“Svaki deseti gen utječe na ljudski reproduktivni sustav. Simptomi bolesti - kršenja reproduktivne funkcije

Abnormalna kondenzacija homologa kromosoma igra određenu ulogu, što dovodi do maskiranja i nestanka točaka inicijacije konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njezinih faza i faza. Neznatan dio smetnji nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prve diobe u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stupnja pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, odsutnosti genitalnog mjehurića u pahitenu i određuje prisutnost ne- konjugirajući segment bivalente i nepotpuno formiran sinaptonemalni kompleks.

Češće su desinaptičke mutacije koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte u SC-u, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost te asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, ne pomičući se na periferiju jezgre, već se "sidre" u središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama biraju se u pahitenskom stadiju - to je tzv. lažno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; spolne inverzije (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y-kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y-kromosoma; povećan heterokromatin Y-kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermatozoidima: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija na AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom – kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u oba spola. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhidizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad postoji ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Leydigove stanice su odsutne; umjesto toga, mezenhimalni prekursori se razvijaju u Leydigove stanice nakon primjene gonadotropina. X-vezani oblik Kalmanova sindroma uzrokovan je mutacijom u genu KAL1 koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% ili više jajnih stanica može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: puni oblik testikularne feminizacije; fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta-talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoze; mutacije u genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije obuhvatio heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija stanica cilijarnoga epitela gornjih dišnih putova, bičeva spermija, fibrija resice jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpunog ili djelomičnog preokreta unutarnjih organa, malformacija prsnih kostiju, kongenitalne bolesti srca, poliendokrine insuficijencije, plućnog i srčanog infantilizma. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha, nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg genetskog programa razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji uzrokuju razvoj nasljednih i urođene bolesti, reproduktivni poremećaji i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najjasnija demonstracija zajedništva uzroka i mehanizama za razvoj i formiranje normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena koja je uključena u ontogenezu reproduktivnog sustava čovjeka, postoji: u tijelu žene - 1700 + 39 gena, u tijelu muškarca - 2400 + 39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna genska mreža organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (gdje ima 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Utvrđeni su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim anomalijama gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

Identificirani su genetski uzroci neplodnosti i objavljena je njihova najpotpunija klasifikacija.

Tako su se posljednjih godina dogodile značajne promjene u proučavanju ontogeneze ljudskog reproduktivnog sustava i postignuti su uspjesi čijom će se primjenom sigurno unaprijediti metode liječenja i prevencije reproduktivnih poremećaja, kao i muških i ženskih. neplodnost.

Stanovništvo mnogih razvijenih zemalja suočeno je s akutnim problemom muške i ženske neplodnosti. U 15% bračnih parova u našoj zemlji postoji kršenje reproduktivne funkcije. Neki statistički izračuni govore da je postotak takvih obitelji i veći. U 60% slučajeva razlog tome je ženska neplodnost, au 40% slučajeva muška neplodnost.

Uzroci muških reproduktivnih poremećaja

Sekretorni (parenhimski) poremećaj, kod kojih je poremećena proizvodnja spermija u sjemenim tubulima testisa, što se očituje aspermijom (u ejakulatu nema stanica spermatogeneze, kao ni izravno spermija), azoospermijom (nema spermija, ali ima stanica spermatogeneze) , oligozoospermija (promijenjena je struktura i pokretljivost spermija).

disfunkcija testisa.
Hormonalni poremećaj. Hipogonadotropni hipogonadizam je nedostatak hormona hipofize, odnosno luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg, koji sudjeluju u stvaranju spermija i testosterona.
Autoimuni poremećaj. Vlastite imunološke stanice proizvode antitijela na spermatozoide, čime ih uništavaju.

poremećaj izlučivanja. Kršenje prohodnosti (opstrukcija, začepljenje) vas deferensa, zbog čega je poremećen izlaz komponenti sperme u uretru kroz genitalni trakt. Može biti stalna ili privremena, jednostrana ili obostrana. U sastav sjemena ulaze spermatozoidi, tajna žlijezde prostate i tajna sjemenih mjehurića.

Mješoviti prekršaj. Ekskretorno-upalni ili ekskretorno-toksični. Nastaje kao posljedica posredovanog oštećenja spermatogenog epitela toksinima, poremećenog metabolizma i sinteze spolnih hormona, kao i izravnog štetnog djelovanja bakterijskih toksina i gnoja na spermu, što dovodi do pogoršanja njegovih biokemijskih karakteristika.

Ostali razlozi:

Seksi. Erektilna disfunkcija, poremećaji ejakulacije.
Psihološki. Anejakulacija (nedostatak ejakulacije).
Neurološki (zbog oštećenja leđne moždine).

Uzroci kršenja reproduktivne funkcije žene

Hormonska
Tumori testisa (cistoma)
Posljedice upalnih procesa u maloj zdjelici. To uključuje stvaranje priraslica, tubarno-peritonealni faktor ili, drugim riječima, začepljenje jajovoda.
endometrioza
Tumori maternice (miomi)

Liječenje ženske neplodnosti

Na temelju rezultata pretraga liječnik propisuje određene metode liječenja neplodnosti. Obično su glavne snage usmjerene na ispravnu dijagnozu uzroka neplodnosti.

U slučaju endokrine patologije, liječenje se sastoji u normalizaciji hormonske pozadine, kao iu upotrebi lijekova koji stimuliraju jajnike.

Kod opstrukcije jajovoda u liječenje se uključuje laparoskopija.

Endometrioza se također liječi laparoskopijom.

Greške u razvoju maternice uklanjaju se mogućnostima rekonstruktivne kirurgije.

Imunološki uzrok neplodnosti otklanja se umjetnom oplodnjom spermom muža.

Najteže je liječiti neplodnost ako se uzroci ne mogu točno utvrditi. U pravilu se u ovoj izvedbi koriste IVF tehnologije - umjetna oplodnja.

Liječenje muške neplodnosti

Ako muškarac ima neplodnost, koja je sekretorne prirode, to jest povezana s kršenjem spermatogeneze, početak liječenja sastoji se u uklanjanju uzroka. Liječe se zarazne bolesti, uklanjaju se upalni procesi, koriste se hormonska sredstva za vraćanje spermatogeneze u normalu.

Ako muškarac ima bolesti kao što su ingvinalna kila, kriptorhidizam, varikokela i drugi, propisano je kirurško liječenje. Kirurška intervencija također je indicirana u slučajevima kada je muškarac neplodan zbog začepljenja sjemenovoda. Najveće poteškoće uzrokuje liječenje muške neplodnosti u slučaju izloženosti autoimunim čimbenicima, kada je oslabljena pokretljivost spermija i zahvaćena su antispermalna tijela. U ovoj izvedbi propisuju se hormonski lijekovi, koristi se laserska terapija, kao i plazmafereza i još mnogo toga.

Nedavno se u reproduktivnoj medicini aktivno proučava utjecaj bioloških čimbenika muškog tijela na njegovu plodnost (plodnost), kao i na zdravlje potomstva. Pokušajmo odgovoriti na neka pitanja vezana uz ovu temu.Sposobnost razmnožavanja, odnosno razmnožavanje, glavno je obilježje živih bića. Kod ljudi je za uspješnu provedbu ovog procesa potrebno očuvanje reproduktivne funkcije - kako kod žene tako i kod muškarca. Kombinacija različitih čimbenika koji utječu na reproduktivnu sposobnost (plodnost) kod muškaraca naziva se "muški" faktor. Iako se u većini slučajeva pod ovim pojmom podrazumijevaju različite okolnosti koje nepovoljno utječu na plodnost muškarca, naravno, faktor “muški” treba promatrati kao širi pojam.

Bračna neplodnost, neučinkovitost njenog liječenja, uključujući uz pomoć metoda potpomognute oplodnje (in vitro oplodnja, itd.), različiti oblici pobačaja (ponovni pobačaj), kao što su pobačaj, spontani pobačaji, mogu biti povezani s negativnim utjecajem "muškog" faktora a. Ako uzmemo u obzir genetski doprinos roditelja zdravlju svojih potomaka, općenito je približno jednak i za žene i za muškarce. Utvrđeno je da je uzrok neplodnosti u braku u oko trećini slučajeva kršenje reproduktivne funkcije kod žena, u trećini - kod muškaraca, au trećini slučajeva zabilježena je kombinacija takvih poremećaja u oba supružnika.

Uzroci muške neplodnosti

Neplodnost kod muškaraca najčešće je povezana s kršenjem prohodnosti vas deferensa i / ili stvaranjem spermija (spermatogeneza). Dakle, u otprilike polovici slučajeva neplodnosti kod muškaraca otkriva se smanjenje kvantitativnih i / ili kvalitativnih parametara sperme. Postoji ogroman broj uzroka reproduktivne disfunkcije kod muškaraca, kao i čimbenika koji mogu predisponirati njihovu pojavu. Po svojoj prirodi ovi čimbenici mogu biti fizički (izloženost visokim ili niskim temperaturama, radioaktivnim i drugim vrstama zračenja i sl.), kemijski (izloženost raznim otrovnim tvarima, nuspojave lijekova i sl.), biološki (spolno prenosive infekcije). , razne bolesti unutarnjih organa) i socijalne (kronični stres). Uzrok neplodnosti kod muškaraca može biti povezan s prisutnošću nasljednih bolesti, bolestima endokrinog sustava, autoimunim poremećajima - stvaranjem antitijela u tijelu muškarca na vlastite stanice, na primjer, na spermatozoide.

Uzrok reproduktivnih problema kod muškaraca mogu biti genetski poremećaji, posebice promjene u genima koji su uključeni u kontrolu svih procesa koji se odvijaju u tijelu.

U velikoj mjeri stanje reproduktivne funkcije kod muškaraca ovisi o razvoj organa genitourinarnog sustava, pubertet. Procesi koji kontroliraju razvoj reproduktivnog sustava počinju djelovati čak iu prenatalnom razdoblju. Čak i prije polaganja spolnih žlijezda, primarne zametne stanice su izolirane izvan tkiva embrija, koje se kreću u područje budućih testisa. Ova je faza vrlo važna za buduću plodnost, jer odsutnost ili nedostatak primarnih zametnih stanica u testisima u razvoju može uzrokovati ozbiljne poremećaje spermatogeneze, kao što je odsutnost spermija u sjemenoj tekućini (azoospermija) ili teška oligozoospermija (broj spermija manji od 5 milijuna / ml). Različiti poremećaji u razvoju spolnih žlijezda i drugih organa reproduktivnog sustava često su posljedica genetskih uzroka i mogu dovesti do poremećaja spolnog razvoja, au budućnosti i do neplodnosti ili smanjene plodnosti. Važnu ulogu u razvoju i sazrijevanju reproduktivnog sustava imaju hormoni, prvenstveno spolni. Razni endokrini poremećaji povezani s nedostatkom ili viškom hormona, oslabljena osjetljivost na bilo koji hormon koji kontrolira razvoj organa reproduktivnog sustava, često dovode do reproduktivnog neuspjeha.

Središnje mjesto u muškoj reproduktivnoj sferi zauzima spermatogeneza. Ovo je složen višefazni proces razvoja i sazrijevanja spermija iz nezrelih zametnih stanica. U prosjeku, trajanje sazrijevanja spermija traje oko dva i pol mjeseca. Za normalan tijek spermatogeneze potreban je usklađeni utjecaj brojnih čimbenika (genetski, stanični, hormonski i drugi). Ova složenost čini spermatogenezu "lakom metom" za sve vrste negativnih utjecaja. Različite bolesti, nepovoljni čimbenici okoliša, nezdrav način života (niska tjelesna aktivnost, loše navike itd.), Kronične stresne situacije, uključujući one povezane s radom, mogu dovesti do poremećaja spermatogeneze i, kao rezultat, do smanjenja plodnosti.

Tijekom proteklih desetljeća uočeno je jasno pogoršanje pokazatelja kvalitete sperme. S tim u vezi, standardi za kvalitetu sjemene tekućine više puta su revidirani. Traka za normalnu količinu (koncentraciju) spermija smanjena je nekoliko puta i sada iznosi 20 milijuna / ml. Vjeruje se da je razlog takvog "pada" kvalitete sperme prvenstveno povezan s pogoršanjem ekološke situacije. Naravno, s godinama dolazi do smanjenja količine i kvalitete spermija (broja, pokretljivosti i udjela normalnih spermija), kao i ostalih parametara sperme koji mogu utjecati na mušku plodnost. Međutim, treba napomenuti da je stanje spermatogeneze u velikoj mjeri određeno genetskim čimbenicima, prisutnošću bolesti i/ili čimbenicima koji nepovoljno utječu na stvaranje spermija.

Unatoč primjeni brojnih suvremenih dijagnostičkih metoda, uzrok neplodnosti u gotovo polovici slučajeva ostaje nerazjašnjen. Rezultati brojnih istraživanja pokazuju da genetski uzroci zauzimaju jedno od vodećih mjesta među uzrocima neplodnosti i ponovljenih pobačaja. Osim toga, genetski čimbenici mogu biti temeljni uzrok anomalija u spolnom razvoju, kao i brojnih endokrinoloških, imunoloških i drugih bolesti koje dovode do neplodnosti.

Kromosomske mutacije (promjena broja i/ili strukture kromosoma), kao i poremećaji gena koji kontroliraju reproduktivnu funkciju kod muškaraca mogu uzrokovati neplodnost ili pobačaj. Dakle, vrlo često muška neplodnost povezana s teškim kršenjem spermatogeneze uzrokovana je numeričkim anomalijama spolnih kromosoma. Poremećaji Y-kromosoma u određenom području jedan su od najčešćih genetskih uzroka (oko 10%) muške neplodnosti povezane s azoospermijom i teškom oligozoospermijom. Učestalost ovih poremećaja doseže 1 na 1000 muškaraca. Povreda prohodnosti sjemenovodnog trakta može biti posljedica prisutnosti tako česte genetske bolesti kao što je cistična fibroza (cistična fibroza gušterače) ili njezinih atipičnih oblika.

Posljednjih godina utjecaj od epigenetski (supragenetski) faktori o reproduktivnoj funkciji i njihovoj ulozi u nasljednoj patologiji. Različite supramolekularne promjene u DNA koje nisu povezane s kršenjem njezinog slijeda mogu u velikoj mjeri odrediti aktivnost gena, pa čak i biti uzrok niza nasljednih bolesti (tzv. bolesti imprintinga). Neki istraživači ukazuju na višestruko povećanje rizika od takvih genetskih bolesti nakon korištenja metoda in vitro oplodnje. Nedvojbeno, epigenetski poremećaji mogu uzrokovati reproduktivne poremećaje, ali njihova je uloga u tom području nedovoljno shvaćena.

Važno je napomenuti da se genetski uzroci ne manifestiraju uvijek kao primarna neplodnost (kada trudnoća nikada nije bila). U nizu slučajeva sekundarne neplodnosti, tj. kada se ponavljajuća trudnoća ne dogodi, uzrok može biti zbog genetskih čimbenika. Opisani su slučajevi kada su muškarci koji su već imali djecu kasnije imali ozbiljno kršenje spermatogeneze i, kao rezultat, neplodnost. Stoga se genetsko testiranje pacijenata ili parova s reproduktivnim problemima provodi neovisno o tome imaju li djecu ili ne.

Načini prevladavanja neplodnosti

Prevladavanje neplodnosti, uključujući u nekim slučajevima tako teške oblike reproduktivnih poremećaja u muškaraca kao što su azoospermija (nedostatak spermija u ejakulatu), oligozoospermija (smanjenje broja spermija) i astenozoospermija (smanjenje broja pokretnih oblika, kao i brzina kretanja spermija u sjemenu) teški stupanj, postalo je moguće zahvaljujući razvoju metoda in vitro oplodnje (IVF). Prije više od deset godina razvijena je takva IVF metoda kao što je oplodnja jajašca s jednim spermatozoidom (ICSI, ICSI - intracitoplazmatska injekcija sperme). Kao i konvencionalna in vitro oplodnja, ova tehnika se široko koristi u IVF klinikama. Međutim, treba imati na umu da korištenje potpomognutih reproduktivnih tehnologija ne samo da može riješiti problem rađanja, već i prenijeti genetske poremećaje, povećavajući rizik od nasljeđivanja mutacija povezanih s reproduktivnom patologijom. Stoga svi pacijenti, kao i donori zametnih stanica, moraju proći medicinsko genetsko testiranje i savjetovanje prije IVF programa.

Citogenetička studija (analiza skupa kromosoma) propisana je za sve parove s neplodnošću ili ponovnim pobačajem. Ako je indicirano, preporučuju se dodatne genetske studije.

Za razliku od žena (osobito starijih od 35 godina), muškarci s godinama ne doživljavaju ozbiljno povećanje broja zametnih stanica s pogrešnim skupom kromosoma. Stoga se smatra da dob čovjeka ne utječe na učestalost kromosomskih abnormalnosti u potomaka. Ta se činjenica objašnjava osobitostima gametogeneze žena i muškaraca - sazrijevanjem zametnih stanica. U žena, rođenjem, jajnici sadrže konačan broj zametnih stanica (oko 450-500), koji se koristi tek s početkom puberteta. Dioba zametnih stanica i sazrijevanje spermija traje kod muškaraca do starosti. Većina kromosomskih mutacija događa se u zametnim stanicama. U prosjeku, 20% svih oocita (jajnih stanica) zdravih mladih žena nosi kromosomske abnormalnosti. Kod muškaraca 5-10% svih spermija ima kromosomske abnormalnosti. Njihova učestalost može biti veća ako postoje promjene (numeričke ili strukturne kromosomske anomalije) u muškom kromosomskom setu. Teški poremećaji spermatogeneze također mogu dovesti do povećanja broja spermija s abnormalnim skupom kromosoma. Moguće je procijeniti razinu kromosomskih mutacija u muškim zametnim stanicama pomoću molekularne citogenetske studije (FISH analiza) spermija. Takva studija na embrijima dobivenim izvantjelesnom oplodnjom omogućuje odabir embrija bez kromosomskih abnormalnosti, kao i odabir spola nerođenog djeteta, primjerice, u slučaju nasljednih bolesti povezanih sa spolom.

Bez obzira na dob, parovi koji planiraju trudnoću i zabrinuti su za zdravlje budućeg potomstva, posebice za rođenje djece s genetskim poremećajima, mogu potražiti odgovarajuću pomoć u medicinsko genetskom savjetovalištu. Provođenje genetskog pregleda otkriva prisutnost čimbenika koji ne pogoduju rađanju zdravog potomstva.

Osim ako nema razloga za zabrinutost zbog toga, ne postoji posebna priprema za buduću trudnoću. A ako je potrebno, s obzirom na trajanje sazrijevanja spermija, takvu pripremu treba započeti najmanje tri mjeseca unaprijed, a najbolje šest mjeseci do godinu dana. Tijekom tog razdoblja preporučljivo je ne koristiti jake lijekove. Muškarac se treba suzdržati ili se riješiti loših navika, ako je moguće, isključiti ili smanjiti utjecaj profesionalnih i drugih štetnih čimbenika. Razumna ravnoteža između tjelesne aktivnosti i odmora vrlo je korisna. Važno je zapamtiti da je psiho-emocionalno raspoloženje od male važnosti za bračni par koji planira trudnoću.

Bez sumnje, biološke komponente koje se djetetu prenose od roditelja vrlo su važne. No, društveni čimbenici također imaju značajan utjecaj na zdravlje i razvoj djeteta. Brojna istraživanja pokazala su da su razina intelektualnih sposobnosti i karakter osobe u određenoj mjeri određeni genetskim čimbenicima. No treba napomenuti da je stupanj razvijenosti mentalnih sposobnosti uvelike određen društvenim čimbenicima – obrazovanjem. Sama dob roditelja ne može utjecati na stupanj razvoja djece. Stoga je rašireno mišljenje da genije češće rađaju stariji očevi neutemeljeno.

Ukratko, želio bih napomenuti da zdravlje djeteta jednako ovisi o zdravlju oba roditelja. I dobro je ako budući tata i buduća majka to imaju na umu.

Opsežna studija koja vam omogućuje određivanje vodećih genetskih uzroka muške neplodnosti i odabir odgovarajuće taktike za upravljanje pacijentom.

Istraživanje je obuhvatilo najčešće genetske uzroke muške neplodnosti: otkrivanje delecija u regiji lokusa AZF koji utječu na spermatogenezu, određivanje broja CAG ponavljanja u genu AR povezana s promjenama u osjetljivosti na androgene i potragom za mutacijama u genu CFTR, odgovoran za razvoj bolesti čija je klinička manifestacija opstruktivna azoospermija.

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Bukalni (bukalni) epitel, venska krv.

Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?

Nije potrebna priprema.

Opće informacije o studiju

Muška neplodnost (MB) je ozbiljno patološko stanje koje zahtijeva složenu sveobuhvatnu dijagnostiku, hitnu korekciju, au nekim slučajevima i prevenciju.

Neplodnost pogađa 15-20% parova reproduktivne dobi. U polovici slučajeva povezan je s "muškim faktorom", koji se očituje odstupanjima u parametrima ejakulata.

Složenost dijagnosticiranja MB leži u velikom broju razloga koji ga uzrokuju. Tu spadaju anomalije genitourinarnog sustava, tumori, infekcije urogenitalnog trakta, endokrini poremećaji, imunološki čimbenici, genetske mutacije itd. Za razliku od navedenih razloga, genetski nemaju uvijek kliničku manifestaciju, ali su izuzetno važni za dijagnosticiranje MB u predmet.

Važno je razumjeti da se dijagnoza "MB" i njegovi oblici mogu staviti samo liječnik specijalist na temelju anamnestičkih podataka, podataka pregleda, rezultata instrumentalnih i laboratorijskih studija. Sljedeći razlozi mogu biti razlog za posjet liječniku:

nemogućnost začeća djeteta unutar godinu dana, pod uvjetom da partner nema znakove ženske neplodnosti;
kršenja erektilne i ejakulacijske funkcije;
popratne bolesti urogenitalnog područja (upalne, tumorske, autoimune, kongenitalne, itd.);
uzimanje hormonskih i citostatskih lijekova;
nelagoda u urogenitalnoj regiji.

Česti uzroci muške neplodnosti su poremećaji strukture i količine spermija, koji utječu na njihovu pokretljivost i sposobnost oplodnje.

Glavni genetski uzroci razvoja MB su:

1) delecije (uklanjanje genetskih fragmenata) lokusa AZF;

2) polimorfizam (povećano ponavljanje genetskog fragmenta - CAG) gena AR;

3)m mutacije (kršenje sekvence) gena CFTR .

Trenutno su ovi markeri sastavni dio standardnih kriterija za složenu dijagnozu genetskih manifestacija MB, koji se javljaju u skupini bolesnika u 10-15% slučajeva.

Delecije AZF lokusa i SRY gena

Važnu ulogu u razvoju patologija kao što su oligozoospermija i azoospermija igraju odstupanja u određenoj regiji Y kromosoma - AZF- lokus (faktor azoospermije). Uključen u mu odrediti normalan tijek spermatogeneze, au kršenju genetske strukture AZF-formacija lokusa muških zametnih stanica može biti ozbiljno poremećena.

AZF- lokus se nalazi na dugom kraku Y kromosoma (q11). Geni smješteni na ovom mjestu igraju važnu ulogu u procesu spermatogeneze.

Mikrodelecija Y-kromosoma je gubitak određenih područja, nalazi se u prosjeku u 10-15% slučajeva azoospermije i u 5-10% slučajeva teške oligozoospermije i uzrokuje poremećenu spermatogenezu i neplodnost kod muškaraca.

Lokus AZF podijeljen u 3 dijela: AZFa, AZFb i AZF c. U svakom od njih identificirani su geni uključeni u kontrolu spermatogeneze. Delecije na AZF lokusu mogu se potpuna, tj. potpuno uklanjanje jednog od AZF-regije ili više, i djelomičan kada potpuno ne zahvate nijednu od tri njegove regije.

Na punom AZF-delecije, postoji prilično jasna ovisnost stupnja oštećenja spermatogeneze o veličini i lokalizaciji delecija, što može biti od prognostičke vrijednosti u dobivanju spermija pogodnih za programe izvantjelesne oplodnje.

Odsutnost cijelog lokusa AZF, kao i brisanja koja potpuno zahvaćaju regije AZFa i/ili AZFb ukazuju na nemogućnost dobivanja spermija.
Gotovo svi pacijenti s delecijama AZFb ili AZFb+c napomenuti azoospermiju zbog teških poremećaja spermatogeneze (sindrom "samo Sertolijeve stanice").
S potpunim brisanjem regije AZFc manifestacije se kreću od azoospermije do oligozoospermije. U prosjeku, 50-70% pacijenata s brisanjem koje potpuno hvata AZF c-regije, moguće je dobiti spermije pogodne za umjetnu oplodnju.
S djelomičnim AZF kod c-delecija, manifestacije se kreću od azoospermije do normozoospermije.

Državno istraživanje AZF- lokusa Y-kromosoma u bolesnika s azoospermijom i teškom oligozoospermijom omogućuje utvrđivanje genetskog uzroka poremećaja spermatogeneze, provođenje diferencijalne dijagnoze neplodnosti u muškaraca i prilagođavanje liječenja, provjeru mogućnosti dobivanja spermija tijekom biopsije testisa i mogućnost dobivanje spermija za ICSI (intracitoplazmatsku injekciju spermija).

Treba uzeti u obzir da se u slučaju uspješnog korištenja potpomognutih reproduktivnih tehnologija brisanje Y-kromosoma prenosi muškom linijom. To pokazuje potrebu za dispanzerskim praćenjem dječaka rođenih nakon ICSI-ja od očeva s mikrodelecijama u Y kromosomu kako bi se procijenio njihov fertilni status.

Indikacije za probir AZF-delecije se temelje na broju spermija i uključuju azoospermiju i tešku oligozoospermiju (

Gen je posebno važan u genetskoj kontroli razvoja po muškom tipu. SRJ(Regija Y koja određuje spol). U njemu je pronađen najveći broj mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola. Ako ne postoji dio kromosoma koji sadrži gen SRJ, fenotip će biti ženski s muškim kariotipom 46XY.

Ova genetička studija uključuje analizu AZF-kromosomski lokus - 13 klinički značajnih delecija: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, kao i utvrđivanje delecije gena. SRJ.

Gen za androgene receptore AR

Još jedan odlučujući čimbenik muške neplodnosti je kršenje hormonske regulacije spermatogeneze, u kojoj muški spolni hormoni androgeni igraju ključnu ulogu. Oni stupaju u interakciju sa specifičnim androgenskim receptorima, određujući razvoj muških spolnih karakteristika i aktivirajući spermatogenezu. Receptori se nalaze u stanicama testisa, prostate, kože, stanica živčanog sustava i drugih tkiva. Gen za androgeni receptor karakterizira prisutnost niza ponavljanja CAG (citozin-adenin-gvanin), čiji broj može značajno varirati (od 8 do 25). CAG triplet kodira aminokiselinu glutamin, a kada se promijeni broj ponavljanja nukleotida CAG, količina aminokiseline glutamina u proteinu se mijenja u skladu s tim. Broj ponavljanja u genu AR ovisi o osjetljivosti receptora na , a odnos je obrnuto proporcionalan: što je više ponavljanja, to je receptor manje osjetljiv. Povećanje broja CAG ponavljanja u receptorima smanjuje njihovu aktivnost, postaju manje osjetljivi na testosteron, što može dovesti do poremećaja spermatogeneze, a povećava se rizik od razvoja oligozoospermije i azoospermije. Također postoje dokazi da kod smanjenog broja CAG ponavljanja (AR) postoji povećana osjetljivost na androgene i povećan rizik kod muškaraca.Povećanje broja CAG ponavljanja na 38-62 dovodi do spinobulbarne mišićne atrofije, Kennedyjevog tipa. .

Rezultat testa omogućuje procjenu aktivnosti spermatogeneze i, ako je potrebno, poduzimanje odgovarajućih mjera za kompenzaciju patologije.

Muška neplodnost u cističnoj fibrozi

luteinizirajući hormon (LH)

Folikulostimulirajući hormon (FSH)

Uobičajeni prostata-specifični antigen (PSA uobičajen)

Studija kariotipa

Važne bilješke

Tijekom života, ovi genetski markeri se ne mijenjaju, studija se provodi jednom.

Književnost

Naina Kumar i Amit Kant Singh Trendovi muškog faktora neplodnosti, važan uzrok neplodnosti: pregled literature J Hum Reprod Sci. 2015 listopad-prosinac; 8 (4): 191–196.

zajednički podaci

Reproduktivni proces ili reprodukcija osobe provodi se višečlanim sustavom reproduktivnih organa, koji osiguravaju sposobnost spolnih stanica za oplodnju, začeće, predimplantaciju i implantaciju zigote, intrauterini razvoj embrija, embrija i fetusa, rađajuća funkcija žene, kao i priprema tijela novorođenčeta za nove uvjete postojanja u okolini.vanjskoj okolini.

Ontogenija reproduktivnih organa sastavni je dio genetskog programa cjelokupnog razvoja organizma, usmjerenog na osiguranje optimalnih uvjeta za reprodukciju potomstva, počevši od formiranja spolnih žlijezda i spolnih stanica koje one proizvode, njihove oplodnje do rađanje zdravog djeteta.

Trenutno je identificirana zajednička genska mreža koja je odgovorna za ontogenezu i formiranje organa reproduktivnog sustava. Uključuje: 1200 gena uključenih u razvoj maternice, 1200 gena prostate, 1200 gena testisa, 500 gena jajnika i 39 gena koji kontroliraju diferencijaciju zametnih stanica. Među njima su identificirani geni koji određuju smjer diferencijacije bipotencijalnih stanica prema muškom ili ženskom tipu.

Svi dijelovi reproduktivnog procesa izrazito su osjetljivi na negativan utjecaj okolišnih čimbenika, što dovodi do poremećaja reproduktivne funkcije, muške i ženske neplodnosti te pojave genetskih i negenetskih bolesti.

ONTOGENEZA ORGANA REPRODUKTIVNOG SUSTAVA

Rana ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organa počinje pojavom primarnih zametnih stanica ili gonocita, koji se već otkrivaju na

stadij dvotjednog embrija. Gonociti migriraju iz područja crijevnog ektoderma kroz endoderm žumanjčane vrećice do područja rudimenata gonada ili genitalnih grebena, gdje se dijele mitozom, tvoreći skup budućih spolnih stanica (do 32 dana embriogeneze). Kronologija i dinamika daljnje diferencijacije gonocita ovisi o spolu organizma u razvoju, dok je ontogeneza spolnih žlijezda povezana s ontogenezom organa mokraćnog sustava i nadbubrežnih žlijezda, koji zajednički tvore spol.

Na samom početku ontogeneze, u trotjednom embriju, u području nefrogenog niza (derivat intermedijarnog mezoderma), pojavljuje se rudiment tubula primarnog bubrega (pronefros) odn. pronefros. U 3-4 tjedna razvoja, kaudalno do tubula pronefrosa (područje nefrotoma), rudiment primarnog bubrega ili mezonefros. Do kraja 4. tjedna na ventralnoj strani mezonefrosa počinju se stvarati rudimenti gonada, koji se razvijaju iz mezotela i predstavljaju indiferentne (bipotencijalne) stanične tvorevine, a pronefrotski tubuli (dukti) povezani su s tubulima mezonefrosa, koji se zovu vučji kanali. Zauzvrat, paramezonefrik, odn müllerovi kanali nastaju od dijelova intermedijarnog mezoderma koji su izolirani pod utjecajem volfovog kanala.

Na distalnom kraju svakog od dva kanala vuka, u zoni njihovog ulaska u kloaku, formiraju se izdanci u obliku rudimenata mokraćovoda. U 6-8 tjednu razvoja klijaju u srednji mezoderm i formiraju tubule. metanefros- ovo je sekundarni ili konačni (definitivni) bubreg, formiran od stanica koje potječu iz stražnjih dijelova vučjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg mezonefrosa.

Razmotrimo sada ontogenezu ljudskog biološkog spola.

Formiranje muškog spola

Formiranje muškog spola počinje u 5-6 tjednu razvoja embrija transformacijom vučjih kanala i završava do 5. mjeseca fetalnog razvoja.

U 6-8 tjednu razvoja embrija, iz derivata stražnjih dijelova volčjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa, mezenhim raste uz gornji rub primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu) , koji se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijeva u njegov kanal, i daje

početak sjemenih cijevi testisa. Ekskretorni putovi nastaju iz volčjih kanala. Srednji dio volčjih kanala produžuje se i pretvara u eferentne kanale, a iz donjeg dijela nastaju sjemeni mjehurići. Gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa (epididimis), a donji dio kanala postaje eferentni kanal. Nakon toga se Müllerovi kanali reduciraju (atrofiraju), a od njih ostaju samo gornji krajevi (treptanje hidatida) i donji krajevi (muška maternica). Potonji se nalazi u debljini prostate (prostate) na ušću vas deferensa u uretru. Prostata, testisi i Cooperove (bulbouretralne) žlijezde razvijaju se iz epitela stijenke urogenitalnog sinusa (mokraćne cijevi) pod utjecajem testosterona, čija razina u krvi fetusa od 3-5 mjeseci doseže onu u krv zrelog muškarca, što osigurava maskulinizaciju spolnih organa.

Pod kontrolom testosterona razvijaju se strukture unutarnjih muških spolnih organa iz volčjih kanala i tubula gornjeg mezonefrosa, a pod utjecajem dihidrotestosterona (derivat testosterona) formiraju se vanjske muške spolne organe. Mišićni i vezivno-tkivni elementi prostate razvijaju se iz mezenhima, a lumen prostate nastaje nakon rođenja u pubertetu. Penis se formira od rudimenta glave penisa u genitalnom tuberkulumu. Istodobno se spolni nabori srastaju i tvore kožni dio skrotuma, u koji kroz ingvinalni kanal urastaju izbočine peritoneuma, u koje se zatim pomiču testisi. Pomicanje testisa u zdjelicu na mjesto budućih ingvinalnih kanala počinje kod 12-tjednog embrija. Ovisi o djelovanju androgena i korionskog hormona, a nastaje zbog pomicanja anatomskih struktura. Testisi prolaze kroz ingvinalne kanale i dosežu skrotum tek sa 7-8 mjeseci razvoja. U slučaju kašnjenja u spuštanju testisa u skrotum (zbog raznih razloga, uključujući genetske), razvija se jednostrani ili bilateralni kriptorhidizam.

Formiranje ženskog

Formiranje ženskog spola događa se uz sudjelovanje Müllerovih kanala, iz kojih se tijekom 4-5 tjedana razvoja formiraju rudimenti unutarnjih ženskih spolnih organa: maternica, jajovodi,

gornje dvije trećine vagine. Kanalizacija vagine, stvaranje šupljine, tijela i cerviksa događa se samo u fetusa starog 4-5 mjeseci razvojem mezenhima iz baze tijela primarnog bubrega, što doprinosi uništavanju slobodnih krajeva spolnih uzica.

Od ostataka tijela primarnog bubrega formira se medula jajnika, a od spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Kao rezultat daljnjeg klijanja, ti se konci dijele na primordijalne folikule, od kojih se svaki sastoji od gonocita okruženog slojem folikularnog epitela - to je rezerva za formiranje budućih zrelih oocita (oko 2 tisuće) tijekom ovulacije. Urastanje spolnih vrpci nastavlja se i nakon rođenja djevojčice (do kraja prve godine života), ali se novi primordijalni folikuli više ne stvaraju.

Na kraju prve godine života mezenhim odvaja početak spolnih vrpci od spolnih nabora, a taj sloj tvori vezivnotkivnu (proteinsku) membranu jajnika, na čijem vrhu ostaju ostaci spolnih grebena. u obliku neaktivnog rudimentarnog epitela.

Razine spolne diferencijacije i njihova kršenja

Spol osobe usko je povezan s karakteristikama ontogeneze i reprodukcije. Postoji 8 razina razlikovanja spolova:

Genetski spol (molekularni i kromosomski), odnosno spol na razini gena i kromosoma;

Gametski spol, odnosno morfogenetska građa muških i ženskih spolnih stanica;

Gonadni spol, odnosno morfogenetska struktura testisa i jajnika;

Hormonski spol, odnosno ravnoteža muških ili ženskih spolnih hormona u tijelu;

Somatski (morfološki) spol, odnosno antropometrijski i morfološki podaci o spolnim organima i sekundarnim spolnim obilježjima;

Mentalni rod, ili mentalno i spolno samoodređenje pojedinca;

Socijalni rod, odnosno definicija uloge pojedinca u obitelji i društvu;

Civilni spol, odnosno spol registriran u trenutku izdavanja putovnice. Također se naziva roditeljski spol.

Podudarnošću svih razina spolne diferencijacije i normalizacijom svih dijelova reproduktivnog procesa, razvija se osoba s normalnim biološkim muškim ili ženskim spolom, normalnim spolnim i generativnim potencijama, spolnom samosviješću, psihoseksualnom orijentacijom i ponašanjem.

Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi prikazana je na sl. 56.

Početkom spolne diferencijacije treba smatrati 5 tjedana embriogeneze, kada se genitalni tuberkul formira rastom mezenhima, potencijalno predstavljajući rudiment glavića penisa ili rudiment klitorisa - to ovisi o formiranju budućeg biološki spol. Otprilike od tog vremena, genitalni nabori se transformiraju ili u skrotum ili u stidne usne. U drugom slučaju, primarni genitalni otvor otvara se između genitalnog tuberkula i genitalnih nabora. Bilo koja razina spolne diferencijacije usko je povezana s formiranjem normalne reproduktivne funkcije i njezinih poremećaja, praćenih potpunom ili nepotpunom neplodnošću.

genetski spol

Razina gena

Gensku razinu spolne diferencijacije karakterizira ekspresija gena koji određuju smjer spolne diferencijacije bipotencijalnih staničnih formacija (vidi gore) bilo prema muškom ili ženskom tipu. Govorimo o cijeloj mreži gena, uključujući gene smještene i na gonosomima i na autosomima.

Od kraja 2001. godine, 39 gena je dodijeljeno genima koji kontroliraju ontogenezu reproduktivnih organa i diferencijaciju zametnih stanica (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001.). Navodno ih je sada još više. Razmotrimo najvažnije od njih.

Nedvojbeno, središnje mjesto u mreži genetske kontrole diferencijacije muškog spola pripada genu SRY. Ovaj gen s jednom kopijom, bez introna, nalazi se na distalnom kratkom kraku Y kromosoma (Yp11.31-32). On proizvodi faktor determinacije testisa (TDF), koji se također nalazi u XX muškaraca i XY žena.

Riža. 56. Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi (prema Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001.). Geni uključeni u diferencijaciju gonada i ontogenezu genitalnih organa: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni i hormonski receptori: FSH (folikulostimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon), AMH (antimullerov hormon), AMHR (AMHR receptorski gen), T, AR (androgeni receptorski gen), GnRH (gonadotropin-oslobađajući hormonski gen). ), GnRH-R (GnRH receptor gen), LH-R (LH receptor gen), FSH-R (FSH receptor gen). Znakovi: "-" i "+" označavaju odsutnost i prisutnost učinka

U početku se aktivacija gena SRY događa u Sertolijevim stanicama, koje proizvode anti-Müllerov hormon, koji djeluje na osjetljive Leydigove stanice, što inducira razvoj sjemenih tubula i regresiju Müllerovih kanalića u muškom tijelu u nastajanju. Ovaj gen ima velik broj točkastih mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola.

Konkretno, gen SRY može biti izbrisan na kromosomu Y, a tijekom konjugacije kromosoma u profazi prve mejotičke diobe može se translocirati na kromosom X ili bilo koji autosom, što također dovodi do disgeneze gonada i/ili inverzije spola.

U drugom slučaju razvija se tijelo XY-žene, koje ima prugaste spolne žlijezde sa ženskim vanjskim genitalijama i feminizacijom tijela (vidi dolje).

U isto vrijeme, formiranje XX-muškog organizma, karakteriziranog muškim fenotipom sa ženskim kariotipom, vjerojatno je de la Chapelleov sindrom (vidi dolje). Translokacija gena SRY na X kromosom tijekom mejoze kod muškaraca javlja se s učestalošću od 2% i praćena je ozbiljnim oštećenjem spermatogeneze.

Posljednjih godina uočeno je da je niz gena koji se nalaze izvan zone SRY lokusa (ima ih nekoliko desetaka) uključen u proces spolne diferencijacije muškog tipa. Na primjer, normalna spermatogeneza zahtijeva ne samo prisutnost muških diferenciranih gonada, već i ekspresiju geni koji kontroliraju razvoj zametnih stanica. Ti geni uključuju gen faktora azoospermije AZF (Yq11), čije mikrodelecije uzrokuju poremećaje u spermatogenezi; kod njih se bilježi i gotovo normalan broj spermija i oligozoospermija. Važnu ulogu imaju geni koji se nalaze na X kromosomu i autosomima.

U slučaju lokalizacije na X kromosomu, radi se o genu DAX1. Nalazi se na Xp21.2-21.3, takozvanom lokusu spolne inverzije osjetljivom na dozu (DDS). Vjeruje se da je ovaj gen normalno izražen kod muškaraca i da je uključen u kontrolu razvoja njihovih testisa i nadbubrežnih žlijezda, što može dovesti do adrenogenitalnog sindroma (AGS). Na primjer, utvrđeno je da je duplikacija DDS povezana s promjenom spola kod XY pojedinaca, a njegov gubitak povezan je s muškim fenotipom i X-vezanom kongenitalnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Ukupno su identificirane tri vrste mutacija u genu DAX1: velike delecije, delecije jednog nukleotida i supstitucije baza. Svi oni dovode do hipoplazije kore nadbubrežne žlijezde i hipoplazije testisa zbog poremećene diferencijacije.

renirovanie steroidogenih stanica tijekom ontogeneze nadbubrežnih žlijezda i spolnih žlijezda, što se očituje AGS i hipogonadotropnim hipogonadizmom zbog nedostatka glukokortikoida, mineralokortikoida i testosterona. U takvim se pacijentima opažaju teška kršenja spermatogeneze (do njezine potpune blokade) i displazija stanične strukture testisa. I iako pacijenti razvijaju sekundarne spolne karakteristike, međutim, kriptorhidizam se često opaža zbog nedostatka testosterona tijekom migracije testisa u skrotum.

Drugi primjer lokalizacije gena na X kromosomu je gen SOX3 koji pripada obitelji SOX i pripada genima ranog razvoja (vidi poglavlje 12).

U slučaju lokalizacije gena na autosomima, to je prije svega gen SOX9, koji je srodan genu SRY i sadrži HMG box. Gen se nalazi na dugom kraku 17. kromosoma (17q24-q25). Njegove mutacije uzrokuju kampomeličnu displaziju, koja se očituje višestrukim anomalijama kostura i unutarnjih organa. Osim toga, mutacije u genu SOX9 dovode do XY inverzije spola (pacijenti sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom). U takvih su bolesnika vanjske genitalije razvijene prema ženskom tipu ili imaju dualnu strukturu, a njihove disgenetske gonade mogu sadržavati pojedinačne spolne stanice, ali su češće predstavljene prugastim strukturama (nitovima).

Sljedeći geni su skupina gena koji reguliraju transkripciju tijekom stanične diferencijacije i uključeni su u ontogenezu gonada. Među njima su geni WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Štoviše, prva 2 gena uključena su u primarnu, a druga dva gena - u sekundarno određivanje spola.

Primarno određivanje spolnih žlijezda prema spolu počinje sa 6 tjedana starosti embrija, a sekundarna je diferencijacija posljedica hormona koje proizvode testisi i jajnici.

Pogledajmo neke od ovih gena. Konkretno, gen WT1, lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 11 (11p13) i povezan s Wilmsovim tumorom. Njegova ekspresija se nalazi u intermedijarnom mezodermu, diferencirajućem mezenhimu metanefrosa i gonadama. Pokazana je uloga ovog gena kao aktivatora, koaktivatora ili čak represora transkripcije, koji je neophodan već u fazi bipotencijalnih stanica (prije faze aktivacije gena SRY).

Pretpostavlja se da je gen WT1 odgovoran za razvoj pudendalnog tuberkuloze i regulira izlazak stanica iz celomičnog epitela, čime nastaju Sertolijeve stanice.

Također se vjeruje da mutacije u genu WT1 mogu uzrokovati spolnu inverziju kada postoji manjak regulatornih čimbenika uključenih u spolnu diferencijaciju. Često su te mutacije povezane sa sindromima karakteriziranim autosomno dominantnim nasljeđem, uključujući WAGR sindrom, Denis-Drash sindrom i Frazier sindrom.

Na primjer, WAGR sindrom je uzrokovan delecijom gena WT1 i praćen je Wilmsovim tumorom, anirijom, kongenitalnim malformacijama genitourinarnog sustava, mentalnom retardacijom, gonadalnom disgenezom i predispozicijom za gonadoblastome.

Denis-Drashov sindrom uzrokovan je missense mutacijom u genu WT1 i samo se ponekad kombinira s Wilmsovim tumorom, no gotovo uvijek ga karakterizira rana manifestacija teške nefropatije s gubitkom proteina i poremećenim spolnim razvojem.

Frazierov sindrom uzrokovan je mutacijom na mjestu splacing donora eksona 9 gena WT1 i očituje se disgenezom gonada (ženski fenotip s muškim kariotipom), kasnim početkom nefropatije i žarišnom sklerozom glomerula bubrega.

Razmotrimo i gen SF1 koji je lokaliziran na kromosomu 9 i djeluje kao aktivator (receptor) transkripcije gena uključenih u biosintezu steroidnih hormona. Produkt ovog gena aktivira sintezu testosterona u Leydigovim stanicama i regulira ekspresiju enzima koji kontroliraju biosintezu steroidnih hormona u nadbubrežnim žlijezdama. Osim toga, gen SF1 regulira ekspresiju gena DAX1, u kojem se mjesto SF1 nalazi u promotoru. Pretpostavlja se da tijekom morfogeneze jajnika gen DAX1 sprječava transkripciju gena SOX9 potiskivanjem transkripcije gena SF1. Konačno, gen CFTR, poznat kao gen za cističnu fibrozu, nasljeđuje se autosomno recesivno. Ovaj gen nalazi se na dugom kraku 7. kromosoma (7q31) i kodira protein odgovoran za transmembranski transport kloridnih iona. Razmatranje ovog gena je prikladno, budući da muškarci koji nose mutirani alel CFTR gena često imaju bilateralnu odsutnost sjemenovoda i anomalije epididimisa, što dovodi do opstruktivne azoospermije.

Kromosomska razina

Kao što znate, jajna stanica uvijek nosi jedan X kromosom, dok spermij nosi ili jedan X kromosom ili jedan Y kromosom (njihov omjer je približno isti). Ako je jajašce oplođeno

ukrade spermatozoid s kromosomom X, tada se u budućem organizmu formira ženski spol (kariotip: 46, XX; sadrži dva identična gonosoma). Ako je jajna stanica oplođena spermijem s Y kromosomom, tada nastaje muški spol (kariotip: 46,XY; sadrži dva različita gonosoma).

Dakle, formiranje muškog spola obično ovisi o prisutnosti jednog X- i jednog Y-kromosoma u kromosomskom setu. U spolnoj diferencijaciji presudnu ulogu ima Y kromosom. Ako je odsutan, tada spolna diferencijacija slijedi ženski tip, bez obzira na broj X kromosoma. Trenutno su identificirana 92 gena na Y kromosomu. Osim gena koji tvore muški spol, na dugom kraku ovog kromosoma lokalizirani su:

GBY (gonadoblastomski gen) ili onkogen koji pokreće tumor u disgenetičkim gonadama koje se razvijaju u mozaičnim oblicima s kariotipom 45,X/46,XY u osoba s muškim i ženskim fenotipom;

GCY (lokus kontrole rasta) smješten proksimalno od Yq11 dijela; njegov gubitak ili kršenje sekvenci uzrokuje nizak rast;

SHOX (pseudoautosomalni lokus regije I) uključen u kontrolu rasta;

Gen proteina stanične membrane ili H-Y-antigen histokompatibilnosti, prethodno se pogrešno smatrao glavnim čimbenikom u određivanju spola.

Sada razmotrite kršenja genetskog spola na kromosomskoj razini. Takvi poremećaji obično su povezani s abnormalnom segregacijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, kao i s kromosomskim i genomskim mutacijama, zbog čega, umjesto dva identična ili dva različita gonosoma i autosoma, može doći do:

Numeričke kromosomske anomalije, u kojima se otkriva jedan ili više dodatnih gonosoma ili autosoma u kariotipu, odsutnost jednog od dva gonosoma ili njihove mozaične varijante. Primjeri takvih poremećaja uključuju: Klinefelterove sindrome - polisomija na X kromosomu u muškaraca (47, XXY), polisomija na Y kromosomu u muškaraca (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X kromosomu u žena (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija na X kromosomu kod žena, 45, X0), mozaični slučajevi aneuploidije na gonosomima; marker

Ili mini-kromosomi koji potječu iz jednog od gonosoma (njegovi derivati), kao i sindromi autosomne trisomije, uključujući Downov sindrom (47, XX, +21), Patauov sindrom (47, XY, +13) i Edwardsov sindrom (47, XX, +18)). Strukturne anomalije kromosoma, u kojima se u kariotipu otkriva dio jednog gonosoma ili autosoma, što se definira kao mikro- i makrodelecije kromosoma (gubitak pojedinačnih gena odnosno cijelih dijelova). Mikrodelecije uključuju: deleciju dugog kraka Y kromosoma (lokus Yq11) i povezani gubitak AZF lokusa ili faktora azoospermije, kao i deleciju gena SRY, što dovodi do poremećene spermatogeneze, diferencijacije gonada i XY inverzije spola. Konkretno, AZF lokus sadrži niz gena i obitelji gena odgovornih za određene faze spermatogeneze i plodnosti kod muškaraca. Postoje tri aktivne podregije u lokusu: a, b i c. Lokus je prisutan u svim stanicama osim u eritrocitima. Međutim, lokus je aktivan samo u Sertolijevim stanicama.

Vjeruje se da je stopa mutacije AZF lokusa 10 puta veća od stope mutacije u autosomima. Uzrok muške neplodnosti je visok rizik prijenosa Y-delecija koje utječu na ovaj lokus na sinove. Posljednjih godina proučavanje lokusa postalo je obvezno pravilo u in vitro oplodnji (IVF), kao i kod muškaraca s brojem spermija manjim od 5 milijuna / ml (azoospermija i teška oligospermija).

Makrodelecije uključuju: de la Chapelleov sindrom (46, XX-muški), Wolff-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom mačjeg plača (46, XY, 5p-), sindrom djelomične monosomije kromosoma 9 (46, XX, 9p-). Na primjer, de la Chapelle sindrom je hipogonadizam s muškim fenotipom, muškom psihosocijalnom orijentacijom i ženskim genotipom. Klinički je sličan Klinefelterovom sindromu, u kombinaciji s hipoplazijom testisa, azoospermijom, hipospadijom (nedostatak testosterona zbog intrauterine insuficijencije njegove sinteze Leydigovim stanicama), umjereno teškom ginekomastijom, očnim simptomima, poremećajem srčanog provođenja i zastojem u rastu. Patogenetski mehanizmi usko su povezani s mehanizmima pravog hermafroditizma (vidi dolje). Obje se patologije razvijaju sporadično, često u istim obiteljima; većina slučajeva SRY je negativna.

Osim mikro- i makrodelecija, razlikuju se peri- i paracentrične inverzije (dijel kromosoma okreće se za 180 ° unutar kromosoma uz uključivanje centromera ili unutar kraka bez uključivanja centromera). Prema najnovijoj nomenklaturi kromosoma, inverzija se označava simbolom Ph. Bolesnice s neplodnošću i pobačajem često imaju mozaičnu spermatogenezu i oligospermiju povezanu s inverzijama sljedećih kromosoma:

kromosom 1; često se promatra Ph 1p34q23, uzrokujući potpunu blokadu spermatogeneze; rjeđe se otkriva Ph 1p32q42, što dovodi do blokade spermatogeneze u fazi pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Recipročne i nerecipročne translokacije (međusobna jednaka i nejednaka izmjena između nehomolognih kromosoma) javljaju se između kromosoma svih klasificiranih skupina. Primjer recipročne translokacije je Y-autosomna translokacija, praćena kršenjem spolne diferencijacije, reprodukcije i neplodnosti kod muškaraca zbog aplazije spermatogenog epitela, inhibicije ili blokade spermatogeneze. Drugi primjer su rijetke translokacije između gonosoma X-Y, Y-Y. Fenotip u takvih bolesnika može biti ženski, muški ili dvojni. U muškaraca s Y-Y translokacijom opaža se oligo- ili azoospermija kao rezultat djelomičnog ili potpunog zastoja spermatogeneze u fazi stvaranja spermatocita I.

Posebna klasa su translokacije Robertsonovog tipa između akrocentričnih kromosoma. Javljaju se češće u muškaraca s poremećenom spermatogenezom i/ili neplodnošću od recipročnih translokacija. Na primjer, Robertsonova translokacija između kromosoma 13 i 14 dovodi ili do potpunog odsustva spermatogonija u sjemenovodnim tubulima ili do manjih promjena u njihovom epitelu. U drugom slučaju, muškarci mogu održati plodnost, iako najčešće imaju blokadu spermatogeneze u fazi spermatocita. U klasu translokacija također spadaju policentrični ili dicentrični kromosomi (s dvije centromere) i prstenasti kromosomi (centrični prstenovi). Prvi nastaju kao rezultat razmjene dvaju središnjih fragmenata homolognih kromosoma, otkrivaju se u bolesnika s oštećenom reprodukcijom. Potonje su strukture zatvorene u prstenu uz sudjelovanje centromera. Njihov nastanak povezan je s oštećenjem oba kraka kromosoma, zbog čega slobodni krajevi njegovog fragmenta,

gametski spol

Da bismo ilustrirali moguće uzroke i mehanizme poremećaja gametske razine spolne diferencijacije, razmotrimo, na temelju podataka elektronskog mikroskopa, proces stvaranja gameta tijekom normalne mejoze. Na sl. Slika 57 prikazuje model sinaptonemalnog kompleksa (SC), koji odražava slijed događaja tijekom sinapse i desinapse kromosoma uključenih u crossing over.

U početnoj fazi prve diobe mejoze, koja odgovara kraju interfaze (stadij proleptotena), homologni roditeljski kromosomi su dekondenzirani, au njima su vidljivi aksijalni elementi koji se počinju formirati. Svaki od dva elementa uključuje dvije sestrinske kromatide (odnosno 1 i 2, kao i 3 i 4). U ovoj i sljedećoj (drugoj) fazi - leptotenu - dolazi do izravnog stvaranja aksijalnih elemenata homolognih kromosoma (vidljive su kromatinske petlje). Početak treće faze – zigotene – karakterizira priprema za sastavljanje središnjeg elementa SC, a na kraju zigotene, sinapsa odn. konjugacija(lijepiti se

Riža. 57. Model sinaptonemalnog kompleksa (prema Preston D., 2000). Brojevi 1, 2 i 3, 4 označavaju sestrinske kromatide homolognih kromosoma. Ostala objašnjenja data su u tekstu.

duljina) dva bočna elementa SC-a, koji zajedno tvore središnji element ili bivalent, uključujući četiri kromatide.

Tijekom prolaska zigotena homologni kromosomi orijentirani su svojim telomernim krajevima prema jednom od polova jezgre. Formiranje središnjeg elementa SC-a potpuno je dovršeno u sljedećoj (četvrtoj) fazi - pahitenu, kada se kao rezultat procesa konjugacije formira haploidni broj spolnih bivalenata. Svaki bivalent ima četiri kromatide - to je takozvana kromomerna struktura. Počevši od stadija pahitena, spolni dvovalent postupno prelazi na periferiju stanične jezgre, gdje se pretvara u gusto spolno tijelo. U slučaju muške mejoze, to će biti spermatozoid prvog reda. Na sljedećem (petom) stupnju – diplotenu – završava sinapsa homolognih kromosoma i dolazi do njihove desinapse ili međusobnog odbijanja. Istodobno, SC se postupno smanjuje i zadržava samo u područjima hijazme ili zonama u kojima izravno dolazi do crossingovera ili rekombinacijske izmjene nasljednog materijala između kromatida (vidi Poglavlje 5). Takve se zone nazivaju rekombinacijski noduli.

Dakle, kijazam je dio kromosoma u kojem dvije od četiri kromatide spolnog bivalenta ulaze u međusobni crossing over. Kijazme su te koje drže homologne kromosome u jednom paru i osiguravaju divergenciju homologa na različite polove u anafazi I. Odbijanje koje se događa u diplotenu nastavlja se u sljedećoj (šestoj) fazi - dijakinezi, kada se aksijalni elementi modificiraju s odvajanje kromatidnih osi. Dijakineza završava kondenzacijom kromosoma i razaranjem jezgrene membrane, što odgovara prijelazu stanica u metafazu I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksijalnih elemenata ili dvije bočne (ovalne) niti - šipke središnjeg prostora SC-a s oblikovanjem tankih poprečnih linija između njih. U središnjem prostoru SC između bočnih štapića vidljiva je gusta zona superpozicije poprečnih linija, a vidljive su i kromatinske petlje koje se protežu od bočnih štapića. Svjetlija elipsa u središnjem prostoru SC je rekombinacijski čvor. Tijekom daljnje mejoze (na primjer, muške) na početku anafaze II, četiri kromatide se razilaze, tvoreći univalente u odvojenim X i Y gonosomima, te tako iz svake stanice koja se dijeli nastaju četiri sestrinske stanice ili spermatide. Svaki spermatid ima haploidni set

kromosoma (reduciran za polovicu) i sadrži rekombinirani genetski materijal.

U razdoblju puberteta muškog tijela spermatide ulaze u spermatogenezu i zahvaljujući nizu morfofizioloških transformacija prelaze u funkcionalno aktivne spermatozoide.

Gametski spolni poremećaji rezultat su ili poremećene genetske kontrole migracije primarnih zametnih stanica (PPC) u anlage spolnih žlijezda, što dovodi do smanjenja broja ili čak potpunog izostanka Sertolijevih stanica (Sertoli stanični sindrom), ili rezultat pojave mejotičkih mutacija koje uzrokuju kršenje konjugacije homolognih kromosoma u zigotenu.

Spolni poremećaji gameta u pravilu su uzrokovani kromosomskim anomalijama u samim gametama, što se npr. kod muške mejoze očituje oligo-, azoo- i teratozoospermijom, što nepovoljno utječe na mušku reproduktivnu sposobnost.

Dokazano je da kromosomske anomalije u spolnim stanicama dovode do njihove eliminacije, smrti zigote, embrija, fetusa i novorođenčeta, uzrokuju apsolutnu i relativnu mušku i žensku neplodnost, uzroci su spontanih pobačaja, pobačaja, mrtvorođenosti, rađanja djece s malformacijama. i ranu smrtnost dojenčadi.

Gonadni spolni odnos

Diferencijacija gonadnog spola uključuje stvaranje u tijelu morfogenetske strukture gonada: ili testisa ili jajnika (vidi sliku 54 gore).

Kod promjena u spolu gonada uzrokovanih djelovanjem genetskih i okolišnih čimbenika glavni poremećaji su:

Riža. 58. Shematski prikaz središnjeg prostora sinaptonemalnog kompleksa (prema Sorokina T.M., 2006.)

nezija ili gonadalna disgeneza (uključujući miješani tip) i pravi hermafroditizam. Reproduktivni sustav obaju spolova razvija se na početku intrauterine ontogeneze prema jedinstvenom planu usporedno s razvojem sustava za izlučivanje i nadbubrežnih žlijezda - tzv. indiferentna pozornica. Prvo polaganje reproduktivnog sustava u obliku celomskog epitela javlja se u embriju na površini primarnog bubrega - vučjeg tijela. Zatim dolazi stadij gonoblasta (epitel genitalnih grebena), iz kojeg se razvijaju gonociti. Okruženi su folikularnim epitelnim stanicama koje osiguravaju trofizam.

U stromu primarnog bubrega iz genitalnih nabora idu niti koje se sastoje od gonocita i folikularnih stanica, a istovremeno od tijela primarnog bubrega do kloake ide Mullerov (paramezonefrijski) kanal. Zatim dolazi odvojen razvoj muških i ženskih spolnih žlijezda. Događa se sljedeće.

ALI. Muški rod. Mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu), koja se razdvaja, povezuje se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijevaju u njegov kanal, i daje početak sjemenim tubulima testisa. U ovom slučaju, eferentni tubuli nastaju iz bubrežnih tubula. U budućnosti, gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa, a donji dio se pretvara u vas deferens. Testisi i prostata razvijaju se iz stijenke urogenitalnog sinusa.

Djelovanje hormona muških spolnih žlijezda (androgena) ovisi o djelovanju hormona prednje hipofize. Proizvodnja androgena osigurava se zajedničkim izlučivanjem intersticijskih stanica testisa, spermatogenog epitela i potpornih stanica.

Prostata je žljezdano-mišićni organ koji se sastoji od dva lateralna lobula i istmusa (srednjeg režnja). U prostati postoji oko 30-50 žlijezda, njihova se tajna ispušta u vas deferens u vrijeme ejakulacije. Produktima koje izlučuju sjemeni mjehurići i prostata (primarni spermatozoidi), dok se kreću kroz sjemenovod i uretru, dodaju se mukoidni i slični produkti bulbouretralnih žlijezda ili bakrenih stanica (u gornjem dijelu uretre). Svi ovi proizvodi se miješaju i izlaze u obliku definitivne sperme - tekućine blago alkalne reakcije, u kojoj se nalaze spermatozoidi i sadrže tvari potrebne za njihov rad: fruktozu, limunsku kiselinu,

cink, kalcij, ergotonin, niz enzima (proteinaze, glukozidaze i fosfataze).

B.Žena. Mezenhim se razvija na dnu tijela primarnog bubrega, što dovodi do uništenja slobodnih krajeva spolnih vrpci. U ovom slučaju, kanal primarnog bubrega atrofira, a Mullerov kanal, naprotiv, diferencira se. Njegovi gornji dijelovi postaju maternice (jajovodi), čiji se krajevi otvaraju u obliku lijevka i prekrivaju jajnike. Donji dijelovi Müllerovih kanala spajaju se i daju početak maternici i vagini.

Ostaci tijela primarnog bubrega postaju moždani dio jajnika, a iz spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Produkti ženskih spolnih žlijezda su folikulostimulirajući hormon (estrogen) ili folikulin i progesteron.

Rast folikula, ovulacija, cikličke promjene u žutom tijelu, izmjena proizvodnje estrogena i progesterona određeni su omjerima (pomacima) između gonadotropnih hormona hipofize i specifičnih aktivatora adrenohipofizotropne zone hipotalamusa, koja kontrolira hipofizu. . Stoga, kršenja regulatornih mehanizama na razini hipotalamusa, hipofize i jajnika, koja su se razvila, na primjer, kao posljedica tumora, traumatskih ozljeda mozga, infekcije, intoksikacije ili psihoemocionalnog stresa, poremete seksualnu funkciju i postaju uzroci preuranjenog puberteta ili menstrualnih nepravilnosti.

Hormonski seks

Hormonski seks je održavanje ravnoteže muških i ženskih spolnih hormona (androgena i estrogena) u tijelu. Dva androgena hormona služe kao odlučujući početak razvoja tijela prema muškom tipu: anti-Mullerov hormon ili AMH (MIS-faktor), koji uzrokuje regresiju Müllerovih kanalića, i testosteron. MIS faktor se aktivira pod djelovanjem gena GATA4, koji se nalazi na 19p13.2-33 i kodira glikoprotein. Njegov promotor sadrži mjesto koje prepoznaje gen SRY, na koji se veže konsenzusna sekvenca, AACAAT/A.

Lučenje hormona AMN počinje u 7. tjednu embriogeneze i nastavlja se do puberteta, a zatim naglo opada u odraslih (dok se održava na vrlo niskoj razini).

Smatra se da je AMN potreban za razvoj testisa, sazrijevanje sperme i inhibiciju rasta tumorskih stanica. Pod kontrolom testosterona, unutarnji muški reproduktivni organi formiraju se iz vučjih kanala. Taj se hormon pretvara u 5-alfatestosteron, a uz njegovu pomoć iz urogenitalnog sinusa nastaju vanjski muški spolni organi.

Biosinteza testosterona aktivira se u Leydigovim stanicama pod djelovanjem aktivatora transkripcije kodiranog genom SF1 (9q33).

Oba ova hormona imaju lokalni i opći učinak na maskulinizaciju ekstragenitalnih ciljnih tkiva, što dovodi do spolnog dismorfizma središnjeg živčanog sustava, unutarnjih organa i veličine tijela.

Dakle, važnu ulogu u konačnom formiranju vanjskih muških spolnih organa imaju androgeni koji se proizvode u nadbubrežnim žlijezdama i testisima. Štoviše, potrebna je ne samo normalna razina androgena, već i njihovi normalno funkcionirajući receptori, inače se razvija sindrom neosjetljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran genom AR koji se nalazi u Xq11. Preko 200 točkastih mutacija (uglavnom supstitucija jednog nukleotida) povezanih s inaktivacijom receptora identificirano je u ovom genu. Zauzvrat, estrogeni i njihovi receptori igraju važnu ulogu u sekundarnom određivanju spola kod muškaraca. Oni su neophodni za poboljšanje njihove reproduktivne funkcije: sazrijevanje spermija (poboljšanje njihovih pokazatelja kvalitete) i koštanog tkiva.

Hormonalni spolni poremećaji nastaju zbog defekata u biosintezi i metabolizmu androgena i estrogena koji sudjeluju u regulaciji strukture i funkcioniranja organa reproduktivnog sustava, što dovodi do razvoja niza prirođenih i nasljednih bolesti, kao što je AGS , hipergonadotropni hipogonadizam, itd. Na primjer, vanjske genitalije kod muškaraca formirane su prema ženskom tipu s nedostatkom ili potpunim nedostatkom androgena, bez obzira na prisutnost ili odsutnost estrogena.

Somatski spol

Somatski (morfološki) spolni poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima (organima), što je povezano s razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom ili sindromom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

Sindrom je karakteriziran X-vezanim tipom nasljeđivanja i najčešći je uzrok lažnog muškog hermafroditizma, koji se manifestira u potpunom i nepotpunom obliku. To su bolesnici sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom. Testisi su im smješteni intraperitonealno ili duž ingvinalnih kanala. Vanjske genitalije imaju različite stupnjeve maskulinizacije. Derivati Mullerovih kanala - maternica, jajovodi - nedostaju, vaginalni proces je skraćen i završava slijepo.

Derivati vučjeg kanala - sjemenovod, sjemene mjehuriće i epididimis - hipoplastični su u različitim stupnjevima. U pubertetu pacijenti imaju normalan razvoj mliječnih žlijezda, s izuzetkom bljedila i smanjenja promjera areola bradavica, oskudnog rasta stidne i aksilarne dlake. Ponekad nema sekundarnog rasta dlačica. Kod pacijenata je poremećena interakcija androgena i njihovih specifičnih receptora, pa se genetski muškarci osjećaju kao žene (za razliku od transseksualaca). Histološki pregled otkriva hiperplaziju Leydigovih stanica i Sertolijevih stanica, kao i odsutnost spermatogeneze.

Primjer nepotpune feminizacije testisa je Reifensteinov sindrom. To je tipično muški fenotip s hipospadijom, ginekomastijom, muškim kariotipom i neplodnošću. Međutim, može postojati muški fenotip sa značajnim nedostacima maskulinizacije (mikropenis, perinealna hipospadija i kriptorhizam), kao i ženski fenotip s umjerenom kliteromegalijom i blagom fuzijom usana. Osim toga, u fenotipskih muškaraca s potpunom maskulinizacijom izoliran je blagi oblik sindroma testikularne feminizacije s ginekomastijom, oligozoospermijom ili azoospermijom.

Mentalni, društveni i građanski rod

Razmatranje povreda mentalnog, socijalnog i građanskog spola kod osobe nije zadatak ovog udžbenika, budući da se takve povrede odnose na devijacije u spolnoj samosvijesti i samoodgoju, spolnoj orijentaciji i rodnoj ulozi pojedinca i sl. , psihološki i drugi društveno značajni čimbenici spolnog razvoja.

Razmotrimo primjer transseksualizma (jednog od čestih povreda mentalnog spola), popraćenog patološkom željom pojedinca da promijeni spol. Često ovaj sindrom

naziva spolno-estetska inverzija (eolizam) ili duševni hermafroditizam.

Samoidentifikacija i spolno ponašanje pojedinca položeni su još u prenatalnom razdoblju razvoja organizma kroz sazrijevanje struktura hipotalamusa, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dualnost strukture vanjskih genitalija, na primjer, s AGS. Takva dvojnost dovodi do netočne registracije spola u civilnoj (putovnici). Vodeći simptomi: inverzija rodnog identiteta i socijalizacija osobnosti, koja se očituje u odbacivanju vlastitog spola, psihosocijalnoj neprilagođenosti i autodestruktivnom ponašanju. Prosječna dob pacijenata, u pravilu, je 20-24 godine. Muški transseksualizam mnogo je češći nego ženski (3:1). Opisani su obiteljski slučajevi i slučajevi transseksualizma kod monozigotnih blizanaca.

Priroda bolesti je nejasna. Psihijatrijske hipoteze općenito nisu podržane. Donekle, objašnjenje može biti hormonski ovisna diferencijacija mozga, koja se događa paralelno s razvojem genitalija. Na primjer, pokazalo se da je razina spolnih hormona i neurotransmitera tijekom kritičnih razdoblja djetetova razvoja povezana sa spolnim identitetom i psihosocijalnom orijentacijom. Osim toga, pretpostavlja se da bi genetski preduvjet za ženski transseksualizam mogao biti nedostatak 21-hidroksilaze u majke ili fetusa, uzrokovan prenatalnim stresom, čija je učestalost znatno veća u bolesnica u odnosu na opću populaciju.

Uzroke transseksualizma možemo promatrati iz dvije perspektive.

Prva pozicija- ovo je kršenje diferencijacije mentalnog spola zbog neslaganja između diferencijacije vanjskih genitalija i diferencijacije spolnog središta mozga (vodeći prvu i zaostajući za drugom diferencijacijom).

Druga pozicija- ovo je kršenje diferencijacije biološkog spola i formiranje naknadnog seksualnog ponašanja kao rezultat defekta u receptorima spolnih hormona ili njihove abnormalne ekspresije. Moguće je da se ti receptori nalaze u moždanim strukturama neophodnim za formiranje naknadnog seksualnog ponašanja. Također treba napomenuti da je transseksualizam suprotnost testikularnom sindromu.

feminizacija, u kojoj pacijenti nikada ne sumnjaju u svoju pripadnost ženskom spolu. Osim toga, ovaj sindrom treba razlikovati od sindroma transvestizma kao psihijatrijskog problema.

Klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije

Trenutno postoje mnoge klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije. Oni u pravilu uzimaju u obzir značajke spolne diferencijacije, genetski i klinički polimorfizam u poremećajima spolnog razvoja, spektar i učestalost genetskih, kromosomskih i hormonalnih poremećaja i druge značajke. Razmotrite jednu od najnovijih, najcjelovitijih klasifikacija (Grumbach M. et al., 1998). Ističe sljedeće.

ja Poremećaji diferencijacije spolnih žlijezda.

Pravi hermafroditizam.

Gonadna disgeneza u Klinefelterovom sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze i njegove varijante (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Potpuni i nepotpuni oblici XX-disgeneze i XY-gonadne disgeneze. Kao primjer, razmotrite disgenezu gonada u kariotipu 46,XY.Ako gen SRY određuje diferencijaciju gonada u testise, tada njegove mutacije dovode do disgeneze gonada u XY embrija. To su osobe ženskog fenotipa, visokog rasta, muške tjelesne građe i kariotipa. Imaju žensku ili dvojnu građu vanjskog spolovila, nema razvoja mliječnih žlijezda, primarnu amenoreju, slab spolni rast kose, hipoplaziju maternice i jajovoda te samih spolnih žlijezda, koje su predstavljene vezivnotkivnim nitima smještenim visoko u tijelu. mala zdjelica. Često se ovaj sindrom naziva čistim oblikom disgeneze gonada s kariotipom 46,XY.

II. Ženski lažni hermafroditizam.

Inducirano androgenom.

Kongenitalna hipoplazija kore nadbubrežne žlijezde ili AHS. Ovo je česta autosomno recesivna bolest, koja je u 95% slučajeva posljedica nedostatka enzima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Dijeli se na "klasični" oblik (učestalost u populaciji 1:5000-10000 novorođenčadi) i "neklasični" oblik (učestalost 1:27-333) ovisno o kliničkoj manifestaciji. 21-hidroksilaza gen

(CYP21B) mapiran je na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). Dva tandemski smještena gena izolirana su u ovom lokusu - funkcionalno aktivan gen CYP21B i pseudogen CYP21A, neaktivan ili zbog brisanja u eksonu 3, ili umetanja pomaka okvira u eksonu 7, ili besmislene mutacije u egzonu 8. Prisutnost pseudogen dovodi do kršenja sparivanja kromosoma u mejozi i, posljedično, do konverzije gena (premještanje fragmenta aktivnog gena u pseudogen) ili brisanja dijela sens gena, što remeti funkciju aktivnog gena. Konverzija gena odgovorna je za 80% mutacija, a brisanja za 20% mutacija.

Nedostatak aromataze ili mutacija gena CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), lokaliziran je u segmentu 15q21.1.

Unos androgena i sintetskih gestagena od majke.

Neinducirano androgenom, uzrokovano teratogenim čimbenicima i povezano s malformacijama crijeva i mokraćnog sustava.

III. Muški lažni hermafroditizam.

1. Neosjetljivost tkiva testisa na hCG i LH (ageneza i hipoplazija stanica).

2. Kongenitalni defekti u biosintezi testosterona.

2.1. Defekti enzima koji utječu na biosintezu kortikosteroida i testosterona (varijante kongenitalne nadbubrežne hiperplazije):

■ STAR defekt (lipoidni oblik kongenitalne nadbubrežne hiperplazije);

■ nedostatak 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaze);

■ Nedostatak gena CYP 17 (gen citokroma P450C176) ili 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Enzimski defekti koji primarno ometaju biosintezu testosterona u testisima:

■ Nedostatak CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ nedostatak 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defekti u osjetljivosti ciljnih tkiva na androgene.

■ 2.3.1. Neosjetljivost (rezistencija) na androgene:

sindrom potpune testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepotpune feminizacije testisa (Reifensteinova bolest);

neosjetljivost na androgene u fenotipski normalnih muškaraca.

■ 2.3.2. Defekti u metabolizmu testosterona u perifernim tkivima - nedostatak 5 gama reduktaze (SRD5A2) ili pseudovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski muški pseudohermafroditizam:

nepotpuna XY-disgeneza gonada (mutacija gena WT1) ili Frazierov sindrom;

X/XY mozaicizam i strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ili Denis-Drash sindrom; delecija WT1 gena ili WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ili kampomelijska displazija; mutacija gena SF1;

X-vezana testikularna feminizacija ili Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na anti-Mullerov hormon - sindrom perzistencije Müllerovog kanala

■ 2.3.5. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan gestagenima i estrogenima majke.

■ 2.3.6. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan izlaganjem kemijskim čimbenicima okoliša.

IV. Neklasificirani oblici anomalija spolnog razvoja kod muškaraca: hipospadija, dualni razvoj genitalija u XY muškaraca s mCD.

GENETSKI UZROCI NEPLODNOSTI

Genetski uzroci neplodnosti su: sinaptičke i desinaptičke mutacije, abnormalna sinteza i sklapanje SC komponenti (vidi gore gametski spol).