Liječenje adrenogenitalnog sindroma. Adrenogenitalni sindrom - kako ga prepoznati i ublažiti tijek bolesti

Adrenogenitalni sindrom, ili kongenitalna hiperplazija kora nadbubrežne žlijezde je genetski uvjetovana nasljedna autosomno recesivna endokrina bolest kao rezultat poremećene sinteze aldosterona, kortizola i androgena u tijelu.

Bilješka. S autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja, bolest se manifestira samo u homozigotnom stanju. To znači da se bolest razvija samo kada su oba roditelja nositelji ovog gena, a dijete ga dobiva i od oca i od majke.

U većini slučajeva (više od 95%), uzrok poremećaja sinteze aldosterona, kortizola i androgena u tijelu je nedostatak 21-hidroksilaze. Ovaj enzim je prekursor u lancu stvaranja ovih hormona.

Patogeneza adrenogenitalnog sindroma

Kao posljedica nedostatka ovog enzima u organizmu dolazi do manjka aldosterona i kortizola. Kako bi se nadoknadio nedostatak ovih hormona, počinje se aktivno sintetizirati adrenokortikotropni hormon (stimulans). Djeluje na cijeli korteks nadbubrežne žlijezde, međutim, budući da. Nedostatak CYP-21 nije eliminiran, sinteza se odvija duž 3. puta: stvaranje androgena (put neovisan o 21-hidroksilazi).

Rezultat takvih kršenja je:

• Snižene razine aldosterona i kortizola.
• Višak androgena i testosterona.

Bilješka. Učestalost adrenogenitalnog sindroma u novorođenčadi varira ovisno o različite zemlje. Za Europljane je ta brojka 1 na 10 000-15 000 djece. Židovi imaju do 20% (često kasni oblik). Eskimi imaju 1 od 200-300 novorođenčadi.

Postoje 3 kliničke mogućnosti tijek kongenitalne nadbubrežne hiperplazije (na temelju stupnja nedostatka 21-hidroksilaze):

• Oblik koji gubi sol - karakteriziran je gotovo potpunim nedostatkom sinteze ovog enzima.
• Tipičan virilni oblik je djelomični nedostatak enzima.
• Atipični (kasni) oblik.

Jednostavan ili tipičan virilni oblik

Ovaj oblik adrenogenitalnog sindroma je izraženiji kod djevojčica. To je zbog činjenice da zbog nedostatka 21-hidroksilaze dolazi do viška androgena tijekom normalna razina aldosterona i kortizola. Kao rezultat toga kod djevojčica počinje proces virilizacije (muškosti). Događa se u embrionalno razdoblje u 24-25 tjednu. Stoga se prvi znakovi jednostavnog oblika adrenogenitalnog sindroma kod novorođenih djevojčica mogu vidjeti odmah nakon poroda. To uključuje:

• hipertrofija klitorisa;
• prisutnost fuzije velikih usana (šav skrotuma);
• urogenitalnog sinusa.

Ozbiljnost adrenalnog hiperandrogenizma varira od blagog povećanja klitorisa do potpunog formiranja vanjskih muških spolnih organa (lažni hermafroditizam).

Važno! Usprkos malformacija vanjski spolni organi, ultrazvučni pregled unutarnja (maternica, jajnici) patologija nije otkrivena.

Uz nepravovremenu dijagnozu kongenitalne nadbubrežne hiperplazije, procesi virilizacije se nastavljaju:

• Primjećuje se rano zatvaranje zona rasta. Rezultat je nizak rast.
• Prekomjerna dlakavost tijela muški tip, a njegova pojava je moguća već sa 2-3 godine.
• Formiranje muške figure ( uska zdjelica, široka ramena).
• Amenoreja.
• Neplodnost.

Adrenogenitalni sindrom kod dječaka ima manje izraženu kliničku sliku. Pri rođenju nema razvojnih anomalija. Vanjski i unutarnji spolni organi pravilno su formirani.

Prvi simptomi anksioznosti mogu biti rano pojavljivanje sekundarne spolne karakteristike (povećanje veličine penisa, pojava rasta dlaka). Lažni prijevremeni startovi pubertet. Starost 3-4 godine, ponekad i ranije. Zone rasta kostiju, kao i kod djevojčica, rano se zatvaraju: do 9-10 godina. reproduktivna funkcija najčešće očuvana, no moguć je razvoj oligo- ili azoospermije.

Bilješka. Dijagnoza nadbubrežnog hiperandrogenizma i, kao rezultat, razvoj virilnog oblika bolesti javlja se kod djevojčica mlađih od 2 godine, kod dječaka u dobi od 3-4 godine.

Oblik adrenogenitalnog sindroma koji gubi sol

Ovaj oblik je najopasniji po život od svih varijanti tijeka kongenitalne nadbubrežne hiperplazije, tk. u nedostatku pravovremene dijagnoze i adekvatnog liječenja, dijete umire u prvom mjesecu života. Patogeneza bolesti je potpuna odsutnost enzima 21-hidroksilaze, što dovodi do manjka aldosterona i kortizola. Rezultat - nedostatak normalne reapsorpcije u tubulima bubrega, prekomjerno mokrenje.

Prvi simptomi anksioznosti mogu se pojaviti u 2. tjednu djetetova života. To može biti letargija, pospanost, adinamija u ponašanju. Profuzno mokrenje, regurgitacija, povraćanje. Smanjen apetit.

Smrt nastupa razvojem akutne adrenalne insuficijencije i šoka.

Atipični (kasni) oblik kongenitalne nadbubrežne hiperplazije

Najčešći oblik adrenogenitalnog sindroma. Klinička slika vrlo oskudno. Prije puberteta često postoji potpuni izostanak simptoma. Ponekad se zapaža:

• određeno ubrzanje rasta;
• koštana dob je ispred biološke;
• kod djevojčica - blagi porast klitorisa;
• kod dječaka, rast penisa bez povećanja testisa.

Tijekom puberteta pojavljuju se sljedeći simptomi:

• relativno rani početak: za djevojčice 8-9 godina, za dječake 9-10 godina;
• pojava akni;
• hirzutizam (rast kose po muškom uzorku) kod djevojčica;
• kršenje menstrualne funkcije;
• policistični jajnici;
• neplodnost;
• pobačaj.

Bilješka. Učestalost kasnog oblika kongenitalne hiperplazije nadbubrežne žlijezde u mnogim europskim zemljama (Italija, Španjolska) i u nekim nacionalnostima kreće se od 1 na 30 do 1 na 1000 stanovnika.

Dijagnostika

Za dijagnosticiranje adrenogenitalnog sindroma provode se brojne studije i analize.

Studija počinje prikupljanjem anamneze (je li bilo slučajeva ovu bolest roditelji, rođaci, braća, sestre).

Da bi se potvrdio adrenogenitalni sindrom, provodi se niz hormonskih testova. To uključuje analizu 17-hidroksiprogesterona. Povećanje razine ovog hormona iznad 15 nmol / l je dijagnostički kriterij kongenitalna adrenalna hiperplazija.

Za dijagnosticiranje oblika gubitka soli provodi se ispitivanje razine renina u krvi.

Bilješka. Ponekad u slučaju kršenja formiranja vanjskih spolnih organa, postaje teško odrediti spol djeteta. Za ovo je učinjeno genetske analize utvrditi kariotip.

Liječenje

Liječenje adrenogenitalnog sindroma je doživotno. Cilj je provesti nadomjesna terapija. Obično se koristi hidrokortizon ili prednizon. Doziranje odabire liječnik pojedinačno.

Kada se pojavi oblik koji gubi sol, uz glukokortikosteroide propisuju se i analozi mineralokortikoidnih hormona (fludrokortizon).

Osim konzervativno liječenje ponekad se koristi kirurški. Najčešće je to korekcija vanjskih spolnih organa kod djevojčica - uklanjanje povećanog klitorisa, korekcija urogenitalnog sinusa i formiranje vagine.

Uz pravodobno liječenje, prognoza za život takvih pacijenata je povoljna. Budući da rana nadomjesna terapija može stimulirati pravilan razvoj genitalnih organa i kod dječaka i kod djevojčica, prognoza je također povoljna u odnosu na očuvanje reproduktivne funkcije.

Definicija pojmova hipertrihoza, hirzutizam, virilizam.

Adrenogenitalni sindrom (AGS) je nasljedna patologija povezana s nedovoljnom proizvodnjom enzima kore nadbubrežne žlijezde, praćena viškom spolnih hormona i nedostatkom glukokortikoida.

Uzrok nedovoljnog lučenja normalnih hormona kore nadbubrežne žlijezde u bolesnika s adrenogenitalnim sindromom je urođeni nedostatak aktivnosti ključnih enzima u sintezi kortizola, 21-hidroksilaze ili 11-beta-hidroksilaze. Adrenogenitalni sindrom je monogena bolest koja se nasljeđuje autosomno recesivno. Kod njega nadbubrežne žlijezde nemaju sposobnost sintetizirati normalan kortizol primjeren potrebama organizma. Pad koncentracije hormona u izvanstaničnoj tekućini i krvnoj plazmi služi kao poticaj za povećanje lučenja kortikotropina od strane adenohipofize.

Povećano lučenje kortikotropina uzrokuje hiperplaziju nadbubrežnih žlijezda. Istodobno, nadbubrežne žlijezde intenzivno stvaraju i otpuštaju abnormalne steroide koji imaju biološku aktivnost androgena. Kao rezultat toga, žene s adrenogenitalnim sindromom razvijaju virilizam. Virilizam (lat. virilis, muški) - prisutnost kod žena sekundarnih muških spolnih obilježja, odnosno hirzutizma (muški tip dlakavosti), strukture skeleta i voljnih mišića karakterističnih za muškarce, masivnog klitorisa, a također i niska boja glasa. Povećanje sadržaja steroida sa svojstvima androgena u cirkulirajućoj krvi dovodi do smanjenja izlučivanja gonadotropina adenohipofizom. Kao rezultat toga, bolesne djevojke ne razvijaju normalan menstrualni ciklus.

Kongenitalni nedostatak aktivnosti 21-hidroksilaze kao uzrok adrenogenitalnog sindroma može dovesti do niske sinteze aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde. Nedostatak aldosterona uzrokuje gubitak natrija u tijelu. Smanjenje sadržaja natrija u tijelu dovodi do pada volumena izvanstanične tekućine.

Klasifikacija adrenogenitalnog sindroma

kongenitalni adrenogenitalni sindrom

Nekomplicirani (jednostavni) virilizirajući oblik.

Virilizam s hipertenzivnim sindromom

Virilizam s hipotenzivnim sindromom

Stečeni adrenogenitalni sindrom)

Simptomi adrenogenitalnog sindroma:

1. Virilni oblik je najčešći oblik adrenogenitalnog sindroma. Povezano s nedostatkom 21-hidroksilaze. Ovaj oblik se može korigirati, uz pravovremeno otkrivanje, i u prosjeku čini 2/3 svih bolesnika s ovom patologijom. 2. Oblik koji gubi sol - ima teži tijek, mnogo je rjeđi, djeca bez odgovarajućeg liječenja umiru u prvim mjesecima života. Glavni simptomi pomiješani su sa simptomima dispepsije, sniženja krvnog tlaka itd.

3. Hipertonični oblik - prilično rijedak oblik, koji se uvijek ne izdvaja u zasebnu skupinu. Kod ovog oblika rano se počinje javljati perzistentna arterijska hipertenzija, koja se ne zaustavlja uzimanjem lijekova za srce, koja, ako se ne liječi pravilno, može dovesti do zatajenja bubrega te poremećaji cerebralne (moždane) cirkulacije.

Među glavnim simptomima su sljedeći:

1. Zaostajanje u rastu i tjelesnoj masi – bolesnici u ranoj djetinjstvo odlikuju se relativno visokim rastom i velikom tjelesnom težinom, međutim, u prosjeku, do dobi od 12 godina, rast se zaustavlja ili usporava, a kao rezultat toga, u odrasloj dobi, pacijenti su karakterizirani malim rastom.

2. Perzistentna arterijska hipertenzija - često se manifestira već u ranom djetinjstvu, ali se sam simptom ne može smatrati patognomoničnim.

3. Dispeptičke manifestacije - nespecifičan simptom.

Mnogi oblici ove patologije praćeni su pojačanim lučenjem muških spolnih hormona (androgena) od strane nadbubrežnih žlijezda, zbog čega je kod žena adrenogenitalni sindrom obično praćen razvojem virilizacije, odnosno muških sekundarnih spolnih obilježja ( dlakavost i muška ćelavost, tihi glas, razvoj mišića). U tom smislu, ranije je ova patologija nazvana "kongenitalni adrenogenitalni sindrom".

Definicija i značaj patologije

Adrenogenitalni sindrom ili kongenitalna adrenalna disfunkcija (CHD) ili kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH) je skupina nasljedne bolesti očituje se primarnom kroničnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i patološkim stanjima u vidu poremećaja spolne diferencijacije i spolnog razvoja ili preranog spolnog razvoja.

Značajno mjesto u ovom problemu zauzimaju neklasične varijante patologije, koje se kasnije manifestiraju kao reproduktivni poremećaji poput neplodnosti. Ukupna učestalost klasičnih oblika bolesti prilično je visoka. Češće su pogođeni ljudi bijele rase.

U tipičnim varijantama među razne skupine populacije VDKN u novorođenčadi se otkriva s učestalošću od 1: 10 000-1: 18 000 (u Moskvi - 1: 10 000). Štoviše, ako je u monozigotnom (oba alela u genotipu su ista) stanju, događa se s prosječna frekvencija 1:5 000-1:10 000, zatim heterozigotni adrenogenitalni sindrom - s učestalošću 1:50.

S odsutnošću pravovremenu dijagnozu a moguća je i neadekvatna nadomjesna terapija teške komplikacije. U tim slučajevima, u pravilu, prognoza bolesti je nepovoljna. Predstavlja prijetnju zdravlju i životu svih pacijenata, ali adrenogenitalni sindrom je posebno opasan u djece u neonatalnom razdoblju. U tom smislu, liječnici različitih specijalizacija - u ginekologiji i opstetriciji, u pedijatriji, u endokrinologiji i terapiji, u pedijatrijskoj i odrasloj kirurgiji, te u genetici - moraju se nositi s problemom VDKN i pružanjem konzultativne i medicinske pomoći.

Adrenogenitalni sindrom kod djevojčica mnogo je češći nego kod dječaka. U potonjem je praćen samo manjim kliničkim simptomima tipa pretjerano ranog (preranog) razvoja fenotipskih sekundarnih spolnih obilježja.

Uzroci i patogeneza bolesti

Značenje načela etiologije i patogeneze leži u definiciji ove patologije. Uzrok njegove pojave je defekt (nasljedni) jednog od gena koji kodiraju odgovarajuće enzime uključene u sintezu steroida kore nadbubrežne žlijezde (u steroidogenezi), posebice kortizola ili transportne bjelančevine kora nadbubrežne žlijezde. Gen koji regulira normalnu sintezu kortizola lokaliziran je u jednom paru šestog autosoma, pa je tip nasljeđivanja adrenogenitalnog sindroma autosomno recesivan.

To znači da postoje nosioci bolesti, odnosno skupina ljudi koji imaju patološko stanje je prikriveno. Dijete čiji otac i majka (svaki) imaju takvu latentnu patologiju može se roditi s jasni znakovi bolesti.

Glavna karika u mehanizmu razvoja svih poremećaja je poremećena biosinteza kortizola i njegova nedovoljna proizvodnja zbog kvara enzima 21-hidroksilaze. Nedostatak kortizola, u skladu s principom neurohormonalne povratne sprege, čimbenik je koji potiče izlučivanje dodatnih količina adrenokortikotropnog hormona prednje hipofize. A višak potonjeg, zauzvrat, stimulira funkciju kore nadbubrežne žlijezde (steroidogeneza), što dovodi do njegove hiperplazije.

Adrenalna hiperplazija uzrokuje aktivno lučenje ne samo progesterona i 17-hidroksiprogesterona, tj. steroidni hormoni, koji prethode enzimatskoj blokadi, ali i androgeni, koji se sintetiziraju neovisno o enzimu 21-hidroksilazi.

Dakle, rezultati svih ovih procesa su sljedeći:

1. Nedostatak glukokortikosteroida kortizola.
2. Visok kompenzacijski sadržaj u tijelu adrenokortikotropnog hormona.
3. Nedostatak mineralokortikoidnog hormona aldosterona.
4. Prekomjerno lučenje progesterona, 17-hidroksiprogesterona i androgena od strane nadbubrežnih žlijezda.

Oblici adrenogenitalnog sindroma

Prema vrsti enzima čiji gen sadrži defekt, danas se razlikuje 7 nozoloških varijanti sindroma, od kojih je jedna lipoidna (masna) nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka StAR/20,22-desmolaznog proteina, a ostale šest nastaje zbog kvara u sljedećim enzimima:

• 21-hidroksilaza;
• 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaza;
• 17alfahidroksilaza/17,20-liaza;
• 11-beta-hidroksilaza;
• P450-oksidoreduktaza;
• sintetaza aldosterona.

U prosjeku, 95% bolesti s adrenogenitalnim sindromom nastaje zbog nedostatka enzima 21-hidroksilaze, dok su ostali oblici vrlo rijetki.

Ovisno o prirodi kvarova u gore navedenim enzimima i kliničkim manifestacijama, u klasifikaciji su prikazane sljedeće varijante bolesti.

Jednostavan virilni oblik

Dijeli se na kongenitalni klasični, u kojem je aktivnost 21-hidroksilaze manja od 5%, i neklasični, ili kasni pubertet (aktivnost istog enzima je manja od 20-30%).

Oblik koji gubi sol (klasičan)

Razvija se uz:

• aktivnost 21-hidroksilaze manja od 1%;
• nedostatak enzima 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze, koji se javlja kod osoba s muškim genotipom sa simptomima muškog lažnog hermafroditizma, a kod osoba sa ženskim genotipom - bez znakova virilizacije;
• nedostatak proteina StAR /20,22-desmolaze, manifestira se kod osoba sa ženskim fenotipom, vrlo teški oblik hiperpigmentacije;
• nedostatak enzima aldosteron sintetaze.

Hipertenzivni oblik

U čemu razlikuju:

1. Klasična ili kongenitalna, koja je posljedica nedostatka enzima 11-beta-hidroksilaze i razvija se s virilizacijom u ljudi koji imaju ženski fenotip; nedostatak enzima 17-alfahidroksilaza / 17,20-liaza - s retardacijom rasta, spontanim pubertetom, sa ženskim genotipom - bez simptoma virilizacije, s muškarcem - s lažnim muškim hermafroditizmom.
2. Neklasični ili kasni - nedostatak enzima 11-beta-hidroksilaze (u osoba ženskog fenotipa - sa simptomima virilizacije), nedostatak enzima 17-alfa-hidroksilaze / 17,20-liaze - sa zastojem u rastu i spontanost puberteta, bez virilizacije kod osoba sa ženskim genotipom, s lažnim muškim hermafroditizmom - u prisutnosti muškog genotipa.

Simptomi patologije

Klinički simptomi i poremećaji metaboličkih procesa u tijelu karakteriziraju velika raznolikost. Ovise o vrsti enzima, stupnju njegovog nedostatka, težini genetski defekt, kariotip (muški ili ženski) pacijenta, vrsta bloka hormonske sinteze itd.

• Višak adrenokortikotropnog hormona

Kao rezultat visok sadržaj u tijelu adrenokortikotropnog hormona, koji se, kao konkurent hormonu koji stimulira melanocite, veže na receptore potonjeg i potiče proizvodnju kožnog melanina, što se očituje hiperpigmentacijom u genitalnom području i kožnim naborima.

• Nedostatak glukokortikosteroida kortizola

Dovodi do hipoglikemijskog (niske razine glukoze u krvi) sindroma, koji se može razviti u bilo kojoj dobi ako je supstitucijska terapija neadekvatna. Hipoglikemija je posebno teška za novorođenče. Njegov razvoj lako može biti isprovociran nepravilnom ili neredovitom (nepravodobnom) ishranom ili drugim pridruženim bolestima.

• S nedostatkom aldosterona

Steroidni hormon aldosteron je glavni mineralokortikoid koji utječe metabolizam soli u tijelu. Povećava izlučivanje iona kalija u urinu i pospješuje zadržavanje iona natrija i klorida u tkivima, što rezultira povećanjem sposobnosti potonjih da zadrže vodu. S nedostatkom aldosterona, kršenje metabolizma vode i elektrolita razvija se u obliku "sindroma gubitka soli". Manifestira se regurgitacijom, opetovanim masivnim (u obliku "fontane") povraćanjem, povećanjem dnevne količine urina, dehidracijom organizma i jakom žeđu, padom krvnog tlaka, povećanjem broja otkucaja srca. i aritmije.

• Prekomjerno lučenje androgena

Tijekom razdoblja embrionalni razvoj fetus sa ženskim kariotipom (46XX) je uzrok virilizacije vanjskih genitalija. Ozbiljnost ove virilizacije može biti od 2. do 5. stupnja (prema Praderovoj ljestvici).

• Prekomjerna sinteza androgena u nadbubrežnim žlijezdama

Višak dehidroepiandrosterona, androstenediona, testosterona nakon rođenja uzrokuje preuranjeni izoseksualni pubertet kod dječaka, koji se očituje povećanjem penisa i erekcijom. preuranjen spolni razvoj kod djevojčica s adrenogenitalnim sindromom javlja se prema heteroseksualnom tipu i očituje se povećanjem i napetošću klitorisa.

U muške i ženske djece u dobi od 1,5 - 2 godine javlja se pojava akne, rast stidnih dlaka i ogrubljivanje glasa. Osim toga, dolazi do ubrzanja linearnog rasta, ali, u isto vrijeme, diferencijacije koštano tkivo brži od njezina linearnog rasta, zbog čega u dobi od 9-11 godina dolazi do zatvaranja epifize kosti. zone rasta. U konačnici, kao rezultat toga, djeca ostaju premala.

• Trošenje soli (klasični) oblik

Najteži oblik adrenogenitalnog sindroma, koji se u djece, muške i ženske, očituje već u prvim danima i tjednima nakon rođenja polaganim povećanjem tjelesne težine, "šikljajućim" opetovanim povraćanjem, nedostatkom apetita, bolovima u trbuhu, regurgitacijom. , smanjen sadržaj u krvi natrijevih iona i povišenih - kalijevih iona. Gubici natrijev klorid(soli), zauzvrat, dovode do dehidracije i pogoršavaju učestalost i masivnost povraćanja. Smanjuje se tjelesna težina, javlja se letargija i otežano sisanje. Kao rezultat izostanka ili nepravovremene i neadekvatne provedbe intenzivno liječenje moguć je razvoj kolaptoidnog stanja, kardiogeni šok sa smrtnim ishodom.

• S virilnim oblicima i oblicima koji gube sol

Intrauterini hiperandrogenizam sposoban je potaknuti virilizaciju vanjskih genitalija do te mjere da se djevojčicama dijagnosticira različitim stupnjevima spajanje skrotalnog šava i povećanog klitorisa. Vanjski spolni organi djevojčice katkad su čak potpuno slični muškima, zbog čega je osoblje u rodilištu prijavi, a roditelji je odgajaju kao dječaka. Kod dječaka vanjski spolni organi odgovaraju, ponekad veličina penisa može biti nešto veća.

Nakon rođenja, i kod djevojčica i kod dječaka, dolazi do povećanja kliničkih manifestacija viška androgena - povećanja brzine sazrijevanja koštanog tkiva i tjelesni razvoj, kao i povećanje veličine klitorisa i njegove napetosti kod djevojčica, povećanje veličine penisa i pojava erekcije kod dječaka.

• Manifestacija neklasičnog oblika bolesti

Primjećuje se u dobi od 4-5 godina samo u obliku preuranjenog rasta dlaka u pazušnim i stidna mjesta. Još klinički simptomi ovaj oblik ne postoji.

• S hipertenzivnim oblikom

Karakteristično za hipertenzivni oblik je povećano arterijski tlak, koji se javlja sekundarno kao rezultat kompenzacijskog povećanja koncentracije deoksikortikosterona, koji je sporedni mineralokortikoidni hormon kore nadbubrežne žlijezde. Pod njegovim utjecajem dolazi do kašnjenja u tijelu natrijevih soli i, prema tome, vode, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi. Ponekad je moguće istodobno smanjenje kalijevih soli, popraćeno slabost mišića, srčane aritmije, pojačana žeđ u pozadini povećanja dnevna diureza, kršenje acidobaznog stanja krvi.

Dijagnostika

Trenutno postoje dijagnostičke mogućnosti pri planiranju trudnoće (uz očuvanu plodnost), u prenatalnom i neonatalnom razdoblju. Prve dvije vrste dijagnoze provode se u slučajevima kada su dostupni anamnestički ili kliničko-laboratorijski podaci koji upućuju na mogućnost odgovarajuće nasljedna patologija kod roditelja ili fetusa.

Kako bi se utvrdio stupanj rizika za nerođeni fetus u fazi planiranja trudnoće, muškarci i žene testiraju se adrenokortikotropnim hormonom. Omogućuju vam da potvrdite ili odbijete prisutnost heterozigotnog nositelja ili neklasičnog oblika kongenitalna disfunkcija kora nadbubrežne žlijezde.

1. Genetska analiza za adrenogenitalni sindrom, koja se sastoji u istraživanju DNK stanica korionskih resica u prvom tromjesečju trudnoće, u drugom tromjesečju - u molekularnoj genetičkoj analizi DNK stanica sadržanih u amnionska tekućina ah, što omogućuje dijagnosticiranje nedostatka enzima 21-hidroksilaze.
2. Određivanje u prvom tromjesečju koncentracije 17-hidroksiprogesterona i androstenediona u krvi trudnice, kao iu amnionskoj tekućini dobivenoj za proučavanje korionskih resica, au drugom tromjesečju - u krvi trudnice. a u vodama dobivenim korištenjem. Ovi testovi omogućuju otkrivanje nedostatka enzima 21-hidroksilaze. Osim toga, analiza amnionske tekućine omogućuje određivanje koncentracije 11-deoksikortizola kako bi se otkrio nedostatak enzima 11-beta-hidroksilaze.
3. Određivanje spolnog kariotipa i tipizacija gena tkivne kompatibilnosti (HLA) proučavanjem DNA dobivene iz korionskih resica, koje su uzete u 5-6 tjednu trudnoće tehnikom biopsije iglom.

Neonatalni probir (tijekom neonatalnog razdoblja) u Rusiji se provodi od 2006. godine. U skladu s njim, proučavanje sadržaja 17-hidroksiprogesterona u krvi provodi se kod sve djece 5. dana nakon rođenja. Neonatalni probir omogućuje pravovremeno i optimalno rješavanje problema dijagnostike i liječenja bolesti.

Adrenogenitalni sindrom nastaje zbog mutacije gena odgovornog za proizvodnju enzima koji je neophodan za stvaranje hormona kore nadbubrežne žlijezde. Kao posljedica ovog poremećaja dolazi do smanjenja sinteze aldosterona i kortizola i, obrnuto, povećanja proizvodnje androgena. S druge strane, nedostatak kortizola i aldosterona te višak androgena doprinose razvoju karakteristične kliničke slike ove bolesti.

Adrenogenitalni sindrom prenosi se autosomno recesivno. Očitovano ovu patologiju u homozigotnom stanju. Prevalencija bolesti u prosjeku iznosi 1:5000 ljudi, heterozigotno nositeljstvo - 1:40.

Genetika

Većina slučajeva adrenogenitalnog sindroma uzrokovana je nedostatkom enzima 21-hidroksilaze, koji može biti djelomičan (jednostavna virilizacija) ili potpun (gubitak soli u tijelu). Svi ostali slučajevi ove patologije uglavnom su povezani s nedostatkom enzima 11-beta-hidroksilaze. Samo opisano izolirani slučajevi nedostatak drugih enzima u ovoj bolesti.

Dodijeliti sljedeće oblike ova patologija:

gubitak soli;


muževan;


hipertoničan.

Učestalost pojavljivanja hipertoničnog oblika je 10 manja od prva dva.

Oblik adrenogenitalnog sindroma koji gubi sol

Oblik koji gubi sol može se otkriti već u prvoj godini života djeteta. Kao posljedica nedovoljne funkcije kore nadbubrežne žlijezde u djece se javljaju povraćanje i proljev, a mogući su i grčevi te prekomjerna pigmentacija kože. Kod djevojčica se primjećuje pseudohermafroditizam (lažni hermafroditizam), odnosno vanjski spolni organi kod takve djece izgrađeni su prema muškom tipu, ali unutarnji spolni organi su ženski. Kod dječaka se povećava veličina penisa, pojačana pigmentacija skrotuma.

Virilni oblik adrenogenitalnog sindroma

Virilni oblik karakterizira prisutnost promjena na spolnim organima, kao iu slučaju oblika koji gubi sol, ali nema pojava insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Kod dječaka od rođenja postoji povećanje penisa, naboranost kože skrotuma, izražena je pigmentacija kože skrotuma, šav penisa, areole bradavica i prednje linije trbuha.

Kod novorođenčeta s ovim oblikom patologije postoje znakovi pseudohermafroditizma. Dakle, postoje velike usne u obliku skrotuma i hipertrofija klitorisa, koji svojom strukturom podsjeća na penis.

Hipertonični oblik

Klinika hipertenzivnog oblika, osim prisutnosti u ranoj dobi simptoma androgenizacije, uključuje povišen krvni tlak.

NA postnatalno razdoblje adrenogenitalni sindrom kod djece prati prekomjerno stvaranje androgena. Uz ovu patologiju kod djece, mišići su razvijeni, rastu brže. Dakle, u početku prestižu svoje vršnjake u rastu, ali kasnije (nakon 10 godina), zbog preranog zatvaranja zona rasta, ostaju premale. Karakterizira preuranjeni rast dlaka na licu, pubisu, pazuhu. Kod nekih dječaka penis se može znatno povećati i može se pojaviti erekcija. Djevojke imaju muški tip tijela. Zbog činjenice da pojačano lučenje androgena u nadbubrežnim žlijezdama inhibira oslobađanje gonadotropina, u pubertet nemaju menstruaciju i ne razvijaju mliječne žlijezde. Kod dječaka je isti razlog zbog inhibicije razvoja testisa, zbog čega oni ostaju mali.

Simptomi ove bolesti kod djevojčica uključuju kršenje strukture vanjskih genitalija (lažni hermafroditizam), prekomjernu pigmentaciju kože. Također je karakteriziran stalnim povećanjem krvnog tlaka. NA mladost djevojka ima muževnu građu tijela, rast kose muškog tipa, glas joj postaje tih i grub. U žena s adrenogenitalnim sindromom mliječne žlijezde ostaju nedovoljno razvijene, menstruacija je točkasta, oskudna i rijetka (hipomenoreja) ili potpuno izostaje (amenoreja). Osim toga, ova bolest je jedan od uzroka ženske neplodnosti.

Adrenogenitalni sindrom kod dječaka ima sljedeće manifestacije:

veliki penis;


prekomjerna pigmentacija kože;


preuranjeni pubertet (rano pojavljivanje rasta dlaka, rast penisa, itd.).

Može postojati i trajno povećanje krvnog tlaka.

Zbog adrenogenitalnog sindroma kod muškaraca moguća je neplodnost.

Manifestacije krize

Najteža komplikacija oblika adrenogenitalnog sindroma s gubitkom soli je akutna adrenalna insuficijencija. Ovo krizno stanje manifestira se hladnim ekstremitetima i njihovom cijanozom, bljedilom koža, mučnina, hipotermija, povraćanje i tekuća stolica, obilan znoj. U male djece brzo se pojačavaju manifestacije eksikoze (dehidracije): koža postaje suha i gubi elastičnost, crte lica postaju oštrije, velika fontanela tone i krvni tlak, povećan broj otkucaja srca.

Ovo stanje je opasno po život i stoga zahtijeva hitna pomoć kvalificirani stručnjaci.

Dijagnoza adrenogenitalnog sindroma

Dijagnoza ove patologije važna je od prvog tjedna života bebe. Do danas su razvijene metode neonatalnog i prenatalnog probira, zahvaljujući kojima se bolest može rano otkriti.

Ako se sumnja na adrenogenitalni sindrom, pedijatar provodi temeljit pregled djeteta, analizu kliničke slike, rezultate laboratorijske pretrage i druge studije, isključuje druge moguće patologije.

Djeca se podvrgavaju krvnom testu za određivanje koncentracije hormona. Adrenogenitalni sindrom karakterizira smanjenje razine aldosterona i kortizola, povećanje razine androgena.

Osim toga, potrebna je konzultacija stručnjaka kao što su dječji endokrinolog, ginekolog (za djevojčice). Pedijatar ginekolog obavlja pregled vanjskih spolnih organa, radi ultrazvuk zdjeličnih organa radi utvrđivanja stanja unutarnjih spolnih organa.

Komplikacije i posljedice

Ova patologija ima ozbiljne posljedice. Dakle, s razvojem krize s oblikom gubitka soli, adrenogenitalni sindrom u novorođenčadi, djece i odraslih bez adekvatnu terapiju sposoban dovesti do smrti.

Uz ovu bolest, ljudi često imaju mnogo psihički problemi povezano s hendikepiran. Na primjer, muškarci često ne dosegnu prosječnu visinu i ostaju niski, što može dovesti do stvaranja kompleksa. Žene mogu doživjeti psihički poremećaji zbog prisutnosti značajnih patologija u razvoju vanjskih genitalija, nerazvijenosti mliječnih žlijezda, hirzutizma. U slučajevima pseudohermafroditizma, žene mogu razviti depresiju, suicidalne sklonosti.

Osim toga, kod muškaraca i žena ova bolest uzrokuje neplodnost.

Prvi korak je hormonska nadomjesna terapija. Pacijent se cijeli život liječi lijekovima koji nadoknađuju nedostatak glukokortikosteroidnih hormona u tijelu.

Osim toga, djevojke s adrenogenitalnim sindromom često zahtijevaju kirurgija- plastična kirurgija vanjskih spolnih organa.

Osim toga, važno mjesto u liječenju adrenogenitalnog sindroma zauzima psihoterapija, osobito ako je potrebno promijeniti spol djeteta (adolescenta).

Općenito, svi kojima je dijagnosticirana ova dijagnoza trebaju biti registrirani kod endokrinologa u dispanzeru. Ovisno o konkretnom klinički slučaj, liječnik odabire dozu hormonske nadomjesne terapije i prilagođava je prema potrebi.

Adrenogenitalni sindrom i trudnoća

Značajan endokrini uzrok pobačaja je adrenogenitalni sindrom kod žena.

Bez odgovarajućeg liječenja, trudnoća u ovoj patologiji javlja se izuzetno rijetko. Naprotiv, ako se terapija započne na vrijeme (osobito, čak iu ranom djetinjstvu), plodnost se u većini slučajeva obnavlja.

Žena s ovom patologijom treba stalno primati nadomjesnu terapiju. Tijekom poroda liječenje se obično prilagođava (povećava se doza glukokortikoida).

Općenito, s adrenogenitalnim sindromom, izuzetno je važno rana dijagnoza bolest i pravodobno liječenje. Tek kada pravilno liječenje moguće je normalno formiranje tjelesnog (osobito seksualnog) razvoja djeteta.

adrenogenitalni sindrom u djece,

• Kojim liječnicima se trebate obratiti ako imate adrenogenitalni sindrom

Što je adrenogenitalni sindrom

Adrenogenitalni sindrom- skupina autosomno recesivno naslijeđenih poremećaja sinteze kortikosteroida. Više od 90% svih slučajeva adrenogenitalnog sindroma posljedica je nedostatka 21-hidroksilaze.

Što uzrokuje adrenogenitalni sindrom?

Gen enzima 21-hidroksilaze nalazi se na kratkom kraku kromosoma 6. Postoje dva gena - aktivni gen CYP21-B koji kodira 21-hidroksilazu i neaktivni pseudogen CYP21-A. Ovi geni su uglavnom homologni. Prisutnost homologne sekvence DNA pored kodirajućeg gena često dovodi do poremećaja parenja u mejozi i, kao rezultat toga, do konverzije gena (premještanje aktivnog genskog fragmenta u pseudogen) ili do brisanja dijela sens gena. U oba slučaja, funkcija aktivnog gena je oštećena. Na kromosomu 6 uz CYP21 geni su HLA geni, koji se nasljeđuju kodominantno, zbog čega će sva homozigotna braća i sestre imati identičan HLA haplotip

Patogeneza (što se događa?) tijekom adrenogenitalnog sindroma

Patogenetska bit adrenogenitalnog sindroma je inhibicija proizvodnje nekih kortikosteroida uz povećanje proizvodnje drugih zbog nedostatka jednog ili drugog enzima koji osigurava jednu od faza steroidogeneze. Kao rezultat nedostatka P450c21, proces prijelaza 17-hidroksiprogesterona u 11-deoksikortizol i progesterona u deoksikortikosteron je poremećen.

Dakle, ovisno o težini nedostatka enzima, razvija se nedostatak kortizola i aldosterona. Nedostatak kortizola stimulira proizvodnju ACTH, čiji učinak na koru nadbubrežne žlijezde dovodi do njegove hiperplazije i stimulacije sinteze kortikosteroida - steroidogeneza se pomiče prema sintezi viška androgena. Razvija se hiperandrogenizam nadbubrežne žlijezde. Klinički fenotip određen je stupnjem aktivnosti mutiranog gena CYP21-B. Njegovim potpunim gubitkom razvija se varijanta sindroma s gubitkom soli, u kojoj je poremećena sinteza glukokortikoida i mineralokortikoida. Uz umjerenu aktivnost enzima, mineralokortikoidna insuficijencija se ne razvija zbog činjenice da fiziološka potreba u aldosteronu oko 200 puta niže nego u kortizolu. Postoje 3 varijante nedostatka 21-hidroksilaze:

• nedostatak 21-hidroksilaze sa sindromom gubitka soli;
• jednostavni virilni oblik (nepotpuni nedostatak 21-hidroksilaze);
• neklasični oblik (postpubertetski).

Prevalencija adrenogenitalnog sindroma uvelike varira među različitim nacionalnostima. Među predstavnicima europske rase, prevalencija klasične opcije(gubljenje soli i jednostavno) Nedostatak 21-hidroksilaze je otprilike 1 od 14 000 novorođenčadi. Taj je pokazatelj značajno viši kod Židova (neklasični oblik nedostatka 21-hidroksilaze - do 19% aškenaskih Židova). Među Eskimima na Aljasci, prevalencija klasičnih oblika nedostatka 21-hidroksilaze je 1 u 282 novorođenčadi.

Simptomi adrenogenitalnog sindroma

Oblik nedostatka 21-hidroksilaze koji troši sol

1. Višak androgena počevši s rani stadiji razvoja fetusa, kod novorođenih djevojčica uzrokuje međuspolnu strukturu vanjskog spolovila (ženski pseudohermafroditizam). Ozbiljnost promjena varira od jednostavne hipertrofije klitorisa do potpune maskulinizacije genitalija: klitoris u obliku penisa s proširenjem uretralnog otvora na glavicu. Struktura unutarnjih genitalija u fetusa s ženskim genotipom s adrenogenitalnim sindromom uvijek je normalna. Dječaci imaju povećan penis i hiperpigmentaciju skrotuma. U nedostatku liječenja u postnatalnom razdoblju dolazi do brzog napredovanja virilizacije. Zone rasta kostiju brzo se zatvaraju, zbog čega odrasli pacijenti u pravilu imaju nizak rast. U djevojčica, u nedostatku liječenja, utvrđuje se primarna amenoreja, povezana sa supresijom hipofizno-ovarijskog sustava viškom androgena.
2. Adrenalna insuficijencija(nedostatak aldosterona i kortizola) očituje se simptomima kao što su usporeno sisanje, povraćanje, dehidracija, metabolička acidoza, sve veća adinamija. Razvijaju se promjene elektrolita i dehidracija karakteristična za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Ovi se simptomi u većini slučajeva manifestiraju između 2. i 3. tjedna nakon rođenja djeteta. Jedna od manifestacija nedostatka glukokortikoida je progresivna hiperpigmentacija.

Jednostavan virilni oblik nedostatka 21-hidroksilaze nastaje zbog umjerenog nedostatka enzima, dok se sindrom gubitka soli (adrenalna insuficijencija) ne razvija. Ali izraženi višak androgena, počevši od prenatalno razdoblje, uzrokuje gore opisane manifestacije virilizacije.

Neklasični (postpubertetski) oblik nedostatka 21-hidroksilaze

Nema prenatalne virilizacije vanjskih genitalija i znakova adrenalne insuficijencije. Klinička slika znatno varira. Najčešće se ovaj oblik sindroma dijagnosticira kod žena. reproduktivna dob s ciljanim pregledom na oligomenoreju (50% pacijentica), neplodnost, hirzutizam (82%), akne (25%). U nekim slučajevima, bilo koji kliničke manifestacije i smanjena plodnost praktički ne postoje.

Dijagnoza adrenogenitalnog sindroma

Glavni marker nedostatka 21-hidroksilaze je visoka razina prekursor kortizola, 17-hidroksiprogesteron (17-OHPg). Normalno ne prelazi 5 nmol / l. Razina 17-OHPg veća od 15 nmol/L potvrđuje nedostatak 21-hidroksilaze. U većine bolesnika s klasičnim oblicima adrenogenitalnog sindroma razina 17-OHPg prelazi 45 nmol/l.

Uz to, nedostatak 21-hidroksilaze karakteriziraju povećane razine dehidroepiandrosterona (DHEA-S) i androstenediona. Oblik koji gubi sol obično ima povišene razine renina u plazmi, što odražava nedostatak aldosterona i dehidraciju. U klasičnim oblicima, uz to, povećava se razina ACTH.

Liječenje adrenogenitalnog sindroma

Na klasične forme djeci se daju tablete hidrokortizona dnevna doza 15-20 mg/m 2 tjelesne površine ili prednizon 5 mg/m 2. Doza je podijeljena u 2 doze: 1/3 doze ujutro, 2/3 doze navečer za maksimalnu supresiju proizvodnje ACTH od strane hipofize. U obliku gubitka soli, dodatno je potrebno imenovanje fludrokortizona (50-200 mcg / dan). S teškim komorbiditeti i kirurške intervencije mora se povećati doza glukokortikoida. Uz kasnu dijagnozu virilnog oblika adrenogenitalnog sindroma ulica s genetski ženskim spolom, možda će biti potrebno kirurške intervencije za plastičnu kirurgiju vanjskih genitalija. Postpubertetski (neklasični) oblik adrenogenitalnog sindroma zbog nedostatka 21-hidroksilaze zahtijeva terapiju samo u slučaju ozbiljnih kozmetičkih problema (hirzutizam, akne) ili smanjene plodnosti.

Prognoza

U klasičnim oblicima u potpunosti ovisi o pravodobnosti dijagnoze (sprječava razvoj teških poremećaja strukture vanjskih genitalija u djevojčica) i kvaliteti supstitucijske terapije, kao i pravodobnosti plastična operacija na vanjskim genitalijama. Trajni hiperandrogenizam ili, obrnuto, predoziranje kortikosteroidima pridonosi činjenici da većina pacijenata ostaje niskog rasta, što, uz moguće kozmetički nedostaci(maska ​​linizacija figure kod žena) krši psihosocijalnu prilagodbu. Adekvatnim liječenjem u žena s klasičnim oblicima adrenogenitalnog sindroma (uključujući gubitak soli) moguć je nastanak i normalna trudnoća.