Analiza na genetske markere trombofilije. Analiza na genetsku trombofiliju: koliko su važne činjenice o bolesti

Što je? Trombofilija je patologija cirkulacijskog sustava, koja se očituje u kršenju hemostaze i sklonosti trombozi. Bolest je karakterizirana višestrukim trombozama i njihovim recidivima. Više od 40% stanovništva pati od patologije, a ta se brojka svake godine povećava.

Stvaranje krvnih ugrušaka ometa normalan protok krvi, što dovodi do posljedica opasnih po život: ekstremne manifestacije su ishemijski moždani udar i srčani udar. Najčešće komplikacije su nekroza tkiva i kronična.

Bolesnik u većini slučajeva ne posumnja da ima trombofiliju sve dok mu se u tijelu ne stvori krvni ugrušak – tromb. To se događa jer je poremećen proces zgrušavanja krvi. Da bismo zaustavili bilo kakvo krvarenje, naše tijelo treba zgusnuti krv u ovom području.

Trombofilija - što je to i kako se manifestira?

Ako osoba pati od trombofilije, tada će krvni ugrušak premašiti veličinu potrebnu za zaustavljanje krvarenja. U budućnosti, tromb se može povećati i potpuno blokirati lumen posude.

Pojava krvnog ugruška u tijelu pokazuje sljedeće simptome trombofilije:

• Ubrzani otkucaji srca - srce treba više napora da pokrene krv s ugrušcima;
• Kratkoća daha i otežano disanje (također povezano s prethodnim faktorom);
• Utrnulost, bolni osjećaji i otekline u udovima - uglavnom u nogama i stopalima, jer. tamo se najčešće stvaraju vaskularni ugrušci;
• Neugodni osjećaji u prsima tijekom dubokog udaha;
• Kašalj s izlučivanjem tvari koje sadrže krv;
• Višestruke patologije trudnoće i pobačaja (prvi debi bolesti kod žena može se pojaviti tijekom trudnoće).

U cirkulatornom mehanizmu postoje faktori zgrušavanja i antikoagulansi. U normalnim uvjetima njihova aktivnost je u ravnoteži. Trombofilija je kršenje jednog od njih: pacijent ima ili slabljenje antikoagulantnih čimbenika ili povećanje aktivnosti čimbenika zgrušavanja krvi.

Trombofilija može biti kongenitalna i stečena (uzimajući u obzir uzrok razvoja). Ako osoba nema genetske patologije, povećanje koagulabilnosti krvi može se razviti zbog:

• vaskularna ozljeda;
• bolesti cirkulacijskog sustava;
• uzimanje agresivnih lijekova.

Postoji mala vjerojatnost stjecanja predispozicije za trombozu, ali se kod određenih bolesti povećava. Stoga su sveobuhvatne mjere usmjerene na isključivanje razvoja stečene trombofilije kao komplikacije temeljne patologije (na primjer, u pozadini, itd.).

Nasljedna trombofilija - geni i čimbenici

U većini slučajeva, liječnici se suočavaju s nasljednom trombofilijom, roditelj prenosi gene trombofilije na svoje dijete. Postoji nekoliko čimbenika koji pridonose sklonosti stvaranju krvnih ugrušaka:

1. Primarna genetska anomalija. Pogreška u RNA kodu, koji programira strukturu proteina. Ovo je složena patologija koja uključuje abnormalnost protrombina G 202110A, nedostatak proteina C i S i antitrombina III te Leiden mutaciju (patologija faktora V).

Također, anomalije se mogu pojaviti zasebno.

2. Nedostatak C- i S-protrombina. U jetri se sintetizira protein protrombin C. Trombin ga aktivira tako da protrombin S može zaustaviti krvarenje. Faktori koagulacije V i VIII se uništavaju i krv ne stvara ugruške.

Nedovoljna količina C- i S-protrombina dovodi do povećanog stvaranja tromba.

3. Nedovoljna količina antitrombina III. Nedostatak proteina je uzrokovan poremećajima u njihovoj sintezi. Prenosi se autosomno dominantno, to jest, ne ovisi o spolu roditelja i djeteta, uvijek se manifestira ako je naslijeđeno (to jest, nema zdravih nositelja patološkog gena s ovom patologijom) .

Vjerojatnost prikazivanja abnormalnog gena ovisi o mnogim čimbenicima. Mogu postojati slučajevi kada će njegov utjecaj na ljudsko zdravlje biti minimalan.

Antitrombin III je jedna od najvažnijih komponenti regulacije mehanizma zgrušavanja krvi. U kombinaciji s trombinom (bjelančevina čija je funkcija stvaranje krvnih ugrušaka) međusobno potiskuju djelovanje. Nedostatak antitrombina III sprječava pravovremenu inaktivaciju trombina, što dovodi do višestruke pojave ugrušaka.

4. Leiden mutacija je anomalija faktora V. U normalnim uvjetima, peti faktor koagulacije krvi je potisnut djelovanjem proteina C. Leiden mutacija sugerira da je faktor V otporan na protein C, koji potiče zgrušavanje krvi.

5. višak protrombina. Protrombin je proteinski stadij koji prethodi trombinu. Njegova ubrzana sinteza doprinosi stvaranju velikih krvnih ugrušaka. Posljedice protrombinske anomalije mogu biti začepljenje krvnih žila srca i mozga, što se očituje srčanim i moždanim udarima u mladosti.

6. antifosfolipidni sindrom. Fosfolipidi su komponente koje čine membrane živčanih stanica, krvnih žila i trombocita. Ako se u tijelu stvara prekomjerna količina protutijela, dolazi do razaranja fosfolipida i poremećaja funkcionalnosti stanica koje sudjeluju u mehanizmu zgrušavanja i razrjeđivanja krvi.

Genetska trombofilija može biti uzrokovana nekoliko čimbenika, ali će njezine manifestacije u svakom slučaju biti iste. Oni će se sastojati od kršenja protoka krvi u određenom području tijela ili organa sa svim posljedicama.

Trombofilija tijekom trudnoće - rizici i akcije

Nasljedna trombofilija i trudnoća u većini su slučajeva kompatibilni. Vjerojatnost prijenosa anomalije mehanizma koagulacije krvi na dijete na autosomno dominantan način je 50%. Prema autosomno recesivnom tipu je manji i iznosi 25%, tj. u generacijama mogu postojati nositelji patološkog gena kod kojih nema kliničkih manifestacija bolesti.

Često se trombofilija kod buduće majke dijagnosticira upravo tijekom trudnoće. To je zbog činjenice da se tijekom razdoblja embriogeneze povećava zgrušavanje krvi, budući da se u tijelu žene pojavljuje dodatni krug cirkulacije krvi - posteljica. Priroda se pobrinula za smanjenje gubitka krvi tijekom procesa poroda (tijekom odvajanja posteljice).

Glavni rizik za ženu s trombofilijom je pobačaj - razina zgrušavanja krvi povećava se 5 puta.

To se može dogoditi zbog spontanog odvajanja posteljice uzrokovanog problemima cirkulacije. Pobačaj je moguć i odmah nakon začeća i kasnije.

Žena koja slijedi sve preporuke liječnika sposobna je nositi fetus i roditi s trombofilijom. Normalni termin za rođenje djeteta kod trudnice s takvom bolešću je 35-36 tjedana. U ovom trenutku prerano rođenje više nije opasno za život fetusa i majke.

Trombofilija ima negativan učinak na dijete u maternici nakon 10. tjedna embriogeneze, manifestirajući se u obliku fetalne hipoksije. U posudama posteljice nastaju mikrotrombi koji sprječavaju ulazak hranjivih tvari i kisika u tijelo djeteta. U nedostatku liječenja trombofilije tijekom trudnoće, razvoj fetusa je odgođen ili.

Drugo tromjesečje često prolazi bez komplikacija, a od početka trećeg, rizik od prijevremenog poroda dramatično se povećava. Trudnice s trombofilijom propisuju redoviti pregled sustava koagulacije krvi (koagulogram) i, ako je potrebno, uvođenje modernih antikoagulansa.

Dijagnostika i testovi za trombofiliju

Gotovo je nemoguće odrediti trombofiliju vanjskim čimbenicima. Analiza za trombofiliju počinje određivanjem razine crvenih krvnih stanica i trombocita u krvi. Ako je opća analiza pokazala povećanje broja ovih stanica, tada se pacijentu prikazuju određeni pregledi usmjereni na točnu dijagnozu.

Mjere se i drugi pokazatelji sastava krvi:

• Razina - produkt razgradnje krvnih ugrušaka - raste zbog povećanja broja krvnih ugrušaka.
• Analiza za APTT: u laboratoriju oponaša proces zgrušavanja. Stupanj aktivnosti faktora koagulacije će se smanjiti, a također će se smanjiti "trombinsko vrijeme" - razdoblje stvaranja krvnog ugruška.
• razina fibrinogena. Uz prekomjerno zgrušavanje krvi, njegova količina se povećava.

Pomoći će odlučiti ima li pacijent nasljednu trombofiliju, analiza faktora u genetskoj karti. Samo cjelovita slika omogućit će nam da detaljno razmotrimo genetske čimbenike trombofilije:

1. Inhibitorna mutacija aktivatora plazminogena - supresija procesa fibrinolize. Ovaj čimbenik sprječava cijepanje ugrušaka tromba.
2. Patologija metabolizma metionina je povećanje razine homocisteina u krvnoj plazmi. Gen MTHFR kodira enzim koji pretvara homocistein u metionin uz sudjelovanje vitamina B.
3. - mutacija uzrokuje previše aktivnu sintezu fibrina. Globulin se pod djelovanjem enzima trombina pretvara u fibrin i potiče trombozu.
4. Promjena razine faktora II - mutacija u kodiranju protrombina: zamjena guanina (G) adeninom (A). To ne utječe na strukturu proteina, ali utječe na aktivnost njegove sinteze.
5. Promjena u agregaciji trombocita. Aminokiselina leucin zamijenjena je prolinom, a mutacije se javljaju u proteinu integrin-beta.

Ovo su najčešći markeri. Postoje i manje uobičajene patologije koje se mogu identificirati genetskom kartom. Odabir konkretnih pretraga ostaje na liječniku koji vodi pojedinog pacijenta. Nemoguće je dodijeliti sve studije zaredom, jer oni su skupi.

Liječenje trombofilije - lijekovi i dijeta

Liječenje blagih stupnjeva trombofilije je uzimanje lijekova koji razrjeđuju krv. Pacijentu se prikazuju lijekovi kao što su Acenocoumarol, Warfarin. Također je propisana posebna dijeta: hrana koja pridonosi zgrušavanju krvi isključena je iz prehrane. Zabranjeno je koristiti zeleni čaj, špinat, zelenu salatu, masne orašaste plodove (orasi, indijski oraščići) i jetru bilo kojeg porijekla.

• Ako se krvni ugrušci nastave aktivno stvarati, pacijent se hospitalizira, a terapija se propisuje na temelju intravenske primjene nefrakcioniranog heparina (pomoću infuzijske pumpe - posebnog uređaja koji dozira lijek).
• Ako tijelo osobe s trombofilijom ne percipira heparinske strukture ili negativno reagira na njih, propisuje se alternativna terapija natrijevim enoksaparinom ili fondaparinuksom.

Uspješno korišteni lijekovi s acetilsalicilnom kiselinom, dipiridamolom, pentoksifilinom, klopidogrelom. Kao dio kompleksne terapije trebaju biti prisutni vitamini skupine B, E, folna kiselina, alprostadil i nikotinska kiselina.

Cilj liječenja trombofilije je lizirati što je moguće više krvnih ugrušaka. Standardno trajanje terapije je 20-25 dana. Individualno, liječenje se može produljiti do godinu dana ili se može propisati trajno uzimanje lijekova.

U slučaju hitne potrebe, pacijentu se prikazuje kirurška operacija, tijekom koje se krvne žile ručno "čiste" od krvnih ugrušaka. Nakon zahvata potrebno je još najmanje 2-3 tjedna uzimati lijekove za razrjeđivanje krvi.

Trudnice imaju sličan tretman za trombofiliju, ali je broj propisanih lijekova znatno manji. Trudnicama se savjetuje da minimaliziraju tjelesnu aktivnost i prehranu.

Prognoza

Trombofilija je samo predispozicija za stvaranje krvnih ugrušaka, a ako se pacijent pridržava preporuka vezanih uz prehranu i uzimanje preventivnih lijekova, rizici od moždanog i srčanog udara su minimalni.

U slučaju trudnica i žena koje žele začeti dijete, vjerojatnost da će imati zdravo dijete ovisi o individualnim genetskim karakteristikama. Utvrdivši uzrok i mehanizam patologije, moguće je izračunati vjerojatnost prijenosa i manifestacije kod djeteta.

“Znati da bi se predvidjelo;
predvidjeti kako bi djelovao;
djeluj da upozoriš.”
August Comte.

Pro et contra genetsko testiranje trudnica.

Žene bez djece nazivamo nesretnima. Nikada ne doživite osjećaj majčinstva - ogromno ... VELIKO ŽALOST. Mi, liječnici, nehotice postajemo svjedoci tuđe patnje. Ali danas možemo reći "ne" ovoj nevolji. Sada liječnik zaista može pomoći, spriječiti, izliječiti bolest, vratiti radost postojanja.
U ovom ćemo članku raspravljati o ozbiljnom problemu našeg vremena - trombofiliji, njezinom doprinosu opstetričkim komplikacijama, genima koji unaprijed određuju razvoj trombofilije kod žena, posljedicama ove bolesti, metodama prevencije i liječenja.
Zašto raspravljamo o ovoj temi? Jer nema većeg čuda na svijetu od čuda rođenja. Divimo se ljepoti zalaska sunca i polarne svjetlosti, divimo se rajskom mirisu rascvjetale ruže. Ali sva čuda i misterije našeg planeta, sve tajne prirode i misterije svijeta sagnu glavu pred rođenjem: Čudo s velikim slovom. Moramo, možemo od ženinog života napraviti bajku sa sretnim krajem, a ne tragediju kao život NN. Dakle, dragi doktore, vašoj pozornosti je dan ključ liječenja neplodnosti, pobačaja, razvojnih anomalija i još mnogo toga. Spašavanje života žene i nerođenog djeteta sada je realan zadatak. Novi život u našim rukama!

Trombofilija (TF) je patološko stanje koje karakterizira povećano zgrušavanje krvi i sklonost trombozi i tromboemboliji. Prema brojnim studijama, ova bolest je u 75% uzrok opstetričkih komplikacija.
Klasično se razlikuju dva tipa TF – stečena (npr. antifosfolipidni sindrom) i nasljedna1. Ovaj će se članak usredotočiti na nasljedni TF i polimorfne gene2 (polimorfizme) koji ga uzrokuju.
Genetski polimorfizam ne mora nužno dovesti do bolesnog stanja, najčešće su potrebni provocirajući čimbenici: trudnoća, postporođajno razdoblje, imobilizacija, operacija, trauma, tumori itd.
S obzirom na osobitosti fiziološke prilagodbe sustava hemostaze na trudnoću, velika većina genetskih oblika trombofilije klinički se očituje upravo tijekom gestacijskog procesa i, kako se pokazalo, ne samo u obliku tromboze, već iu obliku tipičnih opstetričkih komplikacija. Tijekom tog razdoblja u tijelu majke reorganiziraju se koagulacijski, antikoagulacijski i fibrinolitički sustavi, što dovodi do povećanja faktora zgrušavanja krvi za 200%. Također, u trećem tromjesečju, brzina protoka krvi u venama donjih ekstremiteta smanjuje se za polovicu zbog djelomične mehaničke opstrukcije venskog odljeva od strane trudne maternice. Sklonost zastoju krvi, u kombinaciji s hiperkoagulabilnošću tijekom fiziološke trudnoće, predisponira razvoj tromboze i tromboembolije. A s već postojećim (genetskim) TF-om, rizik od trombotičkih i opstetričkih komplikacija povećava se desetke i stotine puta!
O kakvoj šteti govorimo? Kako je TF povezan s opstetričkim komplikacijama? Stvar je u tome što punopravna placentna cirkulacija ovisi o uravnoteženom omjeru prokoagulantnih i antikoagulantnih mehanizama. Nasljedni TF dovode do poremećaja ove ravnoteže u korist prokoagulantnih mehanizama. Uz TF, dubina invazije trofoblasta se smanjuje, a implantacija je neispravna. To je uzrok neplodnosti i ranih preembrionalnih gubitaka. Kršenje uteroplacentalnog i fetalno-placentarnog protoka krvi zbog razvoja vaskularne tromboze je patogenetski uzrok komplikacija kao što su neplodnost nepoznatog podrijetla, sindrom uobičajenog pobačaja, abrupcija normalno smještene placente, preeklampsija, intrauterini zastoj u rastu, gubitak ploda. sindrom (nerazvijena trudnoća, mrtvorođenče), neonatalni mortalitet kao komplikacija prijevremenog poroda, teška preeklampsija, insuficijencija placente), HELLP sindrom, neuspješni pokušaji IVF-a.

Prevencija (opće odredbe)

*Prevenciju opstetričkih komplikacija kod trombofilije treba započeti prije trudnoće.
* Rođaci bolesnika koji imaju iste nedostatke trebaju dobiti odgovarajuću profilaksu.
*Specifična profilaksa za određenu mutaciju (vidi odjeljke o polimorfizmima)

Liječenje (opće odredbe)
* Antikoagulantna terapija, neovisno o mehanizmu nastanka trombofilije: niskomolekularni heparin (ne prolazi placentu, stvara mali rizik od krvarenja, nema teratogenog i embriotoksičnog učinka). U žena s najvećim rizikom (genetska TF, povijest tromboze, rekurentna tromboza), antikoagulantna terapija indicirana je tijekom cijele trudnoće. Uoči poroda preporuča se prekinuti terapiju niskomolekularnim heparinom. Prevencija tromboembolijskih komplikacija u postporođajnom razdoblju nastavlja se nakon 6-8 sati i provodi se 10-14 dana.
*Multivitamini za trudnice
*Polinezasićene masne kiseline (omega-3 - polinezasićene masne kiseline) i antioksidansi (mikrohidrin, vitamin E)
*Specifičan tretman za određenu mutaciju (vidi odjeljke o polimorfizmima)

Kriteriji učinkovitosti terapije:
*Laboratorijski kriteriji: normalizacija razine markera trombofilije (kompleks trombin-antitrombin III, P1+2 fragmenti protrombina, produkti razgradnje fibrina i fibrinogena), broj trombocita, agregacija trombocita
*Klinički kriteriji: nema trombotičkih epizoda, preeklampsije, insuficijencije placente, abrupcije placente

Rizične skupine:
* trudnice s opterećenom opstetričkom anamnezom (teški oblici preeklampsije, eklampsije, ponovljeni pobačaji i druge opstetričke patologije)
*pacijenti s rekurentnom trombozom ili epizodom tromboze u anamnezi ili u ovoj trudnoći
*bolesnici s opterećenom obiteljskom anamnezom (prisutnost srodnika s trombotičkim komplikacijama mlađih od 50 godina - duboka venska tromboza, plućna embolija, moždani udar, infarkt miokarda, iznenadna smrt)

Zadržimo se detaljno na polimorfizmima koji su pokretači TF-a:
Geni sustava koagulacije krvi
gen za protrombin (faktor II) G20210A
gen za faktor 5 (mutacija Leiden) G1691A
gen za fibrinogen FGB G-455A
gen za glikoprotein Ia (integrin alfa-2) GPIa C807T
trombocitni fibrinogen receptor gen GPIIIa 1a/1b
polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina C i S, antitrombina III
protein S receptor gen PROS1 (velika delecija)
Geni "torakiteta"
gen inhibitora aktivatora plazminogena PAI-1 4G/5G
Geni za kršenje vaskularnog tonusa
Gen NO sintaze NOS3
ACE gen (ID) enzima koji pretvara angiotenzin
GNB3 C825T gen
Geni metabolizma
gen za metilentetrahidrofolat reduktazu MTHFR C677T

Gen za protrombin (faktor II) G20210A
Funkcija: kodira protein (protrombin), koji je jedan od glavnih čimbenika koagulacijskog sustava
Patologija: zamjena gvanina adeninom na poziciji 20210 događa se u nečitljivoj regiji molekule DNA, tako da nema promjena u samom protrombinu u prisutnosti ove mutacije. Možemo otkriti jedan i pol do dva puta veće količine kemijski normalnog protrombina. Rezultat je sklonost povećanom tromboziranju.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 1-4%
*incidencija u trudnica s poviješću venske tromboembolije (VTE) - 10-20%
4

Kliničke manifestacije:
*neobjašnjiva neplodnost, preeklampsija, preeklampsija, prerano odljuštenje normalno smještene posteljice, ponovni pobačaj, feto-placentarna insuficijencija, intrauterina fetalna smrt, fetalni zastoj u rastu, HELLP sindrom
* venska i arterijska tromboza i tromboembolija, nestabilna angina pektoris i infarkt miokarda.
Mutacija gena za protrombin je jedan od najčešćih uzroka kongenitalnih trombofilija, ali protrombinski funkcionalni testovi ne mogu se koristiti kao valjani testovi probira. Potrebno je provesti PCR dijagnostiku kako bi se utvrdio mogući defekt u genu za protrombin.
Klinički značaj:
GG-genotip - norma
Prisutnost patološkog A-alela (GA, GG-genotip) - povećan rizik od TF i opstetričkih komplikacija

*Niske doze aspirina i supkutani niskomolekularni heparin prije trudnoće
Kod uzimanja oralnih kontraceptiva rizik od tromboze se povećava stotinama puta!

Gen faktora 5 (mutacija Leiden) G1691A

Funkcija: kodira protein (faktor V), koji je najvažniji
komponenta sustava zgrušavanja krvi.

Patologija: Leidenova mutacija gena za koagulacijski faktor V (zamjena guanina adeninom na poziciji 1691) dovodi do zamjene arginina glutaminom na poziciji 506 u proteinskom lancu koji je produkt ovog gena. Mutacija dovodi do rezistencije (rezistencije) faktora 5 na jedan od glavnih fizioloških antikoagulansa - aktivirani protein C. Posljedica je visok rizik od tromboze, sistemske endoteliopatije, mikrotromboze i infarkta placente, poremećenog uteroplacentalnog protoka krvi.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 2-7%
*incidencija u trudnica s VTE - 30-50%
*autosomno dominantno nasljeđivanje
Kliničke manifestacije:
*neobjašnjiva neplodnost, preeklampsija, preeklampsija, prerano odljuštenje normalno smještene posteljice, uobičajeni pobačaj, feto-placentarna insuficijencija, intrauterina fetalna smrt, fetalni zastoj u rastu, HELLP sindrom,
*venske i arterijske tromboze i tromboembolije.3
Klinički značaj: GG genotip je normalan. Patološki A-alel (GA, GG-genotip) - povećan rizik od TF i opstetričkih komplikacija.
Treba imati na umu da kombinacija Leidenove mutacije s trudnoćom, uporabom hormonskih kontraceptiva, povećanjem razine homocisteina, prisutnošću antifosfolipidnih protutijela u plazmi povećava rizik od razvoja TF.

Indikacije za testiranje:
*Povijest ponovljene VTE
*Prva epizoda VTE prije 50. godine
*Prva epizoda VTE s neobičnim anatomskim mjestom
*Prva epizoda VTE nastala je u vezi s trudnoćom, porodom, oralnim kontraceptivima, hormonskom nadomjesnom terapijom
*Žene sa spontanim pobačajem u drugom i trećem trimestru nepoznate etiologije

Dodatna terapija i prevencija:
* U slučaju heterozigota (G / A), relapsi su rijetki, stoga se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi u njima samo s poviješću rekurentne tromboze
*Niske doze aspirina i supkutane injekcije niskomolekularnog heparina prije trudnoće, tijekom cijele trudnoće i šest mjeseci nakon poroda.

MTHFR C677T gen metilentetrahidrofolat reduktaze

Funkcija: kodira enzim metilentetrahidrofolat reduktazu, koji je ključni enzim u ciklusu folata i katalizira
pretvaranje homocisteina u metionin.

Patologija: Normalno, razine homocisteina u plazmi su niske tijekom trudnoće. To se može promatrati kao fiziološka prilagodba majčina tijela, usmjerena na održavanje odgovarajuće cirkulacije krvi u posteljici.

Zamjena citozina s timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.
Rezultat je povećanje razine homocisteina u krvi, što uzrokuje endotelnu disfunkciju tijekom trudnoće.

Podaci o polimorfizmu:
* učestalost pojavljivanja homozigota u populaciji je 1o-12%
* učestalost pojavljivanja heterozigota u populaciji - 40%
*incidencija u trudnica s VTE - 10-20%
*autosomno recesivno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
* preeklampsija, prijevremeno odlijepljenje normalno smještene placente, intrauterini zastoj u rastu, antenatalna fetalna smrt
* defekt u razvoju neuralne cijevi fetusa (spina bifida), anencefalija, mentalna retardacija djeteta, "rascjep usne", "rascjep nepca"
*preuranjeni razvoj kardiovaskularnih bolesti (ateroskleroza!), arterijske i venske tromboze.
Treba imati na umu da je sam ovaj polimorfizam sposoban izazvati otpornost faktora 5 na aktivirani protein C vezanjem homocisteina na aktivirani faktor 5.
To znači da može izazvati sve kliničke manifestacije Leidenove mutacije (vidi gore).
Dodatna terapija i prevencija:
* folna kiselina (4 mg/dan) u kombinaciji s vitaminima B6, B12
* dodatak prehrani s folnom kiselinom: nalazi se u velikim količinama u lišću zelenih biljaka - tamnozelenom lisnatom povrću (špinat, zelena salata, šparoge), mrkvi, kvascu, jetri, žumanjku, siru, dinji, marelicama, bundevi, avokadu, grahu , integralno pšenično i tamno raženo brašno.
Gen inhibitora aktivatora plazminogena PAI-1 4G/5G

Funkcija: kodira protein inhibitor aktivatora plazminogena, koji ima važnu ulogu u regulaciji fibrinolize, a također je sastavni sastojak u procesu implantacije fetalnog jajašca.
Patologija: prisutnost 4 gvanina umjesto 5 u strukturi gena inhibitora aktivatora plazminogena dovodi do povećanja njegove funkcionalne aktivnosti.
Rezultat je visok rizik od tromboze.
Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u heterozigota 4G/5G populacije – 50%
*učestalost 4G/4G homozigota - 26%
*učestalost pojavljivanja u trudnica sa TF - 20%
*autosomno dominantno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
*rani i kasni pobačaji, razvoj rane i kasne gestoze, prerano odljuštenje normalno smještene posteljice, fetoplacentalna insuficijencija, preeklampsija, eklampsija, HELLP sindrom
* tromboembolijske komplikacije, arterijske i venske tromboze, infarkt miokarda, moždani udar, onkološke komplikacije

Klinički značaj:
5G/5G genotip je normalan
Patološki alel 4G (4G/4G, 4G/5G - genotip) - visok rizik od razvoja TF i opstetričkih komplikacija.

Dodatna terapija i prevencija:
*male doze acetilsalicilne kiseline i niske doze heparina niske molekulske mase
*niska osjetljivost na terapiju aspirinom
* vitamini antioksidansi C, E
*čista voda za piće 1,5-2 l/dan

Gen za fibrinogen FGB G455A

Funkcija: kodira protein fibrinogen (točnije, jedan od njegovih lanaca), koji se proizvodi u jetri i pretvara u netopljivi fibrin, osnovu krvnog ugruška tijekom zgrušavanja krvi.

Patologija: zamjena guanina s adeninom na poziciji 455 dovodi do povećane učinkovitosti gena, što za posljedicu ima hiperfibrinogenemiju i visok rizik od razvoja TF, stvaranja krvnih ugrušaka.

Podaci o polimorfizmu:
Učestalost pojavljivanja heterozigota (G / A) u populaciji - 5-10%

Kliničke manifestacije:
* Moždani udar, tromboembolija, duboka venska tromboza donjih ekstremiteta,
* uobičajeni pobačaj, uobičajeni pobačaji, insuficijencija placente, nedovoljna opskrba fetusa hranjivim tvarima i kisikom
Klinički značaj:
GG-genotip - norma
Prisutnost patološkog A-alela je povećan rizik od hiperfibrinogenemije, a time i patologije trudnoće.
Treba imati na umu da hiperhomocisteinemija (MTHFR C677T) također uzrokuje hiperfibrinogenemiju.

Glavna terapija i prevencija opstetričkih komplikacija u ovom slučaju bit će adekvatno liječenje antikoagulansima (niskomolekularni heparin).

Gen za fibrinogen receptor trombocita GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funkcija: kodira beta-3 podjedinicu integrinskog kompleksa površinskog receptora trombocita GPIIb/IIIa, također poznatog kao glikoprotein-3a (GPIIIa). Osigurava interakciju trombocita s fibrinogenom krvne plazme, što dovodi do brze agregacije (lijepljenja) trombocita, a time i naknadnog reljefa oštećene površine epitela.

Patologija: supstitucija nukleotida u drugom egzonu gena GPIIIa, što dovodi do zamjene leucina prolinom na poziciji 33.
*Dolazi do promjene u strukturi proteina što dovodi do povećanja agregacijske sposobnosti trombocita.
* Drugi mehanizam je da promjena strukture proteina dovodi do promjene njegovih imunogenih svojstava, razvija se autoimuna reakcija, što zauzvrat uzrokuje kršenje zgrušavanja krvi.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 16-25%

Kliničke manifestacije:
*Arterijske trombotičke komplikacije
*Pogoršava učinak drugih polimorfizama, kao što je Leidenova mutacija.

Klinički značaj:
Leu33 Leu33 - genotip - normalan
Pro33 alel - povećan rizik od arterijske tromboze

Komplementarna terapija i prevencija
*Antiagregacijski lijekovi nove generacije – antagonisti IIb/IIIa receptora – patogenetska terapija

GNB3 C825T gen

F funkcija: je sekundarni prijenosnik signala od receptora na površini stanice do jezgre

Patologija: točkasta mutacija u genu G-proteina - zamjena citozina (C) timinom (T) na poziciji 825 dovodi do poremećaja u funkciji ovog sekundarnog nositelja. Kao rezultat toga, signali prestaju ulaziti u jezgru, a humoralna regulacija agregacije trombocita je poremećena.

Klinički značaj: sam polimorfizam nema veliku ulogu u patogenezi trombofilije, ali samo ako je prisutan moguća je manifestacija gore opisanog polimorfizma GPIIIa 1a/1b.

Gen NO-sintaze NOS3 (4a/4b)

Funkcija: kodira dušikov oksid sintazu (NOS), koja sintetizira dušikov oksid, koji je uključen u vazodilataciju (opuštanje vaskularnih mišića), utječe na angiogenezu i zgrušavanje krvi.

Patologija: prisutnost četiri ponavljanja nukleotidne sekvence (4a) umjesto pet (4b) u genu sintaze dušikovog oksida dovodi do smanjenja proizvodnje NO, glavnog vazodilatatora koji sprječava toničnu kontrakciju neuronskih, endokrinih ili lokalnih krvnih žila podrijetlo.

Podaci o polimorfizmu:
Učestalost pojavljivanja u populaciji homozigota 4a/4a je 10-20%

Kliničke manifestacije:
endotelna disfunkcija.
Polimorfizam doprinosi razvoju gestoze, preeklampsije, fetalne hipoksije, intrauterinog zastoja u rastu.
Također, ovaj polimorfizam određuje razvoj metaboličkog sindroma, koji negativno utječe na hormonsku pozadinu žene, što također može negativno utjecati na tijek trudnoće.

Klinički značaj:
4b/4b - normalna varijanta polimorfizma u homozigotnom obliku; 4b/4a ​​​​- heterozigotni oblik polimorfizma; 4a/4a - mutantna varijanta polimorfizma povezana s povećanim rizikom od bolesti, u homozigotnom obliku
Dodatni tretman i prevencija:
Trenutno ne postoji patogeni tretman. Međutim, treba imati na umu da takav polimorfizam pogoršava kliničku sliku drugih polimorfizama koji povećavaju rizik od trombotičkih komplikacija.
Moguće je propisati vazodilatatore za poboljšanje opskrbe krvlju fetusa, ali studije o ovom pitanju još nisu provedene.
Za prevenciju metaboličkog sindroma i ako trudnica ima prekomjernu tjelesnu težinu, inzulinsku rezistenciju, dislipidemiju, potrebno je propisati dijetu - uravnoteženu normokaloričnu i neuravnoteženu normokaloričnu dijetu. Polimorfizam unaprijed određuje razvoj arterijske hipertenzije kod osobe, stoga je korisno propisati tjelesnu aktivnost - kardio trening - ne samo tijekom, već uvijek nakon trudnoće.

Glikoprotein Ia gen (integrin alfa-2) GPIa C807T

Funkcija: glikoprotein Ia je podjedinica receptora trombocita za kolagen, von Willebrandov faktor, fibronektin i laminin. Interakcija receptora trombocita s njima dovodi do pričvršćivanja trombocita na stijenku oštećene žile i njihove aktivacije. Dakle, glikoprotein Ia igra važnu ulogu u primarnoj i sekundarnoj hemostazi.

Patologija: zamjena citozina s timinom na poziciji 807 dovodi do povećanja njegove funkcionalne aktivnosti. Dolazi do povećanja brzine prianjanja trombocita na kolagen tipa 1.
Rezultat je povećani rizik od tromboze, moždanog udara, infarkta miokarda

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 30-54%

Kliničke manifestacije:
*kardiovaskularne bolesti, tromboza, tromboembolija, infarkt miokarda,
* blaga sklonost trombozi (pojačano djelovanje drugih polimorfizama koji predisponiraju tijelo za trombofiliju)

Klinički značaj:
CC genotip - normalan
T-alel - povećan rizik od tromboze i patologije trudnoće

Dodatni tretman i prevencija:
Patogenetski tretman do danas nije razvijen.

ACE (ID) gen za angiotenzin-konvertirajući enzim

Funkcija: pretvaranje neaktivnog oblika angiotenzinogena u angiotenzin
Patologija: delecija (delecija D) i umetanje (insercija I) nukleotidne sekvence u genu za angiotenzin-konvertirajući enzim. Ako osoba ima D-alel, povećava se rizik od razvoja endotelne disfunkcije.
Endotelna disfunkcija određuje sklonost tijela trombozi.

Kliničke manifestacije:
Venska tromboza i tromboembolijske komplikacije, prijevremeni porod, sindrom gubitka ploda

Klinički značaj:
II-genotip - norma
D-alel – povećava rizik od endotelne disfunkcije, što je temelj svih navedenih opstetričkih komplikacija.

Dodatni tretman i prevencija:
Patogenetska terapija nije razvijena. Međutim, treba imati na umu da D-alel ovog gena pojačava patološke manifestacije drugih polimorfizama koji predisponiraju trombofiliju.
Također je potrebno znati da je ovaj polimorfizam (D-alel) genetska komponenta metaboličkog sindroma, čija prisutnost remeti hormonalnu pozadinu žene. To, naravno, može negativno utjecati na tijek trudnoće. Stoga, kako bi se spriječio razvoj metaboličkog sindroma ili ako žena ima prekomjernu tjelesnu težinu, inzulinsku rezistenciju, dislipidemiju, takvoj bolesnici treba propisati normokaloričnu dijetu neuravnoteženu lipidima i odgovarajuću tjelesnu aktivnost (plivanje, joga i dr.).

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina C

Funkcija: protein C je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čine kompleks koji sprječava pretjeranu trombozu.

Patologija: do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba.

Podaci o nedostatku proteina C:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 0,2-0,4%
Kliničke manifestacije:
* tromboza, tromboembolija (osobito plućne arterije), površni rekurentni tromboflebitis
* mikrotromboza posteljice i odgovarajući poremećaji fetoplacentarnog krvotoka
*neonatalna, koagulopatija; sindrom neonatalne fulminantne purpure (manifestira se ekhimozama oko glave, trupa, udova, često praćen cerebralnim trombozama i infarktima; brojne kožne ulceracije i nekroze)5

Klinički značaj:
Postoje mnogi poznati polimorfizmi koji unaprijed određuju nedostatak proteina C, ali ne postoji poznati polimorfizam koji s velikom vjerojatnošću određuje patologiju. Stoga je vodeća metoda za otkrivanje patologije biokemijski test krvi.
Koncentracija 0,59-1,61 µmol / l - norma
Koncentracija 30-65% norme (manje od 0,55 µmol / l) - heterozigotni nedostatak proteina C

Dodatna terapija i prevencija:
*infuzija koncentrata proteina C ili aktiviranog proteina S
*s nedostatkom proteina C relapsi su rijetki, stoga se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi samo s poviješću rekurentne tromboze
* moguć razvoj nekroze kože i potkožnog masnog tkiva pri uzimanju neizravnih antikoagulansa
*istovremeno s varfarinom potrebno je koristiti niskomolekularni heparin

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina S

Funkcija: protein S je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čine kompleks koji sprječava pretjeranu trombozu.

Patologija: Gubitak interakcije između ovog antitrombotičkog kompleksa i faktora koagulacijske kaskade dovodi do do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba
Razlikuju se tri vrste nedostatka proteina S: smanjenje antigenske razine proteina S, ukupnog i slobodnog, smanjenje aktivnosti proteina S (tip 1), smanjenje aktivnosti proteina S na normalnoj razini antigena. (tip 2), aktivnost (tip 3)
Podaci o nedostatku proteina S:
*incidencija u trudnica s VTE - 2-10%
*autosomno dominantan tip pretrage

Kliničke manifestacije:
*površinski tromboflebitis, duboka venska tromboza, plućna embolija, arterijska tromboza
*spontani pobačaj, intrauterina smrt ploda
Klinički značaj:
Do danas su poznate mnoge mutacije koje predisponiraju tijelo za nedostatak proteina S, ali još nije moguće iz njih izolirati vodeći polimorfizam.
Nedavno je otkriven polimorfizam koji u 95% slučajeva uzrokuje nedostatak proteina S prvog tipa. Ovo je mutacija u genu receptora proteina PROS1 (velika delecija). Međutim, uloga ove mutacije u razvoju opstetričke patologije još nije dovoljno jasna.
Da bi se identificirala ova patologija, potrebno je provesti biokemijski test krvi.

Dodatna terapija i prevencija:
* s nedostatkom proteina S, relapsi se rijetko javljaju, stoga se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi u njima samo s poviješću rekurentne tromboze
* uzimanje varfarina može izazvati nekrozu kože i potkožnog masnog tkiva

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak antitrombina III

Funkcija: antitrombin III je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čini kompleks koji sprječava pretjeranu trombozu.

Patologija: Gubitak interakcije između ovog antitrombotičkog kompleksa i faktora koagulacijske kaskade dovodi do do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba.
Nasljedni nedostatak antitrombina III može se očitovati ili smanjenjem sinteze ovog proteina (tip I) ili kršenjem njegove funkcionalne aktivnosti (tip II)

Podaci o nedostatku antitrombina III:
*učestalost pojavljivanja u populaciji - 0,02%
*incidencija u trudnica s VTE - 1-5%
*autosomno dominantno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
* nedostatak antitrombina u novorođenčadi - visok rizik od razvoja sindroma respiratornog distresa, intrakranijalnog krvarenja
* tromboza dubokih vena donjih ekstremiteta, renalnih vena i vena retine
* mikrotromboza posteljice; kršenje fetoplacentalnog protoka krvi
Klinički značaj: Trenutno je identificiran veliki broj mutacija koje određuju nedostatak antitrombina III. Međutim, za njihovu manifestaciju neophodna je njihova kombinacija. Danas nije poznata takva mutacija koja bi s vrlo velikom vjerojatnošću odredila nedostatak antitrombina III. Stoga se dijagnoza ove mutacije provodi prema biokemijskim parametrima (biokemijska pretraga krvi).

Dodatna terapija i prevencija:
1) infuzija koncentrata antitrombina III;
2) treba imati na umu da se u bolesnika s ovom mutacijom tromboza vrlo često ponavlja, te stoga nakon prve manifestacije TF trebaju doživotno primati antikoagulantnu terapiju.

Laboratorijski znaci:
*agregacija trombocita je normalna
*vrijeme krvarenja je normalno
*globalni testovi koagulacije nepromijenjeni
*niska imunološka razina antitrombina III
*niska razina biološke aktivnosti
*nedostatak odgovarajućeg produljenja APTT tijekom terapije heparinom
*testovi na fibrinolizu su uredni

Posebno opasne kombinacije polimorfizama:
*A-alel gena za faktor 5 (mutacija Leiden G1691A) + A-alel gena za protrombin (G20210A)
*A-alel gena za faktor 5 (Leiden mutacija G1691A) + A-alel gena za protrombin (G20210A) + T-alel gena MTHFR (C677T)
*A-alel gena za faktor 5 (mutacija Leiden G1691A) + nedostatak proteina C ili proteina S
*A-alel gena za faktor 5 (mutacija Leiden G1691A) + delecija u genu PROS1
*T-alel MTHFR (C677T) + A-alel FGB (G455A)
*4G/4G u genu PAI-1 + T-alel MTHFR (C677T)
*Pro33-alel GPIIIa + T-alel GNB3 gena (C825T)

Zaključak:
genetsko testiranje će vam omogućiti
1. identificirati predispoziciju žene za razvoj trombofilije tijekom trudnoće
2. odrediti patogenetsku terapiju koja je najučinkovitija u svakom konkretnom slučaju
3. izbjeći većinu opstetričkih komplikacija, uključujući neplodnost i intrauterinu fetalnu smrt
4. spriječiti trombotičke komplikacije kod žene u postporođajnom razdoblju iu narednim godinama života
5. spriječiti trombotske komplikacije u novorođenčadi
6. spriječiti teratogeni učinak trombofilije (izbjegavati spina bifida e.s.)
7. učiniti život žene sretnim i ispunjenim.

Genetika vam može pomoći, dragi doktore, u obavljanju vaše svete dužnosti. Kontaktirajte nas, čekamo vas.

1. Postoji složenija klinička klasifikacija temeljena na kliničkim manifestacijama TF:

1) Hemoreološki oblici karakterizirani poliglobulijom, povišenim hematokritom, povišenom viskoznošću krvi i plazme u kombinaciji s hipertrombocitozom ili bez nje (screening - mjerenje viskoznosti krvi i plazme, određivanje broja stanica i hematokrita)
2) Oblici uzrokovani poremećenom hemostazom trombocita, uzrokovani povećanjem agregacijske funkcije trombocita (spontano i pod utjecajem glavnih agonista), razine i multimernosti von Willebrandovog faktora, (screening (c) - brojanje trombocita, mjerenje njihove agregacije pod utjecajem niskih doza FLA i ristomicina)
3) Oblici povezani s nedostatkom ili abnormalnostima faktora koagulacije plazme: (c - poremećaji u sustavu protein C, vrijeme zgrušavanja trombina i ancistrona, određuju vrijeme lize fibrina) anomalija faktora 5a i njegova rezistencija na aktivirani protein C, anomalija faktor 2, trombogena disfibrinogenemija
4) Oblici povezani s nedostatkom i/ili abnormalnostima primarnih fizioloških antikoagulansa (određivanje aktivnosti antitrombina III, probir poremećaja u sustavu protein C) proteina C i S, antitrombina III
5) Oblici povezani s poremećenom fibrinolizom (c - određivanje vremena spontane i streptokinazom inducirane lize euglobulina, 12a-kalikrein-ovisna fibrinoliza, cuff test)
6) Oblici povezani s povećanom aktivnošću i nedovoljnom inaktivacijom faktora 7
-Autoimuni i infektivno-imuni (uz - određivanje lupusnog antikoagulansa)
- Paraneoplastični (Trousseauov sindrom)
- Metabolički oblici dijabetičke angiopatije, hiperlipidemijski oblici, trombofilija u homocisteinemiji
- Jatrogeni (uključujući lijekove) kod uzimanja hormonskih kontraceptiva, heparinske trombocitopenije, fibrinolitičke terapije, u liječenju L-asparaginaze.

2. Polimorfizam - varijanta gena nastala iz točkaste adaptivne mutacije i fiksirana u nekoliko generacija te se pojavljuje u populaciji većoj od 1-2 posto.

3. Nedavna studija pokazala je da je stopa uspješnosti IVF prijenosa embrija kod pacijenata s Leiden mutacijom oko 2 puta veća nego kod pacijenata koji nisu nositelji ove mutacije. Ovi zanimljivi podaci pokazuju da, unatoč povećanoj vjerojatnosti komplikacija, plodnost pacijentica s Leiden mutacijom (vjerojatnost trudnoće u svakom ciklusu) može biti veća.

4. nasljeđe: može biti dominantno i recesivno (u ovom se članku ne govori o nasljeđivanju vezanom uz spol, odnosno sa spolnim kromosomom). Dominantni će se manifestirati kod djeteta ako jedan od roditelja ima odgovarajući jota gen, a recesivni zahtijeva gene koji su isti za ovu osobinu kod oba roditelja.

5. sindrom je opisan u osoba koje su dva puta homozigotne za tip 1 (kvantitativni i funkcionalni nedostatak proteina C) i tip 2 (kvalitativni nedostatak proteina C); sindrom je otporan na terapiju heparinom ili antitrombocitnim lijekovima. Ako bolesnik nema kliničkih i laboratorijskih dokaza o ireverzibilnom oštećenju mozga ili organa vida, tada bi optimalna terapija bila primjena aktiviranog koncentrata proteina C, proteina C ili svježe smrznute plazme u kombinaciji s heparinom.

Trombofilija je skupni pojam, shvaća se kao kršenje hemostaze ljudskog tijela, što dovodi do tromboze, odnosno stvaranja krvnih ugrušaka i začepljenja krvnih žila, popraćeno karakterističnim kliničkim simptomima. Trenutno se vjeruje da je nasljedna komponenta važna u razvoju trombofilije. Utvrđeno je da se bolest češće javlja kod ljudi predisponiranih za nju - nositelja određenih gena. Sada je moguće napraviti analizu na trombofiliju, odnosno utvrditi sklonost, zbog kombinacije gena, stvaranju krvnih ugrušaka. O specifičnostima analize bit će riječi u nastavku.

Kome je dodijeljeno

Svatko može uzeti analizu za genetsku trombofiliju, budući da se studija jednostavno izvodi i nema kontraindikacija. Međutim, prema liječnicima, nema smisla dijagnosticirati sve redom. Stoga se markeri trombofilije preporučuju za određivanje sljedećih kategorija bolesnika:

• Gotovo svi muškarci.
• Osobe starije od 60 godina.
• Krvni srodnici ljudi koji su imali trombozu nejasne prirode.
• Žene tijekom trudnoće s rizikom od razvoja tromboze, kao i one koje planiraju trudnoću i uzimaju oralne kontraceptive.
• Osobe s onkološkom patologijom, autoimunim procesima i metaboličkim bolestima.
• Bolesnici nakon kirurškog liječenja, teških ozljeda, infekcija.

Posebne indikacije za testiranje na trombofiliju, čiji je uzrok polimorfizam gena koji programira procese zgrušavanja krvi, su patologije trudnoće koje su prethodno bile prisutne kod žena: spontani pobačaj, mrtvorođenče, prerano rođenje. Ova kategorija također uključuje žene koje su imale trombozu tijekom trudnoće. Upravo te skupine pacijenata treba pregledati u prvom redu. Test će otkriti promjene povezane s polimorfizmom kodirajućih gena i propisati potrebno liječenje. Terapija će pomoći u sprječavanju intrauterine fetalne smrti, tromboze u ranom i kasnom postporođajnom razdoblju i patologije fetusa tijekom sljedeće trudnoće.

Brojni geni odgovorni su za stvaranje krvnih ugrušaka.

Suština studija

U genetici postoji takva stvar kao polimorfizam gena. Polimorfizam podrazumijeva situaciju u kojoj različite varijante istog gena mogu biti odgovorne za razvoj iste osobine. Geni odgovorni za polimorfizam i "poticači" trombofilije su:

1. Geni za zgrušavanje krvi.
2. Gen koji kodira protrombin.
3. Gen koji kodira fibrinogen.
4. Glikoprotein Ia gen.
5. Geni odgovorni za vaskularni tonus itd.

To jest, postoji mnogo gena odgovornih za polimorfizam. To objašnjava učestalost pojave stanja, poteškoće dijagnosticiranja, kao i moguće poteškoće samog traženja uzroka nekih patologija. O polimorfizmu i nasljednoj ili kongenitalnoj trombofiliji u pravilu se razmišlja kada se isključe svi drugi uzroci koji dovode do tromboze. Iako se zapravo polimorfizam gena javlja kod 1-4% ljudi u populaciji.

Kako se provodi

Test se provodi na temelju konvencionalnog laboratorija, u kojem su stvoreni potrebni uvjeti za sterilno uzorkovanje materijala. Ovisno o mogućnostima zdravstvene ustanove, na analizu se mogu uzeti:

• Bukalni epitel (bukalni epitel).
• Venska krv.

Za analizu nije potrebna posebna priprema. Jedini mogući uvjet, možda, je isporuka krvi na prazan želudac. O svim suptilnostima morate unaprijed razgovarati sa stručnjakom koji vas je poslao na test. Liječnik će vam reći kako uzeti test i kako se ispravno naziva.

rezultate

Dešifriranje analize ima svoje karakteristike. Činjenica je da se različitim pacijentima, s obzirom na informacije o prethodnim bolestima, općem stanju i zašto je test propisan, može propisati studija različitih pokazatelja. Popis najčešće preporučenih bit će prikazan u nastavku.

Inhibitor aktivatora plazminogena. Tijekom ove analize utvrđuje se "rad" gena odgovornog za aktivaciju procesa fibrinolize, odnosno cijepanje krvnog ugruška. Analiza otkriva predispoziciju bolesnika s nasljednom trombofilijom za razvoj infarkta miokarda, ateroskleroze, pretilosti, koronarne bolesti srca. Transkript analize:

• 5G \ 5G - razina je unutar normalnog raspona.
• 5G \ 4G - srednja vrijednost.
• 4G \ 4G - povećana vrijednost.

Ne postoje standardne vrijednosti za ovaj pokazatelj. Dakle, utvrđuje se samo polimorfizam gena.

Analizom inhibitora aktivatora plazminogena utvrđuje se učinak gena odgovornog za razgradnju krvnih ugrušaka.

Razinu fibrinogena, najvažnije tvari koja sudjeluje u procesu tromboze, određuje marker fibrinogen, beta-polipeptid. Dijagnostika vam omogućuje prepoznavanje polimorfizma gena odgovornog za razinu fibrinogena u krvi, što je važno za prethodne patologije trudnoće (pobačaj, patologije placente). Također, rezultati analize za trombofiliju sugeriraju rizik od moždanog udara, tromboze. Dešifriranje:

• G \ G - koncentracija tvari odgovara normi.
• G\A - blagi porast.
• A \ A - značajan višak vrijednosti.

Rad koagulacijskog sustava i prisutnost genetske trombofilije također se procjenjuju razinom faktora koagulacije 13. Dešifriranje analize omogućuje prepoznavanje predispozicije za trombozu i razvoj infarkta miokarda. Dijagnostika otkriva sljedeće moguće varijante polimorfizma gena:

• G\G – aktivnost faktora je normalna.
• G\T - umjereno smanjenje aktivnosti.
• T\T - značajno smanjenje. Prema studijama, u kohorti ljudi s T \ T genotipom, tromboza i komorbiditeti su znatno rjeđi.

Određivanjem razine faktora zgrušavanja 5 kodiranog genom F5 moguće je dijagnosticirati Leiden mutaciju koja je odgovorna za rani razvoj tromboembolije, tromboze, preeklampsije, tromboembolijskih komplikacija koje se javljaju tijekom trudnoće, ishemijskih moždanih udara. Faktor zgrušavanja je poseban protein koji se nalazi u ljudskoj krvi i odgovoran je za zgrušavanje krvi. Učestalost pojavljivanja patološkog alela gena je do 5% u populaciji. Rezultati dijagnostike:

• G \ G - koncentracija tvari odgovara normi. Ne postoji genetska trombofilija.
• G\A - blagi porast. Postoji predispozicija za trombozu.
• A \ A - značajan višak vrijednosti. Dijagnostika je pokazala sklonost povećanom zgrušavanju krvi.

Dijagnoza Leiden mutacije određuje faktor zgrušavanja krvi.

U žena s prospektivnom terapijom ženskim spolnim hormonima ili u bolesnica koje trebaju oralne kontraceptive, preporučuje se dijagnosticirati razinu faktora 2 sustava zgrušavanja krvi. Njegova definicija omogućuje prepoznavanje rizika od razvoja tromboembolije, tromboze, infarkta miokarda tijekom trudnoće i tijekom liječenja. Faktor 2 sustava koagulacije krvi kodiran je genom F2, koji ima određeni polimorfizam. Faktor je uvijek prisutan u krvi u neaktivnom stanju i prekursor je trombina, tvari uključene u proces zgrušavanja. Na kraju dijagnostike može se prikazati sljedeći rezultat:

• G\G - nema genetske trombofilije i nema povećanog zgrušavanja krvi.
• G\A - postoji sklonost trombozi. Heterozigotni oblik trombofilije.
• A\A - visok rizik od tromboze.

Liječnik, osim genetskih markera trombofilije, može propisati srodne studije, na primjer, određivanje D-dimera, koji je marker tromboze. D-dimer je fragment odcijepljenog fibrina i pojavljuje se u procesu otapanja tromba. S izuzetkom trudnica, vrijednosti testa smatrat će se normalnim ako su unutar referentnog raspona od 0-0,55 μg / ml. S povećanjem gestacijske dobi, povećavaju se vrijednosti pokazatelja. Povećanje vrijednosti može se primijetiti ne samo kod trombofilije, već i kod brojnih onkoloških bolesti, patologija kardiovaskularnog sustava i jetre, nakon ozljeda i nedavnih operacija. U tim će slučajevima dijagnoza trombofilije biti neinformativna.

Analiza APTT se radi kako bi se pokazao cjelokupni rad kaskade zgrušavanja krvi.

Praktično rutinska analiza je analiza koja se zove APTT, odnosno određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena, odnosno vremenskog razdoblja tijekom kojeg dolazi do stvaranja krvnog ugruška. Vrijednost analize pokazuje ne toliko prisutnost nasljedne trombofilije koliko ukupni rad kaskade sustava koagulacije krvi.

Propisani su i drugi markeri kongenitalne trombofilije: određivanje beta-3 integrina, alfa-2 integrina, faktora koagulacije krvi 7 i 2, metilen folat reduktaze. Također, za dijagnosticiranje rada koagulacijskog sustava određuju se razine fibrinogena, triglicerida, homocisteina, kolesterola, antitrombina 3 i trombinskog vremena. Koji volumen testova treba provesti, liječnik ukazuje, uzimajući u obzir izravne indikacije za dijagnozu.

Prosječne stope

Analiza rada gena odgovornih za polimorfizam i prisutnost kongenitalne trombofilije nije rutinska studija, pa je dijagnoza teško moguća na temelju prosječne zdravstvene ustanove. U većim medicinskim centrima i komercijalnim klinikama pregled se provodi posebnim test sustavom „Kardiogenetika trombofilije“. Trošak takve studije može značajno varirati. Koliko košta studija, možete saznati izravno u zdravstvenoj ustanovi u kojoj će se provoditi.

Prosječne cijene

Bolje je saznati više o tome koliko košta analiza za otkrivanje trombofilije izravno na licu mjesta, jer cijena navedena na mreži možda ne odgovara stvarnim vrijednostima zbog irelevantnosti pruženih informacija.

U svom radu opstetričari-ginekolozi CIR-a neprestano odgovaraju na pitanja: što je trombofilija? Što je genetska trombofilija? Koju pretragu na trombofiliju treba učiniti da se isključi nasljedni faktor? Kako su povezani trombofilija, trudnoća i polimorfizmi? I mnogi drugi.

Što je trombofilija?
Tromb (ugrušak) + philia (ljubav) = trombofilija. Ovdje je takva ljubav prema krvnom ugrušku, odnosno povećana sklonost tromboza- stvaranje krvnih ugrušaka u žilama različitih promjera i lokalizacije. Trombofilija je poremećaj u sustavu.
Hemostaza je mehanizam koji osigurava ispraviti reakcija krvi na vanjske i unutarnje čimbenike. Krv kroz žile mora teći brzo bez zadržavanja, ali kada je potrebno smanjiti protok i/ili stvoriti ugrušak, na primjer, za “popravak” ozlijeđene žile, to treba učiniti “ispravna” krv. Nadalje, pazeći da je ugrušak obavio svoj posao i da više nije potreban, otopite ga. I trči dalje)
Naravno, nije sve tako jednostavno, a koagulacijski sustav je najsloženiji višekomponentni mehanizam koji ima regulaciju na različitim razinama.

Malo povijesti...
1856. - Njemački znanstvenik Rudolf Virchow postavio je pitanje patogeneze tromboze, proveo niz istraživanja i eksperimenata u vezi s tim, te formulirao osnovni mehanizam tromboze. Svaki student medicine na spomen "Virchowove trijade" dužan je prijaviti - ozljedu unutarnje stijenke krvnog suda, smanjenje brzine protoka krvi, povećanje zgrušavanja krvi. Zapravo, veliki Virchow je bio prvi koji je riješio zagonetku "zašto ista krv može slobodno teći ili može začepiti krvnu žilu".
1990. - Britanski odbor za hematološke standarde definirao je pojam "trombofilija" kao urođeni ili stečeni nedostatak u hemostazi, koji dovodi do visokog stupnja sklonosti trombozi.
1997 - izvanredan hematolog Vorobyov A.I. opisuje "sindrom hiperkoagulacije", odnosno određeno stanje krvi s povećanom spremnošću za zgrušavanje.

Tromb opasan?
Odgovor je da. Osim fiziološke potrebe, naravno, tromboza je loša. Budući da je začepljenje bilo kojeg plovila opasno. Što je posuda veća, to je značajnija, to su komplikacije opasnije. Žila ne smije blokirati protok krvi. To odmah ili postupno za sobom povlači smanjenje dopreme kisika do tkiva (hipoksiju) i izaziva niz patoloških promjena. Možda nije primjetno i nije tako strašno kao što sam opisao, ali može biti vrlo bolno, a ponekad i smrtonosno. Tromboza povlači za sobom značajno oštećenje funkcije pojedinog organa, a ponekad i organizma u cjelini. Tromboza je plućna embolija, to je zatajenje srca (uključujući akutno koronarno), oštećenje nogu (duboka venska tromboza), crijeva (mezenterična) itd.

Kako je trombofilija povezana s trudnoćom?
Trudnoća je posebno "testno" razdoblje koje otkriva nositeljstvo genetske trombofilije, a većina žena prvi put sazna za polimorfizam gena hemostaze tijekom trudnoće.
Što se tiče opstetričkih komplikacija, problem povećanog stvaranja tromba prvenstveno se odnosi na organ koji se u potpunosti sastoji od krvnih žila. Ovo je posteljica. Vrlo detaljno i sa slikama - ovdje:
Sve žene tijekom trudnoće prolaze kroz fiziološku hiperkoagulabilnost, odnosno krv normalno malo povećava svoju koagulabilnost. To je normalan fiziološki mehanizam koji ima za cilj spriječiti gubitak krvi nakon završetka trudnoće - tijekom poroda ili s mogućim patološkim ishodima (prijevremeni prekid trudnoće, abrupcija posteljice i sl.).
Ali ako žena ima neispravan gen za hemostazu (ili nekoliko njih), tada će, suprotno matematičkom pravilu, minus po minus dati još veći minus - značajno će povećati rizik od krvnih ugrušaka u krvnim žilama posteljice, što može izazvati mnoge komplikacije.

Koje vrste trombofilije postoje?
Trombofilije se dijele na nasljedne i stečene, postoje i mješoviti tipovi.

Stečena (negenetska) trombofilija
Stečena oblici trombofilije ostvaruju se pod određenim "posebnim" uvjetima. To se događa kada tijelo prolazi kroz teška vremena; prilično ozbiljne patološke promjene povlače za sobom "preko" - reakciju koagulacijskog sustava. Na primjer, onkološke bolesti praćene kemoterapijom, izraženi infektivni, autoimuni, alergijski procesi, bolesti jetre i bubrega, kardiovaskularne patologije, bolesti vezivnog tkiva - sistemski eritematozni lupus, različiti vaskulitisi itd. U takvim slučajevima može se pokrenuti kaskada stvaranja tromba i bez kočije defektni geni hemostaze. Predisponirajući čimbenici mogu biti dugotrajna i trajna dehidracija, tjelesna neaktivnost, pretilost, trudnoća, uzimanje hormonskih lijekova i sl.

Nastavit će se. U sljedećem postu na blogu - .

Genetski rizik za trombofiliju (uznapredovala)

Sveobuhvatna genetska analiza koja vam omogućuje određivanje rizika od trombofilije. Riječ je o molekularno genetičkom proučavanju gena za faktore zgrušavanja krvi, receptore trombocita, fibrinolizu, metabolizam čija promjena aktivnosti izravno ili neizravno uzrokuje sklonost povećanom tromboziranju.

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Bukalni (bukalni) epitel, venska krv.

Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?

Nije potrebna priprema.

Više o studiju

Kao rezultat različitih patoloških procesa, u krvnim žilama mogu nastati krvni ugrušci koji blokiraju protok krvi. Ovo je najčešća i najnepovoljnija manifestacija nasljedne trombofilije - povećane sklonosti stvaranju ugrušaka povezane s određenim genetskim defektima. Može dovesti do razvoja arterijske i venske tromboze, koja je često uzrok infarkta miokarda, koronarne bolesti, moždanog udara, plućne embolije itd.

Sustav hemostaze uključuje čimbenike koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava. U normalnom su stanju u ravnoteži i osiguravaju fiziološka svojstva krvi, sprječavajući povećano stvaranje tromba ili, obrnuto, krvarenje. No pod utjecajem vanjskih ili unutarnjih čimbenika ta se ravnoteža može poremetiti.

U razvoju nasljedne trombofilije u pravilu sudjeluju geni za čimbenike zgrušavanja krvi i fibrinolize, kao i geni za enzime koji kontroliraju metabolizam folne kiseline. Poremećaji u ovoj razmjeni mogu dovesti do trombotičkih i aterosklerotskih vaskularnih lezija (povećanjem razine u krvi).

Najznačajniji poremećaj koji dovodi do trombofilije je mutacija gena faktora zgrušavanja 5 ( F5), naziva se i Leiden. Očituje se rezistencijom faktora 5 na aktivirani protein C i povećanjem brzine stvaranja trombina, uslijed čega dolazi do pojačanih procesa zgrušavanja krvi. Mutacija u genu za protrombin također igra važnu ulogu u razvoju trombofilije ( F2) povezan s povećanjem razine sinteze ovog koagulacijskog faktora. U prisutnosti ovih mutacija značajno se povećava rizik od tromboze, posebno zbog provocirajućih čimbenika: uzimanje oralnih kontraceptiva, prekomjerna tjelesna težina, tjelesna neaktivnost itd.

• odmor u krevetu (više od 3 dana), produljena imobilizacija, duga statička opterećenja, uključujući ona povezana s radom, sjedilački način života;
• korištenje oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogene;
• višak tjelesne težine;
• venske tromboembolijske komplikacije u povijesti;
• kateter u središnjoj veni;
• dehidracija;
• kirurške intervencije;
• ozljeda;
• pušenje;
• onkološke bolesti;
• trudnoća;
• popratne kardiovaskularne bolesti, maligne neoplazme.

Kada je studija zakazana?

• Ako postoji obiteljska povijest tromboembolije.
• S poviješću tromboze.
• S trombozom mlađom od 50 godina, ponovljena tromboza.
• U slučaju tromboze u bilo kojoj dobi u kombinaciji s opterećenom obiteljskom poviješću tromboembolije (plućna embolija), uključujući trombozu drugih lokalizacija (moždane žile, portalne vene).
• S trombozom bez očitih čimbenika rizika u dobi iznad 50 godina.
• U slučaju primjene hormonske kontracepcije ili hormonske nadomjesne terapije u žena: 1) s poviješću tromboze, 2) čiji su rođaci I stupnja srodstva imali trombozu ili nasljednu trombofiliju.
• S kompliciranom opstetričkom poviješću (pobačaj, fetoplacentalna insuficijencija, tromboza tijekom trudnoće iu ranom postporođajnom razdoblju, itd.).
• Prilikom planiranja trudnoće kod žena koje boluju od tromboze (ili u slučaju tromboze kod njihovih rođaka prvog stupnja srodstva).
• U takvim rizičnim uvjetima kao što su abdominalne operacije, produljena imobilizacija, stalna statička opterećenja, sjedilački način života.
• S kardiovaskularnim bolestima u obiteljskoj anamnezi (slučajevi ranih srčanih i moždanih udara).
• Pri procjeni rizika od trombotičkih komplikacija u bolesnika sa zloćudnim novotvorinama.

Što znače rezultati?

Na temelju rezultata opsežne studije 10 značajnih genetskih markera, genetičar donosi zaključak koji će omogućiti procjenu rizika od trombofilije, predviđanje razvoja bolesti kao što su tromboza, tromboembolija, srčani udar ili vjerojatnost komplikacija povezane s poremećenom hemostazom tijekom trudnoće, odabrati smjernice za optimalnu prevenciju, au slučaju već postojećih kliničkih manifestacija detaljno razumjeti njihove uzroke.