Znížený faktor 8. Pyrogenicita alebo bakteriálne endotoxíny

Faktor VIII nebol dlho izolovaný. čistej forme kvôli nízkej koncentrácii (10 µg/l) a náchylnosti na proteolýzu. Avšak, mapovanie génov faktor VIII na X chromozóme umožnilo klonovanie a sekvenovanie cDNA stanoviť štruktúru tohto proteínu a zlepšiť tak prenatálnu diagnostiku hemofílie A, ako aj detekciu nosičov. f.VIII je vysokomolekulárny glykoproteín, je prítomný v krvi ako neaktívny kofaktor.Koagulačný faktor VIII (antihemofilný globulín) je jednoreťazcový proteín s molekulovou hmotnosťou 265 000, ktorý je potrebný na aktiváciu faktora X proteázami tvorený vnútorným koagulačným mechanizmom (obr. 60.5 a obr. 60.6). Je syntetizovaný hepatocytmi a cirkuluje v kombinácii s von Willebrandovým faktorom.F.VIII je citlivý na proteolýzu, čo má za následok viac foriem s nízkou molekulovou hmotnosťou z molekúl. hmotnosti 200 a 80 kDa. Vznikajú ako výsledok proteolýzy väzieb Arg-1313-Ala a Arg-1648-Glu. F.V a F.VIII sú rozdelené do niekoľkých domén (obr. 4.2). Aminokyselinové sekvencie sú identické v troch A doménach (približne 350 aminokyselinových zvyškov) a dvoch C doménach (približne 150 aminokyselinových zvyškov). Veľké oblasti spájajúce N-terminálne zvyšky ťažkých reťazcov s C-terminálnymi zvyškami ľahkých reťazcov sú bohaté na sacharidové zložky a chýba im homológia aminokyselín.

Nedostatok faktora VIII sa vyskytuje u 1 z 10 000 novorodencov. Zodpovedajúce ochorenie (hemofília A) sa prejavuje krvácaním do svalov, iných mäkkých tkanív a nosných kĺbov.

Hoci hladiny faktora VIII musia byť pre normálnu hemostázu aspoň 25 %, symptómy sa zvyčajne objavia, keď hladiny klesnú na 5 % alebo menej. Závažnosť ochorenia priamo súvisí s úrovňou faktora.

Faktor VIII - antihemofilný globulín A alebo plazmatický tromboplastický faktor A je komplexný glykoproteín. Bola dokázaná syntéza faktora VIII v pečeni, slezine, endotelových bunkách, leukocytoch a obličkách. Antihemofilný globulín A sa rýchlo inaktivuje pri 200 a 370 °C. Je stabilný niekoľko hodín pri +40 °C a niekoľko týždňov pri -200 °C. Zo skladovanej krvi rýchlo mizne. Faktor VIII je aktívny dlhšie v prítomnosti citrátu sodného pri pH 6,2-6,9, ale rýchlo stráca aktivitu v médiu EDTA. Neadsorbuje sa na síran bárnatý a hydroxid hlinitý. Používa sa na oddelenie faktora VIII od faktorov II, VII, IX a X. V krvi tento faktor cirkuluje ako komplex troch podjednotiek označených ako VIIIk (koagulačná jednotka), VIII-AG (primárny antigénny marker) a VIII- vB (von Willebrandov faktor spojený s VIII-AG). VIII-vB reguluje syntézu koagulačnej časti antihemofilného globulínu - VIIIk.

Počas zrážania krvi zostáva faktor VIII v neaktívnom stave.

Prečo je dôležité používať faktor zrážanlivosti VIII?

Jeden z najbežnejších ťažkých dedičné choroby je hemofília, ktorej frekvencia je u nás 1 na 8-10 tisíc mužskej populácie. Ochorenie je charakterizované spontánnym, často smrteľným krvácaním, krvácaním do kĺbov, čo vedie k skorej invalidite. Títo pacienti po celý život potrebujú substitučná liečba plazmové prípravky. Hlavným v patogenéze hemofílie je porušenie 1. fázy zrážania krvi spojené s nedostatkom f.VIII (hemofília A), f.IX (hemofília B), f.XI (hemofília C). Už pri poklese deficitného faktora na 30% (norma je 50-150%) sa ochorenie prejaví v latentná forma a nachádza sa po chirurgických zákrokoch vo forme profúzneho krvácania. Je zrejmé, že pre spoľahlivú diagnostiku hemofílie a pri liečbe pacientov je to mimoriadne veľký význam získava metódu stanovenia aktivity deficitného faktora v krvnej plazme u pacienta.

Ťažká hemofília. Úroveň f.VIII alebo IX je nižšia ako 1 %. Krvácanie do kĺbov, svalov a iných orgánov sa vyskytuje s minimálnym alebo dokonca nepostrehnuteľným poškodením.

Hemofília stredný stupeň. Úroveň f.VIII alebo IX je medzi 1-5%. Krvácanie sa vyskytuje v dôsledku drobné poškodenie, aj po rôzne operácie a extrakcie zubov.

Hemofília mierny stupeň. Úroveň VIII alebo IX medzi 6-30%. Zvyčajne nasleduje krvácanie veľké škody, chirurgické operácie alebo extrakcia zubov. Diagnóza tejto formy môže byť vykonaná až v dospelosti alebo až do krvácania po týchto situáciách.

Vykonávajú ho najmä proteíny nazývané plazmatické koagulačné faktory. Plazmatické koagulačné faktory sú prokoagulanty, ktorých aktivácia a interakcia vedú k vytvoreniu fibrínovej zrazeniny.

Podľa medzinárodnej nomenklatúry sú plazmatické koagulačné faktory označené rímskymi číslicami, s výnimkou von Willebrandových, Fletcherových a Fitzgeraldových faktorov. Na označenie aktivovaného faktora sa k týmto číslam pridáva písmeno „a“. Okrem číselného označenia sa používajú aj iné názvy koagulačných faktorov - podľa ich funkcie (napríklad faktor VIII - antihemofilný globulín), pri názvoch pacientov s novozisteným deficitom toho či onoho faktora (faktor XII - Hagemanov faktor, faktor X - Stuart-Prauerov faktor), menej často - podľa mien autorov (napríklad von Willebrandov faktor).

Nižšie sú uvedené hlavné faktory zrážanlivosti krvi a ich synonymá podľa medzinárodnej nomenklatúry a ich hlavné vlastnosti v súlade s literatúrou a špeciálnymi štúdiami.

Fibrinogén (faktor I)

Fibrinogén sa syntetizuje v pečeni a bunkách retikuloendoteliálneho systému (v kostná dreň, slezina, lymfatické uzliny atď.). V pľúcach sa fibrinogén pôsobením špeciálneho enzýmu - fibrinogenázy alebo fibrinodestrutázy - ničí. Obsah fibrinogénu v plazme je 2 - 4 g / l, polčas je 72 - 120 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 0,8 g/l.

Pod vplyvom trombínu sa fibrinogén premieňa na fibrín, ktorý tvorí sieťový základ trombu, ktorý upcháva poškodenú cievu.

Protrombín (faktor II)

Protrombín sa syntetizuje v pečeni za účasti vitamínu K. Obsah protrombínu v plazme je asi 0,1 g / l, polčas je 48 - 96 hodín.

Hladina protrombínu, resp. jeho funkčná užitočnosť klesá pri endogénnom alebo exogénnom deficite vitamínu K, kedy sa tvorí defektný protrombín. Rýchlosť zrážania krvi je narušená iba vtedy, keď je koncentrácia protrombínu nižšia ako 40% normy.

IN vivo pri zrážaní krvi pôsobením a, ako aj za účasti faktorov V a Xa (aktivovaný faktor X), kombinovaných všeobecný pojem protrombináza, protrombín sa premieňa na trombín. Proces premeny protrombínu na trombín je pomerne komplikovaný, pretože počas reakcie vzniká množstvo derivátov protrombínu, autoprotrombínu a napokon rôzne druhy trombín (trombín C, trombín E), ktoré majú prokoagulačnú, antikoagulačnú a fibrinolytickú aktivitu. Výsledný trombín C - hlavný produkt reakcie - prispieva ku koagulácii fibrinogénu.

Tkanivový tromboplastín (faktor III)

Tkanivový tromboplastín je termostabilný lipoproteín nachádzajúci sa v rôzne telá- v pľúcach, mozgu, obličkách, srdci, pečeni, kostrové svaly. Tkanivá ho neobsahujú v aktívnom stave, ale vo forme prekurzora – protromboplastínu. Tkanivový tromboplastín je pri interakcii s plazmatickými faktormi (VII, IV) schopný aktivovať faktor X, podieľa sa na vonkajšia cesta tvorba protrombinázy - komplexu faktorov, ktoré sa menia na trombín.

Ióny vápnika (faktor IV)

Vápnikové ióny sa podieľajú na všetkých troch fázach zrážania krvi: na aktivácii protrombinázy (fáza I), premene protrombínu na trombín (fáza II) a fibrinogénu na fibrín ( III fáza). Vápnik je schopný viazať heparín, čím urýchľuje zrážanie krvi. Pri nedostatku vápnika je narušená agregácia a retrakcia krvných doštičiek krvná zrazenina. Ióny vápnika inhibujú fibrinolýzu.

Proakcelerín (faktor V)

Proakcelerín (faktor V, plazmatický AC-globulín alebo labilný faktor) sa tvorí v pečeni, ale na rozdiel od iných pečeňových faktorov protrombínového komplexu (II, VII a X) nezávisí od vitamínu K. Ľahko sa ničí. Obsah faktora V v plazme - 12 - 17 jednotiek / ml (asi 0,01 g / l), polčas - 15 - 18 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 10-15%.

Proakcelerín je potrebný na tvorbu vnútornej (krvnej) protrombinázy (aktivuje faktor X) a na premenu protrombínu na trombín.

Accelerin (faktor VI)

Akcelerín (faktor VI alebo sérový AC-globulín) je aktívna forma faktora V. Z nomenklatúry koagulačných faktorov je vylúčená iba neaktívna forma enzýmu – faktor V (proakcelerín), ktorý, keď sa objavia stopy trombínu, mení sa v aktívna forma.

Prokonvertín, konvertín (faktor VII)

Prokonvertín sa syntetizuje v pečeni za účasti vitamínu K. Zostáva dlhodobo v stabilizovanej krvi, aktivuje sa navlhčeným povrchom. Obsah faktora VII v plazme je asi 0,005 g/l, polčas je 4 - 6 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 5 – 10 %.

Konvertín, aktívna forma faktora, hrá hlavnú úlohu pri tvorbe tkanivovej protrombinázy a pri premene protrombínu na trombín. K aktivácii faktora VII dochádza na samom začiatku reťazová reakcia pri kontakte s cudzím povrchom. Počas procesu zrážania sa prokonvertín nespotrebováva a ukladá sa v sére.

Antihemofilný globulín A (faktor VIII)

Antihemofilný globulín A sa tvorí v pečeni, slezine, endotelových bunkách, leukocytoch a obličkách. Obsah faktora VIII v plazme je 0,01 - 0,02 g / l, polčas je 7 - 8 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 30 – 35 %.

Antihemofilný globulín A sa podieľa na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy, čím zvyšuje aktivačný účinok faktora IXa (aktivovaný faktor IX) na faktor X. Faktor VIII cirkuluje v krvi a je spojený s.

Antihemofilný globulín B (vianočný faktor, faktor IX)

Antihemofilný globulín B (Vianočný faktor, faktor IX) sa tvorí v pečeni za účasti vitamínu K, je termostabilný, zostáva dlhodobo v plazme a sére. Obsah faktora IX v plazme je približne 0,003 g/l. Polčas rozpadu je 7-8 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 20 – 30 %.

Antihemofilný globulín B sa podieľa na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy, pričom aktivuje faktor X v kombinácii s faktorom VIII, vápnikovými iónmi a doštičkovým faktorom 3.

Stuartov-Prowerov faktor (faktor X)

Stuartov-Prowerov faktor je produkovaný v pečeni v neaktívnom stave, aktivovaný trypsínom a enzýmom z vretečieho jedu. Závislý od K-vitamínu, relatívne stabilný, polčas - 30 - 70 hodín. Obsah faktora X v plazme je asi 0,01 g/l. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 10 – 20 %.

Stuartov-Prowerov faktor (faktor X) sa podieľa na tvorbe protrombinázy. IN moderná schéma Pri zrážaní krvi je aktívny faktor X (Xa) ústredným faktorom v protrombináze, ktorá premieňa protrombín na trombín. Faktor X sa pôsobením premieňa na aktívnu formu faktory VII a III (vonkajšia, tkanivová, dráha tvorby protrombinázy) alebo faktor IXa spolu s VIIIa a fosfolipidom za účasti iónov vápnika (vnútorná, krvná, dráha tvorby protrombinázy).

Plazmatický prekurzor tromboplastínu (faktor XI)

Plazmatický prekurzor tromboplastínu (faktor XI, Rosenthalov faktor, antihemofilný faktor C) sa syntetizuje v pečeni a je termolabilný. Obsah faktora XI v plazme je asi 0,005 g/l, polčas je 30 - 70 hodín.

Aktívna forma tohto faktora (XIa) sa vytvára za účasti faktorov XIIa, a. Forma XIa aktivuje faktor IX, ktorý sa premieňa na faktor IXa.

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktný faktor)

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktný faktor) sa syntetizuje v pečeni, vzniká v neaktívnom stave, polčas je 50-70 hodín. Obsah faktora v plazme je asi 0,03 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Aktivuje sa pri kontakte s povrchom kremeňa, skla, celitu, azbestu, uhličitanu bárnatého a v tele - pri kontakte s pokožkou, kolagénovými vláknami, kyselinou chondroitín sírovou, nasýtenými micelami mastné kyseliny. Aktivátormi faktora XII sú tiež Fletcherov faktor, kalikreín, faktor XIa, plazmín.

Hagemanov faktor sa podieľa na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy aktiváciou faktora XI.

Faktor stabilizujúci fibrín (faktor XIII, fibrináza, plazmatická transglutamináza)

Faktor stabilizujúci fibrín (faktor XIII, fibrináza, plazmatická transglutamináza) sa stanovuje v cievna stena, krvné doštičky, erytrocyty, obličky, pľúca, svaly, placenta. V plazme je vo forme proenzýmu v kombinácii s fibrinogénom. Aktívna forma sa premieňa pod vplyvom trombínu. V plazme je obsiahnutý v množstve 0,01 – 0,02 g/l, polčas je 72 hodín. Minimálna hladina potrebná pre hemostázu je 2-5%.

Faktor stabilizujúci fibrín sa podieľa na tvorbe hustej zrazeniny. Ovplyvňuje tiež adhéziu a agregáciu krvných doštičiek.

Willebrandov faktor (antihemoragický vaskulárny faktor)

Willebrandov faktor (antihemoragický cievny faktor) je syntetizovaný vaskulárnym endotelom a megakaryocytmi a nachádza sa v plazme a krvných doštičkách.

Von Willebrandov faktor slúži ako intravaskulárny nosný proteín pre faktor VIII. Väzba von Willebrandovho faktora na faktor VIII stabilizuje druhú molekulu, zvyšuje jej polčas rozpadu v cieve a podporuje jej transport na miesto poranenia. Iné fyziologickú úlohu Vzťah medzi faktorom VIII a von Willebrandovým faktorom spočíva v schopnosti von Willebrandovho faktora zvýšiť koncentráciu faktora VIII v mieste poškodenia cievy. Keďže cirkulujúci von Willebrandov faktor sa viaže na exponované subendotelové tkanivá aj stimulované krvné doštičky, smeruje faktor VIII do postihnutej oblasti, kde je tento faktor potrebný na aktiváciu faktora X za účasti faktora IXa.

Fletcherov faktor (plazmatický prekalikreín)

Fletcherov faktor (plazmatický prekalikreín) sa syntetizuje v pečeni. Obsah faktora v plazme je asi 0,05 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Podieľa sa na aktivácii faktorov XII a IX, plazminogén, premieňa kininogén na kinín.

Fitzgeraldov faktor (plazmatický kininogén, Flojek faktor, Williamsov faktor)

Fitzgeraldov faktor (plazmatický kininogén, Flojek faktor, Williamsov faktor) sa syntetizuje v pečeni. Obsah faktora v plazme je asi 0,06 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Podieľa sa na aktivácii faktora XII a plazminogénu.

Literatúra:

• Príručka metód klinického laboratórneho výskumu. Ed. E. A. Kost. Moskva, "Medicína", 1975
• Barkagan Z.S. Hemoragické ochorenia a syndrómy. - Moskva: Medicína, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Praktická hemostaziológia. - Kyjev: Zdravie, 1994
• Shiffman F. J. Patofyziológia krvi. Preklad z angličtiny - Moskva - Petrohrad: "Vydavateľstvo BINOM" - "Nevsky Dialect", 2000
• adresár" Laboratórne metódy výskum na klinike" pod vedením prof. V. V. Menshikova. Moskva, "Medicína", 1987
• Štúdium krvného systému v klinickej praxi. Ed. G. I. Kozints a V. A. Makarov. - Moskva: Triada-X, 1997

Prvýkrát predstavený

AUTORIZÁCIA LIEKOV

Táto liekopisná monografia zahŕňa prípravky ľudského krvného koagulačného faktora VIII získané z ľudskej krvnej plazmy na frakcionáciu.

Ľudský krvný koagulačný faktor VIII je prípravok bielkovinovej frakcie ľudskej krvi obsahujúci glykoproteínový komplex krvného koagulačného faktora VIII a v závislosti od spôsobu prípravy rôzne množstvá von Willebrandov faktor.

Aktivita lieku po rekonštitúcii za podmienok uvedených na etikete musí byť najmenej 20 IU faktora VIII v 1 ml.

VÝROBA

Na výrobu prípravkov ľudského krvného koagulačného faktora VIII sa používa krvná plazma zdravých darcov, ktorá spĺňa požiadavky FS „Human Plasma for Fractionation“. Výrobná technológia zahŕňa etapy odstraňovania alebo inaktivácie infekčných agens. Ak na inaktiváciu vírusov vo výrobe používajú chemické zlúčeniny ich koncentrácia by sa mala znížiť na úroveň, ktorá neovplyvňuje bezpečnosť lieku pre pacientov. Vo výrobnom procese sa nepoužívajú žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Liečivo môže obsahovať stabilizátory (albumín, polysorbát, chlorid sodný, citrát sodný, chlorid vápenatý, glycín, lyzín atď.). Roztok liečiva sa asepticky balí do primárneho obalu sterilizačnou filtráciou, lyofilizuje sa a utesňuje vo vákuu alebo v atmosfére inertného plynu.

TESTY

Popis

Biely alebo svetložltý prášok alebo sypký pevný. Stanovenie sa vykonáva vizuálne.

Autenticita

druhová špecifickosť

Potvrďte prítomnosťou iba proteínov ľudského séra. Test sa vykonáva gélovou imunoelektroforézou s použitím séra proti ľudským sérovým proteínom, veľké dobytka, kone a ošípané podľa . Je prípustné vykonať gélový imunodifúzny test v súlade s. Ako výsledok testu by sa mali detegovať precipitačné línie len so sérom proti ľudským sérovým proteínom.

FaktorVIII

Potvrďte prítomnosťou aktivity faktora VIII. Test sa vykonáva chromogénnou alebo koagulometrickou metódou. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Čas na podanie rekonštituovaného lieku

Nie viac ako 10 minút (ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné indikácie). Uvádza sa opis postupu s uvedením použitého rozpúšťadla, jeho objemu a podmienok rozpúšťania (teplota rozpúšťadla, potreba miešania atď.).

Voda

Nie viac ako 2 %. Stanovenie sa vykonáva metódou K. Fishera v súlade s (ak v regulačnej dokumentácii nie sú iné pokyny). Metóda stanovenia a množstvo vzorky potrebné na testovanie sú uvedené v regulačnej dokumentácii.

Mechanické inklúzie

Viditeľné mechanické inklúzie by nemali chýbať. Stanovenie sa vykonáva v súlade s. Regulačná dokumentácia uvádza názov rozpúšťadla, opisuje spôsob získavania a (ak je to potrebné) prípravu lieku.

pH

Od 6.5 do 7.5. Stanovenie sa vykonáva potenciometrickou metódou v súlade s.

Osmolalita

Nie menej ako 240 mOsm/kg. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Proteín

Kvantitatívny obsah bielkovín na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedený v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

aktivita koagulačného faktoraVIII

Aktivita krvného koagulačného faktora VIII na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva koagulometrickou metódou v súlade s.

Willebrandov faktor

Aktivita von Willebrandovho koagulačného faktora na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa uskutočňuje metódou aglutinácie resp enzýmový imunotest v súlade s .

Stabilizátory

Kvantitatívne stanovenie stabilizátora (stabilizátorov) zavedeného do prípravku sa vykonáva v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné údaje.

Prípustný limit obsahu stabilizátora (stabilizátorov) musí byť špecifikovaný v regulačnej dokumentácii.

Činidlá deaktivujúce vírusy

Vykonajte kvantitatívne stanovenie zvyškového obsahu činidla (činidiel) inaktivujúceho vírus v prípravku v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné údaje. Prípustný limit obsahu činidla (činidiel) inaktivujúceho vírus by sa mal špecifikovať v regulačnej dokumentácii.

Sterilita

Liek musí byť sterilný. Skúška sa vykonáva v súlade s.

Pyrogenicita alebo bakteriálne endotoxíny

Musí byť bez pyrogénov alebo obsahovať bakteriálne endotoxíny v množstve najviac 0,03 EU na 1 IU aktivity faktora VIII zrážania krvi.

Test sa vykonáva v súlade s (testovacia dávka - nie menej ako 50 IU faktora zrážania krvi VIII na 1 kg hmotnosti zvieraťa) alebo v súlade s metódou uvedenou v regulačnej dokumentácii.

Vírusová bezpečnosť

Povrchový antigén hepatitídy B (HBsAg)

Liek by nemal obsahovať povrchový antigén vírusu hepatitídy B. Stanovenie sa vykonáva enzýmovou imunoanalýzou s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi s citlivosťou najmenej 0,1 IU/ml v súlade s pokynmi pre použitie.

Protilátky proti vírusu hepatitídy C

Protilátky proti vírusu hepatitídy C by nemali chýbať. Stanovenie sa vykonáva enzýmovou imunoanalýzou s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2)a HIV-1 p24 antigén

Liek by nemal obsahovať protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a antigén HIV-1 p24. Stanovenie sa vykonáva enzýmovou imunoanalýzou s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Balíčeka označovanie

X rana

Skladujte na mieste chránenom pred svetlom pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ nie je v regulačnej dokumentácii uvedené inak.

vzorec, chemický názov: žiadne dáta.
Farmakologická skupina: hematotropné látky / koagulanty (vrátane faktorov zrážania krvi), hemostatiká.
Farmakologický účinok: hemostatický, dopĺňajúci nedostatok koagulačného faktora VIII.

Farmakologické vlastnosti

Koagulačný faktor VIII je hemostatický liek, ktorý sa používa pri hemofílii A. Koagulačný faktor VIII urýchľuje premenu protrombínu na trombín a tým podporuje tvorbu fibrínových zrazenín. Pri podávaní pacientom s hemofíliou sa koagulačný faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v cievach. Aktivovaný koagulačný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, čím urýchľuje premenu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X zasa premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premení fibrinogén na fibrín a už sa môže vytvoriť zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha krvácania súvisiaca s pohlavím, ktorá je spôsobená znížením faktora VIII zrážania krvi, čo vedie k silnému krvácaniu do svalov, kĺbov, vnútorné orgány a môžu byť spontánne aj ako výsledok chirurgických zákrokov alebo náhodných poranení. Pri dirigovaní substitučná liečba zvyšuje sa hladina krvného koagulačného faktora VIII v krvnom sére, čo umožňuje dočasne kompenzovať nedostatočnosť krvného koagulačného faktora VIII a znižovať sklon ku krvácaniu. Špecifická činnosť koagulačný faktor VIII je najmenej 100 IU / mg celkového proteínu.
Koagulačný faktor VIII je bežnou zložkou ľudského séra a má rovnaký účinok ako endogénny faktor VIII. Po podaní koagulačného faktora VIII zostáva približne 2/3 až 3/4 liečiva v krvnom obehu. Úroveň aktivity krvného koagulačného faktora VIII, ktorá sa dosiahne v krvnom sére, by mala byť 80 - 120 % predpokladanej aktivity krvného koagulačného faktora VIII. Aktivita krvného koagulačného faktora VIII v krvnom sére klesá podľa modelu bifázického exponenciálneho rozpadu. V prvej fáze dochádza k distribúcii krvného koagulačného faktora VIII medzi intravaskulárne a iné telesné tekutiny s polčasom 3-6 hodín. V druhom viac pomalá fáza, čo s najväčšou pravdepodobnosťou odráža spotrebu koagulačného faktora VIII, je polčas v priemere 12 hodín (8 až 20 hodín). Čo zodpovedá skutočnému biologickému polčasu koagulačného faktora VIII. U pacientov s hemofíliou A sú priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov krvného koagulačného faktora VIII: zotavenie - 2,4 % × IU^-1 × kg; plocha pod farmakokinetickou krivkou koncentrácia - čas krivky - od 33,4 do 45,5 % × h × IU ^-1 × kg; priemerný čas strávený v krvi - od 16,6 do 19,6 hodín; polčas rozpadu - od 12,6 do 14,3 hodín; klírens - od 2,6 do 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo získanou deficienciou krvného koagulačného faktora VIII, vrátane inhibičných foriem (metódou indukcie imunitná tolerancia).

Spôsob podávania koagulačného faktora VIII a dávky

Koagulačný faktor VIII sa podáva intravenózne po zriedení vo vode na injekciu. Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti nedostatku faktora VIII, miesta a trvania krvácania a objektívneho stavu pacienta. Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou.
Počet jednotiek krvného koagulačného faktora VIII je vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú stanovené súčasnými normami Svetová organizácia Zdravotná starostlivosť o koagulačný faktor VIII. Aktivita krvného koagulačného faktora VIII v krvnom sére sa vyjadruje v percentách (vo vzťahu k normálna úroveň koagulačný faktor VIII v ľudskom sére) alebo IU (vo vzťahu k medzinárodný štandard pre koagulačný faktor VIII). 1 IU aktivity krvného koagulačného faktora VIII zodpovedá obsahu krvného koagulačného faktora VIII v 1 ml normálneho ľudského krvného séra. Výpočet potrebnej dávky lieku je založený na empirických údajoch, podľa ktorých 1 IU faktora zrážania krvi VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu faktora zrážania krvi VIII v krvnom sére o 1,5 – 2 % normálnej aktivity. . Na výpočet potrebnej dávky lieku sa stanoví počiatočná úroveň aktivity krvného koagulačného faktora VIII a koľko je potrebné túto aktivitu zvýšiť. Požadovaná dávka lieku sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca: potrebná dávka= telesná hmotnosť (kg) × požadované zvýšenie faktora zrážanlivosti VIII (%) (IU/dl) × 0,5. Frekvencia užívania a dávkovanie lieku by mali byť vždy zamerané na dosiahnutie klinický účinok v každom konkrétnom prípade. V prípade krvácania po začatí liečby by aktivita krvného koagulačného faktora VIII nemala vo vhodnom časovom období klesnúť pod počiatočnú hladinu v krvnom sére (% normálnej koncentrácie).
S včasnou hemartrózou, intramuskulárnym krvácaním, krvácaním ústna dutina potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII je 20 - 40 %, nutne opakované injekcie liek každých 12-24 hodín po dobu najmenej jedného dňa, kým bolesť neustúpi alebo kým sa nezahojí zdroj krvácania. Pri intenzívnejšom krvácaní, intramuskulárnom krvácaní alebo hematómoch je potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII 30 – 60 %, potrebné sú opakované injekcie lieku každých 12 – 24 hodín počas 3 – 4 dní do ústupu bolestí a schopnosti pracovať je obnovená. O život ohrozujúce krvácanie, potrebná hladina koagulačného faktora VIII je 60-100%, sú potrebné opakované injekcie lieku každých 8-24 hodín až do úplného vymiznutia ohrozenia. Pri malom chirurgické zákroky, vrátane extrakcie zubov, potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII je 30 - 60 %, je potrebné podávať liek každých 24 hodín minimálne jeden deň až do zahojenia. Pri veľkých chirurgických zákrokoch je požadovaná hladina krvného koagulačného faktora VIII 80-100% (predoperačné a pooperačné), opakované injekcie lieku sú potrebné každých 8-24 hodín, kým sa rana adekvátne nezahojí, potom aspoň jeden týždeň na udržanie aktivita krvného koagulačného faktora VIII na úrovni 30 - 60%. Potrebnú frekvenciu užívania a dávku lieku určuje ošetrujúci lekár.
Počas liečby sa má vyhodnotiť hladina krvného koagulačného faktora VIII, aby sa upravila dávka a frekvencia opakovaných injekcií lieku. Je potrebné starostlivo sledovať aktivitu krvného koagulačného faktora VIII v krvnom sére, najmä počas veľkých chirurgických zákrokov. Reakcia na liečbu u jednotlivých pacientov sa môže líšiť, čo naznačujú rozdiely v polčase a stupni obnovenia aktivity faktora zrážania krvi VIII.
Pre dlhodobá profylaxia krvácanie u pacientov s ťažkou hemofíliou A priemerná dávka koagulačný faktor VIII je 20 - 40 IU / kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 - 3 dní. U niektorých pacientov, najmä u pacientov mladý vek môže byť potrebné skrátiť interval medzi injekciami faktora VIII alebo zvýšiť jeho dávku.
U niektorých pacientov je po medikamentóznej liečbe možná tvorba inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII, čo môže ovplyvniť účinnosť ďalšej terapie. Ak sa na pozadí prebiehajúcej liečby neočakáva zvýšenie aktivity krvného koagulačného faktora VIII alebo nie je potrebný hemostatický účinok, odporúča sa konzultovať s odborníkom liečebné centrum pomocou testu Bethesda. Na elimináciu inhibítora krvného koagulačného faktora VIII možno použiť navodenie imunitnej tolerancie, ktorá spočíva v dennom podávaní krvného koagulačného faktora VIII v koncentrácii, ktorá prevyšuje blokujúcu schopnosť inhibítora (100–200 IU/kg/deň v závislosti od titra inhibítora). Koagulačný faktor VIII plní funkciu antigénu a vyvoláva zvýšenie titra inhibítora krvného koagulačného faktora VIII, kým sa nevyvinie tolerancia, to znamená zníženie a ďalšie vymiznutie inhibítora. Navodenie imunitnej tolerancie sa uskutočňuje nepretržite a trvá v priemere 10 až 18 mesiacov. Indukciu imunitnej tolerancie by mali vykonávať iba lekári, ktorí sú odborníkmi v oblasti antihemofilnej liečby.
Klinické údaje o použití koagulačného faktora VIII u predtým neliečených pacientov sú obmedzené.
Klinická štúdia zahŕňajúca 15 pacientov mladších ako 6 rokov neodhalila špeciálne požiadavky na dávkovanie liekov u detí.
U pacientov je potrebné monitorovať prítomnosť inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII. Ak sa na pozadí prebiehajúcej liečby neočakáva zvýšenie aktivity faktora zrážania krvi VIII alebo nie je potrebný hemostatický účinok, je potrebné analyzovať prítomnosť inhibítorov faktora zrážania krvi VIII. Ak pacienti s vysoký stupeň inhibítory koagulačného faktora VIII, liečba liekom je neúčinná, potom treba zvážiť alternatívna terapia. Liečbu týchto pacientov by mali vykonávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou hemofílie.
K dispozícii sú predbežné údaje z prebiehajúcej štúdie u pacientov podstupujúcich indukciu imunitnej tolerancie koagulačným faktorom VIII. Dávkovací režim je stanovený v lekárskej inštitúcii individuálne pre každého pacienta. Pacienti so slabou odpoveďou zvyčajne dostávajú faktor VIII v dávke 50 – 100 IU/kg telesnej hmotnosti každý deň alebo každý druhý deň, pacienti so silnou odpoveďou zvyčajne dostávajú faktor VIII v dávke 100 – 150 IU/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín. Titre inhibítora faktora VIII sa stanovujú dvakrát každých 7 dní počas prvých troch mesiacov, potom sa titre inhibítora faktora VIII stanovujú každé tri mesiace počas plánovaných návštev zdravotníckych zariadení pokračovať v liečbe. Výsledok indukcie imunitnej tolerancie sa stanoví po troch rokoch podľa troch po sebe nasledujúcich kritérií, vrátane negatívneho titra inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII, obnovenia aktivity krvného koagulačného faktora VIII, normalizácie polčasu krvného koagulačného faktora VIII. Predbežná analýza zistila, že zo 69 pacientov, ktorí dostávali koagulačný faktor VIII ako indukciu imunitnej tolerancie, dokončilo štúdiu 49 pacientov. U pacientov s úspešnou elimináciou inhibítora faktora VIII sa frekvencia mesačného krvácania významne znížila.
Pred intravenóznym podaním sa má rekonštituovaný liek skontrolovať na zmenu farby a na prítomnosť mechanických nečistôt. Rekonštituovaný roztok koagulačného faktora VIII má byť číry alebo mierne opaleskujúci. Nepoužívajte zakalený roztok faktora VIII alebo ak sú v ňom zrazeniny. Rekonštituovaný roztok koagulačného faktora VIII sa musí použiť ihneď po príprave a iba raz.
Ako preventívne opatrenie sa má pred a počas podávania koagulačného faktora VIII monitorovať srdcová frekvencia. Pri výraznom zvýšení srdcovej frekvencie sa musí spomaliť alebo zastaviť zavedenie krvného koagulačného faktora VIII.
Všetok nepoužitý roztok koagulačného faktora VIII sa má zlikvidovať v súlade s platnými predpismi.
Ako pri každej droge proteínového pôvodu, Pre intravenózne podanie možný vývoj reakcií precitlivenosť alergický typ. Okrem koagulačného faktora VIII obsahuje liek stopové množstvá iných proteínov ľudskej plazmy. Pacienti by mali byť informovaní o skoré príznaky reakcie z precitlivenosti, vrátane generalizovanej a lokálnej urtikárie, sipot, pocit tlaku hrudník hypotenzia, anafylaxia. S rozvojom týchto príznakov by ste mali okamžite prestať používať liek a poraďte sa so svojím lekárom. S rozvojom šoku by sa mala vykonať štandardná protišoková liečba.
Pri použití koagulačného faktora VIII v zriedkavé prípady reakcie z precitlivenosti resp alergické reakcie ktorý môže zahŕňať pocit pálenia v mieste vpichu, pocit mravčenia v mieste vpichu, angioedém návaly horúčavy, zimnica, generalizovaná žihľavka, lokálna žihľavka, bolesť hlavy, hypotenzia, letargia, nevoľnosť, tachykardia, nepokoj, tlak na hrudníku, vracanie, zvonenie v ušiach, sipot, v niektorých prípadoch môžu tieto príznaky progredovať, vrátane, až do rozvoja závažnej anafylaxie vrátane šoku.
U pacientov s hemofíliou A môže použitie krvného koagulačného faktora VIII spôsobiť inhibítory (protilátky) krvného koagulačného faktora VIII, čo sa prejavuje nedostatočnou klinickou odpoveďou na podanie lieku. V tejto situácii je potrebné kontaktovať špecializované hematologické centrum. Tvorba neutralizačných inhibítorov (protilátok) krvného koagulačného faktora VIII je známa komplikácia liečba pacientov s hemofíliou A. Typicky sú týmito inhibítormi krvného koagulačného faktora VIII imunoglobulíny G, ktoré pôsobia proti prokoagulačnej aktivite krvného koagulačného faktora VIII, ich hladina sa modifikovanou metódou stanovuje v jednotkách Bethesda na ml krvného séra. Riziko tvorby inhibítorov faktora VIII koreluje s užívaním drog a je najvyššie počas prvých 20 dní liečby. V zriedkavých prípadoch sa inhibítory faktora VIII môžu objaviť po prvých 100 dňoch užívania lieku. Všetci pacienti liečení liekmi obsahujúcimi faktor VIII majú byť starostlivo monitorovaní na prítomnosť protilátok proti faktoru VIII vhodným spôsobom laboratórne testy A klinické pozorovania. V prebiehajúcej klinická štúdia u predtým neliečených pacientov sa u 3 z 39 ľudí, ktorí podľa potreby dostávali koagulačný faktor VIII, vyvinuli inhibítory faktora VIII. Dva prípady boli klinicky významné, u dvoch ďalších pacientov inhibítory faktora VIII spontánne vymizli bez zmeny dávky lieku. Všetky prípady tvorby inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII boli pozorované počas liečby podľa potreby počas nie dlhšej ako 50 dní. Počiatočná úroveň aktivity krvného koagulačného faktora VIII bola nižšia ako 1 % u 35 predtým neliečených pacientov a nižšia ako 2 % u 4 predtým neliečených pacientov. V čase predbežnej analýzy sa koagulačný faktor VIII používal najmenej 20 dní u 34 pacientov a najmenej 50 dní u 30 pacientov. U predtým neliečených pacientov, ktorí na profylaxiu používali koagulačný faktor VIII, sa inhibítory krvného koagulačného faktora VIII nezistili. Počas štúdie 12 predtým neliečených pacientov podstúpilo 14 chirurgické zákroky. Priemerný vek u pacienta v čase prvého použitia krvného koagulačného faktora VIII bol 7 mesiacov (od 3 dní do 67 mesiacov) a priemerné trvanie použitie koagulačného faktora VIII v klinickej štúdii bolo 100 dní (rozsah 1 až 553 dní).
Existujú informácie o existencii vzťahu medzi tvorbou inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII a alergickými reakciami, preto s rozvojom alergických reakcií by mal byť pacient vyšetrený na prítomnosť inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII. U pacientov s inhibítormi krvného koagulačného faktora VIII môže byť riziko anafylaxie zvýšené pri následnom použití krvného koagulačného faktora VIII. Preto sa prvá injekcia krvného koagulačného faktora VIII musí podať podľa predpisu ošetrujúceho lekára pod lekársky dohľad za podmienok, ktoré umožňujú nevyhnutné zdravotná starostlivosť s rozvojom alergických reakcií.
Štandardné opatrenia na prevenciu infekčných ochorení, ktoré môžu byť spôsobené použitím liekov pripravených z ľudskej krvi alebo séra, zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a poolov krvného séra na špecifické markery infekčných ochorení, zavedenie účinných etapy inaktivácie a odstraňovania mikroorganizmov do výroby liekov. Ale pri použití liekov, ktoré sa pripravujú z ľudskej krvi alebo séra, nemožno úplne vylúčiť riziko prenosu mikroorganizmov, ktoré spôsobujú infekčné ochorenia. To platí aj pre nové alebo neznáme mikroorganizmy. Tieto opatrenia na prevenciu infekčných chorôb sa považujú za účinné proti obaleným vírusom (vírus ľudskej imunodeficiencie, vírus hepatitídy B, vírus hepatitídy C) a neobaleným vírusom hepatitídy A. Tieto opatrenia na prevenciu infekčných chorôb môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19. Infekcia, ktorý je spôsobený parvovírusom B19, môže mať vážne následky pre ženy počas tehotenstva (infekcia plodu) a pacientky s imunodeficienciou alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia). U pacientov, ktorí pravidelne a opakovane dostávajú lieky koagulačný faktor VIII získaný z ľudského séra, má sa zvážiť vhodná vakcinácia proti hepatitíde A a B.
Aby sa vytvorila súvislosť medzi pacientom a šaržou lieku, odporúča sa pri každom použití koagulačného faktora VIII zaznamenať názov a číslo šarže lieku.

Pri použití koagulačného faktora VIII je potrebné dávať pozor pri potenciálnom výkone nebezpečných druhovčinnosti, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií (vrátane kontroly vozidiel, mechanizmy), pretože je možné vyvinúť bolesť hlavy, tinitus, hypotenziu a iné Nežiaduce reakcie ktorý môže poskytnúť Negatívny vplyv vykonávať tieto činnosti. S rozvojom takýchto nežiaducich reakcií je potrebné opustiť vykonávanie potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií (vrátane vedenia vozidiel, mechanizmov).

Kontraindikácie na použitie

Precitlivenosť (vrátane pomocné komponenty liek).

Obmedzenia aplikácie

Tehotenstvo, dojčenie.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Keďže hemofília A je u žien zriedkavá, skúsenosti s používaním faktora VIII u žien počas tehotenstva a počas tehotenstva dojčenie neprítomný. Koagulačný faktor VIII u žien počas tehotenstva a počas dojčenia sa má používať len vtedy, ak absolútne hodnoty keď je očakávaný prínos pre matku vyšší možné riziko pre plod alebo dieťa.

Vedľajšie účinky koagulačného faktora VIII

Nervový systém, psychika a zmyslové orgány: bolesť hlavy, úzkosť, zvonenie v ušiach.
Kardiovaskulárny systém, krv (hemostáza, krvotvorba) a lymfatický systém: hypotenzia, sčervenanie, tachykardia.
Zažívacie ústrojenstvo: nevoľnosť, vracanie.
Dýchací systém: tlak na hrudníku, sipot.
Imunitný systém: reakcie z precitlivenosti, anafylaktický šok, alergické reakcie, ťažká anafylaxia, angioedém, generalizovaná urtikária, lokálna urtikária.
Celkové poruchy a reakcie v mieste vpichu: pocit pálenia v mieste vpichu, brnenie v mieste vpichu, triaška, apatia, horúčka.
Laboratórne ukazovatele: tvorba protilátok proti krvnému koagulačnému faktoru VIII v krvnom sére.

Interakcia krvného koagulačného faktora VIII s inými látkami

Neexistujú žiadne údaje o interakcii krvného koagulačného faktora VIII s inými liekmi.
Iné by sa nemali používať lieky so zavedením koagulačného faktora VIII.

Predávkovanie

Nevyskytli sa žiadne prípady predávkovania koagulačným faktorom VIII. Odporúča sa neprekračovať predpísanú dávku koagulačného faktora VIII.

Obchodné názvy liekov s účinnou látkou zrážací faktor VIII

Agemfil A
Antihemofilný ľudský faktor-M(AHF-M)
beriate
Gemoctin
Hemophilus M
Immunat
Coate-DWI
Coate-HP
Kryobulín TIM 3
kryoprecipitát
LongAit
Octavi
Oktanát
fandi
Hemate P
Emoklot D.I.

Kombinované lieky:
Koagulačný faktor VIII + von Willebrandov faktor: Vilate, Hemate® P.