Detectarea mutației de novo în gena distrofinei și semnificația acesteia pentru consilierea genetică medicală în distrofia musculară Duchenne (observare clinică). Genetica medicala

CAPITOLUL 16 ONTOGENEZA SISTEMULUI REPRODUCTIV ŞI TULBURĂRILE SĂU

CAPITOLUL 17 SĂNĂTATE, ÎNCĂRCARE GENETICĂ ȘI PATOLOGIE EREDITARĂ

CAPITOLUL 18 METODE ALE DIAGNOSTICULUI PRIMA ETAPA DE PATOLOGIE EREDITARĂ

CAPITOLUL 19 METODE ALE ETAPA A DOUA A DIAGNOSTICULUI PATOLOGIEI EREDITARE

PARTEA 3. BOLI MOLECULARE CU MOȘTENIRE TRADIȚIONALĂ ȘI NETRADIȚIONALĂ. CLASE ȘI NOSOLOGII SEPARATE. PREVENIREA PATOLOGIEI EREDITARICE CAPITOLUL 21 BOLI MONOGENE

CAPITOLUL 27 EXPANSIAREA REPEȚILOR DE NUCLEOTIDE ALE ACILOTULUI DEOXIRIBONUCLEIC ȘI BOLII DE EXPANSIUNE

CAPITOLUL 5 VARIABILITATEA ORGANISMULUI

Informații totale

Variabilitatea unui organism este variabilitatea genomului său, care determină diferențele genotipice și fenotipice ale unei persoane și determină diversitatea evolutivă a genotipurilor și fenotipurilor sale (vezi capitolele 2 și 3).

Dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului, fătului, dezvoltarea ulterioară postnatală a corpului uman (copilărie, copilărie, adolescență, adolescență, maturitate, îmbătrânire și moarte) se realizează în conformitate cu programul genetic de ontogeneză, format prin fuziunea dintre genomul matern și patern (vezi capitolele 2 și 12).

În timpul ontogenezei, genomul corpului unui individ și informațiile codificate în acesta suferă transformări continue sub influența factorilor mediu inconjurator. Modificările care apar în genom pot fi transmise din generație în generație, determinând variabilitate în caracteristicile și fenotipul organismului la descendenți.

La începutul secolului al XX-lea. Zoologul german W. Hacker a identificat o ramură a geneticii dedicată studiului conexiunilor și relațiilor dintre genotipuri și fenotipuri și analizei variabilității acestora și a numit-o fenogenetică.

În prezent, fenogeneticienii disting două clase de variabilitate: neereditară (sau modificare), care nu se transmite din generație în generație, și ereditară, care se transmite din generație în generație.

La rândul său, variabilitatea ereditară vine și în două clase: combinativă (recombinare) și mutațională. Variabilitatea primei clase este determinată de trei mecanisme: întâlniri aleatorii de gameți în timpul fecundației; încrucișarea sau recombinarea meiotică (schimb de secțiuni egale între cromozomi omologi în profaza primei diviziuni a meiozei); divergența independentă a cromozomilor omologi la polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice în timpul mitozei și meiozei. Variabilitatea celui de-al doilea

clasa este cauzată de mutații punctuale, cromozomiale și genomice (vezi mai jos).

Să luăm în considerare secvenţial diferitele clase şi tipuri de variabilitate a organismului diferite etape dezvoltarea lui individuală.

Variabilitatea în timpul fertilizării gameților și începutul funcționării genomului organismului în curs de dezvoltare

Genomul matern și patern nu poate funcționa separat unul de celălalt.

Doar doi genomi parentali, uniți într-un zigot, oferă originea vieții moleculare, apariția unui nou stare de calitate- una dintre proprietăţile materiei biologice.

În fig. Figura 23 prezintă rezultatele interacțiunii a doi genomi parentali în timpul fertilizării gameților.

Conform formulei de fertilizare: zigot = ovul + spermatozoid, începutul dezvoltării zigotului este momentul formării unui dublu (diploid) când se întâlnesc două seturi haploide de gameți parentali. Atunci apare viața moleculară și se lansează un lanț de reacții secvențiale bazate mai întâi pe expresia genelor genotipului zigot, iar apoi pe genotipurile celulelor somatice fiice care au apărut din acesta. Genele individuale și grupurile de gene din genotipurile tuturor celulelor corpului încep să se „pornească” și să se „oprească” în timpul implementării programului genetic de ontogeneză.

Rolul principal în evenimentele care au loc revine oului, care are în nucleu și citoplasmă tot ceea ce este necesar pentru germinare.

Orez. 23. Rezultatele interacțiunii a doi genomi parentali în timpul fertilizării gameților (imagini de pe www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; respectiv www.vetfac.nsau.edu.ru)

dezvoltarea și continuarea vieții, structurale și componente functionale nucleu și citoplasmă (esență matriarhatul biologic). Spermatozoidul conține ADN și nu conține componente citoplasmatice. După ce a pătruns în ovul, ADN-ul spermatozoidului intră în contact cu ADN-ul său și, astfel, principalul mecanism molecular care funcționează pe tot parcursul vieții organismului este „activat” în zigot: interacțiunea ADN-ADN a doi genomi parentali. Strict vorbind, genotipul este activat, reprezentat de părți aproximativ egale de secvențe de nucleotide ADN de origine maternă și paternă (fără a lua în considerare ADNmt al citoplasmei). Să simplificăm ceea ce s-a spus: începutul vieții moleculare în zigot este o încălcare a constanței mediului intern al oului (homeostazia acestuia) și a întregii vieți moleculare ulterioare. organism pluricelular- dorinta de a restabili homeostazia expusa factorilor de mediu sau echilibrul intre doua stari opuse: stabilitate Pe de o parteși variabilitate cu altul. Acestea sunt relațiile cauză-efect care determină apariția și continuitatea vieții moleculare a unui organism în timpul ontogenezei.

Acum să acordăm atenție rezultatelor și semnificației variabilității genomului unui organism ca produs al evoluției. În primul rând, să luăm în considerare problema unicității genotipului zigotului sau a celulei progenitoare a tuturor celulelor, țesuturilor, organelor și sistemelor corpului.

Fertilizarea în sine are loc întâmplător: un gamet feminin este fertilizat de un singur gamet masculin din 200-300 de milioane de spermatozoizi conținute în ejaculatul unui bărbat. Este evident că fiecare ovul și fiecare spermatozoid se disting unul de celălalt prin multe genotipice și trăsături fenotipice: prezența genelor modificate sau neschimbate în compoziție și combinații (rezultate ale variabilității combinative), diferite secvențe de secvențe de nucleotide ADN, diferite dimensiuni, forme, activitate funcțională (motilitatea), maturitatea gameților etc. Aceste diferențe ne permit să vorbim despre unicitatea genomului oricărui gamet și, prin urmare, despre genotipul zigotului și al întregului organism: aleatorietatea fecundării gameților asigură nașterea genetic organism unic individual.

Cu alte cuvinte, viața moleculară a unei persoane (ca și viața unei ființe biologice în general) este un „dar al sorții” sau, dacă vrei, un „dar divin”, pentru că în loc de un anumit individ cu același

exista posibilitatea ca frați și surori diferiți genetic să se fi născut.

Acum să continuăm discuția despre echilibrul dintre stabilitatea și variabilitatea materialului ereditar. ÎN în sens larg, menținerea unui astfel de echilibru este conservarea și modificarea (transformarea) simultană a stabilității materialului ereditar sub influența factorilor de mediu interni (homeostazie) și externi (norma de reacție). Homeostazia depinde de genotipul cauzat de fuziunea a doi genomi (vezi Fig. 23). Viteza de reacție este determinată de interacțiunea genotipului cu factorii de mediu.

Norma și intervalul de reacție

Se numește modul specific în care organismul reacționează ca răspuns la factorii de mediu norma de reactie. Genele și genotipul sunt responsabile pentru dezvoltarea și gama de modificări ale caracteristicilor individuale și fenotipul întregului organism. În același timp, nu toate capacitățile genotipului sunt realizate în fenotip, adică. fenotipul este un caz particular (pentru un individ) de implementare a unui genotip în condiții specifice de mediu. Prin urmare, de exemplu, între gemenii monozigoți care au genotipuri complet identice (100% gene comune), diferențe fenotipice notabile sunt relevate dacă gemenii cresc în conditii diferite mediu inconjurator.

Norma de reacție poate fi îngustă sau largă. În primul caz, stabilitate o caracteristică separată(fenotipul) se păstrează aproape indiferent de influențele mediului. Exemple de gene cu o normă de reacție îngustă sau gene neplastice sunt gene care codifică sinteza antigenelor grupelor sanguine, culoarea ochilor, ondularea părului etc. Acțiunea lor este aceeași în orice condiții externe (compatibile cu viața). În al doilea caz, stabilitatea unei trăsături individuale (fenotip) se modifică în funcție de influența mediului. Un exemplu de gene cu o viteză largă de reacție sau genele plastice- gene care controlează numărul de globule roșii (diferite pentru oamenii care urcă un munte și cei care coboară un munte). Un alt exemplu de normă largă de reacție este schimbarea culorii piele(bronzare), asociat cu intensitatea și timpul de expunere la radiațiile ultraviolete pe corp.

Vorbind despre interval de răspuns, trebuie să ținem cont de diferențele fenotipice care apar la un individ (genotipul lui) în funcție de

condițiile de mediu „sărăcite” sau „îmbogățite” în care se află organismul. Conform definiției I.I. Schmalhausen (1946), „nu caracteristicile ca atare sunt moștenite, ci norma reacției lor la schimbările în condițiile de existență a organismelor”.

Astfel, norma și gama reacției sunt limitele variabilității genotipice și fenotipice a organismului atunci când condițiile de mediu se modifică.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că din factori interni, influențând manifestarea fenotipică a genelor și genotipului, sexul și vârsta individului au o anumită importanță.

Factorii externi și interni care determină dezvoltarea trăsăturilor și fenotipurilor sunt incluși în cele trei grupe de factori principali indicați în capitol, inclusiv genele și genotipul, mecanismele interacțiunilor intermoleculare (ADN-ADN) și intergenice dintre genomurile parentale și factorii de mediu.

Desigur, baza pentru adaptarea unui organism la condițiile de mediu (baza ontogenezei) este genotipul său. În special, indivizii cu genotipuri care nu suprimă efectele negative ale genelor patologice și ale factorilor de mediu lasă mai puțini descendenți decât acei indivizi care efecte nedorite sunt suprimate.

Este probabil ca genotipurile organismelor mai viabile să includă gene speciale (gene modificatoare) care suprimă acțiunea genelor „dăunătoare” în așa fel încât alelele de tip normal să devină dominante.

VARIABILITATE NEHERITABILĂ

Vorbind despre variabilitatea neereditară a materialului genetic, să luăm din nou în considerare un exemplu de normă largă de reacție - o schimbare a culorii pielii sub influența radiații ultraviolete. „Tan” nu se transmite din generație în generație, adică. nu este moștenită, deși genele plastice sunt implicate în apariția sa.

În același mod, rezultatele leziunilor nu sunt moștenite, modificări de cicatricețesuturile și mucoasele în caz de boală de arsuri, degerături, otrăviri și multe alte simptome cauzate exclusiv de factorii de mediu. În același timp, trebuie subliniat: modificările sau modificările neereditare sunt asociate cu

proprietăți naturale a unui organism dat, deoarece se formează pe fundalul unui genotip specific în condiții de mediu specifice.

Variabilitatea combinativă ereditară

După cum sa menționat la începutul capitolului, pe lângă mecanismul întâlnirilor aleatorii a gameților în timpul fertilizării, variabilitatea combinativă include mecanismele de încrucișare în prima diviziune a meiozei și divergența independentă a cromozomilor către polii de diviziune în timpul formării fiicei. celulele în timpul mitozei și meiozei (vezi capitolul 9).

Trecerea în prima divizie meiotică

Datorita mecanismului trecere peste legătura genelor cu cromozomul este întreruptă în mod regulat în profaza primei diviziuni a meiozei ca urmare a amestecării (schimbului) genelor de origine paternă și maternă (Fig. 24).

La începutul secolului al XX-lea. la deschiderea trecerii peste T.H. Morgan și studenții săi au sugerat că încrucișarea între două gene poate avea loc nu numai la unul, ci și la două, trei (încrucișare dublă și, respectiv, triplă) și mai multe puncte. În zonele imediat adiacente punctelor de schimb a fost observată suprimarea trecerii; această suprimare a fost numită interferență.

În cele din urmă, s-a calculat: pentru o meioză de sex masculin există de la 39 la 64 de chiasmate sau recombinări, iar pentru o meioză de sex feminin există până la 100 de chiasme.

Orez. 24. Schema de trecere în prima diviziune a meiozei (conform lui Shevchenko V.A. et al., 2004):

a - cromatide surori ale cromozomilor omologi înainte de debutul meiozei; b - sunt in timpul pachitenei (spiralizarea lor este vizibila); c - sunt, de asemenea, în timpul diplotenei și diakinezei (săgețile indică locuri de încrucișare peste chiasmă sau zone de schimb)

Ca rezultat, ei au concluzionat: legătura dintre gene și cromozomi este perturbată în mod constant în timpul trecerii.

Factorii care influențează trecerea

Încrucișarea este unul dintre procesele genetice regulate din organism, controlat de multe gene atât direct, cât și prin starea fiziologică a celulelor în timpul meiozei și chiar mitozei.

Factorii care influențează trecerea includ:

Sex homo- și heterogametic ( despre care vorbim O trecerea mitotică la masculi și femele de eucariote precum Drosophila și viermi de mătase); Astfel, la Drosophila trecerea decurge normal; la viermele de mătase este fie normal, fie absent; la om, ar trebui să se acorde atenție sexului mixt („al treilea”) și în special rolului cross-over-ului în anomaliile dezvoltării sexuale în hermafroditismul masculin și feminin (vezi capitolul 16);

Structura cromatinei; la frecvenţa de trecere în zone diferite cromozomii sunt afectați de distribuția regiunilor heterocromatice (regiuni pericentromerice și telomerice) și eucromatice; în special, în regiunile pericentromerice și telomerice, frecvența de încrucișare este redusă, iar distanța dintre gene determinată de frecvența de încrucișare poate să nu corespundă cu cea reală;

Starea funcțională a corpului; Pe măsură ce vârsta crește, gradul de spiralizare a cromozomilor și rata diviziunii celulare se modifică;

Genotip; conține gene care măresc sau scad frecvența încrucișării; „lockers” ale acestora din urmă sunt rearanjamente cromozomiale (inversări și translocații), care complică conjugarea normală a cromozomilor în zigoten;

Factori exogeni: expunerea la temperatură, radiații ionizante și soluții concentrate de sare, mutageni chimici, medicamente și hormoni, care de obicei cresc frecvența de trecere.

Frecvența încrucișării meiotice și mitotice și SCO este uneori folosită pentru a judeca efectul mutagen al medicamentelor, agenților cancerigeni, antibioticelor și altor compuși chimici.

Trecere inegală

În cazuri rare, în timpul trecerii, se observă rupturi în punctele asimetrice ale cromatidelor surori și se schimbă

sunt împărțite în zone inegale între ele - aceasta este trecere inegală.

Totodată, au fost descrise cazuri când, în timpul mitozei, se observă conjugarea mitotică (împerecherea incorectă) a cromozomilor omologi și se produce recombinarea între cromatide non-surori. Acest fenomen se numește conversia genelor.

Importanța acestui mecanism este greu de supraestimat. De exemplu, ca urmare a împerecherii incorecte a cromozomilor omologi de-a lungul repetărilor de flancare, poate apărea dublarea (duplicarea) sau pierderea (deleția) unei regiuni cromozomiale care conține gena PMP22, ceea ce va duce la dezvoltarea ereditarului autozomal dominant. neuropatie senzorială motorie Charcot-Marie-Tooth.

Încrucișarea inegală este unul dintre mecanismele de apariție a mutațiilor. De exemplu, proteina periferică mielina este codificată de gena PMP22, situată pe cromozomul 17 și având o lungime de aproximativ 1,5 milioane bp. Această genă este flancată de două repetări omoloage de aproximativ 30 kb lungime. (repetele sunt situate pe flancurile genei).

Mai ales multe mutații ca urmare a încrucișării inegale apar în pseudogene. Apoi, fie un fragment al unei alele este transferat la o altă alelă, fie un fragment al unei pseudogene este transferat la o genă. De exemplu, o mutație similară este observată atunci când o secvență pseudogenă este transferată la gena 21-hidroxilazei (CYP21B) în sindromul adrenogenital sau hiperplazie congenitală cortexul suprarenal (vezi capitolele 14 și 22).

În plus, datorită recombinărilor în timpul încrucișării inegale, pot fi formate mai multe forme alelice de gene care codifică antigene clasa HLA eu.

Divergența independentă a cromozomilor omologi la polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice în timpul mitozei și meiozei

Datorită procesului de replicare care precede mitoza unei celule somatice, numărul total de secvențe de nucleotide ADN se dublează. Formarea unei perechi de cromozomi omologi are loc din doi cromozomi paterni și doi materni. Când acești patru cromozomi sunt distribuiți în două celule fiice, fiecare celulă va primi un cromozom patern și unul matern (pentru fiecare pereche de cromozomi), dar care dintre cele două, prima sau a doua, este necunoscut. Apare

distribuția aleatorie a cromozomilor omologi. Este ușor de calculat: datorită diferitelor combinații de 23 de perechi de cromozomi, numărul total de celule fiice va fi de 2 23, sau mai mult de 8 milioane (8 χ 10 6) variante de combinații de cromozomi și gene situate pe acestea. În consecință, odată cu distribuția aleatorie a cromozomilor în celulele fiice, fiecare dintre ele va avea propriul cariotip și genotip unic (propria versiune a combinației de cromozomi și, respectiv, gene legate de acestea). Trebuie remarcat faptul că există o variantă patologică a distribuției cromozomilor în celulele fiice. De exemplu, intrarea într-una dintre cele două celule fiice a unui singur cromozom X (de origine paternă sau maternă) va duce la monosomie (sindromul Shereshevsky-Turner, cariotip 45, XO), intrarea a trei autozomi identici va duce la trisomie (Down sindrom, 47,XY ,+21; Patau, 47,XX,+13 și Edvadsa, 47,XX,+18; vezi și capitolul 2).

După cum s-a menționat în capitolul 5, doi cromozomi paterni sau doi cromozomi materni de origine pot intra simultan într-o celulă fiică - aceasta este izodizomia uniparentală pentru o anumită pereche de cromozomi: sindromul Silver-Russell (doi cromozomi materni 7), sindromul Beckwitt-Wiedemann (doi paterni). cromozomii 11), Angelman (doi cromozomi paterni 15), Prader-Willi (doi cromozomi materni 15). În general, volumul tulburărilor de distribuție a cromozomilor ajunge la 1% din total tulburări cromozomialeîn oameni. Aceste tulburări au o mare importanță evolutivă, deoarece creează diversitatea populației de cariotipuri, genotipuri și fenotipuri umane. Mai mult, fiecare variantă patologică este un produs unic al evoluției.

Ca rezultat al celei de-a doua diviziuni meiotice, se formează 4 celule fiice. Fiecare dintre ei va primi câte un cromozom matern sau patern din toți cei 23 de cromozomi.

A evita posibile eroriîn calculele noastre ulterioare, o vom lua ca regulă: ca urmare a celei de-a doua diviziuni meiotice, se formează și 8 milioane de variante gameti masculiniși 8 milioane de opțiuni gameti feminini. Apoi răspunsul la întrebarea, care este volumul total al combinațiilor variante de cromozomi și gene situate pe ele atunci când doi gameți se întâlnesc, următorul: 2 46 sau 64 χ 10 12, i.e. 64 de trilioane.

Formarea unui astfel de număr (teoretic posibil) de genotipuri atunci când doi gameți se întâlnesc explică clar semnificația eterogenității genotipurilor.

Valoarea variabilitatii combinative

Variabilitatea combinată este importantă nu numai pentru eterogenitatea și unicitatea materialului ereditar, ci și pentru restabilirea (repararea) stabilității moleculei de ADN atunci când ambele catene sunt deteriorate. Un exemplu este formarea unui gol ADN monocatenar opus unei leziuni nereparate. Decalajul rezultat nu poate fi corectat cu acuratețe fără implicarea catenei normale de ADN în reparație.

Variabilitatea mutațională

Alături de unicitatea și eterogenitatea genotipurilor și fenotipurilor ca rezultat al variabilității combinative, o contribuție uriașă la variabilitatea genomului și fenomenului uman este adusă de variabilitatea mutațională ereditară și de heterogenitatea genetică care rezultă.

Variațiile secvențelor de nucleotide ADN pot fi împărțite pur convențional în mutații și polimorfism genetic(vezi capitolul 2). În același timp, dacă eterogenitatea genotipurilor este caracteristicile constante (normale) ale variabilității genomului, atunci variabilitate mutațională- aceasta este, de regulă, patologia sa.

Variabilitatea patologică a genomului este susținută, de exemplu, de încrucișarea inegală, divergența incorectă a cromozomilor către polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice, prezența compușilor genetici și a serii alelice. Cu alte cuvinte, variabilitatea ereditară combinativă și mutațională se manifestă la om printr-o diversitate genotipică și fenotipică semnificativă.

Să clarificăm terminologia și să luăm în considerare probleme generale teoriile mutațiilor.

ASPECTE GENERALE ÎN TEORIA MUTAȚIILOR

Mutaţie exista o schimbare organizarea structurală, cantitatea și/sau funcționarea materialului ereditar și proteinele sintetizate de acesta. Acest concept a fost propus pentru prima dată de Hugo de Vries

în 1901-1903 în lucrarea sa „Teoria mutațiilor”, unde a descris proprietățile de bază ale mutațiilor. Ei:

Apare brusc;

Transmis din generație în generație;

Moștenit după tipul dominant (manifestat la heterozigoți și homozigoți) și tip recesiv (manifestat la homozigoți);

Nu au nicio direcție („mutează” orice locus, provocând modificări minore sau afectând semnele vitale);

De manifestare fenotipică pot fi dăunătoare (majoritatea mutațiilor), benefice (extrem de rare) sau indiferente;

Apar în celulele somatice și germinale.

În plus, aceleași mutații pot apărea în mod repetat.

Proces de mutație sau mutageneza, este un proces continuu de formare a mutațiilor sub influența mutagenilor - factori de mediu care dăunează materialului ereditar.

Primul teoria mutagenezei continue propusă în 1889 de un savant rus de la Universitatea din Sankt Petersburg S.I. Korzhinsky în cartea sa „Eterogeneză și evoluție”.

După cum se crede în prezent, mutațiile pot apărea spontan, fără vizibilitate motive externe, dar sub influența condițiilor interne din celulă și organism - aceasta este mutatii spontane sau mutageneza spontană.

Mutații cauzate artificial de expunere factori externi fizice, chimice sau natura biologica, sunt mutații induse, sau mutageneza indusă.

Cele mai frecvente mutații sunt numite mutatii majore(de exemplu, mutații în genele distrofiei musculare Duchenne-Becker, fibroză chistică, anemia falciforme, fenilcetonurie etc.). Au fost create acum truse comerciale care fac posibilă identificarea automată a celor mai importante dintre ele.

Mutațiile care apar nou sunt numite mutații noi sau mutații de novo. De exemplu, acestea includ mutații care stau la baza unui număr de boli autosomal dominante, cum ar fi acondroplazia (10% din cazurile de boală sunt forme familiale), neurofibromatoza Recklinghausen tip I (50-70% sunt forme familiale), boala Alzheimer, coreea Huntington. .

Se numesc mutații de la starea normală a unei gene (trăsătură) la o stare patologică Drept.

Mutații de la stare patologică genă (trăsătură) a stare normală se numesc inverse sau reversiuni.

Capacitatea de a reveni a fost stabilită pentru prima dată în 1935 de către N.V. Timofeev-Ressovsky.

Se numesc mutații ulterioare ale genei care suprimă fenotipul mutant primar supresor. Suprimarea poate fi intragenic(restaurează activitate functionala veveriţă; aminoacidul nu corespunde cu cel original, adică. nu există reversibilitate adevărată) şi extragenic(structura ARNt se modifică, drept urmare ARNt-ul mutant include un alt aminoacid în polipeptidă în locul celui codificat de tripletul defect).

Se numesc mutații în celulele somatice mutatii somatice. Ele formează clone de celule patologice (un set de celule patologice) și, în cazul prezenței simultane a celulelor normale și patologice în organism, duc la mozaicism celular (de exemplu, în osteodistrofia ereditară a lui Albright, expresivitatea bolii depinde de numărul de celule anormale).

Mutațiile somatice pot fi fie familiale, fie sporadice (non-familiale). Ele stau la baza dezvoltării neoplasme maligneși procesele de îmbătrânire prematură.

Anterior, era considerată o axiomă că mutațiile somatice nu sunt moștenite. În ultimii ani, s-a dovedit transmiterea din generație în generație a predispoziției ereditare a 90% din formele multifactoriale și 10% din formele monogenice de cancer, manifestate prin mutații la nivelul celulelor somatice.

Se numesc mutații în celulele germinale mutații germinale. Se crede că sunt mai puțin frecvente decât mutațiile somatice, stau la baza tuturor bolilor ereditare și a unor boli congenitale, se transmit din generație în generație și pot fi, de asemenea, familiale sau sporadice. Cea mai studiată zonă a mutagenezei generale este cea fizică și, în special, mutageneza radiatiilor. Orice sursă de radiații ionizante este dăunătoare sănătății umane; ele, de regulă, au un puternic efect mutagen, teratogen și cancerigen. Efectul mutagen al unei singure doze de radiații este mult mai mare decât cel al radiațiilor cronice; O doză de radiație de 10 rad dublează rata mutațiilor la om. S-a dovedit că radiațiile ionizante pot provoca mutații care duc la

la ereditare (congenitale) şi boli oncologice, iar ultravioletele - induc erori de replicare a ADN-ului.

Cel mai mare pericol este mutageneza chimică. Există aproximativ 7 milioane de compuși chimici în lume. În economia națională, în producție și în viața de zi cu zi, aproximativ 50-60 de mii sunt utilizate în mod constant. substanțe chimice. Aproximativ o mie de compuși noi sunt introduși în practică în fiecare an. Dintre aceștia, 10% sunt capabili să inducă mutații. Acestea includ erbicide și pesticide (ponderea mutagenilor dintre ele ajunge la 50%), precum și un număr medicamente(unele antibiotice, hormoni sintetici, citostatice etc.).

De asemenea este si mutageneza biologica. Mutagenii biologici includ: proteine străine ale vaccinurilor și serurilor, viruși ( varicelă, rujeola rubeola, poliomielită, herpes simplex, SIDA, encefalită) și ADN, factori exogeni (nutriție proasta proteică), compuși ai histaminei și derivații săi, hormoni steroizi (factori endogeni). Consolidează efectul mutagenilor externi comutagens(toxine).

Istoria geneticii are multe exemple despre importanța conexiunilor dintre gene și trăsături. Una dintre ele este clasificarea mutațiilor în funcție de efectul lor fenotipic.

Clasificarea mutațiilor în funcție de efectul lor fenotipic

Această clasificare a mutațiilor a fost propusă pentru prima dată în 1932 de G. Möller. Conform clasificării, au fost identificate următoarele:

Mutații amorfe. Aceasta este o condiție în care trăsătura controlată de alela patologică nu este exprimată deoarece alela patologică este inactivă în comparație cu alela normală. Astfel de mutații includ gena albinismului (11q14.1) și aproximativ 3000 de boli autosomal recesive;

Mutații antimorfe. În acest caz, valoarea trăsăturii controlate de alela patologică este opusă valorii trăsăturii controlate de alela normală. Astfel de mutații includ gene a aproximativ 5-6 mii de boli autozomale dominante;

Mutații hipermorfe. În cazul unei astfel de mutații, trăsătura controlată de alela patologică este mai pronunțată decât trăsătura controlată de alela normală. Exemplu - gete-

purtători rosigotici ai genelor pentru bolile de instabilitate a genomului (vezi capitolul 10). Numărul lor este de aproximativ 3% din populația Pământului (aproape 195 de milioane de oameni), iar numărul bolilor în sine ajunge la 100 de nosologii. Printre aceste boli: Anemia Fanconi, ataxie telangiectazie, xeroderma pigmentosum, sindromul Bloom, sindroame progeroidiene, multe forme de cancer etc. Mai mult, frecvența cancerului la purtătorii heterozigoți ai genelor acestor boli este de 3-5 ori mai mare decât în mod normal, iar la pacienții înșiși (homozigoți pentru aceste gene), incidența cancerului este de zeci de ori mai mare decât în mod normal.

Mutații hipomorfe. Aceasta este o condiție în care expresia unei trăsături controlate de o alelă patologică este slăbită în comparație cu trăsătura controlată de o alelă normală. Astfel de mutații includ mutații ale genelor de sinteză a pigmentului (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), precum și mai mult de 3000 forme. boli autosomal recesive.

Mutații neomorfe. Se spune că o astfel de mutație apare atunci când trăsătura controlată de alela patologică este de o calitate diferită (nouă) în comparație cu trăsătura controlată de alela normală. Exemplu: sinteza de imunoglobuline noi ca răspuns la pătrunderea antigenelor străine în organism.

Vorbind despre semnificația durabilă a clasificării lui G. Möller, trebuie menționat că la 60 de ani de la publicarea acesteia, efectele fenotipice ale mutațiilor punctuale au fost împărțite în diferite clase în funcție de efectul lor asupra structurii. produs proteic gena și/sau nivelul de expresie al acesteia.

În special, laureat Nobel Victor McKusick (1992) a identificat mutații care modifică secvența de aminoacizi a unei proteine. S-a dovedit că acestea sunt responsabile pentru manifestarea a 50-60% din cazurile de boli monogenice, iar mutațiile rămase (40-50% din cazuri) reprezintă mutațiile care afectează expresia genelor.

O modificare a compoziției de aminoacizi a proteinei se manifestă într-un fenotip patologic, de exemplu, în cazuri de methemoglobinemie sau anemie falciformă cauzată de mutații ale genei betaglobinei. La rândul lor, au fost izolate mutațiile care afectează expresia genică normală. Acestea conduc la o modificare a cantității de produs genetic și se manifestă prin fenotipuri asociate cu deficiența unei anumite proteine, de exemplu,

în cazuri anemie hemolitică, cauzate de mutații ale genelor localizate pe autozomi: 9q34.3 (deficit de adenil kinaza); 12p13.1 (deficit de triozofosfat izomerază); 21q22.2 (deficit de fosfofructokinază).

Clasificarea mutațiilor de către V. McKusick (1992) este, desigur, o nouă generație de clasificări. În același timp, în ajunul publicării sale, clasificarea mutațiilor în funcție de nivelul de organizare a materialului ereditar a devenit larg acceptată.

Clasificarea mutațiilor în funcție de nivelul de organizare a materialului ereditar

Clasificarea include următoarele.

Mutații punctuale(încălcarea structurii genelor în diferite puncte).

Strict vorbind, mutațiile punctuale includ modificări ale nucleotidelor (bazelor) unei gene, ceea ce duce la o modificare a cantității și calității produselor proteice pe care le sintetizează. Modificările de bază sunt substituțiile, inserțiile, mișcările sau delețiile lor, care pot fi explicate prin mutații în regiunile reglatoare ale genelor (promotor, situs de poliadenilare), precum și în regiunile codificatoare și necodificatoare ale genelor (exoni și introni, splicing). site-uri). Substituțiile de bază au ca rezultat trei tipuri de codoni mutanți: mutații fără sens, mutații neutre și mutații nonsens.

Mutațiile punctuale sunt moștenite ca simple trăsături mendeliane. Sunt frecvente: 1 caz la 200-2000 de nasteri - hemocromatoza primara, cancer de colon non-polipoz, sindromul Martin-Bell si fibroza chistica.

Mutațiile punctuale, care sunt extrem de rare (1:1.500.000), sunt imunodeficiență combinată severă (SCID) rezultată din deficiența de adenozin deaminază. Uneori, mutațiile punctiforme se formează nu datorită expunerii la mutageni, ci ca erori în replicarea ADN-ului. Mai mult, frecvența lor nu depășește 1:10 5 -1:10 10, deoarece sunt corectate cu ajutorul sistemelor de reparare celulară de aproape

Mutații structurale sau aberații cromozomiale (perturbează structura cromozomilor și duc la formarea de noi grupuri de legătură genică). Acestea sunt ștergeri (pierderi), dublări (dublări), translocații (mișcări), inversări (rotație de 180°) sau inserții (inserții) de material ereditar. Astfel de mutații sunt caracteristice somaticului

celule logice (inclusiv celule stem). Frecvența lor este de 1 la 1700 de diviziuni celulare.

Există o serie de sindroame cauzate de mutații structurale. Cele mai cunoscute exemple: sindromul „strigătul pisicii” (cariotip: 46,ХХ,5р-), sindromul Wolf-Hirschhorn (46,ХХ,4р-), forma de translocare a sindromului Down (cariotip: 47, ХУ, t ( 14;21) ).

Un alt exemplu este leucemia. Când apar, expresia genei este perturbată ca urmare a așa-numitei separări (translocarea între partea structurală a genei și regiunea promotoare a acesteia) și, în consecință, sinteza proteinelor este perturbată.

genomic(numeric) mutatii- încălcarea numărului de cromozomi sau a părților acestora (duc la apariția de noi genomuri sau părți ale acestora prin adăugarea sau pierderea cromozomilor întregi sau părți ale acestora). Originea acestor mutații se datorează nedisjuncției cromozomilor în mitoză sau meioză.

În primul caz, acestea sunt aneuploide, tetraploide cu citoplasmă nedivizată, poliploide cu 6, 8, 10 perechi de cromozomi sau mai multe.

În al doilea caz, este vorba de nesepararea cromozomilor perechi implicați în formarea gameților (monozomie, trisomie) sau fecundarea unui ovul de către doi spermatozoizi (dispermie sau embrion triploid).

Exemplele lor tipice au fost deja date de mai multe ori - acestea sunt sindromul Shereshevsky-Turner (45, XX), sindromul Klinefelter (47, XXY), trisomia obișnuită în sindromul Down (47, XX, +21).

E.V. Tozliyan, endocrinolog pediatru, genetician, candidat la științe medicale, Unitatea structurală separată „Institutul Clinic de Cercetare de Pediatrie”, Instituția de învățământ de la bugetul de stat de învățământ profesional superior, Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia, numită după. N.I. Pirogov, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova Cuvinte cheie : copii, sindrom Noonan, diagnostic.
Cuvinte cheie: copii, sindromul Noonan, diagnostice.

Articolul descrie sindromul Noonan (sindromul Ullrich-Noonan, sindromul turneroid cu cariotip normal) - un rar patologie congenitală, se moștenește în mod autosomal dominant, este familial, dar apar și cazuri sporadice. Sindromul presupune prezența unui fenotip caracteristic sindromului Shereshevsky-Turner la indivizii de sex feminin și masculin cu un cariotip normal. Prezentat de observatie clinica. Dificultăţile căutării diagnosticului diferenţial şi lipsa de conştientizare a clinicienilor despre acest sindromși importanța unei abordări interdisciplinare.

Fapte istorice

Pentru prima dată despre sindrom neobișnuit amintit de O. Kobylinski în 1883 (foto 1).

Cel mai vechi cunoscut caz clinic Sindromul Noonan, descris în 1883 de O. Kobylinski

Boala a fost descrisă în 1963 de cardiologul american Jacqueline Noonan, care a raportat nouă pacienți cu stenoză valvulară. artera pulmonara, statură mică, hipertelorism, declin moderat al inteligenței, ptoză, criptorhidie și anomalii ale scheletului. Dr Noonan, care a practicat ca cardiolog pediatru de la Universitatea din Iowa, a observat că copiii cu un tip rar de defect cardiac, stenoza valvei pulmonare, aveau adesea anomalii fizice sub formă de statură mică, gât în formă de aripă, ochi largi și urechi joase. Băieții și fetele au fost la fel de afectați. Dr. John Opitz, fost student Noonan a fost primul care a inventat termenul „sindrom Noonan” pentru a descrie starea copiilor care prezentau semne similare cu cele descrise de Noonan. Noonan a scris mai târziu articolul „Hipertelorism cu fenotip Turner”, iar numele „sindrom Noonan” a fost recunoscut oficial în 1971 la un simpozion despre bolile cardiovasculare.

Etiologie și patogeneză

Sindromul Noonan este o tulburare autosomal dominantă cu expresivitate variabilă (Fig. 1). Gena sindromului Noonan este localizată la umăr lung cromozomul 12. Eterogenitatea genetică a sindromului nu poate fi exclusă. Au fost descrise forme sporadice și familiale ale sindromului cu o formă autosomal dominantă de moștenire. În cazurile familiale, gena mutantă este moștenită, de regulă, de la mamă, deoarece din cauza unor defecte severe de dezvoltare sistemul genito-urinar bărbații cu această afecțiune sunt adesea infertili. Cele mai multe cazuri raportate sunt sporadice, cauzate de mutații de novo.

. Tip de moștenire autozomal dominant

Combinațiile descrise ale sindromului Noonan cu neurofibromatoza tip I în mai multe familii au condus la presupunerea posibilă conexiune doi loci independenți 17q11.2 ai cromozomului 17. Unii pacienți au microdeleții în locusul 22q11 al cromozomului 22; în aceste cazuri manifestari clinice Sindromul Noonan este combinat cu hipofuncția timică și sindromul DiGeorge. O serie de autori discută despre participarea genelor presupuse de limfogeneză în patogeneza sindromului datorită prezenței anomaliilor faciale și somatice similare cu sindromul Turner și frecvenței ridicate a patologiei. sistem limfatic.

Cel mai motiv comun Sindromul Noonan este o mutație a genei PTPN11, care se găsește la aproximativ 50% dintre pacienți. Proteina codificată de gena PTPN11 aparține unei familii de molecule care reglează răspunsul celulelor eucariote la semnalele externe. Cel mai mare număr mutațiile din sindromul Noonan sunt localizate în exonii 3, 7 și 13 ai genei PTPN11, care codifică domeniile proteice responsabile de tranziția proteinei la o stare activă.

Ideile posibile despre patogeneză sunt reprezentate de următoarele mecanisme:

Calea RAS-MAPK este foarte cale importantă transducția semnalului, prin care liganzii extracelulari - anumiți factori de creștere, citokine și hormoni - stimulează proliferarea, diferențierea, supraviețuirea și metabolismul celular (Fig. 2). La legarea ligandului, receptorii de suprafață celulară devin fosforilați la locurile din regiunea lor endoplasmatică. Această legare implică proteine adaptoare (de exemplu, GRB2), care formează un complex constitutiv cu factorii de schimb de nucleotide de guanină (de exemplu, SOS), care convertesc RAS inactiv legat de GDP în forma sa activă legată de GTP. Proteinele RAS activate activează apoi cascada RAF-MEKERK printr-o serie de reacții de fosforilare. Ca rezultat, ERK activat intră în nucleu pentru a modifica transcripția genelor țintă și ajustează activitatea țintelor endoplasmatice pentru a induce răspunsuri celulare adecvate pe termen scurt și lung la stimul. Toate genele implicate în sindromul Noonan codifică proteine parte integrantă a acestei căi și mutații provocând boala, de obicei amplifică semnalul care trece prin această cale.

. Calea de semnalizare RAS-MAPK. Semnalele de creștere sunt transmise de la receptorii activați de factor de creștere către nucleu. Mutațiile în PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS și RAF1 sunt asociate cu sindromul Noonan, iar mutațiile în SHOC2 și CBL sunt asociate cu un fenotip asemănător sindromului Noonan

Caracteristicile clinice ale sindromului Noonan

Fenotipul pacienților cu sindrom Noonan seamănă cu sindromul Turner: gât scurt cu pliu pterigoidian sau creștere scăzută a părului, statură mică, hipertelorism al fisurilor palpebrale (Figura 2). Microanomaliile faciale includ fisuri palpebrale antimongoloide, cantusuri exterioare inclinate, ptoza, epicantus, auricule joase, helix pliat. urechile, malocluzie, uvulă despicată palat moale, Palatul gotic, micrognatia si microgenia. Pieptul este în formă de tiroidă, cu mameloane hipoplazice, larg distanțate, sternul iese în partea superioară și se scufundă în partea inferioară. Aproximativ 20% dintre pacienți au patologie scheletică moderată. Cel mai comun deformarea pâlniei cufăr, cifoză, scolioză; mai rar - o scădere a numărului de vertebre cervicale și fuziunea lor, care amintește de anomaliile din sindromul Klippel-Feil.

. Fenotipurile sindromului Noonan

Pacienții cu sindromul Noonan au, de obicei, părul blond, des, creț, cu creștere neobișnuită la nivelul coroanei capului; pete întunecate pe piele, hipertricoză, distrofie a plăcilor unghiilor, anomalii în erupția și localizarea dinților, tendința de a se forma cicatrici cheloide, extensibilitate crescută a pielii. O treime dintre pacienți au limfedem periferic; mai des, limfedemul mâinilor și picioarelor apare la copii vârstă fragedă. Un semn comun este o patologie a vederii (miopie, strabism, exoftalmie moderată etc.). Întârzierea creșterii apare la aproximativ 75% dintre pacienți, este mai pronunțată la băieți și este de obicei nesemnificativă. Întârzierea creșterii se manifestă în primii ani de viață; mai rar, se constată ușoare deficite de înălțime și greutate la naștere. Încă din primele luni de viață, apare o scădere a poftei de mâncare. Vârsta osoasă de obicei rămâne în urma pașaportului.

O trăsătură caracteristică a sindromului este criptorhidia unilaterală sau bilaterală, care apare la 70-75% dintre pacienții de sex masculin; la pacienții adulți, azoospermia, oligospermia, modificări degenerative testicule. Cu toate acestea, pubertatea apare spontan, uneori cu o oarecare întârziere. Fetele se confruntă adesea cu o întârziere în formarea menstruației și, uneori, există nereguli ciclu menstrual. Fertilitatea poate fi normală la pacienții de ambele sexe.

Retardarea mintală este detectată la mai mult de jumătate dintre pacienți, de obicei minor. Sunt adesea observate particularități comportamentale, dezinhibiție și tulburare de deficit de atenție. Vorbirea este de obicei mai dezvoltată decât alte domenii intelectuale. Gradul de declin al inteligenței nu se corelează cu severitatea tulburări somatice[Marincheva G.S., 1988]. ÎN cazuri izolate malformatii ale centralei sistem nervos(hidrocefalie, spina bifida), infarcte cerebrale tromboembolice, posibil asociate cu hipoplazie vasculară.

Vicii organe interne cu sindromul Noonan sunt destul de caracteristice. Cele mai tipice anomalii cardiovasculare sunt: stenoza valvulara artera pulmonară (aproximativ 60% dintre pacienți), cardiomiopatie hipertropica(20–30%), anomalii structurale valva mitrala, defecte ale septului atrial, tetralogia Fallot; Coarctarea aortei a fost descrisă numai la pacienții de sex masculin.

La o treime dintre pacienți se înregistrează defecte ale sistemului urinar (hipoplazie renală, dublarea pelvisului, hidronefroză, megaureter etc.).

Destul de des cu sindromul Noonan există sângerare crescută, mai ales când interventii chirurgicale V cavitatea bucalăși nazofaringe. Sunt detectate diverse defecte de coagulare: insuficiență a sistemului trombocitar, scăderea nivelului factorilor de coagulare, în special XI și XII, creșterea timpului de tromboplastină. Există rapoarte privind o combinație a sindromului Noonan cu leucemie și rabdomiosarcom, care poate indica o ușoară creștere a riscului de malignitate la acești pacienți.

Tabelul 1 prezintă caracteristicile fenotipului în sindromul Noonan, care se modifică odată cu vârsta pacientului. Tabelul 2 arată corelația dintre fenotip și genotip în sindromul Noonan.

tabelul 1. Trăsăturile faciale tipice ale pacienților cu sindrom Noonan în funcție de vârstă

	Frunte, față, păr	Ochi	Urechi	Nas	Gură	Gât
Nou nascut*	Frunte înaltă, linia părului joasă în partea din spate a capului	Hipertelorism, fisuri palpebrale înclinate în jos, pliu epicantal	–	Rădăcină scurtă și largă îngroșată, vârful răsturnat	Filtru adânc îngropat, vârfuri înalte și largi ale marginii roșii a buzelor, micrognatie	Exces de piele pe spatele capului
Sugar (2-12 luni)	Cap mare, frunte înaltă și proeminentă	Hipertelorism, ptoză sau pleoape groase căzute	–	Rădăcină adâncită scurtă și largă	–	–
Copil (1–12 ani)	Trăsături aspre, față lungă	–	–	–	–	–
Adolescent (12-18 ani)	Față miopată	–	–	Podul este înalt și subțire	–	Formarea evidentă a pliurilor cervicale
Adult (>18 ani)	Trăsăturile faciale distinctive sunt rafinate, pielea pare subțire și transparentă	–	–	Pliul nazolabial proeminent	–	–
Toate varstele	–	Iriși albaștri și verzi, sprâncene în formă de romb	Urechi joase, rotite înapoi, cu pliuri groase	–	–	–

* Caracteristicile pot fi ușoare sau absente.

masa 2. Corelații între genotip și fenotip în sindromul Noonan*

	Sistemul cardiovascular	Înălţime	Dezvoltare	Pielea și părul	Alte
PTPN11 (aproximativ 50%)	Stenoza este mai accentuată trunchiul pulmonar; mai puțin – cardiomiopatie hipertrofică și defect septal atrial	Înălțime mai mică; concentrație mai mică de IGF1	Pacienții cu N308D și N308S au o inteligență ușor redusă sau normală	–	Diateza hemoragică și leucemia mielomonocitară juvenilă sunt mai pronunțate
SOS1 (aproximativ 10%)	Mai puțin defect septal atrial	Creștere mai înaltă	Mai puțin declin al inteligenței, întârzierea dezvoltării vorbirii	Similar cu sindromul cardiocutanat-facial	–
RAF1 (aproximativ 10%)	Cardiomiopatie hipertrofică mai severă	–	–	Mai mult semne de nastere, lentigo, cafe au lait spots	–
KRAS (<2%)	–	–	Întârziere cognitivă mai severă	Similar cu sindromul cardiocutanat-facial	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* Procentele din paranteze sunt proporția de pacienți cu sindrom Noonan care prezintă mutații.

Date din studii de laborator și funcționale

Nu există markeri biochimici specifici pentru diagnosticarea sindromului Noonan. La unii pacienți, se detectează o scădere a secreției spontane nocturne a hormonului de creștere cu un răspuns normal la testele de stimulare farmacologică (clonidină și arginină), o scădere a nivelului de somatomedin-C și o scădere a răspunsului somatomedinelor la administrarea de hormon de creștere.

Criterii de diagnostic

Diagnosticul sindromului Noonan se face pe baza semnelor clinice, în unele cazuri diagnosticul fiind confirmat de rezultatele unui studiu genetic molecular. Criteriile de diagnosticare a sindromului includ prezența unei fețe caracteristice (cu un cariotip normal) în combinație cu unul dintre următoarele semne: patologie cardiacă, statură mică sau criptorhidie (la băieți), pubertate întârziată (la fete). Pentru a identifica patologia cardiovasculară, este necesar să se efectueze o examinare cu ultrasunete a inimii cu determinarea dinamică a dimensiunii cavităților și a peretelui ventriculilor. Diagnosticul prenatal al bolii este posibil prin monitorizarea cu ultrasunete, care permite identificarea defectelor cardiace și a anomaliilor în structura gâtului.

Diagnostic diferentiat

La fete, diagnosticul diferenţial este în primul rând sindromul Turner; Un studiu citogenetic poate clarifica diagnosticul. Semnele fenotipice ale sindromului Noonan se găsesc într-o serie de alte boli: sindromul Williams, sindromul LEOPARD, sindromul Dubowitz, sindromul cardiofaciocutanat, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi etc. Identificarea precisă a acestor boli va fi posibilă doar prin efectuarea moleculară. studii genetice ale fiecărui sindrom cu material clinic semnificativ, care este în prezent în curs de dezvoltare activ.

Tratament

Tratamentul pacienților cu sindrom Noonan are ca scop eliminarea defectelor sistemului cardiovascular, normalizarea funcțiilor mentale, stimularea creșterii și dezvoltării sexuale. Pentru a trata pacienții cu displazie de valvă pulmonară, printre alte metode, se utilizează cu succes valvuloplastia cu balon. Pentru a stimula dezvoltarea mentală, se folosesc medicamente nootrope și vasculare. Medicamentele care vizează stimularea dezvoltării sexuale sunt indicate în principal pacienților cu criptorhidie. Preparatele cu gonadotropină corionică umană sunt utilizate în doze specifice vârstei. La vârsta înaintată – în prezența hipogonadismului – preparate cu testosteron. În ultimii ani, forme recombinate ale hormonului uman de creștere au fost folosite în tratamentul pacienților cu sindrom Noonan. Datele clinice sunt confirmate de o creștere a nivelului de somatomedină-C și a proteinei de legare specifică în timpul terapiei. Înălțimea finală a pacienților care primesc terapie cu hormon de creștere pentru o lungă perioadă de timp, în unele cazuri, depășește înălțimea medie a membrilor familiei.

Prognoza căci viața este determinată de severitatea patologiei cardiovasculare.

Prevenirea boala se bazează pe date din consilierea medicală genetică.

Consiliere genetică medicală

Atunci când se efectuează consiliere genetică medicală, trebuie să se procedeze de la tipul de moștenire autozomal dominant și riscul ridicat (50%) de reapariție a bolii în familia cu forme moștenite. Pentru a identifica natura tipului de moștenire, este necesar să se efectueze o examinare amănunțită a părinților, deoarece sindromul se poate manifesta cu simptome clinice minime. În prezent, diagnosticul genetic molecular al bolii a fost dezvoltat și este îmbunătățit prin tiparea mutațiilor în genele: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, etc. Se dezvoltă metode de diagnostic prenatal al bolii.

Observație clinică

Băiatul G., 9 ani (foto 3), a fost observat la domiciliul său de un genetician cu diagnostic de „patologie cromozomială?, sindrom Williams (fenotip deosebit, îngroșarea foițelor valvei mitrale, hipercalcemie o dată la 3 ani) ?.

. Caracteristici ale fenotipului unui copil cu sindrom Noonan (schelet facial alungit cu „obraji dolofani”, gât scurt, pliuri pterigoide pe gât, nas scurtat cu nările deschise înainte, buze plinute, bărbie înclinată, incizie anti-mongoloidă a fisurilor palpebrale , malocluzie, macrostomie)

Reclamații pentru memorie redusă, oboseală, rate de creștere reduse.

Istorie de familie : parintii sunt rusi dupa nationalitate, nu au legatura de sange si nu au riscuri profesionale, sanatosi. Înălțimea tatălui este de 192 cm, înălțimea mamei este de 172 cm. Nu au existat cazuri de boală mintală, epilepsie sau întârzieri de dezvoltare în pedigree.

Istoria vieții și a bolii : un băiat din a 2-a sarcină (1-a sarcină - m/a), care a continuat cu amenințarea de avort spontan pe tot parcursul, însoțit de polihidramnios. Prima naștere, la timp, rapidă, greutate la naștere – 3400 g, lungime – 50 cm. A țipat imediat, scor Apgar – 7/9 puncte. La naștere, medicul neonatolog a atras atenția asupra fenotipului neobișnuit al copilului și a recomandat un studiu de cariotip, rezultatul a fost 46, XY (cariotip masculin normal). S-a suspectat hipotiroidismul congenital, a fost examinat un profil tiroidian, iar rezultatul a fost o stare normală a tiroidei. Apoi, copilul a fost observat de un genetician cu un diagnostic prezumtiv de sindrom Williams. Perioada postnatală timpurie este fără caracteristici. Dezvoltarea motorie în funcție de vârstă, primele cuvinte – până la un an, vorbire frazală – la 2 ani și 3 luni.

La vârsta de 8 ani, a fost consultat de un endocrinolog cu privire la ritmul de creștere redus, oboseală și scăderea memoriei. Examinarea cu raze X a mâinilor a evidențiat un decalaj moderat al vârstei osoase (BA) față de vârsta pașaportului (BA corespundea la 6 ani). Un studiu al profilului tiroidian a relevat o creștere moderată a hormonului de stimulare a tiroidei cu niveluri normale de T4 liber și alți indicatori; Ecografia glandei tiroide - fără patologie. Terapia hormonală a fost prescrisă cu observare dinamică ulterioară.

Având în vedere incertitudinea diagnosticului la locul de reședință, geneticianul a trimis copilul la Centrul Regional Consultativ și Diagnostic pentru Copii din Moscova pentru a clarifica diagnosticul.

Date obiective ale cercetării:

Înălțime – 126 cm, greutate – 21 kg.

Dezvoltarea fizică este sub medie, armonioasă. Creșterea Sds corespunde cu –1 (norma – –2+2). Caracteristici fenotipului (foto 3): schelet facial alungit cu „obraji dolofani”, gât scurt, pliuri pterigoide pe gât, creștere scăzută a părului pe gât, nas scurtat cu nările deschise înainte, buze plinute, bărbie înclinată, incizie antimongoloidă a fisuri palpebrale, malocluzie, macrostomie, hipertelorism mamelon, asimetrie toracică, sindactilie cutanată incompletă a degetelor 2-3 la picioare, hipermobilitate severă a articulațiilor interfalangiene, unghii fragile, uscate. Organe interne - fără nicio particularitate. Dezvoltare sexuală – Tanner I (care corespunde perioadei pre-puberale).

Date de laborator și de cercetare funcțională:

Analiza clinică a sângelui și urinei este normală.

Test de sânge biochimic - indicatorii sunt în limite normale.

Profilul tiroidian (TSH) – 7,5 µUI/ml (normal – 0,4–4,0), alți indicatori sunt normali.

Hormon somatotrop (GH) – 7 ng/ml (normal – 7–10), somatomedin-C – 250 ng/ml (normal – 88–360).

Ecografia glandei tiroide - fără patologie.

Ecografia organelor interne - fără nicio caracteristică.

ECG – tahicardie sinusală, poziție normală a axei electrice a inimii.

EchoCG - gradul I MVP cu regurgitare minimă, îngroșare mixomatoasă a foițelor valvei mitrale, o coardă suplimentară în cavitatea ventriculului stâng.

R-grafia coloanei vertebrale – scolioza dreapta a coloanei vertebrale toracice, gradul I.

R-grafie a mâinilor cu prinderea antebrațelor - vârsta osoasă 7–8 ani.

Nu au fost înregistrate modele EEG de activitate epileptică.

RMN al creierului - fără modificări patologice.

Audiograma – fără patologie.

Diagnosticarea ADN: studiu genetic molecular - nu au fost detectate deleții ale locilor studiati din regiunea critică a cromozomului 7; mutația Gly434Ary (1230G>A) a fost detectată în al 11-lea exon al genei SOS1 (analiza genei PTPN11 - nu au fost găsite mutații), care este caracteristică sindromului Noonan.

Consultatii de specialitate:

Endocrinolog– hipotiroidism subclinic, compensare medicamentoasă incompletă.

Oculist– astigmatism.

Neurolog– distonie vegetativ-vasculară. Reacții nevrotice.

Cardiolog– cardiopatie funcțională.

Chirurg ortoped- postură proastă. Deformare toracică.

Genetician– Sindromul Noonan.

Luând în considerare fenotipul copilului, istoricul medical și rezultatele studiilor suplimentare, a fost pus un diagnostic de sindrom Noonan, care a fost confirmat de rezultatul unui studiu genetic molecular.

Astfel, observația clinică prezentată demonstrează dificultățile unei căutări de diagnostic diferențial, necesitatea de a integra semnele individuale în fenotipul general al unei anumite stări patologice pentru diagnosticarea în timp util a unor forme individuale de boli ereditare și importanța metodelor genetice moleculare pentru clarificarea diagnosticul. Diagnosticul în timp util și clarificarea genezei fiecărui sindrom sunt deosebit de importante, deoarece permit găsirea unei abordări optime pentru tratamentul acestor afecțiuni și prevenirea posibilelor complicații (până la și inclusiv handicapul copilului); prevenirea recurenței bolilor ereditare în familiile afectate (consiliere medicală și genetică). Acest lucru impune necesitatea medicilor de diferite specialități de a naviga în mod clar în fluxul patologiei determinate ereditar.

Bibliografie:

Baird P., De Jong B. Sindromul Noonan (fenotipul XX și XY Turner) în trei generații ale unei familii // J. Pediatr., 1972, voi. 80, p. 110–114.
Hasegawa T., Ogata T. şi colab. Coarctarea aortei și a hupoplaziei renale la un băiat cu anomalii de suprafață Turner/Noonan și un cariotip 46, XY: un model clinic pentru posibila afectare a unei gene limfogenice presupuse pentru stigmate somatice Turner // Hum. Genet., 1996, voi. 97, r. 564–567.
Fedotova T.V., Kadnikova V.A. et al. Analiza genetică clinică și moleculară a sindromului Noonan. Materiale ale celui de-al VI-lea Congres al Societății Ruse de Genetică Medicală. Genetica medicala, supliment la nr. 5, 2010, p. 184.
Ward K.A., Moss C., McKeown C. Sindromul cardio-facio-cutanat: o manifestare a sindromului Noonan? // Br. J. Dermatol., 1994, voi. 131, r. 270–274.
Municchi G., Pasquino A.M. et al. Tratamentul cu hormon de creștere în sindromul Noonan: raportul a patru cazuri care au atins înălțimea finală // Horm. Res., 1995, voi. 44, r. 164–167.

Schizofrenia este una dintre cele mai misterioase și complexe boli, din multe puncte de vedere. Este dificil de diagnosticat - încă nu există un consens dacă este vorba de o boală sau de multe altele asemănătoare. Este dificil de tratat - acum există doar medicamente care suprimă așa-numitele. simptome pozitive (cum ar fi delirul), dar nu ajută la readucerea unei persoane la o viață plină. Schizofrenia este greu de studiat - niciun alt animal, cu excepția oamenilor, nu suferă de ea, prin urmare, aproape că nu există modele pentru a o studia. Schizofrenia este foarte greu de înțeles din punct de vedere genetic și evolutiv – este plină de contradicții pe care biologii încă nu le pot rezolva. Cu toate acestea, vestea bună este că în ultimii ani, lucrurile par să fi trecut în sfârșit mai departe. Am discutat deja despre istoria descoperirii schizofreniei și primele rezultate ale studiului acesteia folosind metode neurofiziologice. De data aceasta vom vorbi despre modul în care oamenii de știință caută cauzele genetice ale bolii.

Importanța acestei lucrări nu este că aproape fiecare sută persoană de pe planetă suferă de schizofrenie și progresul în acest domeniu ar trebui cel puțin să simplifice radical diagnosticul - chiar dacă nu este posibil să se creeze un remediu bun imediat. Importanța cercetării genetice este că deja schimbă înțelegerea noastră asupra mecanismelor fundamentale de moștenire a trăsăturilor complexe. Dacă oamenii de știință reușesc să înțeleagă cum o boală atât de complexă precum schizofrenia se poate „ascunde” în ADN-ul nostru, aceasta va însemna o descoperire radicală în înțelegerea organizării genomului. Și semnificația unei astfel de lucrări va depăși cu mult psihiatria clinică.

În primul rând, câteva fapte brute. Schizofrenia este o boală mintală severă, cronică, invalidantă, care afectează de obicei oamenii la o vârstă fragedă. Afectează aproximativ 50 de milioane de oameni din întreaga lume (puțin sub 1% din populație). Boala este însoțită de apatie, lipsă de voință, adesea halucinații, iluzii, dezorganizarea gândirii și a vorbirii și tulburări motorii. Simptomele cauzează de obicei izolarea socială și scăderea productivității. Riscul crescut de sinucidere la pacienții cu schizofrenie, precum și bolile somatice concomitente, duce la reducerea speranței lor generale de viață cu 10-15 ani. În plus, pacienții cu schizofrenie au mai puțini copii: bărbații au în medie 75 la sută, femeile - 50 la sută.

Ultima jumătate de secol a înregistrat progrese rapide în multe domenii ale medicinei, dar acest progres a afectat cu greu prevenirea și tratamentul schizofreniei. Nu în ultimul rând, acest lucru se datorează faptului că încă nu avem o idee clară despre ce anume cauzează întreruperea proceselor biologice dezvoltarea bolii. Această lipsă de înțelegere a dus la faptul că, de la apariția pe piață a primului medicament antipsihotic clorpromazina (denumire comercială: Aminazine) în urmă cu mai bine de 60 de ani, nu a existat nicio schimbare calitativă în tratamentul bolii. Toate antipsihoticele existente în prezent aprobate pentru tratamentul schizofreniei (atât tipice, inclusiv clorpromazina, cât și atipice) au același mecanism de bază de acțiune: reduc activitatea receptorilor dopaminergici, ceea ce elimină halucinațiile și iluziile, dar, din păcate, are un efect redus asupra simptome negative precum apatie, lipsă de voință, tulburări de gândire etc. Nici măcar nu menționăm efecte secundare. O dezamăgire generală în cercetarea schizofreniei este că companiile de medicamente au o istorie lungă de reducere a finanțării pentru dezvoltarea medicamentelor antipsihotice, chiar dacă numărul de studii clinice continuă să crească. Cu toate acestea, speranța pentru clarificarea cauzelor schizofreniei a venit dintr-o direcție destul de neașteptată - este asociată cu progrese fără precedent în genetica moleculară.

Responsabilitatea colectivă

Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că riscul de a se îmbolnăvi este strâns legat de prezența rudelor bolnave. Încercările de stabilire a mecanismului de moștenire a schizofreniei au fost făcute aproape imediat după redescoperirea legilor lui Mendel, chiar la începutul secolului XX. Cu toate acestea, spre deosebire de multe alte boli, schizofrenia nu s-a încadrat în cadrul modelelor mendeliene simple. În ciuda ereditabilității ridicate, nu a fost posibilă asocierea acestuia cu una sau mai multe gene, așa că până la mijlocul secolului, așa-numita. teorii psihogene ale dezvoltării bolii. În acord cu psihanaliza, care a fost extrem de populară până la mijlocul secolului, aceste teorii explicau ereditabilitatea aparentă a schizofreniei nu prin genetică, ci prin caracteristicile de creștere și o atmosferă nesănătoasă în familie. A existat chiar și un astfel de concept ca „părinții schizofrenogeni”.

Cu toate acestea, această teorie, în ciuda popularității sale, nu a trăit mult timp. Punctul final cu privire la întrebarea dacă schizofrenia este o boală ereditară a fost stabilit de studii psihogenetice efectuate deja în anii 60-70. Acestea au fost în primul rând studii pe gemeni, precum și studii asupra copiilor adoptați. Esența studiilor pe gemeni este de a compara probabilitățile de manifestare a unei anumite trăsături - în acest caz, dezvoltarea unei boli - la gemeni identici și fraterni. Întrucât diferența de efecte ale mediului asupra gemenilor nu depinde de faptul că aceștia sunt identici sau fraterni, diferențele dintre aceste probabilități trebuie să provină în principal din faptul că gemenii identici sunt identici genetic, iar gemenii fraterni au, în medie, doar jumătate. aceleași variante de gene.

În cazul schizofreniei, s-a dovedit că concordanța gemenilor identici este de peste 3 ori mai mare decât concordanța gemenilor fraterni: pentru primul este de aproximativ 50 la sută, iar pentru al doilea este mai mică de 15 la sută. Aceste cuvinte trebuie înțelese după cum urmează: dacă ai un frate geamăn identic care suferă de schizofrenie, atunci tu însuți te vei îmbolnăvi cu o probabilitate de 50 la sută. Dacă tu și fratele tău sunteți gemeni fraterni, atunci riscul de a vă îmbolnăvi nu este mai mare de 15%. Calculele teoretice, care iau în considerare în plus și prevalența schizofreniei în populație, estimează contribuția eredității la dezvoltarea bolii la un nivel de 70-80 la sută. Prin comparație, înălțimea și indicele de masă corporală sunt moștenite aproximativ în același mod - trăsături care au fost întotdeauna considerate strâns legate de genetică. Apropo, după cum sa dovedit mai târziu, aceeași ereditabilitate ridicată este caracteristică pentru trei dintre celelalte patru boli psihice majore: tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburarea bipolară și autismul.

Rezultatele studiilor pe gemeni au fost pe deplin confirmate la studierea copiilor care s-au născut din pacienți cu schizofrenie și au fost adoptați în copilăria timpurie de către părinți adoptivi sănătoși. S-a dovedit că riscul lor de a dezvolta schizofrenie nu a fost redus în comparație cu copiii crescuți de părinții lor schizofrenici, ceea ce indică în mod clar rolul cheie al genelor în etiologie.

Și aici ajungem la una dintre cele mai misterioase trăsături ale schizofreniei. Cert este că, dacă se moștenește atât de puternic și, în același timp, are un efect foarte negativ asupra aptitudinii purtătorului (amintim că pacienții cu schizofrenie lasă cel puțin jumătate din mulți descendenți decât oamenii sănătoși), atunci cum reușește să persista in populatie cel putin ? Această contradicție, în jurul căreia are loc în multe privințe principala luptă între diferite teorii, este numită „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.

Până de curând, oamenii de știință au fost complet neclar ce caracteristici ale genomului pacienților cu schizofrenie predetermină dezvoltarea bolii. De zeci de ani s-au purtat dezbateri aprinse nici măcar despre genele care sunt modificate la pacienții cu schizofrenie, ci despre care este „arhitectura” genetică generală a bolii.

Aceasta înseamnă următoarele. Genomul persoanelor individuale este foarte asemănător unul cu celălalt, diferând în medie cu mai puțin de 0,1% din nucleotide. Unele dintre aceste caracteristici genomice distinctive sunt destul de răspândite în populație. În mod convențional, dacă apar la mai mult de un procent din oameni, pot fi numite variante comune sau polimorfisme. Se crede că aceste variante comune au apărut în genomul uman cu mai bine de 100.000 de ani în urmă, înainte de prima emigrare din Africa a strămoșilor oamenilor moderni, așa că sunt prezente în mod obișnuit în majoritatea subpopulațiilor umane. Desigur, pentru a exista într-o parte semnificativă a populației timp de mii de generații, majoritatea polimorfismelor nu ar trebui să fie prea dăunătoare pentru purtătorii lor.

Cu toate acestea, în genomul fiecărei persoane există și alte caracteristici genetice - mai tinere și mai rare. Majoritatea nu oferă transportatorilor niciun avantaj, astfel încât frecvența lor în populație, chiar dacă sunt înregistrate, rămâne nesemnificativă. Multe dintre aceste trăsături (sau mutații) au un efect negativ mai mult sau mai puțin pronunțat asupra fitnessului, așa că sunt eliminate treptat prin selecție negativă. În schimb, ca urmare a unui proces de mutație continuu, apar și alte noi variante dăunătoare. Frecvența combinată a oricăreia dintre noile mutații aproape niciodată nu depășește 0,1 la sută, iar astfel de variante sunt numite rare.

Așadar, prin arhitectura bolii înțelegem care variante genetice – comune sau rare, având un efect fenotipic puternic sau crescând doar puțin riscul de dezvoltare a bolii – determină apariția acesteia. În jurul acestei probleme s-a purtat până de curând principala dezbatere despre genetica schizofreniei.

Singurul fapt stabilit incontestabil prin metodele genetice moleculare privind genetica schizofreniei în ultima treime a secolului XX este complexitatea sa incredibilă. Astăzi este evident că predispoziția la boală este determinată de modificările a zeci de gene. Mai mult, toate „arhitecturile genetice” ale schizofreniei propuse în acest timp pot fi combinate în două grupe: modelul „boală comună - variante comune” („boală comună - variante comune”, CV) și „boala comună - variante rare” model.- variante rare”, RV). Fiecare dintre modele a oferit propriile explicații pentru „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.

RV vs. CV

Conform modelului CV, substratul genetic al schizofreniei este un anumit set de caracteristici genetice, o poligenă, asemănătoare cu ceea ce determină moștenirea trăsăturilor cantitative precum înălțimea sau greutatea corporală. O astfel de poligenă este un set de polimorfisme, fiecare dintre ele afectând doar puțin fiziologia (se numesc „cauzale”, deoarece, deși nu sunt singure, duc la dezvoltarea bolii). Pentru a menține rata de incidență destul de ridicată caracteristică schizofreniei, este necesar ca această poligenă să fie compusă din variante comune - la urma urmei, este foarte dificil să colectezi multe variante rare într-un singur genom. În consecință, fiecare persoană are zeci de astfel de variante riscante în genomul său. În total, toate opțiunile cauzale determină predispoziția genetică (răspunderea) fiecărei persoane în parte la boală. Se presupune că pentru trăsăturile calitative complexe, cum ar fi schizofrenia, există o valoare prag pentru susceptibilitate și numai acele persoane a căror susceptibilitate depășește acest prag dezvoltă boala.

Model de prag de susceptibilitate la boli. Este prezentată distribuția normală a scorurilor de propensiune, reprezentată pe axa orizontală. Persoanele a căror susceptibilitate depășește un prag dezvoltă boala.

Un astfel de model poligenic de schizofrenie a fost propus pentru prima dată în 1967 de către unul dintre fondatorii geneticii psihiatrice moderne, Irving Gottesman, care și-a adus o contribuție semnificativă la demonstrarea naturii ereditare a bolii. Din punctul de vedere al adepților modelului CV, persistența unei frecvențe mari a variantelor cauzale ale schizofreniei într-o populație de-a lungul mai multor generații poate avea mai multe explicații. În primul rând, fiecare astfel de variantă individuală are un efect destul de minor asupra fenotipului; astfel de variante „cvasi-neutre” pot fi invizibile pentru selecție și rămân comune în populații. Acest lucru este valabil mai ales pentru populațiile cu un număr efectiv scăzut, unde influența hazardului nu este mai puțin importantă decât presiunea de selecție - aceasta include populația speciei noastre.

Pe de altă parte, s-au făcut presupuneri cu privire la prezența în cazul schizofreniei a așa-numitului. echilibrarea selecției, adică influența pozitivă a „polimorfismelor schizofrenice” asupra purtătorilor sănătoși. Nu este atât de greu de imaginat. Se știe, de exemplu, că indivizii schizoizi cu o predispoziție genetică ridicată la schizofrenie (din care există multe rude apropiate ale pacienților) se caracterizează printr-un nivel crescut de abilități creative, care le poate crește ușor adaptarea (acest lucru a fost deja demonstrat. în mai multe lucrări). Genetica populației permite o situație în care efectul pozitiv al variantelor cauzale la purtătorii sănătoși poate depăși consecințele negative pentru acei oameni care au prea multe dintre aceste „mutații bune”, ceea ce duce la dezvoltarea bolii.

Al doilea model de bază al arhitecturii genetice a schizofreniei este modelul RV. Ea sugerează că schizofrenia este un concept colectiv și că fiecare caz individual sau istoric familial al bolii este o boală cvasi-mendeliană separată, asociată în fiecare caz individual cu modificări unice ale genomului. În acest model, variantele genetice cauzale sunt supuse unei presiuni de selecție foarte puternice și sunt îndepărtate din populație destul de repede. Dar, deoarece în fiecare generație apar un număr mic de mutații noi, se stabilește un anumit echilibru între selecție și apariția unor variante cauzale.

Pe de o parte, modelul RV poate explica de ce schizofrenia este foarte bine moștenită, dar genele sale universale nu au fost încă găsite: la urma urmei, fiecare familie moștenește propriile mutații cauzale și pur și simplu nu există unele universale. Pe de altă parte, dacă cineva este ghidat de acest model, trebuie să recunoaștem că mutațiile în sute de gene diferite pot duce la același fenotip. La urma urmei, schizofrenia este o boală comună, iar apariția de noi mutații este rară. De exemplu, datele privind secvențierea tripleților tată-mamă-copil arată că în fiecare generație, la 6 miliarde de nucleotide ale genomului diploid, apar doar 70 de noi substituții de un singur nucleotide, dintre care, în medie, doar câteva pot avea efect teoretic. asupra fenotipului și mutații de alte tipuri - o apariție și mai rară.

Cu toate acestea, unele dovezi empirice susțin indirect acest model al arhitecturii genetice a schizofreniei. De exemplu, la începutul anilor 90 s-a descoperit că aproximativ 1% din toți pacienții cu schizofrenie au o microdeleție într-una dintre regiunile cromozomului 22. În marea majoritate a cazurilor, această mutație nu este moștenită de la părinți, ci apare de novoîn timpul gametogenezei. Unul din 2.000 de oameni se naște cu această microdeleție, care provoacă o varietate de probleme numite sindrom DiGeorge. Cei care suferă de acest sindrom se caracterizează prin afectarea severă a funcției cognitive și a imunității, adesea însoțită de hipocalcemie, precum și de probleme cu inima și rinichii. Un sfert dintre persoanele cu sindrom DiGeorge dezvoltă schizofrenie. Ar fi tentant să presupunem că alte cazuri de schizofrenie se explică prin tulburări genetice similare cu consecințe catastrofale.

O altă observație empirică confirmând indirect rolul de novo Mutațiile în etiologia schizofreniei sunt legate de riscul de a dezvolta boala odată cu vârsta tatălui. Astfel, potrivit unor date, printre cei ai căror tați aveau peste 50 de ani la momentul nașterii, sunt de 3 ori mai mulți pacienți cu schizofrenie decât printre cei ai căror tați aveau sub 30 de ani. Pe de altă parte, ipotezele cu mult timp în urmă au fost invocate despre legătura dintre vârsta tatălui și apariția de novo mutatii. O astfel de conexiune, de exemplu, a fost stabilită de mult timp pentru cazuri sporadice de altă boală ereditară (monogenă) - acondroplazia. Această corelație a fost confirmată cel mai recent de datele de secvențiere în trei exemplare menționate mai sus: numărul de novo mutațiile sunt asociate cu vârsta tatălui, dar nu și cu vârsta mamei. Conform calculelor oamenilor de știință, un copil primește în medie 15 mutații de la mama sa, indiferent de vârsta ei, și de la tatăl său - 25 dacă are 20 de ani, 55 dacă are 35 de ani și mai mult de 85 dacă are peste. 50. Adică numărul de novo mutațiile în genomul copilului cresc cu două cu fiecare an de viață a tatălui.

Luate împreună, aceste date păreau să indice destul de clar un rol cheie de novo mutații în etiologia schizofreniei. Cu toate acestea, situația s-a dovedit de fapt mult mai complicată. După separarea celor două teorii principale, genetica schizofreniei a stagnat timp de zeci de ani. Aproape nu au fost obținute date fiabile și reproductibile pentru a susține unul dintre ele. Nici arhitectura genetică generală a bolii și nici variantele specifice care influențează riscul de dezvoltare a bolii. Un salt brusc a avut loc în ultimii 7 ani și se datorează în primul rând descoperirilor tehnologice.

În căutarea genelor

Secvențierea primului genom uman, îmbunătățirea ulterioară a tehnologiilor de secvențiere și apoi apariția și implementarea pe scară largă a secvențierii cu randament ridicat au făcut posibilă obținerea în sfârșit a unei înțelegeri mai mult sau mai puțin complete a structurii variabilității genetice în populația umană. Aceste noi informații au început imediat să fie folosite pentru o căutare la scară largă a determinanților genetici ai predispoziției la anumite boli, inclusiv schizofrenia.

Astfel de studii sunt structurate aproximativ astfel. În primul rând, se colectează un eșantion de persoane bolnave (cazuri) neînrudite și un eșantion de dimensiuni aproximativ egale de indivizi sănătoși (martori) neînrudiți. Toți acești oameni sunt hotărâți să aibă anumite variante genetice – tocmai în ultimii 10 ani, cercetătorii au avut ocazia să le determine la nivelul întregului genom. Frecvența de apariție a fiecăreia dintre variantele identificate este apoi comparată între grupuri de bolnavi și un grup de control. Dacă este posibil să se găsească o îmbogățire semnificativă statistic a uneia sau alteia variante în purtători, se numește asociere. Astfel, printre numărul mare de variante genetice care există, se numără și cele care sunt asociate cu dezvoltarea bolii.

O cantitate importantă care caracterizează efectul unei variante asociate cu o boală este OD (odds ratio), care este definită ca raportul dintre șansele de îmbolnăvire a bolii la purtătorii unei anumite variante în comparație cu acele persoane care nu o au. Dacă valoarea OD a unei variante este 10, aceasta înseamnă următoarele. Dacă luăm la întâmplare un grup de purtători ai variantei și un grup egal de persoane care nu au această variantă, rezultă că în primul grup vor fi de 10 ori mai mulți pacienți decât în al doilea. Mai mult, cu cât OD este mai aproape de unul pentru o anumită variantă, cu atât este nevoie de eșantion mai mare pentru a confirma în mod fiabil că asocierea există cu adevărat - că această variantă genetică afectează cu adevărat dezvoltarea bolii.

O astfel de muncă a făcut acum posibilă detectarea în întregul genom a mai mult de o duzină de deleții și duplicări submicroscopice asociate cu schizofrenia (se numesc CNV - variații ale numărului de copii, una dintre CNV provoacă deja cunoscutul sindrom DiGeorge). Pentru CNV-urile descoperite care provoacă schizofrenie, OD variază de la 4 la 60. Acestea sunt valori ridicate, dar datorită rarității lor extreme, chiar și împreună explică doar o foarte mică parte din heritabilitatea schizofreniei în populație. Ce este responsabil pentru dezvoltarea bolii la toți ceilalți?

După încercări relativ nereușite de a găsi CNV-uri care să provoace dezvoltarea bolii nu în câteva cazuri rare, ci într-o parte semnificativă a populației, susținătorii modelului „mutației” au avut mari speranțe pentru un alt tip de experiment. Ei compară între pacienții cu schizofrenie și controalele sănătoase nu prezența unor rearanjamente genetice masive, ci secvențele complete de genomi sau exomi (colecții de toate secvențele care codifică proteine). Astfel de date, obținute folosind secvențierea de mare debit, fac posibilă găsirea de caracteristici genetice rare și unice care nu pot fi detectate prin alte metode.

Reducerea costului de secvențiere a făcut posibilă în ultimii ani să se efectueze experimente de acest tip pe eșantioane destul de mari – inclusiv, în studii recente, câteva mii de pacienți și același număr de martori sănătoși. Care este rezultatul? Din păcate, până acum a fost descoperită o singură genă în care mutațiile rare sunt asociate în mod fiabil cu schizofrenia - această genă SETD1A, care codifică una dintre proteinele importante implicate în reglarea transcripției. Ca și în cazul CNV, problema este aceeași aici: mutații ale genei SETD1A nu poate explica nicio parte semnificativă a eredității schizofreniei datorită faptului că sunt pur și simplu foarte rare.

Relația dintre prevalența variantelor genetice asociate (axa orizontală) și impactul acestora asupra riscului de a dezvolta schizofrenie (OR). În graficul principal, triunghiurile roșii arată unele dintre CNV-urile asociate bolii descoperite până în prezent; cercurile albastre arată SNP-urile conform datelor GWAS. Inset prezintă zone de variante genetice rare și comune în aceleași coordonate.

Există indicii că există și alte variante rare și unice care influențează susceptibilitatea la schizofrenie. Și extinderea în continuare a eșantioanelor în experimentele care utilizează secvențierea ar trebui să ajute la găsirea unora dintre ele. Cu toate acestea, deși studiul variantelor rare poate aduce în continuare unele informații valoroase (în special aceste informații vor fi importante pentru dezvoltarea modelelor celulare și animale de schizofrenie), majoritatea oamenilor de știință sunt acum de acord că variantele rare joacă doar un rol minor în schizofrenia ereditabilă și modelul CV descrie mult mai bine arhitectura genetică a bolii. Încrederea în validitatea modelului CV a venit în primul rând odată cu dezvoltarea unor studii precum GWAS, despre care vom discuta în detaliu în a doua parte. Pe scurt, studiile de acest tip au dezvăluit variația genetică foarte comună care reprezintă o parte semnificativă a eredității schizofreniei care ar fi prezisă de modelul CV.

Suport suplimentar pentru modelul CV pentru schizofrenie este relația dintre nivelul de predispoziție genetică la schizofrenie și așa-numitele tulburări din spectrul schizofreniei. Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că printre rudele pacienților cu schizofrenie există adesea nu numai alți pacienți cu schizofrenie, ci și indivizi „excentrici”, cu ciudații de caracter și simptome asemănătoare schizofreniei, dar mai puțin pronunțate. Ulterior, astfel de observații au condus la conceptul că există un întreg set de boli care se caracterizează prin tulburări mai mult sau mai puțin pronunțate în percepția realității. Acest grup de boli se numește tulburare din spectrul schizofreniei. Pe lângă diferitele forme de schizofrenie, acestea includ tulburări delirante, tulburări de personalitate schizotipale, paranoide și schizoide, tulburări schizoafective și alte patologii. Gottesman, propunând modelul său poligenic de schizofrenie, a sugerat că persoanele cu valori sub pragul de susceptibilitate la boală pot dezvolta alte patologii ale spectrului schizofreniei, iar severitatea bolii se corelează cu nivelul de susceptibilitate.

Dacă această ipoteză este corectă, este logic să ne așteptăm ca variantele genetice care se găsesc a fi asociate cu schizofrenia să fie, de asemenea, îmbogățite în rândul persoanelor care suferă de tulburări din spectrul schizofreniei. Pentru a evalua predispoziția genetică a fiecărei persoane în parte, se folosește o valoare specială, numită scorul de risc poligenic. Nivelul de risc poligenic ia în considerare contribuția totală a tuturor variantelor comune de risc identificate în GWAS care sunt prezente în genomul unei anumite persoane la susceptibilitatea la boală. S-a dovedit că, așa cum a prezis modelul CV, valorile nivelului de risc poligenic se corelează nu numai cu schizofrenia în sine (ceea ce este banală), ci și cu alte boli din spectrul schizofreniei, iar nivelurile mai ridicate ale riscului poligenic corespund. la tipuri severe de tulburări.

Și totuși rămâne o problemă - fenomenul „bătrânilor părinți”. Dacă majoritatea dovezilor empirice susțin modelul poligenic al schizofreniei, cum putem reconcilia cu acesta asocierea de mult cunoscută dintre vârsta la paternitate și riscul copiilor de a dezvolta schizofrenie?

O explicație elegantă pentru acest fenomen a fost dată cândva în ceea ce privește modelul CV. S-a presupus că paternitatea târzie și schizofrenia nu sunt cauză și, respectiv, efect, ci sunt două consecințe ale unei cauze comune, și anume predispoziția genetică a taților târzii la schizofrenie. Pe de o parte, un nivel ridicat de predispoziție la schizofrenie se poate corela la bărbații sănătoși cu paternitate ulterioară. Pe de altă parte, este evident că predispoziția ridicată a tatălui prezice o probabilitate crescută ca copiii săi să dezvolte schizofrenie. Se pare că ne putem ocupa de două corelații independente, ceea ce înseamnă că acumularea de mutații în precursorii spermatozoizilor la bărbați poate avea aproape niciun efect asupra dezvoltării schizofreniei la descendenții lor. Rezultate recente de modelare care încorporează date epidemiologice, precum și date recente de frecvență moleculară de novo mutațiile sunt în acord tocmai cu această explicație a fenomenului „bătrâni părinți”.

Astfel, în momentul de față putem considera că aproape nu există argumente convingătoare în favoarea modelului RV „mutațional” al schizofreniei. Aceasta înseamnă că cheia etiologiei bolii constă în care set special de polimorfisme comune provoacă schizofrenie în conformitate cu modelul CV. A doua parte a poveștii noastre va fi dedicată modului în care geneticienii caută acest set și ceea ce au reușit deja să descopere.

Arkadi Golov

Toate proteinele corpului sunt scrise în ADN-ul celular. Doar 4 tipuri de baze nucleice - și nenumărate combinații de aminoacizi. Natura s-a asigurat că fiecare eșec nu este critic și l-a făcut redundant. Dar uneori încă se strecoară distorsiunea. Se numește mutație. Aceasta este o încălcare în înregistrarea codului DNA.

Util - rar

Majoritatea acestor distorsiuni (mai mult de 99%) au o semnificație negativă pentru organism, ceea ce face ca teoria evoluției să nu fie sustenabilă. Un procent rămas nu poate oferi un avantaj, deoarece nu orice organism mutant produce descendenți. La urma urmei, în natură, nu toată lumea are dreptul de a se reproduce. Mutația celulară apare mai des la bărbați - iar bărbații, după cum se știe, în natură mor mai des fără a produce descendenți.

Femeile sunt de vină

Cu toate acestea, oamenii sunt o excepție. La specia noastră, cel mai adesea este declanșată de comportamentul iresponsabil al femelelor. Fumatul, alcoolul, drogurile, bolile cu transmitere sexuală - și o aprovizionare limitată de ouă expuse la influențe negative încă din copilărie. Dacă există pentru bărbați, atunci pentru femei chiar și un pahar mic poate provoca tulburări în formarea corectă a ouălor. În timp ce femeile europene se bucură de libertate, femeile arabe se abțin - și dau naștere copiilor sănătoși.

Scris incorect

O mutație este o schimbare permanentă a ADN-ului. Poate afecta o zonă mică sau un bloc întreg dintr-un cromozom. Dar chiar și o încălcare minimă schimbă codul ADN, forțând sinteza de aminoacizi complet diferiți - prin urmare, întreaga proteină codificată de această secțiune nu va funcționa.

Trei tipuri

O mutație este o tulburare de unul dintre aceste tipuri - fie moștenită, mutație de novo, fie mutație locală. În primul caz, aceasta este În al doilea, o încălcare la nivelul spermei sau ovulului, precum și o consecință a expunerii la factori periculoși după fertilizare. Factorii periculoși nu sunt doar obiceiurile proaste, ci și condițiile de mediu nefavorabile (inclusiv radiațiile). O mutație de novo este o tulburare în toate celulele corpului, deoarece apare dintr-o mutație originală anormală. În al treilea caz, este locală sau nu apare în stadiile incipiente și nu afectează toate celulele corpului; cu un grad ridicat de probabilitate nu se transmite descendenților, spre deosebire de primul și al doilea tip de tulburări.

Dacă apar probleme în primele etape ale sarcinii, apare o tulburare de mozaic. În acest caz, unele celule sunt afectate de boală, altele nu. Cu acest tip, există o mare probabilitate ca copilul să se nască viu. Majoritatea tulburărilor genetice nu pot fi văzute, deoarece în acest caz apar adesea avorturi spontane. De multe ori, mama nici măcar nu observă sarcina; pare o perioadă pierdută. Dacă o mutație este inofensivă și apare frecvent, se numește polimorfism. Așa au apărut grupele sanguine și culorile irisului. Cu toate acestea, polimorfismul poate crește probabilitatea anumitor boli.

Tulburările neurologice și mentale reprezintă 13% din povara globală a bolilor, afectând direct peste 450 de milioane de oameni din întreaga lume. Prevalența acestor tulburări este probabil să continue să crească ca urmare a creșterii speranței de viață a populației. Din păcate, aproape jumătate dintre pacienții cu schizofrenie nu primesc în prezent îngrijiri medicale adecvate, în parte pentru că simptomele precoce ale schizofreniei sunt adesea confundate cu cele observate în alte tulburări mintale (de exemplu, depresie psihotică sau tulburare bipolară). Alte tulburări, precum sindromul Rett (RTT) și neurofibromatoza tip II (NF2), necesită o abordare și un tratament multidisciplinar în centre medicale specializate. În plus, majoritatea acestor tulburări sunt complexe, rezultând din interacțiunea factorilor genetici și de mediu.

Pe baza datelor din studii duale, ereditatea unor tulburări mintale este ridicată. Acest lucru se aplică autismului și schizofreniei, cu rate de ereditate de aproximativ 90% și, respectiv, 80%. Cu toate acestea, aceste boli apar adesea ca cazuri izolate, cu un singur copil afectat născut din părinți neafectați, fără antecedente familiale de boală. O posibilă explicație pentru acest fenomen este apariția mutațiilor de novo, unde mutațiile apar în timpul spermatogenezei sau oogenezei (mutații ale liniei germinale) și, prin urmare, sunt prezente la pacient, dar nu se găsesc la părintele neafectat. Acest mecanism genetic a fost recent în centrul atenției în explicarea unei părți a bazei genetice a tulburărilor de dezvoltare ale sistemului cerebral.

Având în vedere faptul că se estimează că genomul uman conține aproximativ 22.333 de gene, se poate spune că în creierul uman sunt exprimate peste 17.800 de gene. Mutațiile care afectează aproape oricare dintre aceste gene, în combinație cu factorii de mediu, pot contribui la dezvoltarea tulburărilor neurologice și psihiatrice ale creierului. Studii recente au identificat o serie de mutații cauzale ale genelor și au arătat rolul semnificativ pe care genetica îl joacă în tulburările neurologice și psihiatrice. Aceste studii au arătat participarea unor rare (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb până la câțiva Mb) care pot apărea în regiuni lipsite de gene sau care pot afecta o singură genă sau pot include un set contigu de gene în etiologia genetică a autismului, schizofreniei, dizabilității intelectuale, tulburării cu deficit de atenție și a altor tulburări neuropsihiatrice .

Se știe de mult timp că tulburările neurologice și psihiatrice apar în familii, sugerând ereditabilitate cu o componentă genetică subiacentă a bolii. Pentru unele tulburări neurologice, cum ar fi NF2 sau RTT, a fost identificată o cauză genetică. Cu toate acestea, pentru marea majoritate a tulburărilor neurologice și psihiatrice, cum ar fi schizofrenia, autismul, tulburarea bipolară și sindromul picioarelor neliniştite, cauzele genetice rămân în mare parte necunoscute. Evoluțiile recente în tehnologiile de secvențiere a ADN-ului au deschis noi posibilități pentru înțelegerea mecanismelor genetice care stau la baza acestor tulburări. Folosind platforme de secvențiere ADN masiv paralele (numite și „generația următoare”), mutațiile pot fi căutate în toate genele genomului unei persoane într-o singură probă (experiment).

Valoare cunoscută De Novo mutații (adică mutații dobândite la descendenți) în tulburări mintale precum retardul mintal (ID), autismul și schizofrenia. Într-adevăr, în multe studii genomice recente, analiza genomurilor indivizilor afectați și compararea acestora cu genomul părinților a arătat că variațiile rare de codificare și necodificare de novo asociat semnificativ cu riscul de autism și schizofrenie. S-a sugerat că numărul mare de cazuri noi ale acestor tulburări sunt cauzate parțial de mutații de novo, care pot compensa pierderile alelice datorate capacității de reproducere sever reduse, menținând astfel frecvențele ridicate ale acestor boli. Este uimitor că mutațiile de novo sunt destul de comune (de ordinul a 100 de noi mutații per copil), cu doar câteva (de ordinul a una pe copil) în regiunile codificatoare.

Mutații de novo regiunile de codificare exterioare, cum ar fi în regiunile promotor, intrronice sau intergenice, pot fi, de asemenea, asociate cu boală. Cu toate acestea, provocarea este de a determina care dintre aceste mutații este patogenă.

Mai multe linii majore de dovezi trebuie luate în considerare atunci când se evaluează patogenitatea unui observat De Novo mutatii: De Novo rata de mutație, funcția genei, impactul mutației și corelațiile clinice. Întrebările cheie acum pot fi formulate după cum urmează: Câte gene vor fi implicate în tulburările neurologice și psihiatrice? Ce căi specifice genelor sunt implicate? Care sunt consecințele mutațiilor de novo pentru consiliere genetică? Aceste întrebări trebuie să primească răspuns pentru a îmbunătăți diagnosticul și pentru a dezvolta tratamente.

Rolul mutațiilor de novoîn bolile umane este bine cunoscută, mai ales în domeniul geneticii cancerului și al tulburărilor mendeliane dominante precum sindroamele Kabuki și Schinzel-Giedion. Ambele sindroame sunt caracterizate prin dizabilitate intelectuală severă și anomalii faciale congenitale și recent s-a demonstrat că sunt cauzate de mutații. de novo V genele MLL2Și SETBP1, respectiv. Recent, cercetarea lui Sanders et al., Neale et al., O'Roak et al. a confirmat contribuția De Novo mutații în etiologia autismului. Fiecare studiu a identificat o listă de mutații de novo, prezente în probe, dar doar câteva gene au fost identificate cu mai multe de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2Și NTNG1). Interacțiunea proteinelor și analizele bazate pe căi din aceste studii au arătat o conectivitate semnificativă și o cale biologică comună între genele purtătoare de mutații de novoîn cazurile de autism. Rețelele de proteine implicate în remodelarea cromatinei, ubiquitinarea și dezvoltarea neuronelor au fost identificate ca ținte potențiale ale genelor de susceptibilitate la autism. În cele din urmă, aceste studii indică faptul că 1.000 sau mai multe gene pot fi interpretate ca fiind susceptibile de a avea mutații pervazive care contribuie la autism.

Progresele tehnologice în secvențierea ADN-ului au revoluționat în mod esențial studiul variației genetice în genomul uman și au permis identificarea multor tipuri de mutații, inclusiv substituții de o singură pereche de baze, inserții/deleții, CNV, inversiuni și expansiuni repetate, precum și cele considerate. mutații somatice și germinale. S-a demonstrat că toate aceste tipuri de mutații joacă un rol în bolile umane. Mutațiile unui singur nucleotide par a fi în principal de „origine paternă”, în timp ce delețiile pot fi în principal de „origine maternă”. Acest lucru poate fi explicat prin diferențele dintre gametogeneza masculină și feminină. De exemplu, într-un studiu al neurofibromatozei, 16 din 21 de mutații au constat în deleții de origine maternă, iar 9 din 11 mutații punctuale au fost de origine paternă.

Diferite tipuri de mutații pot fi transmise de la părinte la copil sau dobândite spontan. Mecanismul care îl conduce pe acesta din urmă a atras atenția în ultimii ani datorită importanței acestui tip de mutație în boli precum schizofrenia și autismul. Rata mutațiilor de novo, pare să domine cu vârsta tatălui. Rata de aici crește odată cu vârsta paternă, posibil din cauza consecințelor scăderii eficienței replicării ADN-ului sau a mecanismelor de reparare, care se așteaptă să scadă odată cu vârsta. Prin urmare, riscul bolii ar trebui să crească odată cu creșterea vârstei tatălui. S-a descoperit că acest lucru apare în multe cazuri, inclusiv sindromul Crouzon, neoplazia endocrină multiplă de tip II și neurofibromatoza tip I. Mai recent, O'Roak et al. a observat o componentă paternă notabilă în 51 de mutații de novo, identificate printr-un studiu de secvențiere a 188 de părinți-copii cu cazuri de autism sporadic. Aceste rezultate sunt similare cu cele observate în rapoartele recente despre CNN n novo cu dizabilitate intelectuală. Această corelație poate fi explicată prin numărul semnificativ mai mare de diviziuni celulare mitotice în celulele germinale sau spermatocite înainte de meioză pe toată durata de viață a bărbaților, comparativ cu ceea ce se întâmplă în timpul oogenezei la femele.

Pe baza numărului stabilit de diviziuni celulare care apar în oogeneză (de la naștere până la menopauză) în comparație cu spermatogeneza (de la pubertate până la sfârșitul vieții), James F. Crow a estimat că la vârsta de 30 de ani numărul mediu de cromozomi se repetă de la zigot la spermatozoizi. producția este de 16,5 ori mai mare decât de la formarea zigotului la ouă.

Mozaicismul genetic este cauzat de apariția de novo mutații mitotice, se manifestă foarte devreme în dezvoltarea embrionară și este definită ca prezența mai multor clone celulare cu un genotip specific la același individ. Mozaicismul somatic și germinal există, dar mozaicismul germinal poate contribui la transmiterea a ceea ce poate fi transmis prin mutație de novo posteritate.

Mutațiile spontane care apar în celulele somatice (în timpul mitozei, după fertilizare) pot juca și ele un rol în geneza bolilor asociate cu tulburările de dezvoltare.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

Ecografia abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane