Príklady fenotypových prejavov génových mutácií. Dedičné choroby človeka

Malformácie kraniofaciálnej oblasti zaujímajú 3. miesto medzi ostatnými typmi vrodených anomálií. Podľa odborníkov zo Svetovej zdravotníckej organizácie (1999) má asi 7 % živonarodených detí vrodené chyby a deformity kraniofaciálnej oblasti. Medzi vrodenými kraniofaciálnymi deformáciami je asi 30 % kraniosynostóz. Zo všetkých syndrómových foriem kraniosynostózy je podľa drvivej väčšiny odborníkov najčastejšia Apertov syndróm. V domácej literatúre, žiaľ, možno často nájsť neúplné a niekedy protichodné informácie o tento syndróm. D. Leibek a C. Olbrich uvádzajú nasledujúce charakteristiky Apertov syndróm: dysostóza kostí lebky, predčasná synostóza koronálneho stehu (akrocefália, lebka podobná vysokej ihlovej kosti), sagitálna sutúra (skafocefália) alebo iné stehy; dysmorfia tvárovej lebky: očný hypertelorizmus, široký koreň nosa, štrbinovitý nos, ploché očnice, exoftalmus; kožná alebo kostná syndaktýlia, zvyčajne bilaterálna; zriedkavo - polydaktýlia. Predtým sa za voliteľné považovala rádioulnárna synostóza, synostóza veľkých kĺbov, najmä lakťa, hallux varus, malformácie stavcov, aplázia akromioklavikulárnych kĺbov, vysokého podnebia, rázštepu uvuly, análnej atrézie, atrofie zrakového nervu, mentálnej retardácie a nízkeho vzrastu. znamenia.

L. O. Badalyan vo svojej práci venovanej popisu klinických prejavov rôznych syndrómov poznamenáva, že Apertov syndróm sa prejavuje zmenou tvaru hlavy (akrocefália) a polysyndaktýliou, veľké prsty sú zväčšené, sú prídavné veľké prsty, duševný vývoj nie je narušený.

Poskytnutie klinickej charakterizácie Apertov syndróm, Kh. A. Kalmakarov, N. A. Rabukhina, V. M. Bezrukov poznamenávajú, že Apertov syndróm, ktorý kombinuje kraniofaciálnu dysostózu s akrocefáliou a syndaktýliou, má veľa spoločného s Crouzonovou dysostózou. Na rozdiel od Crouzonovej dysostózy sa pri tomto type dyskranie pozoruje skorá synostóza lebečných stehov. Tento proces zahŕňa všetky lebečné stehy, s výnimkou koronálnych. Preto rast prebieha prevažne do výšky, lebka nadobúda vežovitý tvar a zostáva úzka v predozadnom a priečnom smere. Čelo a zadná časť hlavy sú široké a ploché. Rovnako ako pri Crouzonovej dysostóze existuje výrazný exoftalmus v dôsledku zníženia hĺbky očnice a očného hypertelorizmu v dôsledku zväčšenia veľkosti etmoidného labyrintu. Horná čeľusť je nedostatočne vyvinutá, vzťahy chrupu sú narušené, ale samotné zuby sa vyvíjajú normálne. O Apertov syndróm Existuje charakteristická deformácia očných viečok - sú mierne zdvihnuté a tvoria záhyby, ktoré podporujú očné gule. Pozoruje sa aj ptóza horné viečka a strabizmus, sploštenie nosa. Duševný vývoj pacientov s týmto syndrómom zvyčajne nie je narušený, ale je zaznamenaná veľmi ostrá emočná excitabilita. Typické je splynutie viacerých prstov horných alebo dolných končatín.

S.I. Kozlová a spoluautori to naznačujú Apertov syndróm charakterizované zmenami v lebke - synostóza rôznej závažnosti, hlavne koronálnych stehov, v kombinácii so sfenoetmoidomaxilárnou hypopláziou lebečnej bázy; zmeny tváre - ploché čelo, očný hypertelorizmus, antimongoloidný tvar očí; vpadnutý most nosa, prognatizmus, úplné splynutie 2.-5.prsty na rukách a nohách.

opisuje I.R.Lazovskis Apertov syndróm ako komplex dedičných anomálií (autozomálne dominantná dedičnosť): kraniálna dysostóza - predčasná synostóza koronálneho stehu (s tvorbou akrocefalie), lambdoidná sutúra (so skafocefáliou), často predčasná synostóza všetkých stehov; dysmorfia tvárovej lebky: očný hypertelorizmus, rozšírený koreň nosa, ploché očnice, vypuklé oči (exoftalmus); kožná alebo kostná syndaktýlia, zvyčajne bilaterálna, menej často - polydaktýlia; synostóza radiálnych a lakťových kostí a veľkých kĺbov, občas sa pozoruje ankylóza lakťový kĺb abnormality chrbtice, vysoká obloha, rázštep uvuly, oftalmoplégia, znížené videnie; atrézia konečník, mentálna retardácia, trpasličí vzrast.

Všetky tieto protichodné informácie uvádzané v domácich zdrojoch vytvárajú určitý zmätok a komplikujú výber adekvátnej liečebnej metódy. Údaje súvisiace s touto témou sa v podstate odrážajú v zahraničných zdrojoch.

Klinické prejavy Apertovho syndrómu

Hlavné klinické prejavy syndrómu akrocefalosyndaktýlie, ktorý opísal francúzsky lekár E. Apert v roku 1906 a pomenoval po ňom, boli nasledovné: kraniosynostóza, hypoplázia stredná zóna tváre, symetrická syndaktýlia rúk a nôh zahŕňajúca 2.-4. prst.

V Spojených štátoch sa prevalencia odhaduje na 1 zo 65 000 (približne 15,5 na 1 000 000) živonarodených detí. Blank opísal zozbieraný materiál od 54 pacientov narodených v Spojenom kráľovstve. Pacientov rozdelil do dvoch klinických kategórií: „typickí“ akrocefalosyndactelia, na ktoré aplikoval názov "Aperov syndróm" a ďalšie zmiešané formy všeobecná skupina ako „atypická“ akrocefalosyndaktýlia. Znakom, ktorý odlišuje tieto typy, je „stredný prst“, ktorý pozostáva z niekoľkých prstov (zvyčajne 2. – 4.) s jedným spoločným nechtom, ktorý sa pozoruje pri Apertov syndróm a nenašli sa v inej skupine. Z týchto 54 pacientov malo 39 Apertov syndróm. Frekvencia Apertov syndróm odhadol na 1 zo 160 000 živonarodených detí. Cohen et al skúmali prevalenciu pôrodov s Apertov syndróm v Dánsku, Taliansku, Španielsku a čiastočne v Spojených štátoch. Celkový počet umožnil odvodiť odhadovanú frekvenciu pôrodov z Apertov syndróm- približne 15,5 na 1 000 000 živonarodených detí. Toto číslo je približne dvojnásobkom výsledkov iných štúdií. Czeizel et al informovali o výskyte pôrodov pacientov s Apertov syndróm v Maďarsku to bolo 9,9 na 1 000 000 živonarodených detí. Tolarova et al uviedli, že kalifornský program monitorovania vrodených chorôb identifikoval 33 novorodencov s Apertov syndróm. Údaje boli doplnené o 22 prípadov hlásených z Centra pre kraniofaciálne malformácie (San Francisco). Incidencia určená z týchto údajov bola 31 prípadov na 12,4 milióna živonarodených detí. Pacienti s Apertovým syndrómom tvoria 4,5 % všetkých prípadov kraniosynostózy. Väčšina prípadov je sporadická a je výsledkom nových mutácií, v literatúre sa však uvádzajú rodinné prípady s plná penetrácia. Weech opísal matku a dcéru, Van den Bosch podľa Blanka pozoroval typický obraz matky a syna. Rollnick opísal postihnutého otca a dcéru a poskytol prvý príklad otcovského prenosu choroby. Tieto skutočnosti naznačujú autozomálne dominantný spôsob dedičnosti.

Najvyššiu prevalenciu syndrómu majú Aziati - 22,3 na 1 milión živonarodených detí, naopak Španieli majú najnižšiu - 7,6 na 1 milión živonarodených detí. Žiadny z výskumníkov nezistil žiadnu súvislosť s pohlavím.

Apertov syndróm zvyčajne diagnostikovaná v ranom veku v dôsledku postnatálnych nálezov kraniosynostózy a syndaktýlie. Syndróm je charakterizovaný prítomnosťou primárnych zmien na lebke už pri narodení, ale ku konečnému vzniku patologickej formy dochádza počas prvých troch rokov života. Mnohí pacienti majú ťažkosti s nazálnym dýchaním v dôsledku zmenšenia veľkosti nosohltanu a choán a môžu sa vyskytnúť aj ťažkosti s prechodom vzduchu cez priedušnicu v dôsledku vrodená anomália tracheálnej chrupavky, čo môže viesť k skorá smrť. Bolesť hlavy a vracanie sú možné - príznaky zvýšeného intrakraniálny tlak, najmä v prípadoch, keď je do procesu zapojených niekoľko švíkov. Genealogická anamnéza sa nezdá byť až taká dôležitá, keďže väčšina prípadov pôrodov detí s týmto syndrómom je sporadická.

Fenotypové príznaky Apertovho syndrómu

Kraniofaciálna oblasť. Najbežnejšia je koronárna kraniosynostóza, ktorá vedie k akrocefálii, brachycefálii a turribrahycefálii. Sagitálne, lambdoidné a frontálne základné stehy tiež podliehajú synostóze. Vzácna anomália lebky v tvare trojlístka sa vyskytuje približne u 4 % dojčiat. Základňa lebky je zmenšená a často asymetrická, predná lebečná jamka je veľmi krátka. Predné a zadné fontanely sú zväčšené a nie sú uzavreté. Stredná línia kalvárie môže mať rozširujúci sa defekt siahajúci od oblasti glabely cez oblasť metopického stehu k prednej fontanele, cez oblasť sagitálneho stehu k zadnej fontanele. Značené: očný hypertelorizmus, exorbitizmus, malé očnice, previsnuté záhyby obočia. Na strane očí sú pozorované nasledovné: exoftalmus, „rozbité obočie“, palpebrálne trhliny, strabizmus, tupozrakosť, atrofia zrakového nervu a (zriedkavo) dislokácia očnej gule, znížený pigment, vrodený glaukóm, reverzibilná strata zraku. Chrbát nosa je často prepadnutý. Nos je krátky so splošteným chrbtom a širokou špičkou s choanálnou stenózou alebo atréziou, hlbokými nasolabiálnymi ryhami, je možná odchýlka nosovej priehradky. Existuje hypoplázia strednej časti tváre - horná čeľusť je hypoplastická, jarmové oblúky sú krátke, jarmové kosti sú malé. V tomto ohľade je zaznamenaný relatívny mandibulárny prognatizmus. Ústa v pokoji majú lichobežníkový tvar. V 30 % prípadov sa pozoruje vysoko klenuté podnebie, rázštep mäkkého podnebia a jazylka. Tvrdé podnebie je kratšie ako normálne mäkké nebo- dlhší a hrubší, čeľustný zubný oblúk má tvar V. Môžu tam byť vyčnievajúce horné zuby, kopčekovité rezáky, nadpočetné zuby a výrazné alveolárne výbežky. Pacienti majú nízko nasadené uši a vysokú pravdepodobnosť straty sluchu v budúcnosti (obr. 1, 2).

Končatiny a kostra. Jedným z hlavných prejavov syndrómu je syndaktýlia rúk a nôh postihujúca 2., 3. a 4. prst. Menej často sa do procesu zapája 1. a 5. prst (obr. 3). Proximálne falangy palce ruky a nohy sú skrátené, distálne majú lichobežníkový tvar. Pri štúdiu Apertov syndróm Wilkie a kol. modifikovali Uptonovu (1991) klasifikáciu syndaktýlie. O Apertov syndróm stredné tri prsty vždy podliehajú syndaktýlii. 1. typ - palec a časť 5. prsta sú oddelené od zrastených prstov; v type 2 je od „prostredníka“ oddelený iba palec; pri type 3 sú všetky prsty zrastené. Podobne syndaktýlia prstov môže zahŕňať tri bočné prsty (typ 1) alebo 2. až 5. prst s oddeleným palcom na nohe (typ 2), alebo môže byť súvislá (typ 3). Cohen a Kreiborg študovali 44 párov rúk a 37 párov nôh pacientov s Apertovým syndrómom pomocou klinických, rádiografických a dermatoglyfických techník a skúmali aj histologické vzorky. Horné končatiny mŕtvo narodený plod v 31. týždni tehotenstva. Navrhli, že rozlišovanie medzi akrocefalosyndaktýliou a akrocefalopolysyndaktýliou je nesprávne a že by sa malo upustiť od používania týchto výrazov. Vedci tiež poukázali na to, že keď Apertov syndróm Patológia horných končatín je vždy výraznejšia ako dolné. Fúzia zápästných kostí s distálnymi falangami nemá svoj náprotivok na chodidle. Možné sú aj iné patologické zmeny na končatinách: radiálna odchýlka krátkych a širokých palcov, v dôsledku zmenenej proximálnej falangy - brachydaktýlia; obmedzená pohyblivosť v ramennom kĺbe, obmedzená pohyblivosť lakťového kĺbu s ťažkosťami v pronácii a supinácii, obmedzená pohyblivosť v kolenného kĺbu, aplázia alebo ankylóza ramenných, lakťových a bedrových kĺbov. Jednou z pomerne častých anomálií kostry v Apertov syndróm je vrodená fúzia stavcov. Kleiborg et al zistili, že cervikálna vertebrálna fúzia bola pozorovaná u 68 % pacientov s Apertov syndróm: jednoduché fúzie v 37 % a viacnásobné fúzie v 31 %. Najtypickejšia fúzia bola C5-C6. Naproti tomu fúzia v krčnej chrbtici sa vyskytuje len u 25 % pacientov s Crouzonovým syndrómom a je najčastejšie postihnutá C2-C3. Kleiborg et al dospeli k záveru, že fúzia C5-C6 je bežnejšia v Apertov syndróm a C2-C3 pre Crouzonov syndróm, ktorý pomáha odlíšiť tieto dve choroby. Röntgenové vyšetrenie krčnej chrbtice je u týchto pacientov povinné pred anestéziou. Schauerte a St-Aubin ukázali, že progresívna synostóza sa pozoruje nielen v lebečných stehoch, ale aj v kostiach nôh, paží, zápästí a krčnej chrbtice a navrhli termín „progresívna synostóza so syndaktýliou“ ako najvhodnejší výraz. klinický obraz.

Kožené. Podľa niektorých správ pre Apertov syndróm charakterizované prvkami okulokutánneho albinizmu (blond vlasy a bledé sfarbenie koža). Cohen a Kreiborg opísali kožné prejavy v 136 prípadoch syndrómu. U všetkých pacientov zistili hyperhidrózu. Popísali tiež akneiformné prvky, ktoré boli obzvlášť bežné na tvári, hrudníku, chrbte a rukách. Okrem toho sú možné prejavy hypopigmentácie a hyperkeratózy dlaní, retrakcia kože nad veľkými kĺbmi končatín. Niektorí pacienti majú prebytočnú kožu v záhyboch na čele.

Centrálny nervový systém (CNS). So syndrómom sú spojené rôzne stupne mentálneho deficitu, no existujú aj správy o pacientoch s normálnou inteligenciou. Poškodenie centrálneho nervového systému môže byť vo väčšine prípadov príčinou mentálnej retardácie. Je možné, že skorá kraniektómia podporuje normálny duševný vývoj. Patton et al vykonali dlhodobú štúdiu s 29 pacientmi, z ktorých 14 malo normálne alebo hraničné IQ, 9 malo miernu mentálnu retardáciu (inteligenčný kvocient (IQ) 50–70), 4 boli stredne retardovaní (IQ 35–49) a 2 boli ťažko retardovaní, retardovaní (IQ menej ako 35). Nezdá sa, že by skorá kraniektómia zlepšila intelektuálny stav. Šesť zo 7 pacientov, ktorí ukončili školu, bolo zamestnaných alebo sa vzdelávalo. Na rozdiel od týchto záverov Park a Powers, Cohen a Kreiborg tvrdia, že mnohí pacienti sú mentálne retardovaní. Zozbierali informácie o 30 pacientoch s patológiou corpus callosum alebo limbálnych štruktúr, prípadne oboch. Títo pacienti mali aj rôzne iné poruchy. Autori predpokladajú, že tieto abnormality môžu byť príčinou mentálnej retardácie. Progresívny hydrocefalus bol zriedkavý a často sa nedal odlíšiť od neprogresívnej ventrikulomegálie. Cinalli et al zistili, že iba 4 zo 65 pacientov s Apertov syndróm boli posunuté kvôli progresívnemu hydrocefalu. Renier a kol. zistili IQ 70 alebo viac u 50 % detí, ktoré mali kraniálnu dekompresiu pred dosiahnutím 1 roka, oproti 7,1 % detí, ktoré mali chirurgická liečba V neskorý vek. Patológia corpus callosum (corpus callosum) a veľkosť mozgových komôr nekorelovali s konečným ukazovateľom inteligencie, na rozdiel od patológie septum pellucidum (transparentné septum). Určuje aj kvalita životného prostredia a rodinné prostredie intelektuálny rozvoj. Iba 12,5% detí s týmto syndrómom má normálne ukazovatele inteligenciu v porovnaní s 39,3 % detí s normálnym rodinným zázemím.

Vnútorné orgány a systémy. Pre Apertov syndróm charakterizované malými zmenami vo vnútorných orgánoch. Patológia kardiovaskulárneho systému (defekt medzikomorové septum, nezjednotenie vývodu Batallus, stenóza pľúcna tepna, koarktácia aorty, dextrakardia, Fallotova tetralógia, endokardiálna fibroelastóza) sa pozoruje u 10-20 % pacientov. Anomálie genitourinárneho systému (polycystické ochorenie obličiek, ďalšie obličkovej panvičky, hydronefróza, stenóza hrdla močového mechúra, dvojrohá maternica, vaginálna atrézia, zväčšené pysky ohanbia, klitoromegália, kryptorchizmus) boli identifikované v 9,6 %. Anomálie tráviaceho systému (stenóza pyloru, atrézia pažeráka, ektopia análneho otvoru, čiastočná atrézia alebo nevyvinutie žlčníka) boli zistené v 1,5 %. Pelz et al opísali 18-mesačné dievča, ktoré malo okrem toho aj syndróm distálneho pažeráka. typické prejavy Apertov syndróm. V literatúre sa uvádzajú aj patologické zmeny dýchací systém- abnormálna tracheálna chrupavka, tracheoezofageálna fistula, pľúcna aplázia, absencia stredného laloku pľúc, chýbajúce interlobárne ryhy.

Etiológia Apertovho syndrómu

Až na vzácne výnimky Apertov syndróm je spôsobená jednou z dvoch missense mutácií v géne FGFR2, ktoré zahŕňajú dve susediace aminokyseliny: S252W a P253R, u 63 % a 37 % pacientov, podľa Wilkieho et al. Park et al skúmali fenotypové/genotypové korelácie u 36 pacientov s Apertovým syndrómom. Takmer všetci pacienti okrem jedného mali mutácie S252W alebo P253R v géne FGFR2; frekvencia bola 71 a 26 %. Skutočnosť, že jeden pacient nemal mutáciu v tejto oblasti, naznačuje prítomnosť genetickej heterogenity Apertov syndróm. Štúdia 29 rôznych klinických prejavov preukázala štatisticky nevýznamné rozdiely medzi dvoma podskupinami pacientov, ktorí mali dve veľké mutácie. Moloney et al poskytli informácie týkajúce sa spektra mutácií a dedičnej povahy mutácií v Apertov syndróm. Ich analýza 118 pacientov ukázala, že mutačné spektrum Apertov syndrómúzky Mutácia S252W bola pozorovaná u 74 a mutácia P253R u 44 pacientov. Slaney et al zistili rozdiely medzi klinickými prejavmi syndaktýlie a rázštepu podnebia v dvoch hlavných mutáciách génu FGFR2 v r. Apertov syndróm. Spomedzi 70 pacientov s Apertovým syndrómom malo 45 mutáciu S252W a 25 malo mutáciu P253R. Syndaktýlia rúk a nôh bola závažnejšia u pacientov s mutáciou P253R. Naopak, rázštep podnebia bol bežnejší u pacientov s mutáciou S252W. Nezistili sa žiadne rozdiely v prejavoch iných patológií spojených s Apertovým syndrómom. Lajeunie et al vykonali skríningovú štúdiu 36 pacientov s Apertov syndróm za účelom detekcie mutácií v géne FGFR2. Vo všetkých prípadoch sa našli mutácie. Mutácia ser252trp bola detegovaná u 23 pacientov (64 %). Mutácia pro253arg bola identifikovaná u 12 pacientov (33 %). Oldridge et al preskúmali lekárske záznamy 260 nepríbuzných pacientov s Apertov syndróm a zistili, že 258 mal missense mutáciu v exóne 7 génu FGFR2, ktorá ovplyvnila proteín v spojovacej oblasti medzi druhou a treťou doménou podobnou imunoglobulínu. Preto genetická príčina Apertov syndróm celkom presne definované. Autori zistili, že 2 pacienti mali vloženie prvku Alu do exónu 9 alebo do jeho blízkosti. Štúdia fibroblastov ukázala ektopickú expresiu KGFR oblasti FGFR2, ktorá bola spojená so závažnosťou patológií končatín. Táto korelácia poskytla prvý genetický dôkaz, že abnormálna expresia KGFR je príčinou syndaktýlie pri Apertovom syndróme. Hlavné missense mutácie v exóne 7 (ser252trp a ser252phe) boli identifikované u 258 a 172 pacientov. Von Gernet et al vykonali štúdie týkajúce sa pooperačných prejavov v kraniofaciálnej oblasti u pacientov s rôznym stupňom syndaktýlie. U 21 pacientov s Apertovým syndrómom, ktorí podstúpili kraniofaciálnu operáciu, mali pacienti s mutáciou P253R lepšie výsledky, hoci mali závažnejšiu formu syndaktýlie. Mutácia P253R bola identifikovaná u 6 a S252W u 15 pacientov.

Diagnostika a liečba

Podarilo sa dokázať, že viac ako 98% prípadov je spôsobených určitými missense mutáciami zahŕňajúcimi susedné aminokyseliny (Ser252Trp, Ser252Phe alebo Pro253Arg) v exóne 7 génu FGFR2, a preto bola možná molekulárno-genetická diagnostika Apertovho syndrómu . Aj keď sa táto metóda nerozšírila, hlavnou diagnostickou metódou je vykonávanie Počítačová tomografia(CT) lebky. CT vyšetrenie odhaľuje také charakteristické patologické zmeny v kostiach lebky ako koronárna synostóza, hypoplázia Horná čeľusť, malé očnice, zmeny v základni lebečnej atď. Najzreteľnejšie údaje sú získané z CT skenov v 3D formáte. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) pomáha vyhodnotiť zmeny v mäkkých tkanivách lebky spojené s patológiou kostí. Aj na objasnenie klinických prejavov Apertov syndróm Vykonávajú sa röntgenové vyšetrenia kostí horných a dolných končatín, ktorých účelom je odhaliť rôzne formy kostnej syndaktýlie a zmeny na kostiach nôh a rúk. Okrem vyššie uvedených štúdií sú pri diagnostike závažnosti fenotypových prejavov Apertovho syndrómu a pre prognózu vývoja ochorenia dôležité údaje z psychometrického vyšetrenia, výskumu sluchu a stavu. dýchacieho traktu, a okrem toho aj názory takých odborníkov, ako sú pediater, klinický genetik, neurochirurg, čeľustný ortopéd, otorinolaryngológ, oftalmológ, neurológ, psychológ, logopéd.

Chirurgia zahŕňa skorú kraniektómiu koronálneho stehu a frontoorbitálnu repozíciu na zníženie prejavov dysmorfizmu a patologických zmien tvaru lebky. Operácie týkajúce sa Apertov syndrómčasto pozostávajú z niekoľkých etáp, z ktorých posledná prebieha počas dospievania. Prvá etapa sa často vykonáva už po 3 mesiacoch.

IN V poslednej dobe sa začala vo veľkej miere využívať nová technika kraniofaciálnej distrakcie s postupnou trakciou kosti. Táto metóda vedie k dobrým kozmetickým výsledkom a eliminuje potrebu štepenie kostí u pacientov vo veku 6-11 rokov. Okrem chirurgickej liečby patológie kostí lebky pacienti so syndaktýliou rúk a nôh podstupujú chirurgickú liečbu prstov. Na vytvorenie fyziologického skusu pre deti s Apertov syndróm je predpísaná ortodontická liečba.

Pokroky v molekulárnej genetike a neustály vývoj bunkovej biológie umožňujú pochopiť mechanizmy vývojových chýb u ľudí a ich prenatálnu diagnostiku. Určenie fenotypu a genotypu a ich korelácia je pre lekára veľmi dôležitá. Znalosť všetkých klinických prejavov konkrétneho syndrómu umožňuje chirurgovi zvoliť správnu taktiku manažmentu pacientov v pred- a pooperačnom období; pomáha určiť okruh špecialistov a štúdií potrebných na vyšetrenie pacientov. Prax ukazuje, že problém liečby pacientov so syndrómovou kraniosynostózou nie je možné vyriešiť pomocou izolovanej práce kraniofaciálnych chirurgov. Ako je možné vidieť na príklade Apertov syndróm, syndrómová kraniosynostóza je sprevádzaná nielen deformáciou kostí lebky, ale aj patologické zmeny ako celý komplex orgánov a tkanív hlavy, tak aj kosti kostry a vnútorných orgánov. Pre adekvátnu liečbu pacientov so syndromickými formami kraniosynostózy je potrebné zapojiť neurochirurgov, detských chirurgov, pediatrov, psychológov, neurológov, oftalmológov, rádiológov, otolaryngológov, logopédov a genetikov. Najlepšie výsledky sa dosahujú spojením úsilia lekárov všetkých týchto špecializácií.

Literatúra

1. Dedičné choroby: príručka. Taškent: Medicína, 1980. S. 209.
2. Kalmakarov Kh. A., Rabukhina N. A., Bezrukov V. M. Deformácie lebky tváre. M.: Medicína, 1981. S. 72-96.
3. Kozlová S. I., Semanová E., Demiková N. S., Blinníková O. E. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo. M.: Medicína, 1987. s. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 klinické príznaky a syndrómy. M., 1995. S. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Klinické syndrómy: trans. z angličtiny L. S. Raben. M.: Medicína, 1974. S. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. Soc. Med. Hop. 1906; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Apertov syndróm (typ akrocefalosyndaktýlie) – pozorovania britskej série tridsiatich deviatich prípadov//Ann. Hum. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Chronická tonsilárna herniácia pri Crouzonovom a Apertovom syndróme: úloha predčasnej synostózy lambdoidného stehu // J Neurosurg. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. a kol. Štúdia prevalencie Apertovho syndrómu pri narodení//Am. J. Med. Genet. 1992; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Ruky a nohy pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Centrálny nervový systém pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1990; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Je kraniofaciálna morfológia pri Apertovom a Crouzonovom syndróme rovnaká?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Krčná chrbtica pri Apertovom syndróme//Am. J. Med. Genet. 1992; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Klinická variabilita u pacientov s Apertovým syndrómom // J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Chirurgická korekcia kraniofaciálnej dysmorfológie Apertovho syndrómu//Clin. Plast. Surg. 1991; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Prednáška. Čo sa môžeme dozvedieť o mechanizmoch mutácie zo štúdie kraniosynostózy?//Ann. R. Kol. Surg. Engl. 2001; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E.H., McDonald-McGinn D.M., Iseki S. a kol. De novo inzercie hliníkového prvku v FGFR2 identifikujú zreteľný patologický základ pre Apertov syndróm//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. a kol. Nové mutácie FGFR2 v syndrómoch Crouzon a Jackson-Weiss vykazujú alelickú heterogenitu a fenotypovú variabilitu//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Akrocefalia a skafocefália so symetricky rozloženými malformáciami končatín//Am. J. Dis. Dieťa. 1920; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intelektuálny vývoj pri Apertovom syndróme: dlhodobé sledovanie 29 pacientov//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Stenóza pažeráka pri akrocefalosyndaktýlii typu I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. a kol. Prognóza mentálnych funkcií pri Apertovom syndróme//J. Neurosurg. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Prenos Apertovho syndrómu//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progresívna synosteóza pri Apertovom syndróme (akrocefalosyndaktýlia), s popisom röntgenografických zmien na nohách//Am. J. Roentgenol. Rádium. Ther. Nid. Med. 1996; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. a kol. Diferenciálne účinky mutácií FGFR2 na syndaktýliu a rázštep podnebia pri Apertovom syndróme//Am. J.Hum. Genet. 1996; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Prevalencia narodenia, miera mutácií, pomer pohlaví, vek rodičov a etnicita pri Apertovom syndróme // Am. J. Med. Genet. 1997; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Analýza genotypu a fenotypu pri Apertovom syndróme naznačuje opačné účinky dvoch rekurentných mutácií na syndaktýliu a výsledok kraniofaciálnej chirurgie//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28. Weech A. A. Kombinovaná akrocefalia a syndaktylizmus vyskytujúce sa u matky a dcéry: kazuistika//Bull. Johns. Hopkins. Hosp. 1927; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast rastový faktor receptorové mutácie a kraniosynostóza: tri receptory, päť syndrómov//ind. J. Pediatr. 1996; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., výsledky syndrómu lokálnej mutácie Reardona W. Aperta FGFR2 a je alelický s Crouzonovým syndrómom//Nature. Genet. 1995; 9(2): 165-172.

D. E. Koltunov, kandidát lekárske vedy Vedecko-výrobné centrum pre lekársku starostlivosť o deti s vývojovými chybami kraniofaciálnej oblasti a vrodené choroby nervový systém, Moskva

Genotyp je súhrn všetkých génov organizmu, ktoré sú jeho dedičným základom.

Fenotyp je súhrn všetkých znakov a vlastností organizmu, ktoré sa v tomto procese odhalia individuálny rozvoj za týchto podmienok a sú výsledkom interakcie genotypu s komplexom vnútorných a vonkajších faktorov prostredia.

Fenotyp v všeobecný prípad- to je to, čo možno vidieť (farba mačky), počuť, cítiť (vôňa), ako aj správanie zvieraťa. Dohodnime sa, že fenotyp budeme uvažovať len z pohľadu farby.

Čo sa týka genotypu, najčastejšie sa o ňom hovorí, teda o určitej malej skupine génov. Zatiaľ predpokladajme, že náš genotyp pozostáva len z jedného génu W(v nasledujúcich odsekoch k nemu budeme postupne pridávať ďalšie gény).

U homozygotného zvieraťa sa genotyp zhoduje s fenotypom, ale u heterozygotného zvieraťa nie.

Skutočne, v prípade genotypu WW, obe alely sú zodpovedné za bielu farbu a mačka bude biela. Podobne ww- obe alely sú zodpovedné za nebielu farbu a mačka nebude biela.

Ale v prípade genotypu Ww mačka bude navonok (fenotypicky) biela, ale vo svojom genotype bude niesť recesívnu alelu nebielej farby w .

Každý biologické druhy má jedinečný fenotyp. Tvorí sa v súlade s dedičnou informáciou obsiahnutou v génoch. V závislosti od zmien vonkajšieho prostredia sa však stav znakov organizmu od organizmu líši, z čoho vyplývajú individuálne rozdiely – variabilita.

Na základe variability organizmov sa objavuje genetická diverzita foriem. Rozlišuje sa modifikačná alebo fenotypová a genetická alebo mutačná variabilita.

Modifikácia variability nespôsobuje zmeny v genotype, je spojená s reakciou daného, ​​jedného a toho istého genotypu na zmeny vo vonkajšom prostredí: za optimálnych podmienok sa odhalia maximálne schopnosti daného genotypu. Modifikačná variabilita sa prejavuje kvantitatívnymi a kvalitatívnymi odchýlkami od pôvodnej normy, ktoré sa nededia, ale majú len adaptačný charakter, napríklad zvýšená pigmentácia ľudskej kože vplyvom tzv. ultrafialové lúče alebo rozvoj svalový systém pod vplyvom fyzického cvičenia a pod.

Stupeň variácie znaku v organizme, teda hranice variability modifikácie, sa nazýva reakčná norma. Fenotyp sa teda vytvára v dôsledku interakcie genotypu a faktorov prostredia.Fenotypové vlastnosti sa neprenášajú z rodičov na potomkov, dedí sa iba reakčná norma, to znamená povaha reakcie na zmeny podmienok prostredia.
Genetická variabilita môže byť kombinatívna a mutačná.

Kombinačná variabilita vzniká v dôsledku výmeny homológnych oblastí homológnych chromozómov počas procesu meiózy, čo vedie k tvorbe nových génových asociácií v genotype. Vyskytuje sa v dôsledku troch procesov:

1) nezávislá segregácia chromozómov počas meiózy;
2) ich náhodná kombinácia počas oplodnenia;
3) výmena úsekov homológnych chromozómov alebo konjugácia.

Mutačná variabilita. Mutácie sú náhle a stabilné zmeny v jednotkách dedičnosti - génoch, ktoré majú za následok zmeny dedičných vlastností. Nevyhnutne spôsobujú zmeny v genotype, ktoré sú zdedené potomstvom a nie sú spojené s krížením a rekombináciou génov.
Existujú chromozomálne a génové mutácie. Chromozomálne mutácie sú spojené so zmenami v štruktúre chromozómov. Môže ísť o zmenu v počte chromozómov, ktorá je násobkom alebo nie násobkom haploidnej sady (u rastlín - polyploidia, u ľudí - heteroploidia). Príkladom heteroploidie u ľudí môže byť Downov syndróm (jeden chromozóm navyše a 47 chromozómov v karyotype), Shereshevsky-Turnerov syndróm (chýba jeden chromozóm X, 45). Takéto odchýlky v karyotype človeka sú sprevádzané zdravotnými poruchami, duševnými a fyzickými poruchami, zníženou vitalitou atď.

Génové mutácie ovplyvňujú štruktúru samotného génu a spôsobujú zmeny vlastností tela (hemofília, farbosleposť, albinizmus atď.). Génové mutácie sa vyskytujú v somatických aj zárodočných bunkách.
Mutácie, ktoré sa vyskytujú v zárodočných bunkách, sú dedičné. Nazývajú sa generatívne mutácie. Zmeny v somatických bunkách spôsobujú somatické mutácie, ktoré sa šíria do tej časti tela, ktorá sa vyvíja zo zmenenej bunky. Pre druhy, ktoré sa rozmnožujú pohlavne, nie sú podstatné, pre vegetatívne rozmnožovanie rastlín sú dôležité.

Dedičné choroby človeka

1. Úloha dedičnosti a prostredia pri formovaní ľudského fenotypu.
2. Chromozomálne ochorenia.
3. Ochorenia génov.
4. Choroby s dedičnou predispozíciou.

Ľudský fenotyp, ktorý sa formuje v rôznych štádiách jeho ontogenézy, rovnako ako fenotyp každého živého organizmu, je predovšetkým produktom realizácie dedičného programu. Mieru závislosti výsledkov tohto procesu od podmienok, v ktorých sa u človeka vyskytuje, určuje jeho spoločenský charakter. Určením tvorby fenotypu organizmu počas jeho ontogenézy môže byť dedičnosť a prostredie príčinou alebo zohrávať určitú úlohu pri vzniku defektu alebo choroby. Príspevok genetických a environmentálnych faktorov sa však v rôznych podmienkach líši. Z tohto hľadiska sa formy odchýlok od normálneho vývoja zvyčajne delia do troch hlavných skupín.

Dedičné choroby. Za vznikom týchto ochorení stojí výlučne chybný dedičný program a úlohou prostredia je len modifikovať fenotypové prejavy ochorenia. Táto skupina patologických stavov zahŕňa chromozomálne ochorenia, ktoré sú založené na chromozomálnych a genómových mutáciách a monogénne dedičné choroby, spôsobené génovými mutáciami.

Dedičné ochorenia sú vždy spojené s mutáciou, avšak fenotypový prejav mutácie a závažnosť patologických symptómov sa môžu u rôznych jedincov líšiť. V niektorých prípadoch sú tieto rozdiely spôsobené dávkou mutantnej alely v genotype. U iných závisí závažnosť symptómov od faktorov prostredia, vrátane prítomnosti špecifických podmienok pre prejav zodpovedajúcej mutácie. Multifaktoriálne ochorenia, alebo ochorenia s dedičnou predispozíciou. Patrí medzi ne veľká skupina bežných chorôb, najmä choroby zrelého a vysokého veku, ako je hypertenzia, ischemická choroba srdca, peptický vredžalúdka a dvanástnik atď. Kauzálne faktory na ich vývoj vplývajú nepriaznivé vplyvy prostredia, avšak realizácia týchto vplyvov závisí od genetickej konštitúcie, ktorá určuje predispozíciu organizmu. Relatívna úloha dedičnosti a prostredia pri vzniku rôznych chorôb s dedičnou predispozíciou nie je rovnaká.

Len niekoľko foriem patológie je spôsobených ovplyvnené výlučne environmentálnymi faktormi. Spravidla ide o výnimočné dopady – úrazy, popáleniny, omrzliny, najmä nebezpečné infekcie. Ale aj pri týchto formách patológie je priebeh a výsledok ochorenia do značnej miery určený genetickými faktormi.

Na základe úrovne poškodenia dedičného materiálu, ktorý spôsobuje vývoj chorôb, existujú: chromozomálne A genetický choroby.

Chromozomálne ochorenia . Táto skupina ochorení je spôsobená zmenami v štruktúre jednotlivých chromozómov alebo ich počtom v karyotype. Spravidla pri takýchto mutáciách dochádza k nerovnováhe dedičného materiálu, čo vedie k narušeniu vývoja tela. U ľudí boli opísané genómové mutácie nasledujúcich typov: polyploidia, ktoré sa zriedkavo pozorujú u živonarodených detí, ale nachádzajú sa najmä v potratených embryách a plodoch a u mŕtvo narodených. Hlavnou súčasťou chromozomálnych ochorení sú aneuploidiou a autozomálne monozómie u živonarodených detí sú extrémne zriedkavé. Väčšina z nich sa týka 21. a 22. chromozómu a častejšie sa nachádzajú v mozaikách, ktoré majú bunky s normálnym aj mutantným karyotypom. Monozómia na X chromozóme sa tiež vyskytuje pomerne zriedkavo (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Na rozdiel od monozómií sú trizómie opísané veľkým počtom autozómov: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 a chromozóm X, ktorý môže byť prítomný v karyotype v 4-5 kópiách, čo je celkom kompatibilné so životom. .

Štrukturálne prestavby chromozómov sú sprevádzané aj nerovnováhou genetického materiálu (delécie, duplikácie). Stupeň zníženia životaschopnosti v dôsledku chromozomálnych aberácií závisí od množstva chýbajúceho alebo prebytočného dedičného materiálu a od typu zmeneného chromozómu.

Chromozomálne zmeny vedúce k vývojovým chybám sa najčastejšie vnášajú do zygoty s gamétou jedného z rodičov pri oplodnení. V tomto prípade budú všetky bunky nového organizmu obsahovať abnormálnu sadu chromozómov a na diagnostiku takéhoto ochorenia stačí analyzovať karyotyp buniek niektorého tkaniva.

Najčastejšou chromozomálnou poruchou u ľudí je Downov syndróm, spôsobená trizómiou na 21. chromozóme, vyskytujúca sa s frekvenciou 1-2 na 1000. Trizómia 21 často spôsobuje smrť plodu, ale niekedy sa ľudia s Downovým syndrómom dožívajú vysokého veku, hoci vo všeobecnosti sa ich dĺžka života skracuje. Trizómia 21 môže byť výsledkom náhodnej nedisjunkcie homológnych chromozómov počas meiózy. Spolu s tým sú známe prípady pravidelnej trizómie. spojené s translokáciou 21. chromozómu na iný -21, 22, 13, 14 alebo 15. chromozóm.

Medzi inými autozomálnymi trizómiami je známa trizómia na chromozóme 13 - Patauov syndróm, ako aj na 18. chromozóme - Edwardsov syndróm), pri ktorej je výrazne znížená životaschopnosť novorodencov. Umierajú v prvých mesiacoch života na viaceré vývojové chyby. Medzi aneuploidnými pohlavnými chromozómovými syndrómami sa často vyskytuje trizómia X A Klinefelterov syndróm(ХХУ,ХХХУ, ХУУ).

Zo syndrómov spojených so štrukturálnymi abnormalitami chromozómov boli opísané nasledovné: translokačný Downov syndróm, v ktorom sa počet chromozómov v karyotype formálne nemení a rovná sa 46, keďže ďalší 21. chromozóm je transponovaný na jeden z akrocentrických chromozómov. Keď sa dlhé rameno chromozómu 22 premiestni na chromozóm 9, vyvinie sa chronická myeloidná leukémia. Keď sa vymaže krátke rameno chromozómu 5, syndróm plačlivej mačky, pri ktorom je celkové oneskorenie vo vývoji, nízka pôrodná hmotnosť, mesiačikovitá tvár so široko posadenými očami a charakteristický detský plač pripomínajúci mačacie mňaukanie, ktorý je spôsobený nedostatočným vyvinutím hrtana.

Niektorí dopravcovia pericentrické inverzieČasto sú pozorované anomálie v podobe mentálnej retardácie rôzneho stupňa a vývojových chýb. Pomerne často sa takéto prestavby pozorujú na 9. ľudskom chromozóme, ale vývoj organizmu výrazne neovplyvňujú.

Špecifickosť prejavu chromozomálne ochorenie určená zmenami v obsahu určitých štruktúrnych génov kódujúcich syntézu špecifických proteínov. Pri Downovej chorobe sa teda zistilo 1,5-násobné zvýšenie aktivity enzýmu superoxiddismutázy I, ktorého gén sa nachádza na 21. chromozóme a je prítomný u pacientov v trojnásobnej dávke. Účinok „dávky génov“ sa zistil pre viac ako 30 génov lokalizovaných na rôznych ľudských chromozómoch.

Semišpecifické symptómy chromozomálnych ochorení sú do značnej miery spojené s nerovnováhou génov, reprezentovaných mnohými kópiami, ktoré riadia kľúčové procesy v živote buniek a kódujú napríklad štruktúru rRNA, tRNA, histónov, ribozomálnych proteínov, aktínu, atď. tubulín.

Nešpecifické prejavy pri chromozomálnych ochoreniach sú spojené so zmenami obsahu heterochromatínu v bunkách, ktorý ovplyvňuje normálny priebeh bunkového delenia a rastu a tvorbu v ontogenéze kvantitatívnych charakteristík determinovaných polygénmi.

Ochorenia génov. Medzi génovými chorobami sú monogénne spôsobené patologické stavy zdedené v súlade s Mendelovými zákonmi a polygénne choroby. Medzi tieto choroby patria predovšetkým choroby s dedičnou predispozíciou, komplexnou dedičnosťou a nazývané multifaktoriálne.

Záležiac ​​na funkčný význam primárne produkty zodpovedajúcich génov sa génové choroby delia na:

· dedičné poruchy enzýmové systémy (enzymopatie),

poruchy krvných bielkovín (hemoglobinopatie),

· defekty v štruktúrnych proteínoch (kolagénové ochorenia)

· génové ochorenia s nejasným primárnym biochemickým defektom.

Enzymopatie. Enzymopatie sú založené buď na zmenách aktivity enzýmu alebo na znížení intenzity jeho syntézy. U heterozygotných nosičov mutantného génu zabezpečuje prítomnosť normálnej alely zachovanie asi 50 % aktivity enzýmu v porovnaní s normálnym stavom. U homozygotov sa preto klinicky prejavujú dedičné enzýmové defekty a u heterozygotov sa špeciálnymi štúdiami odhaľuje nedostatočná enzýmová aktivita.

V závislosti od povahy metabolickej poruchy v bunkách sa rozlišujú enzymopatie nasledujúce formuláre:

1. Dedičné poruchy metabolizmu sacharidov (galaktozémia -
metabolická porucha mliečny cukor laktóza; mucopolis-
charidózy - porušenie rozkladu polysacharidov).

2. Dedičné poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov
(sfingolipidózy – narušený rozklad štrukturálnych lipidov
Dov; poruchy metabolizmu lipidov v krvnej plazme, sprevádzané
zvýšenie alebo zníženie hladiny cholesterolu v krvi, lecitín).

3. Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín (fenylketo-
Nuria – porucha metabolizmu fenylalanínu; tyrozinóza - porucha
metabolizmus tyrozínu; albinizmus – porucha syntézy pigmentu
melanín z tyrozínu atď.).

4. Dedičné poruchy metabolizmu vitamínov (homocystinúria -
sa vyvíja v dôsledku genetického defektu koenzýmu vitamínu
míny B6 a B12, ktoré sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom).

5. Dedičné poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov
dusíkatých zásad (Lesch-Nayanov syndróm spojený s
nedostatok enzýmu, ktorý katalyzuje premenu
voľných purínových báz na nukleotidy, sa dedí o
X-viazaný recesívny typ).

6. Dedičné defekty v biosyntéze hormónov (adrenogénne
tal syndróm spojený s génovými mutáciami, ktoré kontrolujú
lýzu syntézy androgénov; testikulárna feminizácia, ktorá
netvoria sa androgénne receptory).

7. Dedičné defekty enzýmov erytrocytov (niektoré
hemolytická nesferocytická anémia, charakterizovaná
normálna štruktúra hemoglobínu, ale porušenie enzýmu
systém zapojený do anaeróbneho (bezkyslíkového) trávenia
výskum glukózy. Zdedené autozomálne recesívne a
podľa X-viazaného recesívneho typu).

Hemoglobinopatie. Ide o skupinu dedičných ochorení spôsobených primárnym defektom v peptidových reťazcoch hemoglobínu a s tým spojeným porušením jeho vlastností a funkcií. Patria sem methemoglobinémia, erytrocytóza, kosáčikovitá anémia a talasémia.

Kolagénové ochorenia. Výskyt týchto ochorení je založený na genetických defektoch v biosyntéze a rozklade kolagénu – najdôležitejšej štruktúrnej zložky spojivové tkanivo. Táto skupina zahŕňa Ellersovu-Danlosovu chorobu, ktorá sa vyznačuje veľkým genetickým polymorfizmom a dedí sa autozomálne dominantným aj autozomálne recesívnym spôsobom, Marfanovu chorobu, ktorá sa dedí autozomálne dominantným spôsobom, a množstvo ďalších chorôb.

Dedičné ochorenia s neznámym primárnym biochemickým defektom. Do tejto skupiny patrí prevažná väčšina monogénnych dedičných chorôb. Najbežnejšie sú tieto:

1. Cystická fibróza- vyskytujú sa s frekvenciou 1:2500 novorodencov; sa dedia autozomálne dominantným spôsobom. Patogenéza ochorenia je založená na dedičnom poškodení exokrinných žliaz a žľazových buniek tela, ich sekrécii hustých sekrétov so zmeneným zložením a s tým spojených následkov.

2. Achondroplázia- ochorenie, v 80-95% prípadov spôsobené novo vznikajúcou mutáciou; zdedené autozomálne dominantným spôsobom; sa vyskytuje s frekvenciou približne 1 : 100 000. Toto ochorenie kostrový systém, pri ktorej sa anomálie vo vývoji chrupavkového tkaniva pozorujú najmä v epifýzach tubulárnych kostí a kostí spodiny lebečnej.

3. svalové dystrofie (myopatie)- ochorenia spojené s poškodením priečne pruhovaného a hladkého svalstva. Rôzne tvary charakterizované rôznymi typmi dedičnosti. Napríklad progresívna pseudohypertrofická Duchennova myopatia sa dedí recesívnym spôsobom viazaným na X a objavuje sa prevažne u chlapcov na začiatku prvej dekády života.

Choroby s dedičnou predispozíciou. Táto skupina chorôb sa líši od génových chorôb tým, že si vyžadujú akciu, aby sa prejavili. enviromentálne faktory. Medzi nimi sú aj monogénny, u ktorých je dedičná predispozícia spôsobená jedným patologicky zmeneným génom, a polygénne. Tie posledné sú určené mnohými génmi, ktoré sú v dobrom stave, ale s určitou interakciou medzi sebou a s faktormi prostredia vytvárajú predispozíciu k vzniku ochorenia. Takéto choroby sa nazývajú multifaktoriálne ochorenia.

Monogénne ochorenia s dedičnou predispozíciou sú relatívne málo početné. Vzhľadom na dôležitú úlohu prostredia pri ich prejave sa považujú za dedične podmienené patologické reakcie na pôsobenie rôznych vonkajšie faktory(lieky, prídavné látky v potravinách, fyzikálne a biologické látky), ktoré sú založené na dedičnom deficite určitých enzýmov.

Takéto reakcie môžu zahŕňať dedičnú intoleranciu sulfónamidových liekov, ktorá sa prejavuje hemolýzou červených krviniek a zvýšenou teplotou pri použití celkových anestetík.

Spolu s chemickými látkami majú ľudia dedičnú patologickú reakciu na fyzikálne faktory (teplo, chlad, slnečné svetlo) a faktory biologickej povahy(vírusové, bakteriálne, plesňové infekcie, vakcíny). Niekedy existuje dedičná rezistencia voči pôsobeniu biologických činiteľov. Napríklad heterozygoti HbA, HbS sú odolné voči infekcii patogénom tropickej malárie.

Choroby s dedičnou predispozíciou spôsobené mnohými genetickými a environmentálnymi faktormi zahŕňajú cukrovka, psoriáza, schizofrénia. Tieto choroby majú familiárny charakter a účasť dedičných faktorov na ich výskyte je nepochybná.

Metódy štúdia ľudskej genetiky

1. Vlastnosti človeka ako objektu genetického výskumu
2. Metódy ľudskej genetiky.

Vďaka vývoju a aplikácii hybridologickej metódy boli objavené základné zákonitosti dedičnosti a premenlivosti živých organizmov genetická analýza, ktorej zakladateľom je G. Mendel. Najvhodnejšími objektmi, ktoré genetici široko používajú na hybridizáciu a následnú analýzu potomstva, sa stali hrach, drozofily, kvasinky, niektoré baktérie a ďalšie druhy, ktoré sa ľahko krížia. umelé podmienky. Výrazná vlastnosť Tieto druhy majú dostatočne vysokú plodnosť, ktorá umožňuje použitie štatistického prístupu pri analýze potomstva. Krátky životný cyklus a rýchla výmena generácií umožňuje výskumníkom pozorovať prenos vlastností v rade generácií v relatívne krátkych časových úsekoch. Dôležitou charakteristikou druhov používaných v genetických experimentoch je aj malý počet väzbových skupín v ich genómoch a mierna modifikácia znakov vplyvom prostredia.

Z hľadiska vyššie uvedených charakteristík druhov, ktoré sú vhodné pre použitie hybridologickej metódy genetickej analýzy, má človek ako druh množstvo znakov, ktoré neumožňujú použiť túto metódu na štúdium jeho dedičnosti a variability. Po prvé umelo riadené kríženie nie je možné vykonávať u ľudí v záujme výskumníka. Po druhé, nízka plodnosť znemožňuje použiť štatistický prístup pri hodnotení niekoľkých potomkov jedného páru rodičov. Po tretie, vzácna generačná výmena, ktorá sa vyskytuje v priemere každých 25 rokov, s významnou očakávanou dĺžkou života, umožňuje jednému výskumníkovi pozorovať nie viac ako 3-4 po sebe idúce generácie. Napokon, štúdium genetiky človeka komplikuje prítomnosť veľkého počtu skupín génových väzieb v jeho genóme (23 u žien a 24 u mužov), ako aj vysoký stupeň fenotypového polymorfizmu spojeného s vplyvmi prostredia.

Všetky uvedené ľudské vlastnosti znemožňujú použiť na štúdium jeho dedičnosti a variability klasickú hybridologickú metódu genetickej analýzy, pomocou ktorej boli objavené všetky základné zákonitosti dedičnosti znakov a stanovené zákonitosti dedičnosti. Genetici však vyvinuli techniky, ktoré umožňujú študovať dedičnosť a variabilitu znakov u ľudí, a to aj napriek vyššie uvedeným obmedzeniam.

Metódy štúdia ľudskej genetiky. Metódy široko používané pri štúdiu ľudskej genetiky zahŕňajú genealogickú, populačnú štatistiku, metódy dvojčiat, dermatoglyfy, cytogenetické, biochemické metódy a metódy genetiky somatických buniek.

Genealogická metóda. Táto metóda je založená na zostavovaní a analýze rodokmeňov. Pomocou genealogickej metódy možno určiť dedičnú povahu skúmaného znaku, ako aj typ jeho dedičnosti (autozomálne dominantné, autozomálne recesívne, X-viazané dominantné alebo recesívne, Y-viazané). Pri analýze rodokmeňov pre niekoľko charakteristík možno odhaliť prepojený charakter ich dedičnosti, čo sa používa pri zostavovaní chromozomálnych máp. Táto metóda vám umožňuje študovať intenzitu procesu mutácie, posúdiť expresivitu a penetráciu alely. Je široko používaný v lekárskom genetickom poradenstve na predpovedanie potomstva. Treba však poznamenať, že genealogická analýza sa výrazne skomplikuje, keď majú rodiny málo detí.

Dvojitá metóda. Táto metóda spočíva v štúdiu vzorcov dedenia vlastností u párov identických a dvojčiat. V roku 1875 navrhol Galton pôvodne posúdiť úlohu dedičnosti a prostredia vo vývoji duševné vlastnosti osoba. V súčasnosti je táto metóda široko používaná pri štúdiu dedičnosti a variability u ľudí na určenie relatívnej úlohy dedičnosti a prostredia pri vytváraní rôznych charakteristík, normálnych aj patologických. Umožňuje identifikovať dedičnú povahu znaku, určiť penetráciu alely a vyhodnotiť účinnosť určitých vonkajších faktorov (lieky, školenia, vzdelanie) na telo. Podstatou metódy je porovnanie prejavu znaku v rôznych skupinách dvojčiat, pričom sa zohľadnia podobnosti alebo rozdiely ich genotypov. Monozygotné dvojčatá, vyvíjajúce sa z jedného oplodneného vajíčka sú geneticky identické, keďže majú 100% rovnaké gény.

Populačná štatistická metóda. Pomocou populačnej štatistickej metódy sa študujú dedičné znaky vo veľkých skupinách obyvateľstva, v jednej alebo viacerých generáciách. Podstatným bodom pri použití tejto metódy je štatistické spracovanie získaných údajov. Pomocou tejto metódy môžete vypočítať frekvenciu výskytu rôznych génových alel a rôznych genotypov pre tieto alely v populácii a zistiť v nej rozloženie rôznych dedičných znakov vrátane chorôb. Umožňuje vám študovať mutačný proces, úloha dedičnosti a prostredia pri formovaní ľudského fenotypového polymorfizmu podľa normálnych vlastností, ako aj pri výskyte chorôb, najmä s dedičnou predispozíciou. Táto metóda sa používa aj na objasnenie významu genetických faktorov v antropogenéze, najmä pri formovaní rás.

Metódy dermatoglyfy a palmoskopie V roku 1892 F. Galton navrhol metódu na štúdium vzorov kožných hrebeňov prstov a dlaní, ako aj dlaňových rýh ohýbačov, ako jednu z metód na štúdium ľudí. Zistil, že tieto vzorce sú individuálnou charakteristikou človeka a počas jeho života sa nemenia. F. Galton spresnil a doplnil klasifikáciu reliéfu kožných vzorov, ktorej základy vypracoval J. Purkyňe už v roku 1823. Neskôr Galtonovu klasifikáciu vylepšili viacerí vedci; Stále je široko používaný vo forenznom a genetickom výskume.

V súčasnosti sa zistila dedičná povaha kožných vzorov, hoci povaha dedičnosti nie je úplne objasnená. Táto vlastnosť je pravdepodobne zdedená polygénnym spôsobom. Charakter vzorov prstov a dlaní tela je výrazne ovplyvnený matkou prostredníctvom mechanizmu cytoplazmatickej dedičnosti.

Dermatoglyfické štúdie sú dôležité pri identifikácii zygozity dvojčiat. Predpokladá sa, že ak z 10 párov homológnych prstov má aspoň 7 podobné vzory, znamená to zhodnosť. Podobnosť vzorov iba 4-5 prstov naznačuje, že dvojčatá sú heterogénne.

Metódy genetiky somatických buniek. Pomocou týchto metód sa študuje dedičnosť a variabilita somatických buniek, čo do značnej miery kompenzuje nemožnosť aplikácie metódy hybridologickej analýzy na človeka.

Metódy genetiky somatických buniek, založené na reprodukcii týchto buniek v umelých podmienkach, umožňujú nielen analyzovať genetické procesy v jednotlivých bunkách tela, ale vzhľadom na užitočnosť dedičného materiálu v nich obsiahnutého využívať aby študovali genetické vzorce celého organizmu.

Kultivácia umožňuje získať dostatočné množstvo bunkový materiál pre cytogenetické, biochemické, imunologické a iné štúdie.

Klonovanie- získanie potomkov jednej bunky; umožňuje vykonávať biochemickú analýzu dedične podmienených procesov v geneticky identických bunkách.

Výber somatických buniek pomocou umelých médií sa používa na selekciu mutantných buniek s určitými vlastnosťami a iných buniek s charakteristikami, ktoré sú zaujímavé pre výskumníka.

Hybridizácia somatických buniek je založený na fúzii spoločne kultivovaných buniek rôznych typov, pričom vznikajú hybridné bunky s vlastnosťami oboch rodičovských druhov.

Cytogenetická metóda. Cytogenetická metóda je založená na mikroskopickom štúdiu chromozómov v ľudských bunkách. Vo veľkej miere sa začal používať v štúdiách ľudskej genetiky od roku 1956, keď švédski vedci J. Tiyo a A. Levan, ktorí navrhli novú metódu na štúdium chromozómov, zistili, že ľudský karyotyp obsahuje 46, nie 48 chromozómov, ako sa doteraz predpokladalo.

Moderné javisko v aplikácii cytogenetickej metódy sa spája s tou, ktorú v roku 1969 vyvinul T. Kasperson metóda diferenciálneho farbenia chromozómov, ktorý rozšíril možnosti cytogenetickej analýzy, čo umožnilo presne identifikovať chromozómy podľa povahy distribúcie zafarbených segmentov v nich.

Biochemická metóda. Tieto metódy boli prvýkrát použité na diagnostiku genetických chorôb na začiatku 20. storočia. Za posledných 30 rokov boli široko používané pri hľadaní nových foriem mutantných alel. S ich pomocou bolo popísaných viac ako 1000 vrodených metabolických ochorení. U mnohých z nich bol identifikovaný defekt v primárnom génovom produkte. Najbežnejšie z takýchto chorôb sú choroby spojené s defektmi v enzýmoch, štrukturálnych, transportných alebo iných proteínoch.

Fenotypová variabilita je veľmi dôležitý proces, ktorý zabezpečuje schopnosť tela prežiť. Vďaka nej sa dokáže prispôsobiť podmienkam prostredia.

Modifikačná variabilita organizmov bola prvýkrát zaznamenaná v štúdiách Charlesa Darwina. Vedec veril, že presne to sa deje vo voľnej prírode.

Fenotypová variabilita a jej hlavné charakteristiky

Nie je žiadnym tajomstvom, že v procese evolúcie sa neustále menili a prispôsobovali sa prežitiu v podmienkach prostredia. Vznik nových druhov zabezpečilo viacero faktorov – zmena štruktúry dedičného materiálu (genotypová variabilita), ako aj objavenie sa nových vlastností, vďaka ktorým bol organizmus životaschopný pri zmene podmienok prostredia.

Fenotypová variabilita má niekoľko funkcií:

• Po prvé, pri tejto forme je ovplyvnený iba fenotyp - komplex vonkajšie charakteristiky a vlastnosti živého organizmu. Genetický materiál sa nemení. Napríklad dve populácie zvierat, ktoré žijú v rôznych podmienkach, majú určité vonkajšie rozdiely, napriek identickému genotypu.
• Na druhej strane má fenotypová variabilita skupinový charakter. Zmeny v štruktúre a vlastnostiach sa vyskytujú vo všetkých organizmoch danej populácie. Pre porovnanie stojí za to povedať, že zmeny genotypu sú jednoduché a spontánne.
• reverzibilné. Ak odstránite špecifické faktory, ktoré spôsobili reakciu tela, charakteristické znaky časom zmiznú.
• Fenotypové zmeny sa na rozdiel od genetických modifikácií nededia.

Fenotypová variabilita a reakčná norma

Ako už bolo spomenuté, zmeny fenotypu nie sú výsledkom žiadnych genetických modifikácií. V prvom rade ide o reakciu genotypu na vplyv.V tomto prípade sa nemení samotný súbor génov, ale intenzita ich prejavu.

Samozrejme, takéto zmeny majú svoje limity, ktoré sa nazývajú reakčné normy. Reakčná norma je spektrum všetkých možných zmien, z ktorých sa vyberú len tie možnosti, ktoré budú vhodné na život v určitých podmienkach. Tento ukazovateľ závisí výlučne od genotypu a má svoje vlastné horné a dolné hranice.

Fenotypová variabilita a jej klasifikácia

Samozrejme, typológia variability je svojou povahou veľmi relatívna, pretože všetky procesy a štádiá vývoja organizmu ešte nie sú úplne preštudované. Úpravy sú však zvyčajne rozdelené do skupín v závislosti od určitých charakteristík.

Ak vezmeme do úvahy zmenené znaky tela, možno ich rozdeliť na:

• Morfologické (vzhľad organizmu sa mení napr. hrúbka a farba srsti).
• Fyziologické (pozorujú sa zmeny v metabolizme a fyziologických vlastnostiach tela; napríklad u človeka, ktorý lezie na hory, sa počet červených krviniek prudko zvyšuje).

Úpravy sú klasifikované podľa trvania:

• Nededičné – zmeny sú prítomné len u toho jedinca alebo populácie, ktorá bola priamo ovplyvnená vonkajším prostredím.
• Dlhodobé modifikácie - hovorí sa o nich, keď sa získaná adaptácia prenáša na potomstvo a pretrváva ďalšie 1-3 generácie.

Existujú aj niektoré formy fenotypovej variability, ktoré nemajú vždy rovnaký význam:

• Úpravy sú zmeny, ktoré prospievajú telu, zabezpečujú adaptáciu a normálne fungovanie v podmienkach prostredia.
• Morfózy sú zmeny vo fenotype, ktoré sa vyskytujú pod vplyvom agresívnych extrémnych environmentálnych faktorov. Tu variabilita ďaleko presahuje hranice a môže viesť až k smrti organizmu.

Gény a genotyp (pozri kapitolu 2);

Mechanizmy interakcie medzi materským a otcovským genómom (pozri kapitolu 4);

Faktory prostredia (pozri kapitoly 4 a 5).

Pre zjednodušenú úvahu o pôsobení týchto faktorov pri formovaní znakov a fenotypu v polovici 20. storočia. navrhuje sa základná rovnica: P = G + E, v ktorej P je znak (fenotyp), G je gén (genotyp), E je faktor(y) prostredia.

V dôsledku toho je znak (fenotyp) charakterizovaný ako výsledok pôsobenia génu (genotypu), environmentálneho faktora alebo ich spoločného vplyvu (spoločný efekt).

Inými slovami, P je zaznamenaný výsledok (vnútorný a/alebo vonkajší) pôsobenia (funkcie) génov a faktorov prostredia, ich fenotypový prejav.

Za akýmkoľvek znakom (fenotypom) sa teda skrýva funkcia špecifického génu (genotypu) a/alebo účinok faktora(ov) prostredia.

Z hľadiska proteomiky vlastnosť (fenotyp) - je to výsledok génovej expresie, ktorá sa prejavuje vo forme štruktúrneho alebo regulačného proteínu (proteín-enzým) alebo ich komplexov.

Poďme si teraz sformulovať základné pojmy proteomiky.

Znak, normálny znak, patologický znak

Podpísať- je fenotypovým prejavom alebo výsledkom pôsobenia génu (génov), faktora (faktorov) prostredia alebo ich kombinovaného pôsobenia.

Iná definícia znaku: ide o diskrétnu jednotku, ktorá charakterizuje špecifickú úroveň organizmu (molekulárnu, biochemickú, bunkovú, tkanivovú, orgánovú alebo systémovú); odlišuje jeden organizmus od druhého.

Rôzne organizmy (v rámci toho istého biologického druhu) majú rôzne vlastnosti (farba očí, kučeravé vlasy, dĺžka tela a hmotnosť atď.).

K charakteristikám bunky a organizmu, prejavujúcim sa na molekulárnej (genetickej a biochemickej) úrovni, príp molekulárne vlastnosti, zahŕňajú takzvané stavebné materiály buniek a tkanív, orgánov a systémov, t.j. makromolekuly a mikromolekuly organických zlúčenín so zabudovanými anorganickými látkami. Hlavnými z týchto molekúl sú nukleové kyseliny (polynukleotidy a nukleotidy), proteíny (polypeptidy, peptidy a aminokyseliny), polysacharidy a monosacharidy, lipidy a ich zložky.

TO supramolekulárne(supramolekulárne) znamenia, prejavujúce sa na bunkovej, tkanivovej, orgánovej a organizačnej úrovni, zahŕňajú: antropometrické, anatomické, morfologické (histologické), fyziologické (funkčné), neurologické, endokrinologické, imunologické, mentálne, psychologické a iné fenotypové charakteristiky tela.

Známky sa delia na normálne a patologické.

Normálne znamenie- je to fenotypový prejav určitého znaku v rámci normálnych limitov, ktoré sú preň stanovené, výsledok normálneho pôsobenia génu, faktora prostredia alebo ich kombinovaného vplyvu.

Napríklad, normálne množstvo leukocyty v krvi dieťaťa - 6-9 tisíc.

Patologické znamenie - Ide o fenotypový prejav určitej črty, ktorý presahuje pre ňu stanovené normálne hranice, alebo ide o prejav predtým neznámej (novej) črty.

Napríklad, ak má dieťa v krvi menej ako 6 000 leukocytov, ide o leukopéniu a viac ako 9 000 je leukocytóza.

Patologický príznak ako príznak choroby- je to výsledok patologického pôsobenia génu, faktora prostredia alebo ich kombinovaného vplyvu.

Fenotyp, normálny fenotyp, patologický fenotyp

fenotyp- je to súhrn všetkých charakteristík organizmu, ktoré sú určené spoločným pôsobením genotypu a faktorov prostredia.

Normálny fenotyp - toto je súhrn všetkých normálnych znakov tela spôsobený normálnym pôsobením genotypu a faktorov prostredia (výsledok ich interakcie).

Patologický fenotyp- ide o prítomnosť množstva patologických znakov tela spôsobených patologickým účinkom genotypu a faktorov prostredia (výsledok ich interakcie) na pozadí iných normálnych znakov tela.

Tu je potrebné objasniť význam formulácie „...na pozadí iných bežných znakov“.

Ak má chorá osoba špecifický patologický príznak alebo fenotyp (napríklad príznaky ARVI), neznamená to, že iné (normálne) príznaky zmizli, napríklad modrá farba očí, kučeravé vlasy atď.

Patologický fenotyp ako komplex symptómov ochorenia- je to výsledok spoločného patologického pôsobenia genotypu a faktorov prostredia.

Fenotypový polymorfizmus

Fenotypový polymorfizmus- ide o rôzne normálne a patologické znaky a fenotypy zistené na akejkoľvek úrovni diskrétnosti organizmu: molekulárnej, bunkovej, tkanivovej, orgánovej a organizmovej.

S fenotypovým polymorfizmom úzko súvisia:

Polymorfizmus sekvencie DNA resp genetický polymorfizmus(pozri kapitolu 2), ktorá slúži ako základ genetická jedinečnosť(individuálnosť) osoby;

Proteínový polymorfizmus alebo proteomický (biochemický) polymorfizmus (pozri vyššie), ktorý slúži ako základ fenotypová jedinečnosť(individuálnosť) človeka.

Koncepcie klinickej proteomiky

Klinická proteomika- sú to patologické (klinické) znaky a fenotypy, ktorými sa zaoberá lekár akejkoľvek špecializácie pri vyšetrovaní pacientov.

Klinické príznaky a fenotypy zahŕňajú:

Symptóm ochorenia (pozri „patologický príznak“);

Komplex symptómov ochorenia (pozri „patologický fenotyp“);

Choroba, patokinéza a progresia.

Choroba- ide o patologický proces, ktorý vznikol počas ontogenézy, ide o dočasný alebo trvalý patologický fenotyp (komplex symptómov ochorenia), charakterizovaný patokinézou a progresiou.

Pojmy „patokinéza“ a „progresivita“ prvýkrát predstavil I.V. Davydovský (1961).

Patokinéza- toto je pohyb patologický proces, t.j. choroba sa pohybuje od začiatku do konca, postupne prechádza štádiami prodromu (skryté alebo latentné obdobie), prejavy prvých príznakov a priebeh choroby (začiatok sa zhoduje s prejavom, stredom priebehu a výsledkom) . Výsledkom je uzdravenie, prechod choroby do chronického stavu alebo smrť.

Progresivita- ide o progresiu patologického procesu alebo zvýšenie závažnosti (expresivity) ochorenia pri jeho progresii.

Dedičná choroba

Dedičná choroba je trvalý (konštitučný) patologický fenotyp, ktorý vzniká počas ontogenézy so známkami patokinézy a progresie, prenášanými z generácie na generáciu.

Vrodené ochorenie

Vrodené ochorenie je trvalý patologický fenotyp, ktorý vzniká in utero bez známok patokinézy a progresie, prenášaný alebo neprenášaný z generácie na generáciu, ktorý je spojený s genetickou alebo negenetickou príčinou ochorenia.

Napríklad, ak je diagnóza Downovho syndrómu stanovená pri narodení dieťaťa, potom fenotyp takéhoto pacienta zostáva stabilný počas celého jeho života, pretože je spôsobený chromozomálnou poruchou.

Chromozomálny syndróm

Chromozomálny syndróm- toto je možnosť vrodené ochorenie spôsobené genetickou príčinou (štrukturálna alebo genómová mutácia), ale zvyčajne nie sú zdedené, s výnimkou prípadov vyvážených familiárnych translokácií (pozri kapitolu 17).

Klinický syndróm

Koncept " klinický syndróm"v súlade s pojmom" chromozomálny syndróm“, ale vôbec sa s tým nezhoduje.

Klinický syndróm charakterizuje najvýraznejšie klinické znaky jednotlivého ochorenia (skupiny ochorení) resp jednotlivé obdobia choroby. Existuje niekoľko desiatok takýchto syndrómov. Príklady:

Syndróm respiračnej neurodistressy je variantom nástupu glykogenózy rôznych typov (pozri kapitolu 21);

Syndróm respiračného zlyhania - vzniká u novorodenca v dôsledku neúplnej diferenciácie alveolárneho epitelu a slabej produkcie surfaktantu (pozri kapitolu 14);

Syndróm „náhleho úmrtia“ („smrť v kolíske“) je variantom výsledkov Pompeho glykogenózy a adrenálnej krízy vo forme AHS, pri ktorej dochádza k plytvaniu soľou (pozri kapitoly 14, 17 a 21);

Malabsorpčný syndróm alebo porucha črevnej absorpcie je jedným z charakteristických znakov mnohých dedičných metabolických ochorení (pozri kapitolu 21);

syndróm hormonálnej krízy (pozri kapitolu 14);

syndróm androgénnej necitlivosti (pozri kapitolu 16);

talidomidový syndróm (pozri kapitolu 23).

Syndróm ako pojem teratológie

V teratológii (dysmorfológii) pojem „syndróm“ označuje stabilnú kombináciu dvoch alebo viacerých vývojových defektov zistených v rôznych systémoch tela a navzájom patogeneticky súvisiacich (pozri kapitolu 23). Tento syndróm je založený na jednej príčine, ktorá môže byť dôsledkom génovej mutácie, chromozomálnej aberácie alebo pôsobenia teratogénu.

Vrodená malformácia

Vrodená malformácia (CDM) alebo hlavná vývojová anomália (MAD) - stabilný patologický znak, ktorý sa registruje ako morfologická zmena v orgáne (veľká oblasť tela), ktorá presahuje odchýlky v hraniciach štruktúry (za hranicami normy) a je sprevádzaná dysfunkciou, t.j. perzistujúca morfofunkčná porucha.

V závislosti od etiologickej príčiny sa vrodená malformácia (BD) prenáša z generácie na generáciu alebo nie. V prvom prípade je

Vrodené chyby spôsobené dominantne a recesívne dedičnými génovými mutáciami, defekty multifaktoriálnej povahy, ako aj familiárne translokácie. V druhom prípade ide o defekty exogénneho pôvodu.

Menšia vývojová anomália

Malá anomália (MDA)- je to spravidla stabilný patologický príznak alebo zmena orgánu (časť tela) v konečnom štádiu morfogenézy (štádium histogenézy), ktorá nepresahuje odchýlky v hraniciach štruktúry a nie je sprevádzaná dysfunkciou, t.j. pretrvávajúca (vo väčšine prípadov) histologická porucha.

V závislosti od etiologickej príčiny sa MAR môžu, ale nemusia prenášať z generácie na generáciu a v niektorých prípadoch sa menia s vekom až do úplného vymiznutia (pozri kapitolu 23).

Klinický polymorfizmus, úrovne jeho prejavu a znaky

Klinický polymorfizmus keďže z koncepcie klinickej proteomiky vyplývajú rozdiely v klinickom obraze toho istého ochorenia u rôznych pacientov, t.j. nesúlad medzi jednotlivými symptómami (komplexy symptómov).

Je známe, že v staroveku a najmä v stredoveku sa lekári vyznačovali hlbokými znalosťami anatómie na úrovni tkanív, orgánov a systémov tela.

Lekári 18.-19. storočia. už študovali človeka bunkovej úrovni; histológia, biochémia, fyziológia, patologická anatómia a fyziológia, mikrobiológia. V 20. storočí Virológia, alergológia, imunológia, všeobecná a lekárska genetika, molekulárna biológia a genetika, biofyzika, fyzikálno-chemická medicína; v druhej polovici storočia sa začal výskum na molekulárnej úrovni.

Moderná molekulárna medicína je založená na poznatkoch genomiky, proteomiky a bioinformatiky. Začal sa prechod na atómovú, subatomárnu (atomolárnu) úroveň a nanoúroveň (pozri kapitolu 20).

Navyše, ak skoršia medicína postupovala pomaly, v priebehu storočí, v moderných podmienkach dochádza k vzniku a zavádzaniu nových vecí oveľa rýchlejšie - v priebehu niekoľkých desaťročí.

Paralelne s rozvojom medicíny sa skomplikoval problém klinického polymorfizmu patologických znakov a fenotypov. Ako je uvedené vyššie, klinický polymorfizmus je spôsobený pôsobením génov v rámci genotypu organizmu (interakcia materského a otcovského genómu) s alebo bez účasti faktorov prostredia. Na rozdiel od genetických a biochemických polymorfizmov určených na molekulárnej úrovni sa klinický polymorfizmus prejavuje na úrovni tkanív, orgánov a systémov, a preto lekár pri vyšetrovaní pacientov nezávisle hodnotí patologické príznaky a fenotypy pomocou všeobecných klinických, klinických a inštrumentálnych metód dostupných len jemu a klinické a laboratórne metódy na vyšetrenie pacientov s dedičnými a nehereditárnymi patológiami (pozri kapitolu 18).

Navyše, ak lekár v konkrétnej rodine vyšetrí okrem samotného pacienta aj jeho príbuzných trpiacich rovnakou chorobou, potom nastáva ďalšia úroveň klinického polymorfizmu – úroveň vnútrorodinných rozdielov.

Ak lekár vyšetruje rôznych pacientov s rovnakým ochorením v nepríbuzných rodinách, potom nastáva ďalšia úroveň klinického polymorfizmu – úroveň medzirodinných rozdielov.

Celkovo teda existuje 5 úrovní klinických prejavov patologických znakov a fenotypov: tkanivové, orgánové, organizmové, intra- a interfamiliárne.

K príznakom klinického polymorfizmu, identifikované na všetkých úrovniach zahŕňajú: antropometrické, anatomické, morfologické (histologické), fyziologické (funkčné), neurologické, endokrinologické, imunologické, psychické, psychologické a iné charakteristiky tela, zaznamenané samotným lekárom pri vyšetrení (vyšetrení) pacienta .

Pojem „klinický polymorfizmus“ z hľadiska spektra znakov a fenotypov je teda oveľa užší (iba patológia) ako pojem „fenotypový polymorfizmus“ (normálny aj patologický). Na druhej strane je známych podstatne menej metód na štúdium problému klinického polymorfizmu (pozri kapitolu 18) ako metód na štúdium problému fenotypového polymorfizmu (pozri kapitolu 19).

Lekári by zároveň v podmienkach modernej molekulárnej medicíny nemali mať pochybnosti o budúcom výraznom rozšírení palety molekulárnych a submolekulárnych metód štúdia klinického polymorfizmu.