Kako liječiti aspergilozu u plućima. Aspergiloza: vrste, uzroci, znakovi i liječenje

Stefan Schwartz i Markus Ruhnke

Fragment 24. poglavlja monografije "Aspergillus fumigatus i aspergiloza", Urednik J.P. Lungi i W.J. Stenbach, 2009, ASM Press, Washington.

Uvod. Gljivice iz roda Aspergillus najčešće su izolirani uzročnici u bolesnika s gljivičnim sinusitisom. Aspergiloza paranazalnih sinusa gotovo je uvijek posljedica udisanja spora iz zraka. Ponekad se bolest može javiti kao komplikacija nakon invazivnih zahvata poput transsfenoidalne kirurgije. Osim toga, opisana je aspergiloza maksilarnih sinusa u kombinaciji sa stomatološkim liječenjem, poput endodontske terapije. U takvih bolesnika materijal za ispune se kreće od korijenskog kanala u maksilarne sinuse, što se događa prilično često. Zanimljivo je da eksperimentalni podaci pokazuju da cink, potencijalno oslobođen iz materijala za punjenje, potiče rast gljivica Aspergillus.

Aspergillus rinosinuitis prvi je put opisan prije više od jednog stoljeća, ali prijedlozi za sveobuhvatnu klasifikaciju gljivičnog sinusitisa koja uzima u obzir kliničke, radiografske i histološke karakteristike objavljeni su tek 1997. Primarna slika koja vam omogućuje razlikovanje razne forme gljivični sinusitis, sastoji se od odsutnosti (neinvazivni sinusitis) ili prisutnosti (invazivni sinusitis) invazije gljivičnim elementima i nekroze tkiva. Aspergillus sinusne infekcije mogu se podijeliti u pet glavnih podtipova. Invazivni oblici su akutni sinusitis (brzi, fulminantni), kronični sinusitis (tromi) i kronični granulomatozni sinusitis; dok su neinvazivni oblici gljivična kvržica (aspergilom) i alergijski gljivični sinusitis (Tablica 1).

Unatoč ovoj klasifikaciji Aspergillus sinusitisa u najmanje pet podtipova, epidemiološki podaci o učestalosti i distribuciji ovih naziva su ograničeni. Jedna od najvećih objavljenih serija analizirala je podatke 86 bolesnika s histološki dokazanom gljivičnom infekcijom sinusa (Driemel i sur., 2007.). Invazivni gljivični sinusitis primijećen je u 22 bolesnika (11 muškaraca) prosječne dobi od 57 godina (raspon od 22 do 84 godine). Od toga je 41% imalo stanja imunodeficijencije, uključujući dijabetes melitus (tri pacijenta), razne maligne bolesti (pet pacijenata) i bakterijski endokarditis(jedan pacijent). Kvržica gljive identificirana je kod 60 pacijenata (od kojih 26 muškaraca) prosječne dobi od 54 godine (raspon od 22 do 84 godine). Imunokompromitirana stanja primijećena su u samo 15% (9/60) ovih bolesnika, uključujući dijabetes melitus (dva bolesnika), solidne tumore s kombiniranom kemoterapijom i terapija radijacijom(četiri pacijenta). Alergijski gljivični sinusitis opisan je kod samo četiri bolesnika, koji su imali nižu prosječnu dob od 43 godine (17 do 63 godine) u usporedbi sa svim ostalim bolesnicima.

Zanimljivo je da su druga izvješća o akutnom invazivnom gljivičnom sinusitisu pronašla ovaj oblik isključivo u teškim slučajevima stanja imunodeficijencije osobito u bolesnika s malignim hemoblastozama kao što su akutna leukemija ili stanja transplantacije koštana srž. Na kraju, tu su i alergijski gljivični sinusitisi, o kojima neće biti riječi u ovom poglavlju.

Ne invazivna aspergiloza upala sinusa.

Akutni rinosinuitis najčešće uzrokuju bakterijski ili virusni uzročnici. U kroničnim i rekurentnim oblicima neinvazivnog rinosinuitisa gljivice također mogu biti uzročnici. Prikazani simptomi obično su nespecifični i mogu dovesti do kašnjenja u dijagnozi. Međutim, u izoliranim sfenoidnim sinusima, približno 20% bolesti može uzrokovati nakupine gljivica, s Aspergillusom kao najčešćim patogenom. Do 60% slučajeva procesa s stvaranjem gljivičnih kvržica, kultura gljivica se ne može odrediti, a samo histološki pregled može biti osnova za dijagnozu.

Klasifikacija.

Neinvazivni oblici Aspergillus sinusitisa gotovo se uvijek javljaju kod imunokompetentnih pacijenata, koji se općenito mogu podijeliti na alergijski sinusitis i gljivične sinusne kvržice ili micetome. Međutim, druge publikacije prikazuju druge manifestacije. Prospektivna studija iz Indije opisala je tri vrste sinusne aspergiloze, koje su nazvane kroničnom invazivnom, neinvazivnom (gljivasta kugla) i neinvazivnom destruktivnom. za neinvazivne destruktivne i kronične invazivne bolesti provedena je dodatna kemoterapija.

Dijagnostika.

Većina bolesnika s alergijskim gljivičnim sinusitisom pati od kroničnog sinusitisa, nosnih polipa, astme i atopije. Znakovi alergijskog gljivičnog sinusitisa su prisutnost "alergijskog mucina" u sinusima, koji je često višeslojan i sastoji se od staničnih ostataka, eozinofila, Charcot-Leidenovih kristala i samo male količine gljivičnih elemenata. Drugi neinvazivni oblik Aspergillus sinusitisa, sinusni micetom, po mogućnosti se naziva gljivicom ili aspergilomom. Turska studija provedena između 1993. i 1997. opisala je 27 slučajeva gljivične upale sinusa. Od toga su 22 bila neinvazivna oblika, a 5 invazivnih. Kod jedanaest pacijenata dijagnosticiran je micetom, kod devet alergijski gljivični sinusitis, kod tri akutni fulminantni (fulminantni) sinusitis, a kod dva kronični mlohavi sinusitis, iako dva bolesnika nisu uvrštena ni u jednu od četiri podskupine sinusitisa. U svim slučajevima, gljivični patogen micetoma identificiran je kao Aspergillus.

Bolesnici s aspergilomom sinusa obično prijavljuju bol u licu, začepljenost nosa, iscjedak iz nosa i loš zadah (kakozmija). Rendgen obično pokazuje jednostranu leziju maksilarnog sinusa, ali može biti zahvaćeno nekoliko sinusa. U većine bolesnika s aspergilomom sinusa, kompjutorizirana tomografija (CT) otkriva heterogenu gustoću u zahvaćenim sinusima, uključujući mikrokalcifikacije ili materijale metalne gustoće. Ove radiološke promjene određene su taloženjem kalcijevih soli i stvaranjem gljivičnih kamenaca. Detekcija gljivičnog micelija u gljivičnom bolusu ima preko 90% osjetljivost u postavljanju dijagnoze, dok kultura ima puno manju osjetljivost (manje od 30%) kod ovog podtipa gljivičnog sinusitisa. Dakle, zbog niske osjetljivosti mikološke kulture, histologiju uvijek treba koristiti za postavljanje dijagnoze gljivičnog sinusitisa. Koji čimbenici, isključujući alergije, doprinose stvaranju Aspergillus sinusitisa u imunokompetentnih pacijenata uglavnom je nepoznato. Nedavni podaci dobiveni istraživanjem imunokompetentnih kunića pokazali su da je poremećena aeracija paranazalnih sinusa čimbenik ulaska gljivičnih spora i najvažniji faktoršto dovodi do razvoja gljivičnog sinusitisa.

Unatoč odsutnosti invazije tkiva gljivicama kod alergijskog gljivičnog sinusitisa uzrokovanog gljivicama iz roda Aspergillus i aspergilomom paranazalnih sinusa, ove podvrste gljivičnog sinusitisa mogu razviti uključivanje susjednih struktura u upalni proces, što ponekad zahtijeva kirurško liječenje. Alergijski Aspergillus sinusitis ili sinusni aspergilom može biti popraćen orbitalnim pa čak i intrakranijalnim širenjem, uzrokujući proptozu, diplopiju, gubitak vida i paralizu kranijalnih živaca. Neki pojedinci s alergijskim gljivičnim sinusitisom ili aspergilomom sinusa mogu imati eroziju kostiju, obično zbog kronične upale te širenje gljivične mase u većoj mjeri nego zbog invazije gljiva u tkivo. Svi sinusi mogu biti zahvaćeni, ali prevladava lezija lamina papiracea.

Serija koju su opisali Liu i suradnici opisala je 21 imunokompetentnog pacijenta prosječne dobi od 25 godina (9 do 46 godina) i omjera muškaraca i žena od 3,75:1. Svi su bolesnici u anamnezi imali kronični sinusitis s rendgenskim dokazom zahvaćenosti više sinusa. Petnaest ih je imalo nosne polipe, osam je imalo CT erozije kostiju, osam je imalo intrakranijalnu ekstenziju, a šest je imalo proces lamina papiracea.

Zbog širenja upalnog procesa s erozijom kosti u podskupini imunokompetentnih bolesnika s neinvazivnim gljivičnim sinusitisom, neki autori skovali su termin "destruktivna neinvazivna sinusna aspergiloza" i "erozivni gljivični sinusitis", definirajući ovu bolest kao intermedijarnu. oblika između aspergiloma, alergijskog i kroničnog gljivičnog sinusitisa, međutim, ti pojmovi ne definiraju temeljne uzroke bolesti.

Tablica 1. Klinički i patološki podtipovi Aspergillus sinusitisa.

Podvrsta sinusitisa	Klinički	Imunosupresija	Histopatologija
neinvazivna
Alergičan	Kronični sinusitis, polipi, često atopija		"Alergijski mucin" s eozinofilima, Charcot-Leyden kristalima, ali malo micelija; nema invazije tkiva	Debridman, aeracija sinusa, steroidi
Kvržica gljive (aspergilom ili micetom)	Simptomi kroničnog sinusitisa, nosni polipi, kalcifikacija sinusa, ponekad atopija		Kvržica gljive koja sadrži micelij može sadržavati kamenac, ali nema invazije tkiva.	debridman, aeracija sinusa
invazivna
Akutna (brza munja)	Groznica, bol, iscjedak iz nosa ili začepljenost, epistaza, periorbitalni edem, brz početak		Invazija sluznice, submukoze, kostiju i krvnih žila s teškom nekrozom tkiva
Kronično	Simptomi kroničnog sinusitisa, koji se često pogrešno dijagnosticira kao pseudotumorozna upala povezana sa sindromom vrha orbite		Raspršeni kronični upalni infarkt s vaskularnom invazijom gljivičnih elemenata, gustim nakupljanjem micelija	Debridman/resekcija ako je moguće, rano započinjanje sustavne antifungalne terapije (po mogućnosti vorikonazol)
Granulomatozna	Kronični sporo progresivni sinusitis povezan s proptozom		Teška granulomatozna upala bez nekroze tkiva, ali koja se često širi izvan sinusa	Debridman/resekcija ako je moguće, primjena sustavne antifungalne terapije

Terapija.

Liječenje neinvazivnog Aspergillus sinusitisa sastoji se od kirurškog uklanjanja alergijskog mucina ili bolusa gljivica i aeracije sinusa pod endoskopskim nadzorom. Korištenjem ovih pristupa većina bolesnika s Aspergillus sinusnom bolešću postiže dugotrajnu remisiju i ne zahtijeva dodatno liječenje. Međutim, bolesnici s alergijskim oblicima Aspergillus sinusitisa često imaju recidiv ove bolesti. Ispiranje izotoničnom fiziološkom otopinom, lokalna ili sistemska kortikosteroidna terapija, kao i imunokorekcijska terapija mogu spriječiti mukoidnu okluziju i potisnuti upalni odgovor u ovih bolesnika.

Ograničeni broj infekcija ne zahtijeva sustavnu antifungalnu terapiju, a poboljšanje nije dokazano u bolesnika s neinvazivnim oblicima Aspergillus sinusitisa. Međutim, kortikosteroidna terapija može smanjiti lokalnu upalu, što je povezano sa smanjenjem broja relapsa u bolesnika s alergijskim gljivičnim sinusitisom. U promatranju 21 bolesnika s alergijskim gljivičnim sinusitisom, svi su primili transnazalnu ili transmaksilarnu endoskopiju izvedenu za debridman ili irigaciju, šest pacijenata je podvrgnuto orbitalnoj dekompresiji i 3 - bifrontalnoj kraniotomiji za uklanjanje intrakranijskog ekstraduralnog procesa. Ni kod jednog bolesnika nije došlo do izlučivanja cerebrospinalne tekućine. U postoperativnom razdoblju jedan je bolesnik liječen amfotericinom B, a ostalih 20 kratkotrajno je primilo kortikosteroide. Karci i sur. izvijestili su o nizu od 27 pacijenata s gljivičnim sinusitisom, uključujući 22 bolesnika s neinvazivnim Aspergillus sinusitisom, svi liječeni endoskopskom operacijom sinusa. Infekcija se ponovila kod 2 s alergijskim gljivičnim sinusitisom i kod drugog bolesnika s kroničnim invazivnim sinusitisom unutar 20 mjeseci.

Akutni (fulminantni) invazivni Aspergillus sinusitis.

Fulminantni ili akutni invazivni Aspergillus sinusitis prvi put je opisan kao zasebna bolest 1980. godine. Ovaj agresivni oblik Aspergillus sinusitisa karakterizira iznenadni početak s brzom progresijom i tendencijom destruktivne invazije susjednih struktura. Ovaj se proces razvija isključivo u bolesnika s teškom imunodeficijencijom, uključujući bolesnike s dubokom neutropenijom (tj. akutnom leukemijom, aplastičnom anemijom i stanja nakon kemoterapije), bolesnike s AIDS-om ili bolesnike nakon transplantacije koštane srži. Treba napomenuti da je akutni invazivni aspergillus sinusitis rjeđi od invazivne plućne aspergiloze, s incidencijom sinusa od samo 5% u usporedbi s incidencijom pluća od preko 56% u imunokompromitiranih pacijenata s invazivnom aspergilozom. Međutim, invazivna plućna aspergiloza i sinusitis mogu koegzistirati u odabranih bolesnika.

Prijavljena incidencija invazivnog gljivičnog sinusitisa u pacijenata s transplantiranom koštanom srži varira između 1,7% i 2,6% u dvije ustanove između 1983. i 1993. godine. Kennedy i sur. objavili su da preživljenje u invazivnom gljivičnom sinusitisu ne ovisi o dobi bolesnika, broju leukocita na početku bolesti, dozi i vrsti antifungalne terapije te stupnju kirurške resekcije. Njihovo je istraživanje zaključilo da je samo intrakranijska i/ili orbitalna zahvaćenost loš prognostički znak. Značajan udio pacijenata (50%) ne oporavi se od invazivnog gljivičnog sinusitisa unatoč oporavku neutrofila nakon transplantacije. U ovoj seriji, 61% pacijenata koji su umrli od infekcije imali su prethodnu veliku operaciju u odnosu na 55% onih koji su se oslobodili infekcije. Nasuprot tome, Gillespie et. al. zaključili su da se složena kirurška resekcija s negativnim rubovima i oporavak od neutropenije čini kritičnim čimbenikom za preživljavanje pacijenata s invazivnim gljivičnim sinusitisom.

Mikrobiologija i patologija.

Aspergillus flavus izoliran je kod većine bolesnika s akutnim invazivnim gljivičnim sinusitisom. Kennedy i sur. izvijestio da je a. flavus (n=9), Aspergillus fumigatus (n=3) i druge nespecificirane vrste Aspergillus (n=2) izolirane su iz 26 pacijenata s transplantiranom koštanom srži s invazivnim gljivičnim sinusitisom. Drakoš i sur. opisao je 11 pacijenata s invazivnim gljivičnim sinusitisom koji se pojavio među 423 pacijenta s transplantiranom koštanom srži i izoliranim A. flavus u 7 bolesnika i Aspergillus qadrilineatus u 1 bolesnika. Međutim, većina podataka o invazivnom gljivičnom sinusitisu objavljena je prije više od 10 godina i u tom smislu, trenutna epidemiologija A. flavus ostaje uglavnom nepoznat. Nije jasno zašto je A . flavus, a ne A. fumigatus je dominantna plijesan koja se nalazi u akutnom gljivičnom sinusitisu. Zanimljivo, spore A. flavus nešto veći od A. fumigatus (8 naspram 3,5 μm), što može pridonijeti njihovom zadržavanju u gornjim dišnim putovima. U akutnom invazivnom sinusitisu, histologija obično pokazuje gljivičnu invaziju sluznice, submukoze, kosti i krvnih žila s opsežnom nekrozom tkiva. Obično je prisutna i invazija tkiva neutrofilima, ali može biti manje izražena ili odsutna u bolesnika s neutropenijom. Nedavno je ustanovljena važna uloga neutrofila kao obrambeni mehanizam protiv aspergiloze paranazalnih sinusa, što je utvrđeno na eksperimentalnim mišjim modelima u kojima su neutrofili smanjeni antigranulocitnim monoklonskim protutijelima. Prisutnost neutrofila bila je osnova za zaštitu paranazalnih sinusa od akutne infekcije Aspergillusom i za uklanjanje identificiranih micelijskih masa.

Dijagnostika.

Perzistentna gljivična invazija susjednih struktura česta je i prijeteća komplikacija koja može dovesti do orbitalnog celulitisa, retinitisa, destrukcije nepca i stvaranja apscesa mozga. Simptomi koji mogu pomoći u postavljanju brze dijagnoze u rizičnoj skupini uključuju vrućicu, bol u licu, začepljenost nosa ili gnojni iscjedak, epitaksu i periorbitalni edem. CT ili MRI omogućuju rano otkrivanje upalnog edema mekog tkiva, destrukcije kosti ili invazije susjednih struktura te omogućuju naknadne dijagnostičke mjere i kirurško liječenje. Za točnu dijagnozu akutnog invazivnog Aspergillus sinusitisa potrebna je biopsija tkiva, ali to dovodi do neželjenog rizika od krvarenja kod pacijenata s trombocitopenijom i može zahtijevati opću anesteziju. Rigidna nazalna endoskopija može se preporučiti u rizičnih pacijenata sa specifičnim simptomima i može otkriti promjenu boje sluznice, kruste, ulceracije i može omogućiti ciljanu biopsiju. Ako je biopsija moguća, rutinska priprema uzoraka je naporna i odgađa dijagnozu. U nedavnoj studiji, zamrznute biopsije uspoređene su s dugoročnim biopsijama dobivenim od 20 pacijenata s invazivnim gljivičnim sinusitisom. Evaluacija zamrznutih biopsija dala je osjetljivost od 84% i specifičnost od 100% za prisutnost invazivne gljivične infekcije. Osim toga, analiza zamrznutih biopsija ispravno je razdvojila slučajeve aspergiloze od slučajeva bez aspergiloze. Korištenjem ove tehnike brža dijagnoza može dovesti do bržeg započinjanja odgovarajuće terapije i odrediti količinu potrebnog kirurškog liječenja. Kultura brisa nosa ima prihvatljivu osjetljivost, ali prilično nisku specifičnost za sumnju na invazivni Aspergillus sinusitis. Važno je napomenuti da kulture dobivene ispiranjem nosa zdravih dobrovoljaca često uzrokuju rast gljivica (preko 90%), uključujući vrste Aspergillus.

Obećavajući dijagnostički pristupi su identifikacija gljivica iz nakupina gljivica dobivenih iz maksilarnih sinusa korištenjem PCR-a s univerzalnim gljivičnim početnicama na 28S rDNA i identifikacija pojačanja hidrolizom sa sondama specifičnim za vrstu zajedno sa sekvenciranjem koje uključuje gljivice iz roda Aspergillus kao što je A. fumigatus, A. flavus, A. Niger, A. terreus i A. glaukus. U jednom je istraživanju 112 uzoraka dobiveno od pacijenata s histološki dokazanom gljivičnom infekcijom. Osamdeset i jedan uzorak iz maksilarnih sinusa utopljen je u parafin, a 31 su bile svježe biopsije. DNA gljivica nađena je u svim svježim biopsijama i samo u 71 (87,7%) uzorku tkiva u parafinu. Analiza sekvenciranja bila je najosjetljivija tehnika, jer su pozitivni rezultati dobiveni u 28 (90,3%) svježih uzoraka u usporedbi s 24 (77,4%) uzorka primjenom tehnike hibridizacije i samo 16 (51,6%) uzoraka primjenom metode kulture.

Liječenje.

Kada su prisutni simptomi i manifestacije invazivnog Aspergillus sinusitisa, potrebno je kirurški zahvat i aktivno uklanjanje mrtvog tkiva koje može podržati rast gljivica kako bi se dobio materijal za histološku pretragu. Nakon toga treba odmah započeti antimikotičnu terapiju širokog spektra, čak i prije nego što se dobiju histološki dokazi o invaziji tkiva. Složena resekcija, uključujući veliku resekciju, poboljšava preživljenje i treba je pokušati.

Što se tiče antifungalne terapije, amfotericin B je bio standard liječenja u prošlosti i može se koristiti kao alternativni lijek kada su resursi oskudni. Nasuprot tome, neka su istraživanja uspješno koristila itrakonazol, sam ili u kombinaciji s amfotericinom B. Međutim, odgovor na amfoterin B je ograničen, s potpunim izlječenjem ili stopom održive remisije od samo oko 30%. Koristeći liposomalni amfotericin B kao terapiju druge linije kod sedam pacijenata s invazivnom sinonazalnom aspergilozom kod kojih nije uspjela konvencionalna terapija amfotericinom B, Weber i Lopez-Berestein (1987.) su izvijestili o izlječenju ove bolesti kod pet pacijenata. Nasuprot tome, ponovno je opisana stopa smrtnosti od najmanje 50%. Noviji lijekovi kao što su kaspofungin, mikafungin ili vorikonazol opisani su kao učinkoviti tretmani za akutni invazivni Aspergillus sinusitis kod imunokompromitiranih pacijenata kao monoterapija ili u kombinaciji (lijek druge linije). Ova opažanja su pokazala da je učinak najnoviji lijekovi kao terapija druge linije u nekim je slučajevima izvediva i bez kirurške intervencije. Općenito, budući da podaci iz randomiziranih prospektivnih studija nisu dostupni za ove rijetke indikacije, strategija antifungalne terapije za akutni invazivni Aspergillus sinusitis trebala bi biti u skladu sa strategijom za liječenje nivazivne plućne aspergiloze koja podržava vorikonazol kao prvu liniju terapije.

Kronični nivazivni Aspergillus sinusitis.

Bolesnici s kroničnim invazivnim Aspergillus sinusitisom pate od komorbiditeta koji uzrokuju niske razine imunosupresije (npr. loše kontrolirani dijabetes melitus ili dugotrajno liječenje kortikosteroidima). Kronični invazivni gljivični sinusitis može se razlikovati od druga dva oblika invazivnog gljivičnog sinusitisa po svom kroničnom tijeku, gustom nakupljanju micelija s formiranjem micetoma i povezanosti sa sindromom vrha orbite, dijabetes melitusom i liječenjem kortikosteroidima. Sindrom orbitalnog vrha karakteriziran je smanjenim vidom i pokretima očiju zbog orbitalne mase. Ovo se stanje može pogrešno dijagnosticirati kao upalni pseudotumor i terapija kortikosteroidima može se započeti prije odgovarajućeg pregleda oka i biopsije. Optimalna strategija liječenja još nije utvrđena, ali zbog loše prognoze kronični invazivni aspergillus sinusitis treba liječiti na isti način kao i akutni invazivni aspergillus sinusitis, odnosno antimikoticima širokog spektra.

Kronični granulomatozni invazivni Aspergillus sinusitis.

Kronični granulomatozni sinusitis je sindrom polagano progresivnog sinusitisa povezanog s proptozom, koji se također naziva flakcidni gljivični sinusitis ili primarni paranazalni granulom. U ovom stanju histološki preparati pokazuju izraženu granulomatoznu upalu. Primarni paranazalni Aspergillus granulom je, prema jednoj definiciji, sporo progresivna kronična infekcija sinusa koja se proteže izvan sinusa. To je primijećeno samo kod pacijenata iz Sudana, Indije, a po jedan slučaj opisan je u Saudijskoj Arabiji i Sjedinjenim Državama. Mikroskopski se razlikuje od kronične invazivne gljivične infekcije: postoje pseudotuberkuli koji sadrže divovske stanice, histiocite, limfocite, plazma stanice, novostvorene kapilare, eozinofile i elemente gljiva iz roda Aspergillus. Dawlatly et al sugerirali su da bi se, s obzirom na geografske sličnosti između sjevernog Sudana i Saudijske Arabije, neka od granulomatoznih upalnih stanja koja se javljaju u Saudijskoj Arabiji, a kod kojih etiološki uzročnik nije identificiran, mogla uključiti u ovu kategoriju.

Opisi koji nisu izvedeni iz Afrike ili Indijskog potkontinenta (npr. iz Sjedinjenih Država) sugeriraju da primarni paranazalni Aspergillus granulom pogađa gotovo isključivo Afroamerikance. Postoji li utjecaj klime i/ili genetske predispozicije još uvijek nije poznato. Bolesnici su imunokompetentni i zaraze se gotovo isključivo s A. flavus. Zanimljivo je da često imaju eroziju kosti i razaranje tkiva koje se javlja kao rezultat masovnog širenja, a ne vaskularne invazije. Većina pogođenih osoba ima jednostranu proptozu. Jasna regresija obično se javlja nakon operacije kojom se uspostavlja odgovarajuća aeracija sinusa. Međutim, stopa recidiva je vrlo visoka (otprilike 80%) i postoje prijedlozi da primjena antimikotika može sugerirati poboljšanje, ali optimalna terapija za takva stanja ostaje nejasna.

Aspergiloza je gljivična bolest uzrokovana gljivicama iz roda Aspergillus koja pogađa ljude, a očituje se pojavom primarnih žarišta u plućnom tkivu, različitim kliničkim lezijama koje u slučaju teške imunodeficijencije mogu dovesti do smrti.

Gljive iz roda Aspergillus široko su rasprostranjene u prirodi i nalaze se u tlu, sijenu, žitaricama, prašini raznih prostorija, osobito nakon obrade životinjske kože i dlake. Važna epidemiološka točka je njihova česta sjetva u česticama prašine medicinskih ustanova, što određuje mogućnost nozokomijalnih gljivičnih infekcija.

Uzroci aspergiloze

Uzročnik su plijesni iz roda Aspergillus, od kojih je najčešći predstavnik Aspergillus fumigatus (80% svih slučajeva aspergiloze), rjeđe Aspergillus vlavus, Aspergillus niger i druge. Gljive iz roda Aspergillus (ili Aspergillus spp.) pripadaju plijesnima, otporne su na toplinu, a visoka vlažnost zraka povoljan je uvjet za postojanje. Gljive roda Aspergillus često se nalaze u stambenim prostorima, često se nalaze na površini neprikladnih prehrambenih proizvoda. Patogena svojstva aspergila određena su sposobnošću izlučivanja alergena, što se očituje teškim alergijskim reakcijama, oštećenjem pluća, primjer za što je bronhopulmonalna aspergiloza. Također, neki od predstavnika gljiva mogu lučiti endotoksin koji može uzrokovati intoksikaciju. Aspergillus je otporan na isušivanje, može se dugo čuvati u česticama prašine. Štetne za gljive su otopine formalina i karbolne kiseline.

Mehanizam infekcije je aerogeni, a glavni put je zračno-prašinski: s česticama prašine gljivice ulaze u dišne putove. ova vrsta. Postoje profesionalne rizične skupine za infekciju aspergilozom: poljoprivredni radnici; djelatnici tkaonica i predionica, kao i imunokompromitirani pacijenti medicinske bolnice koji su u opasnosti od nozokomijalne infekcije.

Dodatni mehanizam infekcije je endogena infekcija aspergilusom u slučaju da su gljivice ovog roda već prisutne na sluznicama. Glavni čimbenik koji doprinosi endogenom širenju infekcije je imunodeficijencija, u kojoj se u 25% slučajeva razvijaju mikoze različitih etiologija, ali glavni udio (do 75%) je aspergiloza.

Osoba s aspergilozom nije zarazna drugima, takvi slučajevi nisu opisani.

Osjetljivost stanovništva je univerzalna, ali ljudi s oslabljenim imunitetom obolijevaju tijekom kroničnih bolesti, onkoloških procesa, nakon transplantacije organa i tkiva, s HIV infekcijom i dr. Sezonalnost kod aspergiloze nije zabilježena.

Imunitet nakon infekcije je nestabilan, ponavljaju se bolesti u skupini imunodeficijentnih pacijenata.

Patogeni učinak Aspergillus spp. po osobi

Ulazna vrata infekcije u velikoj većini slučajeva su sluznica gornjeg dišnog trakta. U početku se aspergili nalaze površinski, zatim se produbljuju, uzrokujući ulceraciju sluznice.

Aspergiloza, mjesto ozljede

1) Čak zdrava osoba kod udisanja velike koncentracije spora aspergilusa može se razviti upala pluća – intersticijska upala pluća. Posebnost intersticijske pneumonije kod aspergiloze je stvaranje specifičnih granuloma koji se sastoje od divovskih epitelnih stanica (tzv. granulomi epitelnih stanica). Aspergillus granulomi (aspergilomi) su sferičnog oblika i centralno smještena žarišta gnojne upale u kojima su smještene hife gljivica, a po periferiji divovske stanice. Mjesta lokalizacije aspergiloma su gornji dijelovi pluća, što se potvrđuje RTG snimkom. Gljivice se nalaze u zahvaćenoj sluznici bronha, u plućnim šupljinama, bronhiektazijskim žarištima i cistama, u ovom obliku gljivice ne prodiru u plućno tkivo (neinvazivna aspergiloza).

2) Paralelno s porazom dišnog sustava kod aspergiloze, dolazi do smanjenja imunološke reaktivnosti tijela (imunodeficijencija). Opisani su slučajevi komplikacija popratnih bolesti unutarnjih organa, sluznice i kože. Primjer su apscesi pluća, kronični bronhitis, bronhiektazije, rak pluća, tuberkuloza, protiv kojih je nastao plućni oblik aspergiloze, što je, naravno, uzrokovalo komplikaciju glavnog procesa. Posljednja desetljeća pokazuju učestalost aspergiloze kod imunokompromitiranih osoba (inficirani HIV-om, bolesnici s rakom koji primaju imunosupresivnu terapiju, primatelji organa).

3) Jedan od mogućih poraza s aspergilozom - oštećenje unutarnjih organa i sustava (invazivna aspergiloza), koja se javlja u velikoj većini slučajeva u pozadini značajnog smanjenja imuniteta. Do 90% pacijenata s ovom lezijom ima dvije od moguće tri značajke:
broj granulocita u krvi je manji od 500 stanica u 1 µl;
terapija visokim dozama glukokortikosteroida;
citostatska terapija.
Kod invazivne aspergiloze, aspergilom se može formirati u unutarnjim organima. Zanošenje gljivica događa se hematogeno (s protokom krvi). Prvo su zahvaćena pluća, a zatim pleura. Limfni čvorovi i drugih unutarnjih organa. Značajka - mogućnost stvaranja apscesa na mjestu granuloma u većini slučajeva. Priroda procesa nalikuje septičkom, u kojem je smrtnost prilično visoka (do 50%).

4) Alergijsko restrukturiranje tijela - gljivični antigeni su moćni alergeni koji mogu izazvati alergijske reakcije s dominantnom lezijom bronhopulmonalnog stabla.

Simptomi aspergiloze

Aspergiloze se dijele na invazivne (češće su zahvaćena mjesta prodora patogena - sinusi, koža, donji dišni putovi), saprofitne (otomikoza, plućni aspergilom) i alergijske (bronhopulmonalna alergijska aspergiloza, aspergilusni sinusitis).

Klinički se razlikuju sljedeći oblici bolesti:
1) bronhopulmonalni oblik;
2) septički oblik;
3) oblik oka;
4) oblik kože;
5) poraz ENT organa;
6) oštećenje kostiju;
7) drugi rjeđi oblici aspergiloze (oštećenje sluznice usne šupljine, reproduktivnog sustava i dr.).

Bronhopulmonalni oblik- najčešći oblik aspergiloze, karakteriziran simptomima traheitisa, bronhitisa ili traheobronhitisa. Bolesnici se žale na slabost, pojavu kašlja sa sivim ispljuvkom, moguće s tragovima krvi, s malim kvržicama (nakupine gljivica). Tijek bolesti je kroničan. Bez specifičnog liječenja, bolest počinje napredovati - pluća su zahvaćena pojavom upale pluća. Pneumonija se razvija ili akutno ili komplicira tijek kronični proces. U akutnoj pojavi, temperatura bolesnika raste na 38-39 ° C, groznica pogrešnog tipa (maksimalno ujutro ili poslijepodne, a ne u večernje vrijeme, kao i obično). Pacijent drhti, zabrinut zbog izraženog kašlja s viskoznim ispljuvkom mukopurulentne prirode ili krvi, otežano disanje, bol u prsima pri kašljanju i disanju, gubitak težine, nedostatak apetita, sve veća slabost, obilno znojenje. Pri pregledu se čuju vlažni sitnomjehurasti hropci, šum pleuralnog trenja, skraćenje perkusijskog zvuka.

Aspergiloza, bronhopulmonalni oblik

Mikroskopija sputuma otkriva zelenkasto-sivkaste nakupine koje sadrže nakupine micelija aspergillus. U perifernoj krvi, izražena leukocitoza (do 20 * 109 / l i više), povećanje ESR, povećanje eozinofila. rendgen - upalni infiltrati zaobljeni ili ovalni oblici s infiltrativnom osovinom duž periferije, s tendencijom propadanja.

U kroničnom tijeku aspergiloze ne pojavljuju se nasilni simptomi, gljivični proces se češće preklapa s postojećom lezijom (bronhiektazije, apsces, itd.). Pacijenti se često žale na miris plijesni iz usta, promjenu prirode ispljuvka s zelenkastim grudicama. Samo radiološki se uočava pojava sferičnog zasjenjenja u postojećim kavitetima uz prisustvo sloja zračnog plina sa stijenkama kaviteta - tzv. "polumjesečasti halo".

Plućna aspergiloza, aureola u obliku polumjeseca

Prognoza oporavka u bronhopulmonalnom obliku ovisi o težini tijeka procesa i stanju imuniteta i kreće se od 25 do 40%.

Septički oblik aspergiloze javlja se s oštrim supresijom imuniteta (na primjer, faza AIDS-a s HIV infekcijom). Proces se odvija prema vrsti gljivične sepse. Zajedno s primarnom lezijom pluća, uključenost unutarnjih organa i sustava pacijentovog tijela u proces progresivno se povećava, širenje gljivične infekcije događa se hematogeno. Prema učestalosti oštećenja, ovo probavni sustav- gastritis, gastroenteritis, enterokolitis, kod kojih se pacijenti žale na neugodan miris plijesni iz usta, mučninu, povraćanje, poremećaje stolice s izlučivanjem tekuća stolica s pjenom koja sadrži micelij gljive. Često postoje lezije kože, organa vida (specifični uveitis), mozga (aspergiloma u mozgu). Ako se aspergiloza razvije kod osobe zaražene HIV-om, tada bolest prate i druge oportunističke infekcije (kandidijaza, kriptosporidioza, pneumocistična pneumonija, Kaposijev sarkom, herpes infekcija). Prognoza za bolest je često nepovoljna.

Aspergiloza ENT organa nastavlja s razvojem vanjskog i srednjeg otitis media, oštećenje paranazalnih sinusa - sinusitis, grkljan. Pri zahvatu očiju nastaje specifični uveitis, keratitis, rjeđe endoftalmitis. Ostali oblici bolesti izuzetno su rijetki. Aspergiloza koštanog sustava očituje se pojavom septički artritis, osteomijelitis.

Značajke tijeka aspergiloze kod pacijenata zaraženih HIV-om.

Aspergiloza je najčešći oblik gljivične infekcije u ovoj skupini bolesnika. Svi pacijenti su u posljednjoj fazi HIV infekcije – fazi AIDS-a. Aspergillus sepsa razvija se brzo, sa teški tok i prognoza. Broj CD4 obično ne prelazi 50/µl. RTG otkriva obostrano žarišno zasjenjenje sferni oblik. Uz pluća su zahvaćeni i organi sluha (otomikoza), oštećenje vida s razvojem keratitisa, uveitisa, endoftalmitisa, a često može biti zahvaćen i kardiovaskularni sustav (gljivično oštećenje valvularnog aparata srca, endokarditis, miokarditis) .

Komplikacije aspergiloze javljaju se u nedostatku specifičnog liječenja i na pozadini imunodeficijencije i predstavljaju pojavu opsežnih apscesa, kronične opstruktivne plućne bolesti, plućne fibroze, oštećenja unutarnjih organa.
Prognoza bolesti kod imunodeficijencija je nepovoljna.

Dijagnoza aspergiloze

Preliminarna dijagnoza je klinička i epidemiološka. Pojava određenih simptoma bolesti u kombinaciji s podacima o prisutnosti određene profesije, prisutnosti popratna bolest i imunosupresivna terapija, kao i teška imunodeficijencija, sklone liječnike u korist moguće aspergiloze.

Konačna dijagnoza zahtijeva laboratorijsku potvrdu bolesti.
1) Mikološki pregled materijala (sputum, bronhijalni materijal - brisevi, biopsije zahvaćenih organa, strugotine sluznice, brisevi-otisci). Iz krvi je izolacija gljivica rijetka, pa dijagnostički nalaz krvi nema nikakvu vrijednost.
2) Serološka studija krvi u svrhu otkrivanja protutijela na aspergillus (ELISA, RSK), povećanje koncentracije IgE.
3) Parakliničke studije: opća analiza krvi: leukocitoza, eozinofilija, povećan ESR.
4) Instrumentalno istraživanje: rendgenski pregled, CT pluća (otkrivanje sferičnih ili ovalnog oblika volumetrijski infiltrati jednostrani ili simetrični, otkrivanje sferičnih infiltrata u prethodno postojećim šupljinama sa srpastim prosvjetljenjem duž periferije).
5) Posebne pretrage: bronhoskopija, ispiranje bronha, bronhoalveolarna lavaža ili transtorakalna aspiracijska biopsija, nakon čega slijedi pregled uzoraka radi utvrđivanja patomorfoloških promjena: histološki, žarišta nekroze, hemoragijski infarkti, vaskularne lezije invazivne prirode, otkrivanje hifa aspergilusa. otkriveno.

Aspergiloza, rast gljivica u materijalu

Diferencijalna dijagnoza se provodi s plućnim lezijama druge gljivične etiologije (kandidijaza, histopalismoza), plućnom tuberkulozom, rakom pluća, apscesom pluća i drugima.

Liječenje aspergiloze

Organizacijske i režimske mjere uključuju hospitalizaciju prema indikacijama (teški oblici bolesti, invazivna aspergiloza), odmor u krevetu tijekom cijelog febrilnog razdoblja i potpunu prehranu.

Terapeutske mjere uključuju kirurške metode i konzervativnu terapiju.

1) Konzervativna terapija lijekovima je težak zadatak i predstavljena je imenovanjem antimikotika: itrakonazol 400 mg / dan oralno u dugim tečajevima, amfotericin B 1-1,5 g / kg / dan intravenski s teškim imunodeficijencijama, vorikonazol 4-6 mg / kg 2 r / dan intravenozno, pospakonazol 200 mg 3 r / dan oralno, kaspofungin 70 mg-50 mg intravenozno. U pozadini liječenja, titri protutijela na aspergillus imaju tendenciju povećanja, nakon čega slijedi postupno smanjenje. Terapija se nadopunjuje lijekovima za opće jačanje, vitaminskom terapijom. Svi lijekovi imaju kontraindikacije i propisuje ih isključivo liječnik i pod njegovom kontrolom.

2) Kirurške metode: lobektomija s uklanjanjem zahvaćenih područja pluća.
Često su takve metode učinkovite i potvrđuju odsutnost recidiva bolesti. Kada se proces proširi, povezuje se konzervativna terapija.

Učinkovitost liječenja veća je pri korištenju mogućnosti smanjenja doza istodobne glukokortikosteroidne i imunosupresivne terapije.

Prevencija aspergiloze

1) Pravovremena i rana dijagnoza bolesti, pravovremeni početak specifičnog liječenja.
2) Provođenje zdravstvenih pregleda u profesionalnim rizičnim skupinama (poljoprivredni radnici, zaposlenici tkaonica i predionica).
3) Opreznost u smislu moguće aspergiloze kod skupine imunodeficijencija tijekom primanja imunosupresivne terapije, teških infekcija (HIV i dr.). Pozitivni serološki testovi na antitijela na aspergillus zahtijevaju temeljit pregled bolesnika na bolest.

Specijalist za zarazne bolesti Bykova N.I.

Aspergiloza uzrokovane gljivama iz roda Aspergillus. Obično se bolest razvija u oslabljenih bolesnika i bolesnika s imunodeficijencijom. Kod njih se infekcija očituje nekrozom plućnog tkiva uz stvaranje šupljina ili infiltrata u razna tijela zbog hematogene diseminacije. Kod osoba s normalnim imunitetom i oboljelih od KOPB-a, poput cistične fibroze ili bronhalne astme, Aspergillus spp. uzrokuje egzogeni alergijski alveolitis.

Gljive iz roda Aspergillus su široko rasprostranjeni u prirodi: prisutni su u tlu, vodi, na raspadajućim biljkama. Vjerojatnost kontakta sa sporama patogenih vrsta, prvenstveno Aspergillus fumigatus, izuzetno je velika. Aspergillus fumigatus je uzročnik većine diseminiranih i plućnih oblika aspergiloze; Infektivni uzročnici također uključuju Aspergillus flavus i Aspergillus niger. Do infekcije dolazi udisanjem spora, koje su gotovo uvijek prisutne u okolišu; Nije zabilježen nijedan slučaj prijenosa s čovjeka na čovjeka ili sa životinje na čovjeka.

Glavna rizična skupina aspergiloza su bolesnici s imunodeficijencijama, osobito oni koji se liječe od limfoproliferativnih bolesti i drugih hemoblastoza. Čini se da je prva prepreka razvoju invazivne aspergiloze fagocitoza uzročnika od strane neutrofila i makrofaga. To je vjerojatno razlog zašto pacijenti nakon transplantacije koštane srži često umiru od Aspergillus spp. Uočena je veza između izbijanja aspergiloze u odjelima za transplantaciju i popravnih radova u zgradi, što je neizbježno popraćeno oslobađanjem gljivičnih spora u zrak.

Sve češće postoje izvješća o invazivnim aspergiloza u bolesnika s AIDS-om, kao i u djece s kroničnom granulomatoznom bolešću. U nedostatku kronične bolesti, aspergiloza je rijetka i uvijek ukazuje na predisponirajući faktor. Neinvazivna aspergiloza može zakomplicirati kronične plućne bolesti kao što su tuberkuloza, bronhiektazije, apscesi ili rak pluća.

Klinika aspergiloze u djece

Postoje tri oblika aspergiloza pluća: dvije neinvazivne - aspergilom i alergijska bronhopulmonalna aspergiloza - i invazivna plućna aspergiloza. Aspergilom nastaje kao rezultat naseljavanja šupljine u plućima gljivicama, koje nastaju kao posljedica neke druge bolesti, poput tuberkuloze, histoplazmoze ili bronhiektazije. Gljivice se razmnožavaju u nekrotičnim tkivima bez prodiranja u stijenku šupljine, međutim, neki pacijenti s aspergilomom doživljavaju hemoptize, ponekad obilne, opasne po život.

Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza je alergijska reakcija na gljivice iz roda Aspergillus kod plućnih bolesti kao što su bronhijalna astma i cistična fibroza. Udisanje spora gljivice dovodi do rasta hifa u bronhima i pojave sluzavih čepova, otežano disanje, suho disanje i kašalj. Na kraju se mogu formirati opsežna područja bronhiektazija. Karakterizira ga eozinofilija (u krvi i sputumu) i infiltrati u plućima. Imunološke studije otkrivaju IgE protutijela na Aspergillus spp. te porast ukupnih razina IgE u serumu. Ovaj oblik aspergiloze obično uzrokuje Aspergillus fumigatus; proces ne prolazi do plućnog tkiva.

Invazivna plućna aspergiloza razvija se u pozadini duboke imunodeficijencije, što komplicira terapiju hemoblastoza i transplantaciju organa. Rizik je osobito visok kod dugotrajne neutropenije, liječenja glukokortikoidima i reakcije presatka protiv domaćina. Bolest počinje nekrotičnom bronhopneumonijom s klijanjem gljivičnog micelija kroz stijenke plućnih žila, što često dovodi do tromboze. Otprilike jedna trećina pacijenata razvije emboliju krvnih žila srca, mezenterija, kože, bubrega i jetre. Prodor gljivica u CNS s okluzijom cerebralne žile može dovesti do moždanog infarkta. Smrtnost kod lezija CNS-a doseže 50-90%

Gljive roda Aspergillus mogu rasti kao saprofiti u sumporu vanjskog nosnog hodnika, a također naseljavaju paranazalne sinuse, osobito maksilarne sinuse. Uz normalan imunitet, za izlječenje aspergiloze paranazalnih sinusa dovoljna je drenaža i kiretaža zahvaćenog sinusa. Ponekad rast gljivica postaje invazivan, a proces prelazi na susjedna tkiva, prijeti uništenjem kosti i oštećenjem orbite i mozga. Ova komplikacija je najtipičnija za bolesnike s relapsom akutne leukemije.

aspergiloza kože očituje se nakupljanjem mjehurića s hemoragičnim sadržajem na mjestima ugradnje venskih katetera ili crvenim nekrotičnim mrljama. Rizična skupina uključuje pacijente sa središnjim venskim kateterom i okluzivnim zavojima, međutim opisani su slučajevi kožne aspergiloze kod ljudi s normalnim imunitetom nakon traume.

Za neinvazivne, lokalizirane oblike gljiva mogu rasti u tuberkuloznim kavernama ili stvarati granulome s radijalnim rastom hifa. Kod imunodeficijencije moguć je rast hifa Aspergillus spp. kroz pluća; prodiranje micelija gljive kroz stijenke krvnih žila može dovesti do širenja infekcije. Bojanje hematoksilinom i eozinom obično je dovoljno da se otkriju hife u područjima nekrotizirajuće upale pluća, ali da se vidi karakteristična struktura micelija, može biti potrebno Gomory-Grocott bojenje. Hife Aspergillus spp. imaju promjer od 3-4 mikrona, septirane, s asimetričnim dihotomnim grananjem i izvana se ne razlikuju od hifa drugih gljiva, kao što su Pseudalleschena boydii ili Alternaria spp.

Aspergiloza - mikoza nosnih sinusa u mačaka i pasa

Popis gljivičnih bolesti od kojih kućni ljubimci mogu oboljeti može zauzeti više od jedne stranice. Sve ove patologije su vrlo opasne, jer uvelike iscrpljuju obranu tijela kućnih ljubimaca, a poznati su i smrtni slučajevi. Jedna od najčešćih bolesti je aspergiloza.

Osnovni podaci o bolesti

Aspergiloza je mikoza (tj. gljivična infekcija) koja se razvija u nosu i sinusima mačaka i pasa. U nekim dijelovima zemlje ova patologija može biti prilično česta. Bolest je karakterizirana brzim razvojem kliničkih znakova, uključujući gusti iscjedak iz nosa. Ovu patologiju može biti teško dijagnosticirati i liječiti. Što prije vlasnik veterinar sumnjate da nešto nije u redu, to je vjerojatnije uspješno liječenje.

Kako životinje dobiju gljivičnu infekciju? Uzročnik (odnosno gljivice iz roda Aspergillus) nalazi se gotovo posvuda u vanjskom okolišu. I ljudi i životinje stalno su izloženi ovim gljivama, ali samo neke mogu izazvati bolest.

Tipično, aspergiloza kod životinja razvija samo kod tih osoba čiji je imunološki sustav u početku "nesposoban" ili jako oslabljeni zbog neke bolesti, predisponirani su ljubimci s već postojećim sinusitisom (odnosno oni koji boluju od upale sinusa). Osim toga, gljive se osjećaju posebno ugodno u tijelu životinja koje su dugo liječene. jaki antibiotici ili nesteroidni protuupalni lijekovi.

Konačno, nošenje kućnih ljubimaca kemoterapije ili oni koji imaju pretklinički stadij neke bolesti (dijabetes melitus je posebno opasan po tom pitanju), osjetljiviji su na aspergilozu. Međutim, sve navedeno uopće ne znači da gljiva ne može zaraziti zdrave životinje s normalnim imunološkim sustavom. Imajte na umu da se bolest javlja kod više od 73% pasa, kod mačaka je ova vrsta patologije relativno rijetka.

Kada kućni ljubimac udahne spore gljivica (a, kao što smo rekli, ima ih posvuda), gljivice se nasele u nosnim prolazima. Postoji nekoliko oblika bolesti, od blage infekcije na površini sluznice do najtežih procesa, kada micelij gljive prodire i razara koštanu bazu intrakranijalnih sinusa.

Simptomi i dijagnoza

Koji su simptomi aspergiloze? Postoje tri klinička znaka koja su karakteristična za ovu bolest:

Profuzni "pleksus", a isprva je eksudat bistar, ali naknadno postaje jako oblačno. S vremena na vrijeme nos može krvariti.
Na "facijalnoj" strani nosa, dosta duboko, bolno i gotovo da ne zarasta čirevi .
Bol ili nelagoda u nosu ili području lica. To je lako utvrditi ako pokušate "osjetiti" lice bolesne životinje: sigurno se neće oduševiti.

Kod aspergiloze bit će prisutan jedan, a češće sva tri navedena simptoma. Međutim, kako je lako razumjeti, samo za jednu klinički znakovi govoriti o prisutnosti složene gljivične infekcije pomalo je drsko ... Kako se onda može postaviti dijagnoza?

Postoji nekoliko načina za dobivanje točnih podataka. U najjednostavnijem slučaju uzima se štapić s vatom koji se navlaži toplom fiziološkom otopinom, a zatim se uzimaju brisevi s površine sluznice nosne šupljine. Dijagnoza se postavlja na temelju mikroskopskog pregleda korištenog brisa. Nažalost, ovo je daleko od jamstva. ispravna dijagnoza, budući da čak iu savršeno zdravom ljubimcu u nosu često možete pronaći jednog od predstavnika roda Aspergillus.

To uvelike komplicira dijagnostički proces. Stoga se općenito ne preporučuje korištenje ove metode u otkrivanju aspergiloze. radiografije sinusi i nosna područja često pokazuju destrukciju kostiju sinusa, ali to je već "metoda zadnje šanse", budući da je u takvim fazama proces otišao toliko daleko da su njegove manifestacije (uključujući oslobađanje komadića uništenih kostiju i sluznice) su očiti.

Prikazuje upotrebu malog fleksibilnog bronhoskop(off-label, ali ipak) pregledati sinuse i uzeti biopsija tkiva iz zaraženog područja na granici zdravog i zaraženog područja. Ovo je vrlo učinkovita dijagnostička metoda.

Terapija i prevencija

Kako se liječi aspergiloza kod životinja? Postoje dva oblika: lokalni i sistemski. Za sustavno liječenje uobičajeno korišten oralni lijekovi protiv gljivica . kao što su itrakonazol ili flukonazol. To je samo uspješnost terapije u ovom slučaju rijetko prelazi 70%.

Alternativni pristup uključuje povremene infuzije (izravno u nosnu šupljinu i sinuse) lijek protiv gljivica enilkonazol.Štoviše, u ovom slučaju potrebno je kirurški uvesti drenažu za ispiranje. Operacija je prilično komplicirana, ali se isplati jer se uspješnost liječenja približava 90%. Ova metoda može biti naporna, prljava i ne podnose je sve životinje dobro. Nježniji pristup lokalnom liječenju njemački su veterinari savladali prije ne više od pet godina.

Ljubimac dati lokalni ili opća anestezija (ovisno o veličini i agresivnosti), nakon čega se antifungalno sredstvo, koje djeluje kao klotrimazol(lijek koji se temelji na njemu - Lotrimin), ulijeva se pod pritiskom izravno u sinuse. Uspješnost liječenja prelazi 94%, što je definitivan uspjeh. Unatoč činjenici da je ova metoda testirana na psima, ništa ne sprječava da se primijeni i na mačkama. Bez obzira na način liječenja, najvažniji čimbenici potpune pobjede nad gljivicama su rano otkrivanje i pravodobna terapija. To je jedini način da pobijedite aspergilozu kod pasa i drugih kućnih ljubimaca.

Za velike pse metode su već razvijene i primjenjuju se u praksi. kirurško liječenje . ali i u ovom slučaju pričamo samo o uklanjanju jako korodiranih kostiju. Uklonjena područja mogu se zamijeniti sintetičkim umetcima. Nakon operacije, preporučljivo je isprati šupljine sa sastavima koje smo već spomenuli gore.

Kako se može spriječiti aspergiloza? Aspergillus se ne može prenositi između životinja ili ljudi; infekcija se javlja samo kod osjetljivih osoba, udisanjem spora gljivica(rasprostranjen u okolišu). Dakle, nema posebnih ili općih preventivnih preporuka.

Ali u potpunosti je u vašoj moći osigurati svojim ljubimcima kvalitetnu hranu. na vrijeme ih cijepiti protiv opasnih zaraznih bolesti i provesti pravovremene tretmane protiv helminta. Na taj način možete održati imunološki sustav životinje u dobrom stanju. Također, nemojte samostalno imenovanje i uvođenje lijekova: neki od njih mogu snažno "posaditi" imunološki sustav, što pridonosi nastanku i razvoju širokog spektra gljivičnih bolesti.

Ali! To uopće ne znači da se ne možete brinuti barem o najelementarnijim mjerama opreza i osobnoj higijeni. Vlasnici zaražene životinje nose kontaktne leće to bi trebao znati aspergiloza može izazvati ozbiljna bolest oka. Ako primijetite da se rane stvaraju na ili unutar nosa vašeg ljubimca ili ako ste zabrinuti zbog stalnog curenja šmrka iz njihovih nosnih prolaza, odmah se obratite svom veterinaru. Vašem ljubimcu od toga sigurno neće biti gore, a možda ćete sačuvati i njegovo i svoje zdravlje. Ne zaboravite da je aspergiloza kod mačaka i pasa opasna bolest.

Aspergiloza

Aspergiloza je gljivična bolest. Čiji je uzročnik gljiva Aspergillus. Aspergillus može uzrokovati razne površinske i duboke mikoze unutarnjih organa, kože i sluznica, pa se aspergiloza proučava u nizu kliničkih disciplina: mikologija, pulmologija. otorinolaringologija. dermatologija. oftalmologije i dr. Tijekom posljednja dva desetljeća učestalost infekcije aspergilozom u populaciji porasla je za 20%, što je povezano s povećanjem broja bolesnika s prirođenim i stečenim imunodeficijencijama, širenjem ovisnosti o drogama i HIV infekcijom. neracionalna uporaba antibiotika, uporaba imunosupresivnih lijekova u onkologiji i transplantologiji. Sve ovo još jednom potvrđuje sve veću važnost aspergiloze.

Uzroci aspergiloze

Uzročnici aspergiloze kod ljudi mogu biti sljedeće vrste plijesni iz roda Aspergillus: A. flavus, A. Niger, A. Fumigatus, A. nidulans. A. terreus, A. clavatus. Aspergillus su aerobi i heterotrofi; može rasti na temperaturama do 50°C, dugo postojati kada se osuši i zamrzne. U okolišu su aspergili sveprisutni – u tlu, zraku, vodi. Povoljni uvjeti za rast i razmnožavanje aspergila nalaze se u sustavima ventilacije i tuširanja, klima uređajima i ovlaživačima zraka, starim stvarima i knjigama, vlažnim zidovima i stropovima, dugotrajno uskladištenoj hrani, poljoprivrednim i sobnim biljkama itd.

Infekcija aspergilozom najčešće nastaje inhalacijom udisanjem čestica prašine koje sadrže micelij gljive. Najveći rizik poljoprivredni radnici, radnici u poduzećima za predenje i tkanje papira, mlinari, kao i uzgajivači golubova, osjetljivi su na bolest, jer golubovi, češće od drugih ptica, pate od aspergiloze. Pojavu gljivične infekcije olakšava infekcija tijekom invazivnih postupaka: bronhoskopija, punkcija paranazalnih sinusa. endoskopska biopsija itd. Nije isključeno kontaktni način prijenos aspergiloze preko oštećene kože i sluznice. Alimentarna infekcija moguća je i pri konzumiranju namirnica zaraženih aspergilom (primjerice pilećeg mesa).

Osim egzogena infekcija Poznati su slučajevi Aspergillus, autoinfekcije (kada se aktiviraju gljivicama koje žive na koži, sluznici ždrijela i dišnih puteva) i transplacentalne infekcije. Čimbenici rizika za pojavu aspergiloze uključuju imunodeficijencije bilo kojeg podrijetla, kronične bolesti dišnog sustava (KOPB, tuberkuloza, bronhiektazije, bronhijalna astma itd.), dijabetes melitus. disbakterioza. ozljede od opeklina; uzimanje antibiotika, kortikosteroida i citostatika, provođenje terapije zračenjem. Česti slučajevi razvoja mikoza mješovita etiologija uzrokovane različitim vrstama gljivica - aspergillus, candida, actinomycetes.

Klasifikacija aspergiloze

Dakle, ovisno o načinima širenja gljivične infekcije, razlikuju se endogena (autoinfekcija), egzogena (s prijenosom zrakom i hranom) i transplacentalna aspergiloza (s vertikalnom infekcijom).

Lokalizacijom patološki proces razlikuju se sljedeći oblici aspergiloze: bronhopulmonalna (uključujući plućnu aspergilozu), ENT organi, koža, oko, kosti, septička (generalizirana) itd. Primarna lezija dišnog trakta i pluća čini oko 90% svih slučajeva aspergiloze ; paranazalni sinusi - 5%. Zahvaćenost drugih organa dijagnosticira se u manje od 5% bolesnika; diseminacija aspergiloze razvija se u približno 30% slučajeva, uglavnom u oslabljenih osoba s opterećenom premorbidnom pozadinom.

Najproučeniji oblik patologije do danas je plućna aspergiloza. Početne faze bronhopulmonalne aspergiloze prikrivene su kao klinika traheobronhitisa ili bronhitisa. Bolesnici su zabrinuti zbog kašlja sa sivkastim ispljuvkom, hemoptize, opća slabost, gubitak težine. Kada se proces proširi na pluća, razvija se plućni oblik mikoze - Aspergillus pneumonija. U akutnoj fazi javlja se groznica pogrešnog tipa, zimica, kašalj s obilnim mukopurulentnim ispljuvkom, otežano disanje, bol u prsima. Prilikom disanja na usta može se osjetiti miris plijesni. Uz pomoć mikroskopskog pregleda sputuma otkrivaju se kolonije micelija i spore aspergilusa.

U bolesnika s popratnim bolestima dišnog sustava (plućna fibroza, emfizem, ciste, apsces pluća, sarkoidoza, tuberkuloza, hipoplazija, histoplazmoza) često se formira plućni aspergilom - inkapsulirani fokus koji sadrži gljivične hife, fibrin, sluz i stanični elementi. Smrt bolesnika s aspergilomom može nastupiti kao posljedica plućnog krvarenja ili asfiksije.

Aspergiloza ORL organa može se javiti u obliku otitis externa ili otitis media. rinitis. upala sinusa. angina. upala ždrijela. Kod aspergillus otitisa najprije se javlja hiperemija, ljuštenje i svrbež kože vanjskog zvukovoda. S vremenom se ušni kanal ispuni rastresitom sivkastom masom koja sadrži niti i spore gljivice. Aspergiloza se može proširiti na bubnjić praćeno oštrim probadajućim bolovima u uhu. Opisane su lezije maksilarnog i sfenoidnog sinusa, etmoidne kosti, prijelaz gljivične invazije u orbite. Očna aspergiloza može biti u obliku konjunktivitisa. ulcerozni blefaritis. nodularni keratitis. dakriocistitis. blefaromeibomitis, panoftalmitis. Komplikacije u obliku dubokih ulkusa rožnice nisu neuobičajene. uveitis. glaukom. gubitak vida.

Aspergilozu kože karakterizira pojava eritema, infiltracije, smećkastih ljuskica i umjerenog svrbeža. U slučaju razvoja onikomikoze dolazi do deformacije ploča nokta. promjena boje u tamnožutu ili smeđe-zelenkastu, nokte koji se raspadaju. Aspergiloza gastrointestinalnog trakta javlja se pod krinkom erozivni gastritis ili enterokolitis. tipičan za njega je miris plijesni iz usta, mučnina, povraćanje, proljev.

Generalizirani oblik aspergiloze razvija se hematogenim širenjem aspergila iz primarnog žarišta u različite organe i tkiva. S ovim oblikom bolesti javlja se aspergillus endokarditis. meningitis. encefalitis; apscesi mozga. bubrezi, jetra, miokard; oštećenje kostiju, gastrointestinalnog trakta, ENT organa; aspergillus sepsa. Smrtnost od septičke aspergiloze je vrlo visoka.

Ovisno o obliku mikoze, pacijenti se upućuju na konzultacije sa specijalistom odgovarajućeg profila: pulmolog. otorinolaringolog. oftalmolog. mikolog. Tijekom dijagnoze aspergiloze veliku pažnju daje se anamnezi, uključujući profesionalnu, prisutnost kronične plućne patologije i imunodeficijencije. Ako se sumnja na bronhopulmonalni oblik aspergiloze, radi se radiografija i CT pluća. bronhoskopija s uzorkovanjem sputuma, bronhoalveolarna lavaža.

Temelj za dijagnozu aspergiloze je kompleks laboratorijskih studija, materijal za koji može biti ispljuvak. ispirci iz bronha, strugotine s glatke kože i noktiju, iscjedak iz sinusa i vanjskog zvukovoda, otisci s površine rožnice, izmet itd. Aspergillus se može otkriti mikroskopijom, kulturom, PCR. serološke reakcije (ELISA, RSK, RIA). Moguće je provesti kožno-alergijske testove s aspergillus antigenima.

Diferencijalna dijagnoza plućne aspergiloze provodi se s upalnim bolestima dišnog trakta virusne ili bakterijske etiologije, sarkoidozom, kandidijazom. plućna tuberkuloza. cistična fibroza. tumori pluća i dr. Aspergiloza kože i noktiju je slična epidermofitiji. rubromikoza. sifilis. tuberkuloza, aktinomikoza.

Ovisno o težini stanja pacijenta i obliku aspergiloze, liječenje se može provesti ambulantno ili u bolnici odgovarajućeg profila. Antifungalna terapija provodi se lijekovima: amfotericin B, vorikonazol, itrakonazol, flucitozin, kaspofungin. Antifungici se mogu davati oralno, intravenski, u obliku inhalacije. Kod aspergiloze kože, noktiju i sluznice provodi se lokalno liječenje žarišta antifungalnim sredstvima, antisepticima i enzimima. Antifungalna terapija traje od 4 do 8 tjedana, ponekad do 3 mjeseca ili duže.

U plućnom aspergilomu je indicirano kirurška taktika– ekonomična resekcija pluća ili lobektomija. U procesu liječenja bilo kojeg oblika aspergiloze potrebno je provesti stimulirajuću i imunokorektivnu terapiju.

Prognoza i prevencija aspergiloze

Najpovoljniji tijek opažen je kod aspergiloze kože i sluznice. Smrtnost od plućnih oblika mikoze je 20-35%, a kod osoba s imunodeficijencijom - do 50%. Septični oblik aspergiloze ima lošu prognozu. Mjere za sprječavanje infekcije aspergilozom uključuju mjere za poboljšanje sanitarno-higijenskih uvjeta: zaprašivanje na radnom mjestu, zaposlenici u mlinovima, žitnicama, skladištima povrća, tkaonicama nose osobnu zaštitnu opremu (respiratore), poboljšanje ventilacije radionica i skladišta, redoviti mikološki pregled osobe iz rizičnih skupina.

Aspergiloza: liječenje, simptomi, uzroci, znakovi

Aspergiloza je oportunistička infekcija uzrokovana udisanjem spora plijesni Aspergillus; spore napadaju krvne žile, uzrokujući hemoragičnu nekrozu i infarkt.

Simptomi mogu nalikovati astmi, upali pluća, sinusitisu ili brzo progresivnoj sustavnoj bolesti. Dijagnoza je prvenstveno klinička, ali se može potvrditi tomografijom, histopatologijom s bojenjem uzorka i test kulturom. Liječi se vorikonazolom, amfotericinom B (ili njegovim spojevima povezanim s lipidima), kaspofunginom, itrakonazolom ili flucitozinom. Aspergilom može zahtijevati kiruršku resekciju. Relaps je tipičan.

Vrsta Aspergillus jedna je od najčešćih plijesni u okolišu, često postoji ili raste na sljedećim mjestima:

Propadajuća vegetacija (npr. hrpe komposta).

izolacijski materijali.

Ventili za klime ili grijalice.

Operacijske dvorane i bolesničke sobe.

Bolnički inventar.

Prašina u zraku.

Najčešća lokalizacija aspergilusa u bolesnika s HIV infekcijom su pluća. Oštećenje pluća može se izraziti u saprofitnoj kolonizaciji, alergijskoj bronhopulmonalnoj, neinvazivnoj ili kroničnoj nekrotizirajućoj aspergilozi, opstruktivnom bronhalnom procesu, pseudomembranoznoj nekrotizirajućoj bronhijalnoj aspergilozi, ulceroznom i kužnom traheobronhiolitisu i, konačno, u invazivnoj aspergilozi, koja se javlja kod HIV infekcije, u 70-90% slučajeva. Kompleks kliničkih simptoma koji se naziva "invazivna plućna aspergiloza" uključuje zahvaćenost cijelih plućnih režnjeva, šupljina i milijarnu diseminaciju. Histološki se u plućima nalaze područja infarkta s trombozom plućnih žila gljivicama.

Patogeneza aspergiloze

Invazivne infekcije obično se dobivaju udisanjem spora ili ponekad izravnim unošenjem kroz slomljenu kožu.

Glavni čimbenici rizika uključuju sljedeće:

Neutropenija.

Dugotrajna terapija kortikosteroidima u visokim dozama.

Transplantacija organa (osobito transplantacija koštane srži).

Nasljedne bolesti povezane s funkcijom neutrofila (na primjer, kronična granulomatozna bolest).

SIDA.

Vrsta Aspergillus sp. ima tendenciju zahvatiti otvorena mjesta kao što su plućne šupljine uzrokovane prethodnom bolešću pluća (npr. bronhijalna dilatacija, tumor, tuberkuloza), sinuse ili vanjske slušne kanale (otomikoza). Takve infekcije obično su lokalno invazivne i destruktivne, iako povremeno dolazi do sistemskog širenja, osobito kod imunokompromitiranih pacijenata.

A. fumigatus je najčešći uzročnik invazivne bolesti pluća; A. flavus najčešće uzrokuje invazivnu izvanplućnu infekciju, vjerojatno zato što su ti pacijenti teže imunokompromitirani od onih zaraženih A. fumigatusom.

Žarišne infekcije, obično pluća, mogu dovesti do stvaranja aspergiloma. To je karakterističan rast zamršenih masa hifa, s fibrinskim eksudatom i nekoliko upalnih stanica, obično inkapsuliranih u fibrozno tkivo. Ponekad postoji lokalna invazija tkiva na periferiji kaviteta, ali obično gljivice borave samo unutar kaviteta bez primjetne lokalne invazije.

Povremeno se javlja kronični oblik invazivne aspergiloze, osobito u bolesnika s kroničnom granulomatoznom bolešću, koju karakterizira nasljedni defekt fagocitnih stanica. Aspergillus vrste također mogu uzrokovati endoftalmitis nakon traume ili operacije oka (ili hematogeno) i infekcije intravaskularnim i intrakardijalnim protezama.

Primarna površinska aspergiloza je neuobičajena, ali se može razviti s opeklinama; pod hermetičkim zavojem; nakon ozljede rožnice (keratitis); ili u sinusima, ustima, nosu ili vanjskom slušnom kanalu.

Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza je alergijska reakcija na A. fumigatus koja rezultira upalom pluća koja nije povezana s gljivičnom invazijom tkiva.

Simptomi i znakovi aspergiloze

Kronična plućna aspergiloza uzrokuje kašalj, često s hemoptizom i nedostatkom daha. Neliječena, invazivna plućna aspergiloza obično uzrokuje brzo progresivno, na kraju smrtonosno zatajenje disanja.

Izvanplućna invazivna aspergiloza počinje kožnim lezijama, sinusitisom ili upalom pluća i može zahvatiti jetru, bubrege, mozak i druga tkiva; često brzo dovodi do smrti.

Aspergiloza u sinusima može stvoriti aspergilom ili uzrokovati alergijski gljivični sinusitis ili kroničnu, sporu invazivnu granulomatoznu upalu s vrućicom, rinitisom i glavoboljom. Bolesnici mogu imati nekrozu kože iznad nosa ili sinusa, ulceraciju nepca i desni, simptome tromboze kavernoznog sinusa ili plućne ili diseminirane lezije.

Kada su zahvaćena pluća, nema specifičnih kliničkih manifestacija. Obično se promatra groznica. Kratkoća daha razvija se u bolesnika s bilateralnom plućnom bolešću, a bol i hemoptiza, prašenje gnojnog ispljuvka karakteriziraju prisutnost šupljine u gornjoj jule i bronhijalne opstrukcije. Plućna aspergiloza, osobito invazivna, prolazi nepovoljno, jer je često popraćena izvanplućnim lezijama.

Radiološka obilježja plućne aspergiloze vrlo su raznolika i uključuju šupljine gornjeg režnja, CLN lezije i pleuru. Bolesnici s jednostranom bolešću pluća imaju bolju prognozu od bolesnika s obostranom bolešću pluća, kod kojih postoji veća vjerojatnost razvoja diseminiranog procesa. Fokalni infiltrati su relativno stabilni nekoliko mjeseci. U bolesnika s karijesom mortalitet je veći zbog razvoja krvarenja.

Mozak je drugi najčešći organ zahvaćen aspergilusom; apscesi su lokalizirani uglavnom u hemisferama, malom mozgu i moždanom deblu. Također su opisani leptomeningitis i lezije cerebralnih žila s oštećenom cerebralnom cirkulacijom. Češće se Aspergillus lezije središnjeg živčanog sustava otkrivaju na autopsiji, iako je moguća biopsija mozga pod kontrolom kompjutorizirane tomografije i magnetske rezonancije (MRI). U cerebrospinalnoj tekućini nalazi se visoka pleocitoza (>1000 leukocita na 1 mm1) s varijabilnim omjerom monocita i neutrofila, umjerenim smanjenjem sadržaja šećera i umjerenim porastom koncentracije proteina.

Aspergillus lezija srca obično se otkrije na autopsiji. U stranoj literaturi postoje izvještaji o nekoliko slučajeva perikarditisa, endokarditisa s masivnim labavim izraslinama i epikardijalnim i miokardnim apscesima. Kod višestrukih apscesa u miokardu i epikardu karakteristični su poremećaji ritma - bradikardija, bigeminija, ventrikularna tahikardija. Svi slučajevi oštećenja srca u bolesnika s HIV infekcijom povezani su s aspergilozom pluća i mozga.

Oštećenje bubrega aspergilom može biti i odraz širenja procesa i postojati izolirano (aspergiloma). Izolirani bubrežni aspergilom viđa se kod osoba koje koriste narkotičke tvari intravenozno, njihove manifestacije su vrućica, bol u lumbalnoj regiji, piurija i hematurija. CT može otkriti aspergilome ili apscese koji se protežu duž perinefričnog tkiva do jetre i dijafragme. Bubrežna aspergiloza je gotovo uvijek i patološki nalaz (mikroapscesi, aspergilom).

Kada je koža oštećena, ulazna vrata su folikuli dlake. U bolesnika bez HIV infekcije kožna aspergiloza najčešće nastaje diseminacijom s drugog mjesta. Bolesnici s HIV infekcijom u kasnim stadijima bolesti mogu razviti i primarni i sekundarni proces. Moguće je razviti aspergilozu oralne sluznice koja se očituje nekrotičnim ulceracijama mekog nepca i prati jaka bol. Uz širenje lezije, jezik i ždrijelo, kao i gotovo cijeli gastrointestinalni trakt, mogu biti uključeni u proces. Aspergillus tireoiditis opisuje se kao manifestacija diseminiranog procesa. Aspergillus osteomijelitis može se razviti kao rezultat hematogene diseminacije, u ovom slučaju zahvaćeni su kralješci, duge kosti i lubanja. Aspergillus (uglavnom A. fumigatus) uzročnik je 80% gljivičnih sinusitisa u bolesnika s HIV infekcijom. Sinusitis se javlja kao akutna bolest s teškim razaranjem tkiva. Napredovanje procesa u sinusima može dovesti do oštećenja koštanog tkiva orbite, mozga. Moguć razvoj mastoiditisa ili zahvaćanja drugih kostiju, kao i upale srednjeg uha, praćene otomastoiditisom (ali nema zahvaćenosti pluća).

Dijagnoza aspergiloze

Obično kultura gljivica i histopatologija uzoraka tkiva

Budući da je vrsta Aspergillus česta u okolišu, pozitivne kulture sputuma mogu biti povezane s kontaminacijom ili neinvazivnom kolonizacijom u bolesnika s kroničnom plućnom bolešću; pozitivne kulture značajne su uglavnom kada su dobivene od pacijenata s povećanom osjetljivošću zbog imunosupresije ili kada postoji jaka sumnja zbog tipičnih slikovnih nalaza. Suprotno tome, kulture sputuma pacijenata s aspergilomom ili invazivnom plućnom aspergilozom često su negativne jer su šupljine često zatvorene od dišnih prolaza i jer invazivna bolest napreduje prvenstveno vaskularnom invazijom i infarktima tkiva.

Radi se rendgenska snimka prsnog koša i CT sinusa ako se sumnja na infekciju. Pokretne gljive unutar kavitarne lezije karakteristične su za obje, iako je većina lezija žarišna i tvrda. Ponekad snimanje otkriva dokaz haloa (sjene prorijeđenog zraka koji okružuje kvržicu) koji predstavlja kavitaciju (stvaranje šupljine) unutar nekrotične lezije. Neki bolesnici imaju difuzne generalizirane plućne infiltrate.

Testna kultura i histopatologija uzorka tkiva obično su potrebni za potvrdu; uzorak se obično uzima iz pluća kod bronhoskopije i iz sinusa kod prednje rinoskopije. Budući da je za test kulture potrebno vrijeme i histološki rezultati mogu biti lažno negativni, većina odluka o liječenju temelji se na jakim kliničkim dokazima. Velika žarišta rasta gljivica često oslobađaju značajan broj embolija koji mogu začepiti krvne žile i dati uzorke za dijagnozu.

Postoje različiti serološki testovi, ali ograničene vrijednosti, za brzu dijagnozu akutne, po život opasne invazivne aspergiloze. Detekcija antigena kao što su galaktomanani može biti specifična, ali nije dovoljno osjetljiva da identificira većinu slučajeva na njihovim rani stadiji. Hemokulture su gotovo uvijek negativne, čak i kod rijetki slučajevi endokarditis.

Doživotna dijagnoza aspergiloze vrlo je teška zbog nepostojanja i patognomonskih znakova različitih oblika bolesti. Laboratorijska potvrda - otkrivanje aspergilusa iu kulturi iu mikroskopskom pregledu materijala. Najučinkovitiji način za to je biopsija tkiva pluća ili drugog zahvaćenog organa, međutim, zbog težine stanja bolesnika i mogućnosti krvarenja, biopsija se rijetko koristi. Gljive izolirane samo u kulturi mogu biti rezultat kontaminacije ili kolonizacije. Serološke studije u kliničkoj dijagnozi nisu dovoljno učinkovite.

Glavna metoda za otkrivanje lezija je CT. Znakovi invazivne aspergiloze pluća su mala (manja od 2 cm) žarišta smještena ispod pleure, povezana s krvnim žilama i simptom aureole (zona krvarenja oko žarišta mikoze, koja je također svojstvena drugim gljivičnim i bakterijskim lezijama) , kao i trokutaste induracije s bazom uz pleuru.

Kako bolest napreduje, sve više kasni znakovi- destrukcija plućnog tkiva i razvoj šupljina sa sadržajem i zrakom iznad njega (simptom polumjeseca ili srpa, koji je također nepatognomoničan za aspergilozu). Slični znakovi zabilježeni su u 25-80% pacijenata. Međutim, drugi nespecifičniji znakovi (npr. promjene brušenog stakla) mogu biti prisutni u 50% do 80% bolesnika s plućnom aspergilozom. Znakovi oštećenja paranazalnih sinusa na CT snimci su destrukcija kosti, s mogućim zahvaćanjem mekih tkiva. Kod aspergiloze mozga, CT pokazuje pojedinačne ili višestruke apscese okružene područjem edema. Pritom je potrebno diferencijalna dijagnoza s toksoplazmozom CNS-a, bakterijskim apscesima, limfomom itd.

Vorikonazol ili amfotericin B.

Ponekad operacija za aspergiloma.

Invazivne infekcije obično zahtijevaju aktivno liječenje intravenskim amfotericinom B ili vorikonazolom (8 se općenito smatra najpoželjnijim lijekom). Oralni itrakonazol (ali ne i flukonazol) može biti učinkovit u nekim slučajevima. Kaspofungin ili drugi ehinokandini mogu se koristiti kao terapija u iznimno teškim slučajevima. Kombinirana terapija azolima i ehinokandinima ili amfotericinom B i ehinokandinima učinkovita je u nekih bolesnika.

Obično kompletan tretman zahtijeva prekid imunosupresije (npr. neutropenija, kortikosteroidi). Recidiv je moguć ako se neutropenija ne zaustavi.

Aspergilomi ne zahtijevaju niti reagiraju na sustavnu antifungalnu terapiju, ali mogu zahtijevati resekciju zbog lokalnih učinaka, osobito hemoptize.

Kao glavni lijek u liječenju aspergiloze koristi se amfotericin B. Kao alternativa koristi se itrakonazol ili amfotericin B liposomalni.

Trajanje liječenja ovisi o kliničkim manifestacijama i može trajati doživotno. Otkazivanje antifungalnih lijekova moguće je nakon šest mjeseci učinkovite ART. Ponekad se pribjegavaju kirurškom uklanjanju aspergiloma, ovisno o lokalizaciji procesa, težini stanja i parametrima imuniteta pacijenta. Obavezno stanje uspješno liječenje dubokih mikoza u bolesnika s HIV infekcijom - ART.

Stefan Schwartz i Markus Ruhnke

Fragment 24. poglavlja iz monografije "Aspergillus fumigatus i aspergiloza". Urednik J.P. Lungi i W.J. Stenbach, 2009, ASM Press, Washington.

Uvod. Gljivice iz roda Aspergillus najčešće su izolirani uzročnici u bolesnika s gljivičnim sinusitisom. Aspergiloza paranazalnih sinusa gotovo je uvijek posljedica udisanja spora iz zraka. Ponekad se bolest može javiti kao komplikacija nakon invazivnih zahvata poput transsfenoidalne kirurgije. Osim toga, opisana je aspergiloza maksilarnih sinusa u kombinaciji sa stomatološkim liječenjem, poput endodontske terapije. U takvih bolesnika materijal za punjenje se pomiče iz korijenskog kanala prema maksilarnim sinusima, što se često događa. Zanimljivo je da eksperimentalni podaci pokazuju da cink, potencijalno oslobođen iz materijala za punjenje, potiče rast gljivica Aspergillus.

Aspergillus rinosinuitis prvi je put opisan prije više od jednog stoljeća, ali prijedlozi za sveobuhvatnu klasifikaciju gljivičnog sinusitisa koja uzima u obzir kliničke, radiografske i histološke karakteristike objavljeni su tek 1997. Primarna slika koja razlikuje različite oblike gljivičnog sinusitisa je odsutnost (neinvazivni sinusitis) ili prisutnost (invazivni sinusitis) invazije gljivičnim elementima i nekroze tkiva. Aspergillus sinusne infekcije mogu se podijeliti u pet glavnih podtipova. Invazivni oblici su akutni sinusitis (brzi, fulminantni), kronični sinusitis (tromi) i kronični granulomatozni sinusitis; dok su neinvazivni oblici gljivična kvržica (aspergilom) i alergijski gljivični sinusitis (Tablica 1).

Unatoč ovoj klasifikaciji Aspergillus sinusitisa u najmanje pet podtipova, epidemiološki podaci o učestalosti i distribuciji ovih naziva su ograničeni. Jedna od najvećih objavljenih serija analizirala je podatke 86 pacijenata s histološki dokazanom gljivičnom infekcijom sinusa (Driemel et al. 2007). Invazivni gljivični sinusitis primijećen je u 22 bolesnika (11 muškaraca) prosječne dobi od 57 godina (raspon od 22 do 84 godine). Od toga je 41% imalo stanja imunodeficijencije, uključujući dijabetes melitus (tri pacijenta), razne maligne bolesti (pet pacijenata) i bakterijski endokarditis (jedan pacijent). Kvržica gljive identificirana je kod 60 pacijenata (od kojih 26 muškaraca) prosječne dobi od 54 godine (raspon od 22 do 84 godine). Stanja imunodeficijencije uočena su u samo 15% (9/60) ovih bolesnika, uključujući dijabetes melitus (dva bolesnika), solidne tumore s kombiniranom kemoterapijom i radioterapijom (četiri bolesnika). Alergijski gljivični sinusitis opisan je kod samo četiri bolesnika, koji su imali nižu prosječnu dob od 43 godine (17 do 63 godine) u usporedbi sa svim ostalim bolesnicima.

Zanimljivo je da su druga izvješća o akutnom invazivnom gljivičnom sinusitisu pronašla ovaj oblik isključivo u teškim stanjima imunodeficijencije, osobito u bolesnika s malignim hemoblastozama kao što je akutna leukemija ili stanja nakon transplantacije koštane srži. Na kraju, tu su i alergijski gljivični sinusitisi, o kojima neće biti riječi u ovom poglavlju.

Neinvazivni Aspergillus sinusitis.

Klasifikacija.

Dijagnostika.

Bolesnici s aspergilomom sinusa obično prijavljuju bol u licu, začepljenost nosa, iscjedak iz nosa i loš zadah (kakozmija). Rendgen obično pokazuje jednostranu leziju maksilarnog sinusa, ali može biti zahvaćeno nekoliko sinusa. U većine bolesnika s aspergilomom sinusa, kompjutorizirana tomografija (CT) otkriva heterogenu gustoću u zahvaćenim sinusima, uključujući mikrokalcifikacije ili materijale metalne gustoće. Ove radiološke promjene određene su taloženjem kalcijevih soli i stvaranjem gljivičnih kamenaca. Detekcija gljivičnog micelija u gljivičnom bolusu ima preko 90% osjetljivost u postavljanju dijagnoze, dok kultura ima puno manju osjetljivost (manje od 30%) kod ovog podtipa gljivičnog sinusitisa. Dakle, zbog niske osjetljivosti mikološke kulture, histologiju uvijek treba koristiti za postavljanje dijagnoze gljivičnog sinusitisa. Koji čimbenici, isključujući alergije, doprinose stvaranju Aspergillus sinusitisa u imunokompetentnih pacijenata uglavnom je nepoznato. Nedavni podaci dobiveni iz studije imunokompetentnih kunića pokazali su da je poremećena aeracija paranazalnih sinusa čimbenik u ulasku gljivičnih spora i glavni čimbenik koji dovodi do razvoja gljivičnog sinusitisa.

Unatoč odsutnosti gljivične invazije u tkivo kod alergijskog gljivičnog sinusitisa uzrokovanog gljivicama iz roda Aspergillus. i aspergiloma paranazalnih sinusa, kod ovih podvrsta gljivičnog sinusitisa može se razviti uključivanje susjednih struktura u upalni proces, što ponekad zahtijeva kirurško liječenje. Alergijski Aspergillus sinusitis ili sinusni aspergilom može biti popraćen orbitalnim pa čak i intrakranijalnim širenjem, uzrokujući proptozu, diplopiju, gubitak vida i paralizu kranijalnih živaca. U nekih osoba s alergijskim gljivičnim sinusitisom ili aspergilomom sinusa može se naći erozija kosti, koja je obično posljedica kronične upale i širenja gljivične mase, a ne invazije gljivica na tkivo. Svi sinusi mogu biti zahvaćeni, ali prevladava lezija lamina papiracea.

Tablica 1. Klinički i patološki podtipovi Aspergillus sinusitisa.

Aspergiloza

Uzroci aspergiloze

Mehanizam infekcije je aerogen, a glavni put je zračno-prašinski: s česticama prašine gljivice ovog roda ulaze u dišne puteve. Postoje profesionalne rizične skupine za infekciju aspergilozom: poljoprivredni radnici; zaposlenici tkaonica i predionica, kao i imunokompromitirani pacijenti medicinskih bolnica koji su u opasnosti od nozokomijalne infekcije.

Osoba s aspergilozom nije zarazna drugima, takvi slučajevi nisu opisani.

Imunitet nakon infekcije je nestabilan, ponavljaju se bolesti u skupini imunodeficijentnih pacijenata.

Patogeni učinak Aspergillus spp. po osobi

Ulazna vrata infekcije u velikoj većini slučajeva su sluznica gornjeg dišnog trakta. U početku se aspergili nalaze površinski, zatim se produbljuju, uzrokujući ulceraciju sluznice.

Aspergiloza, mjesto ozljede

1) Čak i kod zdrave osobe pri udisanju velike koncentracije spora aspergilusa može se razviti upala pluća – intersticijska upala pluća. Posebnost intersticijske pneumonije kod aspergiloze je stvaranje specifičnih granuloma koji se sastoje od divovskih epitelnih stanica (tzv. granulomi epitelnih stanica). Aspergillus granulomi (aspergilomi) su sferičnog oblika i centralno smještena žarišta gnojne upale u kojima su smještene hife gljivica, a po periferiji divovske stanice. Mjesta lokalizacije aspergiloma su gornji dijelovi pluća, što se potvrđuje RTG snimkom. Gljivice se nalaze u zahvaćenoj sluznici bronha, u plućnim šupljinama, bronhiektazijskim žarištima i cistama, u ovom obliku gljivice ne prodiru u plućno tkivo (neinvazivna aspergiloza).

3) Jedna od mogućih lezija kod aspergiloze je oštećenje unutarnjih organa i sustava (invazivna aspergiloza), koja se javlja u velikoj većini slučajeva u pozadini značajnog smanjenja imuniteta. Do 90% pacijenata s ovom lezijom ima dvije od moguće tri značajke:

Broj granulocita u krvi je manji od 500 stanica po 1 µl;

Terapija visokim dozama glukokortikosteroida;

Terapija citostaticima.

Kod invazivne aspergiloze, aspergilom se može formirati u unutarnjim organima. Zanošenje gljivica događa se hematogeno (s protokom krvi). Prvo su zahvaćena pluća, zatim pleura, limfni čvorovi i drugi unutarnji organi. Značajka - mogućnost stvaranja apscesa na mjestu granuloma u većini slučajeva. Priroda procesa nalikuje septičkom, u kojem je smrtnost prilično visoka (do 50%).

4) Alergijsko restrukturiranje tijela - gljivični antigeni su snažni alergeni koji mogu izazvati alergijske reakcije s primarnom lezijom bronhopulmonalnog stabla.

Simptomi aspergiloze

Klinički se razlikuju sljedeći oblici bolesti:

1) bronhopulmonalni oblik;

2) septički oblik;

3) oblik oka;

4) oblik kože;

5) poraz ENT organa;

6) oštećenje kostiju;

7) drugi rjeđi oblici aspergiloze (oštećenje sluznice usne šupljine, reproduktivnog sustava i dr.).

Bronhopulmonalni oblik- najčešći oblik aspergiloze, karakteriziran simptomima traheitisa, bronhitisa ili traheobronhitisa. Bolesnici se žale na slabost, pojavu kašlja sa sivim ispljuvkom, moguće s tragovima krvi, s malim kvržicama (nakupine gljivica). Tijek bolesti je kroničan. Bez specifičnog liječenja, bolest počinje napredovati - pluća su zahvaćena pojavom upale pluća. Pneumonija se razvija ili akutno ili komplicira tijek kroničnog procesa. U akutnoj pojavi, pacijentova temperatura raste na 38-39 ° C, groznica pogrešnog tipa (najviše ujutro ili poslijepodne, a ne navečer, kao obično). Pacijent drhti, zabrinut zbog izraženog kašlja s viskoznim ispljuvkom mukopurulentne prirode ili krvi, otežano disanje, bol u prsima pri kašljanju i disanju, gubitak težine, nedostatak apetita, sve veća slabost, obilno znojenje. Pri pregledu se čuju vlažni sitnomjehurasti hropci, šum pleuralnog trenja, skraćenje perkusijskog zvuka.

Aspergiloza, bronhopulmonalni oblik

Mikroskopija sputuma otkriva zelenkasto-sivkaste nakupine koje sadrže nakupine micelija aspergillus. U perifernoj krvi, izražena leukocitoza (do 20 * 109 / l i više), povećanje ESR, povećanje eozinofila. Radiološki - upalni infiltrati okruglog ili ovalnog oblika s infiltrativnom osovinom duž periferije, s tendencijom raspadanja.

Plućna aspergiloza, aureola u obliku polumjeseca

Prognoza oporavka u bronhopulmonalnom obliku ovisi o težini tijeka procesa i stanju imuniteta i kreće se od 25 do 40%.

Septički oblik aspergiloze javlja se s oštrim supresijom imuniteta (na primjer, faza AIDS-a s HIV infekcijom). Proces se odvija prema vrsti gljivične sepse. Zajedno s primarnom lezijom pluća, uključenost unutarnjih organa i sustava pacijentovog tijela u proces progresivno se povećava, širenje gljivične infekcije događa se hematogeno. Po učestalosti oštećenja to je probavni sustav - gastritis, gastroenteritis, enterokolitis, kod kojih se bolesnici žale na neugodan miris plijesni iz usta, mučninu, povraćanje, poremećaje stolice s oslobađanjem rijetke stolice s pjenom koja sadrži micelij gljiva. Često postoje lezije kože, organa vida (specifični uveitis), mozga (aspergiloma u mozgu). Ako se aspergiloza razvije kod osobe zaražene HIV-om, tada bolest prate i druge oportunističke infekcije (kandidijaza, kriptosporidioza, pneumocistična pneumonija, Kaposijev sarkom, herpes infekcija). Prognoza za bolest je često nepovoljna.

Značajke tijeka aspergiloze kod pacijenata zaraženih HIV-om.

Aspergiloza je najčešći oblik gljivične infekcije u ovoj skupini bolesnika. Svi pacijenti su u posljednjoj fazi HIV infekcije – fazi AIDS-a. Aspergillus sepsa razvija se brzo, s teškim tijekom i prognozom. Broj CD4 obično ne prelazi 50/µl. Rendgenski je otkriveno bilateralno žarišno zasjenjenje sferičnog oblika. Uz pluća su zahvaćeni i organi sluha (otomikoza), oštećenje vida s razvojem keratitisa, uveitisa, endoftalmitisa, a često može biti zahvaćen i kardiovaskularni sustav (gljivično oštećenje valvularnog aparata srca, endokarditis, miokarditis) .

Prognoza bolesti kod imunodeficijencija je nepovoljna.

Dijagnoza aspergiloze

Preliminarna dijagnoza je klinička i epidemiološka. Pojava određenih simptoma bolesti u kombinaciji s podacima o prisutnosti određene profesije, prisutnosti popratne bolesti i imunosupresivne terapije, kao i teške imunodeficijencije, sklone liječnika u korist moguće aspergiloze.

Konačna dijagnoza zahtijeva laboratorijsku potvrdu bolesti.

1) Mikološki pregled materijala (sputum, bronhijalni materijal - brisevi, biopsije zahvaćenih organa, strugotine sluznice, brisevi-otisci). Iz krvi je izolacija gljivica rijetka, pa dijagnostički nalaz krvi nema nikakvu vrijednost.

2) Serološki pregled krvi za otkrivanje protutijela na aspergillus (ELISA, RSK), povećanje koncentracije IgE.

3) Parakliničke studije: kompletna krvna slika: leukocitoza, eozinofilija, povećan ESR.

4) Instrumentalne studije: rendgenski pregled, CT pluća (otkrivanje sfernih ili ovalnih jednostranih ili simetričnih volumetrijskih infiltrata, otkrivanje sfernih infiltrata u prethodno postojećim šupljinama s polumjesečastim prosvjetljenjem duž periferije).

5) Posebne pretrage: bronhoskopija, ispiranje bronha, bronhoalveolarna lavaža ili transtorakalna aspiracijska biopsija, nakon čega slijedi pregled uzoraka radi utvrđivanja patomorfoloških promjena: histološki, žarišta nekroze, hemoragijski infarkti, vaskularne lezije invazivne prirode, otkrivanje hifa aspergilusa. otkriveno.

Aspergiloza, rast gljivica u materijalu

Diferencijalna dijagnoza se provodi s lezijama pluća druge gljivične etiologije (kandidijaza, histopalismoza), plućna tuberkuloza. rak pluća. apsces pluća i drugi.

Liječenje aspergiloze

Organizacijske i režimske mjere uključuju hospitalizaciju prema indikacijama (teški oblici bolesti, invazivna aspergiloza), odmor u krevetu tijekom cijelog febrilnog razdoblja i potpunu prehranu.

Terapeutske mjere uključuju kirurške metode i konzervativnu terapiju.

2) Kirurške metode: lobektomija s uklanjanjem zahvaćenih područja pluća.

Često su takve metode učinkovite i potvrđuju odsutnost recidiva bolesti. Kada se proces proširi, povezuje se konzervativna terapija.

Učinkovitost liječenja veća je pri korištenju mogućnosti smanjenja doza istodobne glukokortikosteroidne i imunosupresivne terapije.

Prevencija aspergiloze

1) Pravovremena i rana dijagnoza bolesti, pravovremeni početak specifičnog liječenja.

2) Provođenje zdravstvenih pregleda u profesionalnim rizičnim skupinama (poljoprivredni radnici, zaposlenici tkaonica i predionica).

3) Opreznost u smislu moguće aspergiloze kod skupine imunodeficijencija tijekom primanja imunosupresivne terapije, teških infekcija (HIV i dr.). Pozitivni serološki testovi na antitijela na aspergillus zahtijevaju temeljit pregled bolesnika na bolest.

Specijalist za zarazne bolesti Bykova N.I.

Plućna aspergiloza je zarazna bolest gljivične etiologije. Razvija se uglavnom kod osoba s oslabljenim imunološkim sustavom. Osim dišnog sustava, infekcija može zahvatiti središnji živčani sustav, sluznice i kožu. Aspergiloza se otkriva pravodobno samo u 25% slučajeva, što je povezano s odsutnošću specifičnih simptoma bolesti i nesavršenošću dijagnostičkih metoda.

Uzročnik aspergiloze

Bolest je uzrokovana patogenim gljivama koje pripadaju rodu Aspergillus. Postoji 15 vrsta opasnih za ljude. Svi članovi roda Aspergillus široko su rasprostranjeni u okolišu.

Žive u tlu, ventilacijskim oknima, klima uređajima, ovlaživačima zraka, zidovima starih kuća, krpama, posudama s sobne biljke, prehrambeni proizvodi. Visoka vlažnost i toplina pospješuju razmnožavanje aspergilusa. Spore gljivica nalaze se u velikim količinama u kućnoj i građevinskoj prašini. Najčešće građevinski radnici, poljoprivredni radnici i uzgajivači peradi dolaze u kontakt s patogenom..

Aspergillus aerobi i heterotrofi, otporni na sušenje i smrzavanje. Prilagođene su preživljavanju u uvjetima unutarnje okruženje osoba. Gljivični enzimi - keratinaza i elastaza - sposobni su uništiti plućno tkivo. A. flavus ispušta toksine u ljudsku krv.

Do zaraze najčešće dolazi udisanjem spora gljivice. Rjeđe, infekcija ulazi u ljudsko tijelo s hranom ili kroz otvorenu ranu. Moguć je i transplacentalni prijenos aspergiloze s majke na dijete te autoinfekcija u slučaju gljivične infekcije kože i sluznica.

Aspergillus raste u kulturi na podlogama Sabouraud, Chapek-Dox, sladovina-agar. Kolonije se formiraju za 2-4 dana. Aspergillus može izdržati temperature do 40 0 °C i više. Kolonije su bijele, pahuljaste, zaobljene, s vremenom tamne. Neke se vrste razlikuju po žutoj, zelenoj i crnoj boji.

Čimbenici predispozicije za infekciju aspergilozom

U opasnosti su ljudi koji su prošli transplantaciju pluća i imaju kronične bolesti dišnog sustava:

Bronhijalna astma,
tuberkuloza,
emfizem,
sarkoidoza,
histoplazmoza,
apsces pluća,
opekline i ozljede pluća
tumori,
bronhiektazije.

Također, vjerojatnost zaraze plućnom aspergilozom povećava se sa sustavnim patologijama koje smanjuju imunitet, kao što su AIDS, dijabetes melitus, aplastična anemija, cistična fibroza. Otpornost organizma se smanjuje pušenjem, dugotrajnom primjenom antibiotika, citostatika i hormonski lijekovi, česta uporaba alkohola, nakon kirurških operacija. Bolest se može razviti kod ljudi s urođeni poremećaji imunološki sustav.

Patogeneza bolesti

Ne u svim slučajevima, kontakt s patogenom dovodi do aspergiloze.

Kada uđe u pluća zdrave osobe, većinu gljivičnih spora neutralizira mukocilijarni sustav dišnog trakta. Tkivni makrofagi fagocitiraju preostale gljivične spore, sprječavajući rast i razmnožavanje aspergila. Hife gljiva su prevelike za alveolarne makrofage. Zaštitu od invazivnog rasta aspergilusa provode neutrofili. Dakle, postoje tri linije obrane organizma od infekcije patogenim gljivicama.

S kroničnom neutropenijom ili smanjenjem aktivnosti fagocita s njihovim normalnim brojem, gljive počinju aktivno kolonizirati sluznicu donjeg dišnog trakta. Oni su u stanju proklijati zidove krvnih žila, što dovodi do krvarenja i tromboze.

Spore Aspergillus šire se kroz tijelo kroz krvotok, utječući na druge organe. Najčešće diseminirana aspergiloza zahvaća srce, bubrege, mozak, jetru, koštano tkivo, oči i slušni aparat.

Na normalno funkcioniranje imunološkog sustava u plućima, formira se izolirani fokus patologije - aspergiloma. Ovo je šupljina okružena kapsulom, unutar koje se nalaze sluz, gnoj, gljivične hife, fibrin. Gljivice se mogu naseliti u šupljinama koje su nastale u plućima kao posljedica kroničnih bolesti.

Uzročnici aspergiloze izlučuju otrov - aflatoksin, koji uzrokuje cirozu jetre, imaju kancerogeno djelovanje. U bolesnika s imunodeficijencijama razvijaju se kombinirane mikoze - kandidijaza se pridružuje aspergilozi.

Klasifikacija bolesti

Aspergiloza pluća dijeli se na sljedeće vrste:

akutna invazivna aspergiloza,
kronična nekrotizirajuća aspergiloza,
alergijska bronhopulmonalna aspergiloza,
invazivni aspergillus traheobronhitis,
ulcerozni aspergillus traheobronhitis,
pseudomembranozni aspergillus traheobronhitis.

Podjela patologije na aspergilozu pluća i traheobronhalnog stabla je uvjetna, jer obično bolest zahvaća cijeli dišni sustav. Uzročnik često zahvaća periferna područja pluća. Traheobronhijalno stablo je ulazna kapija gljivične infekcije.

Poseban položaj zauzima diseminirana aspergiloza, koja se razvija s imunodeficijencijama. Akutni i kronični oblici bolesti zahtijevaju razne metode dijagnoza i liječenje.

Znakovi bolesti

Akutna aspergiloza kod ljudi ima sljedeće simptome:

povećanje tjelesne temperature,
suhi kašalj,
dispneja.

Za akutni oblik bolesti, sputum s krvlju nije karakterističan. Vrućica može biti blaga u osoba koje uzimaju kortikosteroide. Kratkoća daha često se javlja kod traheobronhitisa.

U kroničnom obliku pojavljuje se aspergiloza paroksizmalni kašalj s gustim ispljuvkom sluzave konzistencije i sive boje. Ponekad u ispljuvku postoje krvni ugrušci. Osoba osjeća bolove u prsima, gubi apetit, mršavi, brzo se umara. Dah pacijenta dobiva karakterističan miris plijesni.

Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza razvija se uglavnom u bolesnika s atopijskom bronhijalnom astmom. Glavni simptomi aspergiloze u takvih pacijenata popraćeni su povećanjem astmatičnih napada.

Dijagnostika

Bolesnik sa sumnjom na plućnu aspergilozu upućuje se pulmologu ili mikologu. Za liječnika je od velike važnosti povijest pacijenta:

prisutnost profesionalnih rizika,
kongenitalna ili stečena imunodeficijencija,
uzimanje glukokortikoida i citostatika,
kronične bolesti pluća,
podvrgnuti transplantaciji organa.

Slijede se standardni postupci:

bronhoskopija,
torakoskopska biopsija,
transtorakalna punkcija.

Da bi se izolirao patogen, ispituje se ispljuvak dobiven kao rezultat bronhoskopije. Određivanje kulture gljivica traje od 3 do 5 dana. Dobiveni rezultat nije uvijek pouzdan, budući da postoji mogućnost Aspergillus iz vanjsko okruženje. Stoga se preporuča kombinirati mikrobiološku pretragu s mikroskopiranjem sputuma ili alveolarnih ispiranja. Aspergillus se prepoznaje po karakterističnom rasporedu hifa i konidija.

Na rani stadiji Jedna od najinformativnijih dijagnostičkih metoda je kompjutorska tomografija. Pregledom pluća pacijenta otkrivaju se višestruka žarišta zamračenja promjera 1-3 cm.. Brtve tkiva oko žarišta su edem ili posljedica krvarenja i smatraju se ranim znakovima aspergiloze. Na kronične bolesti pojavljuju se područja nekroze u obliku polumjeseca ili meniskusa. Aspergiloza često zahvaća periferna područja pluća.

Rentgenski pregled pomaže u otkrivanju šupljina povezanih s pleurom u kasnijim fazama bolesti. Za otkrivanje protutijela na patogen u krvi koristi se metoda enzimski imunološki test. Pomoću PCR-a provjerava se prisutnost DNK aspergilusa u krvi. Kod dijagnosticiranja invazivnih mikoza u krvi se određuju fragmenti stanične stijenke gljivica i njihovi metabolički produkti.

Za dijagnosticiranje alergijske aspergiloze provode se kožni testovi s gljivičnim antigenima. U krvi pacijenta raste razina eozinofila i pojavljuju se IgE i IgG na aspergillus u pozadini pogoršanja bronhijalne astme.

Za kontrolu opće stanje pacijentu se propisuje opći i biokemijski test krvi, opći test urina. Aspergilozu razlikujemo od drugih mikoza, tuberkuloze, raka, upale pluća, cistične fibroze, virusnih i bakterijskih infekcija.

Liječenje

Liječenje aspergiloze provodi se kod kuće iu bolnici. Najčešći lijekovi koji se koriste za gljivične infekcije su amfotericin B i antifungalni triazoli.

Antifungalni triazoli su velika skupina lijekova koji uključuju vorikonazol, itrakonazol, ravokonazol, posakonazol itd. Odabir lijeka treba obaviti liječnik, usredotočujući se na težinu bolesti, njegov oblik i prisutnost popratnih patologija. Triazoli inhibiraju sintezu ergosterola, strukturnog elementa stanična membrana aspergillus, što dovodi do stanične smrti. Dioba stanica gljiva je poremećena, rast prestaje. Proizvode se pripravci za intravenoznu primjenu iu obliku tableta. U rizičnih pacijenata razina se prati ljekovite tvari u krvi kako bi se spriječio razvoj nuspojava.

Amfotericin B - makrolidni antibiotik, koji djeluje na gljivice vežući se za ergosterol. Također, lijek uzrokuje kaskadu oksidativnih reakcija koje uništavaju stanice patogena. Amfotericin B se daje intravenskom injekcijom. Glavni nedostatak lijeka su ozbiljne nuspojave kao što su bronhospazam, glavobolja, mučnina, povraćanje. Njegova dugotrajna primjena može uzrokovati zatajenje bubrega. S oprezom se amfotericin B propisuje dijabetičarima, bolesnicima s bolesnim bubrezima i primateljima koštane srži. Razvijeni su liposomski oblici amfotericina B s manjom toksičnošću.

Echinocandins - Caspofungin, Micafungin i Anidulafungin također se koriste za aspergilozu. Ovi lijekovi inhibiraju sintezu polisaharida stanične stijenke patogena, koji su odgovorni za održavanje oblika i čvrstoće stanice. Lijekovi se daju samo intravenozno i mogu se koristiti u kombinaciji s drugim antimikoticima.

Preporuča se započeti liječenje aspergiloze vorikonazolom. Kod težih oblika bolesti prednost se daje intravenska primjena droge. Druga linija terapije uključuje amfotericin B u kombinaciji s itrakonazolom ili kaspofunginom. Pri izboru lijekova treba voditi računa o rezistentnosti razne vrste aspergillus na djelatnu tvar lijeka može se razlikovati. Trajanje liječenja varira od 2 do 12 tjedana. Bolesnici s imunodeficijencijom trebaju uzimati antimikotike dok se imunološki sustav ne obnovi.

Kirurško liječenje aspergiloze

Kirurško liječenje provodi se kod lokalno invazivnih oblika plućne aspergiloze. Tri su glavne indikacije za intervenciju:

prijetnja kršenjem integriteta zidova plućna arterija,
potreba za smanjenjem volumena gljivičnih masa prije transplantacije koštane srži ili kemoterapije,
otvorena biopsija pluća za potvrdu dijagnoze.

Plućna krvarenja uzrok su smrti bolesnika s neutropenijom u 10-15% slučajeva. U razdoblju kada je imunitet smanjen, aspergillus raste u bronhima i prodire u male krvne žile, uzrokujući lokalna krvarenja. Kada se obnovi funkcija koštane srži, povećava se sadržaj fagocita u tkivima. Leukociti napadaju patogene stanice uz pomoć proteolitičkih enzima. Ovo uništava područja plućno tkivo.

Ako se lezija nalazi u blizini plućne arterije, imunološki odgovor može uzrokovati perforaciju arterijske stijenke, što rezultira teškim plućnim krvarenjem.

Za bolesnike s aspergilozom najopasnije je razdoblje obnove broja i aktivnosti granulocita. Kirurški zahvat smanjuje rizik od komplikacija nakon transplantacije koštane srži, osobito ako se mogu ukloniti jedan ili dva režnja pluća.

Liječenje alergijske aspergiloze

Alergijska aspergiloza često se brka s astmom otpornom na terapiju ili tuberkulozom. Odsutnost pravilno liječenje dovodi do razvoja teških oblika bolesti. Pacijent razvija puno bronhiektazija, pneumofibroze, funkcija vanjskog disanja je poremećena.

Liječenje alergijske plućne aspergiloze provodi se u dvije faze. U akutnom stadiju bolesti propisuju se sistemski glukokortikosteroidi za ublažavanje opstrukcije. Uzimanje antifungalnih lijekova tijekom tog razdoblja može uzrokovati oštro pogoršanje stanja pacijenta, što je povezano s izgledom veliki broj antigeni u raspadu aspergila. Primjena inhalacijskih kortikosteroida za teške upalni proces a velika količina sputuma smatra se neučinkovitom. Inhalacije se koriste tijekom remisije kako bi se spriječilo ponavljanje bronhijalne astme.

U drugoj fazi liječenja uvode se antifungalni lijekovi. Svrha njihovog imenovanja je uklanjanje patogena iz dišnog trakta pacijenta, gdje Aspergillus djeluje kao stalni izvor antigena. Kod alergijske aspergiloze najčešće se koristi itrakonazol. Ostali lijekovi se koriste u izoliranim slučajevima.

Tijekom razdoblja liječenja prati se razina imunoglobulina klase E. Povećanje IgE ukazuje na slabu učinkovitost primljenog liječenja i razvoj opstruktivnog sindroma.

Trajanje liječenja varira od 1 do 8 mjeseci. Ispravno odabrana terapija pomaže u postizanju stabilne remisije. Nakon oporavka, pacijentima se preporučuje povremeno podvrgavanje pregledu, uključujući određivanje sadržaja IgE u krvi i dijagnozu stanja dišnog sustava. To će pomoći u pravodobnom otkrivanju recidiva bolesti.

Sprječavanje bolesti

Metode primarne prevencije aspergiloze još ne postoje. Pokušalo se spriječiti razvoj bolesti u imunokompromitiranih bolesnika inhalacijskim amfotericinom B i oralnim itrakonazolom, no pokazalo se da su te mjere neučinkovite. Jedini način zaštite od bolesti za osobe u opasnosti je pravovremeni pregled.

Plućna aspergiloza jedna je od najčešćih nozokomijalnih infekcija. Usklađenost sa sanitarnim standardima u bolnicama, ugradnja filtara za pročišćavanje zraka u odjelima i pravovremeni popravci pomažu smanjiti vjerojatnost infekcije pacijenata. Ljudi koji rade sa zemljom, životinjama, građevinskim materijalima trebaju nositi zaštitne maske.

Aspergiloza pluća- bolest gljivične etiologije koja zahvaća sve dijelove dišnog sustava, javlja se u akutnom ili kroničnom obliku, karakterizirana je raznolikošću klinički simptomi sa znakovima alergije. Klinička slika bolesti uključuje kašalj, hemoptizu, povišenu temperaturu i otežano disanje. Dijagnoza se postavlja na temelju RTG i CT prsnog koša, bronhoskopije, serološka dijagnoza, laboratorijska studija patološkog materijala. Propisuje se konzervativno liječenje fungicidima, po potrebi u kombinaciji s antibioticima i glukokortikosteroidima. Aspergiloma se uklanja kirurški.

Aspergiloza pluća u smislu prevalencije zauzima prvo mjesto među plućnim mikozama. 75% svih slučajeva gljivičnih infekcija dišnog trakta uzrokovano je aspergilom. Plijesni koje izazivaju razvoj bolesti su sveprisutne. Najveći sadržaj spora aspergilusa u okolišu uočen je u arapskim zemljama. Njihova je koncentracija veća u zatvorenom prostoru. Ljudi koji su zbog svojih profesionalnih aktivnosti prisiljeni doći u kontakt s materijalom kontaminiranim gljivičnim sporama, kao i pacijenti s imunosupresijom bilo koje geneze, oboljevaju. 20% primatelja organa i tkiva razvija aspergilozu u postoperativnom razdoblju. Kod polovine njih bolest dovodi do smrti.

Razlozi

Uzročnici bolesti su gljive iz roda Aspergillus. Njihove se spore nalaze u zraku, tlu i vodi, micelij aktivno raste u uvjetima visoke vlažnosti. Spore Aspergillus otporne su na isušivanje i dugo ostaju u česticama prašine. Širenju doprinose muhe, žohari i drugi insekti. Ljudi se redovito susreću s uzročnicima bolesti, mnogi svakodnevno udišu spore gljivica, no plućna aspergiloza se razvija kod relativno malog dijela populacije. Čimbenici rizika za pojavu patologije su:

stanje imunodeficijencije. Bolesnici s oslabljenim imunološkim funkcijama osjetljivi su na bolest. gljivična infekcijačesto se otkriva u osoba s primarnom imunodeficijencijom, oboljelih od AIDS-a, onkoloških bolesti i dijabetes melitusa. Transplantacija pluća komplicira se mikozom kod svakog petog bolesnika, nešto rjeđe se aspergiloza razvija u primateljima koštane srži, gušterače i bubrega. Pojava patološkog stanja pridonosi dugotrajnoj uporabi antibakterijskih lijekova, kortikosteroida i citostatika.
Kronična patologija pluća. Omiljena mjesta lokalizacije aspergiloma su kavitarne formacije plućnog tkiva, bronhiektazije. Bolest se često dijagnosticira kod bolesnika s kroničnim oblicima tuberkuloze, onkopatologije dišnog sustava, bolesnika s cističnom fibrozom, KOPB.
Masivna invazija Aspergillusom. Osobe s normalno funkcionirajućim imunološkim sustavom, ali rade u uvjetima masivne kontaminacije vanjskog okoliša sporama plijesni, obolijevaju. Rizična skupina uključuje radnike u mlinovima, peradarskim farmama, pivovarama, poljoprivrednike i predstavnike nekih drugih profesija. Spore Aspergillus se mogu naći u velikim količinama u sirovinama za predenje, sustavima ventilacije i klimatizacije te sanitarnoj opremi.

Patogeneza

Egzogena plućna aspergiloza obično se razvija udisanjem spora gljivica. Uz tešku imunosupresiju moguća je aktivacija saprofitnog aspergila koji živi na koži i sluznicama. Dolazi do autoinfekcije. Aspergillus ulazi u dišni sustav. S punim staničnim imunološkim odgovorom opaža se uništavanje i fagocitoza gljivičnih hifa. Uz masivno gutanje gljivičnih spora u tijelo i / ili kršenje funkcija stanične imunosti, prevladava humoralni odgovor. Nastaju granulomi koji sadrže hife patogenih gljiva - aspergilomi. Otkrivaju se u bronhiektazijama, tuberkuloznim šupljinama i drugim šupljinama pluća, na sluznicama dušnika i bronha. Ovaj oblik bolesti je neinvazivan.

Invazivna aspergiloza javlja se u pozadini teške imunodeficijencije, uz značajno smanjenje razine granulocita u krvi. gljivična infekcijaširi se hematogenim putem, zahvaća plućni parenhim, pleuru, limfne čvorove. Višestruki granulomi nastaju u različitim organima i tkivima. Tijek bolesti postaje septički. Osim toga, neke vrste Aspergillus proizvode velike količine mikotoksina, dok su druge jaki alergeni. Razvijaju se mikotoksikoze i alergijske reakcije.

Klasifikacija

Postoji nekoliko klasifikacija plućnog oblika bolesti. Prema mehanizmu infekcije razlikujemo egzogenu i endogenu aspergilozu. bronhopulmonalni sustav. Proces može biti akutan i kroničan. Neki stručnjaci iz područja pulmologije razlikuju poraz pluća i dišnog trakta odvojeno. Radna klasifikacija odražava stupanj invazije patogena, njihova toksična svojstva, lokalizaciju procesa, prisutnost senzibilizacije tijela i karakteristike tijeka bolesti. Uključuje:

Neinvazivna plućna aspergiloza. Postoje jednostruki i multipli plućni aspergilom s relativno benignim tijekom.
Invazivna aspergiloza respiratornog trakta. Invazivni plućni oblici su izolirana nekrotizirajuća bronhijalna aspergiloza, pneumonija, pleuritis i kronična plućna diseminacija gljivične etiologije.
Alergijska aspergiloza bronha i pluća. Preosjetljivost na alergene gljivica dovodi do razvoja alergijske bronhopulmonalne aspergiloze - mikogene bronhalne astme i egzogenog alergijskog alveolitisa.

Simptomi plućne aspergiloze

Klinička slika kod mikotičnih lezija dišnih organa ovisi o obliku patološkog procesa. Neinvazivni aspergilom karakterizira asimptomatski tijek. Nije moguće odrediti trajanje razdoblja inkubacije. Bolest se otkriva slučajno tijekom preventivnog rendgenskog pregleda pluća. Pojava krvi u ispljuvku ukazuje na klijanje žila gljivičnim micelijem i početak invazivnog procesa.

Kada se udahne veliki broj uzročnika, razvija se Aspergillus traheobronhitis ili intersticijska pneumonija. Kliničkim manifestacijama prethodi kratko - od 1-3 sata do 3 dana - trajanje inkubacije. Postoji postojan neprekidan osjećaj gorčine u ustima, grlobolja. Postoji povećanje temperature do visokih brojeva, popraćeno bolovima u kostima, zimicama. Aspergillus pneumoniju karakterizira groznica pogrešnog tipa. Temperatura raste ujutro, a navečer pada na normalne ili subfebrilne vrijednosti.

Bolest brzo napreduje. Kašalj na početku bolesti je bolan, paroksizmalne prirode, kasnije postaje produktivan. Iz bronha se izdvaja sivozeleni ili krvavi sadržaj. Pacijent pati od kratkoće daha čak i uz malo opterećenje. Uznemiruje ga intenzivna bol u prsima, pojačana disanjem i promjenom položaja tijela. Izraženi su simptomi opće intoksikacije: slabost, znojenje, nedostatak apetita, umor, gubitak težine. Određuju se lupanje srca i prekidi u srčanom ritmu. Akutna invazivna plućna aspergiloza često je praćena zahvaćanjem paranazalnih sinusa i makulopapuloznim kožnim osipom.

Uz endogenu infekciju, plućna aspergiloza ima primarni kronični tijek. Njegovo kliničke manifestacije razlikuju se od slike intersticijske pneumonije u sporim simptomima s produljenim subfebrilnim stanjem, blagim sindromom boli. Mikoza se razvija u pozadini trajne tuberkuloze, sarkoidoze, KOPB-a i drugih plućnih patologija i donekle mijenja sliku osnovne bolesti. Pacijenti obično primjećuju povećanje kratkoće daha i kašlja, pronalaze sivo-zelene grudice u ispljuvku.

Alergijska aspergiloza najčešće se javlja u obliku teške hormonske ovisne bronhijalne astme. Manifestira se čestim dnevnim i noćnim napadima gušenja, piskanjem i težinom u prsima, napadima suhog kašlja. Bolesnici s alergijskim alveolitisom žale se na sve veću otežano disanje i ispuštanje male količine mukoznog ispljuvka. akutni oblik alveolitis je popraćen znakovima opće slabosti, artralgije.

Komplikacije

Pravovremena dijagnoza i pravilno odabrana taktika liječenja omogućuju postizanje oporavka u 25-50% bolesnika s respiratornom aspergilozom. Komplikacije se javljaju s bilo kojim oblikom bolesti. Njihova učestalost i ozbiljnost izravno ovise o stanju imunološkog sustava i prisutnosti pozadinskih patologija. Aspergiloza pogoršava tijek temeljnog patološkog procesa. Bolesnici s aspergilomom često razvijaju hemoptizu. 25% takvih bolesnika umire od plućnog krvarenja. Akutna invazivna bronhopulmonalna aspergiloza s izraženim smanjenjem imuniteta dovodi do pojave mikogene sepse s visokim (50%) mortalitetom. kronični tok komplicira se kardiopulmonalna insuficijencija i kasniju invalidnost pacijenta.

Dijagnostika

Bolesnike s plućnim manifestacijama aspergiloze pregledava pulmolog. Prilikom prikupljanja anamneze navodi se profesija, prisutnost kronične bronhopulmonalne patologije, primarne ili sekundarne imunodeficijencije. Pregledom i fizičkim pregledom otkriveni su različiti nespecifični simptomi. Kod Aspergillus pneumonije čuju se rašireni suhi i vlažni sitni mjehurići. U drugim slučajevima, auskultacijski podaci obično su oskudni ili odražavaju tijek pozadinskog procesa. Glavne dijagnostičke metode su:

Radijacijska dijagnostika. Rentgenska slika u plućima je raznolika. Određeni su nestabilni eozinofilni infiltrati, guste zaobljene ili sferne sjene sa šupljinama raspadanja, smještene uglavnom u gornji režnjevi pluća, diseminacija malog žarišta. Karakterističan znak aspergiloma je prisutnost srpastog prosvjetljenja u šupljini okrugle ili ovalne formacije, koja se pomiče s promjenom položaja tijela (simptom zveckanja). Kada je šupljina aspergiloma ispunjena kontrastom, gljivične mase lebde prema gore (simptom plutanja).
Laboratorijska istraživanja. U općoj kliničkoj analizi krvi, leukocitoza, eozinofilija, povećanje ESR-a. Mikroskopija sputuma, ispiranja bronha otkriva gljivične hife. Kulturalna metoda omogućuje vam uzgoj kolonija aspergilusa na hranjivim medijima. Uz pomoć seroloških testova (ELISA, RSK) otkrivaju se antitijela na plijesni. Za bolesnike s alergijskim oblikom bolesti karakteristično je povećanje razine ukupnog IgE. Kod kronične aspergiloze razina IgG raste.
Bronhoskopija. Kada se endoskopijom bronha utvrđuje deformacija traheobronhalnog stabla, znakovi kataralne upale bronhijalne sluznice. Kada bronhoskop uđe u aspergilom, pojavljuje se paperjasta prevlaka sivo-žute ili zelenkaste boje, s poteškoćama odvojen od zidova šupljine. Provodi se mikroskopija i kulturalni pregled dobivenog patološkog materijala.

Plućna aspergiloza mora se razlikovati od bolesti tumorske prirode, tuberkuloze, sarkoidoze, destruktivne pneumonije druge etiologije. NA novije vrijeme mikoza često pogoršava tijek gore navedene patologije, stoga ftizijatri i onkolozi često sudjeluju u dijagnostičkom pretraživanju. Zbog čestih oštećenja ORL organa patogenima, svi pacijenti sa sumnjom na aspergilozu upućuju se na konzultacije s otorinolaringologom.

Liječenje plućne aspergiloze

Trajanje terapije i volumen terapijskih mjera ovise o obliku bolesti i stanju imuniteta pacijenta. Bronhalna aspergiloza, blaga gljivična pneumonija u imunokompetentnih osoba izliječe se za 7-10 dana ambulantno. Indikacije za hospitalizaciju su hemoptiza, produljena epizoda febrilne vrućice, produljeni napad bronhijalne astme. Glavna skupina lijekova koji se koriste za liječenje ove patologije su antifungici aktivni protiv aspergilusa.

Paralelno se provodi terapija lijekovima pozadinskog procesa. Su korišteni antibakterijski lijekovi i kortikosteroidnih hormona. Prehrana bolesnika s aspergilozom treba biti potpuna, uravnotežena, visokokalorična. Aspergiloma, praćena hemoptizom, podliježe kirurškom uklanjanju. Izvodi se resekcija pluća ili lobektomija. U slučaju teškog respiratornog zatajenja, podvezivanje odgovarajuće bronhalne arterije koristi se kao privremena mjera za sprječavanje krvarenja.

Prognoza i prevencija

U blagim oblicima aspergiloze, prognoza je povoljna, potpuni oporavak. Kronizacija procesa dovodi do formiranja plućno tijelo i invaliditet. Teška imunodeficijencija može doprinijeti generalizaciji mikoze i završiti smrću pacijenta. Preventivno, osobe iz profesionalnih rizičnih skupina trebaju koristiti osobnu zaštitnu opremu i redovito se podvrgavati preventivnim pregledima. Bolesnici s težim poremećajima imunološkog sustava podliježu racionalnom zapošljavanju i redovitom serološkom pregledu na aspergilozu. Zabranjeno je jesti hranu s plijesni, dugo ostati u vlažnim i prašnjavim prostorijama.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

ultrazvuk abdomena

ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Negacija ne s glagolima (u osobnom obliku, u infinitivu, u obliku gerunda) piše se odvojeno: ne uzimaj, nije, ne znajući, polako
	Izlaganje, referat glavne značajke filozofije renesanse
	Stil fikcije
	Djeca zemlje Prezentacija mi smo djeca zemlje za vrt
	Prezentacija na temu Prepreke u komunikaciji, rad su radili učenici Bez komunikacije se zaključavamo.

2022 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa