Пролиферативен стадий на миелофиброза. Лекувайте се в Корея, Израел, Германия, САЩ

Хематология: национално ръководство/ изд. О. А. Рукавицына. - М .: GEOTAR-Media, 2015. - 776 с.

В.П. Поп

Първичната миелофиброза (PMF, идиопатична миелофиброза, сублевкемична миелоза, остеомиелофиброза, остеомиелосклероза, агногенна миелоидна метаплазия с миелофиброза, идиопатична миелоидна метаплазия, миелосклероза) е хронично клонално миелопролиферативно заболяване, което възниква в резултат на трансформация на прогениторни клетки elopoe sis с развитието на BM фиброза наличие на огнища на екстрамедуларна хематопоеза, особено трилинейна миелоидна метаплазия на далака с тежка спленомегалия и поява на левкоеритробластен модел периферна кръв, капковидни еритроцити на периферната кръв, симптоми на цитопения или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хронична миелопролиферативна болест): миелофиброза (с миелоидна метаплазия); миелопролиферативно заболяване, неуточнено; миелосклероза (мегакариоцитна) с миелоидна метаплазия.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

Годишната честота на PMF е 0,5-1,5 случая на 100 000 жители (в САЩ). Заболяването е малко по-често при мъжете, обикновено през втората половина на живота: средната възраст на пациентите надвишава 50 години със средно около 65 години, броят на случаите нараства с възрастта. В същото време има съобщения за поява на PMF при възрастни под 30-годишна възраст и дори в юношеска и детска възраст (по-често при момичета).

ОСНОВНИ ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА ПЪРВИЧНО

МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброзата се счита за комбинация от два различни, но взаимосвързани патогенетични процеса: клонална миелопролиферация като основен двигател на заболяването и възпалително състояние, характеризиращо се с промени в BM стромата с повишена експресия на провъзпалителни цитокини. При 60% от пациентите с PMF е открита мутацията на JAK2V617F тирозин киназа, но прекъсване на медиирания от JAK2 киназа сигнален път и активиране на транскрипционни фактори е налице при всички пациенти, независимо от статуса на мутация на JAK2 киназа. В 5-20% се откриват и мутации на други гени: MPL(5-10%),ТЕТ2И ASXL1-до 17%, CBL-на 6%, LNK(по-малко от 5%), IDH1/2 -до 4%, а също IKZF1или EZH2.В същото време фибробластите костен мозъкса поликлонални. Причината за прекомерната фиброза на BM остава неясна. Самата миелофиброза е неспецифична възпалителна реакция към възпалителни медиатори и цитокини, произведени от трансформирания клонинг и клетки от микросредата. Разграничават се следните механизми на развитие:

1. Освен мутация JAK2V617Fи други гени, 30-40% от пациентите с PMF имат различни хромозомни аномалии, което често показва лоша прогноза (най-честата е делеция дълго рамоХромозоми 20 и 13, тризомия 8 и 9, дублиране на части 1q и тризомия 1q). Тризомия 1q, del(13q), del(20q) и тризомия 8 се откриват при 2/3 от пациентите с хромозомни аберации. Реципрочната транслокация t(6;10)(q27;q11) в PMF се комбинира с еозинофилия; тризомия 13 се счита за възможен предиктор за бърз фатален изход. Системата за прогнозиране DIPSS Plus за неблагоприятен кариотип в PMF взема предвид откриването (изолирано или в комбинация) на тризомия 8, монозомия 7/7q-, изохромозома, инверсия, делеция 5/5q-, 12p- или пренареждане 11q23.

2. Различни механизми, водещи до инхибиране на апоптозата, могат да допринесат за автономната пролиферация на мегакариоцити в PMF и PV.

3. Пролиферация на фибробласти и остеобласти поради влиянието на растежни фактори, секретирани както от мегакариоцити, така и от тромбоцити, и последващо ранно развитиемиелофиброза и често остеомиелосклероза - трансформиращ растежен фактор β, матриксна металопротеиназа 9, както и други цитокини (тромбоцитен растежен фактор, основен фибробластен растежен фактор b-FGF, IL-1, циркулиращи васкуларни фактори, фактори, стимулиращи колониите). Това се потвърждава от факта, че на фона на придобитата недостатъчност на съхранението на цитокини в плътни тромбоцитни гранули може да се развие и PMF (така наречената „болест на съхранението“). Повишената ангиогенеза, дължаща се на съдовия ендотелен растежен фактор VEGF, както и на хепатоцитния растежен фактор HGF, играе важна роля в прогресирането на PMF. 70% от пациентите имат повишена плътност на микросъдовете както в BM, така и в екстрамедуларните огнища.

4. Миелофиброзата се насърчава и от нарушен имунен статус - при пациенти с PMF се определя повишено нивоимунни комплекси и IgG в периферна кръв, моноклонална гамапатия, повишено съдържание на имунокомпетентни клетки в хистоморфологични БМ препарати. Важна е не само пролиферацията на мегакариоцитната линия с дефект на узряване, но също и хиперплазията на моноцитите-макрофаги, както и пролиферацията на мастоцитите и базофилите.

5. Пролиферацията на мегакариоцитната линия не е само от костен мозък. Има доказателства, че значително увеличение на промегакариобластите в BM на PMF може да има извънкостен произход, вероятно поради хематопоеза в далака: повишено съдържание на CD34+ беше открито в далака в сравнение с BM. При пациенти с PMF, броят на циркулиращите CD34+ също е значително повишен в периферната кръв в сравнение с други cMPD, което предсказва еволюцията на заболяването в посока на бластна криза или остра левкемия.

КЛИНИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ДАННИ

При 25% от пациентите с PMF заболяването протича безсимптомно и се диагностицира при случайно откриване на спленомегалия или промени в периферната кръв. Прогресията на миелофиброзата корелира с клинични и лабораторни данни: увеличаване на анемията и увеличаване на размера на далака. Друг характерен признак е развитието на екстрамедуларни огнища на хематопоеза, предимно в далака и черния дроб, по-рядко в белите дробове (хемоптиза, белодробна хипертония, дихателна недостатъчност), стомашно-чревния тракт (с кървене), излив в плеврата и перикарда, асцит. Има огнища в медиастинума, централната нервна система - компресия гръбначен мозък, фокални припадъци; компресионна болка (или неврологичен дефект) в долните и горните крайници, устойчиви на аналгетици, както и в бъбреците и пикочния мехур (с появата на хематурия), периферна

лимфни възли, мезентериални или ретроперитонеални лимфни възли, кожа. Клиничните прояви могат да бъдат:

1) свързани със значителна спленомегалия (от чувство на тежест в корема до периодична остра болка, причинена от инфаркт на далака и периспленит);

2), причинени от прекомерен клетъчен катаболизъм (така наречените общи инвалидизиращи конституционни симптоми - немотивирана загуба на тегло, повишена слабост, необяснима субфебрилна температура и треска, обилно нощно изпотяване, значителен принос за развитието на което има повишено ниво на тумор некротизиращия фактор TNF, хиперурикемия);

3), възникващи във връзка с дефицит на CM (анемия, тромбоцитопения).

PMF е единственото заболяване сред cMPZ с най-разнообразни симптоми. В зависимост от разпространението на клиничните и лабораторни симптоми са идентифицирани 6 варианта на PMF: класически, тромбоцитемичен, еритремичен, анемичен без ретикулоцитоза, анемичен с ретикулоцитоза, тромбоцитопеничен. Като се има предвид еволюцията на PMF като cMPD - от хиперцелуларност на BM, почти неразличима в началото на заболяването от тази при CML - до недостатъчност на BM, клинични и хистологични разлики, както и свързаните тактики на лечение, за практически цели препоръчително е да се разграничат следните фази в развитието на PMF:

1) пролиферативна (префиброзна, ранна);

2) фиброзни (фиброзно-склеротични, напреднали);

3) трансформация в OB (бластна фаза на PMF). Сред основните хематологични прояви про-

пролиферативна фаза PMF най-често протича с умерена левкоцитоза. Обикновено броят на левкоцитите в кръвта варира от 3x10 9 /l до 25x10 9 /l. Възможна еритроцитоза с прояви на плетора, постепенно развиваща се в резистентна на лечение анемия, умерена спленомегалия и/или хепатомегалия и често тромбоцитоза, която може да наподобява ЕТ. При 15% от пациентите се откриват лабораторни признаци на дисеминирана коагулация на кръвта (повишени продукти на разграждане на фибрин). Сравнително рядко в пролиферативната фаза се откриват признаци на миелофтиза в периферната кръв (еритроидни и миелоидни предшественици - левкоеритробластен модел и гутатна пойкилоцитоза). Има значително повишено ниво на неутрофилната алкална фосфатаза (ALP). CM се характеризира с повишена клетъчност, трилинейна хиперплазия с изразено изместване вляво на неутрофилната гранулопоеза и е възможна начална ретикулинова миелофиброза. В диференциалната диагноза на плеторични прояви при пациенти с PMF с IP, ранното и значително увеличение на далака поради миелоидна метаплазия в PMF, особеностите на мегакариопоезата при PMF, както и идентифицирането на железен дефицит в хистологичните препарати при пациенти с IP са важно.

Фиброзна фаза PMF означава прогресия на заболяването с развитие на значителни

миелофиброза и миелоидна метаплазия. При пациенти на този етап, поради миелофиброза, не е лесно да се аспирира BM (възможна е „суха пункция“); развива се хипоцелуларност на BM, изразена пролиферация на мегакариоцити и техния атипизъм и увеличаване на признаците на остеосклероза. Симптомите, които възникват във връзка с дефицит на CM (анемия, тромбоцитопения), както и тези, свързани с тежка спленомегалия, причинена от миелоидна метаплазия, излизат на преден план. Спленомегалия (открита при 97-100% от пациентите с PMF) може да бъде открита 10 години преди пълната клинична и хематологична картина, а при някои пациенти може да служи като вид маркер за „предразположение“ към PMF дори от детството - в форма на откриваема спленомегалия. Хепатомегалията също е често срещан симптом на PMF и се среща при повече от половината пациенти по време на диагнозата, но значително увеличение на черния дроб обикновено се наблюдава при спленектомирани пациенти. При хепатомегалия понякога има възможност за развитие на портална хипертония поради повишен кръвен поток в черния дроб и интрахепатална обструкция, до тромботичен блок, подобен на синдрома на Budd-Chiari. Анемичният синдром често излиза на преден план в късния стадий на заболяването. Възможни патогенетични механизми на анемия, различни по значимост, са: дефицит на BM, хиперволемия, хиперспленизъм, автоимунна хемолиза на еритроцитите, ускорена хемолиза на еритроцитите в резултат на синдром на пароксизмална нощна хемоглобинурия, ензимни дефекти, повишена липидна пероксидация, дефицит на желязо и фолиева киселина . С прогресирането на PMF се появяват анемия, спленомегалия (може да се наблюдават спонтанни разкъсвания на далака), хеморагичен синдром, прогресивна дисфункция на вътрешните органи, рецидивиращи

инфекциозни усложнения. Някои пациенти развиват белодробна хипертония, последвана от смърт от кардиопулмонални нарушения.

Пролиферативната и фиброзната фаза са хроничните фази на PMF. Еволюцията на PMF като заболяване на кръвоносната система се характеризира с постепенно нарастване на левкоцитозата с първоначално различен брой левкоцити. При 5-20% от пациентите PMF може да се развие в продължение на 10 години вторичен OL,устойчиви на лечение. Развитието на АЛ се наблюдава както при прогресивна левкоцитоза, така и при левкопения, но повечето пациенти не доживяват до развитието на типична АЛ.

ДИАГНОСТИКА

За да се диагностицира PMF, е необходимо да се извърши клиничен анализкръв, рентгеново или ядрено-магнитен резонанс на кости (хетерогенно увеличение на плътността), ЯМР (КТ, ултразвук) на далак и черен дроб, аспирация и биопсия на BM, цитогенетично изследване на BM и/или периферна кръв (FISH за откриване на цитогенетични аномалии) , PCR на левкоцити от периферна кръв (или CM) за откриване на мутация JAK2V617F,(а също и за изключване bcr/abl).Класическите критерии за диагностициране на PMF преди това включват спленомегалия, колагенова миелофиброза и левкоеритробластен модел на периферна кръв. В съответствие с критериите на СЗО (2008 г.), съвременната диагноза на PMF се основава на оценката на клинични, морфологични, цитогенетични и молекулярни данни (Таблица 22.1).

Въз основа на Европейската консенсусна класификация за степенуване на миелофиброзата (2005 г.) се разграничават три степени на миелофиброза (Таблица 22.2).

Необходимо е също така да се прави разлика между миелофиброзата, свързана с прогресирането на IP и ET (Таблица 22.3.).

Таблица 22.1.Критерии за диагностициране на първична миелофиброза (Световна здравна организация, 2008 г.)

Таблица 22.2.Европейска консенсусна класификация за степенуване на миелофиброза (Thiele J. et al., 2005)

Таблица 22.3.Диагностични критерии за постполицитемична/посттромбоцитемична миелофиброза (Международна работна група за критерии за изследване и лечение на миелофиброза, 2008 г.)

*Необходими са ≥2 критерия.

При диференциалната диагноза трябва да се изключат заболявания, които могат да причинят развитието на миелофиброза. Някои автори отбелязват намаляване на тежестта клинични симптомипри пациенти с PMF за период от 15 години. По този начин пациентите, диагностицирани преди 1987 г., са по-склонни да имат конституционални симптоми (треска, нощно изпотяване, загуба на тегло), по-висока честота на спленомегалия и хепатомегалия и по-често фазата на остеосклероза при диагностицирането, отколкото тези, които са диагностицирани през 90-те години Въпреки това, не е открита значима разлика в прогностичните фактори и преживяемостта между тези групи пациенти.

Един от основните методи за диагностициране на PMF остава трепанобиопсията, последвана от хистологично и/или хистоморфометрично изследване на BM. Във връзка с клиничните и хистологични различия между началната префиброзна фаза на PMF и напредналите фази с развитие на колагенова фиброза на BM се използва термин, който отразява хистологичните особености на ранната (пролиферативна) фаза на PMF - есенциален мегакариоцит -гранулоцитна метаплазия. При есенциална мегакариоцитно-гранулоцитна метаплазия се наблюдава неопластична пролиферация на нарушени мегакариоцитни и гранулоцитни линии. Миелоидната метаплазия вече може да възникне в тази фаза. Хистопатологично, CM, както при есенциална мегакариоцитно-гранулоцитна метаплазия, така и при класически PMF, е доминиран от атипични, уголемени и незрели мегакариоцити с подобни на облак незрели диспластични ядра, които не се наблюдават при ET и PV. Характеристиките на мегакариопоезата могат да бъдат отличителна диагностична характеристика на пролиферативната (префиброзна) фаза на PMF, като се прави разлика между PMF и други cMPD.

Миелофиброзата при PMF, както при всички cMPD, е генерализиран процес, който прогресира с различна скорост с хетерогенна тежест в различни области на CM - в илиачните кости, прешлените и гръдната кост. Еволюция на фиброзата на BM в до голяма степенсе свързва с преобладаване на големи атипични, вероятно дългоживеещи и хиперплоидни мегакариоцити, а не с увеличаване на прогениторните клетки. В същото време, при миелоидна метаплазия на далака, свързана с PMF, мегакариоцитопоезата на далака има значителни разлики.

чия: мегакариоцитите са намалени по размер, тяхното ядрено-цитоплазмено съотношение е нарушено, определя се относително увеличение на честотата на промегакариобластите; Като цяло екстрамедуларната мегакариоцитопоеза се характеризира с по-висока степен на незрялост от мегакариоцитопоезата на костния мозък при PMF.

Миелофиброзата съпътства развитието на всички миелопролиферативни заболявания и се проявява в различни степенитежест при различни заболявания, а данните относно неговата прогресия остават силно разнородни. В работата на М. Адамков и др. (1998) в първичната диагноза, базирана на хистологично полуколичествено измерване на импрегнирани ретикулинови влакна, миелофиброзата е открита при повече от 94,4% от пациентите с PMF, при 27,3% от пациентите с IP, при 21% от пациентите с ET, а също и при 48% от пациентите с ХМЛ. При повторни биопсии най-честата прогресия е миелофиброза при PMF.

Миелофиброзата на BM може да възникне не само при PMF, но и като резултат от други CMPD - IP, ET. В същото време, тъй като BM фиброзата е нетуморна реакция на BM стромални клетки, тя може да се развие и при други заболявания, които не са свързани с CMPD. Вторична фиброза на КМ се среща и при някои други онкохематологични заболявания: ХМЛ, косматоклетъчна левкемия, по-рядко при ОЛ, остра миелофиброза - рядко злокачествено заболяване на кръвоносната система с лоша прогноза; с MDS ("кръстосан синдром"), злокачествени лимфоми. Фиброза на BM също се наблюдава при солидни туморис метастази в BM (рак простатната жлеза, гърди, бели дробове). Често фиброзата на BM се развива при дифузни заболявания на съединителната тъкан (SLE, системна склеродермия) - като автоимунна фиброза на BM, а понякога и като съжителство на две заболявания - тежка фиброза на BM и SLE. Описани са няколко случая на свързване на фиброза на костен мозък с висцерална лейшманиоза, миелоидна метаплазия при туберкулоза и дефицит на витамин D при рахит.

СТРАТИФИКАЦИЯ НА РИСКА НА ПАЦИЕНТИ С ПЪРВИЧНА МИЕЛОФИБРОЗА

Поради различната тежест на заболяването и различни комбинации от лоши прогнозни фактори

Разработени са няколко прогностични системи за оценка на преживяемостта и избор на лечение за пациенти с PMF. Според B. Dupriez и сътр. (1996), неблагоприятните прогностични фактори включват: възраст над 60 години, хепатомегалия, загуба на тегло, ниско ниво на хемоглобин, ниско или много високо ниво на левкоцити, висок процент на циркулиращи бласти, мъжки пол и тромбоцитопения. В проучване на S. Ozen и сътр. (1997) основните показатели, които значително съкращават преживяемостта, са анемия (хематокрит под 30%) и тромбоцитопения (ниво на тромбоцитите под 30%).

Основните съвременни системи за стадиране на пациенти с PMF са международният прогностичен индекс IPSS, който може да се използва при диагностициране, динамичен IPSS (DIPSS), подходящ за оценка на преживяемостта по всяко време на заболяването, коригиран по възраст DIPSS индекс за млади пациенти. Индексът IPSS се основава на резултатите от проучване за преживяемост от Международната работна група за критерии за изследване и лечение на миелофиброза, базирано на данни от 1054 пациенти с PMF от 7 международни центрове, в зависимост от наличието на следните пет фактора за лоша прогноза: възраст над 65 години (или липсваща - за пациенти под 65 в индекса aaDIPSS), наличие на конституционални симптоми, ниво на хемоглобина под 100 g/l, левкоцитоза над 25x10 9 /l, наличие на циркулиращи бласти ≥1% В същото време 525 пациенти са имали достатъчно

точното количество данни от наблюдения, от които са разработени DIPSS и aaDIPSS. Като се вземат предвид още три фактора с лоша прогноза - тромбоцитопения под 100x10 9 /l, необходимост от трансфузия на червени кръвни клетки и идентифициране на неблагоприятен кариотип (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3) ), -5/5q-, 12p - или 11q23 пренареждания) - подобрено

DIPSS скала - DIPSS Plus, виж таблицата. 22.4). С изключение

Освен това, в DIPSS Plus, въз основа на ново проучване (n=884), е идентифицирана допълнителна група висок риск, при които фактори като монозомен кариотип, inv(3)/i(17q), циркулиращи бласти>9%, левкоцити>40x10 9 /l значително съкращават преживяемостта в сравнение с групата с висок риск: средната преживяемост е съответно 9 и 23 месеца (скала DIPSS Plus 2). Други рискови фактори в тези системи (например размер на далака, както и различни генни мутации, включително JAK2, TET2, IDH)не се показа отрицателно влияниевърху оцеляването или трансформацията в остра левкемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Текущото лечение на PMF все още умерено подобрява общата преживяемост и не е лечебно, въпреки че наскоро се появиха обещаващи изследвани лекарства, модифициращи заболяването.

Таблица 22.4.Прогностични показатели за пациенти с първична миелофиброза

за пълна ремисия. В исторически план лечението на тази категория пациенти е било предимно поддържащо. Алотрансплантацията на хемопоетични стволови клетки се очертава като потенциално лечебна терапия за PMF, но съществува висок риск от свързана с трансплантацията смъртност или тежки усложнения, независимо от интензивността на режима на кондициониране. Понастоящем има както традиционни подходи (хемокомпонентна терапия, андрогени, глюкокортикоиди, талидомид*, хидроксиурея*, спленектомия, лъчева терапия), така и изследователски антимиелопролиферативни подходи (инхибитори на JAK2-кинази, хистон деацетилаза, PI3K/AKT/ mTOR и топлинен шок протеини) и антифиброзни лекарства (фрезолимумаб*, симтузумаб♠), много от които (напр. руксолитиниб) вече са одобрени за лечение на PMF. Поради изразените различия в клинично протичане PMF, в зависимост от фазата на заболяването, както и в зависимост от идентифицираните рискови групи, има значителна вариабилност в общата преживяемост, което води до нееднакви подходи към лечението, предвид често значимите странични ефекти от терапията. Въз основа на данните за стратификация на риска, използвайки системата DIPSS Plus (DIPSS Plus 2), беше предложена адаптирана към риска терапия за пациенти с PMF.

Алгоритъмът за избор на стратегия за лечение на пациенти с PMF, базиран на рисковата група според скалата DIPSS Plus 2, е представен на фиг. 22.1.

Ревизираните критерии за отговор, предложени през 2013 г. от Международната работна група за изследване и лечение на миелопролиферативни неоплазми и Европейската мрежа за левкемия, могат да се използват за оценка на отговора към лечението (вижте Таблица 22.5).

За групата с нисък риск (0 точки) и някои пациенти с междинен риск 1 (1 точка) е възможно наблюдение без никаква терапевтична интервенция. При някои пациенти със симптоми, свързани с наличието на спленомегалия, екстрамедуларна хематопоеза, белодробна хипертония (като прояви на нехепатоспленична екстрамедуларна хематопоеза), слабост, болка в костите, пруритус или тромбоцитоза с тромбоза, както и признаци на симптоматична анемия, тежка левкоцитоза или конституционални симптоми [обилно - нощно изпотяване, треска или загуба на тегло (кахексия)], може вече да е индикация за започване традиционна терапия, въпреки че е по-подходящ за групата пациенти с междинен-2 риск (DIPSS Plus - 2-3 точки) или висок риск (4 или повече точки на DIPSS Plus).

Един от традиционни методие лечение на симптоматична анемия. При малка част от независещи от кръвопреливане пациенти с хемоглобин под 100 g/l при липса на значителна спленомегалия (палпиращ се далак на по-малко от 5 cm под ръба на лявата ребрена дъга), EPO може да се използва с ниско ниво на серум EPO (в проучването на F. Cervantes et al., 2004, това ниво е под 125 IU/l). При спленомегалия повече от 5 cm под левия ръб на ребрената дъга, използването на EPO е опасно поради възможността за ятрогенен растеж

изследвания на спленомегалия и левкемична трансформация. Това може да се дължи на факта, че обикновено свързването на ЕРО към неговия рецептор също води до активиране на JAK2 кинази.

По-традиционното лечение на анемия при PMF е андрогени (например тестостерон енантат* 400-600 mg интрамускулно веднъж седмично, флуоксиместерон* 10 mg 2-3 пъти дневно перорално или даназол 600 mg/ден перорално) и преднизолон (0,5 mg/ кг на ден). Андрогените обикновено се използват за анемия с нисък брой ретикулоцити и неуспех на терапията с преднизон. Пациентите с хромозомни аномалии са по-малко чувствителни към андрогенното лечение. Преднизолон per osсъщо се използва за лечение хемолитична анемия. Също така ефективни при анемия са талидомид* 50 mg/ден с или без преднизолон или леналидомид (10 mg/ден) с/или без преднизолон (10 mg/ден). Степента на отговор за всеки споменат метод е 15-25%, продължителността на отговора е 1-2 години. Трябва да се отбележи, че леналидомид е най-ефективен в присъствието на del(5q): по време на терапията е показано, че тези пациенти постигат пълна ремисия, така че откриването на 5q при пациенти може да послужи като основа за диференцирано ранно приложение на това лекарство в наличие на симптоми на PMF. Друго съвременно производно на талидомид*, лекарството помалидомид*, също е ефективно при анемия, но главно при JAK2V617F-положителни пациенти с тежка спленомегалия. Основни нежелани реакции: хепатотоксичност и вирилизиращи ефекти при андрогените, периферна невропатия при талидомид* и миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения) при леналидомид, склонност към тромбоза (едновременното приложение на ацетилсалицилова киселина е показано). Талидомид* и Лена-лидомид са противопоказани при жени в детеродна възраст. Глюкокортикоидите трябва да се избягват при диабет и остеопороза, а андрогените или даназол при повишени нива на простатно-специфичния антиген или анамнеза за рак на простатата. Преливането на червени кръвни клетки е показано при пациенти с клинични прояви на анемичен синдром, за да се поддържат нивата на хемоглобина на ниво, при което симптомите, причинени от анемия, изчезват. Циклоспорин А може също да се използва за лечение на трансфузионно-зависима анемия при пациенти с PMF.

Миелофиброзата (идиопатична миелоидна метаплазия, миелофиброза с миелоидна метаплазия) е хронично и обикновено идиопатично заболяване, което се характеризира с фиброза на костния мозък, спленомегалия и анемия с наличие на незрели и капковидни червени кръвни клетки. Диагнозата изисква изследване на костния мозък и изключване на други причини, които могат да причинят вторична миелофиброза. Обикновено се провежда поддържащо лечение.

Код по МКБ-10

C94.5 Остра миелофиброза

Епидемиология

Пиковата честота на идиопатичната миелофиброза настъпва между 50 и 70 годишна възраст.

Причини за миелофиброза

Миелофиброзата се характеризира с фиброзна дегенерация на костния мозък със загуба на хематопоетични клетки и последващо развитие на екстрамедуларна хематопоеза (главно в черния дроб и далака, чийто размер се увеличава значително). Тази патологияе обикновено първично заболяване, което вероятно се дължи на неопластична трансформация на мултипотентни стволови клетки от костен мозък - тези стволови клетки стимулират фибробластите на костния мозък (този процес не е част от неопластична трансформация) за напреднало образованиеколаген. Миелофиброзата може да възникне и поради различни хематологични, онкологични и инфекциозни заболявания. В допълнение, миелофиброзата може да бъде усложнение хронична миелоидна левкемияи се среща при 15-30% от пациентите с полицитемия вера и дълъг курсзаболявания. Голям бройнезрели червени кръвни клетки и гранулоцити навлизат в кръвния поток (левкоеритробластоза), което може да бъде придружено от повишена активност LDH в кръвта. Миелофиброзата води до недостатъчност на хематопоезата на костния мозък с развитие на анемия и тромбоцитопения. По-рядък вариант на това заболяване е злокачествена или остра миелофиброза, която се характеризира с по-бърза прогресия; възможно е тази форма на заболяването всъщност да е истинска мегакариоцитна левкемия.

Състояния, свързани с миелофиброза

Симптоми на миелофиброза

Ранните етапи могат да бъдат асимптоматични. Може да се появи спленомегалия; за още късни етапипациентите могат да се оплакват от общо неразположение, загуба на тегло, треска и могат да бъдат открити инфаркти на далака. 50% от пациентите имат хепатомегалия. Понякога се открива лимфаденопатия, но този симптом е нетипичен за това заболяване. Приблизително 10% от пациентите развиват бързо прогресиращо остра левкемия.

Диагностика на миелофиброза

Трябва да се подозира идиопатична миелофиброза при пациенти със спленомегалия, инфаркт на далака, анемия или необяснимо повишени нива на LDH. Ако се подозира заболяване, е необходимо да се направи общ клиничен кръвен тест и да се проведе морфологично изследване на периферна кръв и костен мозък с цитогенетичен анализ. Необходимо е да се изключат други заболявания, свързани с миелофиброза (напр. хронични инфекции, грануломатозни заболявания, ракови метастази, косматоклетъчна левкемия, автоимунни заболявания); За тази цел обикновено се извършва изследване на костен мозък (при наличие на подходящи клинични и лабораторни данни).

Кръвните клетки имат различни морфологична структура. Анемията е характерна особеностзаболяване и има тенденция да прогресира. Еритроцитите са нормохромно-нормоцитни с лека пойкилоцитоза, освен това се наблюдават ретикулоцитоза и полихроматофилия. Ядрени червени кръвни клетки могат да бъдат намерени в периферната кръв. В по-късните стадии на заболяването червените кръвни клетки се деформират и могат да имат формата на капка; Тези промени са напълно достатъчни, за да подозирате това заболяване.

Броят на белите кръвни клетки обикновено е повишен, но много променлив. По правило се откриват незрели неитрофили и могат да присъстват бластни форми (дори при липса на остра левкемия). В началото на заболяването броят на тромбоцитите може да бъде висок, нормален или нисък; С напредването на заболяването има тенденция към тромбоцитопения. Нивата на прогениторни клетки могат да се повишат в периферната кръв (както се установява чрез преброяване на CD34+ клетки).

Аспиратът от костен мозък обикновено е сух. Тъй като фиброзата на костния мозък трябва да бъде открита, за да се потвърди диагнозата, а фиброзата може да е неравномерно разпределена, ако първата биопсия е неинформативна, тя трябва да се повтори на друго място.

05.10.2017

Миелофиброзата (миелопролиферативно заболяване) се характеризира с: анемия с различна интензивност, различни промени в периферната кръв, миелоидна метаплазия на далака и органите и костно-мозъчна (костна) фиброза. Патологията възниква поради мутирал клонинг, който произхожда от хематопоетична стволова клетка. Лечението на миелофиброза е насочено към облекчаване на състоянието на пациента и намаляване на симптомите. Ако диагнозата се потвърди, на пациента се дава инвалидност.

Начален стадий на миелофиброза

Симптоми и прояви

Може да няма симптоми на миелофиброза, пациентите осъзнават наличието на заболяването по време на патологични изследвания. Това е така, защото миелофиброзата е заболяване, което прогресира бавно. Тази патология няма ясно изразено разделение според знака. Има възрастова зависимост – среща се при хората старост, откриванията са рядкост сред младите хора.
Болестта дава симптоматични прояви в по-късните етапи и се изразява в стандартните нарушения на благосъстоянието за анемия:

• безпричинна слабост;
• постоянна сънливост;
• прекомерна умора;
• диспнея.

Тъй като патологията може да провокира увеличаване на размера на далака, симптоматичните прояви имат връзка с органа:

• негативни чувства по време на хранене;
• киселини и подуване на корема;
• подуване на краката под капачката на коляното.

Промененият далак достига големи параметри и заема място в перитонеума. Това причинява инфаркт на далака; основните признаци са остра болка вляво и усещане за триене на перитонеума.

Миелофиброзата може също да причини редица общи прояви:

• Усещам силен сърбеж(по-често - на топло);
• болезненост на костите;
• мускулни крампи на прасеца;
• признаци на подагра.

Заболяването може да причини стомашно-чревно и капилярно кървене, а идиопатичната миелофиброза провокира локална остеосклероза в 30% от случаите.

причини

Първичната миелофиброза е по-честа от вторичната миелофиброза. Развива се поради злокачествено заболяване на плурипотентни стволови клетки в костния мозък. Тези клетки засилват производството на колаген за сметка на BM фибробластите (те не участват в злокачествените заболявания).

При първичната форма на патологията се отделят значителен брой ядрени нормобласти (еритроцити) с левкоеритробласти (гранулоцити). Съдържанието на LDH в кръвната плазма се повишава. Дефицитът на CM възниква с прогресиране на тромбоцитопения и анемия. Остра левкемия, която не се поддава на химиотерапия, се среща в 10% от случаите.

Причините за първичната миелофиброза са неизвестни, но вторичната форма на патологията възниква поради заболяване, което засяга костния мозък. VM може да се задейства от:

• ракови метастази;
• полицитемия;
• HIV инфекция;
• лимфом;
• хронична левкемия или остра левкемия;
• множествена миелома.

Патологичният процес може да започне под въздействието на редица токсини (бензени) или радиация (рентгенови лъчи).

Миелофиброзата се характеризира с нарушения:

• фиброза на костния мозък;
• левко-еритробластна кръвна картина;
• екстрамедуларна хематопоеза.

В началния етап се наблюдава надценяване на патологичните мегакариоцити. Те произвеждат растежни фактори, провокиращи пролиферацията на фибробластите.

Диагноза

За идентифициране на патология те се използват лабораторни изследванияИ клинични изследвания. Кръвният тест е ключов. Когато се потвърди наличието на ядрени клетки от групата на еритроцитите и млади гранулоцити, диагнозата се счита за вярна.

Анемия може да възникне при първична миелофиброза

Наличието на заболяването се потвърждава от повишена концентрация пикочна киселина. Броят на левкоцитите (белите кръвни клетки) се увеличава значително. Клетъчен метаболитни процесипромени в кръвта, което причинява липса на водоразтворим витамин B9. Има недостиг на желязо, който се причинява от кървене в храносмилателната система и промени в размера на далака.

Специалистите не извършват пункция на костен мозък, за да потвърдят заболяването - всички изследвания са неточни и резултатът е грешен. Това се дължи на белег, който пречи на събирането на материал за екзекуция. това учение. Въпреки това трепанобиопсия на формиращия тазова костдава възможност да се идентифицира патологията с висока степен на вероятност, тъй като е най-голямата от 3-те двойки.
Основните изследвания, на които пациентът се подлага при съмнение за патология, са следните:

• хистологично изследване на костен мозък;
• цитогенетично изследване на костен мозък;
• цитологично изследване на костен мозък;
• CT или ултразвук на коремната кухина.

Висока надеждност беше показана чрез изследване на тъкани чрез импрегниране с помощта на разтвор на сребърен нитрат - това дава възможност да се определи концентрацията на ретикулин. В зависимост от резултатите от проведените изследвания и тестове се определя стадият на заболяването.

Етапи на патология

Според класификацията миелофиброзата се разделя на 6 вида, определени от симптоматичните прояви:

• тромбоцитомичен;
• класически;
• анемия без ретикулоза;
• еритремичен;
• анемия с ретикулоза;
• тромбоцитопеничен.

Курсът на миелофиброзата е разделен на три фази:

• Рано, иначе – пролиферативно.
• Фиброзно-склеротичен.
• Фазата, в която се наблюдава остра левкемия, известна още като бластната фаза.

Прогресията на заболяването се установява в резултат на изследване на размера на далака. Значителна роля играе развитието на симптомите на анемия.

Първата и втората фаза са хронични и се причиняват от бавно влошаване на левкоцитозата. Според данните само 15% от пациентите страдат от прехода на патологията към остра (вторична) левкемия, която е нелечимо заболяване.

Лечение на миелофиброза

Все още не са разработени тактики за лечение, които биха обърнали болестта. Поради тази причина методите се подбират според индивидуалната картина от специалист хематолог. Лечението на първичната миелофиброза е насочено към облекчаване симптоматични прояви, съпътстващи патологииусложнения. Започването на терапията гарантира забавяне патологичен процеси прогноза.

Лечението започва с терапия, насочена към възстановяване на далака и довеждане на концентрациите на хемоглобина до физиологична норма. Използват се следните палиативни мерки:

• андрогени;
• емболизация на далака;
• химиотерапия;
• лъчетерапия.

Методи традиционно лечениене водят до подобряване на състоянието на пациента – използват се сложни техники. Има случаи на използване на алогенна трансплантация на стволови клетки без използване на BM аблация сред хора в по-възрастната възрастова група. Извършва се при пациенти под 65 години. Когато лечението не работи положителни резултати, а състоянието на болния се влошава, прилагайте радикален метод – хирургична интервенцияза отстраняване на далака.

Прогнози и профилактика

Ако състоянието на пациента се влоши и прогресивната анемия се комбинира със спленомегалия, прогнозата е неблагоприятна - продължителността на живота на пациента е не повече от 3 години. 1/5 от всички случаи на миелофиброза са завършени фаталенпоради развитието на остра левкемия. Когато нивото на хемоглобина може да бъде стабилизирано и нормализирано, прогнозата е благоприятна - пациентът ще живее дълго време.

Миелофиброзата е заболяване на костния мозък, което може да доведе до смърт. Поради тази причина, след потвърждаване на онкологичния процес, пациентът получава инвалидност. Групата се определя според тежестта на състоянието на лицето. На начална патология, когато няма надеждна информация за диагнозата, инвалидността не се дава.

Поради недостатъчно познаване на механизмите на миелофиброза, няма специфични предпазни меркине е развит. Основната превенция е спазването на основите на здравословния начин на живот, профилактични прегледиза ранна диагностика.

Описание:

Миелофиброзата (myelofibrosis) е миелопролиферативно заболяване, което се характеризира с различна тежест - от умерени до тежки, много разнообразни промени в периферната кръв, фиброза на костния мозък и миелоидна метаплазия на далака, черния дроб и други органи.

Симптоми:

Миелофиброзата може да възникне на фона на истинска или тромбоцитемия, но обикновено се развива като първичен процес. Трябва още веднъж да се подчертае, че това е заболяване на хора на средна и напреднала възраст: максималната честота се наблюдава при възрастова група 50-70 години. Хората от двата пола боледуват еднакво често.

Заболяването протича бавно и поради скритото си начало диагнозата често се поставя при преглед на пациент по съвсем друга причина. Често се наблюдават симптоми, причинени от анемия: сънливост, слабост и физическа дейност. Понякога първите прояви на заболяването са симптоми, причинени от увеличен далак, а именно подуване на корема, чувство на дискомфорт след хранене и дори в областта на глезена. Спленомегалия - почти постоянен знак, далакът в някои случаи е леко увеличен, в други достига огромни размери, като всъщност заема цялата коремна кухина. Инфарктът на далака е придружен от остра болкав левия хипохондриум и шум от перитонеално триене. Често се открива хепатомегалия. възниква в резултат на далачната вена, образуването на екстрамедуларни инфилтрати от пролифериращи клетки по протежение на порталния тракт или повишеното му кръвоснабдяване. При пациенти с портална хипертонияможе да възникне и .

Често се срещат знаци. Пациентите също страдат от сърбеж, който става особено болезнен при топло време. Възникват в мускулите на прасеца, болка в костите и всички тези симптоми могат много лесно да се отдадат на възрастта на пациента.

От време на време функционални нарушениятромбоцитите са причина за интрадермални кръвоизливи и стомашно-чревно кървене. Приблизително 1/3 от пациентите с миелофиброза имат фокална остеосклероза, обикновено включваща костите на аксиалния скелет и проксималните епифизи на раменната кост и бедрена кост. Рядко се засягат други области на скелета, като например черепа.

Ход и прогноза

Състоянието на много пациенти дълги годиниостава стабилен при нормално нивохемоглобин и минимална спленомегалия. При някои пациенти заболяването е по-малко доброкачествено, характеризиращо се с постепенно влошаване на здравето, прогресиране на анемия и спленомегалия. Среден срокживотът от момента на диагностицирането е 3 години, но много пациенти живеят по-дълго. Неблагоприятни прогностични признаци са тежка анемия, която не може да бъде елиминирана с кръвопреливания, тежко, спонтанно кървене и бърза загубателесно тегло. Всички тези симптоми може да се дължат на дефицит фолиева киселина. Причината за смъртта най-често е прогресираща анемия; приблизително 20% от пациентите умират от остър миелобласт.

Причини:

Заболяването възниква в резултат на пролиферация на мутантен клон, произхождащ от хемопоетична стволова клетка, която е способна да се диференцира към еритроцити, гранулоцити и тромбоцити. Често се наблюдава и пролиферация на остеобласти и образуване на нова тъкан. костна тъкан. Не е известно дали фиброзата на костния мозък е отговор на нарушения в клетъчната пролиферативна активност хемопоетична системаили компонент на такива патологични пролиферативни реакции. Миелоидната метаплазия на далака, черния дроб и други органи обикновено се счита за компенсаторен процес; възможно е обаче да е резултат от пролиферация на стволови клетки.

Лечение:

За лечение се предписва следното:

Специфично лечениеНе. Пациентите с умерени симптоми изискват само периодичен преглед. Анемията е основна причина за започване на терапия. Често дефицитът на фолат може да се лекува добре с фолиева киселина. Миелофиброзата е едно от малкото заболявания, при които е показан продължителен профилактичен прием на фолиева киселина в доза от 5 mg/ден. Трябва да се уверите, че пациентът няма нарушена абсорбция на витамин В12. На много пациенти се предписват андрогени, но последните не винаги са ефективни, ако състоянието се подобри, то е само след няколко седмици.

Ако анемията е толкова тежка, че причинява сърдечно-съдови нарушения, тогава е необходимо да се прелее кръв, като се опитва да поддържа хемоглобина на ниво от 90-100 g / l. Въпреки това, преди да започнете повторна програма за трансфузия, трябва внимателно да прецените общо състояниетърпелив. След това повишаването на нивата на хемоглобина често е по-малко от очакваното и в крайна сметка увеличението му става по-малко по величина и по-кратко във времето, а подобрението продължава само 1-2 седмици. Това може да се дължи на разрушаването на трансфузираните червени кръвни клетки в далака.

Отлагането на кръв в далака е важна причинаразвитие на анемия, степента на отлагане трябва да се определи с помощта на 51Cr. Много ефективни средства Myelosan намалява размера на далака - кратък курс на лечение с това лекарство води до дългосрочно подобрение на състоянието на пациента.

За намаляване на размера на далака се използва и облъчване, резултатите от което са двусмислени. Не се препоръчва да се прибягва до спленектомия при пациенти в напреднала възраст поради висока смъртност и множество усложнения, както и поради възможно реактивно повишаване на броя на тромбоцитите. По-сигурният метод за емболизация е чрез интраартериален катетър.

• Какво е миелофиброза
• Какво причинява миелофиброза?
• Симптоми на миелофиброза
• Диагностика на миелофиброза
• Лечение на миелофиброза
• Предотвратяване на миелофиброза
• Към кои лекари трябва да се обърнете, ако имате миелофиброза?

Какво е миелофиброза

Миелофиброзата (myelofibrosis) е миелопролиферативно заболяване, характеризиращо се с анемия с различна тежест - от умерена до тежка, много разнообразни промени в периферната кръв, фиброза на костния мозък. и миелоидна метаплазия на далака, черния дроб и други органи. Заболяването е резултат от пролиферацията на мутантен клонинг, получен от хематопоетична стволова клетка, способна да се диференцира към червени кръвни клетки, гранулоцити и тромбоцити. Често се наблюдава и пролиферация на остеобласти и образуване на нова костна тъкан. Не е известно дали фиброзата на костния мозък е реакция на нарушения в пролиферативната активност на клетките на хемопоетичната система или компонент на такива патологични пролиферативни реакции. Миелоидната метаплазия на далака, черния дроб и други органи обикновено се счита за компенсаторен процес; възможно е обаче да е резултат от пролиферация на стволови клетки.

Какво причинява миелофиброза?

Патогенеза (какво се случва?) по време на миелофиброза

Симптоми на миелофиброза

Миелофиброзата може да възникне поради полицитемия вераили тромбоцитемия, но обикновено се развива като първичен процес. Трябва още веднъж да се подчертае, че това е заболяване на хората на средна и напреднала възраст: максималната честота се наблюдава във възрастовата група 50-70 години. Хората от двата пола боледуват еднакво често.

Заболяването протича бавно и поради скритото си начало диагнозата често се поставя при преглед на пациент по съвсем друга причина. Често се наблюдават симптоми, свързани с анемия: сънливост, слабост и задух по време на тренировка. Понякога първите прояви на заболяването са симптоми, причинени от увеличения далак, а именно подуване на корема, дискомфорт след хранене, киселини и дори подуване на глезените. Спленомегалията е почти постоянен симптом, в някои случаи далакът е леко увеличен, в други достига огромни размери, заемайки всъщност цялата коремна кухина. Инфарктът на далака е придружен от остра болка в левия хипохондриум и шум от перитонеално триене. Често се открива хепатомегалия. Порталната хипертония възниква в резултат на тромбоза на далачната вена, образуването на екстрамедуларни инфилтрати от пролифериращи клетки по протежение на порталния тракт или повишеното му кръвоснабдяване. Пациентите с портална хипертония могат да получат кървене, разширени венивени на хранопровода и асцит.

Често се откриват признаци на подагра. Пациентите също страдат от сърбеж, който става особено болезнен при топло време. Появяват се крампи в мускулите на прасеца и болки в костите, като всички тези симптоми много лесно могат да се отдадат на възрастта на пациента.

Функционалните нарушения на тромбоцитите, които понякога възникват, причиняват интрадермални кръвоизливи и стомашно-чревни кръвоизливи. Приблизително 1/3 от пациентите с миелофиброза имат фокална остеосклероза, обикновено включваща костите на аксиалния скелет и проксималните епифизи на раменната и бедрената кост. Рядко се засягат други области на скелета, като например черепа.

Ход и прогноза

Състоянието на много пациенти остава стабилно в продължение на много години с нормални нива на хемоглобина и минимална спленомегалия. При някои пациенти заболяването е по-малко доброкачествено, характеризиращо се с постепенно влошаване на здравето, прогресиране на анемия и спленомегалия. Средната продължителност на живота от диагнозата е 3 години, но много пациенти живеят по-дълго. Лошите прогностични признаци включват тежка анемия, която не може да бъде коригирана чрез кръвопреливания, тежка левкопения, спонтанно кървене и бърза загуба на тегло. Всички тези симптоми може да се дължат на дефицит на фолиева киселина. Причината за смъртта най-често е прогресираща анемия; приблизително 20% от пациентите умират от остра миелоидна левкемия.

Диагностика на миелофиброза

До момента, в който кандидатствате за медицински грижианемия се среща при 2/3 от всички пациенти. Като слабо или умерено изразени върху ранни стадииБолестта става по-тежка с напредването си. Отбелязват се полихромазия, анизоцитоза, пойкилоцитоза и се появяват капковидни клетки. В периферната кръв често се откриват ядрени еритроцити и незрели гранулоцити. Дефицитът на фолиева киселина често възниква поради недостатъчен хранителен прием и повишен обмен на кръвни клетки. При кръвозагуба възниква недостиг на желязо. Броят на левкоцитите често се увеличава, те са представени предимно от зрели левкоцити, като обикновено се срещат и незрели форми.

Броят на тромбоцитите може да бъде нисък или висок в зависимост от стадия на заболяването. На ранни фазитехният брой може да достигне 1000·10 9 /l. Морфологията на тромбоцитите е променена и в натривката от периферна кръв се откриват гигантски форми и фрагменти от циркулиращи мегакариоцити. С напредването на заболяването и увеличаването на далака броят на тромбоцитите намалява.

Пункциите на костния мозък обикновено са неуспешни („суха пункция“), но поради фокусен характерлезии при миелофиброза, понякога е възможно да се получат точки от хиперпластични зони. За точна диагнозатрябва да се направи трепанобиопсия илиум. Активността на хемопоетичните клетки и степента на фиброза на костния мозък са променливи. Използвайки метода на сребро, може да се открие увеличение на броя на ретикулиновите влакна дори в хиперпластични фрагменти.

Нивата на пикочна киселина в кръвта обикновено са високи при миелофиброза.

Лечение на миелофиброза

Няма специфично лечение. Пациентите с умерени симптоми изискват само периодичен преглед. Анемията е основна причина за започване на терапия. Често дефицитът на фолат може да се лекува добре с фолиева киселина. Миелофиброзата е едно от малкото заболявания, при които е показан продължителен профилактичен прием на фолиева киселина в доза от 5 mg/ден. Трябва да се уверите, че пациентът няма нарушена абсорбция на витамин В12. На много пациенти се предписват андрогени, но последните не винаги са ефективни, ако състоянието се подобри, то е само след няколко седмици.

Ако анемията е толкова тежка, че причинява сърдечно-съдови нарушения, тогава е необходимо да се направят кръвопреливания, като се стремите да поддържате хемоглобина на ниво от 90-100 g / l. Въпреки това, преди започване на програма за повторна трансфузия, общото състояние на пациента трябва да бъде внимателно оценено. След кръвопреливане повишаването на нивата на хемоглобина често е по-малко от очакваното и в крайна сметка увеличението става по-малко по величина и по-кратко като продължителност, като подобрението продължава само 1-2 седмици. Това може да се дължи на разрушаването на трансфузираните червени кръвни клетки в далака.

Отлагането на кръв в далака е важна причина за анемия; степента на отлагане трябва да се определи с помощта на 51 Cr. Myelosan е много ефективно средство за намаляване на размера на далака - кратък курс на лечение с това лекарство води до дългосрочно подобрение на състоянието на пациента.

За намаляване на размера на далака се използва и облъчване, резултатите от което са двусмислени. Не се препоръчва да се прибягва до спленектомия при пациенти в напреднала възраст поради висока смъртност и множество усложнения, както и поради възможно реактивно повишаване на броя на тромбоцитите. По-сигурният метод за емболизация е чрез интраартериален катетър.