Boli ereditare ale metabolismului aminoacizilor.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor, însoțite de creșterea concentrației acestora în sânge și urină: fenilcetonurie, histidinemie, triptofanurie, boala siropului de arțar, ornitinemie, citrulinemie etc. Moștenirea este în principal de tip autosomal recesiv. Dezvoltarea bolilor se bazează pe o încălcare a sintezei sau structurii anumitor enzime.

2. Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor, însoțite de o creștere a excreției lor în urină fără modificarea nivelului din sânge: homocistinurie, hipofosfatazie, acidurie arginosuccinat etc. Cu aceste enzimopatii, reabsorbția la nivelul rinichilor este afectată, ceea ce duce la o creștere a conținutului lor în urină.

3. Tulburări ereditare ale sistemelor de transport de aminoacizi: cistinurie, triptofanurie, boala Hartnep etc. Acest grup include enzimopatii, a căror dezvoltare este cauzată de scăderea reabsorbției aminoacizilor în rinichi și intestine.

4. Hiperaminocidurie secundară: sindromul Fanconi, fructozemie, galactozemie, boala Wilson-Konovalov etc. În aceste afecţiuni apare hiperaminoacidurie generalizată secundară ca urmare a unor tulburări tubulare secundare.

Fenilcetonurie (PKU)

Descris pentru prima dată în 1934 de Folling sub numele de „imbecilitate fenilpiruvică”. Tipul de moștenire este autosomal recesiv. Incidența bolii este de 1:10.000-1:20.000 de nou-născuți. Diagnosticul prenatal este posibil folosind sonde genetice și prelevarea de vilozități coriale.

Dezvoltarea tabloului clinic clasic în PKU este cauzată de deficitul de fenilalaninhidroxilază și deficitul de dihidropterin reductază, a 2-a enzimă care asigură hidroxilarea fenilalaninei. Deficiența lor duce la acumularea de fenilalanină (PA) în fluidele corporale (Schema 1). După cum știți, FA este un aminoacid esențial. Când este furnizat cu alimente și nu este utilizat pentru sinteza proteinelor, acesta se descompune de-a lungul căii tirozinei. În PKU, există o restricție în conversia FA în tirozină și, în consecință, o accelerare a conversiei sale în acid fenilpiruvic și alți acizi cetonici.

Schema 1. Variante ale tulburărilor metabolismului fenilalaninei.

Existența diferitelor variante clinice și biochimice de PKU se explică prin faptul că fenilalanin hidroxilaza face parte dintr-un sistem multienzimatic.

Se disting următoarele forme de PKU:

1. Clasic

2. Ascuns.

3. Atipic.

Dezvoltarea formelor atipice și latente de PKU este asociată cu deficiența fenilalanin transaminazei, tirozin transaminazei și oxidazei acidului parahidroxifenilpiruvic. PKU atipică de obicei nu implică leziuni sistem nervos ca urmare a dezvoltării tardive a unui defect enzimatic.

Femeile cu fenilcetonurie pot da naștere copiilor cu microcefalie, retard mintal și tulburări de dezvoltare ale sistemului urinar, de aceea este necesar să se prescrie terapie dietetică în timpul sarcinii.

Simptome clinice la pacienții cu PKU

La naștere, un copil cu fenilcetonurie pare sănătos. Boala la acesti copii se manifesta in primul an de viata.

1. Defect intelectual. Un copil netratat pierde aproximativ 50 de puncte IQ până la sfârșitul primului an de viață. La pacienti, nu exista nicio relatie intre nivelul de activitate fizica si gradul de defect intelectual.

2. Sindrom convulsiv(4 50%), eczeme, hipopigmentare.

3. Dereglarea coordonării mișcărilor.

4. Dezvoltarea întârziată a funcțiilor statice și motorii.

5. Afectarea tracturilor piramidale și a sistemului striopalidal. Manifestările clinice ale PKU clasice sunt rare în țările care au un program de screening neonatal pentru boala.

Copiii cu fenilcetonurie au niveluri urinare crescute de metaboliți FA. O creștere a conținutului de FA și a produselor suboxidate ale metabolismului său în fluidele fiziologice duce la deteriorarea sistemului nervos. Un anumit rol în aceste tulburări aparține unui dezechilibru al aminoacizilor (deficit de tirozină, care în mod normal este implicată activ în construcție. componenta proteica mielina). Demielinizarea este un semn patologic caracteristic al fenilcetonuriei. Încălcarea raportului de aminoacizi în

sângele duce la perturbarea nivelului de aminoacizi liberi din creier, ceea ce provoacă demență, hiperkinezie și alte simptome neurologice.

Simptomele piramidale sunt cauzate de afectarea proceselor de mielinizare. Natura selectivă a leziunii sistemului nervos se explică prin particularitățile mielinizării; sunt afectate părțile filogenetic cele mai tinere care îndeplinesc funcții complexe și diferențiate. Formarea insuficientă a melaninei din tirozină este asociată cu culoarea ochilor albaștri și pielea deschisă. Mirosul de „mucegai” („șoarece”, „lup”) se explică prin prezența acidului fenilacetic în urină. Manifestări ale pielii(diateza exudativă, eczema) sunt asociate cu eliberarea de metaboliți anormali. Formarea insuficientă a hormonilor adrenergici din tirozină duce la hipotensiune arterială.

Trebuie remarcat faptul că cu PKU în proces patologic ficatul este implicat, dar natura tulburărilor morfologice nu este specifică: sunt relevate semne de hipoxie tisulară, tulburări ale funcțiilor oxidative și de sinteză a proteinelor și supraîncărcarea lipidică. Odată cu aceasta se observă modificări compensatorii și adaptative: conținut ridicat de glicogen, hiperplazie mitocondrială. Hiperaminoacidemia generalizată în PKU poate fi explicată printr-o tulburare secundară a metabolismului aminoacizilor din cauza leziunilor hepatocitelor, deoarece multe enzime implicate în metabolismul aminoacizilor sunt localizate în ficat.

La pacienții netratați cu PKU clasică, există o scădere semnificativă a concentrației de catecolamine, serotonine și derivați ai acestora în urină, sânge și lichid cefalorahidian. Prin urmare în tratament complex PKU necesită corectarea promediatorului, deoarece un defect intelectual parțial poate fi asociat cu tulburări ale neurotransmițătorilor.

Criterii de diagnostic formă clasică fenilcetonurie:

1. Nivelul plasmatic de FA este peste 240 mmol/l.

2. Deficit secundar de tirozină.

3. Nivel crescutîn urină a metaboliților FA.

4. Toleranță redusă la PA ingerat.

Metode de diagnosticare a fenilcetonuriei:

1. Testul Felling cu FeCl 3 - la un test pozitiv apare o culoare albastru-verde a urinei.

2. Detectarea excesului de fenilalanină în sânge este posibilă folosind testul Goldfarb bacterien express sau testul Guthrie (deoarece în primele zile de viață, acidul fenilpiruvic poate fi absent în urină).

În cazul PKU, tratamentul se efectuează cu o dietă cu un conținut limitat de PA (sunt prescrise în principal feluri de mâncare din legume, miere și fructe). Produsele precum laptele, produsele lactate, ouăle, peștele trebuie excluse complet în timpul șederii pacienților cu PKU pe dieta acuta. Numit medicamente speciale(cymogran, lofenalac) și vitamine.

Momentul optim pentru examinarea nou-născuților este de 6-14 zile de viață, începerea terapiei nu mai târziu de 21 de zile de viață. Trebuie amintit că efectuarea studiului în prima zi nu exclude rezultatele fals pozitive sau fals negative (studiile repetate sunt efectuate până la 21 de zile de viață). Eficacitatea tratamentului este evaluată de nivelul intelectual de dezvoltare al pacientului. Trebuie remarcat faptul că tratamentul început după un an nu normalizează complet inteligența (acest lucru se poate datora dezvoltării modificări ireversibileîn creier).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Toate polipeptidele și proteinele sunt polimeri a 20 de aminoacizi diferiți. Opt dintre ele, numite esențiale, nu sunt sintetizate în organismul uman, așa că trebuie administrate cu alimente. Restul se formează endogen. În ciuda faptului că majoritatea aminoacizilor conținuti în organism sunt legați în proteine, în celulă sunt încă conținute mici piscine de aminoacizi liberi, care sunt în echilibru cu rezervoarele lor extracelulare din plasmă. fluid cerebrospinalși lumenii intestinelor și tubilor renali. Din punct de vedere fiziologic, aminoacizii sunt mai mult decât „blocuri de construcție”. Unele dintre ele (glicina, acidul γ-aminobutiric) funcționează ca neurotransmițători, altele (fenilalanina, tirozina, triptofanul, glicina) servesc ca precursori ai hormonilor, coenzimelor, pigmenților, purinelor și pirimidinelor. Fiecare aminoacid este descompus în felul său, rezultând că componentele sale azotate și carbonice sunt utilizate pentru sinteza altor aminoacizi, carbohidrați și lipide.

Ideile moderne despre bolile metabolice congenitale se bazează în mare măsură pe rezultatele studierii tulburărilor metabolismului aminoacizilor. În prezent, sunt cunoscute peste 70 de aminoacidopatii congenitale; numărul tulburărilor catabolismului aminoacizilor (aproximativ 60) depăşeşte cu mult numărul tulburărilor transportului lor (aproximativ 10). Fiecare dintre aceste tulburări este rară; frecvența lor variază de la 1:10.000 pentru fenilcetonurie la 1:200.000 pentru alcaptonurie. Cu toate acestea, incidența lor combinată este probabil de 1:500-1:1000 de născuți vii.

De regulă, aceste tulburări sunt denumite după substanța care se acumulează în cele mai mari concentrații în sânge (-emie) sau urină (-urie). În multe condiții, se determină un exces de aminoacid precursor; în altele, se acumulează produsele de descompunere. În mod firesc, natura tulburării depinde de localizarea blocului enzimatic, de reversibilitatea reacțiilor care apar deasupra legăturii deteriorate și de existența unor căi alternative pentru „scurgerea” metaboliților. Pentru unii aminoacizi, cum ar fi aminoacizii care conțin sulf sau cu lanț ramificat, sunt cunoscute tulburări în aproape fiecare pas al catabolismului, dar pentru alții există încă multe lacune în cunoștințele noastre. Aminoacidopatiile se caracterizează prin heterogenitate biochimică și genetică. Astfel, există patru forme de hiperfenilalaninemie, trei tipuri de homocistinurie și cinci tipuri de acidemia metil-malonic. Toate aceste opțiuni sunt de interes nu numai chimic, ci și clinic.

Manifestările aminoacidopatiilor variază foarte mult. Unele dintre acestea, cum ar fi sarcozina sau hiperprolinemia, par să nu aibă deloc consecințe clinice. La capătul opus al spectrului sunt afecțiuni (deficit complet de ornitin transcarbamilază sau dehidrogenază cu lanț ramificat) care, dacă sunt lăsate netratate, duc la moartea neonatală. În mai mult de jumătate din cazuri, funcția sistemului nervos central este afectată, ceea ce se manifestă prin întârzieri de dezvoltare, convulsii, tulburări senzoriale sau modificări de comportament. Cu multe anomalii ale ciclului ureei, vărsăturile apar după consumul de alimente proteice, tulburări neurologiceși hiperamoniemia. Cetoacidoza metabolică, adesea însoțită de hiperamoniemie, este de obicei detectată în tulburările metabolismului aminoacizilor cu lanț ramificat. Unele tulburări duc la afectarea locală a țesuturilor și organelor, cum ar fi ficatul, rinichii (insuficiență), pielea sau ochii.

Manifestările clinice ale multor afecțiuni pot fi prevenite sau reduse prin diagnosticarea precoce și inițierea în timp util a unui tratament adecvat (restricționarea proteinelor și aminoacizilor în dietă sau suplimente de vitamine). De aceea, populațiile mari de nou-născuți sunt testate pentru aminoacidopatie folosind o varietate de metode chimice și microbiologice de analiză a sângelui sau a urinei. Un diagnostic prezumtiv poate fi confirmat direct metoda enzimelor folosind extracte de leucocite, eritrocite, culturi de fibroblaste sau țesut hepatic, precum și studii de hibridizare ADN-ADN. Ultima abordare a fost aplicată pentru diagnosticarea și caracterizarea fenilcetonuriei, deficitului de ornitin transcarbamilază, citrulinemiei și acidemiei propionice. Pe măsură ce se fac progrese în clonarea altor gene, analiza bazată pe ADN va trebui utilizată mai frecvent. Unele tulburări (cistinoză, cetoacidurie cu lanț ramificat, acidemia propionică, acidemia metilmalonica, fenilcetonurie, deficit de ornitin transcarbamilază, citrulinemie și arginina succinică

Hiperfenilalaninemie

Definiție. Hiperfenilalaninemia este cauzată de conversia afectată a fenilalaninei în tirozină. Cea mai importantă dintre acestea este fenilcetonuria, caracterizată printr-o concentrație crescută de fenilalanină în sânge, precum și prin produse secundare(în special fenilpiruvat, fenilacetat, fenilactat și fenilacetilglutamina) în urină și întârziere severă dezvoltare mentală.

Etiologie și patogeneză. Oricare dintre hiperfenilalaninemia este cauzată de o scădere a activității unui complex enzimatic numit fenilalanin hidroxilază. Acest complex se găsește în cantități vizibile numai în ficat și rinichi. Substraturile enzimei sunt fenilalanina și oxigenul molecular, iar cofactorul este pteridina redusă (tetrahidrobiopterina). Produșii reacției enzimatice sunt tirozina și dihidrobiopterina. Acesta din urmă este transformat înapoi în tetrahidrobiopterina sub acțiunea unei alte enzime, dihidropteridin reductază. În fenilcetonuria clasică, activitatea apoenzimei hidroxilaze este redusă la aproape zero, dar gena hidroxilazei este încă prezentă și nu a suferit o rearanjare sau deleție majoră. Hiperfenilalaninemia benignă este asociată cu o deficiență enzimatică mai puțin severă, iar hiperfenilalaninemia tranzitorie (numită uneori fenilcetonurie tranzitorie) este cauzată de maturarea întârziată a apoenzimei hidroxilazei. Cu toate acestea, în două variante de fenilcetonurie, o încălcare persistentă a activității de hidroxilare este determinată nu de un defect al apohidroxilazei, ci de absența tetrahidrobiopterinei. Deficiența de tetrahidrobiopterina poate fi cauzată de două motive: blocarea sintezei biopterinei de la precursorii săi și deficitul de dihidropteridin reductază, care reduce tetrahidrobiopterina din dihidrobiopterina.

Toate variantele de hiperfenilalaninemie apar în general cu o frecvență de aproximativ 1:10.000 de nou-născuți. Fenilcetonuria clasică, care reprezintă aproape jumătate din toate cazurile, este o trăsătură autosomal recesivă și este larg răspândită printre caucazieni și orientali. Este rar în rândul reprezentanților populației negroide. Activitatea fenilalaninei hidroxilazei la heterozigoți obligați este mai mică decât în ​​mod normal, dar mai mare decât la homozigoți. Purtătorii heterozigoți sunt clinic sănătoși, deși concentrațiile lor plasmatice de fenilalanină sunt de obicei ușor crescute. Alte hiperfenilalaninemii par a fi, de asemenea, moștenite ca o trăsătură autosomal recesivă.

O consecință directă a hidroxilării afectate este acumularea de fenilalanină în sânge și urină și scăderea formării tirozinei. La persoanele netratate cu fenilcetonurie și variantele acesteia din cauza deficienței de tetrahidrobiopterina, concentrațiile plasmatice de fenilalanină ating niveluri suficient de mari (mai mult de 200 mg/L) pentru a activa căile metabolice alternative pentru a forma fenilpiruvat, fenilacetat, fenilactat și alți derivați care suferă o eliminare rapidă a rinichilor. excretat prin urină. Nivelul altor aminoacizi din plasmă este moderat redus, ceea ce se explică probabil prin inhibarea absorbției acestora în tractul gastrointestinal sau prin afectarea reabsorbției din tubii renali în condiții de exces de fenilalanină în lichidele corporale. Leziunile severe ale creierului se pot datora unui număr de efecte ale excesului de fenilalanină: privarea creierului de alți aminoacizi necesari sintezei proteinelor, deteriorarea formării sau stabilizarea poliribozomilor, scăderea sintezei mielinei și sinteza insuficientă a norepinefrinei și a serotoninei. Fenilalanina este un inhibitor competitiv al tirozinazei, o enzimă cheie în calea sintezei melaninei. Blocarea acestei căi, împreună cu scăderea disponibilității precursorului de melanină (tirozina), provoacă o pigmentare insuficientă a părului și a pielii.

Manifestari clinice. La nou-născuți nu se observă abateri de la normă. Cu toate acestea, dacă nu sunt tratați, copiii cu fenilcetonurie clasică sunt întârziați în dezvoltare și dezvoltă disfuncție progresivă a creierului. Cele mai multe dintre ele, din cauza hiperactivității și a crizelor care însoțesc retardul mintal sever, necesită spitalizare în primii câțiva ani de viață. Semnele clinice includ modificări ale electrocardiogramei, un miros asemănător cu șoarecele al pielii, părului și urinei (datorită acumulării de fenilalanină) și o tendință spre hipopigmentare și eczeme. În schimb, copiii care sunt diagnosticați imediat după naștere și tratați prompt nu au toate aceste semne. Copiii cu hiperfenilalaninemie tranzitorie sau varianta ei benignă nu se confruntă cu niciuna dintre consecințele clinice ale celor observate cu fenilcetonuria clasică la pacienții netratați. Pe de alta parte, copiii cu deficit de tetrahidrobiopterina sunt in cele mai nefavorabile conditii. Aceștia au debut precoce al convulsiilor și apoi dezvoltă disfuncție progresivă a creierului și a ganglionilor bazali (rigiditate musculară, coree, spasme, hipotensiune arterială). În ciuda diagnosticului precoce și tratament standard, toți mor în primii ani de viață din cauza unei infecții secundare.

Uneori, femeile netratate cu PKU ajung la vârsta adultă și nasc. Peste 90% dintre copii în acest caz sunt retardați în dezvoltarea mentală, mulți dintre ei fiind diagnosticați cu alte anomalii congenitale, precum microcefalie, întârziere de creștere și defecte cardiace. Deoarece acești copii sunt mai degrabă heterozigoți decât homozigoți pentru mutația care provoacă fenilcetonurie, manifestările lor clinice ar trebui atribuite leziunilor asociate cu concentrațiile crescute de fenilalanină maternă și expunerea la fenilalanină în exces în timpul perioadei prenatale.

Diagnosticare. La un nou-născut, concentrația plasmatică a fenilalaninei poate fi în limitele normale pentru toate tipurile de hiperfenilalaninemie, dar după începerea hrănirii cu proteine ​​crește rapid și depășește de obicei norma deja în a 4-a zi. Deoarece diagnosticul și inițierea intervențiilor dietetice trebuie efectuate înainte ca copilul să ajungă vechi de o lună(dacă ne referim la prevenirea retardului mintal), atunci în America de Nordși Europa, majoritatea nou-născuților sunt testați cu determinarea concentrațiilor de fenilalanină în sânge prin metoda Guthrie (inhibarea creșterii bacteriene). Copiii ale căror niveluri de fenilalanină sunt crescute sunt evaluați în continuare folosind metode cantitative fluorometrice sau cromatografice mai sensibile. În fenilcetonuria clasică și deficitul de tetrahidrobiopteria, concentrația de fenilalanină este de obicei mai mare. 200 mg/l. În cazul hiperfenilalaninemiei tranzitorii sau benigne, aceasta este de obicei mai mică, deși mai mare decât cifrele din martor (mai puțin de 10 mg/l). Determinările consecutive în serie ale concentrațiilor plasmatice de fenilalanină în funcție de vârstă și restricțiile alimentare ajută la distingerea fenilcetonuriei clasice de variantele sale benigne. În cazul hiperfenilalaninemiei tranzitorii, nivelul acestui aminoacid este normalizat în 3-4 luni. În hiperfenilalaninemia benignă, restricțiile alimentare sunt însoțite de mai multe scădere vizibilă nivelurile plasmatice ale fenilalaninei decât în ​​fenilcetonuria clasică. Fiecare copil cu hiperfenilalaninemie care, în ciuda diagnosticului precoce și a tratamentului alimentar, progresează semne neurologice, trebuie suspectat deficitul de tetrahidrobiopterina. Confirmarea diagnosticului acestor variante, care reprezintă 1-5% din toate cazurile de fenilcetonurie, se poate realiza prin metoda enzimatică folosind cultura de fibroblast. Din punct de vedere terapeutic, însă, mai important este faptul că administrarea orală de tetrahidrobiopterina face posibilă deosebirea copiilor cu fenilcetonurie clasică (la care nivelurile de fenilalanină nu scad) de pacienții cu deficit de tetrahidrobiopterina (la care concentrațiile plasmatice de fenilalanină scad brusc. ). În prezent, fenilcetonuria clasică poate fi diagnosticată prenatal prin polimorfisme de lungime a fragmentelor de restricție identificate prin hibridizarea ADN-ADN.

Tratament. În fenilcetonuria clasică s-a descoperit pentru prima dată că reducerea acumulării metabolitului „vinovat” previne dezvoltarea simptomelor clinice. Această reducere se realizează printr-o dietă specială în care cea mai mare parte a proteinei este înlocuită cu un amestec artificial de aminoacizi care conține doar o cantitate mică de fenilalanină. Îmbogățind această dietă cu o anumită cantitate de produse naturale, puteți selecta cantitatea de fenilalanină din ea care va fi suficientă pentru inaltime normala, dar nu suficient pentru a crește semnificativ nivelul de fenilalanină din sânge. De obicei, concentrația de fenilalanină este menținută la un nivel între 30-120 mg/L.

Până când există încredere în siguranța întreruperii tratamentului alimentar la orice vârstă, restricțiile alimentare trebuie continuate. În cazul formelor tranzitorii și benigne de hiperfenilalaninemie, nu sunt necesare restricții alimentare pe termen lung. Pe de altă parte, după cum sa menționat deja, starea copiilor cu deficiență de tetrahidrobiopterină se înrăutățește, în ciuda restricțiilor privind fenilalanina din dietă. Eficacitatea înlocuirii cofactorului pteridină este în studiu.

Homocistinurie

Homocistinuria se referă la trei tulburări diferite din punct de vedere biochimic și clinic, dar fiecare dintre ele se caracterizează printr-o creștere a concentrației homocistinei aminoacidului care conține sulf în sânge și urină. Cel mai formă comună boala este cauzată de o scădere a activității cystathion-R-sintaza, o enzimă implicată în transsulfurarea metioninei în cisteină. Celelalte două forme sunt cauzate de o încălcare a conversiei homocisteinei în metionină. Această reacție este catalizată de homocisteină metiltetrahidrofolat metiltransferaza și necesită doi cofactori, metiltetrahidrofolat și metilcobalamină (metilvitamina B12). Cauza homocistinuriei la unii pacienți determină starea biochimică și, în unele cazuri, clinică după îmbogățirea dietei cu o anumită vitamină (piridoxină, folat sau cobalamină).

Deficitul de cistationină-P-sinteze

Definiție. Deficitul acestei enzime are ca rezultat creșterea nivelului de metionină și homocistină în fluidele corporale și scăderea nivelului de cisteină și cistina. Semnul clinic principal este luxația lentile pentru ochi. Întârzierea mintală, osteoporoza și tromboza vasculară sunt adesea asociate.

Etiologie și patogeneză. Atomul de sulf al aminoacidului esențial metionină este în cele din urmă transferat într-o moleculă de cisteină. Acest lucru are loc printr-o reacție de transsulfurare, în care homocisteina se condensează cu serină pentru a forma un cistation. Această reacție este catalizată de enzima piridoxal dependentă de fosfat, cistation.-R-sintaza. Au fost raportați peste 600 de pacienți cu deficiență a acestei enzime. Boala este frecventă în Irlanda (1:40.000 de nașteri), dar este rară în alte regiuni (mai puțin de 1:200.000 de nașteri).

Homocisteina și metionina se acumulează în celule și fluide corporale; Sinteza cisteinei este perturbată, ceea ce duce la o scădere a nivelului acesteia și la forma disulfură a cisteinei. La aproximativ jumătate dintre pacienți, activitatea sintetazei nu poate fi determinată în ficat, creier, leucocite și fibroblaste cultivate. La alți pacienți, activitatea enzimatică în țesuturi nu depășește 1-5% din normal, iar această activitate reziduală poate fi adesea crescută prin adăugarea de piridoxină. Purtătorii heterozigoți ai acestei trăsături autosomal recesive nu prezintă modificări chimice permanente în fluidele corporale, deși activitatea lor sintetazei este redusă.

Homocisteina perturbă legarea normală a colagenului, care pare să joace un rol important în dezvoltarea oculare, osoase și complicatii vasculare. Colagenul anormal din ligamentul suspensor al cristalinului ochiului și al matricei osoase poate determina dislocarea cristalinului și osteoporoza. În același mod, tulburările în metabolismul substanțelor bazale din peretele vascular pot predispune la diateza trombotică arterială și venoasă. Retardarea mintală se poate baza pe accidente vasculare cerebrale repetate cauzate de tromboză, deși efectele chimice directe asupra metabolismului celulelor creierului nu pot fi excluse.

Manifestari clinice. Peste 80% dintre homozigoții cu deficit absolut de sintetază suferă de deplasarea lentilelor oculare. Această patologie se manifestă de obicei în al 3-4-lea an de viață și duce adesea la glaucom acut și la scăderea acuității vizuale. Aproximativ jumătate dintre pacienți au retard mintal cu modificări vagi ale reacțiilor comportamentale. Razele X relevă de obicei osteoporoza (la 64% dintre pacienți până la vârsta de 15 ani), dar se manifestă rar clinic. Complicațiile vasculare care pun viața în pericol, probabil din cauza leziunilor endoteliului vascular, sunt o cauză principală de morbiditate și mortalitate. Tromboza coronariană, renală și arterelor cerebrale cu infarct tisular însoțitor poate apărea deja în primii 10 ani de viață. Aproape 25% dintre pacienți mor înainte de vârsta de 30 de ani ca urmare a patologiei vasculare, care este probabil provocată de procedurile angiografice. Este important de subliniat că la pacienții care pot fi tratați cu piridoxină, toate manifestările clinice ale bolii sunt mai puțin pronunțate. Purtătorii heterozigoți ai deficitului de sintetază (aproximativ 1:70 în populație) pot fi expuși riscului pentru dezvoltarea prematură a obstrucției vasculare periferice și cerebrale.

Diagnosticare.O metodă simplă pentru detectarea excreției crescute a compușilor sulfhidril în urină este testul cu nitroprusiat cu cianuri. Deoarece rezultatele sale pozitive pot fi determinate și de prezența cistinei și S -sulfocisteina, este necesara excluderea altor tulburari ale metabolismului sulfului, care de obicei se pot face pe baza semnelor clinice. Distingeți deficiența R-sintaza din alte cauze de homocistinurie este de obicei posibilă prin determinarea nivelului de metionină în plasmă, care tinde să crească la pacienţii cu deficit de sintază şi se menţine în limite normale sau este redusă atunci când formarea metioninei este afectată. Pentru a confirma diagnosticul, este necesară determinarea activității sintetazei în extractele tisulare. Heterozigoții pot fi identificați prin nivelurile maxime de homocistină după încărcarea orală cu metionină și prin determinarea activității sintazei tisulare.

Tratament. Ca și în cazul fenilcetonuriei clasice, eficacitatea tratamentului este determinată de diagnosticul precoce. La mai mulți copii diagnosticați în perioada neonatală, efectul a fost însoțit de o dietă îmbogățită cu cistină însoțită de restricție de metionină. Până acum, boala lor a fost benignă în comparație cu frații bolnavi netratați. La aproximativ jumătate dintre pacienți, administrarea de piridoxină (25-500 mg/zi) este însoțită de o scădere a nivelului de metionină și homocistine în plasmă și urină și o creștere a nivelului de cistina în lichidele corporale. Acest efect este probabil asociat cu o creștere moderată a activității sintetazei în celulele pacienților la care tulburarea enzimatică este caracterizată fie de o scădere a afinității pentru cofactor, fie de o accelerare a defalcării enzimei mutante. Deoarece acest supliment de vitamine este simplu și aparent sigur, ar trebui prescris tuturor pacienților. Nu există încă date despre eficacitatea tratamentului cu suplimente de piridoxină început imediat după naștere. În mod similar, nu există informații despre eficacitatea suplimentării cu piridoxină la purtătorii heterozigoți ai bolii.

Deficit de 5, 10-metilentetrahidrofolat reductază

Definiție. În această formă de homocistinurie, concentrația de metionină în fluidele corporale este în limite normale sau este redusă, deoarece deficitul de 5,10-metilentetrahidrofolat reductază determină o întrerupere a sintezei 5-metiltetrahidrofolatului, un cofactor pentru formarea metioninei din homocisteină. Majoritatea pacienților prezintă disfuncții ale sistemului nervos central.

Etiologie și patogeneză. Enzima 5-metiltetrahidrofolat homocisteină metiltransferaza catalizează conversia homocisteinei în metionină. Donatorul grupării metil transferate în această reacție este 5-metiltetrahidrofolatul, care la rândul său este sintetizat din 5, 10-metilentetrahidrofolat sub acțiunea enzimei 5, 10-metilentetrahidrofolat reductazei. Astfel, activitatea reductazei controlează atât sinteza metioninei, cât și formarea tetrahidrofolatului. Această secvență de reacții joacă un rol cheie în sinteza normală de ADN și ARN. O scădere primară a activității reductazei duce în mod secundar la o scădere a activității metiltransferazei și la o întrerupere a conversiei homocisteinei în metionină. Deficitul de metionină și deteriorarea sintezei acidului nucleic pot determina disfuncția sistemului nervos central. Această patologie este aparent moștenită ca o trăsătură autosomal recesivă.

Manifestari clinice. Până în prezent, informații despre homocistinuria cauzată de deficitul de reductază au fost obținute din examinările a mai puțin de 10 copii. În cele mai severe cazuri, o întârziere accentuată a dezvoltării și atrofie a creierului au fost observate la copil la o vârstă fragedă. Pacienții rămași după vârsta de 10 ani au avut tulburări mintale (catatonie) sau o anumită întârziere în dezvoltare. Manifestările clinice depind probabil de gradul deficitului de reductază.

Diagnostic și tratament. Baza diagnosticului ar trebui să fie combinarea unei concentrații crescute de homocistină în fluidele corporale cu un nivel normal sau redus de metionină. Unii pacienți au scăderea nivelului seric de folat. Pentru a confirma diagnosticul, este necesară determinarea directă a activității reductazei în extractele tisulare (creier, ficat, cultură de fibroblaste). În ciuda faptului că experiența tratamentului cu această afecțiune este mică, o adolescentă cu psihoză catatonică a prezentat o îmbunătățire vizibilă a stării sale și o normalizare a parametrilor biochimici după administrarea de folat (5-10 mg/zi). Când a fost întreruptă, tulburările mintale au devenit mai severe. Această observație oferă speranța că diagnosticarea precoce urmată de terapia cu folat poate preveni manifestările neurologice și psihiatrice.

Insuficiența sintezei coenzimelor cobalaminei (vitamina B 12).

Definiție. Această formă de homocistinurie este cauzată și de o încălcare a conversiei homocisteinei în metionină. Defectul primar este localizat în stadiul de sinteză a metilcobalaminei, o coenzimă cobalamină (vitamina B 12) necesară pentru funcționarea metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferazei. În același timp, acidul metilmalonic se acumulează în fluidele corporale, deoarece sinteza celei de-a doua coenzime, adenozilcobalamina, necesară pentru izomerizarea enzimei metilmalonil A (CoA) în succinil-CoA, este întreruptă.

Etiologie și patogeneză. La fel ca și deficitul de 5,10-metilentetrahidrofolat reductază, acest defect are ca rezultat o remetilare deteriorată a homocisteinei. Se bazează pe sinteza insuficientă a coenzimelor cobalaminice. Deoarece metilcobalamina este necesară pentru a transfera gruparea metil de la metiltetrahidrofolat la homocisteină, metabolismul afectat al vitaminei B12 determină o scădere a activității metiltransferazei. Sinteza metilcobalaminei este perturbată la un moment dat stadiu timpuriu activarea unui precursor de vitamine în lizozomi sau citosol. Studiile genetice asupra celulelor somatice indică posibilitatea existenței a trei mecanisme de perturbare a formării coenzimelor, fiecare dintre acestea fiind moștenit în mod autosomal recesiv.

Manifestari clinice. Primul pacient a murit de infecție la vârsta de 6 săptămâni. S-a observat că are o întârziere severă de dezvoltare. La alți copii, manifestările clinice au variat: doi au avut anemie megaloblastică și pancitopenie, trei au avut disfuncție severă a măduvei spinării și a creierului și unul. simptome clinice era foarte rar.

Diagnostic și tratament. Semnele biochimice ale bolii sunt homocistinuria, hipometioninemia și aciduria metilmalonica. Aceste modificări pot fi detectate și în anemia pernicioasă de tip juvenil sau adult, în care absorbția cobalaminei în intestin este afectată. Diagnostic diferentiat ajută la determinarea concentraţiei serice de cobalamină: scăzută când anemie pernicioasăși normal la pacienții cu conversie afectată a cobalaminei în coenzime. Diagnosticul final necesită dovezi de deteriorare a sintezei coenzimei în cultura celulară. Tratamentul copiilor bolnavi cu suplimente de cobalamină (1-2 mg/zi) este destul de promițător: excreția de homocistine și malonat de metil aproape ajunge la normal; semnele hematologice și neurologice sunt, de asemenea, nivelate în diferite grade.

T.P. Harrison. Principiile medicinei interne.Traducere de către doctor în științe medicale A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Locul central în metabolismul interstițial al proteinelor este ocupat de reacție transaminare, ca sursă principală a formării de noi aminoacizi. O încălcare a transaminației poate apărea ca urmare a unei deficiențe de vitamina B 6 în organism. Acest lucru se explică prin faptul că forma fosforilată a vitaminei B 6 - fosfopirodoxal - este un grup activ de transaminaze - enzime de transaminare specifice între aminoacizi și cetoacizi. sarcina, utilizare pe termen lung sulfonamidele inhibă sinteza vitaminei B 6 și pot servi drept bază pentru tulburările metabolismului aminoacizilor. În cele din urmă, motivul scăderii activității de transaminare poate fi inhibarea activității transaminazelor din cauza perturbării sintezei acestor enzime (în timpul înfometării de proteine) sau întreruperea reglării activității lor de către un număr de hormoni.

Procesele de transaminare a aminoacizilor sunt strâns legate de procese dezaminare oxidativă, timp în care se efectuează îndepărtarea enzimatică a amoniacului din aminoacizi. Dezaminarea determină atât formarea produșilor finali ai metabolismului proteic, cât și intrarea aminoacizilor în metabolismul energetic. Slăbirea dezaminării poate apărea din cauza unei încălcări procese oxidativeîn țesuturi (hipoxie, hipovitaminoză C, PP, B 2). Cu toate acestea, cel mai mult încălcare acută dezaminarea apare atunci când activitatea amino oxidazelor scade sau ca urmare a unei slăbiri a sintezei acestora ( leziune difuză ficat, deficit de proteine), sau ca urmare a unei relative insuficiențe a activității lor (o creștere a conținutului de aminoacizi liberi din sânge). Consecința unei încălcări a dezaminării oxidative a aminoacizilor va fi o slăbire a formării ureei, o creștere a concentrației de aminoacizi și o creștere a excreției lor în urină - aminoacidurie.

Schimbul intermediar al unui număr de aminoacizi are loc nu numai sub formă de transaminare și dezaminare oxidativă, ci și prin intermediul lor. decarboxilare(pierderea CO 2 din gruparea carboxil) cu formarea aminelor corespunzătoare, numite „amine biogene”. Astfel, atunci când histidina este decarboxilată, se formează histamină, tirozină - tiramină, 5-hidroxitriptofan - serotină etc. Toate aceste amine sunt biologic active și au un caracter pronunțat efect farmacologic pe vase.

GUTĂ -forma standard patologii ale metabolismului purinelor, caracterizate printr-o creștere cronică a nivelului sanguin acid uric, depunerea de săruri în exces în organe, țesuturi, articulații, nefropatie cu urati, nefro- și urolitiază.

Manifestări de gută: Concentrație constantă de acid uric în plasma sanguină și urină; Inflamație diverse articulații(cel mai adesea monoartrita); Febră; Durere puternicăîn zona de acumulare a uratilor (pot avea caracter de episoade de lungă durată: până la 2-3 zile); Reapariția tofilor; Semne de insuficiență renală; Nefro- și urolitiază, pielonefrită recurentă; Modificările la nivelul rinichilor culminează cu nefroscleroză, insuficiență renală și uremie.

Patogeneza.

Încălcări metabolismul carbohidraților, hipo- și hiperglicemie, cauzele și tipurile acestora. Modele experimentale ale deficitului de insulină.

1. Hipoglicemie - scaderea glicemiei sub 3,5 mmol/l:

1. Nutrițional (3-5 ore după consumarea unei cantități mari de carbohidrați, insulină).

2. Muncă fizică grea.

3. La femeile care alăptează.

4. Neurogen (cu excitare - hiperinsulinemie).

5. Pentru boli:

a) însoțită de creșterea funcției pancreatice (insulom, adenom, cancer);

b) supradozajul de insulină în tratamentul diabetului zaharat;

c) afectarea ficatului;

d) scăderea increției de hormoni contrainsulari - glucagon, cortizon, adrenalină, somatotropină (hipofuncția cortexului suprarenal; hipofiza anterioară, glanda tiroidă);

e) afectarea tractului gastrointestinal;

e) post.

6. Pentru tumori ale hipotalamusului, hipofuncție a glandei pituitare, boala Addison.

Sindromul hipoglicemic(glicemia mai mică de 3,3 mmol/l):

Foame

Somnolență, slăbiciune

Neliniște pe termen scurt, agresivitate

tahicardie

Transpirație, tremur, crampe

Amnezie, afazie

Pierderea conștienței (comă hipoglicemică, glicemie mai mică de 2,5 mmol/l)

Creșterea respirației și a ritmului cardiac

Pupile dilatate

încordat globii oculari

Urinare involuntarăși defecarea.

Primul ajutor:

IV 60-80 ml glucoză 40%.

Ceai dulce la revenirea la cunoștință

Când nivelul glicemiei scade sub 2,5 mmol/l, se poate dezvolta comă hipoglicemică.

Hiperglicemie - creșterea glicemiei cu mai mult de 5,7 mmol/l:

1. Nutrițională - 1-1,5 ore după ce ați luat o cantitate mare de carbohidrați.

2. Neurogenă - excitare emoțională (în trecere rapidă).

3. Hormonal:

a) cu insuficiență absolută sau relativă a aparatului insular al pancreasului:

Absolut - datorită scăderii producției de insulină

Relativ - datorită scăderii numărului de receptori de insulină de pe celule

b) pentru boli ale glandei pituitare (creșterea hormonului de creștere și a ACTH)

c) tumora medulei suprarenale (feocromocitom) - eliberare de adrenalina

d) exces de glucagon, tiroidină, glucocorticoizi, somotropină și corticotropină în sânge.

Glicotricoizii sunt implicați în mecanismul hiperglicemiei în diabetul zaharat și boala Itsenko-Cushing.

4. Excretor - dacă glucoza este mai mare de 8 mmol/l, apare în urină:

Cu funcție pancreatică insuficientă

Cu o lipsă a enzimelor de fosforilare și defosforilare în rinichi

Pentru boli infecțioase și nervoase.

5. Iritația tuberculului cenușiu al hipotalamusului, a nucleului lenticular și a striatului nucleilor bazali ai creierului.

6. Când durere; în timpul crizelor de epilepsie.

Încetinirea ratei reacției hexokinazei, creșterea gliconogenezei și creșterea activității glucozo-6-fosfatazei sunt principalele motive hiperglicemie diabetică.

Manifestări:

Piele uscată și mucoase

Piele iritata

poliurie.

Sens:

Hiperglicemia pe termen scurt are o semnificație adaptativă.

Constant - pierdere de carbohidrați și consecințe nocive.

2. Informații de bază despre etiologia și patogeneza diabetului zaharat au devenit cunoscute prin experimente pe animale. Primul experimental modelul său a fost obținut de Mehring și Minkowski (1889) prin îndepărtarea întregului sau a majorității (9/10) a pancreasului de la câini.

Această formă de diabet experimental a fost caracterizată de toate semnele observate la om, dar a fost mai gravă; întotdeauna complicată de cetonemie ridicată, infiltrare grasă a ficatului și dezvoltarea comei diabetice. Ca urmare a îndepărtării întregului pancreas, organismul a suferit nu numai deficiența de insulină, ci și de o deficiență. enzime digestive Modelul diabetului aloxan, care apare atunci când alloxanul este administrat animalelor, a devenit larg răspândit. Această substanță dăunează selectiv celulelor I3 ale insulelor pancreatice, rezultând deficiență de insulină de severitate diferită. Pentru alții chimic, care cauzează diabetul zaharat, este ditizona, care leagă zincul, care este implicat în depunerea și secreția de insulină. Antibioticul streptozotocina dăunează insulelor pancreatice. Diabetul zaharat la animale poate fi produs folosind anticorpi la insulină. Un astfel de diabet apare atât cu imunizarea activă, cât și cu imunizarea pasivă.

Diabetul experimental se dezvoltă și odată cu introducerea hormonilor contrainsulari. Astfel, după administrarea prelungită a hormonilor lobului anterior al glandei pituitare (somatotropină, corticotropină), după cum sa menționat mai sus, se poate dezvolta diabetul hipofizar. Introducerea glicocorticoizilor poate determina dezvoltarea diabetului zaharat cu steroizi.

Diabetul zaharat, tipurile sale. Tulburări ale carbohidraților și ale altor tipuri de metabolism și funcții fiziologice cu diabet zaharat. Coma diabetică (cetoacidotică, hiperosmolară), caracteristicile lor patogenetice.

DIABET- o boală care se caracterizează printr-o încălcare a tuturor tipurilor de metabolism și o tulburare a funcțiilor vitale ale corpului; se dezvoltă ca urmare a hipoinsulinismului (adică deficit absolut sau relativ de insulină).

Forme primare de diabet zaharat. Formele primare de diabet se caracterizează prin absența la pacient a oricăror boli specifice care duc secundar la dezvoltarea diabetului. Există două tipuri de diabet primar:

diabet zaharat insulino-dependent (IDDM);

Diabet zaharat non-insulino-dependent (NIDDM).

Forme secundare de diabet zaharat. Formele secundare de diabet se caracterizează prin prezența la pacient a oricărei boli de bază sau afecțiuni patologice care dăunează pancreasului, precum și prin efectul fizic sau factori chimici. Acest lucru duce la apariția diabetului. Astfel de boli, condiții patologice și factori includ:

Boli care afectează țesutul pancreatic (de exemplu, pancreatita).

Alte boli ale sistemului endocrin (de exemplu, adenomatoza poliendocrină familială).

Expunerea pancreasului la agenți chimici sau fizici.

Diabet zaharat tip I și II.În mai mult clasificări timpurii S-au distins tipurile de DM I si II. Aceste denumiri au fost utilizate inițial ca sinonime pentru IDDM și, respectiv, NIDDM.

Deficiența de insulină este însoțită de o încălcare a tuturor tipurilor de metabolism în organism, în primul rând carbohidrații, a căror manifestare este hiperglicemia și glicozuria.

Principalele motive hiperglicemie sunt: ​​încetinirea reacției hexokinazei (→ încetinirea formării glucozei-6-fosfatului → încetinirea sintezei glicogenului, a căii pentozo-fosfatului și a glicolizei), creșterea gliconogenezei (lipsa G-6-P este compensată de reacție de gliconogeneză) și creșterea activității G-6-P (→ creșterea formării de glucoză în ficat și scăderea formării de glicogen).

Hiperglicemia și întreruperea proceselor de fosforilare și defosforilare a glucozei în tubii nefronici conduc la glicozurie. Promovare presiune osmotica urina duce la poliurie ceea ce duce la deshidratare și la creșterea setei (polidipsie).

Încălcări metabolismul grăsimilor: ficat gras (datorita cresterii lipolizei si a aportului acizi grași la ficat, formarea crescută corpi cetonici)

Încălcare metabolismul proteinelor: inhibarea proceselor anabolice, creșterea catabolismului proteic folosind aminoacizi dezaminați pentru gliconogeneză → bilanţ negativ de azot.

Complicații: Comă diabetică = hipercetonemic = hiperglicemic. (apare din cauza intoxicației organismului cu corpi cetonici.) Caracterizat prin pierderea conștienței, respirație de tip Kussmaul și scăderea tensiunii arteriale. Coma se poate dezvolta în absența corpilor cetonici, dar cu hiperglicemie de 50 mmol/l și peste.

Cetoacidoza diabetica. Cetoacidoza diabetică este caracteristică IDDM. Cetoacidoza și coma cetoacidotică sunt printre principalele cauze de deces la pacienții cu diabet.

Cauze: Niveluri insuficiente de insulină și/sau efectele acesteia în sânge și Concentrație crescută și/sau severitate a efectelor hormonilor contrainsulari (glucagon, catecolamine, hormon de creștere, cortizol, hormoni tiroidieni).

Mecanismul de dezvoltare include mai multe legături: activarea semnificativă a gluconeogenezei, care are loc pe fondul stimulării glicogenolizei, proteolizei și lipolizei; întreruperea transportului de glucoză în celule, ceea ce duce la o creștere a hiperglicemiei; stimularea cetogenezei cu dezvoltarea acidozei.

Comă hiperosmolară. Coma hiperosmolară non-cetoacidotică (hiperglicemică) este cea mai frecventă la pacienții vârstnici cu NIDDM. Coma hiperosmolară se dezvoltă mult mai lent decât coma cetoacidotică. Cu toate acestea, rata mortalității este mai mare.

Transaminarea afectată și dezaminarea oxidativă. Procesele de transaminare și dezaminare sunt de importanță universală pentru toate organismele vii: transaminarea favorizează sinteza aminoacizilor, dezaminarea favorizează distrugerea acestora.

Esența reacției de transaminare este transferul invers al grupării amino de la un aminoacid la un α-cetoacid fără formarea intermediară a unui ion de amoniu liber. Reacția este catalizată de enzime aminotransferaze specifice (transaminaze), ai căror cofactori sunt forme fosforilate de piridoxină (fosfat de piridoxal și fosfat de piridoxamină).

Tulburările reacțiilor de transaminare pot apărea din mai multe motive, în primul rând ca urmare a deficienței de piridoxină (sarcină, inhibarea de către medicamentele sulfonamide). microflora intestinală, inhibarea sintezei fosfatului de piridoxal în timpul tratamentului cu ftivazidă). O scădere a activității aminotransferazei apare și în cazul inhibării sintezei proteinelor (a jeun, patologie hepatică severă). Dacă necroza are loc în unele organe (infarct miocardic sau pulmonar, pancreatită, hepatită etc.), atunci din cauza distrugerii celulelor, aminotransferazele tisulare intră în sânge, iar o creștere a activității lor în sânge cu o astfel de patologie este una dintre diagnosticele. criterii. În modificarea ratei de transaminare, un rol important îl joacă dezechilibrul raportului substraturilor de reacție, precum și influența hormonilor, în special glucocorticoizii și hormonii tiroidieni, care stimulează acest proces.

Inhibarea procesului de dezaminare oxidativă, în urma căruia aminoacizii neutilizați se descompun, determină creșterea concentrației lor în sânge - hiperaminoacidemie. Consecințele acestui lucru sunt excreția crescută de aminoacizi de către rinichi ( aminoacidurie) și o modificare a raportului dintre aminoacizii individuali din sânge, care creează condiții nefavorabile pentru sinteza moleculelor de proteine. Dezaminarea este perturbată de o deficiență a componentelor care participă direct sau indirect la această reacție (piridoxină, riboflavină, acid nicotinic), precum și de hipoxie și înfometare (deficit de proteine).

Decarboxilarea afectată. Acest proces este o direcție importantă, deși nu universală, a metabolismului proteinelor și are loc odată cu formarea dioxid de carbonși amine biogene. Doar unii aminoacizi suferă decarboxilare: histidina este transformată în histamină, tirozina în tiramină, acidul γ-glugamic în acid γ-aminobutiric (GABA), 5-hidroxitriptofanul în serotonină, derivații de tirozină (3,4-dioxifenilalanină) și cistina (L - acid cisteină - în 3,4-dioxifeniletilamină (dopamină) și, respectiv, taurină.

Se știe că aminele biogene au specific activitate biologică, iar o creștere a numărului lor poate provoca anumite modificări patologice în organism. O cantitate mare de amine biogene poate fi rezultatul nu numai al decarboxilării crescute a aminoacizilor corespunzători, ci și al inhibării oxidării aminelor și al legăturii afectate de proteine. De exemplu, în timpul hipoxiei, ischemiei și distrugerii țesuturilor (traume, radiații etc.), procesele oxidative încetinesc, promovând astfel decarboxilarea crescută. Excesul de amine biogene (în special histamina și serotonina) în țesuturi poate provoca daune semnificative circulatie locala, permeabilitate crescută peretele vascularși afectarea sistemului nervos.

Tulburări ereditare ale metabolismului anumitor aminoacizi

Metabolismul aminoacizilor este determinat de o anumită cantitate și activitate a enzimelor corespunzătoare. Tulburările ereditare ale sintezei enzimatice duc la faptul că aminoacidul necesar nu este inclus în metabolism, ci se acumulează în mediile biologice ale corpului: sânge, urină, fecale, transpirație, lichid cefalorahidian. Tabloul clinic în astfel de cazuri se datorează, în primul rând, prezenței unei cantități suficient de mari dintr-o substanță care ar fi trebuit să fie metabolizată folosind o enzimă blocată; în al doilea rând, o deficiență a substanței care ar fi trebuit să se formeze.

Sunt cunoscute destul de multe tulburări determinate genetic ale metabolismului aminoacizilor, toate fiind moștenite în mod autosomal recesiv. Unele dintre ele sunt date în tabel. 2.

Tulburarea metabolismului fenilalaninei.În mod normal, fenilalanina este transformată în tirozină. Dacă sinteza enzimei fenilalaninhidroxilază necesară pentru aceasta este perturbată în ficat (Schema 4), atunci oxidarea fenilalaninei are loc prin formarea acizilor fenilpiruvic și fenilactic - se dezvoltă fenilcetonurie. Cu toate acestea, această cale are o capacitate de „debit” scăzută, astfel încât o cantitate mare de fenilalanină se acumulează în sânge, țesuturi și lichidul cefalorahidian, care în primele luni de viață ale unui nou-născut se manifestă prin leziuni severe ale sistemului nervos central și demență incurabilă. . Din cauza sintezei insuficiente a tirozinei, formarea melaninei este inhibată, ceea ce provoacă luminarea pielii și a părului. Mai mult, ca urmare educație avansată Acidul fenilpiruvic inhibă activitatea enzimei dopaminhidroxilazei, care este necesară pentru sinteza catecolaminelor (adrenalină, norepinefrină). Severitatea patologiei ereditare este determinată de complexul tuturor acestor tulburări. Pacienții mor în copilărie dacă nu sunt efectuate tratament special, constând în constant, dar atent (control compoziția de aminoacizi sânge) limitând aportul de fenilalanină din alimente. Diagnosticul precoce bolile trebuie efectuate imediat după nașterea copilului. În acest scop, sunt utilizate diverse sisteme de testare biochimică.

Tulburarea metabolismului tirozinei. Schimbul de tirozină are loc în mai multe moduri. În cazul conversiei insuficiente a tirozinei în acid homogentisic (vezi diagrama 4), care se poate datora unui defect al diferitelor enzime, tirozina se acumulează în sânge și este excretată în urină. Această tulburare se numește tirozinoză și este însoțită de hepatice și insuficiență renalăȘi Moarte prematura copil sau doar dezvoltarea psihomotorie întârziată. Dacă în momentul oxidării acidului homogentisic apare o tulburare a metabolismului tirozinei (vezi Diagrama 4), se dezvoltă alcaptonurie. Enzima care oxidează acidul homogentisic (homogentisin oxidaza) este produsă în ficat. În mod normal, își rupe inelul hidrochinonic atât de repede încât acidul „nu are timp” să intre în sânge și, dacă o face, este rapid excretat de rinichi. În cazul unui defect ereditar al acestei enzime, acidul homogentisic în cantitati mari se acumulează în sânge și urină. Urina pacienților cu alcaptonurie devine neagră în aer sau după adăugarea de alcali. Acest lucru se explică prin oxidarea acidului homogentisic cu oxigenul atmosferic și formarea de alcapton în el (din latinescul alcapton - capturing alcali). Acidul homogentisic intră în țesuturi prin fluxul sanguin - cartilaj, tendoane, ligamente, stratul interior al peretelui aortic, în urma căruia se formează pete întunecate în urechi, nas, obraji și pe sclera. Alcaptone face cartilajele și tendoanele casante, ducând uneori la modificări severe ale articulațiilor.

Tirozina este, de asemenea, produsul de pornire pentru formarea pigmentului de melanină găsit în piele și păr. Dacă conversia tirozinei în melanină este lentă din cauza deficitului ereditar de tirozinază (vezi diagrama 4), albinism, care este însoțită de o sensibilitate crescută a pielii la lumina soareluiși deficiență de vedere.

În cele din urmă, tirozina este un precursor al tiroxinei. În cazul sintezei insuficiente a enzimei care catalizează interacțiunea tirozinei cu iodul liber, formarea hormonilor tiroidieni este perturbată.

Încălcarea metabolismului triptofanului. Principala cale metabolică a triptofanului, precum acidul nicotinic, asigură sinteza nicotinamidei adenin dinucleotide (NAD) și NADP, care joacă un rol important în viața organismului, fiind coenzime ale multor reacții metabolice, precum și un deficit semnificativ al acestor substanțe. determină dezvoltarea pelagră. O tulburare a metabolismului triptofanului poate fi, de asemenea, însoțită de o modificare a cantității de serotonină produsă din acesta.

Asigurarea organismului cu proteine ​​din mai multe surse determină etiologie diversă tulburări ale metabolismului proteinelor. Acesta din urmă poate fi de natură primară sau secundară.

Una dintre cele mai motive comune tulburări generale ale metabolismului proteic este deficitul cantitativ sau calitativ de proteineprimar (exogen) origine. Defectele asociate cu aceasta sunt cauzate de aportul limitat de proteine ​​exogene în timpul foametei complete sau parțiale, valoarea biologică scăzută a proteinelor alimentare și deficiența de aminoacizi esențiali (valină, izoleucină, leucină, lizină, metionină, treonină, triptofan, fenilalanină, histidină, arginină).

În unele boli, se pot dezvolta tulburări ale metabolismului proteinelor ca urmare a tulburărilor de digestie și absorbție a produselor proteice (cu gastroenterită, colită ulceroasă), creșterea defalcării proteinelor în țesuturi (cu stres, boli infecțioase), pierderea crescută de proteine ​​endogene ( cu pierderi de sânge, nefroză, leziuni), tulburări ale sintezei proteinelor (cu hepatită). Consecința acestor încălcări este adeseasecundar (endogen) deficit de proteine ​​cu un bilanţ negativ de azot caracteristic.

Cu deficit prelungit de proteine, biosinteza proteinelor în diferite organe este brusc perturbată, ceea ce duce la modificări patologice metabolismul în general.

Deficitul de proteine ​​se poate dezvolta chiar dacă există un aport suficient de proteine ​​din alimente, dar dacă metabolismul proteic este perturbat.

Poate fi din cauza:

• încălcarea defalcării și absorbției proteinelor în tractul gastrointestinal;
• încetinirea fluxului de aminoacizi în organe și țesuturi;
• perturbarea biosintezei proteinelor; încălcarea metabolismului intermediar al aminoacizilor;
• modificarea ratei de descompunere a proteinelor;
• patologia formării produșilor finali ai metabolismului proteic.

Tulburări în descompunerea și absorbția proteinelor.

ÎN tractului digestiv proteinele sunt descompuse sub influența enzimelor proteolitice. În același timp, pe de o parte, substanțele proteice și alți compuși azotați care alcătuiesc alimentele își pierd caracteristici specifice, pe de altă parte, aminoacizii se formează din proteine, nucleotide din acizi nucleici etc. Substanțele care conțin azot cu o greutate moleculară mică formate în timpul digestiei alimentelor sau conținute în acestea sunt absorbite.

Există cele primare (cu diferite forme patologii ale stomacului și intestinelor - gastrită cronică, ulcer peptic, cancer) și tulburări secundare (funcționale) ale funcțiilor secretoare și de absorbție ale epiteliului ca urmare a umflării membranei mucoase a stomacului și intestinelor, digestiei afectate a proteinelor și absorbției aminoacizilor în tractul gastrointestinal.

Principalele cauze ale defalcării insuficiente a proteinelor consta intr-o scadere cantitativa a secretiei de acid clorhidricși enzime, scăderea activității enzimelor proteolitice (pepsină, tripsina, chimotripsină) și formarea insuficientă asociată a aminoacizilor, scăderea timpului de acțiune a acestora (accelerarea peristaltismului). Astfel, atunci când secreția de acid clorhidric este slăbită, aciditatea sucului gastric scade, ceea ce duce la o scădere a umflării proteinelor alimentare din stomac și la o slăbire a conversiei pepsinogenului în acesta. formă activă- pepsină. În aceste condiții, o parte din structurile proteice trece de la stomac la duodenîntr-o stare neschimbată, care împiedică acțiunea tripsinei, chimotripsinei și a altor enzime proteolitice intestinale. Deficiența enzimelor care descompun proteinele origine vegetală, duce la intoleranță la proteinele din cereale (orez, grâu etc.) și la dezvoltarea bolii celiace.

Formarea insuficientă a aminoacizilor liberi din proteinele alimentare poate apărea dacă fluxul sucului pancreatic în intestin este limitat (cu pancreatită, compresie, blocarea ductului). Insuficiența funcției pancreatice duce la un deficit de tripsină, chimotripsină, anhidraz carbonică A, B și alte proteaze care acționează asupra lanțurilor polipeptidice lungi sau scindează oligopeptide scurte, ceea ce reduce intensitatea digestiei cavitare sau parietale.

Acţiunea insuficientă a enzimelor digestive asupra proteinelor poate apărea din cauza circuit rapid mase alimentare prin intestine cu peristaltism crescut (cu enterocolită) sau cu scădere a ariei de absorbție (cu îndepărtare promptă zone semnificative intestinul subtire). Acest lucru duce la o reducere bruscă a timpului de contact al conținutului chimului cu suprafața apicală a enterocitelor, la incompletitudinea proceselor de descompunere enzimatică, precum și la absorbția activă și pasivă.

Cauzele malabsorbției aminoacizilor sunt afectarea peretelui intestinului subțire (umflarea membranei mucoase, inflamație) sau absorbția neuniformă a aminoacizilor individuali în timp. Acest lucru duce la o perturbare (dezechilibru) a raportului de aminoacizi din sânge și a sintezei proteinelor în general, deoarece aminoacizii esențiali trebuie să intre în organism în anumite cantități și rapoarte. Cel mai adesea există o lipsă de metionină, triptofan, lizină și alți aminoacizi.

in afara de asta manifestări comune tulburări ale metabolismului aminoacizilor pot fitulburări specifice asociat cu lipsa unui aminoacid specific. Astfel, o lipsă de lizină (în special în organism în curs de dezvoltare) cascadorii cresterii si dezvoltare generală, scade conținutul de hemoglobină și globule roșii din sânge. Cu o lipsă de triptofan în organism, apare anemie hipocromă. Deficitul de arginină duce la afectarea spermatogenezei, iar deficitul de histidină duce la dezvoltarea eczemei, întârzierea creșterii și inhibarea sintezei hemoglobinei.

În plus, digestia insuficientă a proteinelor în secțiunile superioare tractul gastrointestinal este însoțit de o creștere a transferului de produse ale defalcării sale incomplete în intestinul gros și de o accelerare a procesului de descompunere bacteriană a aminoacizilor. Ca urmare, crește formarea de compuși aromatici toxici (indol, skatol, fenol, crezol) și se dezvoltă intoxicația generală a organismului cu acești produse de degradare.

Încetinirea fluxului de aminoacizi în organe și țesuturi.

Aminoacizii absorbiți din intestine intră direct în sânge și parțial în sistem limfatic, reprezentând o rezervă de diverse substanțe azotate, care participă apoi la toate tipurile de metabolism. În mod normal, aminoacizii absorbiți în sânge din intestine circulă în sânge timp de 5-10 minute și sunt absorbiți foarte repede de ficat și parțial de alte organe (rinichi, inimă, mușchi). O creștere a timpului acestei circulații indică o încălcare a capacității țesuturilor și organelor (în primul rând ficatul) de a absorbi aminoacizi.

Deoarece un număr de aminoacizi sunt materia primă pentru formarea aminelor biogene, reținerea lor în sânge creează condiții pentru acumularea aminelor proteinogene corespunzătoare în țesuturi și sânge și pentru manifestarea lor. acțiune patogenă asupra diferitelor organe și sisteme. Conținut crescutÎn sânge, tirozina favorizează acumularea de tiramină, care este implicată în patogeneza hipertensiunii maligne. O creștere prelungită a conținutului de histidină duce la o creștere a concentrației de histamină, care contribuie la afectarea circulației sângelui și a permeabilității capilare. În plus, o creștere a conținutului de aminoacizi din sânge se manifestă printr-o creștere a excreției lor în urină și formarea unei forme speciale de tulburări metabolice - aminoacidurie. Acesta din urmă poate fi general, asociat cu o creștere a concentrației mai multor aminoacizi în sânge sau selectiv - cu o creștere a conținutului oricărui aminoacid din sânge.

Încălcarea sintezei proteinelor.

Sinteza structurilor proteice din organism este veriga centrală în metabolismul proteinelor. Chiar și micile tulburări ale specificității biosintezei proteinelor pot duce la modificări patologice profunde în organism.

Printre motivele care provoacă tulburări în sinteza proteinelor, un loc important îl ocupă diferite tipuri de deficiențe nutriționale (post complet, incomplet, lipsa aminoacizilor esențiali în alimente, încălcarea). relatii cantitativeîntre aminoacizii esenţiali care intră în organism). Dacă, de exemplu, triptofanul, lizina și valina sunt conținute în proteinele tisulare în proporții egale (1:1:1), iar acești aminoacizi sunt furnizați cu proteine ​​alimentare în raport (1:1:0,5), atunci proteinele tisulare sinteza va fi asigurată la aceasta este doar jumătate din ea. Dacă cel puțin unul dintre cei 20 de aminoacizi esențiali este absent în celule, sinteza proteinelor în ansamblu se oprește.

O afectare a ratei de sinteză a proteinelor se poate datora unei tulburări în funcția structurilor genetice corespunzătoare pe care are loc această sinteză (transcripție, traducere, replicare ADN). Daunele aduse aparatului genetic pot fi fie ereditare, fie dobândite, apărute sub influența diverșilor factori mutageni (radiații ionizante, iradierea ultravioletă si etc.). Unele antibiotice pot perturba sinteza proteinelor. Astfel, erorile de citire a codului genetic pot apărea sub influența streptomicinei, neomicinei și a altor antibiotice. Tetraciclinele inhibă adăugarea de noi aminoacizi la lanțul polipeptidic în creștere. Mitomicina inhibă sinteza proteinelor datorită alchilării ADN-ului (formarea de legături covalente puternice între lanțurile sale), prevenind scindarea catenelor de ADN.

Unul dintre motive importante, provocând perturbări sinteza proteinelor, poate apărea dereglarea acestui proces. Intensitatea și direcția metabolismului proteinelor sunt reglate de sistemele nervos și endocrin, a căror acțiune este probabil influența lor asupra diferitelor sisteme enzimatice. Experiența clinică și experimentală arată că deconectarea organelor și țesuturilor de la sistemul nervos central duce la perturbarea locală a proceselor metabolice în țesuturile denervate, iar deteriorarea sistemului nervos central provoacă tulburări ale metabolismului proteinelor. Îndepărtarea cortexului cerebral la animale duce la scăderea sintezei proteinelor.

Hormonul de creștere al glandei pituitare, hormonii sexuali și insulina au un efect stimulator asupra sintezei proteinelor. În cele din urmă, cauza patologiei sintezei proteinelor poate fi o modificare a activității sistemelor enzimatice celulare implicate în biosinteza proteinelor. În cazuri extreme despre care vorbim despre un bloc metabolic, care este un tip de tulburare moleculară care formează baza unor boli ereditare.

Rezultatul acțiunii tuturor acestor factori este o întrerupere sau scădere a ratei de sinteză atât a proteinelor individuale, cât și a proteinei în ansamblu.

Există tulburări calitative și cantitative ale biosintezei proteinelor. Despre. ce semnificație pot avea modificările calitative în biosinteza proteinelor în patogeneză? diverse boli, poate fi judecat după exemplul unor tipuri de anemie cu aspect de hemoglobine patologice. Înlocuirea unui singur reziduu de aminoacizi (glutamină) în molecula de hemoglobină cu valină duce la o boală gravă - anemia secerată.

De un interes deosebit sunt modificările cantitative în biosinteza proteinelor în organe și sânge, ceea ce duce la o schimbare a raporturilor fracțiilor proteice individuale din serul sanguin - disproteinemie. Există două forme de disproteinemie: hiperproteinemie (conținut crescut de proteine ​​sau toate tipurile individuale de proteine) și hipoproteinemie (scăderea conținutului de proteine ​​​​sau individuale). Astfel, o serie de boli hepatice (ciroză, hepatită), boli de rinichi (nefrită, nefroză) sunt însoțite de o scădere pronunțată a conținutului de albumină. O serie de boli infecțioase însoțite de procese inflamatorii extinse duc la o creștere a conținutului de γ-globuline.

Dezvoltarea disproteinemiei este de obicei însoțită de modificări serioase ale homeostaziei organismului (presiunea oncotică afectată, metabolismul apei). O scădere semnificativă a sintezei proteinelor, în special albuminelor și γ-globulinelor, duce la o scădere bruscă a rezistenței organismului la infecție și la o scădere a rezistenței imunologice. Semnificația hipoproteinemiei sub formă de hipoalbuminemie este determinată și de faptul că albumina formează complexe mai mult sau mai puțin puternice cu diverse substanțe, asigurandu-le transportul intre diverse organeși transportul prin membranele celulare cu participarea unor receptori specifici. Se știe că sărurile de fier și cupru (extrem de toxice pentru organism) sunt slab solubile la pH-ul serului sanguin și transportul lor este posibil doar sub formă de complexe cu proteine ​​​​serice specifice (transferină și ceruloplasmină), care previne intoxicația cu aceste săruri. Aproximativ jumătate din calciu este reținut în sânge într-o formă legată de albumina serică. În acest caz, în sânge se stabilește un anumit echilibru dinamic între forma legată de calciu și compușii săi ionizați.

În toate bolile însoțite de o scădere a conținutului de albumină (boală de rinichi), capacitatea de reglare a concentrației este, de asemenea, slăbită. calciu ionizatîn sânge. În plus, albuminele sunt purtători ai unor componente ale metabolismului carbohidraților (glicoproteine) și principalii purtători ai acizilor grași liberi (neesterificați) și ai unui număr de hormoni.

Pentru afectarea ficatului și a rinichilor, unele acute și cronice procese inflamatorii(reumatism, miocardita infectioasa, pneumonie) organismul începe să sintetizeze proteine ​​speciale cu proprietăți modificate sau neobișnuite. Un exemplu clasic de boli cauzate de prezența proteinelor patologice sunt bolile asociate cu prezența hemoglobina patologică(hemoglobinoza), tulburari de coagulare a sangelui cu aparitia de fibrinogeni patologici. Proteinele sangvine neobișnuite includ crioglobuline, care pot precipita la temperaturi sub 37 °C, ducând la formarea de trombi. Apariția lor este însoțită de nefroză, ciroză hepatică și alte boli.

Patologia metabolismului proteic intermediar (tulburarea metabolismului aminoacizilor).

Principalele căi ale metabolismului proteic intermediar sunt reacțiile de transaminare, dezaminare, amidare, decarboxilare, remetilare și transsulfurare.

Locul central în metabolismul intermediar al proteinelor îl ocupă reacția de transaminare, ca sursă principală a formării de noi aminoacizi.

Tulburare de transaminare poate rezulta dintr-un deficit de vitamina B6 din organism. Acest lucru se explică prin faptul că forma fosforilată a vitaminei B 6 - fosfopiridoxal - este un grup activ de transaminaze - enzime de transaminare specifice între aminoacizi și cetoacizi. Sarcina și utilizarea pe termen lung a sulfonamidelor inhibă sinteza vitaminei B6 și pot provoca tulburări în metabolismul aminoacizilor.

Îmbunătățirea patologică reacțiile de transaminare sunt posibile în condiții de afectare a ficatului și deficiență de insulină, când conținutul de aminoacizi liberi crește semnificativ. În cele din urmă, poate apărea o scădere a activității transaminazelor ca urmare a inhibării activității transaminazelor din cauza sintezei afectate a acestor enzime (în timpul înfometării de proteine) sau a reglarii afectate a activității lor de către anumiți hormoni. Astfel, tirozina (un aminoacid esențial), furnizată cu proteine ​​alimentare și formată din fenilalanină, este parțial oxidată în ficat în acizi fumaric și acetoacetic. Cu toate acestea, această oxidare a tirozinei are loc numai după reamplificarea ei cu acid α-cetoglutaric. Odată cu epuizarea proteinelor, transaminarea tirozinei este semnificativ slăbită, drept urmare oxidarea acesteia este afectată, ceea ce duce la o creștere a conținutului de tirozină din sânge. Acumularea de tirozină în sânge și excreția acesteia în urină pot fi, de asemenea, asociate cu un defect ereditar al tirozin aminotransferazei. Starea clinică Boala care se dezvoltă ca urmare a acestor tulburări este cunoscută sub numele de tirozoză. Boala se caracterizează prin ciroză hepatică, modificări osoase asemănătoare rahitismului, hemoragii și leziuni ale tubilor renali.

Procesele de transaminare a aminoacizilor sunt strâns legate de procesedezaminare oxidativă . în timpul căreia are loc scindarea enzimatică a amoniacului din aminoacizi. Dezaminarea determină formarea produșilor finali ai metabolismului proteic și intrarea aminoacizilor în metabolismul energetic. Slăbirea dezaminării poate apărea din cauza perturbării proceselor oxidative în țesuturi (hipoxie, hipovitaminoză C, PP, B 2). Cu toate acestea, cea mai severă perturbare a dezaminării apare atunci când activitatea aminooxidazelor scade, fie din cauza unei slăbiri a sintezei lor (leziuni hepatice difuze, deficit de proteine), fie ca urmare a unei relative insuficiențe a activității lor (conținut crescut de substanțe libere). aminoacizi din sânge). Din cauza unei încălcări a dezaminării oxidative a aminoacizilor, formarea de uree este slăbită, concentrația de aminoacizi crește și excreția lor în urină crește (aminoacidurie).

Schimbul intermediar al unui număr de aminoacizi are loc nu numai sub formă de transaminare și dezaminare oxidativă, ci și prin intermediul lor.decarboxilare (pierderea CO 2 din gruparea carboxil) cu formarea aminelor corespunzătoare, numite „amine biogene”. Astfel, atunci când histidina este decarboxilată, se formează histamina, tirozină - tiramină, 5-hidroxitriptofan - serotonina etc. Toate aceste amine sunt biologic active și au un efect farmacologic pronunțat asupra vaselor de sânge. Dacă în mod normal se formează în cantități mici și sunt distruse destul de repede, atunci dacă decarboxilarea este întreruptă, apar condiții pentru acumularea aminelor corespunzătoare în țesuturi și sânge și manifestarea efectului lor toxic. Motivele pentru întreruperea procesului de decarboxilare pot fi creșterea activității decarboxilazelor, inhibarea activității aminoxidazelor și legarea afectată a aminelor de proteine.

Modificarea ratei de descompunere a proteinelor.

Proteinele corpului sunt în mod constant într-o stare dinamică: în proces de descompunere și biosinteză continuă. Încălcarea condițiilor necesare implementării acestui echilibru dinamic poate duce și la dezvoltarea deficitului general de proteine.

De obicei, timpul de înjumătățire al diferitelor proteine ​​variază de la câteva ore la multe zile. Asa de, timp biologic Reducerea albuminei serice umane la jumătate este de aproximativ 15 zile. Amploarea acestei perioade depinde în mare măsură de cantitatea de proteine ​​din alimente: cu o scădere a retenția de proteine, crește, iar odată cu creșterea, scade.

O creștere semnificativă a ratei de descompunere a țesuturilor și a proteinelor din sânge se observă cu creșterea temperaturii corpului, procese inflamatorii extinse, leziuni severe, hipoxie, tumori maligne, care este asociată fie cu acțiunea toxinelor bacteriene (în caz de infecție). sau cu o creștere semnificativă a activității enzimelor proteolitice din sânge (în caz de hipoxie) sau efect toxic produse de degradare a țesuturilor (în caz de leziuni). În cele mai multe cazuri, accelerarea defalcării proteinelor este însoțită de dezvoltarea unui echilibru negativ de azot în organism datorită predominanței proceselor de descompunere a proteinelor asupra biosintezei acestora.

Patologia etapei finale a metabolismului proteic.

Principalii produși finali ai metabolismului proteinelor sunt amoniacul și ureea. Patologia etapei finale a metabolismului proteinelor se poate manifesta ca o încălcare a formării produselor finale sau o încălcare a excreției acestora.

Orez. 9.3. Diagrama tulburării sintezei ureei

Legarea amoniacului în țesuturile organismului are o mare importanță fiziologică, deoarece amoniacul are efect toxicîn primul rând în relație cu sistemul nervos central, provocând excitarea lui ascuțită. În sângele unei persoane sănătoase, concentrația acestuia nu depășește 517 µmol/l. Legarea și neutralizarea amoniacului se realizează folosind două mecanisme: în ficat prinformarea ureei, iar în alte țesuturi - prin adăugarea de amoniac la acidul glutamic (prin aminare) cuformarea glutaminei .

Principalul mecanism de legare a amoniacului este procesul de formare a ureei în ciclul citrulină-argininornitină (Fig. 9.3).

Tulburările în formarea ureei pot apărea ca urmare a scăderii activității sistemelor enzimatice implicate în acest proces (cu hepatită, ciroză hepatică) și a deficitului general de proteine. Când formarea ureei este afectată, amoniacul se acumulează în sânge și țesuturi, iar concentrația de aminoacizi liberi crește, ceea ce este însoțit de dezvoltarea.hiperazotemie . În formele severe de hepatită și ciroză hepatică, când funcția sa de formare a ureei este puternic afectată, ointoxicație cu amoniac (disfuncție a sistemului nervos central cu dezvoltarea comei).

Formarea afectată de uree poate fi cauzată de defecte ereditare ale activității enzimatice. Astfel, o creștere a concentrației de amoniac (amoniemie) în sânge poate fi asociată cu blocarea carbamil-fosfat sintetazei și ornitin carbamoiltransferazei. catalizand legarea amoniacului si formarea ornitinei. Cu un defect ereditar al argininei succinat sintetazei, concentrația de citrulină în sânge crește brusc, în urma căreia citrulina este excretată în urină (până la 15 g pe zi), adică. se dezvoltăcitrulinurie .

În alte organe și țesuturi (mușchi, țesut nervos) amoniacul este legat în reacțieamidare cu adăugarea de aminoacizi dicarboxilici liberi la gruparea carboxil. Substratul principal este acid glutamic. Întreruperea procesului de amidare poate apărea atunci când activitatea sistemelor enzimatice care asigură reacția (glutaminaza) scade sau ca rezultat educație intensivă amoniac în cantităţi care depăşesc capacitatea sa de legare.

Un alt produs final al metabolismului proteic format în timpul oxidării creatinei (substanța azotată a mușchilor) estecreatinina . Normal indemnizație zilnică creatinina în urină este de aproximativ 1-2 g.

Creatinurie - nivel crescut al creatininei în urină - observat la femeile însărcinate și la copii în perioadele de creștere intensivă.

În caz de post, deficiență de vitamina E, boli infecțioase febrile, tireotoxicoză și alte boli în care se observă tulburări metabolice în mușchi, creatinuria indică o încălcare a metabolismului creatinei.

Apare o altă formă comună de perturbare a etapei finale a metabolismului proteinelorîn caz de excreţie afectatăProdușii finali ai metabolismului proteic în patologia rinichilor. Cu nefrită, ureea și alte produse azotate sunt reținute în sânge, azotul rezidual crește și se dezvoltăhiperazotemie. Gradul extrem tulburări în excreția metaboliților azotați esteuremie.

Cu afectarea simultană a ficatului și rinichilor, are loc o încălcare a formării și eliberării produselor finale ale metabolismului proteinelor.

Alături de tulburările generale ale metabolismului proteic, poate provoca și deficitul de proteinetulburări specifice în metabolismul aminoacizilor individuali. De exemplu, cu deficit de proteine, funcția enzimelor implicate în oxidarea histidinei este puternic slăbită, iar funcția histidin decarboxilazei, ca urmare a căreia histamină se formează din histidină, nu numai că nu suferă, ci, dimpotrivă. , crește. Aceasta implică o creștere semnificativă a formării și acumulării histaminei în organism. Afecțiunea se caracterizează prin leziuni ale pielii, disfuncție cardiacă și funcția tractului gastrointestinal.

De o importanță deosebită pentru practica medicală suntaminoacidopatii ereditare , al cărui număr astăzi este de aproximativ 60 de forme nosologice diferite. În funcție de tipul de moștenire, aproape toate sunt autosomal recesive. Patogenia este cauzată de o deficiență a uneia sau alteia enzime care efectuează catabolismul și anabolismul aminoacizilor. Un semn biochimic comun al aminoaidopatiilor este acidoză tisulară și aminoacidurie. Cele mai frecvente defecte metabolice ereditare sunt patru tipuri de enzimopatie, care sunt interconectate printr-o cale comună a metabolismului aminoacizilor: fenilcetonurie, tirozinemia, albinism, alcaptonurie.