Aproximativ 1 din 150 de copii se naște cu anomalie cromozomiala. Aceste tulburări sunt cauzate de erori în numărul sau structura cromozomilor. Mulți copii cu probleme cromozomiale au malformații mentale și/sau fizice congenitale. Unele probleme cromozomiale duc în cele din urmă la avort spontan sau la nașterea mortii.

Cromozomii sunt structuri sub formă de fire care se găsesc în celulele corpului nostru și care conțin un set de gene. Oamenii au aproximativ 20-25 de mii de gene care determină caracteristici precum culoarea ochilor și a părului și sunt, de asemenea, responsabili pentru creșterea și dezvoltarea fiecărei părți a corpului. Fiecare persoană are în mod normal 46 de cromozomi, asamblați în 23 de perechi de cromozomi, în care un cromozom este moștenit de la mamă, iar al doilea este moștenit de la tată.

Cauzele anomaliilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale sunt de obicei rezultatul unei erori care apare în timpul maturării unui spermatozoid sau ovul. De ce apar aceste erori nu este încă cunoscut.

Ovulele și spermatozoizii conțin în mod normal 23 de cromozomi. Când se unesc, formează un ou fecundat cu 46 de cromozomi. Dar uneori ceva nu merge bine în timpul (sau înainte) fertilizării. De exemplu, un ovul sau un spermatozoid se pot dezvolta incorect, drept urmare pot avea cromozomi în plus sau, dimpotrivă, pot lipsi cromozomi.

În acest caz, celulele cu un număr greșit de cromozomi sunt atașate unui ovul sau spermatozoid normal, drept urmare embrionul rezultat are anomalii cromozomiale.

Cel mai comun tip anomalie cromozomiala numită trisomie. Aceasta înseamnă că, în loc să aibă două copii ale unui anumit cromozom, o persoană are trei copii. De exemplu, au trei copii ale celui de-al 21-lea cromozom.

În cele mai multe cazuri, un embrion cu un număr greșit de cromozomi nu supraviețuiește. În astfel de cazuri, o femeie are un avort spontan, de obicei în stadiile incipiente. Acest lucru apare adesea foarte devreme în timpul sarcinii, înainte ca femeia să-și dea seama că este însărcinată. Peste 50% dintre avorturile spontane din primul trimestru sunt cauzate de patologii cromozomiale la nivelul embrionului.

Alte erori pot apărea înainte de fertilizare. Ele pot duce la o modificare a structurii unuia sau mai multor cromozomi. Persoanele cu anomalii cromozomiale structurale au de obicei un număr normal de cromozomi. Cu toate acestea, bucăți mici ale unui cromozom (sau un cromozom întreg) pot fi șterse, copiate, inversate, deplasate sau schimbate cu o parte a altui cromozom. Aceste rearanjamente structurale pot să nu aibă niciun efect asupra unei persoane dacă are toți cromozomii, dar sunt pur și simplu rearanjați. În alte cazuri, astfel de rearanjamente pot duce la pierderea sarcinii sau la malformații congenitale.

Erorile în diviziunea celulară pot apărea la scurt timp după fertilizare. Acest lucru poate duce la mozaicism, o afecțiune în care o persoană are celule cu structuri genetice diferite. De exemplu, persoanelor cu o formă de mozaicism, sindromul Turner, le lipsește un cromozom X în unele celule, dar nu în toate.

Diagnosticul anomaliilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot fi diagnosticate înainte de nașterea copilului prin teste prenatale, cum ar fi amniocenteza sau biopsia corionului, sau după naștere printr-un test de sânge.

Celulele obtinute in urma acestor teste sunt crescute in laborator si apoi cromozomii lor sunt examinati la microscop. Laboratorul realizează o imagine (cariotip) a tuturor cromozomilor unei persoane, aranjate în ordine de la cel mai mare la cel mai mic. Un cariotip arată numărul, dimensiunea și forma cromozomilor și ajută medicii să identifice orice anomalii.

Primul screening prenatal constă în efectuarea unui test de sânge matern în primul trimestru de sarcină (între 10 și 13 săptămâni de sarcină), precum și o examinare specială cu ultrasunete a spatelui gâtului bebelușului (așa-numita transluciditate nucală).

Al doilea screening prenatal se efectuează în al doilea trimestru de sarcină și constă într-un test de sânge matern între săptămânile 16 și 18. Acest screening vă permite să identificați sarcinile care prezintă un risc mai mare pentru prezența unor tulburări genetice.

Cu toate acestea, testele de screening nu pot diagnostica cu exactitate sindromul Down sau altele. Medicii sugerează ca femeile care au rezultate anormale ale testelor de screening să fie supuse unor teste suplimentare, cum ar fi biopsia corială și amniocenteza, pentru a diagnostica definitiv sau a exclude aceste tulburări.

Cele mai frecvente anomalii cromozomiale

Primele 22 de perechi de cromozomi se numesc autozomi sau cromozomi somatici (non-sexuali). Cele mai frecvente tulburări ale acestor cromozomi includ:

1. Sindromul Down (cromozomii trisomiei 21) - una dintre cele mai frecvente anomalii cromozomiale, diagnosticata la aproximativ 1 din 800 de bebelusi. Persoanele cu sindrom Down au diferite grade de dezvoltare mentală, trăsături faciale caracteristice și adesea anomalii congenitale în dezvoltarea inimii și alte probleme.

Perspectivele moderne de dezvoltare a copiilor cu sindrom Down sunt mult mai strălucitoare decât erau înainte. Majoritatea dintre ei au dizabilitate intelectuală ușoară până la moderată. Cu intervenția timpurie și educația specială, mulți dintre acești copii învață să citească și să scrie și să participe la activități încă din copilărie.

Riscul de sindrom Down și alte trisomii crește odată cu vârsta mamei. Riscul de a avea un copil cu sindrom Down este de aproximativ:

• 1 la 1300 dacă mama are 25 de ani;
• 1 din 1000 – dacă mama are 30 de ani;
• 1 din 400 – dacă mama are 35 de ani;
• 1 din 100 – dacă mama are 40 de ani;
• 1 din 35 – dacă mama are 45 de ani.

2. Cromozomii trisomiei 13 și 18 – aceste trisomii sunt de obicei mai grave decât sindromul Down, dar din fericire sunt destul de rare. Aproximativ 1 din 16.000 de copii se naște cu trisomie 13 (sindromul Patau), iar 1 din 5.000 de copii se naște cu trisomia 18 (sindromul Edwards). Copiii cu trisomie 13 și 18 suferă de obicei de retard mintal sever și multe defecte congenitale. Majoritatea acestor copii mor înainte de vârsta de un an.

Ultima, a 23-a pereche de cromozomi sunt cromozomii sexuali, numiti cromozomi X și cromozomi Y. De obicei, femeile au doi cromozomi X, în timp ce bărbații au un cromozom X și un cromozom Y. Anomaliile cromozomilor sexuali pot cauza infertilitate, probleme de creștere și probleme de învățare și comportament.

Cele mai frecvente anomalii ale cromozomilor sexuali includ:

1. sindromul Turner – Această tulburare afectează aproximativ 1 din 2500 de fetuși de sex feminin. O fată cu sindrom Turner are un cromozom X normal și îi lipsește complet sau parțial un al doilea cromozom X. De obicei, aceste fete sunt infertile și nu vor suferi modificările pubertății normale decât dacă iau hormoni sexuali sintetici.

Fetele afectate de sindromul Turner sunt foarte scunde, deși tratamentul cu hormon de creștere poate ajuta la creșterea înălțimii. În plus, au o serie întreagă de probleme de sănătate, în special cu inima și rinichii. Majoritatea fetelor cu sindrom Turner au o inteligență normală, deși întâmpină unele dificultăți de învățare, în special la matematică și raționamentul spațial.

2. Cromozomul trisomiei X – Aproximativ 1 din 1000 de femei au un cromozom X suplimentar. Astfel de femei sunt foarte înalte. De obicei, nu au defecte fizice de naștere, experimentează o pubertate normală și sunt fertile. Astfel de femei au o inteligență normală, dar pot avea și probleme serioase la învățare.

Deoarece astfel de fete sunt sănătoase și au un aspect normal, părinții lor adesea nu știu că fiica lor o are. Unii părinți află că copilul lor are o tulburare similară dacă mama a fost supusă uneia dintre metodele invazive de diagnostic prenatal (amniocenteză sau coriocenteză) în timpul sarcinii.

3. Sindromul Klinefelter – Această tulburare afectează aproximativ 1 din 500 până la 1000 de băieți. Băieții cu sindrom Klinefelter au doi (și uneori mai mulți) cromozomi X împreună cu un cromozom Y normal. Astfel de băieți au de obicei o inteligență normală, deși mulți au probleme cu învățarea. Când astfel de băieți cresc, au scăderea secreției de testosteron și sunt infertili.

4. Disomie pe cromozomul Y (XYY) – Aproximativ 1 din 1.000 de bărbați se naște cu unul sau mai mulți cromozomi Y în plus. Acești bărbați au o pubertate normală și nu sunt infertili. Majoritatea au o inteligență normală, deși pot exista unele dificultăți de învățare, dificultăți de comportament și probleme cu vorbirea și achiziția limbajului. Ca și în cazul trisomiei X la femei, mulți bărbați și părinții lor nu știu că au această tulburare până la diagnosticul prenatal.

Anomalii cromozomiale mai puțin frecvente

Noile metode de analiză a cromozomilor pot detecta mici anomalii cromozomiale care nu pot fi văzute nici măcar la un microscop puternic. Ca urmare, tot mai mulți părinți învață că copilul lor are o anomalie genetică.

Unele dintre aceste anomalii neobișnuite și rare includ:

• Deleție – absența unei mici secțiuni a unui cromozom;
• Microdeleția - absența unui număr foarte mic de cromozomi, poate lipsește o singură genă;
• Translocarea - o parte a unui cromozom se alătură altui cromozom;
• Inversarea - o parte a cromozomului este omisă, iar ordinea genelor este inversată;
• Duplicare (duplicare) - o parte a cromozomului este duplicată, ceea ce duce la formarea de material genetic suplimentar;
• Cromozomul inel - Când materialul genetic este îndepărtat de la ambele capete ale cromozomului și noile capete se unesc pentru a forma un inel.

Unele patologii cromozomiale sunt atât de rare încât doar unul sau câteva cazuri sunt cunoscute științei. Unele anomalii (de exemplu, unele translocări și inversiuni) pot să nu aibă niciun efect asupra sănătății unei persoane dacă lipsește materialul negenetic.

Unele tulburări neobișnuite pot fi cauzate de mici deleții cromozomiale. Exemple sunt:

• Sindromul Cry Cat (ștergerea pe cromozomul 5) - copiii bolnavi în copilărie se disting printr-un strigăt ascuțit, ca și cum o pisică țipă. Au probleme semnificative în dezvoltarea fizică și intelectuală. Aproximativ 1 din 20–50 de mii de bebeluși se naște cu această boală;
• Sindromul Prader-WillȘi (deletie pe cromozomul 15) - copiii bolnavi au abateri in dezvoltarea psihica si invatare, statura mica si probleme de comportament. Majoritatea acestor copii dezvoltă obezitate extremă. Aproximativ 1 din 10–25 de mii de copii se naște cu această boală;
• sindromul DiGeorge (deleția cromozomului 22 sau ștergerea 22q11) – Aproximativ 1 din 4.000 de copii se naște cu o deleție într-o anumită parte a cromozomului 22. Această ștergere provoacă o varietate de probleme care pot include defecte ale inimii, despicătură de buză/palati (despicătură de palat și despicătură), tulburări ale sistemului imunitar, trăsături faciale anormale și probleme de învățare;
• Sindromul Wolf-Hirschhorn (deleție pe cromozomul 4) – această tulburare se caracterizează prin retard mintal, defecte cardiace, tonus muscular slab, convulsii și alte probleme. Această afecțiune afectează aproximativ 1 din 50.000 de copii.

Cu excepția persoanelor cu sindromul DiGeorge, persoanele cu sindroamele de mai sus sunt infertile. În ceea ce privește persoanele cu sindrom DiGeorge, această patologie se moștenește cu 50% cu fiecare sarcină.

Noile metode de analiză a cromozomilor pot identifica uneori unde lipsește materialul genetic sau unde este prezentă o genă suplimentară. Dacă medicul știe exact unde este vinovatul anomalie cromozomiala, el poate evalua întreaga amploare a influenței sale asupra copilului și poate oferi o prognoză aproximativă pentru dezvoltarea acestui copil în viitor. Adesea, acest lucru îi ajută pe părinți să decidă să continue sarcina și să se pregătească în avans pentru nașterea unui copil care este puțin diferit de toți ceilalți.

Cromozomii sunt structuri nucleare care conțin o moleculă de ADN și sunt concepute pentru a stoca și transmite informații genetice. În celulele somatice umane, fiecare astfel de structură este reprezentată de două copii. Trisomia este un tip de patologie genetică în care celulele au trei cromozomi omologi în loc de doi. Această tulburare apare în timpul fertilizării și duce la moartea fătului sau la dezvoltarea unor sindroame ereditare severe. Deoarece astăzi nu există metode eficiente de vindecare a unor astfel de boli, diagnosticul prenatal joacă un rol extrem de important.

Dintre cele 23 de perechi de cromozomi, 22 sunt identice la ambele sexe; se numesc autozomi. A 23-a pereche este reprezentată de cromozomi sexuali și diferă la bărbați (XY) și la femei (XX). Dintre tulburările autozomale, cele mai frecvente sunt cromozomii trisomia 21, 13 și 18. Alte patologii nu sunt viabile și duc la avort spontan în primele etape ale sarcinii.

Cauze

• În cele mai multe cazuri, trisomia apare accidental ca urmare a unei încălcări a divergenței cromozomilor în timpul diviziunii celulare în timpul formării celulelor germinale parentale (85% din cazuri sunt asociate cu ovulul și 15% cu spermatozoizii). La unul dintre etapele meiozei (anafaza), ambii cromozomi, în loc să se separe, merg la același pol. Ca urmare, se formează o celulă germinativă care conține un set diploid de cromozomi. O astfel de anomalie duce la dezvoltarea formelor complete de aneuploidie, adică fiecare celulă a corpului va avea un cariotip anormal.
• A doua cauză a trisomiei este o mutație care a apărut după fertilizare, în stadiile incipiente ale embriogenezei. În acest caz, doar o parte a celulelor va avea un set anormal de cromozomi. Această afecțiune se numește mozaicism și evoluează mai favorabil decât sindromul de trisomie completă. Este dificil de diagnosticat această patologie, mai ales în cadrul diagnosticului prenatal.

Dezvoltarea trisomiilor este de natură aleatorie și este slab asociată cu factorii de mediu, starea sănătății umane.

Care sunt tipurile de trisomie?

1. Sindromul cromozomului 21 de trisomie. Trisomia 21 se numește sindrom Down. Se manifestă printr-o combinație de diferite patologii, principala dintre acestea fiind o încălcare a dezvoltării intelectuale, malformații ale sistemului cardiovascular și digestiv, precum și un aspect specific.
   Posibilitățile medicinei și pedagogiei moderne permit acestor oameni să se integreze în societate și să ducă un stil de viață activ. În plus, speranța lor medie de viață este de aproximativ 60 de ani.
2. Trisomia cromozomului 18. Sindromul trisomiei 18 se numește sindrom Edwards. Aceasta este o patologie severă, care duce în majoritatea cazurilor la naștere prematură sau la avort spontan. Chiar dacă un copil se naște la termen, speranța de viață rareori depășește un an.
3. Se manifestă clinic prin malformații ale sistemului nervos central, scheletului și organelor interne. Acești copii sunt diagnosticați cu întârziere mintală severă, microcefalie, despicătură de buză, palato despicat și multe alte tulburări.
4. sindromul Patau. Sindromul Patau este cauzat de trisomia cromozomului 13. Se manifestă clinic prin microcefalie, tulburări de dezvoltare a sistemului nervos central, retard mintal sever, defecte cardiace, transpunere vasculară și malformații multiple ale organelor interne. Speranța de viață depinde de forma sindromului. În medie, nu depășește un an, deși 2-3% dintre astfel de copii trăiesc până la zece ani.
5. Trisomia cromozomilor sexuali. Sindroamele trisomiei cromozomilor sexuali au o manifestare mai ușoară, fără amenințare la viață și malformații invalidante. De regulă, funcția de reproducere este afectată la astfel de pacienți și poate fi diagnosticată deficiența intelectuală de diferite grade. Ca urmare, ei pot avea probleme cu comportamentul și socializarea.

Diagnosticare

Până în prezent, nu există metode de vindecare a bolilor cromozomiale. Ajutorul pentru astfel de pacienți constă în tratamentul simptomatic și crearea condițiilor pentru dezvoltarea lor maximă posibilă. În acest sens, se pune întrebarea despre metodele de diagnosticare precoce (prenatală) a patologiilor genetice, astfel încât părinții să își poată cântări opțiunile pentru reabilitarea unui astfel de copil și să ia o decizie cu privire la soarta lui.

În general, metodele de diagnostic prenatal pot fi împărțite în invazive și neinvazive. Metodele non-invazive includ:

• determinarea markerilor biochimici;
• Cercetarea ADN-ului.

Metodele de diagnostic invazive (amniocenteza, biopsia vilozităților coriale) fac posibilă preluarea materialului genetic al fătului pentru studiu și, în final, stabilirea diagnosticului. Astfel de metode de cercetare implică anumite riscuri și, prin urmare, sunt prescrise numai atunci când sunt indicate.

Cu ceva timp în urmă, studiul cariotipului celulelor fetale a fost singura metodă de identificare a anomaliilor cromozomiale. Acum există metode de diagnostic mai blânde, dar nu mai puțin fiabile, bazate pe studiul ADN-ului fetal care circulă liber în sângele mamei. Vorbim despre un test ADN prenatal non-invaziv - NIPT. Se caracterizează prin sensibilitate și specificitate ridicate, permițându-vă să determinați prezența patologiei în 99,9% din cazuri. Se bazează pe utilizarea metodelor genetice moleculare de înaltă tehnologie care fac posibilă izolarea ADN-ului fetal din sângele mamei și examinarea acestuia pentru prezența diferitelor mutații. Testul este absolut sigur - pacientul trebuie doar să doneze sânge dintr-o venă.

Avantajele efectuării NIPT la centrul medical genetic „Genomed”:

• versatilitate. Testul este potrivit pentru o gamă largă de pacienți, inclusiv mame surogat, sarcini multiple și sarcini cu un ou donator;
• disponibilitate. Sunt utilizate sisteme de testare dezvoltate în Rusia. Acest lucru vă permite să reduceți costul fără a pierde calitatea cercetării. Prețul relativ scăzut în comparație cu analogii permite ca studiul să fie efectuat de o gamă largă de clienți;
• fiabilitate – rezultatele testelor noastre sunt confirmate de studiile clinice și ne permit să detectăm anomalii genetice în 99,9% din cazuri;
• viteza de analiză - intervalul de timp este de 7-10 zile. Acest lucru scurtează perioada de așteptare, economisește resursele emoționale ale părinților și le oferă mai mult timp pentru a lua decizii cu privire la sarcină.

Importanța diagnosticării în timp util a anomaliilor cromozomiale incurabile în prezent nu poate fi supraestimată. Părinții trebuie să aibă informații complete despre perspectivele de dezvoltare ale unor astfel de copii, posibilitățile de reabilitare a acestora, de integrare în societate și, pe baza acestor date, să ia o decizie privind nașterea sau întreruperea sarcinii. Testul NIPT vă permite să obțineți datele necesare în cel mai scurt timp posibil cu o acuratețe diagnostică ridicată, fără riscuri pentru sănătatea mamei și a copilului nenăscut.

Pe lângă diagnosticarea sindroamelor trisomie comune, clinica noastră oferă diagnosticarea altor patologii genetice:

• autosomal recesiv - fenilcetonurie, fibroză chistică, heterocromatoză etc.;
• microdeleții - sindrom Smith-Magenis, sindrom Wolf-Hirschhorn, deleție 22q, 1p36;
• aneuploidie pe cromozomii sexuali - Turner, Klinefelter, sindromul Jacobs, sindromul triploidie X.

Selectarea panelului necesar se face după consultarea unui genetician.

Una dintre cele mai stringente probleme ale geneticii medicale moderne este determinarea etiologiei și patogenezei bolilor ereditare. Studiile citogenetice și moleculare au o mare informativă de diagnostic și valoare în rezolvarea acestei probleme, deoarece anomaliile cromozomiale apar cu o frecvență de 4 până la 34% în diferite sindroame ereditare.

Sindroamele cromozomiale tAU reprezintă un grup mare de stări patologice care rezultă dintr-o anomalie în numărul și/sau structura cromozomilor umani. Manifestările clinice ale tulburărilor cromozomiale se observă încă de la naștere și nu au un curs progresiv, de aceea este mai corect să numim aceste afecțiuni sindroame decât boli.

Frecvența sindroamelor cromozomiale este de 5-7 la 1000 de nou-născuți. Anomaliile cromozomiale apar destul de des atât în ​​celulele germinale, cât și în cele somatice umane.

Lucrarea examinează sindroamele ereditare cauzate de mutații numerice ale cromozomilor tAU trisomia (trisomia 21 tAU sindromul Down, trisomia 18 tAU sindromul Edwards, trisomia 13 tAU sindromul Patau, trisomia 8 tAU sindromul Varkanyi, trisomia X 947, XXX).

Scopul lucrării este: studierea manifestărilor citogenetice și clinice ale trisomiilor, riscurile posibile și metodele de diagnosticare.

cauza manifestare trisomie umană

CAPITOLUL 1 MUTAȚII CROMOZOMIALE NUMERICE

Aneuploidia (greaca veche ἀν- tAF prefix negativ + εὖ tAF complet + πλόος tentativa tAF + εἶδος tip tAF) tAF este o modificare ereditară în care numărul de cromozomi din celule nu este un multiplu al setului principal. Poate fi exprimat, de exemplu, în prezența unui cromozom suplimentar (n + 1, 2n + 1 etc.) sau în lipsa oricărui cromozom (n tAF 1, 2n tAF 1 etc.). Aneuploidia poate apărea dacă cromozomii omologi ai uneia sau mai multor perechi nu se separă în timpul anafazei I a meiozei.

În acest caz, ambii membri ai perechii sunt direcționați către același pol al celulei, iar apoi meioza duce la formarea gameților care conțin unul sau mai mulți cromozomi mai mult sau mai puțin decât în ​​mod normal. Acest fenomen este cunoscut sub numele de nondisjuncție.

Când un gamet cu un cromozom lipsă sau în plus se contopește cu un gamet haploid normal, se formează un zigot cu un număr impar de cromozomi: în loc de oricare doi omologi, un astfel de zigot poate avea trei sau doar unul.

Un zigot cu un număr diploid de autozomi mai mic decât cel normal nu se dezvoltă de obicei, dar zigoții cu cromozomi suplimentari sunt uneori capabili de dezvoltare. Cu toate acestea, din astfel de zigoți, în majoritatea cazurilor, indivizii se dezvoltă cu anomalii pronunțate.

Forme de aneuploidie:

Monozomie tAF este prezența doar a unuia dintr-o pereche de cromozomi omologi. Un exemplu de monosomie la om este sindromul Turner, care se caracterizează prin prezența unui singur cromozom sexual (X). Genotipul unei astfel de persoane este X0, genul tAF este feminin. Astfel de femei le lipsesc caracteristicile sexuale secundare obișnuite și se caracterizează prin statură mică și sfarcurile apropiate. Prezența în rândul populației din Europa de Vest este de 0,03%.

În cazul unei ștergeri mari pe un cromozom, uneori este denumită monosomie parțială, cum ar fi Sindromul Cri de Cat.

Trisomie tAF Trisomia este apariția unui cromozom suplimentar în cariotip. Cel mai cunoscut exemplu de trisomie este boala Down, care este adesea numită trisomie 21. Trisomia 13 duce la sindromul Patau, iar trisomia 18 duce la sindromul tAF Edwards. Toate trisomiile denumite tAF sunt autosomale. Alte trisomice autozomale nu sunt viabile, mor în uter și, aparent, se pierd sub formă de avorturi spontane. Indivizii cu cromozomi sexuali suplimentari sunt viabili. Mai mult, manifestările clinice ale cromozomilor X sau Y suplimentari pot fi destul de subtile.

Alte cazuri de nondisjuncție autozomală:

Trisomia 16 avort spontan

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindromul Varkani).

Cazuri de nedisjuncție a cromozomilor sexuali:

XXX (femeile fără caracteristici fenotipice, 75% au grade diferite de retard mintal, alalia. Adesea, dezvoltarea insuficientă a foliculilor în ovare, infertilitate prematură și menopauză precoce (este necesară observarea de către un endocrinolog). Purtătorii de XXX sunt fertile, deși riscul a avorturilor spontane și a tulburărilor cromozomiale la descendenți este ușor crescută în comparație cu media; frecvența de apariție este de 1:700)

XXY, sindromul Klinefelter (bărbați cu unele caracteristici sexuale feminine secundare; infertili; testicule slab dezvoltate, păr puțin pe față, uneori în dezvoltare glandelor mamare; de ​​obicei nivel scăzut de dezvoltare mentală)

XYY: bărbați înalți cu diferite niveluri de dezvoltare mentală.

Tetrasomie și pentasomie

Tetrasomia (4 cromozomi omologi în loc de o pereche într-un set diploid) și pentasomia (5 în loc de 2) sunt extrem de rare. Exemple de tetrasomie și pentasomie la oameni sunt cariotipurile XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY și XXYYY. De regulă, odată cu creșterea numărului de cromozomi „extra”, severitatea și severitatea simptomelor clinice crește.

Natura și severitatea simptomelor clinice pentru diferite tipuri de rearanjamente cromozomiale sunt determinate de gradul de perturbare a echilibrului genetic și, în consecință, de homeostazia corpului uman. Pot fi observate doar unele modele generale ale manifestărilor clinice ale sindroamelor cromozomiale.

Lipsa materialului cromozomial duce la manifestări clinice mai pronunțate decât excesul acestuia. Monosomiile parțiale (delețiile) în anumite regiuni ale cromozomilor sunt însoțite de manifestări clinice mai severe decât trisomiile parțiale (duplicări), care se datorează pierderii unui număr de gene necesare creșterii și diferențierii celulelor. În acest caz, rearanjamentele structurale și cantitative ale cromozomilor, în care genele exprimate în embriogeneza timpurie sunt localizate, sunt adesea letale și se găsesc în avorturi și nașteri morti. Monosomiile complete pe autozomi, precum și trisomiile pe cromozomii 1, 5, 6, 11 și 19 duc la moartea embrionului într-un stadiu incipient de dezvoltare. Cele mai frecvente trisomii sunt pe cromozomii 8, 13, 18 și 21.

Majoritatea sindroamelor cromozomiale cauzate de anomalii ale augozoamelor sunt caracterizate prin malnutriție prenatală (greutatea scăzută a copilului în timpul sarcinii la termen), malformații a două sau mai multe organe și sisteme, precum și o întârziere a ratei dezvoltării psihomotorii timpurii, retardul mintal și o scădere a dezvoltării fizice a copilului. La copiii cu patologie cromozomială, este adesea detectată o creștere a numărului așa-numitelor stigmate de disembriogeneză sau anomalii minore de dezvoltare. În cazul prezenței a cinci sau mai multe astfel de stigmate, ele vorbesc despre o creștere a pragului de stigmatizare la o persoană. Stigmatele disembriogenezei includ prezența unui decalaj în formă de sandală între primul și al doilea deget de la picior, diastema (creșterea distanței dintre incisivii frontali), despicarea vârfului nasului și altele.

Anomaliile cromozomilor sexuali, spre deosebire de sindroamele augozomale, nu se caracterizează prin prezența unui deficit intelectual pronunțat; unii pacienți au o dezvoltare mentală normală sau chiar peste medie. Majoritatea pacienților cu anomalii ale cromozomilor sexuali se confruntă cu infertilitate și avort spontan. Trebuie remarcat faptul că infertilitatea și avortul spontan datorat anomaliilor cromozomilor sexuali și augozoamelor au cauze variate. În cazul anomaliilor autozomale, întreruperea sarcinii este adesea cauzată de prezența unor rearanjamente cromozomiale care sunt incompatibile cu dezvoltarea embrionară normală, sau de eliminarea zigoților, embrionilor și fetușilor care sunt dezechilibrate în material cromozomial. Cu anomalii ale cromozomilor sexuali, în cele mai multe cazuri, sarcina și sarcina sunt imposibile din cauza anomaliilor spermatozoizilor sau a aplaziei sau hipoplaziei severe atât a organelor genitale externe, cât și interne. În general, anomaliile cromozomilor sexuali au ca rezultat simptome clinice mai puțin severe decât anomaliile autozomale.

Severitatea manifestărilor clinice depinde de raportul dintre clonele celulare normale și anormale.

Formele complete de anomalii cromozomiale se caracterizează prin manifestări clinice mai severe decât cele mozaice.

Astfel, luând în considerare toate datele clinice, genetice și genealogice ale pacienților cu sindroame cromozomiale, indicațiile pentru studiul cariotipului la copii și adulți sunt următoarele:

tAv greutate mică la naștere a nou-născutului în timpul sarcinii la termen;

TAV malformații congenitale a două sau mai multe organe și sisteme;

TAV malformații congenitale a două sau mai multe organe și sisteme în combinație cu oligofrenie;

tAv oligofrenie nediferenţiată;

tAV infertilitate și avort spontan recurent;

sAv prezenţa unei rearanjamente cromozomiale echilibrate la părinţii sau fraţii probandilor.

CAPITOLUL 2.CARACTERISTICI CLINICE ŞI GENETICE ALE TRISOMIILOR

Cel mai frecvent tip de anomalii cromozomiale cantitative sunt trisomia și tetrasomia la una dintre perechi. La născuții vii, cele mai frecvente trisomii sunt autozomii 8, 9, 13, 18, 21 și 22. Când trisomia apare în alți autozomi (în special metacentrici și submetacentrici mari), embrionul nu este viabil și moare în stadiile incipiente ale dezvoltării intrauterine. Monosomiile pentru toți autozomii au, de asemenea, un efect letal.

Există două variante ontogenetice de trisomie: translocație și regulată. Prima opțiune rareori acționează ca un factor etiologic și reprezintă nu mai mult de 5% din toate cazurile de trisomie autozomală. Variantele de translocare ale sindroamelor trisomiale cromozomiale pot apărea la descendenții purtători de rearanjamente cromozomiale echilibrate (cel mai adesea, translocații și inversiuni Robertsoniene sau reciproce), precum și apar de novo.

Restul de 95% din cazurile de trisomie autozomală sunt reprezentate de trisomie obișnuită. Există două forme principale de trisomie obișnuită: completă și mozaică. În majoritatea covârșitoare a cazurilor (până la 98%), se găsesc forme complete, a căror apariție poate fi cauzată atât de mutații gametice (nedisjuncția sau decalajul anafazic al unui cromozom în timpul diviziunii meiotice a unui singur gamet), cât și de prezența de rearanjamente cromozomiale echilibrate în toate celulele părinților.

În cazuri rare, moștenirea rearanjamentelor cromozomiale cantitative are loc de la părinții care au forma completă de trisomie (de exemplu, pe cromozomul X sau 21).

Formele mozaice de trisomie reprezintă aproximativ 2% din toate cazurile și se caracterizează printr-un raport diferit de clone de celule normale și trisomice, ceea ce determină variabilitatea manifestărilor clinice.

Prezentăm principalele caracteristici clinice și citogenetice ale celor mai frecvente trei variante ale trisomiilor autosomale complete la om.

De obicei, trisomia apare din cauza unei încălcări a divergenței cromozomilor omologi în anafaza meiozei I. Ca urmare, ambii cromozomi omologi ajung într-o celulă fiică și niciunul dintre cromozomii bivalenți nu ajunge în a doua celulă fiică (cum ar fi celula se numește nullisomic). Uneori, totuși, trisomia poate fi rezultatul unei încălcări a separării cromatidelor surori în meioza II. În acest caz, doi cromozomi complet identici ajung într-un singur gamet, care, dacă este fertilizat de spermatozoizi normali, va da un zigot trisomic. Acest tip de mutație cromozomială care duce la trisomie se numește nondisjuncție cromozomială. Diferențele dintre rezultatele tulburărilor de segregare a cromozomilor în meioza I și II sunt ilustrate în Fig. 1. Trisomiile autozomale apar din cauza nedisjuncției cromozomilor, care se observă în principal în oogeneză, dar nedisjuncția autozomilor poate apărea și în spermatogeneză. Nedisjuncția cromozomală poate apărea și în stadiile incipiente ale clivajului unui ovul fertilizat. În acest caz, în organism este prezentă o clonă de celule mutante, care poate ocupa o parte mai mare sau mai mică a organelor și țesuturilor și poate da uneori manifestări clinice similare cu cele observate cu trisomia obișnuită.

Motivele nondisjuncției cromozomilor rămân neclare. Faptul cunoscut al legăturii dintre nondisjuncția cromozomală (în special cromozomul 21) și vârsta maternă încă nu are o interpretare clară. Unii cercetători cred că acest lucru se poate datora unui interval de timp semnificativ între conjugarea cromozomilor și formarea chiasmelor, care apar la fătul feminin, adică. destul de precoce și cu segregare cromozomială în diakineză observată la femeile aflate la vârsta fertilă. Consecința îmbătrânirii ovocitelor poate fi afectarea formării fusului și a altor tulburări ale mecanismelor de completare a meiozei I. Se ia în considerare și versiunea despre absența formării chiasmei în meioza I la fetușii de sex feminin, care sunt necesare pentru segregarea cromozomală normală ulterioară.

Nedisjuncție în meioză I Nondisjuncție în meioză II

Orez. 1. Nondisjuncția meiotică

CAPITOLUL 3. TRIZOMIA PE CROMOZOMUL 21 SAU SINDROMUL DOWN

3.1 Caracteristicile citogenetice ale sindromului Down

Trisomia 21, sau sindromul Down, este cea mai frecventă dintre trisomii și, în general, una dintre cele mai frecvente boli ereditare. Natura citogenetică a sindromului Down a fost stabilită de J. Lejeune în 1959. Sindromul apare cu o frecvență medie de 1 la 700 de născuți vii, dar frecvența sindromului depinde de vârsta mamelor și crește odată cu creșterea sa. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, rata natalității pacienților cu sindrom Down ajunge la 4%.

Cauzele citogenetice ale sindromului Down sunt trisomia regulată tAF 95%, translocațiile cromozomului 21 la alți cromozomi tAF 3% și mozaicismul tAF 2%. Studiile genetice moleculare au făcut posibilă identificarea unei regiuni critice a cromozomului 21 responsabilă pentru principalele manifestări clinice ale sindromului Down, tAF 21q22.

Sindromul Down poate fi cauzat și de translocarea robertsoniană. Dacă sunt implicați cromozomii 21 și 14, ceea ce este adesea cazul, rezultatul poate fi un zigot cu trisomie 21, care va avea ca rezultat un copil cu sindrom Down. Pentru translocațiile robertsoniene care implică cromozomul 21, riscul de a avea un astfel de copil este de 13% dacă purtătorul translocației este mama și de 3% dacă purtătorul tAF este tatăl. Trebuie avută în vedere în permanență posibilitatea de a naște un copil cu boala Down unor părinți cu translocație robertsoniană, care implică cromozomul 2/, deoarece riscul de renaștere a unui copil afectat este diferit cu trisomia 21 obișnuită, cauzată prin nedisjuncția cromozomilor și trisomia 21, asociată cu un purtător, datorită translocației robertsoniene de către unul dintre părinți. În cazul în care translocarea robertsoniană este rezultatul unei fuziuni a brațelor lungi ale cromozomului 21, toți gameții vor fi dezechilibrati: 50% vor avea doi cromozomi 21 și 50% vor fi nulozomi pe cromozomul 21. Într-o familie în care unul al părinților este purtător al unei astfel de translocări, toți copiii vor avea sindromul Down.

Riscul de recurență pentru trisomia 21 obișnuită este de aproximativ 1:100 și depinde de vârsta mamei. În cazul translocației familiale, ratele de risc variază de la 1 la 3% dacă purtătorul de translocare este tatăl și de la 10 la 15% dacă purtătorul de translocare este mama. După cum sa menționat deja, în cazuri rare de translocare 21q21q, riscul de recurență este de 100%.

Orez. 2 Reprezentare schematică a cariotipului unui bărbat care suferă de sindrom Down. Nedisjuncția cromozomilor G21 într-unul dintre gameți a dus la trisomie pe acest cromozom

Astfel, variantele citogenetice ale sindromului Down sunt diverse. Cu toate acestea, majoritatea (94tAF95%) sunt cazuri de trisomie 21 simplă completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză. Mai mult, contribuția maternă a nondisjuncției la aceste forme gametice ale bolii este de 80%, iar contribuția paternă la tAF este de doar 20%. Motivele acestei diferențe sunt neclare.O mică proporție (aproximativ 2%) dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaic (47+21/46). Aproximativ 3% dintre pacienții cu sindrom Down au o formă de translocație de grisomie similară translocațiilor robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproape 50% din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători și 50% din translocațiile tAF apar de novo.

Raportul dintre băieți și fete în rândul nou-născuților cu sindrom Down este de 1:1.

3.2 Manifestări clinice ale sindromului Down

Sindromul Down, trisomia 21, tAF este cea mai studiată boală cromozomială. Incidența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700 și 1:800 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice între părinții de aceeași vârstă. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la 45 de ani este de aproximativ 3%. O incidență mare a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) se observă la femeile care nasc devreme (înainte de 18 ani). În consecință, pentru comparațiile populaționale ale frecvenței nașterilor copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care naște după 30–35 de ani, dintre toate cele care naște) . Această distribuție se modifică uneori în 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Datorită înjumătățirii numărului de femei care nasc după 35 de ani, în ultimii 15 ani în Belarus și Rusia numărul copiilor cu sindrom Down a scăzut cu 17–20%. Creșterea frecvenței odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar în același timp este necesar să înțelegem că majoritatea copiilor cu sindrom Down se nasc din mame care au sub 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă comparativ cu grupa mai în vârstă.

Orez. 3 Dependenţa frecvenţei naşterilor copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura de specialitate descrie nașterea copiilor cu sindrom Down în anumite perioade de timp în unele țări (orașe, provincii).

Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan al nondisjuncției cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Simptomele clinice ale sindromului Down sunt variate: acestea includ malformații congenitale, tulburări de dezvoltare postnatală a sistemului nervos, imunodeficiență secundară etc.

Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderat severă (8tAF10% sub medie). Multe simptome ale sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune diagnosticul corect al sindromului Down în maternitate în nu mai puțin de

Orez. 4 Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, macroglosie a feței rotunde și epicantus la gură deschisă, hipertelorism, nas lat, strabism)

90% din cazuri. Dismorfiile cranio-faciale includ forma ochiului mongoloid (din acest motiv sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), o față rotundă turtită, un dors plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă), brahicefalie și urechi deformate (Fig. 4).

Cele trei figuri prezintă fotografii ale copiilor de diferite vârste și toate au trăsături caracteristice și semne de disembriogeneză.

Caracteristic este hipotonia musculară combinată cu laxitatea articulară (Fig. 5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări caracteristice ale dermatoglifelor (cu patru degete, sau VlobezyanyaV, pliu pe palma Fig. 5.6, două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziție înaltă a triradiusului etc.) . Defectele gastrointestinale sunt rare. Frecvența oricărui simptom în 100% din cazuri, cu excepția staturii mici, nu a fost observată. În tabel Figurile 5.2 și 5.3 prezintă frecvența semnelor externe ale sindromului Down și a malformațiilor congenitale majore ale organelor interne.

Diagnosticul sindromului Down se face pe baza frecvenței unei combinații de mai multe simptome (Tabelele 1 și 2). Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența lui 4tAF5 indică în mod sigur sindromul Down: 1) aplatizarea profilului facial (90%); 2) absența reflexului de sugere (85%); 3) hipotonie musculară (80%); 4) Forma ochiului mongoloid (80%); 5) exces de piele pe gât (80%); 6) laxitate articulară (80%); 7) pelvis displazic (70%); 8) urechi displazice (deformate) (40%); 9) clinodactilie a degetului mic (60%); 10) pliu de flexie cu patru degete (linie transversală) pe palmă (40%). Dinamica dezvoltării fizice și mentale a copilului este de mare importanță pentru diagnostic. Cu sindromul Down, ambele sunt întârziate. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Întârzierea dezvoltării mentale ajunge la imbecilitate dacă nu se folosesc metode speciale de predare. Copiii cu sindrom Down sunt afectuoși, atenți, ascultători și răbdători atunci când învață. IQ (10) variază foarte mult în rândul copiilor (de la 25 la 75). Reacția copiilor cu sindrom Down la factorii de mediu este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Au o lipsă de greutate corporală și o deficiență severă de vitamine.

Masa 1. Cele mai frecvente semne externe ale sindromului Down (conform G.I. Lazyuk cu suplimentare)

Masa 2. Principalele malformații congenitale ale organelor interne în sindromul Down (conform G.I. Lazyuk cu adaosuri)

Defectele congenitale ale organelor interne și capacitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duc adesea la deces în primii 5 ani.

Consecința imunității alterate și a insuficienței sistemelor de reparare (pentru ADN-ul deteriorat) sunt leucemia, adesea întâlnită la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidismul congenital și alte forme de anomalii cromozomiale. Un studiu citogenetic la copii este indicat atât pentru sindromul Down suspectat, cât și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii de la părinți și rudele acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul ar trebui să evite recomandările directe pentru planificarea sarcinii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales având în vedere posibilitățile de diagnostic prenatal.

Nemulțumirea la pacienți este adesea cauzată de forma de raportare despre sindromul Down la un copil. Un diagnostic al sindromului Down pe baza caracteristicilor fenotipice poate fi pus de obicei imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să le spui părinților tăi măcar suspiciunile tale cât mai curând posibil după naștere. Nu este practic să informați pe deplin părinții unui copil cu sindrom Down imediat după naștere. Ar trebui oferite suficiente informații pentru a răspunde întrebărilor lor imediate și pentru a le menține până în ziua în care devine posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita recriminarea soților și o descriere a investigațiilor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce părinții și-au revenit cel puțin parțial din stresul nașterii, de obicei în decurs de 1 zi. Până în acest moment, ei au un set de întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Ambii părinți sunt invitați la această întâlnire. În această perioadă, este încă prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece aceste concepte noi și complexe necesită timp pentru a fi absorbite.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este important să rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

Îngrijirea medicală pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt. Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Nutriția ar trebui să fie completă. Este nevoie de îngrijire atentă pentru un copil bolnav, protecție împotriva acțiunii factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple, să creeze familii.

CAPITOLUL 3. SINDROMUL EDWARDS tAU TRISOMIE 18

Studiile citogenetice relevă de obicei trisomia 18 obișnuită. Ca și în cazul sindromului Down, există o relație între frecvența trisomiei 18 și vârsta maternă. În cele mai multe cazuri, cromozomul suplimentar este de origine maternă. Aproximativ 10% din trisomia 18 sunt cauzate de mozaicism sau rearanjamente dezechilibrate, cel mai adesea translocații robertsoniene.

Orez. 7 Trisomia cariotip 18

Nu există diferențe clinice între formele distincte citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards este de 1:5000 și 1:7000 de nou-născuți. Raportul dintre băieți și fete este de 1:3. Motivele predominării fetelor bolnave sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu întreaga durată a sarcinii (nașterea la termen). În fig. 8-9 sunt prezentate malformațiile caracteristice unui sindrom Edwards. În primul rând, acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale.

Orez. 8 Nou-născut cu VaVaVaVa VaFig. 9 Caracteristica sindromului Edwards. sindromul Edwards Occiput proeminent; poziția degetelor de Vamicrogenia; flexor (varsta copilului 2 luni) pozitia mainii

Craniul are formă dolicocefală; maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici; fisurile palpebrale sunt înguste și scurte; urechile sunt deformate și coborâte. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior dezvoltat anormal (călcâiul iese în afară și se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. Spina bifida și buza despicată sunt rare (5% din cazurile cu sindrom Edwards).

Simptomele variate ale sindromului Edwards se manifestă doar parțial la fiecare pacient. Frecvența defectelor congenitale individuale este dată în tabel. 3.

Tabelul 3. Principalele defecte congenitale în sindromul Edwards (conform G.I. Lazyuk)

Articolul se bazează pe lucrările Prof. Bue.

Oprirea dezvoltării embrionului duce ulterior la expulzarea ovulului fecundat, care se manifestă sub formă de avort spontan. Cu toate acestea, în multe cazuri, dezvoltarea se oprește în stadii foarte incipiente și însăși faptul concepției rămâne necunoscut femeii. Într-un procent mare de cazuri, astfel de avorturi spontane sunt asociate cu anomalii cromozomiale la nivelul embrionului.

Avorturi spontane

Avorturile spontane, definite ca „întreruperea spontană a sarcinii între momentul concepției și perioada de viabilitate a fătului”, sunt în multe cazuri foarte greu de diagnosticat: un număr mare de avorturi spontane apar în stadii foarte incipiente: nu există întârziere în menstruație, sau această întârziere este atât de mică încât femeia în sine nu bănuiește că este însărcinată.

Date clinice

Expulzarea ovulului poate apărea brusc sau poate fi precedată de simptome clinice. Mai des risc de avort spontan se manifestă prin scurgeri de sânge și dureri în abdomenul inferior, transformându-se în contracții. Urmează expulzarea ovulului fecundat și dispariția semnelor de sarcină.

Examenul clinic poate evidenția o discrepanță între vârsta gestațională estimată și dimensiunea uterului. Nivelurile hormonale din sânge și urină pot fi reduse drastic, indicând o lipsă a viabilității fetale. Examinarea cu ultrasunete vă permite să clarificați diagnosticul, dezvăluind fie absența unui embrion („ovul gol”), fie întârzierea dezvoltării și absența bătăilor inimii.

Manifestările clinice ale avortului spontan variază semnificativ. În unele cazuri, un avort spontan trece neobservat, în altele este însoțit de sângerare și poate necesita chiuretajul cavității uterine. Cronologia simptomelor poate indica indirect cauza avortului spontan: observarea de la începutul sarcinii, încetarea creșterii uterine, dispariția semnelor de sarcină, o perioadă „tăcută” timp de 4-5 săptămâni și apoi expulzarea ovulului fertilizat indică cel mai adesea. anomalii cromozomiale ale embrionului și Corespondența perioadei de dezvoltare a embrionului cu perioada de avort spontan vorbește în favoarea cauzelor materne ale avortului spontan.

Date anatomice

Analiza materialului din avorturile spontane, a cărui colectare a început la începutul secolului al XX-lea la Instituția Carnegie, a relevat un procent uriaș de anomalii de dezvoltare în rândul avorturilor timpurii.

În 1943, Hertig și Sheldon au publicat rezultatele unui studiu patologic al materialului din 1000 de avorturi spontane timpurii. Au exclus cauzele materne ale avortului spontan în 617 cazuri. Datele actuale indică faptul că embrionii macerați în membrane aparent normale pot fi, de asemenea, asociați cu anomalii cromozomiale, care au totalizat aproximativ 3/4 din toate cazurile din acest studiu.

Studiile ulterioare ale lui Mikamo și Miller și Polonia au făcut posibilă clarificarea relației dintre momentul avortului spontan și incidența tulburărilor de dezvoltare a fătului. S-a dovedit că, cu cât perioada de avort spontan este mai scurtă, cu atât frecvența anomaliilor este mai mare. În materialele avorturilor spontane care au apărut înainte de a 5-a săptămână de la concepție, anomalii morfologice macroscopice ale ovulului fetal sunt întâlnite în 90% din cazuri, cu o perioadă de avort spontan de 5 până la 7 săptămâni după concepție - în 60%, cu o perioadă mai mare. peste 7 săptămâni de la concepție - în mai puțin de 15-20%.

Importanța opririi dezvoltării embrionului în avorturile spontane timpurii a fost demonstrată în primul rând de cercetările fundamentale ale lui Arthur Hertig, care în 1959 a publicat rezultatele unui studiu asupra embrionilor umani până la 17 zile după concepție. A fost rodul celor 25 de ani de muncă.

La 210 femei sub 40 de ani supuse histerectomiei (înlăturarea uterului), data intervenției chirurgicale a fost comparată cu data ovulației (posibilă concepție). După operație, uterul a fost supus celui mai amănunțit examen histologic pentru a identifica o posibilă sarcină de scurtă durată. Dintre cele 210 de femei, doar 107 au fost reținute în studiu din cauza detectării semnelor de ovulație și a absenței unor tulburări grave ale trompelor și ovarelor care ar împiedica sarcina. Au fost găsiți 34 de saci gestaționali, dintre care 21 de saci gestaționali aparent normali, iar 13 (38%) prezentau semne evidente de anomalii, care, conform Hertig, ar duce în mod necesar la avort spontan fie în stadiul de implantare, fie la scurt timp după implantare. Deoarece la acel moment nu era posibil să se efectueze cercetări genetice asupra ouălor fertilizate, cauzele tulburărilor de dezvoltare ale embrionilor au rămas necunoscute.

La examinarea femeilor cu fertilitate confirmată (toți pacienții au avut mai mulți copii), s-a constatat că unul din trei ovule fecundate prezenta anomalii și a avortat înainte de apariția semnelor de sarcină.

Date epidemiologice și demografice

Simptomele clinice neclare ale avorturilor spontane timpurii duc la faptul că un procent destul de mare de avorturi spontane pe termen scurt trec neobservate de femei.

În sarcinile confirmate clinic, aproximativ 15% din toate sarcinile se termină cu avort spontan. Majoritatea avorturilor spontane (aproximativ 80%) apar în primul trimestru de sarcină. Totuși, dacă ținem cont de faptul că avorturile spontane apar adesea la 4-6 săptămâni de la întreruperea sarcinii, putem spune că mai mult de 90% din toate avorturile spontane sunt asociate cu primul trimestru.

Studii demografice speciale au făcut posibilă clarificarea frecvenței mortalității intrauterine. Deci, franceză și birmană în 1953 - 1956. a înregistrat toate sarcinile în rândul femeilor de pe insula Kanai și a arătat că din 1000 de sarcini diagnosticate după 5 săptămâni, 237 nu au avut ca rezultat nașterea unui copil viabil.

Analiza rezultatelor mai multor studii a permis lui Leridon să întocmească un tabel al mortalității intrauterine, care include și eșecurile de fertilizare (actul sexual la momentul optim - în 24 de ore după ovulație).

Toate aceste date indică o frecvență uriașă a avorturilor spontane și rolul important al tulburărilor de dezvoltare ale ovulului în această patologie.

Aceste date reflectă frecvența generală a tulburărilor de dezvoltare, fără a evidenția factori specifici exo- și endogeni (imunologici, infecțioși, fizici, chimici etc.) printre aceștia.

Este important de menționat că, indiferent de cauza efectelor dăunătoare, atunci când se studiază materialul din avorturi spontane, o frecvență foarte mare a tulburărilor genetice (aberații cromozomiale (cele mai bine studiate până în prezent) și mutații genetice) și anomalii de dezvoltare, cum ar fi defecte. în dezvoltarea tubului neural, este descoperit.

Anomalii cromozomiale responsabile pentru oprirea dezvoltării sarcinii

Studiile citogenetice ale materialului de avort spontan au făcut posibilă clarificarea naturii și frecvenței anumitor anomalii cromozomiale.

Frecvența generală

Atunci când se evaluează rezultatele unor serii mari de analize, trebuie avute în vedere următoarele. Rezultatele studiilor de acest fel pot fi influențate semnificativ de următorii factori: metoda de colectare a materialului, frecvența relativă a avorturilor spontane anterioare și ulterioare, proporția materialului de avort indus în studiu, care de multe ori nu poate fi estimat cu exactitate, succesul de cultivare a culturilor de celule abortus și analiza cromozomială a materialului, metode subtile de prelucrare a materialului macerat.

Estimarea generală a frecvenței aberațiilor cromozomiale în avortul spontan este de aproximativ 60%, iar în primul trimestru de sarcină - de la 80 la 90%. După cum se va arăta mai jos, analiza bazată pe etapele dezvoltării embrionului ne permite să tragem concluzii mult mai precise.

Frecventa relativa

Aproape toate studiile mari ale aberațiilor cromozomiale în materialul avortului spontan au dat rezultate uimitor de similare în ceea ce privește natura anomaliilor. Anomalii cantitative reprezintă 95% din toate aberațiile și sunt distribuite după cum urmează:

Anomalii cromozomiale cantitative

Diferite tipuri de aberații cromozomiale cantitative pot rezulta din:

• eșecuri de diviziune meiotică: vorbim de cazuri de „nedisjuncție” (neseparare) a cromozomilor perechi, ceea ce duce la apariția fie a trisomiei, fie a monosomiei. Nediviziunea poate avea loc fie în timpul primei sau celei de-a doua diviziuni meiotice și poate implica atât ovule, cât și spermatozoizi.
• eșecuri care apar în timpul fertilizării:: cazuri de fecundare a unui ovul de către doi spermatozoizi (dispermie), rezultând un embrion triploid.
• eşecuri care apar în timpul primelor diviziuni mitotice: Tetraploidia completă apare atunci când prima diviziune are ca rezultat duplicarea cromozomilor, dar nediviziunea citoplasmei. Mozaicele apar în cazul unor defecțiuni similare în etapa divizărilor ulterioare.

Monozomie

Monozomia X (45,X) este una dintre cele mai frecvente anomalii ale materialului din avorturile spontane. La naștere corespunde sindromului Shereshevsky-Turner, iar la naștere este mai puțin frecventă decât alte anomalii cantitative ale cromozomilor sexuali. Această diferență izbitoare între incidența relativ mare a cromozomilor X suplimentari la nou-născuți și detectarea relativ rară a monosomiei X la nou-născuți indică letalitatea ridicată a monosomiei X la făt. În plus, de remarcat este frecvența foarte mare a mozaicurilor la pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner. În materialul avorturilor spontane, dimpotrivă, mozaicurile cu monosomie X sunt extrem de rare. Datele cercetării au arătat că doar mai puțin de 1% din toate cazurile de monosomie X ajung la data scadenței. Monosomiile autozomale în materialele de avort spontan sunt destul de rare. Acest lucru este în contrast puternic cu incidența ridicată a trisomiilor corespunzătoare.

Trisomie

În materialul din avorturile spontane, trisomiile reprezintă mai mult de jumătate din toate aberațiile cromozomiale cantitative. Este de remarcat faptul că, în cazurile de monosomie, cromozomul lipsă este de obicei cromozomul X, iar în cazurile de cromozomi redundanți, cromozomul suplimentar se dovedește cel mai adesea a fi un autozom.

Identificarea precisă a cromozomului suplimentar a devenit posibilă datorită metodei G-banding. Cercetările au arătat că toți autozomii pot participa la non-disjuncție (vezi tabelul). Este de remarcat faptul că cei trei cromozomi întâlniți cel mai des în trisomiile la nou-născuți (al 15-lea, al 18-lea și al 21-lea) se găsesc cel mai adesea în trisomiile letale la embrioni. Variațiile frecvențelor relative ale diferitelor trisomii la embrioni reflectă în mare măsură intervalul de timp în care are loc moartea embrionilor, deoarece cu cât combinația de cromozomi este mai letală, cu atât are loc mai devreme oprirea dezvoltării, cu atât mai rar va fi detectată o astfel de aberație. în materialele avorturilor spontane (cu cât perioada de dezvoltare a arestului este mai scurtă, cu atât este mai dificilă detectarea unui astfel de embrion).

Triploidie

Extrem de rare la născuți morti, triploidiile sunt a cincea cea mai frecventă anomalie cromozomială la specimenele de avort spontan. În funcție de raportul cromozomilor sexuali, pot exista 3 variante de triploidie: 69XYY (cel mai rar), 69, XXX și 69, XXY (cea mai comună). Analiza cromatinei sexuale arată că, cu configurația 69, XXX, de cele mai multe ori este detectat un singur aglomerat de cromatină, iar cu configurația 69, XXY, cel mai adesea nu este detectată nicio cromatina sexuală.

Figura de mai jos ilustrează diferitele mecanisme care duc la dezvoltarea triploidiei (diandrie, diginie, dispersie). Folosind metode speciale (markeri cromozomiali, antigeni de histocompatibilitate), a fost posibil să se stabilească rolul relativ al fiecăruia dintre aceste mecanisme în dezvoltarea triploidiei în embrion. S-a dovedit că în 50 de cazuri de observații, triploidia a fost o consecință a diginiei în 11 cazuri (22%), diandriei sau dispermiei - în 20 de cazuri (40%), dispermiei - în 18 cazuri (36%).

Tetraploidie

Tetraploidia apare în aproximativ 5% din cazurile de aberații cromozomiale cantitative. Cele mai frecvente tetraploidii sunt 92, XXXX. Astfel de celule conțin întotdeauna 2 aglomerări de cromatină sexuală. În celulele cu tetraploidie 92, XXYY, cromatina sexuală nu este niciodată vizibilă, dar în ele sunt detectați 2 cromozomi Y fluorescenți.

Aberații duble

Frecvența ridicată a anomaliilor cromozomiale în materialul avortului explică frecvența ridicată a anomaliilor combinate în același embrion. În schimb, anomaliile combinate sunt extrem de rare la nou-născuți. De obicei, în astfel de cazuri, se observă combinații de anomalii ale cromozomilor sexuali și anomalii autozomale.

Datorită frecvenței mai mari a trisomiilor autozomale în materialul avorturilor spontane, cu anomalii cromozomiale combinate în avorturi, apar cel mai adesea trisomiile duble autosomale. Este dificil de spus dacă astfel de trisomii sunt asociate cu o dublă „non-disjuncție” în același gamet sau cu întâlnirea a doi gameți anormali.

Frecvența combinațiilor de diferite trisomii în același zigot este aleatorie, ceea ce sugerează că apariția trisomiilor duble este independentă una de cealaltă.

Combinația a două mecanisme care duc la apariția anomaliilor duble ajută la explicarea apariției altor anomalii cariotip care apar în timpul avorturilor spontane. „Non-disjuncția” în timpul formării unuia dintre gameți în combinație cu mecanismele de formare a poliploidiei explică apariția zigoților cu 68 sau 70 de cromozomi. Eșecul primei diviziuni mitotice la un astfel de zigot cu trisomie poate duce la cariotipuri precum 94,XXXX,16+,16+.

Anomalii cromozomiale structurale

Conform studiilor clasice, frecvența aberațiilor cromozomiale structurale în materialul de avort spontan este de 4-5%. Cu toate acestea, multe studii au fost făcute înainte de utilizarea pe scară largă a benzilor G. Cercetările moderne indică o frecvență mai mare a anomaliilor cromozomiale structurale în avorturi. Se găsesc o mare varietate de anomalii structurale. În aproximativ jumătate din cazuri aceste anomalii sunt moștenite de la părinți, în aproximativ jumătate din cazuri apar de novo.

Influența anomaliilor cromozomiale asupra dezvoltării zigotului

Anomaliile cromozomiale ale zigotului apar de obicei în primele săptămâni de dezvoltare. Determinarea manifestărilor specifice fiecărei anomalii este asociată cu o serie de dificultăți.

În multe cazuri, stabilirea vârstei gestaționale atunci când se analizează materialul din avorturi spontane este extrem de dificilă. De obicei, perioada de concepție este considerată a 14-a zi a ciclului, dar femeile cu avort spontan se confruntă adesea cu întârzieri ale ciclului. În plus, poate fi foarte dificil să se stabilească data „morții” a ovulului fecundat, deoarece poate trece mult timp de la momentul morții până la avort spontan. În cazul triploidiei, această perioadă poate fi de 10-15 săptămâni. Utilizarea medicamentelor hormonale poate prelungi și mai mult acest timp.

Ținând cont de aceste rezerve, putem spune că cu cât vârsta gestațională la momentul morții ovulului fecundat este mai scurtă, cu atât frecvența aberațiilor cromozomiale este mai mare. Potrivit cercetărilor lui Creasy și Lauritsen, cu avorturi spontane înainte de 15 săptămâni de sarcină, frecvența aberațiilor cromozomiale este de aproximativ 50%, cu o perioadă de 18 - 21 de săptămâni - aproximativ 15%, cu o perioadă mai mare de 21 de săptămâni - aproximativ 5. -8%, ceea ce corespunde aproximativ cu frecvența aberațiilor cromozomiale în studiile de mortalitate perinatală.

Manifestări fenotipice ale unor aberații cromozomiale letale

Monozomia X de obicei încetează să se dezvolte la 6 săptămâni după concepție. În două treimi din cazuri, vezica fetală care măsoară 5-8 cm nu conține un embrion, dar există o formațiune asemănătoare cordonului cu elemente de țesut embrionar, resturi ale sacului vitelin, placenta conține trombi subamniotici. Într-o treime din cazuri, placenta are aceleași modificări, dar se găsește un embrion morfologic neschimbat care a murit la vârsta de 40-45 de zile după concepție.

Cu tetraploidie dezvoltarea se oprește la 2-3 săptămâni după concepție; din punct de vedere morfologic, această anomalie se caracterizează printr-un „sac amniotic gol”.

Pentru trisomii Se observă diferite tipuri de anomalii de dezvoltare, în funcție de care cromozom este cel suplimentar. Cu toate acestea, în marea majoritate a cazurilor, dezvoltarea se oprește în stadii foarte incipiente și nu sunt detectate elemente ale embrionului. Acesta este un caz clasic de „ovul fertilizat gol” (anembrion).

Trisomia 16, o anomalie foarte frecventă, se caracterizează prin prezența unui ovul fetal mic cu diametrul de aproximativ 2,5 cm, în cavitatea corială există un mic sac amniotic de aproximativ 5 mm în diametru și un rudiment embrionar de 1-2 mm. Cel mai adesea, dezvoltarea se oprește în stadiul de disc embrionar.

Cu unele trisomii, de exemplu, cu trisomiile 13 și 14, este posibil ca embrionul să se dezvolte înainte de aproximativ 6 săptămâni. Embrionii se caracterizează printr-o formă a capului ciclocefalic cu defecte în închiderea coliculilor maxilari. Placentele sunt hipoplazice.

Fetușii cu trisomie 21 (sindromul Down la nou-născuți) nu au întotdeauna anomalii de dezvoltare, iar dacă au, sunt minori și nu își pot provoca moartea. Placentele în astfel de cazuri sunt sărace în celule și par să fi încetat să se dezvolte într-un stadiu incipient. Moartea embrionului în astfel de cazuri pare a fi o consecință a insuficienței placentare.

Derapaje. O analiză comparativă a datelor citogenetice și morfologice ne permite să distingem două tipuri de alunițe: alunite hidatiforme clasice și alunițe triploide embrionare.

Avorturile spontane cu triploidie au o imagine morfologică clară. Acest lucru este exprimat într-o combinație de degenerescență chistică completă sau (mai des) parțială a placentei și a sacului amniotic cu un embrion, a cărui dimensiune (embrionul) este foarte mică în comparație cu sacul amniotic relativ mare. Examenul histologic evidențiază nu hipertrofie, ci hipotrofie a trofoblastului modificat vezicular, formând microchisturi ca urmare a numeroaselor invaginări.

Împotriva, aluniță clasică nu afectează nici sacul amniotic, nici embrionul. Veziculele relevă formarea excesivă de sincitiotrofoblast cu vascularizare pronunțată. Citogenetic, majoritatea alunițelor hidatiforme clasice au un cariotip de 46.XX. Studiile efectuate au permis stabilirea anomaliilor cromozomiale implicate în formarea aluniței hidatiform. Cei 2 cromozomi X dintr-o aluniță hidatiformă clasică s-au dovedit a fi identici și de origine paternă. Mecanismul cel mai probabil pentru dezvoltarea aluniței hidatiforme este androgeneza adevărată, care apare ca urmare a fertilizării unui ovul de către un spermatozoid diploid rezultat din eșecul celei de-a doua diviziuni meiotice și excluderea completă ulterioară a materialului cromozomial al oului. Din punct de vedere al patogenezei, astfel de tulburări cromozomiale sunt apropiate de tulburările din triploidie.

Estimarea frecvenței anomaliilor cromozomiale în momentul concepției

Puteți încerca să calculați numărul de zigoți cu anomalii cromozomiale la concepție, pe baza frecvenței anomaliilor cromozomiale găsite în materialul de avort spontan. Cu toate acestea, în primul rând, trebuie remarcat faptul că similitudinea izbitoare a rezultatelor studiilor despre materialul avortului spontan efectuate în diferite părți ale lumii sugerează că anomaliile cromozomiale la momentul concepției sunt un fenomen foarte caracteristic în reproducerea umană. În plus, se poate afirma că cele mai puțin frecvente anomalii (de exemplu, trisomia A, B și F) sunt asociate cu oprirea dezvoltării în stadii foarte incipiente.

Analiza frecvenței relative a diferitelor anomalii care apar în timpul nedisjuncției cromozomilor în timpul meiozei ne permite să tragem următoarele concluzii importante:

1. Singura monosomie găsită în materialul de avort spontan este monosomia X (15% din toate aberațiile). Dimpotrivă, monosomiile autozomale nu se găsesc practic în materialul avorturilor spontane, deși teoretic ar trebui să existe tot atâtea dintre ele ca și trisomiile autozomale.

2. În grupul trisomiilor autozomale, frecvența trisomiilor diferiților cromozomi variază semnificativ. Studiile care utilizează metoda G-banding au arătat că toți cromozomii pot fi implicați în trisomie, dar unele trisomii sunt mult mai frecvente, de exemplu, trisomia 16 apare în 15% din toate trisomiile.

Din aceste observații putem concluziona că, cel mai probabil, frecvența nedisjuncției diferiților cromozomi este aproximativ aceeași, iar frecvența diferită a anomaliilor în materialul avortului spontan se datorează faptului că aberațiile cromozomiale individuale duc la oprirea dezvoltării foarte devreme. stadii și, prin urmare, sunt greu de detectat.

Aceste considerații ne permit să calculăm aproximativ frecvența reală a anomaliilor cromozomiale în momentul concepției. Calculele făcute de Bouet au arătat că fiecare a doua concepție produce un zigot cu aberații cromozomiale.

Aceste cifre reflectă frecvența medie a aberațiilor cromozomiale în timpul concepției în populație. Cu toate acestea, aceste cifre pot varia semnificativ între diferitele cupluri căsătorite. Pentru unele cupluri, riscul de a dezvolta aberații cromozomiale în momentul concepției este semnificativ mai mare decât riscul mediu în populație. În astfel de cupluri căsătorite, avorturile spontane pe termen scurt apar mult mai des decât în ​​alte cupluri căsătorite.

Aceste calcule sunt confirmate de alte studii efectuate folosind alte metode:

1. Cercetări clasice de Hertig
2. Determinarea nivelului de hormon corionic (CH) în sângele femeilor după 10 zile de la concepție. Adesea, acest test se dovedește a fi pozitiv, deși menstruația vine la timp sau cu o ușoară întârziere, iar femeia nu observă subiectiv debutul sarcinii („sarcina biochimică”)
3. Analiza cromozomiala a materialului obtinut in timpul avorturilor induse a aratat ca in timpul avorturilor la o perioada de 6-9 saptamani (4-7 saptamani dupa conceptie) frecventa aberatiilor cromozomiale este de aproximativ 8%, iar in timpul avorturilor induse la o perioada de 5 saptamani. (3 săptămâni după concepție) această frecvență crește la 25%.
4. Nedisjuncția cromozomală s-a dovedit a fi foarte frecventă în timpul spermatogenezei. Deci, Pearson și colab. a constatat că probabilitatea de nedisjuncție în timpul spermatogenezei pentru cromozomul 1 este de 3,5%, pentru cromozomul 9 - 5%, pentru cromozomul Y - 2%. Dacă alți cromozomi au o probabilitate de nedisjuncție de aproximativ aceeași ordine, atunci doar 40% din toți spermatozoizii au un set de cromozomi normal.

Modele experimentale și patologie comparativă

Frecvența opririi dezvoltării

Deși diferențele în ceea ce privește tipul de placentație și numărul de fetuși fac dificilă compararea riscului de eșec a dezvoltării unei sarcini la animale domestice și la om, pot fi urmărite anumite analogii. La animalele domestice, procentul de concepții letale variază între 20 și 60%.

Un studiu al mutațiilor letale la primate a dat cifre comparabile cu cele la oameni. Din cele 23 de blastociste izolate de la macaci înainte de concepție, 10 aveau anomalii morfologice grave.

Frecvența anomaliilor cromozomiale

Doar studiile experimentale fac posibilă efectuarea unei analize cromozomiale a zigoților în diferite stadii de dezvoltare și estimarea frecvenței aberațiilor cromozomiale. Studiile clasice ale lui Ford au relevat aberații cromozomiale la 2% dintre fetușii de șoarece între 8 și 11 zile după concepție. Studii ulterioare au arătat că acesta este un stadiu prea avansat al dezvoltării embrionare și că frecvența aberațiilor cromozomiale este mult mai mare (vezi mai jos).

Impactul aberațiilor cromozomiale asupra dezvoltării

O mare contribuție la clarificarea amplorii problemei au avut-o studiile lui Alfred Gropp din Lübeck și Charles Ford din Oxford, efectuate pe așa-numiții „șoareci de tutun” ( Mus poschiavinus). Încrucișarea unor astfel de șoareci cu șoareci normali dă o gamă largă de triploidii și monosomii, ceea ce face posibilă evaluarea influenței ambelor tipuri de aberații asupra dezvoltării.

Datele profesorului Gropp (1973) sunt date în tabel.

Aceste studii au permis confirmarea ipotezei cu privire la probabilitatea egală de apariție a monosomiilor și trisomiilor în timpul concepției: monosomiile autosomale apar cu aceeași frecvență ca și trisomiile, dar zigoții cu monosomii autozomale mor înainte de implantare și nu sunt detectați în materialul avorturilor spontane. .

În trisomii, moartea embrionilor are loc în stadii ulterioare, dar nici un singur embrion în trisomiile autosomale la șoareci nu supraviețuiește până la naștere.

Cercetările grupului lui Gropp au arătat că, în funcție de tipul de trisomie, embrionii mor în momente diferite: cu trisomia 8, 11, 15, 17 - înainte de a 12-a zi după concepție, cu trisomia 19 - mai aproape de data scadenței.

Patogenia opririi dezvoltării din cauza anomaliilor cromozomiale

Un studiu al materialului din avorturi spontane arată că, în multe cazuri de aberații cromozomiale, embriogeneza este brusc perturbată, astfel încât elementele embrionului nu sunt detectate deloc („ouă fecundate goale”, anembrion) (încetarea dezvoltării înainte de 2-3). săptămâni după concepție). În alte cazuri, este posibil să se detecteze elemente ale embrionului, adesea neformate (dezvoltarea se oprește până la 3-4 săptămâni de la concepție). În prezența aberațiilor cromozomiale, embriogeneza este adesea fie imposibilă, fie grav perturbată încă din primele stadii de dezvoltare. Manifestările unor astfel de tulburări se exprimă într-o măsură mult mai mare în cazul monosomiilor autozomale, când dezvoltarea zigotului se oprește în primele zile după concepție, dar în cazul trisomiei cromozomilor, care au o importanță cheie pentru embriogeneză, dezvoltarea se oprește și în primele zile după concepție. De exemplu, trisomia 17 se găsește numai la zigoții care au încetat să se dezvolte în stadiile incipiente. În plus, multe anomalii cromozomiale sunt în general asociate cu o capacitate redusă de a diviza celulele, așa cum arată studiile asupra culturilor de astfel de celule. in vitro.

În alte cazuri, dezvoltarea poate continua până la 5-6-7 săptămâni după concepție, în cazuri rare - mai mult. După cum au arătat cercetările lui Philip, în astfel de cazuri, moartea fătului se explică nu printr-o încălcare a dezvoltării embrionare (defectele detectate în sine nu pot fi cauza morții embrionului), ci printr-o încălcare a formării și funcționării. a placentei (stadiul de dezvoltare fetală este înainte de stadiul de formare a placentei.

Studiile asupra culturilor de celule placentare cu diferite anomalii cromozomiale au arătat că, în majoritatea cazurilor, diviziunea celulelor placentare are loc mult mai lent decât la un cariotip normal. Acest lucru explică în mare măsură de ce nou-născuții cu anomalii cromozomiale au de obicei greutate mică la naștere și greutate placentară redusă.

Se poate presupune că multe tulburări de dezvoltare datorate aberațiilor cromozomiale sunt asociate tocmai cu o capacitate redusă a celulelor de a se diviza. În acest caz, are loc o desincronizare accentuată a proceselor de dezvoltare a embrionului, dezvoltarea placentară și inducerea diferențierii și migrării celulare.

Formarea insuficientă și întârziată a placentei poate duce la malnutriție și hipoxie a embrionului, precum și la o scădere a producției hormonale a placentei, care poate fi un motiv suplimentar pentru dezvoltarea avorturilor spontane.

Studiile asupra liniilor celulare pentru trisomiile 13, 18 și 21 la nou-născuți au arătat că celulele se divid mai lent decât la un cariotip normal, ceea ce se manifestă printr-o scădere a densității celulare în majoritatea organelor.

Misterul este motivul pentru care, cu singura trisomie autozomală compatibilă cu viața (trisomia 21, sindromul Down), în unele cazuri există o întârziere în dezvoltarea embrionului în stadiile incipiente și avort spontan, iar în altele există o dezvoltare neafectată a sarcina și nașterea unui copil viabil. O comparație a culturilor celulare de material din avorturi spontane și nou-născuți la termen cu trisomia 21 a arătat că diferențele în capacitatea celulelor de a se diviza în primul și al doilea caz diferă puternic, ceea ce poate explica soarta diferită a unor astfel de zigoți.

Cauzele aberațiilor cromozomiale cantitative

Studierea cauzelor aberațiilor cromozomiale este extrem de dificilă, în primul rând din cauza frecvenței mari, s-ar putea spune, a universalității acestui fenomen. Este foarte dificil să colectezi corect un grup de control de femei însărcinate; tulburările de spermatogeneză și oogeneză sunt foarte greu de studiat. În ciuda acestui fapt, au fost identificați unii factori etiologici pentru creșterea riscului de aberații cromozomiale.

Factori direct legati de parinti

Influența vârstei materne asupra probabilității de a avea un copil cu trisomie 21 sugerează o posibilă influență a vârstei materne asupra probabilității aberațiilor cromozomiale letale la embrion. Tabelul de mai jos arată relația dintre vârsta maternă și cariotipul materialului de avort spontan.

După cum arată tabelul, nu a existat nicio asociere între vârsta maternă și avorturile spontane asociate cu monosomia X, triploidie sau tetraploidie. O creștere a vârstei medii materne a fost observată pentru trisomiile autozomale în general, dar s-au obținut cifre diferite pentru diferite grupuri de cromozomi. Cu toate acestea, numărul total de observații în grupuri nu este suficient pentru a judeca cu încredere orice tipare.

Vârsta mamei este mai mult asociată cu un risc crescut de avorturi spontane cu trisomii ale grupelor de cromozomi acrocentrici D (13, 14, 15) și G (21, 22), ceea ce coincide și cu statisticile aberațiilor cromozomiale la născuți morti.

Pentru unele cazuri de trisomie (16, 21), a fost determinată originea cromozomului suplimentar. S-a dovedit că vârsta maternă este asociată cu un risc crescut de trisomie doar în cazul de origine maternă a extracromozomului. Vârsta paternă nu a fost asociată cu un risc crescut de trisomie.

În lumina studiilor pe animale, au existat sugestii privind o posibilă legătură între îmbătrânirea gameților și fertilizarea întârziată și riscul de aberații cromozomiale. Îmbătrânirea gameților se referă la îmbătrânirea spermatozoizilor în tractul reproducător feminin, la îmbătrânirea ovulului fie ca urmare a supramaturității în interiorul foliculului, fie ca urmare a întârzierii eliberării ovulului din folicul, fie ca urmare a supramaturitatea tubară (fertilizarea întârziată în tub). Cel mai probabil, legi similare funcționează la oameni, dar dovezi de încredere în acest sens nu au fost încă obținute.

Factori de mediu

S-a demonstrat că probabilitatea aberațiilor cromozomiale la concepție crește la femeile expuse la radiații ionizante. Se presupune o legătură între riscul de aberații cromozomiale și acțiunea altor factori, în special a celor chimici.

Concluzie

1. Nu orice sarcina poate fi mentinuta pentru o perioada scurta. Într-un procent mare de cazuri, avorturile spontane sunt cauzate de anomalii cromozomiale ale fătului și este imposibil să dai naștere unui copil viu. Tratamentul hormonal poate întârzia avortul spontan, dar nu poate ajuta fătul să supraviețuiască.

2. Instabilitatea crescută a genomului soților este unul dintre factorii cauzali ai infertilității și a avortului spontan. Examenul citogenetic cu analiză pentru aberații cromozomiale ajută la identificarea unor astfel de cupluri căsătorite. În unele cazuri de instabilitate genomică crescută, terapia antimutagenă specifică poate ajuta la creșterea probabilității de a concepe un copil sănătos. În alte cazuri, se recomandă inseminarea donatorului sau utilizarea unui ovul de donator.

3. În cazul avortului spontan cauzat de factori cromozomiali, corpul femeii își poate „aminti” răspunsul imunologic nefavorabil la ovulul fecundat (amprenta imunologică). În astfel de cazuri, se poate dezvolta o reacție de respingere pentru embrionii concepuți după inseminarea donatorului sau folosind un ou donator. În astfel de cazuri, se recomandă un examen imunologic special.