Genetica medicala. Detectarea mutației de novo în gena distrofinei și semnificația acesteia pentru consilierea genetică medicală în distrofia musculară Duchenne (observare clinică)
Trei grupuri de oameni de știință americani, independent unul de celălalt, au reușit pentru prima dată să stabilească o legătură între mutațiile anumitor gene și probabilitatea ca un copil să dezvolte tulburări din spectrul autismului, relatează. Noul York Times. În plus, cercetătorii au găsit o confirmare științifică a relației directe identificate anterior între vârsta părinților, în special a taților, și riscul de a dezvolta autism la descendenții lor.
Toate cele trei grupuri s-au concentrat pe un grup rar mutatii genetice, numită „de novo”. Aceste mutații nu sunt moștenite, ci apar în timpul concepției. Ca material genetic, au fost prelevate probe de sânge de la membrii familiei la care părinții nu erau autisti, iar copiii au dezvoltat diverse tulburări din spectrul autismului.
Primul grup de oameni de știință, condus de Matthew W. State, profesor de genetică și psihiatrie infantilă la Universitatea Yale, a cărui activitate a fost publicată pe 4 aprilie în revista Nature, a analizat prezența mutațiilor de novo la 200 de persoane diagnosticate cu autism ai căror părinți, fraţii nu erau autişti. Drept urmare, doi copii au fost descoperiți cu aceeași mutație în aceeași genă și nimic altceva nu i-a conectat în afară de diagnostic.
"E ca și cum joc de săgeți loviți același punct pe țintă cu o săgetă de două ori. Probabilitatea ca mutația descoperită să fie asociată cu autismul este de 99,9999 la sută”, îl citează în publicație profesorul State.
O echipă condusă de Evan E. Eichler, profesor de genetică la Universitatea din Washington, a examinat probe de sânge din 209 familii cu copii autişti şi a găsit aceeaşi mutaţie în aceeaşi genă la un copil. În plus, au fost identificați doi copii cu autism din familii diferite care aveau mutații „de novo” identice, dar în gene diferite. Nu au fost observate astfel de coincidențe în rândul subiecților non-autişti.
Un al treilea grup de cercetători, condus de profesorul Mark J. Daly de la Universitatea Harvard, a găsit mai multe cazuri de mutații de novo în aceleași trei gene la copiii cu autism. Cel puțin o mutație de acest tip este prezentă în genotipul oricărei persoane, dar, crede Daly, persoanele cu autism, în medie, au mult mai multe dintre ele.
Toate cele trei grupuri de cercetători au confirmat, de asemenea, legătura observată anterior între vârsta părinților și autismul la copil. Cu cât părinții sunt mai în vârstă, în special tatăl, cu atât este mai mare riscul de mutații de novo. După ce a analizat 51 de mutații, echipa condusă de profesorul Eichler a descoperit că acest tip de leziuni a fost de patru ori mai frecvente în ADN-ul masculin decât în ADN-ul feminin. Și chiar mai des dacă vârsta bărbatului depășește 35 de ani. Astfel, oamenii de știință sugerează că materialul genetic patern deteriorat primit de descendent la concepție este sursa acelor mutații care duc la dezvoltarea tulburărilor autiste.
Oamenii de știință sunt de acord că căutarea modalităților de a preveni astfel de evoluții va dura mult timp; cercetarea naturii genetice a autismului abia începe. În special, echipele lui Eichler și Daly au găsit dovezi că genele în care au fost găsite mutații de novo sunt implicate în aceleași procese biologice. „Dar acesta este doar vârful aisbergului”, spune profesorul Eichler. „Principalul lucru este că suntem cu toții de acord asupra de unde să începem.”
Schizofrenia este una dintre cele mai misterioase și complexe boli, din multe puncte de vedere. Este dificil de diagnosticat - încă nu există un consens dacă este vorba de o boală sau de multe altele asemănătoare. Este dificil de tratat - acum există doar medicamente care suprimă așa-numitele. simptome pozitive (cum ar fi delirul), dar nu ajută la întoarcerea persoanei la viață plină. Schizofrenia este greu de studiat - niciun alt animal, cu excepția oamenilor, nu suferă de ea, prin urmare, aproape că nu există modele pentru a o studia. Schizofrenia este foarte greu de înțeles din punct de vedere genetic și evolutiv – este plină de contradicții pe care biologii încă nu le pot rezolva. Cu toate acestea, vestea bună este că în anul trecutÎn cele din urmă, lucrurile par să fi avansat. Am discutat deja despre istoria descoperirii schizofreniei și primele rezultate ale studiului acesteia folosind metode neurofiziologice. De data aceasta vom vorbi despre cum caută oamenii de știință motive genetice apariția bolii.
Importanța acestei lucrări nu este că aproape fiecare sută persoană de pe planetă suferă de schizofrenie și progresul în acest domeniu ar trebui cel puțin să simplifice radical diagnosticul - chiar dacă creăm un medicament bun Nu va funcționa imediat. Importanţă cercetare genetică este că deja ne schimbă ideile despre mecanismele fundamentale de moștenire a trăsăturilor complexe. Dacă oamenii de știință reușesc să înțeleagă cum se poate „ascunde” așa ceva în ADN-ul nostru boală complexă ca și schizofrenia, ar reprezenta o descoperire radicală în înțelegerea organizării genomului. Și semnificația unei astfel de lucrări va depăși cu mult psihiatria clinică.
În primul rând, câteva fapte brute. Schizofrenia este o boală mintală severă, cronică, invalidantă, care afectează de obicei oamenii la o vârstă fragedă. Afectează aproximativ 50 de milioane de oameni din întreaga lume (puțin sub 1% din populație). Boala este însoțită de apatie, lipsă de voință, adesea halucinații, iluzii, dezorganizare a gândirii și vorbirii și tulburări motorii. Simptomele cauzează de obicei izolarea socială și scăderea productivității. Riscul crescut de sinucidere la pacienții cu schizofrenie, precum și bolile somatice concomitente, duce la reducerea speranței lor generale de viață cu 10-15 ani. În plus, pacienții cu schizofrenie au mai puțini copii: bărbații au în medie 75 la sută, femeile - 50 la sută.
Ultima jumătate de secol a înregistrat progrese rapide în multe domenii ale medicinei, dar acest progres a afectat cu greu prevenirea și tratamentul schizofreniei. Nu în ultima solutie acest lucru se datorează faptului că încă nu avem o idee clară despre ce fel de încălcare procese biologice este cauza dezvoltării bolii. Această lipsă de înțelegere a dus la faptul că, de la apariția pe piață a primului medicament antipsihotic clorpromazina (denumire comercială: Aminazine) în urmă cu mai bine de 60 de ani, nu a existat nicio schimbare calitativă în tratamentul bolii. Toate antipsihoticele existente în prezent aprobate pentru tratamentul schizofreniei (atât tipice, inclusiv clorpromazina, cât și atipice) au același mecanism de bază de acțiune: reduc activitatea receptorilor dopaminergici, ceea ce elimină halucinațiile și iluziile, dar, din păcate, are un efect redus asupra simptome negative precum apatie, lipsă de voință, tulburări de gândire etc. Nici măcar nu menționăm efecte secundare. O dezamăgire generală în cercetarea schizofreniei este că companiile farmaceutice reduc de multă vreme finanțarea pentru dezvoltarea antipsihoticelor - chiar dacă numărul total studiile clinice sunt doar în creștere. Cu toate acestea, speranța pentru clarificarea cauzelor schizofreniei a venit dintr-o direcție destul de neașteptată - este asociată cu progrese fără precedent în genetica moleculară.
Responsabilitate colectivă
Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că riscul de a se îmbolnăvi este strâns legat de prezența rudelor bolnave. Încercările de stabilire a mecanismului de moștenire a schizofreniei au fost făcute aproape imediat după redescoperirea legilor lui Mendel, chiar la începutul secolului XX. Cu toate acestea, spre deosebire de multe alte boli, schizofrenia nu s-a încadrat în cadrul modelelor mendeliene simple. În ciuda ereditabilității ridicate, nu a fost posibilă asocierea acestuia cu una sau mai multe gene, așa că până la mijlocul secolului, așa-numita. teorii psihogene ale dezvoltării bolii. În acord cu psihanaliza, care a fost extrem de populară până la mijlocul secolului, aceste teorii explicau ereditabilitatea aparentă a schizofreniei nu prin genetică, ci prin caracteristicile de creștere și o atmosferă nesănătoasă în familie. A existat chiar și un astfel de concept ca „părinții schizofrenogeni”.
Cu toate acestea, această teorie, în ciuda popularității sale, nu a trăit mult timp. Punctul final cu privire la întrebarea dacă schizofrenia este o boală ereditară a fost stabilit de studii psihogenetice efectuate deja în anii 60-70. Acestea au fost în primul rând studii pe gemeni, precum și studii asupra copiilor adoptați. Esența studiilor pe gemeni este de a compara probabilitățile de manifestare a unei anumite trăsături - în acest caz, dezvoltarea unei boli - la gemeni identici și fraterni. Întrucât diferența de efecte ale mediului asupra gemenilor nu depinde de faptul că aceștia sunt identici sau fraterni, diferențele dintre aceste probabilități trebuie să provină în principal din faptul că gemenii identici sunt identici genetic, iar gemenii fraterni au, în medie, doar jumătate. aceleași variante de gene.
În cazul schizofreniei, s-a dovedit că concordanța gemenilor identici este de peste 3 ori mai mare decât concordanța gemenilor fraterni: pentru primul este de aproximativ 50 la sută, iar pentru al doilea este mai mică de 15 la sută. Aceste cuvinte trebuie înțelese după cum urmează: dacă ai un frate geamăn identic care suferă de schizofrenie, atunci tu însuți te vei îmbolnăvi cu o probabilitate de 50 la sută. Dacă tu și fratele tău sunteți gemeni fraterni, atunci riscul de a vă îmbolnăvi nu este mai mare de 15%. Calculele teoretice, care iau în considerare în plus și prevalența schizofreniei în populație, estimează contribuția eredității la dezvoltarea bolii la un nivel de 70-80 la sută. Prin comparație, înălțimea și indicele de masă corporală sunt moștenite aproximativ în același mod - trăsături care au fost întotdeauna considerate strâns legate de genetică. Apropo, după cum sa dovedit mai târziu, aceeași ereditabilitate ridicată este caracteristică pentru trei dintre celelalte patru boli psihice majore: tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburarea bipolară și autismul.
Rezultatele studiilor pe gemeni au fost pe deplin confirmate la studierea copiilor care s-au născut din pacienți cu schizofrenie și au fost adoptați în copilăria timpurie de către părinți adoptivi sănătoși. S-a dovedit că riscul lor de a dezvolta schizofrenie nu a fost redus în comparație cu copiii crescuți de părinții lor schizofrenici, ceea ce indică în mod clar rolul cheie al genelor în etiologie.
Și aici ajungem la una dintre cele mai misterioase trăsături ale schizofreniei. Cert este că, dacă se moștenește atât de puternic și, în același timp, are un efect foarte negativ asupra aptitudinii purtătorului (amintim că pacienții cu schizofrenie lasă cel puțin jumătate din mulți descendenți decât oameni sanatosi), atunci cum reuseste sa persista in populatie cel putin ? Această contradicție, în jurul căreia are loc în multe privințe principala luptă între diferite teorii, este numită „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.
Până de curând, oamenii de știință au fost complet neclar ce caracteristici ale genomului pacienților cu schizofrenie predetermină dezvoltarea bolii. De zeci de ani s-au purtat dezbateri aprinse nici măcar despre genele care sunt modificate la pacienții cu schizofrenie, ci despre care este „arhitectura” genetică generală a bolii.
Aceasta înseamnă următoarele. Genoame indivizii sunt foarte asemănătoare între ele, diferând în medie cu mai puțin de 0,1 la sută din nucleotide. Unii dintre ei trăsături distinctive genomului sunt destul de răspândite în populație. În mod convențional, dacă apar la mai mult de un procent din oameni, pot fi numite variante comune sau polimorfisme. Se crede că aceste variante comune au apărut în genomul uman cu mai bine de 100.000 de ani în urmă, înainte de prima emigrare din Africa a strămoșilor oamenilor moderni, așa că sunt prezente în mod obișnuit în majoritatea subpopulațiilor umane. Desigur, pentru a exista într-o parte semnificativă a populației timp de mii de generații, majoritatea polimorfismelor nu ar trebui să fie prea dăunătoare pentru purtătorii lor.
Cu toate acestea, în genomul fiecărei persoane există și altele caracteristici genetice, - mai tineri si mai rar. Majoritatea nu oferă transportatorilor niciun avantaj, astfel încât frecvența lor în populație, chiar dacă sunt înregistrate, rămâne nesemnificativă. Multe dintre aceste trăsături (sau mutații) au un efect negativ mai mult sau mai puțin pronunțat asupra fitnessului, așa că sunt eliminate treptat prin selecție negativă. În schimb, ca urmare a continuui proces de mutație apar alte noi variante dăunătoare. Frecvența combinată a oricăreia dintre noile mutații aproape niciodată nu depășește 0,1 la sută, iar astfel de variante sunt numite rare.
Așadar, prin arhitectura bolii înțelegem care variante genetice – comune sau rare, având un efect fenotipic puternic sau crescând doar puțin riscul de dezvoltare a bolii – determină apariția acesteia. În jurul acestei probleme s-a purtat până de curând principala dezbatere despre genetica schizofreniei.
Singurul fapt stabilit incontestabil prin metodele genetice moleculare privind genetica schizofreniei în ultima treime a secolului XX este complexitatea sa incredibilă. Astăzi este evident că predispoziția la boală este determinată de modificările a zeci de gene. Mai mult, toate „arhitecturile genetice” ale schizofreniei propuse în acest timp pot fi combinate în două grupe: modelul „boală comună - variante comune” („boală comună - variante comune”, CV) și „boala comună - variante rare” model.- variante rare”, RV). Fiecare dintre modele a oferit propriile explicații pentru „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.
RV vs. CV
Conform modelului CV, substratul genetic al schizofreniei este un anumit set de caracteristici genetice, o poligenă, asemănătoare cu ceea ce determină moștenirea trăsăturilor cantitative precum înălțimea sau greutatea corporală. O astfel de poligenă este un set de polimorfisme, fiecare dintre ele afectând doar puțin fiziologia (se numesc „cauzale”, deoarece, deși nu sunt singure, duc la dezvoltarea bolii). Pentru a menține rata de incidență destul de ridicată caracteristică schizofreniei, este necesar ca această poligenă să fie compusă din variante comune - la urma urmei, este foarte dificil să colectezi multe variante rare într-un singur genom. În consecință, fiecare persoană are zeci de astfel de variante riscante în genomul său. În total, toate opțiunile cauzale determină predispoziția genetică (răspunderea) fiecărei persoane în parte la boală. Se presupune că pentru trăsăturile calitative complexe, cum ar fi schizofrenia, există o valoare prag pentru susceptibilitate și numai acele persoane a căror susceptibilitate depășește acest prag dezvoltă boala.
Model de prag de susceptibilitate la boli. Afișate distributie normala predispoziţie întârziată de axă orizontală. Persoanele a căror susceptibilitate depășește un prag dezvoltă boala.
Un astfel de model poligenic de schizofrenie a fost propus pentru prima dată în 1967 de către unul dintre fondatorii geneticii psihiatrice moderne, Irving Gottesman, care și-a adus o contribuție semnificativă la demonstrarea naturii ereditare a bolii. Din punctul de vedere al adepților modelului CV, persistența unei frecvențe mari a variantelor cauzale ale schizofreniei într-o populație de-a lungul mai multor generații poate avea mai multe explicații. În primul rând, fiecare astfel de variantă individuală are un efect destul de minor asupra fenotipului; astfel de variante „cvasi-neutre” pot fi invizibile pentru selecție și rămân comune în populații. Acest lucru este valabil mai ales pentru populațiile cu un număr efectiv scăzut, unde influența hazardului nu este mai puțin importantă decât presiunea de selecție - aceasta include populația speciei noastre.
Pe de altă parte, s-au făcut presupuneri cu privire la prezența în cazul schizofreniei a așa-numitului. selecția de echilibrare, adică influență pozitivă„polimorfisme schizofrenice” pe purtători sănătoși. Nu este atât de greu de imaginat. Se știe, de exemplu, că pt personalități schizoide cu o mare predispoziție genetică la schizofrenie (din care există multe rude apropiate ale pacienților), caracteristică nivel crescut abilități creative, care le pot crește ușor adaptarea (acest lucru a fost deja demonstrat în mai multe lucrări). Genetica populației permite o situație în care efect pozitiv variantele cauzale la purtătorii sănătoși pot depăși Consecințe negative pentru acei oameni care au avut prea multe dintre aceste „mutații bune”, care au dus la dezvoltarea bolii.
Al doilea model de bază arhitectura genetică a schizofreniei - model RV. Ea sugerează că schizofrenia este un concept colectiv și că fiecare caz individual sau istoric familial al bolii este o boală cvasi-mendeliană separată, asociată în fiecare caz individual cu modificări unice ale genomului. În acest model, variantele genetice cauzale sunt sub foarte presiune puternică selecție și sunt îndepărtate rapid din populație. Dar, deoarece în fiecare generație apar un număr mic de mutații noi, se stabilește un anumit echilibru între selecție și apariția unor variante cauzale.
Pe de o parte, modelul RV poate explica de ce schizofrenia este foarte bine moștenită, dar genele sale universale nu au fost încă găsite: la urma urmei, fiecare familie moștenește propriile mutații cauzale și pur și simplu nu există unele universale. Pe de altă parte, dacă cineva este ghidat de acest model, trebuie să recunoaștem că mutațiile în sute de gene diferite pot duce la același fenotip. La urma urmei, schizofrenia este o boală comună, iar apariția de noi mutații este rară. De exemplu, datele privind secvențierea tripleților tată-mamă-copil arată că în fiecare generație, la 6 miliarde de nucleotide ale genomului diploid, apar doar 70 de noi substituții de un singur nucleotide, dintre care, în medie, doar câteva pot avea efect teoretic. asupra fenotipului și mutații de alte tipuri - o apariție și mai rară.
Cu toate acestea, unele dovezi empirice susțin indirect acest model al arhitecturii genetice a schizofreniei. De exemplu, la începutul anilor 90 s-a descoperit că aproximativ 1% din toți pacienții cu schizofrenie au o microdeleție într-una dintre regiunile cromozomului 22. În marea majoritate a cazurilor, această mutație nu este moștenită de la părinți, ci apare de novoîn timpul gametogenezei. Unul din 2.000 de oameni se naște cu această microdeleție, care provoacă o varietate de probleme numite sindrom DiGeorge. Cei care suferă de acest sindrom se caracterizează prin încălcări grave funcțiile cognitive și imunitatea, acestea sunt adesea însoțite de hipocalcemie, precum și de probleme cu inima și rinichii. Un sfert dintre persoanele cu sindrom DiGeorge dezvoltă schizofrenie. Ar fi tentant să presupunem că alte cazuri de schizofrenie se explică prin similare tulburări genetice cu consecinţe catastrofale.
O altă observație empirică confirmând indirect rolul de novo Mutațiile în etiologia schizofreniei sunt legate de riscul de a dezvolta boala odată cu vârsta tatălui. Astfel, potrivit unor date, printre cei ai căror tați aveau peste 50 de ani la momentul nașterii, sunt de 3 ori mai mulți pacienți cu schizofrenie decât printre cei ai căror tați aveau sub 30 de ani. Pe de altă parte, ipotezele cu mult timp în urmă au fost invocate despre legătura dintre vârsta tatălui și apariția de novo mutatii. O astfel de conexiune, de exemplu, a fost stabilită de mult timp pentru cazuri sporadice de alte (monogenice) boala ereditara- acondroplazie. Această corelație a fost confirmată cel mai recent de datele de secvențiere în trei exemplare menționate mai sus: numărul de novo mutațiile sunt asociate cu vârsta tatălui, dar nu și cu vârsta mamei. Conform calculelor oamenilor de știință, un copil primește în medie 15 mutații de la mama sa, indiferent de vârsta ei, și de la tatăl său - 25 dacă are 20 de ani, 55 dacă are 35 de ani și mai mult de 85 dacă are peste. 50. Adică numărul de novo mutațiile în genomul copilului cresc cu două cu fiecare an de viață a tatălui.
Luate împreună, aceste date păreau să indice destul de clar un rol cheie de novo mutații în etiologia schizofreniei. Cu toate acestea, situația s-a dovedit a fi mult mai complicată. După separarea celor două teorii principale, genetica schizofreniei a stagnat timp de zeci de ani. Aproape nu au fost obținute date fiabile și reproductibile pentru a susține unul dintre ele. Nici arhitectura genetică generală a bolii și nici variantele specifice care influențează riscul de dezvoltare a bolii. Un salt brusc a avut loc în ultimii 7 ani și se datorează în primul rând descoperirilor tehnologice.
În căutarea genelor
Secvențierea primului genom uman, îmbunătățirea ulterioară a tehnologiilor de secvențiere și apoi apariția și implementarea pe scară largă a secvențierii cu randament ridicat au făcut posibilă obținerea în sfârșit a unei înțelegeri mai mult sau mai puțin complete a structurii variabilității genetice în populația umană. Aceste noi informații au început imediat să fie folosite pentru o căutare la scară largă a determinanților genetici ai predispoziției la anumite boli, inclusiv schizofrenia.
Astfel de studii sunt structurate aproximativ astfel. În primul rând, se colectează un eșantion de persoane bolnave (cazuri) neînrudite și un eșantion de dimensiuni aproximativ egale de indivizi sănătoși (martori) neînrudiți. Toți acești oameni sunt hotărâți să aibă anumite variante genetice – tocmai în ultimii 10 ani, cercetătorii au avut ocazia să le determine la nivelul întregului genom. Frecvența de apariție a fiecăreia dintre variantele identificate este apoi comparată între grupuri de bolnavi și un grup de control. Dacă este posibil să se găsească o îmbogățire semnificativă statistic a uneia sau alteia variante în purtători, se numește asociere. Astfel, printre numărul mare de variante genetice care există, se numără și cele care sunt asociate cu dezvoltarea bolii.
O valoare importantă care caracterizează efectul unei variante asociate bolii este OD (odds ratio), care este definită ca raportul dintre șansele de îmbolnăvire a bolii la purtători. această opțiune comparativ cu acei oameni care nu o au. Dacă valoarea OD a unei variante este 10, aceasta înseamnă următoarele. Dacă luăm la întâmplare un grup de purtători ai variantei și un grup egal de persoane care nu au această variantă, rezultă că în primul grup vor fi de 10 ori mai mulți pacienți decât în al doilea. Mai mult, cu cât OD este mai aproape de unul pentru o anumită variantă, cu atât este nevoie de eșantion mai mare pentru a confirma în mod fiabil că asocierea există cu adevărat - că această variantă genetică afectează cu adevărat dezvoltarea bolii.
O astfel de muncă a făcut acum posibilă detectarea în întregul genom a mai mult de o duzină de deleții și duplicări submicroscopice asociate cu schizofrenia (se numesc CNV - variații ale numărului de copii, una dintre CNV provoacă deja cunoscutul sindrom DiGeorge). Pentru CNV-urile descoperite care provoacă schizofrenie, OD variază de la 4 la 60. Acestea sunt valori ridicate, dar datorită rarității lor extreme, chiar și împreună explică doar o foarte mică parte din heritabilitatea schizofreniei în populație. Ce este responsabil pentru dezvoltarea bolii la toți ceilalți?
După încercări relativ nereușite de a găsi CNV care ar provoca dezvoltarea bolii la mai mult de câteva în cazuri rareși într-o parte semnificativă a populației, susținătorii modelului „mutației” aveau mari speranțe pentru un alt tip de experiment. Ei compară pacienții cu schizofrenie și controale sănătoase nu prezența unor rearanjamente genetice masive, ci secvențe complete de genomi sau exomi (colecții de toate secvențele care codifică proteine). Astfel de date, obținute folosind secvențierea de mare debit, fac posibilă găsirea de caracteristici genetice rare și unice care nu pot fi detectate prin alte metode.
Reducerea costului de secvențiere a făcut posibilă în ultimii ani să se efectueze experimente de acest tip pe eșantioane destul de mari – inclusiv, în studii recente, câteva mii de pacienți și același număr de martori sănătoși. Care este rezultatul? Din păcate, până acum a fost descoperită o singură genă în care mutațiile rare sunt asociate în mod fiabil cu schizofrenia - această genă SETD1A, care codifică una dintre proteinele importante implicate în reglarea transcripției. Ca și în cazul CNV, problema este aceeași aici: mutații ale genei SETD1A nu poate explica nicio parte semnificativă a eredității schizofreniei datorită faptului că sunt pur și simplu foarte rare.
Relația dintre prevalența variantelor genetice asociate (axa orizontală) și impactul acestora asupra riscului de a dezvolta schizofrenie (OR). În graficul principal, triunghiurile roșii arată unele dintre CNV-urile asociate bolii descoperite până în prezent; cercurile albastre arată SNP-urile conform datelor GWAS. Inset prezintă zone de variante genetice rare și comune în aceleași coordonate.
Există indicii că există și alte variante rare și unice care influențează susceptibilitatea la schizofrenie. Și extinderea în continuare a eșantioanelor în experimentele care utilizează secvențierea ar trebui să ajute la găsirea unora dintre ele. Cu toate acestea, deși studiul variantelor rare poate aduce în continuare unele informații valoroase (în special aceste informații vor fi importante pentru dezvoltarea modelelor celulare și animale de schizofrenie), majoritatea oamenilor de știință sunt acum de acord că variantele rare joacă doar un rol minor în schizofrenia ereditabilă și modelul CV descrie mult mai bine arhitectura genetică a bolii. Încrederea în validitatea modelului CV a venit în primul rând odată cu dezvoltarea unor studii precum GWAS, despre care vom discuta în detaliu în a doua parte. Pe scurt, studiile de acest tip au dezvăluit variația genetică foarte comună care reprezintă o parte semnificativă a eredității schizofreniei care ar fi prezisă de modelul CV.
Suport suplimentar pentru modelul CV pentru schizofrenie este relația dintre nivelul de predispoziție genetică la schizofrenie și așa-numitele tulburări din spectrul schizofreniei. Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că printre rudele pacienților cu schizofrenie există adesea nu numai alți pacienți cu schizofrenie, ci și indivizi „excentrici”, cu ciudații de caracter și simptome asemănătoare schizofreniei, dar mai puțin pronunțate. Ulterior, astfel de observații au condus la conceptul că există un întreg set de boli care se caracterizează prin tulburări mai mult sau mai puțin pronunțate în percepția realității. Acest grup de boli se numește tulburare din spectrul schizofreniei. in afara de asta diferite forme schizofrenia include tulburări delirante, tulburări de personalitate schizotipale, paranoide și schizoide, tulburări schizoafective și alte câteva patologii. Gottesman, propunând modelul său poligenic de schizofrenie, a sugerat că persoanele cu valori sub pragul de susceptibilitate la boală pot dezvolta alte patologii ale spectrului schizofreniei, iar severitatea bolii se corelează cu nivelul de susceptibilitate.
Dacă această ipoteză este corectă, este logic să ne așteptăm ca variantele genetice care se găsesc a fi asociate cu schizofrenia să fie, de asemenea, îmbogățite în rândul persoanelor care suferă de tulburări din spectrul schizofreniei. Pentru a evalua predispoziția genetică a fiecărei persoane în parte, se folosește o valoare specială, numită scorul de risc poligenic. Nivelul de risc poligenic ia în considerare contribuția totală a tuturor variantelor comune de risc identificate în GWAS care sunt prezente în genom această persoană, în predispoziție la boală. S-a dovedit că, așa cum a prezis modelul CV, valorile nivelului de risc poligenic se corelează nu numai cu schizofrenia în sine (ceea ce este banală), ci și cu alte boli din spectrul schizofreniei, iar nivelurile mai ridicate ale riscului poligenic corespund. la tipuri severe de tulburări.
Și totuși rămâne o problemă - fenomenul „bătrânilor părinți”. Dacă majoritatea dovezilor empirice susțin modelul poligenic al schizofreniei, cum putem reconcilia cu acesta asocierea de mult cunoscută dintre vârsta la paternitate și riscul copiilor de a dezvolta schizofrenie?
O explicație elegantă pentru acest fenomen a fost dată cândva în ceea ce privește modelul CV. S-a presupus că paternitatea târzie și schizofrenia nu sunt cauză și, respectiv, efect, ci sunt două consecințe. cauza comuna, și anume predispoziția genetică a taților defuncți la schizofrenie. Pe de o parte, un nivel ridicat de predispoziție la schizofrenie se poate corela la bărbații sănătoși cu paternitate ulterioară. Pe de altă parte, este evident că predispoziția ridicată a tatălui prezice o probabilitate crescută ca copiii săi să dezvolte schizofrenie. Se pare că ne putem ocupa de două corelații independente, ceea ce înseamnă că acumularea de mutații în precursorii spermatozoizilor la bărbați poate avea aproape niciun efect asupra dezvoltării schizofreniei la descendenții lor. Rezultate recente de modelare care încorporează date epidemiologice, precum și date recente de frecvență moleculară de novo mutațiile sunt în acord tocmai cu această explicație a fenomenului „bătrâni părinți”.
Astfel, în în prezent Se poate considera că aproape nu există argumente convingătoare în favoarea modelului RV „mutațional” al schizofreniei. Aceasta înseamnă că cheia etiologiei bolii constă în care set special de polimorfisme comune provoacă schizofrenie în conformitate cu modelul CV. A doua parte a poveștii noastre va fi dedicată modului în care geneticienii caută acest set și ceea ce au reușit deja să descopere.
Arkadi GolovSindromul apare din cauza absenței unei părți din materialul genetic situat pe brațul scurt al cromozomului 11. Îndepărtarea unei părți a materialului genetic se numește ștergere. Ștergerea duce la înfrângerea acelor funcții care ar fi trebuit să fie îndeplinite de genele pierdute.
Toate genele, cu excepția unora, care sunt localizate pe cromozomii sexuali, sunt prezentate în duplicat. Fiecare persoană primește o porțiune de gene de la mama sa și o a doua porțiune identică de la tatăl său. Ei, la rândul lor, și-au primit perechile de gene de la părinți. Materialul genetic este transmis de la părinți prin celulele reproducătoare. Celulele sexuale (ovul sau spermatozoizii) sunt singurele celule din organism care poartă o singură copie a materialului genetic. Înainte ca materialul genetic să intre celula sexuală, între două copii ale genelor, genele sunt amestecate și fiecare părinte plasează material genetic în celula reproductivă, care este un amestec al materialului pe care, la rândul său, l-a primit de la părinții săi. Viață nouăși ei vor fi amestecați înainte de a fi plasați în celula reproductivă pentru a crea următoarea generație. Acest proces se numește crossing over. Apare între regiunile omoloage ale cromozomilor în timpul formării celulelor germinale. Prin procesul de încrucișare, genele pot crea noi combinații. Acest amestec asigură diversitatea noilor generații. Pentru ce este? Acest lucru este necesar pentru a asigura variabilitatea generațională, altfel am transmite copiilor noștri copii exacte cromozomii obținuți de la unul dintre părinții noștri, variabilitatea generațională ar fi extrem de limitată, ceea ce ar face evolutie biologica pe Pământ ar fi extrem de dificil și, prin urmare, ar reduce șansele de supraviețuire. În momentul în care au loc astfel de procese, se poate desprinde o bucată de cromozom și poate rezulta o „ștergere”. O ștergere este un tip de mutație. Dacă apare pentru prima dată, atunci o astfel de mutație se numește mutație de novo (prima, inițială). Pe lângă mutațiile care au apărut pentru prima dată în organism, există mutații care sunt moștenite. O mutație de novo poate fi transmisă generațiilor ulterioare, moment în care nu va mai fi numită mutație de novo.
În sindromul WAGR, o parte a codului genetic este eliminată și nu există suficient material genetic.
În natură, există condiții opuse, când boala se manifestă datorită unei copii suplimentare a materialului genetic.
Manifestarea sindromului WAGR depinde de genele care sunt oprite ca urmare a ștergerii. Genele vecine dispar mereu. Cu WAGR, gena PAX6 și gena WT1 sunt întotdeauna pierdute, ceea ce duce la manifestare tipică boli. Mutațiile punctiforme ale genei PAX6 duc la aniridie, iar mutațiile WT1 duc la tumora Wilms. Cu WAGR, nu există nicio mutație a acestor gene - genele în sine sunt absente.
Persoanele cu sindrom WAGRO (s-a adăugat litera O - obezitate) au leziuni ale genei BDNF. Această genă este exprimată în creier și este importantă în viața neuronilor. Proteina produsă sub influența acestei gene este cel mai probabil implicată în reglarea sațietății, a setei și a greutății corporale. Pierderea BDNF este cel mai probabil asociată cu obezitatea, care începe în copilărie la copiii cu sindrom WAGRO. Pacienții cu WAGRO au risc mai mare probleme neurologice precum scăderea inteligenței, autismul. Nu a fost studiat pe deplin dacă acest risc este asociat în mod specific cu pierderea genei BDNF
Știm ceva despre genele care sunt dezactivate în sindromul WAGR:
WT1
WT1 este o genă (gena tumorii Wilms) care secretă o proteină necesară pentru dezvoltare normală rinichi și gonade (ovarele la femei și testiculele la bărbați). În aceste țesuturi, proteina joacă un rol în diferențierea celulară și apoptoză. Pentru a realiza toate acestea, WT1 funcționează pentru a regla activitatea altor gene prin legarea regiunilor ADN-ului.
Gena WT1 este necesară pentru suprimarea tumorii Wilms. Există o variantă a denumirii genei Wilm’s tumor tumor suppressor gene1 (genă care suprimă dezvoltarea tumorii Wilms).Mutația sau absența acesteia duce la un risc crescut de dezvoltare a tumorii.Este tocmai din cauza probabilității de implicare a acestei gene. în sindromul WAGR că este necesară monitorizarea permanentă a stării rinichilor.
PAX6
PAX6 aparține unei familii de gene care joacă un rol critic în dezvoltarea organelor și țesuturilor în timpul Dezvoltarea embrionară. Membrii familiei PAX sunt importanți pentru functionare normala diferite celule ale corpului după naștere. Genele din familia PAX sunt implicate în sinteza proteinelor care leagă secțiuni specifice de ADN și controlează astfel activitatea altor gene. Datorită acestei proprietăți, proteinele PAX sunt numite factori de transcripție.
În timpul dezvoltării embrionare, proteina PAX 6 activează genele implicate în dezvoltarea ochilor, a creierului, a măduvei spinării și a pancreasului. PAX 6 este implicat în dezvoltare celule nervoase tractului olfactiv, care sunt responsabile pentru simțul mirosului. În prezent, caracteristica PAX 6 în timpul dezvoltare intrauterina Cel mai probabil, nu a fost studiat pe deplin și de-a lungul timpului primim fapte noi. Odată născută, proteina PAX6 reglează multe gene din ochi.
Lipsa funcției genei PAX 6 duce la probleme oculare care apar după naștere.
BDNF
Gena BDNF codifică o proteină care se găsește în creier și măduva spinării. Această genă joacă un rol în creșterea și maturarea celulelor nervoase. Proteina BDNF este activă la sinapsele din creier. Sinapsele se pot schimba și se pot adapta ca răspuns la experiență. Proteina BDNF ajută la reglarea variabilității sinaptice, care este foarte importantă pentru învățare și memorie.
Proteina BDNF se găsește în regiunile creierului care controlează sațietatea, setea și greutatea corporală. Cel mai probabil, această proteină contribuie la aceste procese.
Expresia acestei gene este redusă în bolile Alzheimer, Parkinson și Huntington, iar această genă poate juca un rol în răspunsurile la stres și în bolile tulburărilor de dispoziție. Gena BDNF a atras atenția multor cercetători. Există studii care studiază activitatea proteinei BDNF în creier în funcție de exercițiu fizic, dieta, stresul mental și alte condiții. Activitatea acestei proteine este asociată cu activitatea mentală și stările mentale și se încearcă influențarea nivelului acesteia.
V-aș fi recunoscător dacă mi-ați putea indica informație nouă despre această întrebare. Scrie totul în comentarii.
Notă:
Cuvintele proteină și proteină sunt sinonime
Detectarea mutației denovo în gena distrofinei și semnificația acesteia pentru consilierea genetică medicală în distrofie musculara Duchenne
Muravleva E.A., Starodubova A.V., Pyshkina N.P., Duysenova O.S.
Conducător științific: Doctor în Științe Medicale conf. univ. Kolokolov O.V.
GBOU VPO Saratov State Medical University numit după. IN SI. Razumovsky Ministerul Sănătății al Federației Ruse
Catedra de Neurologie, Facultatea de Formare Pedagogică și PPS numită după. K.N. Tretiakov
Introducere. Distrofia musculară Duchenne (DMD) este una dintre cele mai frecvente boli neuromusculare moștenite. Prevalența sa este de 2-5: 100.000 de populație, frecvența populației este de 1: 3500 de băieți nou-născuți. Această formă de distrofie musculară a fost descrisă pentru prima dată de Edward Meryon (1852) și Guillaume Duchenne (1861).
Boala este caracterizată printr-un tip de moștenire recesiv legat de X și un curs sever, progresiv. DMD este cauzată de o mutație a genei distrofinei, al cărei locus este localizat pe Xp21.2. Aproximativ 30% din cazuri sunt cauzate de mutații de novo, 70% - de purtarea mutației de către mama probandului. Distrofina este responsabilă pentru conectarea citoscheletului fiecărei fibre musculare la lamina bazală subiacentă (matricea extracelulară) printr-un complex proteic care constă din multe subunități. Absența distrofinei duce la pătrunderea excesului de calciu în sarcolemă ( membrana celulara). Fibrele musculare suferă necroză, țesutul muscular este înlocuit cu țesut adipos, precum și țesut conjunctiv.
Diagnosticul modern al DMD se bazează pe evaluarea conformității manifestărilor bolii cu criteriile clinice, anamnestice și instrumentale de laborator (creatinkinaza serică (SKK), electroneuromiografie (ENMG), examenul histochimic al biopsiei musculare), analiza genealogică și genetică moleculară. date de cercetare.
Efectuarea consilierii genetice medicale în multe familii astăzi ajută la prevenirea nașterii unui copil bolnav. Diagnosticul ADN prenatal pentru primele etape sarcina în familiile cu un copil care suferă de DMD, va permite alegerea unor tactici suplimentare pentru părinți și, eventual, întreruperea timpurie a sarcinii dacă boala este prezentă la făt.
In unele cazuri tablou clinic observat la femeile care sunt purtătoare heterozigote ai genei mutante sub forma unei creșteri mușchi de vițel, moderat exprimat slabiciune musculara, o scădere a reflexelor tendinoase și periostale, conform studiilor paraclinice, nivelul CCS crește. În plus, manifestările clinice clasice ale DMD pot apărea la femeile cu sindrom Shereshevsky-Turner (genotip 45, XO).
Exemplu clinic. Clinica noastră vede un băiețel de 7 ani, K., care se plânge de slăbiciune a mușchilor brațelor și picioarelor, oboseală la mers îndelungat. Mama copilului constată căderi periodice, dificultăți în urcat pe scări, mers afectat (ca de rață), dificultăți de ridicare din poziție așezată și creșterea volumului mușchilor gambei.
Dezvoltarea timpurie a copilului a decurs fără caracteristici speciale. La vârsta de 3 ani, alții au observat anomalii funcțiile motorii sub formă de dificultăți la urcarea scărilor și la ridicarea în picioare, copilul nu a luat parte la jocurile în aer liber și a început să obosească rapid. Apoi mersul de tip „rață” s-a schimbat. Dificultățile au crescut la ridicarea dintr-o poziție așezată sau din poziție culcat: „scara” pas cu pas, cu utilizarea activă a mâinilor. Treptat, a devenit vizibilă o creștere a volumului gambei și a altor câțiva mușchi.
ÎN examen neurologic conducere semn clinic este o tetrapareză periferică proximală simetrică, mai pronunțată la nivelul picioarelor (forța musculară în părțile proximale membrele superioare- 3-4 puncte, în distal - 4 puncte, în secțiunile proximale membrele inferioare- 2-3 puncte, în distal - 4 puncte). Mersul s-a schimbat într-un tip „de rață”. Folosește tehnici auxiliare („miopatice”), de exemplu, ridicarea în picioare cu o scară. Tonusului muscular redus, fara contracturi. Hipotrofia mușchilor pelvini și ai centurii scapulare. Caracteristici „miopatice”, de exemplu sub forma unui spațiu interscapular larg. Există pseudohipertrofie a mușchilor gambei. Reflexe tendinoase și periostale - fără diferențe semnificative între părți; bicipital - scăzut, tricipital și carporradial - vioitate medie, genunchi și Ahile - scăzut. Pe baza datelor clinice, a fost suspectată DMD.
La studierea CCS, nivelul acestuia a fost de 5379 unități/l, ceea ce este de 31 de ori mai mare decât norma (norma este de până la 171 unități/l). Potrivit ENMG, au fost înregistrate semne care sunt mai caracteristice unui proces muscular primar moderat în curs. Astfel, datele obținute au confirmat prezența DMD la pacient.
Pe lângă proband, au fost examinați părinții și fiica mai mare Soră nativă. Nici unul dintre rudele probandului manifestari clinice Nu a fost observat DMD. Cu toate acestea, mama a observat o ușoară creștere în volum a mușchilor gambei. Conform analizei genealogice, probanda este singura persoană bolnavă din familie. Nu se poate exclude faptul că mama copilului și sora probandului sunt purtători heterozigoți ai genei mutante (Fig. 1).
Orez. 1 Pedigree
Ca parte a consilierii genetice medicale, familia lui K. a fost examinată pentru prezența/absența delețiilor și dublărilor în gena distrofinei. Analiza genetică moleculară din laboratorul de diagnosticare ADN al Centrului de Cercetare de Stat din Moscova al Academiei Ruse de Științe Medicale a evidențiat o ștergere a exonului 45 în probandul K., care confirmă în cele din urmă stabilirea stabilită. diagnostic clinic DMD. Mamei nu a avut deleția exonului 45 identificată la fiul ei. În urma analizei, ștergerea surorii a exonului 45, identificat la fratele ei, nu a fost găsită. Prin urmare, la persoana studiată, mutația are cel mai probabil o origine de novo, dar poate fi și rezultatul mozaicismului germinativ la mamă. În consecință, cu o mutație de novo, riscul de a avea un copil bolnav la o mamă va fi determinat de frecvența populației acestei mutații (1:3500, <1%), care este semnificativ mai mică decât în cazul unui tip recesiv legat de X. de moştenire (50% din băieţi). Deoarece este imposibil de exclus complet faptul că mutația poate fi rezultatul mozaicismului germinal, în care moștenirea conform legilor mendeliane este încălcată, se recomandă diagnosticul prenatal în timpul sarcinii ulterioare la mama și sora probanului.
Concluzie.În prezent, medicul are un arsenal larg de medicamente simptomatice utilizate în tratamentul DMD, cu toate acestea, în ciuda progreselor științei, tratament etiologic MDD nu a fost încă dezvoltat, medicamente eficiente Pentru tratament de înlocuire nu există în DMD. Conform cercetărilor recente cu celule stem, există vectori promițători care îi pot înlocui pe cei deteriorați. tesut muscular. Cu toate acestea, în prezent este doar posibil tratament simptomatic menită să îmbunătățească calitatea vieții pacientului. În această privință diagnostic precoce DMD joacă un rol vital pentru consilierea medicală genetică în timp util și pentru alegerea unor tactici ulterioare de planificare familială. Pentru diagnosticul ADN prenatal, prelevarea de vilozități coriale (CVS) poate fi efectuată la 11-14 săptămâni de sarcină, amniocenteza poate fi folosită după 15 săptămâni, iar prelevarea de sânge fetal se poate face în jurul a 18 săptămâni. Dacă testarea este efectuată la începutul sarcinii, întreruperea timpurie a sarcinii este posibilă dacă fătul are boala. În unele cazuri, este recomandabil să se efectueze diagnostice ADN preimplantare urmate de fertilizarea in vitro.
Concluzii. A furniza depistare precoceși prevenirea DMD, este necesară o utilizare mai largă a metodelor de diagnostic genetic molecular; spori vigilența medicilor practicanți cu privire la această patologie. Cu o mutație de novo, riscul mamei de a avea un copil bolnav este determinat de frecvența populației a mutației genei distrofinei. În cazurile în care mama probandului poartă mutația, diagnosticul ADN prenatal sau perimplantare este necesar în scopul planificării familiale.
