zi) şi nivelul creatininei mai mic de 200 µmol/l; proteinuria a scăzut după 1 lună la 1,48 și după 12 luni la 0,59 g/zi. Complicații: hipertensiune arterială (4 pacienți), hipertricoză (2 pacienți), vărsături (1 pacient). În studiul nostru, ciclosporina A a provocat remisie la 4 din 6 pacienți cu MPGN rezistentă la steroizi sau dependentă de steroizi cu sindrom nefrotic.

PROGRAM POSTGRAUDAT CONTINU ISSN 1561-6274. Nefrologie. 2008. Volumul 12. Nr 3. EDUCAȚIE ÎN NEFROLOGIE

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky și A.G.Kucher, 2008 UDC 616.61-002-02:612.6.05

IG. Kayukov1, A.M. Yesayan1, A.V. Smirnoe2, V.G. Sipoesky3, A.G. Kucher2

BOLI RARE ÎN PRACTICA NEFROLOGULUI „ADULT”: NEFRITA EREDITARĂ (SINDROMUL ALPORT), BOALA MEMBRANĂ BAZĂ SUBTIRE, OLIGOMEGANEFRONIE

IG. Kayukov, A.M. Esaian, A.V. Smirnov, V.G. Sipovsky, A.G. Kucher

BOLI RARE ÎN PRACTICA NEFROLOGILOR „ADULȚI”: NEFRITA MOȘTENȚĂ (SINDROMUL ALPORT), BOALA MEMBRANEI BAZALE SUBȚIRI, OLIGOMEGANEFRONIE

Departamentele de Nefrologie și Dializă, 2 Propedeutica Bolilor Interne, 3 Institutul de Cercetare de Nefrologie, Universitatea de Medicină din Sankt Petersburg. acad. I.P. Pavlova, Rusia

Cuvinte cheie: nefrită ereditară, sindrom Alport, boală subțire a membranei bazale, oligomeganefronie, diagnostic, tratament.

Cuvinte cheie: nefrită ereditară, sindrom Alport, boala membranei subțiri bazale, oligomeganefronie, diagnostic, tratament.

În prezent, o situație destul de interesantă se dezvoltă în nefrologia „adultului”. Medicii acestei specialități se confruntă din ce în ce mai mult cu cazuri de afecțiuni (de obicei de natură genetică sau congenitală), care până de curând erau în principal apanajul medicilor pediatri, și erau observate destul de rar în practica lor. Acest lucru se datorează multor factori. În primul rând, calitatea tratamentului s-a îmbunătățit, ceea ce permite nefrologilor pediatri să-și „atingă” pacienții până la vârsta la care aceștia vin sub supravegherea specialiștilor „adulti”. În al doilea rând, capacitățile de diagnostic s-au extins semnificativ, ceea ce face posibilă identificarea variantelor patologice care au fost anterior fie vizualizate, fie observate sub măștile unor boli mai frecvente. În al treilea rând, nivelul teoretic general al nefrologiei moderne a crescut semnificativ. Există motive să credem că educația majorității nefrologilor „adulti” a crescut, de asemenea, în mod semnificativ, ceea ce le oferă posibilitatea de a „privi îndeaproape” mai detaliat multe situații nu tocmai standard. În sfârșit, în al patrulea rând, este posibil ca, din motive care nu sunt în întregime clare, o serie de boli ereditare și congenitale încep să se manifeste cu adevărat la o vârstă mai înaintată.

Kayukov I.G. 197022 Sankt Petersburg, st. L. Tolstoi 17, Universitatea de Stat de Medicină din Sankt Petersburg. acad. I.P. Pavlova, Nephrocorpus, tel.: 812-3463926; fax: 812-2349191; E-mail: [email protected]

Într-un fel sau altul, cerințele pentru nefrologii „adulti”, în ceea ce privește toate cele de mai sus, se schimbă. Ei necesită o cantitate mult mai mare de cunoștințe și capacitatea de a aplica aceste cunoștințe în situații clinice care nu le sunt întotdeauna familiare. Totodată, informațiile despre problemele ridicate, adresate în mod special specialiștilor „adulti”, sunt extrem de limitate. În acest sens, bazându-ne în primul rând pe propria noastră experiență didactică de mulți ani la Departamentul de Nefrologie și Dializă a Facultății de Învățământ Postliceal, am decis să pregătim o serie de mici manuale metodologice privind abordările moderne ale diagnosticului și tratamentului unui număr de boli. afecțiuni și boli ale rinichilor care sunt relativ rare în practică, totuși, un nefrolog se poate întâlni.

Acest manual este primul din această serie și sperăm că va fi util nu numai medicilor nefrologi practicanți, ci și studenților seniori, stagiarilor și rezidenților clinici ai specialităților terapeutice.

Nefrită ereditară (sindrom Alport) Definiție și terminologie. Sindromul Alport este o boală genetică eterogenă, ereditară (adesea legată de X), caracterizată prin modificări ultrastructurale ale membranei bazale glomerulare (GBM), clinic.

manifestată prin sindrom nefritic cu hematurie și adesea asociată cu surditate neurosensorială și leziuni ale organului vederii. În prezent, nu există un acord complet cu privire la posibilitatea de a considera sindromul Alport ca una dintre variantele nefritei ereditare sau de a considera acești termeni drept sinonimi. Autorii acestei comunicări în prezentarea ulterioară a materialului vor adera la al doilea punct de vedere.

Poveste. Prima descriere a unei familii în care au fost observate cazuri de hematurie în mai multe generații aparține lui L. Guthrie (1902). A. Hurst, continuând să monitorizeze această familie, a urmărit dezvoltarea uremiei la unii dintre membrii săi (1923). În 1927, A. Alport a observat că mai multe rude ale aceleiași familii au hipoacuzie, iar uremia se dezvoltă mai devreme la bărbați decât la femei.

Prevalența. Frecvența sindromului Alport în Statele Unite variază de la 1:5.000 la 1:10.000, în Rusia - 17:100.000 din populația copiilor. Sindromul Alport este cauza bolii renale în stadiu terminal (IRST) la 2,5% dintre copii și 0,3% dintre adulți (0,3 - 2,3% din toți pacienții cu BRST din Europa, India sau Statele Unite).

Etiologie și patogeneză. Boala se bazează adesea pe un defect genetic care duce la patologia colagenului de tip IV, care face parte din GBM. Patologia genelor care codifică alte proteine ​​este, de asemenea, posibilă, de exemplu, lanțul greu IIA al miozinei non-musculare (sindroame Epstein și Fechtner - vezi mai jos).

Colagenul de tip IV poate conține șase lanțuri alfa (alfa-1 - alfa-6) și fiecare moleculă de colagen este formată din trei astfel de lanțuri. Membranele bazale glomerulare (GBM) ale omului adult conțin în principal trimerul a3a4a5 al colagenului de tip IV. Conectându-se între ele prin capete C-terminale, trimerii a3a4a5 formează perechi, fiecare dintre acestea, la rândul său, se leagă de trei similare în regiunea N-terminalului. În cele din urmă, se formează un fel de rețea, care determină în mare măsură proprietățile GBM. Aceeași izoformă a celui de-al patrulea tip de colagen este prezentă în membranele bazale ale tubilor distali și canalele colectoare, membranele bazale alveolare și membranele specifice ale ochiului și cohleei. Este interesant că în perioada embrionară în GBM și toate celelalte membrane bazale ale nefronului predomină rețelele de colagen a1a1a2-a1a1a2, care după naștere în GBM sunt înlocuite treptat de rețele a3a4a5-a3a4a5. Rețelele a1a1a2-a5a5a6 sunt, de asemenea, în capsula lui Bowman (dar nu GBM),

membranele bazale ale conductelor colectoare, epidermei și mușchilor netezi.

Șase gene de colagen de tip IV sunt situate în perechi, opus direcției de citire pe trei cromozomi. Genele COL4A1 COL4A2 sunt situate pe cromozomul al 13-lea. Genele COL4A3 și COL4A4 pe cromozomul 2. Genele COL4A5 și COL4A6 de pe brațul lung al cromozomului X (locus Xq21.3). Sindromul Alport legat de cromozomul X este asociat cu o mutație a locusului COL4A5. Sindromul Alport cu tipuri de moștenire autosomal recesiv sau autozomal dominant este asociat cu mutații în loci COL4A3 și COL4A4 localizați pe cromozomul 2 (Tabelul 1).

Clasificare.

Tipul I este un tip de nefrită juvenilă moștenită predominant cu pierdere a auzului, în care bărbații afectați nu pot avea descendenți. Analiza pedigree nu este informativă pentru a distinge moștenirea legată de X de moștenirea autosomal dominantă. Tipul I este o categorie temporară și trebuie revizuită deoarece terapia de substituție renală poate restabili funcția de reproducere, iar noile metode genetice pot identifica locațiile cromozomiale ale genelor defecte.

Tipul II de nefrită juvenilă cu hipoacuzie și moștenire dominantă, legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5 alfa-5 a lanțului membranei bazale de colagen de tip IV).

Tipul III este un tip de nefrită „adult” cu pierdere a auzului și moștenire dominantă, legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5).

Tipul IV este un tip de nefrită „adult” cu moștenire dominantă, legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5). Înainte de răspândirea hemodializei și a transplantului de rinichi, familiile afectate nu se credea că au deficiență de auz severă, dar acum se știe că acestea apar fie la scurt timp după inițiere, fie în zece ani de la terapia de substituție renală.

Nefrită autozomal dominantă de tip V cu hipoacuzie și trombocitopatie (sindromul Epstein). Această boală a fost descrisă în 12 familii și 4 cazuri sporadice, transmiterea defectului are loc de la bărbat la bărbat. Natura defectului genetic nu a fost cunoscută până de curând. Acum este asociat cu patologia genei MYH9, care codifică lanțul greu IIA al miozinei non-musculare (vezi Tabelul 1).

tabelul 1

Principalele variante genetice ale sindromului Alport

Nume Cod OMIM* Genomic Genetic

defect de locus

Sindromul Alport legat de X 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Sindrom Alport cu leiomiomatoză difuză 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Sindromul Alport cu macrotrombocitopenie (sindromul Epstein) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Sindromul Alport cu macrotrombocitopenie

și incluziuni de leucocite (sindromul Fechtner) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Sindromul Alport autosomal dominant 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Sindromul Alport autosomal recesiv 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Sindromul Alport cu retard mintal,

dismorfie facială și eliptocitoză 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online Mendelian Inherence in Man; ** FACL4 (300157) - genă care codifică un lanț lung de acil-CoA sintetază.

Tip VI - tip de nefrită juvenilă cu hipoacuzie și moștenire autozomal dominantă (cauzată, cel puțin în parte din cazuri, de o mutație a genelor COL4A3 și COL4A4 alfa-3 și alfa-4 ale colagenului din membrana bazală tip IV, dar deteriorare la alte gene nu este exclus ).

Tipul de nefrită juvenilă este considerată a fi manifestarea acesteia la vârsta mai mică de 31 de ani.

Există și alte tipuri intermediare de sindrom Alport care nu pot fi clasificate în tipurile I-VI conform schemei de mai sus. În special, sindromul Alport asociat cu leiomiomatoză și alte afecțiuni cauzate de o deleție semnificativă care combină genele COL4A5 și COL4A6 aflate în apropiere pe cromozomul X și, posibil, alte gene, ducând la dezvoltarea „sindromului genei contigue” („sindromul genei contigue”. „).”) (vezi Tabelul 1).

Într-un fel sau altul, au fost descrise acum o serie de variante genetice ale sindromului Alport (Tabelul 1).

Morfologie. Cu microscopia cu lumină, modificările sunt nespecifice. La copiii mici (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

La o vârstă mai înaintată - proliferarea mezangială, îngroșarea și stratificarea membranelor bazale, scleroza segmentară și globală a glomerulilor, atrofia tubulară, fibroza interstițială, îngroșarea locală a membranelor bazale ale tubilor, prezența celulelor spumoase în interstițiu.

Pe măsură ce progresia progresează, se formează un tablou de scleroză glomerulosică focală segmentară sau globală cu prezența hialinozei, în special cu un nivel nefrotic de proteinurie.

Studiu imunofluorescent, ca

de obicei negativ. Ocazional, se dezvăluie depozite de C3 și IgM - de localizare variată. La o mică proporție de pacienți se găsesc anticorpi la membranele bazale ale capilarelor glomerulare.

Utilizarea antiserurilor la subunitățile de colagen de tip IV relevă conservarea lanțului alfa-1 și absența lanțurilor alfa-5 și alfa-3 în membranele bazale glomerulare ale pacienților de sex masculin cu nefrită X-linked. Pacienții cu forme autosomale recesive ale bolii Alport au de obicei lipsă de lanțuri alfa-3 în GBM, dar păstrează imunoreactivitatea lanțurilor alfa-5 în capsula lui Bowman, conductele colectoare și piele.

Microscopia electronică. În stadiile inițiale ale bolii, poate fi detectată doar subțierea GBM, care este practic imposibil de distins de modificările bolii subțiri ale membranei bazale (vezi mai jos).

În etapele ulterioare, îngroșarea, subțierea, stratificarea, scindarea GBM sunt considerate caracteristice. Cu toate acestea, aceste modificări nu sunt suficient de specifice și pot apărea la persoanele fără antecedente familiale de nefrită. În astfel de cazuri, se poate presupune prezența unei gene defecte la părinți sau apariția unei noi mutații.

Endoteliul GC este de obicei intact. Poate exista o fuziune a proceselor pediculare ale podocitelor în zona de deteriorare a GBM. Mezangiul este de obicei neschimbat în stadiile incipiente, dar pe măsură ce boala progresează, pot fi detectate expansiunea și interpunerea sa în pereții capilari, precum și proliferarea celulelor mezangiale.

Clinica. Boala se manifestă de obicei în copilărie sau adulți tineri. Caracterizat prin microhematurie persistentă cu episoade de

masa 2

Indicații/Contraindicații pentru donarea de transplant de rinichi în sindromul Alport legat de X

Sexul unui potențial donator Hematurie Donatorul are un risc crescut de progresie?

Bărbat Da Da (contraindicație absolută la donație)

Bărbat Nu Nu (fără contraindicații pentru donație)

Greu Da Da (contraindicații relative pentru donație)*

Greu Nu** Nu (fără contraindicații pentru donație)

* Rinichiul poate fi obținut de la femei în vârstă de 45-60 de ani în absența altor donatori vii. Doar femeile cu microhematurie izolată, funcție renală normală, absența proteinuriei și tulburări de auz pot fi considerate donatoare. Este de dorit să se efectueze o nefrobiopsie înainte de prelevarea de probe de rinichi. Prezența unui tablou morfologic distinct al sindromului Alport este o contraindicație pentru donație. **5-7% dintre femeile heterozigote sunt asimptomatice.

Istoric familial de hematurie sau deces din IRC în familie;

Hematurie și (sau) proteinurie în familie;

Modificări specifice ale BM ale capilarelor glomerulare în timpul microscopiei electronice;

hematurie (deseori apar pe fondul efortului fizic sau SARS). Pe fondul episoadelor de hematurie macroscopică, pot apărea dureri abdominale.

Proteinuria, de obicei ușoară la început, progresează odată cu vârsta. Poate dezvoltarea sindromului nefrotic.

Hipertensiunea arterială este de obicei detectată în stadiile târzii ale bolii.

La bărbați, insuficiența renală progresează de obicei lent și atinge stadiul terminal la vârsta de 16-35 de ani. Sunt descrise cazuri de progresie foarte lentă cu atingerea insuficienței renale terminale (IRST) la vârsta de 45-65 de ani.

Boala se manifestă numai la unele femei, inclusiv la unii purtători ai genei defectuoase în sindromul Alport legat de X, de obicei se desfășoară mai ușor decât la bărbați, dar pot dezvolta și IRST (vezi boala membranei bazale subțiri).

Frecvența de detectare a surdității neurosenzoriale este de 30-50%. Deficiența de auz este întotdeauna însoțită de patologie renală. Severitatea deficienței de auz este variabilă (de la modificări doar ale audiogramei până la surditatea completă). De obicei, nu există tulburări evidente ale aparatului vestibular.

Patologia organului vederii este detectată în 1530%. Cea mai caracteristică încălcare este lenticonusul anterior (proeminența părții centrale a cristalinului în capsula anterioară).

De asemenea, puteți vedea:

Keratoconus

Sferofakia

retinită pigmentară

Cataractă

Amauroz și alții

Diagnosticare.

Sunt necesare trei dintre următoarele cinci caracteristici:

Pierderea auzului conform audiografiei;

Patologia congenitală a vederii.

Screeningul genetic al sindromului Alport este dificil din cauza prezenței unui număr mare de mutații și a absenței „punctelor fierbinți” („puncte fierbinți” – regiunile genomului cele mai susceptibile la modificări). Diagnostic diferențial - vezi boala subțiri a membranei bazale.

Nu există tratament pentru sindromul Alport. Măsurile de renoprotecție (dietă săracă în proteine, inhibitori ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II AT1, corectarea hipertensiunii arteriale) sunt considerate adecvate, deși nu există dovezi ale eficacității unui astfel de tratament. Când se ajunge la BRST, este necesară terapia de substituție renală (hemodializă, transplant de rinichi).

Cu toate acestea, atunci când se efectuează transplant de rinichi la pacienții cu sindrom Alport, există două probleme specifice acestei afecțiuni. Primul este asociat cu transplantul de rinichi de la donatori vii înrudiți, mulți dintre care, după cum rezultă din natura genetică a bolii, suferă ei înșiși de aceasta sau, cel puțin, sunt purtători ai genei defectuoase. Evident, într-o astfel de situație, îndepărtarea rinichilor poate fi un factor de risc semnificativ care accelerează progresia BRC la donator. Prin urmare, atunci când se selectează donatorii înrudiți, este necesară examinarea lor nefrologică amănunțită și o abordare echilibrată a deciziei finale.

În prezent, se crede că în sindromul Alport legat de X, există următoarele indicații/contraindicații pentru donarea de rinichi (Tabelul 2).

În sindromul Alport autosomal recesiv, purtători asimptomatici ai genelor COL4A3 și COL4A4 defecte, precum și reprezentanți cu un tablou clinic și morfologic al bolii subțiri ale membranei bazale în absența

hipertensiune arterială și proteinurie.

În sindromul Alport autosomal dominant, transplantul de la rude cu hematurie este contraindicat.

A doua problemă importantă este că pacienții cu sindrom Alport după transplant dezvoltă glomerulonefrită cu anticorpi antimembrană bazală în 3-5% din cazuri, ceea ce în 90% din cazuri duce la pierderea grefei. Acest lucru este posibil deoarece într-un rinichi sănătos există lanțuri de colagen alfa-3 - alfa-5 de tip IV, dintre care unul poate fi absent în varianta genetică corespunzătoare a sindromului Alport. Prin urmare, organismul începe să perceapă un astfel de lanț ca un antigen străin, pentru care sunt produși anticorpi. Această situație amintește oarecum de sindromul Goodpasture, în care se remarcă patologia lanțului alfa-3.

Nefrita anti-GBM după transplant este mai frecventă la bărbații cu sindrom Alport legat de X, deși poate apărea în alte variante ale bolii.

Un risc relativ scăzut de a dezvolta nefrită anti-GBM apare în:

Femei cu sindrom Alpor legat de X

Pacienții care păstrează expresia cel puțin parțială a trimerilor a3a4a5 de colagen de tip IV în GBM

Bărbații cu o variantă X-linked a sindromului Alport care nu au pierdere a auzului și care dezvoltă IRST după vârsta de 40 de ani.

Experimentul explorează în prezent posibilitatea utilizării de terapii celulare (transplant de celule stem), statine, inhibitori de metaloproteinaze și blocarea receptorilor chemokinei-1.

Boala subțiri a membranei bazale (TBM; „hematurie familială benignă”)

Definiție. GBM este considerată ca o afecțiune caracterizată prin subțierea GBM la microscopie electronică, manifestată clinic prin hematurie izolată, observată adesea la membrii aceleiași familii, în absența manifestărilor extrarenale.

Poveste. TBM a fost descris pentru prima dată în urmă cu aproximativ 80 de ani ca „o formă vindecabilă de nefrită hemoragică”. Pe viitor, multe observații ale hematuriei congenitale cu prognostic bun au fost prezentate sub diferite denumiri. Asocierea recurentelor benigne

hematuria cu subțierea GBM a fost evidențiată pentru prima dată în 1973 în timpul unei examinări la microscop electronic a specimenelor de nefrobiopsie.

Etiopatogenie. Studiile genetice sugerează că GBM este o boală eterogenă genetic, care este mai frecvent moștenită într-un model autosomal dominant, care este rar întâlnită în sindromul Alport.

Cel puțin în unele cazuri (40%), TBM poate fi asociat cu mutații ale genelor COb4A3/COb4A4, ceea ce îi permite să fie inclus în grupul bolilor de colagen de tip IV. În același timp, spre deosebire de sindromul Alport, în membranele bazale ale capilarelor glomerulare, în ciuda subțierii lor, prezența tuturor lanțurilor alfa de colagen de tip IV prezente de obicei acolo, inclusiv alfa-3 și alfa-5, este detectată imunohistochimic.

Mulți experți cred că în prezent este imposibil să se tragă o linie absolut clară între sindromul Alport și boala membranei subțiri. În principiu, nu este foarte clar de ce mutațiile aceleiași gene, de exemplu, COb4A3, în unele cazuri conduc la dezvoltarea unei imagini a BDSM, în altele - variante autosomale ale sindromului Alport. În orice caz, încercările de a găsi o legătură între un anumit tip de mutație a genei corespunzătoare și fenotip nu au avut încă prea mult succes. Punctul de vedere despre absența unei granițe de netrecut între sindromul Alport și MTBD este confirmat și de rezultatele altor studii genetice medicale. De exemplu, pacienții cu semne de GBM pot fi considerați heterozigoți, având gene COb4A3 sau COb4A4 defecte pe același cromozom 2. În acest sens, sunt purtători ai genei deteriorate pentru varianta autozomal recesivă a sindromului Alport. Un rol similar îl pot juca și femeile care au o genă COb4A5 deteriorată și sunt capabile să o transmită descendenților lor masculini, care în acest caz dezvoltă sindromul Alport legat de X. În același timp, majoritatea femeilor purtătoare au microhematurie (95%), subțierea membranelor bazale, iar aproximativ 30% pot dezvolta un tablou clinic și morfologic al sindromului Alport cu scăderea progresivă a funcției renale. Apariția acestuia din urmă este asociată cu fenomenul de inactivare parțială a cromozomului X normal, care apare și la femei cu dezvoltarea tabloului clinic al bolii Fabry - vezi mai jos. În astfel de situații, o genă normală poate „funcționa” în unele celule, iar una deteriorată în altele. Aceasta, de exemplu,

duce la apariția expresiei „mozaice” a lanțurilor alfa corespunzătoare ale colagenului de tip IV în studiile imunohistochimice. În cele din urmă, sunt de interes observațiile membrilor familiei cu sindrom Alport autosomal dominant. Acești pacienți sunt heterozigoți pentru mutațiile COL4A3/COL4A4 și s-ar părea că boala ar trebui să se dezvolte la toți purtătorii acestui defect. Cu toate acestea, s-a constatat că la unii reprezentanți ai unor astfel de familii, într-adevăr, se formează un tablou clinic și morfologic al sindromului Alport autosomal dominant, care se caracterizează de obicei printr-o evoluție severă, în timp ce în alții, manifestările clinice și morfologice sunt mai susceptibile de a se corela. cu TBMD.

În legătură cu informațiile de mai sus, se propune izolarea TBMD „adevărată” (unele tipuri de mutații COL4A3 / COL4A4) și a cazurilor de sindrom Alport care imită TBMD (femeile care poartă gena defectă în sindromul Alport legat de X, bărbați și femeile cu forme autosomale ale acestei boli). Fundamentele teoretice ale unei astfel de diviziuni, aparent, nu sunt pe deplin fundamentate, deși în prezent poate aduce un anumit beneficiu practic, cel puțin în ceea ce privește formularea unui diagnostic (vezi diagnostic și diagnostic diferențial). În practică, cu urmărirea pe termen lung, diagnosticul de MTBD trebuie uneori revizuit în favoarea diagnosticului de sindrom Alport.

Prevalența. TBM nu pare a fi o boală foarte rară, deoarece semnele sale la examenul microscopic electronic al biopsiei pot fi detectate în 0,8-11% din cazuri la pacienții cu hematurie izolată. Deoarece departe de toate specimenele de nefrobiopsie sunt supuse analizei microscopice electronice, există toate motivele să credem că adevărata frecvență a BTBP este mult subestimată. Potrivit unor estimări, prevalența TBM în populație poate ajunge la 1% și chiar 10% (!).

Clinica. Pacienții au de obicei microhematurie izolată, care poate fi detectată la diferite vârste - de la copilărie până la senilitate. Această tulburare pare să fie mai frecventă la femei decât la bărbați, deși nu toate studiile susțin această tendință. Când se analizează pedigree, se dovedește că în aproximativ două treimi din cazuri, hematuria poate fi detectată la cel puțin una dintre rude. În treimea rămasă, se poate presupune dezvoltarea unei mutații de novo sau absența penetranței genei defecte la altele.

alți membri ai familiei.

Ocazional, pot apărea episoade de hematurie macroscopică, adesea asociate cu infecții respiratorii sau suprasolicitare fizică.

Proteinuria este fie absentă, fie minimă (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

În ciuda faptului că absența manifestărilor extrarenale este una dintre condițiile pentru izolarea BTM, hipertensiunea arterială poate fi detectată la 30-35% dintre pacienții cu această patologie în timpul urmăririi pe termen lung. Este posibil, însă, ca în astfel de cazuri să aibă o natură esențială.

Cursul bolii este de obicei benign, deși ocazional poate să apară o scădere lentă a funcției renale.

Morfologie. La microscopie cu lumină, rinichii arată de obicei intacți (uneori cilindrii eritrocitari sunt detectați în lumenul tubilor). Imunofluorescența este negativă. Microscopia electronică dezvăluie subțierea GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Diagnostic și diagnostic diferențial. La diagnosticarea sindromului Alport și MTBP, trebuie luate în considerare în primul rând istoricul familial. Pentru identificarea formelor latente este utilă cel puțin un examen nefrologic elementar al rudelor (microhematrie, proteinurie, starea funcției renale). Nu trebuie să uităm că pot fi observate și cazuri sporadice ale acestor boli, care, așa cum am menționat deja mai sus, pot fi asociate atât cu lipsa de penetrare a genei deteriorate, cât și cu dezvoltarea unei noi mutații.

Sunt necesare consultații ale unui medic oftalmolog și otorinolaringologie, precum și o audiogramă.

Într-un plan de diagnostic diferențial mai larg, sindromul Alport și GBM trebuie de obicei diferențiate de alte variante de hematurie glomerulară: nefropatia IgA, glomerulonefrita post-infectie, glomerulonefrita proliferativă membranară și nefrita lupică. Un astfel de diagnostic se efectuează pe baza rezultatelor metodelor moderne de cercetare clinică, imunologică și morfologică cu examen imunofluorescent sau imunohistochimic obligatoriu al specimenelor de nefrobiopsie. Atunci când se utilizează această abordare, identificarea cauzelor hematuriei glomerulare descrise mai sus nu este de obicei deosebit de dificilă.

În prezent, cea mai accesibilă metodă care permite nu numai să distingem sindromul

Tabelul 3 Diagnosticul diferențial al cazurilor dubioase* de sindrom Alport și GBM la adulți

Istorie de familie

Antecedente familiale de hematurie fără dovezi de insuficiență renală progresivă, proteinurie severă, hipoacuzie sau leziuni oculare. Istoric familial de hematurie/proteinurie, insuficiență renală, pierdere a auzului și leziuni oculare

BTBM BTBM

Sindromul Alport (autozomal recesiv, autosomal dominant, legat de cros X)

*Tabloul clinic este reprezentat de microhematurie izolată, iar examenul microscopic electronic al materialului de nefrobiopsie evidențiază doar subțierea GBM.

Tabelul 4

Indicatori ai analizei clinice a sângelui pacientului C

Indicatori 09.01.04 04.02.04

Hemoglobină, g/l 150 152

Eritrocite, x1012/l 4,6 4,6

Trombocite, x109/l 322 248

Leucocite, x109/l 6,2 8,0

VSH, mm/h 2 6

Indicatori ai analizei generale a urinei pacientului C

Indicatori 09.01.04 13.01.04 19.01.04

Proteine, g/l 0,3 0,2 Nr

Leucocite, p/sp. Singur 0-1 1

Eritrocite, p/sp. Single 3-4 10-15, modificat

Cilindri hialini, p / sp. Nu Single Nr

Tabelul 6

Parametrii biochimici și caracteristicile stării funcției renale la pacientul C

Indicatori

Concentrația creatininei serice, mmol/l Concentrația serice a ureei, mmol/l Concentrația serice a potasiului, mmol/l Concentrația serice a sodiului, mmol/l Concentrația serica totală de calciu, mmol/l Clearance-ul creatininei, ml/min/1,73 m2 Proteinurie zilnică, g/ zi Diureză zilnică, l

Alport și BTBM dintr-o altă patologie glomerulară, dar diferențierea mai mult sau mai puțin sigură aceste condiții unele de altele rămâne un studiu microscopic electronic al nefrobiopsiei. Problemele apar în stadiile incipiente ale sindromului Alport, când nu se poate distinge de TBM în imaginea microscopică electronică. În astfel de cazuri, imunohistochimia poate ajuta.

un studiu clinic al specimenelor de nefrobiopsie pentru identificarea lanțurilor de colagen de tip IV alfa-3, alfa-4 și alfa-5, de preferință nu numai în GBM, ci și în membranele bazale ale tubilor și capsulei Bowman. La diagnosticarea variantelor X-linkate ale sindromului Alport, informații suplimentare pot fi furnizate prin examinarea imunohistochimică a probelor de biopsie cutanată (lipsa expresiei lanțului alfa-5 a colagenului de tip IV).

Analiza genetică moleculară este mai probabil să confirme prezența sindromului Alport sau MTBP decât să le diferențieze.

Din păcate, atât metodele imunohistochimice, cât și cele genetice moleculare sunt încă foarte puțin disponibile.

O altă problemă este diagnosticul diferențial al TBM „adevărat” și al variantelor sindromului Alport, care apare sub pretextul hematuriei familiale benigne. În prezent, în practică, în opinia noastră, ne putem ghida după următoarele abordări ale diagnosticului diferențial al sindromului Alport și MTBP în cazurile îndoielnice la adulți (Tabelul 3).

Problemele care apar în diagnosticul sindromului Alport și MTBP sunt ilustrate de următoarea observație proprie.

Pacientul S., născut în 1987, a fost în clinică în perioada 01.08.2004 până în 02.06.2004.

Reclamații la internare: amețeli episodice, mai des seara, fără o legătură clară cu activitatea fizică. Creșteri episodice ale tensiunii arteriale până la 150 mm/Hg, tolerate subiectiv satisfăcător. Anamneza bolii: de la vârsta de 1 an există microhematurie (1-6 în p / zr). De la vârsta de 14 ani, o creștere a hematuriei până la 40-50 de eritrocite în p / sp. Hematuria a fost înregistrată la mama pacientului, precum și la sora și fratele acestuia. Încălcări ale organelor vederii și auzului nu au fost înregistrate la niciuna dintre rude. Fratele pacientului (n. 1984) a fost examinat anterior la Clinica de Nefrologie a Universității Medicale de Stat din Sankt Petersburg în 2002. S-a efectuat nefrobiopsie și s-a pus diagnosticul de boală a membranei subțiri cu proliferare mezangială.

Constatări ale examenului fizic: fără caracteristici.

Rezultatele cercetărilor de laborator. Indicatorii unui test clinic de sânge și ai unei analize generale de urină sunt prezentați în tabelele 4 și 5.

Parametrii biochimici din serul sanguin și caracteristicile stării funcționale a rinichilor la pacient nu s-au abătut de la normă (Tabelul 6). Viteza clubului

Tabelul 5

Valori

4,9 142,0 2,55 106,02 Urme 1,90

Orez. 1. Rezultatele unei examinări microscopice electronice a nefrobioptatului pacientului S.

filtrarea în baril (GFR) conform formulei MBNAO a fost de 97,4 ml/min/1,73 m2 de suprafață corporală.

Nefrobiopsie

Microscopie cu lumină. Pe secțiuni, medulara și stratul cortical cu un număr de glomeruli de până la 22. Glomerulii sunt de dimensiuni medii cu bucle subțiri desfășurate. La unii glomeruli, există o ușoară proliferare focală a celulelor mezangiale și o creștere a matricei mezangiale. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri. Depozite fuchsinofile numai în mezangiu. Distrofia epiteliului tubulilor este nesemnificativă, granulară. Eritrocitele proaspete se găsesc în lumenul tubilor. Stroma este subțire, se observă doar scleroză perivasculară. Vasele nu sunt schimbate. Reacție cu gura de congo (-).

Studiu de imunofluorescență. Nu s-au găsit depozite de imunoglobuline și componente ale complementului în glomeruli și sistemul tubulointerstițial al rinichiului.

Microscopia electronică. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri, cu contururi uniforme. Nu s-au găsit depozite dense de electroni în membrane (Fig. 1).

Concluzie. Boala membranei subțiri cu proliferare mezangială ușoară.

Boala subțiri a membranei bazale cu proliferare mezangială. Funcția rinichilor păstrată.

În acest caz, pacientul și rudele sale cele mai apropiate, bărbați și femei, s-au dovedit a avea hematurie, în timp ce examinarea microscopică electronică a nefrobioptatului a evidențiat subțierea GBM la frate. Cu toate acestea, niciunul dintre ei nu a avut proteinurie severă, cazuri de insuficiență renală, patologie a organelor auzului și vederii. Prin urmare, în ciuda detectării unei ușoare proliferări a mesangiocitelor, care este un semn foarte nespecific de afectare renală, au existat toate motivele pentru a ne opri la diagnosticul de TBM. Este semnificativ faptul că hematuria are

etsya de la mama pacientului, de la fratele și sora acestuia. În acest caz, este cel mai probabil posibil să se presupună prezența unei mutații COL4L3 sau COL4L4 la mamă (sporadică sau primită de la părinți - din păcate, nu a fost posibilă obținerea de informații despre această generație a acestei familii), pe care ea a trecut. pentru toată lumea de-a lungul căii autosomal dominante, care este cea mai caracteristică pentru TBMD, pentru copiii mei. O alternativă poate fi purtarea genei defectuoase în sindromul Alport autosomal recesiv în toți cei patru membri ai familiei. Cu toate acestea, este puțin probabil ca gena deteriorată să fi fost transmisă de la mamă la toți copiii ei. În virtutea acestei din urmă împrejurări, se poate respinge (deși, în principiu, nu se poate exclude complet) varianta sindromului Alport legată de cromozomul X. Mai mult, în acest caz, ne-am aștepta la manifestări clinice mai severe ale bolii, cel puțin la reprezentanții de sex masculin ai acestei familii.

Oligomeganefronie (displazie oligonefrică, hipoplazie oligonefrică)

Istoric, definiție, etiopatogenie. Oligomeganefronia a fost descrisă pentru prima dată în 1962. Oligomeganefronia este una dintre formele de hipoplazie renală adevărată. O caracteristică a acestei afecțiuni este o scădere a numărului de nefroni, spre deosebire de hipoplazia simplă, în care numărul de nefroni nu se modifică.

O scădere a numărului de nefroni în oligomega nefronia este considerată congenitală, nu ereditară. Există o presupunere că în multe privințe este asociată cu malnutriția femeilor însărcinate. Interesant, nu a fost găsită nicio relație între oligomeganefronie și sarcina la termen, ceea ce poate indica formarea acestei patologii într-un stadiu destul de timpuriu al dezvoltării intrauterine. În ultimii ani, însă, au apărut informații care indică o predispoziție genetică la dezvoltarea oligomeganefroniei. În această stare, a fost găsită probabilitatea unei mutații legate de factorul de transcripție RLX2. O altă genă candidată este gena factorului nuclear hepatocitar 1-beta (H#11). Cu toate acestea, aceste date necesită o confirmare suplimentară.

Oligomeganefronia este un model clasic al mecanismului hemodinamic al progresiei bolii renale cronice.

Morfologie. Rinichii în această afecțiune sunt de obicei de dimensiuni mici (masa ambilor rinichi la copii este mai mică de 20 g), constând de obicei din unul sau mai mulți lobi. În cazurile clasice, populația de nefroni nu depășește 20% din

norme. În același timp, glomerulii sunt aproximativ dublați în diametru, de cinci ori mai mari ca suprafață și de douăsprezece ori mai mari ca volum. Tubulii proximali sunt si mai mariti. Lungimea lor este de patru ori mai mare decât în ​​mod normal, iar volumul poate depăși de șaptesprezece ori obișnuit. Toate acestea sunt adesea combinate cu extinderea aparatului juxtaglomerular, iar diverticulii mici sunt adesea observați în tubuli. Aceste modificări sunt considerate ca o încercare de a compensa o scădere bruscă a masei nefronilor funcționali și, în cele din urmă, conduc la dezvoltarea sclerozei glomerulare severe, a fibrozei interstițiale și a atrofiei tubulare. În etapele ulterioare, oligomeganefronia, conform tabloului histologic, este greu de distins de glomerulonefrită sau pielonefrită în faza de scleroză severă. De asemenea, este destul de rar asociat cu alte anomalii ale tractului urinar.

Clinica. În versiunea clasică, oligomega-ganefronia, de regulă, este detectată la copii deja în primul sau al doilea an de viață. La această vârstă, se manifestă prin poliurie, polidipsie, diaree, vărsături și deshidratare acută. Pacienții prezintă tulburări de reabsorbție a sodiului, clearance-ul creatininei redus, acidoză metabolică cu scădere a HCO3 și Cl seric crescut, proteinurie moderată, dar constant progresivă și nicio modificare sau puțină modificare a sedimentului urinar. Disfuncția rinichilor se dezvoltă pe parcursul a 10-15 ani și este probabil asociată cu o creștere a greutății corporale totale în raport cu masa rinichilor, dezvoltarea sclerozei glomerulare, atrofiei tubulare și sclerozei interstițiale. Hipertensiunea arterială apare în stadiul insuficienței renale terminale.

Totuși, din ce în ce mai des, prima manifestare a oligomeganefroniei este observată la adolescenți sau adulții tineri. Într-o oarecare măsură, aceasta corespunde cu opinia despre natura congenitală, mai degrabă decât ereditară a acestei patologii, deși unele boli renale ereditare (de exemplu, sindromul Gitelman) apar, uneori, pentru prima dată la vârsta adultă sau chiar la bătrânețe. În cazurile de manifestare tardivă a oligomeganefroniei, care poate fi asociată cu o scădere relativ moderată a numărului de nefroni, pe măsură ce greutatea corporală totală crește în raport cu deficiența nefronilor, pot apărea simptome clinice și de laborator.

Prezentăm propria noastră observație.

Pacientul M., 20 de ani, studentul a fost internat în clinică la data de 03.02.2004 în mod planificat cu plângeri de nedeterminat.

disconfort persistent, intermitent în regiunea lombară.

Din anamneza bolii se știe că la vârsta de 14-15 ani s-a depistat proteinurie (1,0 g/l) în timpul unei analize accidentale de urină (profos-motr). Subiectiv, nu s-a plâns. Nu a existat hipertensiune arterială, edem sau tulburări disurice. În anul 2000, la trecerea unui test de urină, au fost detectate din nou proteinurie (mai mult de 1,0 g/l), eritrocite unice în p/c, leucociturie ușoară și cilindrurie. În același an, a fost examinat permanent în secția de nefrologie, dar nefrobiopsia nu a fost efectuată. S-a constatat o anomalie în dezvoltarea rinichilor: dublarea rinichiului stâng cu funcția renală intactă. A fost discutată problema prezenței glomerulonefritei cronice. În 2001, a fost supus unei examinări în regim de internare, iar pacientul și rudele lui au refuzat să efectueze o nefrobiopsie diagnostică. Apoi a fost efectuată tomografia computerizată a rinichilor (CT). A fost găsită o imagine CT a modificărilor difuze ale parenchimului ambilor rinichi după tipul de nefroscleroză. Datele pentru procesul în bloc nu sunt primite. Analizele periodice de urină au evidențiat proteinurie destul de persistentă, de obicei la nivelul de 1,0 g/zi. În ianuarie 2004, la testele de urină, proteina a fost de 1,1-3,3 g/l, leucocitele au fost 0-1 p/c, eritrocite unice. Nivelul zilnic de proteinurie (SP) a fost de 3,6 g/zi. În acest sens, a fost din nou internat pentru a clarifica diagnosticul.

Din anamneza vieţii. Născut în Elista. Ereditatea nu este împovărată, greutatea la naștere 3.100 kg. Din 2000 locuiește în Sankt Petersburg. Condițiile de viață în copilărie sunt bune. Nu a servit în armată.

Am avut rujeolă în copilărie. În 1999, a fost operat de varicocel. La maturitate, doar ARVI a avut de suferit. Nu au existat semne de alergie la alimente sau medicamente. Mama este sanatoasa. Nu s-au obținut detalii despre tatăl său sau despre alte rude.

La internare starea pacientului a fost satisfăcătoare, starea de conștiență clară, normostenică, înălțimea 187 cm, greutatea corporală 73 kg, pielea curată, articulațiile nu au fost modificate. Din partea organelor interne și a sistemelor fără caracteristici.

Analiza serului sanguin la momentul spitalizării: proteine ​​totale - 71,0 g/l (albumină - 56,8%, globuline - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), creatinina - 0,18 mmol/l, uree - 10,0 mmol/l, acid uric - 0,44 mmol/l, proteină C reactivă (-), colesterol - 5,4 mmol/l, glucoză - 4,3 mmol/l, bilirubină - 9,8 μmol/l, AST - 0,48, ALT - 0,54, Na - 141 mmol / l, K - 5,0 mmol / l, Ca (ionizat) - 1,16 mmol / l, Fe -10,0 μmol / l.

Urografia excretorie din 01/03/2001 umbrele rinichilor sunt de obicei localizate. Excreția de contrast din dreapta a fost încetinită din minutul 3, sistemul cavitar al rinichiului stâng a fost dublat. Se reduce tonusul sistemelor abdominale, se reduce tonusul ureterelor. Dimensiunile rinichilor sunt 10x4,5 cm in dreapta, 11x5 cm in stanga.

Ecografia rinichilor din 07.12.2001: Scăderea indicelui renal în stânga, scăderea fluxului sanguin renal în stânga, dublarea sistemului pelvicaliceal în stânga.

Testul lui Zimnitsky: diureză nocturnă - 810 ml, diureză de zi - 1000 ml, densitatea relativă a urinei 10081013.

Analiza urinei: 02/06/2004. Culoare - a/n, reacție -

Orez. 2. Un glomerulus cu buclă subțire mărită, fără proliferare și expansiune a matricei mezangiale (reacție PAS, mărire x 400).

Orez. 3. Glomerul mărit cu membrane bazale subțiri, fără extinderea matricei mezangiale și proliferare celulară. Scleroza moderată a capsulei Shumlyansky-Bowman (argintire conform Jones-Mowry, mărire x400).

acid, densitate relativă - 1010, proteine ​​- 0,74 g/l, L - 0-2 în p / c, De exemplu - 0-1 în p / c. Analiza generală a urinei 10.02. 2004. Culoare - s / w, reacție - acidă, densitate relativă - 1002, proteine ​​- 1,0 g / l, L - 0-1 în p / c, De exemplu - 0-1 în p / c. Analiza generală a urinei 13.02. 2004 Culoare - s/g, reacție - acru, densitate relativă - 1012, proteine ​​- 1,04 g/l, L - 0-1 v/s, Eg - 0-1 v/s, cilindri hialini unici.

Studiul funcțional al rinichilor. Concentrații serice: creatinina - 0,18 mmol/l, uree - 10,6 mmol/l, clearance-ul creatininei (CC) - 51,1 ml/min, pierderea zilnică de proteine ​​(SPB) - 2,51 g/zi. Rata de filtrare glomerulară calculată (eGFR), estimată conform ecuației MBK07, este de 42,4 ml/min.

Astfel, conform rezultatelor unui examen funcțional al rinichilor, s-au determinat următoarele tulburări: azotemie inițială, scădere a RFG, apreciată atât prin clearance-ul creatininei, cât și prin formula MNR. În plus, a existat o scădere a clearance-ului Ca (0,47 ml/min) și o creștere regulată a fracțiilor excretate de sodiu (EBN), clor (EPC1), fosfor anorganic (EBr) - 1,60; 2,28; 26,96%, respectiv. A existat o excreție zilnică mare de amoniac și acid uric. Astfel de modificări corespund bolii renale cronice.

insuficiență (CRF) IIA Art. sau boală cronică de rinichi (CKD) 3 linguri.

Nefrobiopsie. Microscopia cu lumină (8 colorări standard) a evidențiat un strat cortical cu până la 11 glomeruli, dintre care 2 erau complet sclerotici. Există o scădere de două ori a numărului de glomeruli pe unitatea de suprafață. Dimensiunea glomerulilor a crescut de 4 ori. Glomerulii sunt fin buclat, fara semne de proliferare celulara si o crestere a matricei mezangiale. Capsulele glomerulare sunt oarecum îngroșate. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri. Depozitele fuchsinofile nu sunt determinate. Într-un glomerul, hialinoza arterei adductor. Distrofia epiteliului tubulilor este moderată, granulară. Mai multe zone de scleroză focală ale stromei; există multe celule de spumă în zona de scleroză. Arterele de calibru mediu nu sunt modificate. Reacția cu Kongo-Rot este negativă (Fig. 2.3).

Concluzie. Conform microscopiei cu lumină: nu există date în favoarea glomerulonefritei, semne de olimeganephronie moderat severă.

Examenul imunofluorescent al biopsiei (s-au folosit anti-Ig, anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA, anti-Clg, anti-C3) nu a evidențiat depuneri de imunoglobuline în sistemul glomeruli și tubolointerstițial.

Concluzie - oligomeganefronie

Diagnostic clinic: oligomeganefronie, dublarea rinichiului stâng, sindrom urinar izolat, CKD 3 st., CKD IIA st.

Terapie. În prezent redusă la RRT în dezvoltarea IRST. În prezența hipertensiunii arteriale, este prescrisă terapia antihipertensivă. Deoarece, așa cum s-a menționat mai sus, oligomeganefronia este un exemplu de cale hemodinamică aproape pură pentru progresia bolii cronice de rinichi, anumite rezultate pot fi așteptate de la numirea unei diete cu conținut scăzut de proteine, inhibitori ACE și blocanți ai receptorilor angiotensinei II AT1. Din păcate, în prezent nu există informații despre eficacitatea unui astfel de tratament pentru oligomeganefronie.

REFERINȚE

1. OMIM. Online Mendelian Inherence in Man. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Ignatova MS, Veltishchev YuE. Nefrologie pediatrică. L., Medicină, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D „Agati V. Secondary glomerular disease. În: Brenner BM, ed. The Kidney, a șasea ediție, 2000, W.B. Saunders, Philadelphia și colab.; 1350-1448

4. Gubler MC. Boli moștenite ale membranei bazale glomerulare. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Sindromul Alport: de la pat la genom la pat. Am J Kidney Dis 1993; 5:627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Mutațiile IIA ale lanțului greu al miozinei non-musculare definesc un spectru de macrotrombocitopenii autosomale dominante: anomalie May-Hegglin și sindroame asemănătoare Fechtner, Sebastian, Epstein și Alport. Am J Hum Genet 2001; 69:1033-1045

7. Kashtan CE. Sindromul Alport și cromozomul X: implicațiile unui diagnostic al sindromului Alport la femei.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan C.E. Transplantul renal la pacientii cu sindrom Alport. Transplant Pediatric 2006; 10:651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Nefropatie subțire a membranei bazale. J Am Soc Nephrol 2006; 17:813-822

10. Welling LW, JJ Granthem. Boli chistice și de dezvoltare ale rinichilor. În; Brenner BM, ed. Brenner și rector. The Kydney a 4-a ed. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Vol. 2, Cap. 38

11. Potter EL. Dezvoltarea normală și anormală a rinichilor. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Patogenia displaziei renale. III. Obstrucție urinară completă și incompletă. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. Mutații PAX2 în oligomeganefronie. Kidney Int 2001; 59:457-461

nefropatie IgA (boala Berger). Se caracterizează prin microhematurie torpidă și macrohematurie persistentă pe fondul SARS. Diagnosticul diferențial se poate face doar cu o biopsie renală cu microscopie luminoasă și imunofluorescență. Nefropatia IgA se caracterizează prin fixarea granulară a depozitelor de IgA în mezangiu pe fondul proliferării mesangiocitelor.

GN membranoproliferativ (MPGN) (mezangiocapilar). Apare cu sindromul nefritic, dar este însoțit de edem mai pronunțat, hipertensiune arterială și proteinurie, precum și o creștere semnificativă a concentrației de creatinină în sânge. În MPGN, există o scădere prelungită (>6 săptămâni) a concentrației componentei C3 a complementului în sânge, spre deosebire de scăderea tranzitorie a componentei C3 a complementului în GN poststreptococic acut. Pentru diagnosticul MPGN, este necesară o nefrobiopsie.

Boala subțiri a membranei bazale. Se caracterizează prin microhematurie torpidă de natură familială pe fondul funcțiilor renale conservate. O biopsie evidențiază modificări tipice ale țesutului renal sub forma unei subțieri uniforme difuze a membranei bazale glomerulare (‹200–250 nm în mai mult de 50% din capilarele glomerulare).

nefrită ereditară. Poate apărea mai întâi după ARVI sau infecție streptococică, inclusiv sub formă de hematurie macroscopică. Cu toate acestea, cu nefrita ereditară, dezvoltarea sindromului nefritic nu este tipică, iar hematuria este persistentă. În plus, familiile de pacienți au de obicei același tip de boală renală, cazuri de insuficiență renală cronică, hipoacuzie senzorineurală. Cel mai frecvent tip de moștenire dominantă legată de X a nefritei ereditare, variantele autosomal recesive și autosomal dominante sunt mai puțin frecvente. Un diagnostic prezumtiv se face pe baza unei analize genealogice.

Diagnosticul nefritei ereditare necesită prezența a 3 din 5 semne:

1. hematurie la mai mulți membri ai familiei;

2. pacienţi cu insuficienţă renală cronică în familie;

3. subțierea și/sau ruperea structurii (despicare) membranei bazale glomerulare (GBM) prin microscopia electronică a nefrobioptatului;

4. hipoacuzie neurosenzorială bilaterală, determinată prin audiometrie;

5. patologia congenitală a vederii sub formă de lenticonus anterior (rar în Rusia).

În nefrita ereditară, în special la băieți, proteinuria progresează în cursul bolii, apare hipertensiunea arterială și scade RFG. Acest lucru nu este tipic pentru GN acut post-streptococic, care apare odată cu dispariția treptată a sindromului urinar și restabilirea funcției renale.

Identificarea unei mutații în gena colagenului de tip 4 (COL4A3 și COL4A4) confirmă diagnosticul de nefrită ereditară cu complexul simptomatic corespunzător bolii.

Glomerulonefrită rapid progresivă. Odată cu dezvoltarea insuficienței renale pe fondul GN poststreptococic acut, este necesar să se excludă GN rapid progresiv (RPGN), care se manifestă printr-o creștere progresivă a concentrației de creatinină în sânge pe o perioadă scurtă de timp și NS. În GN acut post-streptococic, insuficiența renală acută este de scurtă durată și funcția renală este restabilită rapid. RPGN asociat cu poliangeita microscopică se caracterizează prin semne de patologie sistemică și ANCA în sânge.