Detección de una mutación de novo en el gen de la distrofina y su significado para el consejo genético médico en la distrofia muscular de Duchenne (observación clínica). genética Médica
CAPÍTULO 5 VARIABILIDAD DEL ORGANISMO
CAPÍTULO 5 VARIABILIDAD DEL ORGANISMO
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La variabilidad de un organismo es la variabilidad de su genoma, que determina las diferencias genotípicas y fenotípicas de una persona y provoca la diversidad evolutiva de sus genotipos y fenotipos (ver Capítulos 2 y 3).
El desarrollo intrauterino del embrión, el embrión, el feto y el posterior desarrollo posnatal del cuerpo humano (infancia, niñez, adolescencia, adolescencia, edad adulta, envejecimiento y muerte) se llevan a cabo de acuerdo con el programa genético de ontogénesis, formado durante la fusión de los genomas materno y paterno (véanse los capítulos 2 y 12).
Durante la ontogénesis, el genoma del organismo de un individuo y la información codificada en él sufren continuas transformaciones bajo la influencia de factores ambiente. Los cambios que han surgido en el genoma pueden transmitirse de generación en generación, provocando la variabilidad de las características y fenotipo del organismo en la descendencia.
A principios del siglo XX. el zoólogo alemán W. Hacker destacó la dirección de la genética dedicada al estudio de las relaciones y relaciones entre genotipos y fenotipos y el análisis de su variabilidad, y la llamó fenogenética.
Actualmente, la fenogenética distingue dos clases de variabilidad: la no hereditaria (o modificación), que no se transmite de generación en generación, y la hereditaria, que se transmite de generación en generación.
A su vez, la variabilidad hereditaria también puede ser de dos clases: combinatoria (recombinación) y mutacional. La variabilidad de la primera clase está determinada por tres mecanismos: encuentros aleatorios de gametos durante la fertilización; entrecruzamiento o recombinación meiótica (intercambio de secciones iguales entre cromosomas homólogos en la profase de la primera división de la meiosis); divergencia independiente de cromosomas homólogos a los polos de división durante la formación de células hijas durante la mitosis y la meiosis. La variabilidad del segundo
clase se debe a mutaciones puntuales, cromosómicas y genómicas (ver más abajo).
Consideremos secuencialmente varias clases y tipos de variabilidad de un organismo en etapas diferentes su desarrollo individual.
Variabilidad durante la fecundación de los gametos y el inicio del funcionamiento del genoma del organismo naciente
Los genomas materno y paterno no pueden funcionar por separado.
Sólo dos genomas parentales, unidos en un cigoto, aseguran el surgimiento de la vida molecular, el surgimiento de una nueva estado de calidad- una de las propiedades de la materia biológica.
En la fig. 23 muestra los resultados de la interacción de dos genomas parentales durante la fecundación de los gametos.
De acuerdo con la fórmula de fertilización: cigoto \u003d óvulo + esperma, el comienzo del desarrollo del cigoto es el momento de la formación de un doble (diploide) cuando se encuentran dos juegos haploides de gametos parentales. Es entonces cuando nace la vida molecular y se pone en marcha una cadena de sucesivas reacciones basadas primero en la expresión de los genes del genotipo del cigoto, y luego en los genotipos de las células somáticas hijas que de él emergieron. Los genes individuales y los grupos de genes en la composición de los genotipos de todas las células del cuerpo comienzan a "encenderse" y "apagarse" durante la implementación del programa genético de ontogénesis.
El papel principal en los acontecimientos en curso pertenece al huevo, que tiene en el núcleo y el citoplasma todo lo necesario para la nucleación.
Arroz. 23 Los resultados de la interacción de dos genomas parentales durante la fertilización de los gametos (imágenes de www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru, respectivamente)
de la vida y la continuación de la vida estructural y componentes funcionales núcleos y citoplasma (esencia matriarcado biológico). El espermatozoide, por otro lado, contiene ADN y no contiene componentes del citoplasma. Habiendo penetrado en el óvulo, el ADN del espermatozoide entra en contacto con su ADN, y así se “activa” en el cigoto el principal mecanismo molecular que funciona a lo largo de la vida del organismo: la interacción ADN-ADN de dos progenitores. genomas En rigor, el genotipo está activado, representado por partes aproximadamente iguales de las secuencias de nucleótidos del ADN de origen materno y paterno (sin tener en cuenta el ADNmt del citoplasma). Simplifiquemos lo dicho: el comienzo de la vida molecular en el cigoto es una violación de la constancia del medio interno del huevo (su homeostasis), y de toda la vida molecular posterior. organismo multicelular- el deseo de restaurar la homeostasis expuesta a factores ambientales o el equilibrio entre dos estados opuestos: estabilidad Por un lado y variabilidad con otro. Estas son las relaciones de causa y efecto que determinan el surgimiento y la continuidad de la vida molecular de un organismo en el curso de la ontogénesis.
Volvamos ahora nuestra atención a los resultados y la importancia de la variabilidad del genoma del organismo como producto de la evolución. Primero, considere la cuestión de la singularidad del genotipo del cigoto o célula madre de todas las células, tejidos, órganos y sistemas del cuerpo.
La fertilización en sí ocurre por casualidad: un gameto femenino es fertilizado por un solo gameto masculino de los 200-300 millones de espermatozoides contenidos en la eyaculación masculina. Es obvio que cada óvulo y cada espermatozoide se distinguen entre sí por muchas características genotípicas y rasgos fenotípicos: la presencia de genes alterados o sin cambios en la composición y combinaciones (resultados de la variabilidad combinatoria), diferentes secuencias de secuencias de nucleótidos de ADN, diferentes tamaños, forma, actividad funcional (movilidad), madurez de gametos, etc. Son estas diferencias las que lo hacen posible hablar de la unicidad del genoma de cualquier gameto y, en consecuencia, del genotipo del cigoto y de todo el organismo: la fecundación aleatoria de gametos asegura el nacimiento de genéticamente organismo único individual.
En otras palabras, la vida molecular de una persona (así como la vida de un ser biológico en general) es un "regalo del destino" o, si se quiere, un "regalo divino", porque en lugar de un individuo dado con el mismo
probabilidad podría nacer genéticamente diferente - sus hermanos.
Ahora continuemos con nuestro razonamiento sobre el equilibrio entre la estabilidad y la variabilidad del material hereditario. EN sentido amplio, mantener tal equilibrio es la preservación y el cambio (transformación) simultáneos de la estabilidad del material hereditario bajo la influencia de factores ambientales internos (homeostasis) y externos (tasa de reacción). La homeostasis depende del genotipo debido a la fusión de dos genomas (ver Fig. 23). La velocidad de reacción está determinada por la interacción del genotipo con los factores ambientales.
Norma y rango de reacción.
La forma específica en que un organismo reacciona a los factores ambientales se llama norma de reacción. Son los genes y el genotipo los responsables del desarrollo y la variedad de modificaciones de los rasgos individuales y el fenotipo de todo el organismo. Al mismo tiempo, lejos de todas las posibilidades del genotipo se realizan en el fenotipo; fenotipo: un caso particular (para un individuo) de la implementación del genotipo en condiciones ambientales específicas. Por lo tanto, por ejemplo, entre gemelos monocigóticos con genotipos completamente idénticos (100% de genes comunes), se revelan diferencias fenotípicas notables si los gemelos crecen en diferentes condiciones ambiente.
La velocidad de reacción puede ser estrecha o amplia. En el primer caso, la estabilidad una característica separada(fenotipo) se conserva casi independientemente de la influencia del medio ambiente. Ejemplos de genes con una norma de reacción estrecha o genes no plásticos sirven como genes que codifican la síntesis de antígenos de grupos sanguíneos, color de ojos, cabello rizado, etc. Su acción es la misma en cualquier condición externa (compatible con la vida). En el segundo caso, la estabilidad de un rasgo individual (fenotipo) cambia según la influencia del entorno. Un ejemplo de genes con una amplia tasa de respuesta o genes plasticos- genes que controlan el número de eritrocitos en la sangre (diferentes para las personas que van cuesta arriba y las personas que bajan la montaña). Otro ejemplo de una velocidad de reacción amplia es el cambio de color. piel(quemaduras solares), asociado a la intensidad y tiempo de exposición a la radiación ultravioleta en el cuerpo.
Hablando de rango de reacción, hay que tener en cuenta las diferencias fenotípicas que aparecen en un individuo (su genotipo) en función de
condiciones ambientales "empobrecidas" o "enriquecidas" en las que se encuentra el organismo. Según la definición de I.I. Schmalhausen (1946), "no son los rasgos los que se heredan, como tales, sino la norma de su reacción a los cambios en las condiciones de existencia de los organismos".
Así, la norma y el rango de la reacción son los límites de la variabilidad genotípica y fenotípica del organismo cuando cambian las condiciones ambientales.
También hay que señalar que desde factores internos, influyendo en la expresión fenotípica de los genes y el genotipo, el sexo y la edad del individuo tienen un cierto significado.
Los factores externos e internos que determinan el desarrollo de rasgos y fenotipos se incluyen en los tres grupos de factores principales indicados en el capítulo, incluidos genes y genotipo, mecanismos de interacciones intermoleculares (ADN-ADN) e intergénicas entre genomas parentales y factores ambientales.
Sin duda, la base de la adaptación de un organismo a las condiciones ambientales (la base de la ontogenia) es su genotipo. En particular, los individuos con genotipos que no suprimen los efectos negativos de los genes patológicos y los factores ambientales dejan menos descendencia que aquellos individuos que efectos no deseados son reprimidos.
Es probable que los genotipos de organismos más viables incluyan genes especiales (genes modificadores) que suprimen la acción de genes "dañinos" de tal manera que los alelos del tipo normal se vuelven dominantes en lugar de ellos.
VARIABILIDAD NO HEREDITARIA
Hablando de la variabilidad no hereditaria del material genético, consideraremos nuevamente un ejemplo de una norma de reacción amplia: un cambio en el color de la piel bajo la influencia de Radiación ultravioleta. Las “quemaduras solares” no se transmiten de generación en generación, es decir, no se hereda, aunque los genes plásticos están involucrados en su aparición.
De la misma manera, los resultados de las lesiones no se heredan, cambios cicatriciales tejidos y membranas mucosas en caso de enfermedad por quemaduras, congelación, envenenamiento y muchos otros signos causados únicamente por la acción de factores ambientales. Al mismo tiempo, se debe enfatizar que los cambios o modificaciones no hereditarios se asocian con cambios hereditarios.
propiedades naturales organismo dado, porque se forman en el contexto de un genotipo específico en condiciones ambientales específicas.
Variabilidad combinatoria hereditaria
Como se indicó al comienzo del capítulo, además del mecanismo de encuentros aleatorios de gametos durante la fertilización, la variabilidad combinatoria incluye los mecanismos de entrecruzamiento en la primera división de la meiosis y la divergencia independiente de los cromosomas hacia los polos de división durante la formación de células hijas durante la mitosis y la meiosis (ver Capítulo 9).
Cruce en la primera división de la meiosis
A través del mecanismo cruzando el enlace de genes con un cromosoma se altera regularmente en la profase de la primera división de la meiosis como resultado de la mezcla (intercambio) de genes de origen paterno y materno (Fig. 24).
A principios del siglo XX. en la apertura del cruce sobre T.Kh. Morgan y sus estudiantes sugirieron que el cruce entre dos genes puede ocurrir no solo en uno, sino también en dos, tres (respectivamente, cruce doble y triple) y más puntos. Se observó supresión de cruce en áreas inmediatamente adyacentes a los puntos de intercambio; esta represión se llama interferencia.
Al final, calcularon: para una meiosis masculina, hay de 39 a 64 quiasmas o recombinaciones, y para una meiosis femenina, hasta 100 quiasmas.
Arroz. 24 El esquema de cruce en la primera división de la meiosis (según Shevchenko V.A. et al., 2004):
a - cromátidas hermanas de cromosomas homólogos antes de la meiosis; b - están durante pachytene (su espiralización es visible); c - están durante diplotene y diakinesis (las flechas indican los lugares de cruce sobre quiasma o sitios de intercambio)
Como resultado, concluyeron que el vínculo de los genes con los cromosomas se rompe constantemente durante el entrecruzamiento.
Factores que afectan el cruce
El entrecruzamiento es uno de los procesos genéticos regulares en el cuerpo, controlado por muchos genes, tanto directamente como a través del estado fisiológico de las células durante la meiosis e incluso la mitosis.
Los factores que afectan el cruce incluyen:
Sexo homo y heterogamético ( estamos hablando O cruce mitótico en machos y hembras de eucariotas como Drosophila y gusanos de seda); así, en Drosophila, el entrecruzamiento procede normalmente; en el gusano de seda, también normal o ausente; en humanos, se debe prestar atención al sexo mixto ("tercer") y específicamente al papel del entrecruzamiento en anomalías en el desarrollo del sexo en el hermafroditismo masculino y femenino (ver Capítulo 16);
Estructura de la cromatina; a la frecuencia de cruce Diferentes areas los cromosomas afectan la distribución de las regiones heterocromáticas (regiones centroméricas y teloméricas) y eucromáticas; en particular, en las regiones pericentromérica y telomérica, la frecuencia de entrecruzamiento se reduce, y la distancia entre genes, determinada por la frecuencia de entrecruzamiento, puede no corresponder a la real;
El estado funcional del cuerpo; a medida que aumenta la edad, cambia el grado de espiralización de los cromosomas y la tasa de división celular;
Genotipo; contiene genes que aumentan o disminuyen la frecuencia de entrecruzamiento; Los “bloqueadores” de estos últimos son los reordenamientos cromosómicos (inversiones y translocaciones), que impiden la conjugación normal de los cromosomas en el cigoteno;
Factores exógenos: la exposición a la temperatura, la radiación ionizante y las soluciones salinas concentradas, los mutágenos químicos, las drogas y las hormonas, por regla general, aumentan la frecuencia de cruce.
La frecuencia del entrecruzamiento meiótico y mitótico y los CHO se usa a veces para juzgar el efecto mutagénico de fármacos, carcinógenos, antibióticos y otros compuestos químicos.
Cruce desigual
En casos raros, durante el entrecruzamiento, se observan roturas en puntos asimétricos de cromátidas hermanas, e intercambian
están separados por secciones desiguales - esto es cruce desigual.
Al mismo tiempo, se describen casos en los que durante la mitosis se observa conjugación mitótica (desajuste) de cromosomas homólogos y se produce recombinación entre cromátidas no hermanas. Este fenómeno se llama conversión de genes.
La importancia de este mecanismo no se puede subestimar. Por ejemplo, como resultado del emparejamiento incorrecto de cromosomas homólogos a lo largo de las repeticiones flanqueantes, puede ocurrir la duplicación (duplicación) o pérdida (deleción) de la región cromosómica que contiene el gen PMP22, lo que conducirá al desarrollo de herencia autosómica dominante. neuropatía sensorial motora Charcot-Marie-Tous.
El entrecruzamiento desigual es uno de los mecanismos para la aparición de mutaciones. Por ejemplo, la proteína periférica mielina está codificada por el gen PMP22, ubicado en el cromosoma 17 y que tiene una longitud de alrededor de 1,5 millones de pb. Este gen está flanqueado por dos repeticiones homólogas de unos 30 kb de longitud. (las repeticiones se encuentran en los flancos del gen).
En los pseudogenes se producen especialmente muchas mutaciones como resultado de cruces desiguales. Luego, un fragmento de un alelo se transfiere a otro alelo, o un fragmento de un pseudogen se transfiere a un gen. Por ejemplo, dicha mutación se observa cuando la secuencia del pseudogen se transfiere al gen de la 21-hidroxilasa (CYP21B) en el síndrome adrenogenital o hiperplasia congénita corteza suprarrenal (véanse los capítulos 14 y 22).
Además, debido a las recombinaciones durante el entrecruzamiento desigual, se pueden formar múltiples formas alélicas de genes que codifican antígenos. clase HLA I.
Divergencia independiente de cromosomas homólogos a polos de división durante la formación de células hijas durante la mitosis y la meiosis
Debido al proceso de replicación que precede a la mitosis de la célula somática, se duplica el número total de secuencias de nucleótidos del ADN. La formación de un par de cromosomas homólogos proviene de dos cromosomas paternos y dos maternos. Cuando estos cuatro cromosomas se distribuyen en dos células hijas, cada una de las células recibirá un cromosoma paterno y uno materno (por cada par de cromosomas), pero se desconoce cuál de los dos, el primero o el segundo. Ocurre
distribución aleatoria de cromosomas homólogos. Es fácil de calcular: debido a varias combinaciones de 23 pares de cromosomas, el número total de células hijas será 2 23, o más de 8 millones (8 χ 10 6) variantes de combinaciones cromosómicas y genes ubicados en ellas. En consecuencia, con una distribución aleatoria de cromosomas en células hijas, cada una de ellas tendrá su propio cariotipo y genotipo únicos (su propia versión de la combinación de cromosomas y genes vinculados a ellos, respectivamente). También debe tenerse en cuenta la posibilidad de una distribución patológica de los cromosomas en las células hijas. Por ejemplo, golpear una de dos células hijas con solo un cromosoma X (origen paterno o materno) dará lugar a la monosomía (síndrome de Shereshevsky-Turner, cariotipo 45, XO), golpear tres autosomas idénticos dará lugar a la trisomía (síndrome de Down, 47, XY,+21; Patau, 47,XX,+13 y Edwads, 47,XX,+18; véase también el capítulo 2).
Como se señaló en el Capítulo 5, dos cromosomas paternos o maternos pueden ingresar simultáneamente en una célula hija; esto es isodosomia uniparental para un par específico de cromosomas: síndromes de Silver-Russell (dos cromosomas maternos 7), Beckwith-Wiedemann (dos cromosomas paternos 11) , Angelman (dos cromosomas 15 paternos), Prader-Willi (dos cromosomas 15 maternos). En general, el volumen de trastornos de la distribución cromosómica alcanza el 1% de todos trastornos cromosómicos en una persona Estos trastornos son de gran importancia evolutiva, porque crean una población diversa de cariotipos, genotipos y fenotipos humanos. Además, cada variante patológica es un producto único de la evolución.
Como resultado de la segunda división meiótica se forman 4 células hijas. Cada uno de ellos recibirá un cromosoma materno o paterno de los 23 cromosomas.
Para evitar posibles errores en nuestros cálculos posteriores, lo tomaremos como regla: como resultado de la segunda división meiótica, también se forman 8 millones de variantes gametos masculinos y 8 millones de opciones gametos femeninos. Entonces la respuesta a la pregunta, cuál es el volumen total de variantes de combinaciones de cromosomas y genes ubicados en ellos cuando dos gametos se encuentran, es la siguiente: 2 46 o 64 χ 10 12 , es decir 64 billones.
La formación de tal número (teóricamente posible) de genotipos en el encuentro de dos gametos explica claramente el significado de la heterogeneidad de los genotipos.
El valor de la variabilidad combinatoria
La variabilidad combinatoria es importante no solo por la heterogeneidad y singularidad del material hereditario, sino también por la restauración (reparación) de la estabilidad de la molécula de ADN cuando se dañan sus dos hebras. Un ejemplo es la formación de una brecha de ADN monocatenario frente a una lesión no reparada. La brecha resultante no se puede corregir de manera inequívoca sin involucrar una hebra de ADN normal en la reparación.
Variabilidad mutacional
Junto con la singularidad y heterogeneidad de los genotipos y fenotipos como resultado de la variabilidad combinatoria, la variabilidad mutacional hereditaria y la heterogeneidad genética resultante hacen una gran contribución a la variabilidad del genoma y el fenoma humanos.
Las variaciones en las secuencias de nucleótidos del ADN pueden dividirse puramente condicionalmente en mutaciones y polimorfismo genético(ver capítulo 2). Al mismo tiempo, si la heterogeneidad del genotipo es una característica constante (normal) de la variabilidad del genoma, entonces variabilidad mutacional- esta suele ser su patología.
A favor de la variabilidad patológica del genoma, por ejemplo, entrecruzamiento desigual, divergencia incorrecta de los cromosomas a los polos de división durante la formación de células hijas, testifica la presencia de compuestos genéticos y series alélicas. En otras palabras, la variabilidad combinatoria y mutacional hereditaria se manifiesta en humanos por una diversidad genotípica y fenotípica significativa.
Aclaremos la terminología y consideremos asuntos Generales teoría de la mutación.
CUESTIONES GENERALES DE LA TEORÍA DE LAS MUTACIONES
Mutación hay un cambio organización estructural, cantidad y/o funcionamiento del material hereditario y de las proteínas sintetizadas por él. Este concepto fue propuesto por primera vez por Hugh de Vries
en 1901-1903 en su obra "Teoría mutacional", donde describió las principales propiedades de las mutaciones. Ellos:
Levántate de repente;
Transmitido de generación en generación;
Heredado por tipo dominante (manifestado en heterocigotos y homocigotos) y tipo recesivo (manifestado en homocigotos);
No dirigido (“muta” cualquier locus, causando cambios menores o afectando los signos vitales);
Por expresión fenotípica son dañinos (la mayoría de las mutaciones), beneficiosos (extremadamente raros) o indiferentes;
Ocurren en células somáticas y germinales.
Además, las mismas mutaciones pueden ocurrir repetidamente.
proceso de mutación o mutagénesis, hay un proceso continuo de formación de mutaciones bajo la influencia de mutágenos, factores ambientales que dañan el material hereditario.
Primero teoría de la mutagénesis continua propuesto en 1889 por un científico ruso de la Universidad S.I. de San Petersburgo. Korzhinsky en su libro "Heterogénesis y Evolución".
Como comúnmente se cree en la actualidad, las mutaciones pueden manifestarse espontáneamente, sin cambios visibles. causas externas, pero bajo la influencia de las condiciones internas en la célula y el cuerpo - esto mutaciones espontáneas o mutagénesis espontánea.
Mutaciones causadas artificialmente por exposición. factores externos físico, químico o naturaleza biológica, son mutaciones inducidas, o mutagénesis inducida.
Las mutaciones más comunes se denominan mutaciones importantes(por ejemplo, mutaciones en los genes de la miodistrofia de Duchenne-Becker, fibrosis quística, anemia de células falciformes, fenilcetonuria, etc.). Ahora se han creado kits comerciales que permiten identificar automáticamente los más importantes.
Las mutaciones que ocurren recientemente se denominan nuevas mutaciones o mutaciones. de novo Por ejemplo, estos incluyen mutaciones que subyacen a una serie de enfermedades autosómicas dominantes, como la acondroplasia (el 10 % de los casos son formas familiares), la neurofibromatosis tipo I de Recklinghausen (el 50-70 % son formas familiares), la enfermedad de Alzheimer y la corea de Huntington.
Las mutaciones del estado normal de un gen (rasgo) a un estado patológico se denominan derecho.
Mutaciones de condición patológica gen (rasgo) a estado normal llamado inverso o reversiones
La capacidad de invertir fue establecida por primera vez en 1935 por N.V. Timofeev-Ressovsky.
Las mutaciones posteriores en un gen que suprime el fenotipo mutante primario se denominan supresor. La supresión puede ser intragénico(restaura actividad funcional ardilla; el aminoácido no coincide con el original, es decir no hay verdadera reversibilidad) y extragénico(La estructura del tRNA cambia, como resultado de lo cual el tRNA mutante incluye otro aminoácido en el polipéptido en lugar del codificado por el triplete defectuoso).
Las mutaciones en las células somáticas se denominan mutaciones somáticas. Forman clones de células patológicas (un conjunto de células patológicas) y, en el caso de la presencia simultánea de células normales y patológicas en el organismo, conducen al mosaicismo celular (por ejemplo, en la osteodistrofia hereditaria de Albright, la expresividad de la enfermedad depende de el número de células anormales).
Las mutaciones somáticas pueden ser familiares o esporádicas (no familiares). Apuntalan el desarrollo neoplasmas malignos y procesos de envejecimiento prematuro.
Anteriormente, se consideraba un axioma que las mutaciones somáticas no se heredan. En los últimos años se ha comprobado la transmisión de generación en generación de la predisposición hereditaria del 90% de las formas multifactoriales y del 10% de las formas monogénicas de cáncer, manifestadas por mutaciones en células somáticas.
Las mutaciones en las células germinales se llaman mutaciones de la línea germinal. Se cree que son menos comunes que las mutaciones somáticas, subyacen a todas las enfermedades hereditarias y algunas congénitas, se transmiten de generación en generación y también pueden ser familiares y esporádicas. El área más estudiada de la mutagénesis general es la física y, en particular, mutagénesis por radiación. Cualquier fuente de radiación ionizante es perjudicial para la salud humana y, por regla general, tiene un poderoso efecto mutagénico, teratogénico y cancerígeno. El efecto mutagénico de una sola dosis de irradiación es mucho mayor que el de la irradiación crónica; una dosis de radiación de 10 rad duplica la tasa de mutación en humanos. Se ha comprobado que las radiaciones ionizantes pueden causar mutaciones que conducen a
hereditarios (congénitos) y enfermedades oncológicas y ultravioleta para inducir errores de replicación del ADN.
El mayor peligro es mutagénesis química. Hay alrededor de 7 millones de compuestos químicos en el mundo. En la economía nacional, en la producción y en la vida cotidiana, aproximadamente 50-60 mil sustancias químicas. Cada año se introducen en la práctica unos mil compuestos nuevos. De estos, el 10% son capaces de inducir mutaciones. Se trata de herbicidas y plaguicidas (la proporción de mutágenos entre ellos alcanza el 50%), así como una serie de medicamentos(algunos antibióticos, hormonas sintéticas, citostáticos, etc.).
Todavía hay mutagénesis biológica. Los mutágenos biológicos incluyen: proteínas extrañas de vacunas y sueros, virus ( varicela, sarampión rubéola, poliomielitis, herpes simplex, SIDA, encefalitis) y ADN, factores exógenos (deficiencia en la nutrición proteica), compuestos de histamina y sus derivados, hormonas esteroides (factores endógenos). Mejora el efecto de los mutágenos externos. conmutativos(toxinas).
En la historia de la genética hay muchos ejemplos de la importancia de las relaciones entre genes y rasgos. Uno de ellos es la clasificación de las mutaciones en función de su efecto fenotípico.
Clasificación de las mutaciones en función de su efecto fenotípico
Esta clasificación de mutaciones fue propuesta por primera vez en 1932 por G. Möller. Según la clasificación se asignaron:
mutaciones amorfas. Esta es una condición en la cual el rasgo controlado por el alelo anormal no ocurre porque el alelo anormal no está activo en comparación con el alelo normal. Estas mutaciones incluyen el gen del albinismo (11q14.1) y unas 3000 enfermedades autosómicas recesivas;
mutaciones antimórficas. En este caso, el valor del rasgo controlado por el alelo patológico es opuesto al valor del rasgo controlado por el alelo normal. Estas mutaciones incluyen los genes de alrededor de 5 a 6 mil enfermedades autosómicas dominantes;
mutaciones hipermórficas. En el caso de tal mutación, el rasgo controlado por el alelo patológico es más pronunciado que el rasgo controlado por el alelo normal. Ejemplo - goethe-
portadores rocigóticos de genes de enfermedades de inestabilidad del genoma (véase el capítulo 10). Su número es aproximadamente el 3% de la población mundial (casi 195 millones de personas), y el número de enfermedades alcanza las 100 nosologías. Entre estas enfermedades: anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia, xerodermia pigmentaria, síndrome de Bloom, síndromes progeroides, muchas formas de cáncer, etc. Al mismo tiempo, la frecuencia de cáncer en portadores heterocigóticos de los genes para estas enfermedades es 3-5 veces mayor que en la norma, y en los propios pacientes ( homocigotos para estos genes) la incidencia de cáncer es diez veces mayor de lo normal.
mutaciones hipomórficas. Esta es una condición en la que la expresión de un rasgo controlado por un alelo patológico se debilita en comparación con un rasgo controlado por un alelo normal. Estas mutaciones incluyen mutaciones en genes de síntesis de pigmentos (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), así como más de 3000 formas de enfermedades autosómicas recesivas.
mutaciones neomórficas. Se dice que tal mutación ocurre cuando el rasgo controlado por el alelo patológico es de una calidad diferente (nueva) en comparación con el rasgo controlado por el alelo normal. Ejemplo: la síntesis de nuevas inmunoglobulinas en respuesta a la penetración de antígenos extraños en el organismo.
Hablando sobre el significado perdurable de la clasificación de G. Möller, cabe señalar que 60 años después de su publicación, los efectos fenotípicos de las mutaciones puntuales se dividieron en diferentes clases según su efecto sobre la estructura. producto proteico gen y/o el nivel de su expresión.
En particular, Premio Nobel Victor McKusick (1992) identificó mutaciones que cambian la secuencia de aminoácidos en una proteína. Resultó que son responsables de la manifestación del 50-60% de los casos de enfermedades monogénicas, y las mutaciones restantes (40-50% de los casos) son mutaciones que afectan la expresión génica.
Un cambio en la composición de aminoácidos de la proteína se manifiesta en un fenotipo patológico, por ejemplo, en casos de metahemoglobinemia o anemia de células falciformes debido a mutaciones en el gen de la betaglobina. A su vez, se aislaron mutaciones que afectaban la normal expresión del gen. Conducen a un cambio en la cantidad del producto génico y se manifiestan por fenotipos asociados a una deficiencia de una u otra proteína, por ejemplo,
en casos anemia hemolítica, causado por mutaciones de genes localizados en autosomas: 9q34.3 (deficiencia de adenilato quinasa); 12p13.1 (deficiencia de triosa fosfato isomerasa); 21q22.2 (deficiencia de fosfofructocinasa).
La clasificación de mutaciones de W. McKusick (1992) es, por supuesto, una nueva generación de clasificaciones. Al mismo tiempo, en vísperas de su publicación, se reconoció ampliamente la clasificación de las mutaciones según el nivel de organización del material hereditario.
Clasificación de las mutaciones según el nivel de organización del material hereditario.
La clasificación incluye lo siguiente.
mutaciones puntuales(violación de la estructura del gen en sus diferentes puntos).
Estrictamente hablando, las mutaciones puntuales incluyen cambios en los nucleótidos (bases) de un gen, lo que lleva a un cambio en la cantidad y calidad de los productos proteicos sintetizados por ellos. Los cambios en las bases son sus sustituciones, inserciones, desplazamientos o deleciones, que pueden explicarse por mutaciones en las regiones reguladoras de los genes (promotor, sitio de poliadenilación), así como en las regiones codificantes y no codificantes de los genes (exones e intrones, splicing sitios). Las sustituciones de bases dan lugar a tres tipos de codones mutantes: mutaciones sin sentido, mutaciones neutras y mutaciones sin sentido.
Las mutaciones puntuales se heredan como rasgos mendelianos simples. Son frecuentes: 1 caso por cada 200-2000 nacimientos es hemocromatosis primaria, cáncer de colon no polipósico, síndrome de Martin-Bell y fibrosis quística.
Una mutación puntual extremadamente rara (1:1 500 000) es la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) que resulta de una deficiencia de adenosina desaminasa. A veces, las mutaciones puntuales no se forman bajo la influencia de mutágenos, sino como errores en la replicación del ADN. Al mismo tiempo, su frecuencia no supera 1:10 5 -1:10 10, ya que se corrigen con la ayuda de sistemas de reparación celular en casi
Mutaciones estructurales o aberraciones cromosómicas (violan la estructura de los cromosomas y conducen a la formación de nuevos grupos de unión de genes). Se trata de deleciones (pérdidas), duplicaciones (duplicaciones), translocaciones (movimientos), inversiones (rotación de 180°) o inserciones (inserciones) de material hereditario. Tales mutaciones son características de somatic
células (incluidas las células madre). Su frecuencia es de 1 por 1700 divisiones celulares.
Se conocen varios síndromes causados por mutaciones estructurales. Los ejemplos más famosos son: síndrome de "llanto de gato" (cariotipo: 46, XX, 5p-), síndrome de Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), síndrome de Down por translocación (cariotipo: 47, XY, t (14 ; 21) ).
Otro ejemplo es la leucemia. Cuando ocurren, se produce una violación de la expresión génica como resultado de la llamada separación (translocación entre la parte estructural del gen y su región promotora) y, por lo tanto, se altera la síntesis de proteínas.
genómico(numérico) mutaciones- violación del número de cromosomas o sus partes (conducir a la aparición de nuevos genomas o sus partes al agregar o perder cromosomas completos o sus partes). El origen de estas mutaciones se debe a la no disyunción de los cromosomas en mitosis o meiosis.
En el primer caso, estos son aneuploides, tetraploides con citoplasma indiviso, poliploides con 6, 8, 10 pares de cromosomas o más.
En el segundo caso, se trata de la no separación de los cromosomas apareados implicados en la formación de gametos (monosomía, trisomía) o la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia o embrión triploide).
Sus ejemplos típicos ya se han citado más de una vez: estos son el síndrome de Shereshevsky-Turner (45, XO), el síndrome de Klinefelter (47, XXY), la trisomía regular en el síndrome de Down (47, XX, +21).
EV Tozliyan, endocrinólogo pediátrico, genetista, candidato de ciencias médicas, subdivisión estructural separada "Instituto Clínico de Investigación Científica de Pediatría" SBEI HPE Universidad Médica de Investigación Nacional de Rusia nombrada en honor. NI Pirogov del Ministerio de Salud de la Federación Rusa, Moscú Palabras clave
Palabras clave: niños, síndrome de Noonan, diagnóstico.
palabras clave: niños, síndrome de Noonan, diagnóstico.
El artículo describe el síndrome de Noonan (síndrome de Ulrich-Noonan, síndrome terneroide con un cariotipo normal) - un raro patología congénita, se hereda de forma autosómica dominante, es familiar, pero también hay casos esporádicos. El síndrome sugiere la presencia de un fenotipo característico del síndrome de Shereshevsky-Turner en individuos femeninos y masculinos con un cariotipo normal. presentado Observacion clinica. La complejidad de la búsqueda de diagnóstico diferencial, la falta de conciencia de los médicos sobre este síndrome y la importancia de un enfoque interdisciplinario.
Hechos históricos
por primera vez sobre síndrome inusual mencionado por O. Kobylinski en 1883 (foto 1).
más antiguo conocido caso clínico Síndrome de Noonan, descrito en 1883 por O. Kobylinski
La enfermedad fue descrita en 1963 por la cardióloga estadounidense Jacqueline Noonan, quien informó sobre nueve pacientes con estenosis valvular. arteria pulmonar, baja estatura, hipertelorismo, deterioro intelectual moderado, ptosis, criptorquidia y trastornos esqueléticos. Dr. Noonan, quien ejerció como cardiólogo pediátrico en la Universidad de Iowa, notó que los niños con un tipo raro de enfermedad cardíaca, la estenosis de la válvula pulmonar, a menudo tenían síntomas típicos anomalías físicas en forma de baja estatura, cuello pterigoideo, ojos muy separados y orejas bajas. Niños y niñas estaban igualmente asombrados. Dr. John Opitz, ex alumno Noonan, fue el primero en introducir el término "síndrome de Noonan" para describir la condición de los niños que tenían signos similares a los descritos por Noonan. Posteriormente, Noonan escribió el artículo "Hipertelorismo con el fenotipo de Turner", y en 1971 se reconoció oficialmente el nombre "Síndrome de Noonan" en el simposio de enfermedades cardiovasculares.
Etiología y patogenia
El síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante con expresividad variable (fig. 1). El gen del síndrome de Noonan se localiza en hombro largo cromosoma 12. No se puede descartar la heterogeneidad genética del síndrome. Se han descrito formas esporádicas y familiares del síndrome con una forma de herencia autosómica dominante. En los casos familiares, el gen mutante se hereda, por regla general, de la madre, ya que debido a malformaciones graves sistema genitourinario los hombres con esta condición a menudo son infértiles. La mayoría de los casos informados son esporádicos, causados por mutaciones de novo.
. Patrón de herencia autosómico dominante
Las combinaciones descritas del síndrome de Noonan con neurofibromatosis tipo I en varias familias llevaron a la sugerencia posible conexión dos locus independientes 17q11.2 del cromosoma 17. Algunos pacientes tienen microdeleciones en el locus 22q11 del cromosoma 22; en estos casos manifestaciones clínicas Los síndromes de Noonan se combinan con el hipotiroidismo del timo y el síndrome de DiGeorge. Varios autores discuten la participación de genes putativos de linfogénesis en la patogénesis del síndrome debido a la presencia de anomalías faciales y somáticas similares al síndrome de Turner y una alta incidencia de patología. sistema linfático.
Mayoría causa común El síndrome de Noonan es una mutación del gen PTPN11, que se encuentra en aproximadamente el 50% de los pacientes. La proteína codificada por el gen PTPN11 pertenece a una familia de moléculas que regulan la respuesta de las células eucariotas a señales externas. número más grande Las mutaciones en el síndrome de Noonan se localizan en los exones 3, 7 y 13 del gen PTPN11, que codifican los dominios proteicos responsables de la transición de la proteína al estado activo.
Las posibles ideas sobre la patogenia están representadas por los siguientes mecanismos:
La ruta RAS-MAPK es muy manera importante transducción de señales, a través de la cual los ligandos extracelulares (ciertos factores de crecimiento, citocinas y hormonas) estimulan la proliferación, diferenciación, supervivencia y metabolismo celular (fig. 2). Después de la unión del ligando, los receptores de la superficie celular se fosforilan en los sitios de su región endoplásmica. Esta unión involucra proteínas adaptadoras (p. ej., GRB2) que forman un complejo constitutivo con factores de intercambio de nucleótidos de guanina (p. ej., SOS) que convierten el RAS unido a GDP inactivo en su forma unida a GTP activa. Las proteínas RAS activadas luego activan la cascada RAF-MEKERK a través de una serie de reacciones de fosforilación. Como resultado, la ERK activada ingresa al núcleo para cambiar la transcripción de los genes objetivo y corrige la actividad de los objetivos endoplasmáticos para inducir respuestas celulares adecuadas a corto y largo plazo al estímulo. Todos los genes implicados en el síndrome de Noonan codifican proteínas integrales de esta vía y las mutaciones causante de enfermedades, normalmente amplifican la señal que pasa por este camino.
. Vía de señalización RAS-MAPK. Las señales de crecimiento se transmiten con receptores de factor de crecimiento activados al núcleo. Las mutaciones en PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS y RAF1 están asociadas con el síndrome de Noonan, y las mutaciones en SHOC2 y CBL están asociadas con un fenotipo similar al síndrome de Noonan.
Características clínicas del síndrome de Noonan
El fenotipo de los pacientes con síndrome de Noonan se asemeja al síndrome de Turner: cuello corto con pliegue pterigoideo o bajo crecimiento del cabello, baja estatura, hipertelorismo de las fisuras palpebrales (foto 2). Las microanomalías faciales incluyen incisión antimongoloide de las fisuras palpebrales, canto lateral hacia abajo, ptosis, epicanto, aurículas bajas, rizo plegado. aurículas, maloclusión, úvula hendida paladar blando, cielo gótico, micrognatia y microgenia. El tórax de la tiroides se forma con pezones hipoplásicos muy espaciados, el esternón sobresale en la parte superior y se hunde en la inferior. Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen una patología moderadamente grave del esqueleto. Más común deformidad en embudo pecho, cifosis, escoliosis; con menos frecuencia: una disminución en el número de vértebras cervicales y su fusión, que se asemeja a anomalías en el síndrome de Klippel-Feil.
. Fenotipos del síndrome de Noonan
Los pacientes con síndrome de Noonan suelen tener cabello rubio, espeso y rizado con un crecimiento inusual de la coronilla, a menudo manchas oscuras en la piel, hipertricosis, degeneración de las láminas ungueales, anomalías en la erupción y disposición de los dientes, tendencia a formar cicatrices queloides, aumento de la extensibilidad de la piel. Un tercio de los pacientes tienen linfedema periférico, con mayor frecuencia el linfedema de manos y pies se manifiesta en niños. temprana edad. Un signo frecuente es una patología de la visión (miopía, estrabismo, exoftalmos moderados, etc.). El retraso del crecimiento ocurre en aproximadamente el 75% de los pacientes, es más pronunciado en los niños y generalmente es insignificante. El retraso en el crecimiento se manifiesta en los primeros años de vida, con menos frecuencia hay un ligero déficit en el crecimiento y el peso al nacer. Desde los primeros meses de vida hay una disminución del apetito. edad ósea por lo general va a la zaga del pasaporte.
Un rasgo característico del síndrome es la criptorquidia unilateral o bilateral, que ocurre en el 70-75% de los pacientes masculinos; en pacientes adultos, azoospermia, oligospermia, cambios degenerativos testículos Sin embargo, la pubertad ocurre espontáneamente, a veces con cierto retraso. En las niñas, a menudo hay un retraso en la formación de la menstruación, a veces, violaciones ciclo menstrual. La fertilidad puede ser normal en ambos sexos.
El retraso mental se detecta en más de la mitad de los pacientes, generalmente menor. A menudo se observan rasgos conductuales, desinhibición, trastorno por déficit de atención. El habla suele estar mejor desarrollada que otras esferas intelectuales. El grado de declive intelectual no se correlaciona con la gravedad trastornos somáticos[Marincheva G. S., 1988]. EN casos aislados describe las malformaciones del centro sistema nervioso(hidrocefalia, hernias espinales), infartos tromboembólicos del cerebro, posiblemente asociados con hipoplasia vascular.
vicios órganos internos con el síndrome de Noonan son bastante característicos. Las más típicas son las anomalías cardiovasculares: estenosis valvular arteria pulmonar (alrededor del 60% de los pacientes), miocardiopatía hipertrófica(20-30%), anomalías estructurales la válvula mitral, comunicación interauricular, tetralogía de Fallot; la coartación de la aorta se ha descrito sólo en pacientes masculinos.
En un tercio de los pacientes se registran malformaciones del sistema urinario (hipoplasia de los riñones, doblamiento de la pelvis, hidronefrosis, megauréter, etc.).
Muy a menudo, con el síndrome de Noonan, se observa un aumento del sangrado, especialmente con intervenciones quirurgicas V cavidad oral y nasofaringe. Se encuentran varios defectos de coagulación: insuficiencia del sistema plaquetario, disminución del nivel de factores de coagulación, especialmente XI y XII, aumento del tiempo de tromboplastina. Hay informes de una combinación de síndrome de Noonan con leucemia y rabdomiosarcoma, lo que puede indicar un ligero aumento en el riesgo de malignidad en estos pacientes.
La Tabla 1 presenta las características del fenotipo en el síndrome de Noonan, que cambian con la edad del paciente. La tabla 2 muestra la correlación entre fenotipo y genotipo en el síndrome de Noonan.
tabla 1. Rasgos faciales típicos en pacientes con síndrome de Noonan por edad
| Frente, cara, cabello | Ojos | Orejas | Nariz | Boca | Cuello | |
| Recién nacido* | Frente alta, nacimiento del cabello bajo en la región occipital | Hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, pliegue epicántico | – | Raíz hundida corta y ancha, punta hacia arriba | Filtrum profundamente hundido, picos altos y anchos del borde bermellón de los labios, micrognatia | Exceso de piel en la parte posterior de la cabeza. |
| Mama (2–12 meses) | Cabeza grande, frente alta y protuberante. | Hipertelorismo, ptosis o párpados gruesos y caídos | – | Raíz empotrada corta y ancha | – | – |
| Niño (1-12 años) | Rasgos ásperos, cara alargada | – | – | – | – | – |
| Adolescente (12-18 años) | cara miopática | – | – | El puente es alto y delgado. | – | Formación evidente de pliegues en el cuello |
| Adulto (>18 años) | Los rasgos faciales distintivos se refinan, la piel parece delgada y translúcida. | – | – | Pliegue nasolabial sobresaliente | – | – |
| Todas las edades | – | Iris azules y verdes, cejas en forma de diamante. | Orejas bajas rotadas hacia atrás con pliegues gruesos | – | – | – |
Tabla 2. Correlaciones entre genotipo y fenotipo en el síndrome de Noonan*
| El sistema cardiovascular | Altura | Desarrollo | piel y cabello | Otro | |
| PTPN11 (aprox. 50%) | Estenosis más pronunciada tronco pulmonar; menos - miocardiopatía hipertrófica y comunicación interauricular | menor crecimiento; menor concentración de IGF1 | Los pacientes con N308D y N308S tienen un declive leve o una inteligencia normal | – | Diátesis hemorrágica más pronunciada y leucemia mielomonocítica juvenil |
| SOS1 (aprox. 10 %) | Menos comunicación interauricular | Mayor crecimiento | Menos disminución de la inteligencia, retraso en el desarrollo del habla. | Similar al síndrome facial cardiocutáneo | – |
| RAF1 (aprox. 10%) | Miocardiopatía hipertrófica más grave | – | – | Más marcas de nacimiento, lentigo, manchas de café con leche | – |
| Kras (<2%) | – | – | Retraso cognitivo más severo | Similar al síndrome cardio-cutáneo-facial | – |
| NRA (<1%) | – | – | – | – | – |
Datos de laboratorio y estudios funcionales
No existen marcadores bioquímicos específicos para el diagnóstico del síndrome de Noonan. En algunos pacientes, disminución de la secreción nocturna espontánea de la hormona del crecimiento con respuesta normal a las pruebas de estimulación farmacológica (clofelina y arginina), disminución del nivel de somatomedina-C y disminución de la respuesta de las somatomedinas a la introducción de la hormona del crecimiento son detectados.
Criterios de diagnóstico
El diagnóstico del "síndrome de Noonan" se realiza sobre la base de signos clínicos, en algunos casos el diagnóstico se confirma mediante los resultados de un estudio de genética molecular. Los criterios para el diagnóstico del síndrome incluyen la presencia de una cara característica (con un cariotipo normal) en combinación con una de las siguientes características: enfermedad cardíaca, baja estatura o criptorquidia (en niños), pubertad retrasada (en niñas). Para detectar patología cardiovascular, es necesario realizar un examen de ultrasonido del corazón con una determinación dinámica del tamaño de las cavidades y las paredes de los ventrículos. El diagnóstico prenatal de la enfermedad es posible con la ayuda del control por ultrasonido, que permite detectar defectos cardíacos y anomalías en la estructura del cuello.
Diagnóstico diferencial
En las niñas, el diagnóstico diferencial se realiza principalmente con el síndrome de Turner; El diagnóstico puede aclararse mediante un examen citogenético. Los signos fenotípicos del síndrome de Noonan se encuentran en varias otras enfermedades: síndrome de Williams, síndrome LEOPARD, Dubovitz, síndrome cardiofaciocutáneo, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi, etc. La identificación precisa de estas enfermedades solo será posible cuando se realicen estudios de genética molecular de cada síndrome con importante material clínico que actualmente se está desarrollando activamente.
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con síndrome de Noonan tiene como objetivo eliminar los defectos del sistema cardiovascular, normalizar las funciones mentales, estimular el crecimiento y el desarrollo sexual. Para el tratamiento de pacientes con displasia de las válvulas de la arteria pulmonar, entre otros métodos, se utiliza con éxito la valvuloplastia con globo. Para estimular el desarrollo mental, se utilizan agentes nootrópicos y vasculares. Los medicamentos destinados a estimular el desarrollo sexual están indicados principalmente para pacientes con criptorquidia. Las preparaciones de gonadotropina coriónica se usan en dosis para la edad. A una edad más avanzada, en presencia de hipogonadismo, preparaciones de testosterona. En los últimos años, se han utilizado formas recombinantes de hormona de crecimiento humana en el tratamiento de pacientes con síndrome de Noonan. Los datos clínicos se confirman por un aumento en el nivel de somatomedina-C y proteína de unión específica durante la terapia. La estatura final de los pacientes que reciben terapia de hormona de crecimiento a largo plazo, en algunos casos, excede la estatura promedio de los miembros de la familia.
Pronóstico de por vida está determinada por la gravedad de la patología cardiovascular.
Prevención enfermedad se basa en los datos del consejo genético médico.
Asesoramiento genético médico
En el consejo médico genético se debe partir del tipo de herencia autosómico dominante y un alto (50%) riesgo de recurrencia de la enfermedad en la familia con formas hereditarias. Para identificar la naturaleza del tipo de herencia, es necesario realizar un examen completo de los padres, ya que el síndrome puede manifestarse con síntomas clínicos mínimos. Actualmente se ha desarrollado el diagnóstico genético molecular de la enfermedad y se está mejorando mediante la tipificación de mutaciones en los genes: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, etc. Se están desarrollando métodos para el diagnóstico prenatal de la enfermedad.
Observacion clinica
El niño G., de 9 años (foto 3), fue observado en el lugar de residencia por un genetista con diagnóstico de patología cromosómica?, síndrome de Williams (fenotipo peculiar, engrosamiento de las cúspides de la válvula mitral, hipercalcemia una vez cada 3 años) ?.
. Peculiaridades del fenotipo de un niño con síndrome de Noonan (esqueleto facial alargado con “mejillas regordetas”, cuello corto, pliegues pterigoideos en el cuello, nariz acortada con las fosas nasales abiertas hacia adelante, labios hinchados, mentón inclinado, anti-mongoloide) incisión de las fisuras palpebrales, maloclusión, macrostomía)
Quejas en memoria reducida, fatiga, tasas de crecimiento reducidas.
Historia familiar : los padres son rusos por nacionalidad, no relacionados por sangre y sin riesgos laborales, sanos. La altura del padre es de 192 cm, la altura de la madre es de 172 cm En el pedigrí de los casos de enfermedad mental, epilepsia, no se observaron retrasos en el desarrollo.
Historia de vida y enfermedad. : un niño del 2º embarazo (1º embarazo - m / a), que procedió con la amenaza de interrupción en todo momento, acompañado de polihidramnios. El nacimiento fue el primero, a tiempo, rápido, peso al nacer: 3400 g, longitud: 50 cm, gritó de inmediato, puntuación de Apgar: 7/9 puntos. Al nacer, el neonatólogo llamó la atención sobre el fenotipo inusual del niño, recomendó el estudio del cariotipo, el resultado es 46, XY (cariotipo masculino normal). Se sospechó hipotiroidismo congénito, se realizó estudio de perfil tiroideo, el resultado fue un estado tiroideo normal. Además, el niño fue observado por un genetista con un presunto diagnóstico de "síndrome de Williams". Período postnatal temprano - sin características. Desarrollo motor por edad, las primeras palabras, por año, habla frasal, a los 2 años y 3 meses.
A la edad de 8 años, un endocrinólogo lo consultó sobre la reducción de las tasas de crecimiento, la fatiga y la reducción de la memoria. Un examen de rayos X de las manos reveló un retraso moderado en la edad ósea (BC) con respecto al pasaporte (BC correspondía a 6 años). El estudio del perfil tiroideo reveló un aumento moderado de la hormona estimulante de la tiroides con un nivel normal de T4 libre y otros indicadores; Ultrasonido de la glándula tiroides - sin patología. Se prescribió terapia hormonal, seguida de observación dinámica.
Teniendo en cuenta la incertidumbre del diagnóstico en el lugar de residencia, el genetista remitió al niño al Centro Regional de Consulta y Diagnóstico para Niños de Moscú para aclarar el diagnóstico.
Datos objetivos de la investigación:
Altura - 126 cm, peso - 21 kg.
El desarrollo físico está por debajo del promedio, armonioso. El crecimiento Sds corresponde a -1 (normal -2 + 2). Rasgos fenotípicos (foto 3): esqueleto facial alargado con “mejillas regordetas”, cuello corto, pliegues pterigoideos en el cuello, escaso crecimiento de vello en el cuello, nariz corta con fosas nasales abiertas hacia adelante, labios hinchados, mentón inclinado, incisión anti-mongoloide de las fisuras palpebrales, maloclusión, macrostomía, hipertelorismo del pezón, asimetría del tórax, sindactilia cutánea incompleta del segundo o tercer dedo de los pies, hipermovilidad pronunciada de las articulaciones interfalángicas, uñas quebradizas y secas. En los órganos internos, sin características. Desarrollo sexual - Tanner I (que corresponde al período prepuberal).
Datos de laboratorio y estudios funcionales:
El análisis clínico de sangre y orina es la norma.
Análisis bioquímico de sangre: indicadores dentro del rango normal.
Perfil de tiroides (TSH) - 7.5 μUI / ml (normal - 0.4-4.0), otros indicadores son normales.
Hormona somatotrópica (STH) - 7 ng / ml (norma - 7-10), somatomedina-C - 250 ng / ml (norma - 88-360).
Ultrasonido de la glándula tiroides - sin patología.
Ultrasonido de los órganos internos - sin características.
ECG: taquicardia sinusal, la posición normal del eje eléctrico del corazón.
Ecocardiografía: MVP de 1er grado con regurgitación mínima, engrosamiento mixomatoso de las cúspides de la válvula mitral, un cordón adicional en la cavidad del ventrículo izquierdo.
R-grafía de la columna - escoliosis del lado derecho de la columna torácica, grado I.
R-grafía de las manos con la captura de los antebrazos: edad ósea de 7 a 8 años.
No se registraron patrones EEG de actividad epiléptica.
Resonancia magnética del cerebro - sin cambios patológicos.
Audiograma - sin patología.
Diagnóstico de ADN: estudio de genética molecular: no se detectaron deleciones de los loci estudiados de la región crítica del cromosoma 7; Se encontró la mutación Gly434Ary (1230G>A) en el exón 11 del gen SOS1 (análisis del gen PTPN11: no se encontraron mutaciones), que es típica del síndrome de Noonan.
Consejos de expertos:
endocrinólogo- hipotiroidismo subclínico, compensación farmacológica incompleta.
Optometrista- astigmatismo.
Neurólogo- distonía vegetativa. reacciones neuróticas.
Cardiólogo- cardiopatía funcional.
Cirujano ortopédico- violación de la postura. Deformidad del pecho.
Genetista Síndrome de Noonan.
Teniendo en cuenta el fenotipo del niño, los datos de antecedentes, los resultados de estudios adicionales, se realizó el diagnóstico de síndrome de Noonan, el cual fue confirmado por el resultado de un estudio de genética molecular.
Por lo tanto, la observación clínica presentada demuestra la complejidad de la búsqueda de diagnóstico diferencial, la necesidad de integrar signos individuales en el fenotipo general de una condición patológica particular para el diagnóstico oportuno específico de ciertas formas de enfermedades hereditarias y la importancia de los métodos genéticos moleculares para aclarar la diagnóstico. El diagnóstico oportuno, el esclarecimiento de la génesis de cada síndrome son especialmente importantes, ya que le permiten encontrar el mejor enfoque para el tratamiento de estas condiciones, la prevención de posibles complicaciones (hasta la discapacidad del niño); prevención de la recurrencia de enfermedades hereditarias en las familias afectadas (asesoramiento médico genético). Esto dicta la necesidad de que los médicos de diversas especialidades naveguen claramente por el flujo de la patología hereditaria.
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La esquizofrenia es una de las enfermedades más misteriosas y complejas, y en muchos sentidos. Es difícil de diagnosticar, todavía no hay consenso sobre si esta enfermedad es una o muchas similares entre sí. Es difícil tratarlo; ahora solo hay medicamentos que suprimen los llamados. síntomas positivos (como el delirio), pero no ayudan a que la persona vuelva a tener una vida plena. La esquizofrenia es difícil de estudiar: ningún otro animal, excepto los humanos, la padece, por lo que casi no existen modelos para estudiarla. La esquizofrenia es muy difícil de entender desde un punto de vista genético y evolutivo, está llena de contradicciones que los biólogos aún no pueden resolver. Sin embargo, la buena noticia es que en los últimos años las cosas finalmente parecen despegar. Ya hemos hablado de la historia del descubrimiento de la esquizofrenia y los primeros resultados de su estudio por métodos neurofisiológicos. En esta ocasión hablaremos de cómo los científicos están buscando las causas genéticas de la enfermedad.
La importancia de este trabajo ni siquiera es que casi una de cada cien personas en el planeta sufre de esquizofrenia, y el progreso en esta área debería al menos simplificar radicalmente el diagnóstico, incluso si no es posible crear una buena medicina de inmediato. La importancia de la investigación genética radica en el hecho de que ya están cambiando nuestra comprensión de los mecanismos fundamentales de herencia de rasgos complejos. Si los científicos logran comprender cómo una enfermedad tan compleja como la esquizofrenia puede “esconderse” en nuestro ADN, esto significará un avance radical en la comprensión de la organización del genoma. Y la importancia de tal trabajo irá mucho más allá de la psiquiatría clínica.
Primero, algunos hechos crudos. La esquizofrenia es una enfermedad mental severa, crónica e incapacitante que generalmente afecta a las personas a una edad temprana. Afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo (algo menos del 1% de la población). La enfermedad se acompaña de apatía, falta de voluntad, a menudo alucinaciones, delirio, desorganización del pensamiento y del habla y trastornos motores. Los síntomas suelen provocar aislamiento social y reducción del rendimiento. Un mayor riesgo de suicidio en pacientes con esquizofrenia, así como enfermedades somáticas concomitantes, conduce al hecho de que su esperanza de vida general se reduce en 10-15 años. Además, los pacientes con esquizofrenia tienen menos hijos: los hombres tienen un promedio del 75 por ciento, las mujeres, el 50 por ciento.
El último medio siglo ha sido una época de rápido progreso en muchas áreas de la medicina, pero este progreso apenas ha afectado a la prevención y el tratamiento de la esquizofrenia. Por último, pero no menos importante, esto se debe al hecho de que todavía no tenemos una idea clara sobre la violación de qué procesos biológicos son la causa del desarrollo de la enfermedad. Esta falta de comprensión ha significado que desde la introducción del primer fármaco antipsicótico clorpromazina (nombre comercial: Aminazina) en el mercado hace más de 60 años, no ha habido un cambio cualitativo en el tratamiento de la enfermedad. Todos los antipsicóticos aprobados actualmente para el tratamiento de la esquizofrenia (tanto los típicos, incluida la clorpromazina como los atípicos) tienen el mismo mecanismo de acción principal: reducen la actividad de los receptores de dopamina, lo que elimina las alucinaciones y los delirios, pero, lamentablemente, tiene poco efecto sobre los negativos. síntomas como apatía, falta de voluntad, trastornos del pensamiento, etc. Ni siquiera mencionamos los efectos secundarios. Una decepción común en la investigación de la esquizofrenia es que las compañías farmacéuticas han estado recortando los fondos para los antipsicóticos durante mucho tiempo, incluso cuando el número total de ensayos clínicos sigue aumentando. Sin embargo, la esperanza de aclarar las causas de la esquizofrenia provino de una dirección bastante inesperada: está asociada con un progreso sin precedentes en la genética molecular.
Responsabilidad colectiva
Incluso los primeros investigadores de la esquizofrenia notaron que el riesgo de enfermarse está estrechamente relacionado con la presencia de familiares enfermos. Los intentos de establecer el mecanismo de herencia de la esquizofrenia se hicieron casi inmediatamente después del redescubrimiento de las leyes de Mendel, a principios del siglo XX. Sin embargo, a diferencia de muchas otras enfermedades, la esquizofrenia no quería encajar en el marco de los modelos mendelianos simples. A pesar de la alta heredabilidad, no fue posible asociarlo con uno o más genes, por lo que, a mediados de siglo, las llamadas "síntesis" comenzaron a ser cada vez más populares. Teorías psicógenas del desarrollo de la enfermedad. En concordancia con el psicoanálisis, muy popular a mediados de siglo, estas teorías explicaban la aparente heredabilidad de la esquizofrenia no por la genética, sino por las características de la crianza y de un ambiente enfermizo dentro de la familia. Incluso existía algo así como "padres esquizofrenogénicos".
Sin embargo, esta teoría, a pesar de su popularidad, no duró mucho. El punto final sobre la cuestión de si la esquizofrenia es una enfermedad hereditaria fue planteado por estudios psicogenéticos realizados ya en los años 60-70. Estos fueron principalmente estudios de gemelos, así como estudios de niños adoptados. La esencia de los estudios de gemelos es comparar las probabilidades de la manifestación de algún signo, en este caso, el desarrollo de la enfermedad, en gemelos idénticos y mellizos. Dado que la diferencia en el efecto del entorno sobre los gemelos no depende de si son idénticos o fraternos, las diferencias en estas probabilidades deberían provenir principalmente del hecho de que los gemelos idénticos son genéticamente idénticos, mientras que los gemelos fraternos tienen, en promedio, solo la mitad las variantes comunes de los genes.
En el caso de la esquizofrenia, resultó que la concordancia de los gemelos idénticos es más de 3 veces mayor que la concordancia de los mellizos: para el primero es aproximadamente del 50 por ciento y para el segundo, menos del 15 por ciento. Estas palabras deben entenderse de la siguiente manera: si tiene un hermano gemelo idéntico que sufre de esquizofrenia, usted mismo se enfermará con una probabilidad del 50 por ciento. Si usted y su hermano son mellizos, entonces el riesgo de enfermarse no supera el 15 por ciento. Los cálculos teóricos, que además tienen en cuenta la prevalencia de la esquizofrenia en la población, estiman la contribución de la heredabilidad al desarrollo de la enfermedad en un 70-80 por ciento. A modo de comparación, la altura y el índice de masa corporal se heredan de la misma manera, rasgos que siempre se han considerado estrechamente relacionados con la genética. Por cierto, como resultó más tarde, la misma alta heredabilidad es característica de tres de las otras cuatro enfermedades mentales principales: trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar y autismo.
Los resultados de los estudios de gemelos se han confirmado plenamente en el estudio de niños que nacieron de pacientes con esquizofrenia y fueron adoptados en la primera infancia por padres adoptivos sanos. Resultó que su riesgo de desarrollar esquizofrenia no se reduce en comparación con los niños criados por sus padres esquizofrénicos, lo que indica claramente el papel clave de los genes en la etiología.
Y aquí llegamos a una de las características más misteriosas de la esquizofrenia. El hecho es que si se hereda con tanta fuerza y al mismo tiempo tiene un efecto muy negativo en la aptitud del portador (recuerde que los pacientes con esquizofrenia dejan al menos la mitad de descendientes que las personas sanas), entonces, ¿cómo logra permanecer en la población durante al menos ? Esta contradicción, en torno a la cual en muchos aspectos se desarrolla la principal lucha entre diferentes teorías, ha sido denominada la "paradoja evolutiva de la esquizofrenia".
Hasta hace poco, los científicos no tenían claro qué características específicas del genoma de los pacientes con esquizofrenia predeterminan el desarrollo de la enfermedad. Durante décadas, ha habido un acalorado debate no siquiera sobre qué genes se modifican en los pacientes con esquizofrenia, sino sobre cuál es la "arquitectura" genética general de la enfermedad.
Significa lo siguiente. Los genomas de las personas individuales son muy similares entre sí, con diferencias que promedian menos del 0,1 por ciento de los nucleótidos. Algunas de estas características distintivas del genoma están bastante extendidas en la población. Convencionalmente se considera que si ocurren en más del uno por ciento de las personas, pueden denominarse variantes comunes o polimorfismos. Se cree que estas variantes comunes aparecieron en el genoma humano hace más de 100 000 años, antes de la primera migración desde África de los ancestros de los humanos modernos, por lo que se encuentran comúnmente en la mayoría de las subpoblaciones humanas. Naturalmente, para existir en una parte significativa de la población durante miles de generaciones, la mayoría de los polimorfismos no deberían ser demasiado dañinos para sus portadores.
Sin embargo, en el genoma de cada una de las personas hay otras características genéticas, más jóvenes y más raras. La mayoría de ellos no aportan ninguna ventaja a los portadores, por lo que su frecuencia en la población, aunque sean fijos, sigue siendo insignificante. Muchos de estos rasgos (o mutaciones) tienen un efecto negativo más o menos pronunciado sobre la aptitud, por lo que la selección negativa los elimina gradualmente. En cambio, como resultado de un continuo proceso de mutación, aparecen otras nuevas variantes dañinas. En resumen, la frecuencia de cualquiera de las nuevas mutaciones casi nunca supera el 0,1 por ciento, y tales variantes se denominan raras.
Entonces, la arquitectura de una enfermedad significa exactamente qué variantes genéticas (comunes o raras, que tienen un fuerte efecto fenotípico o que solo aumentan ligeramente el riesgo de desarrollar una enfermedad) predeterminan su aparición. Es en torno a este tema que, hasta hace poco tiempo, se desarrollaba el principal debate sobre la genética de la esquizofrenia.
El único hecho indiscutiblemente establecido por los métodos de genética molecular sobre la genética de la esquizofrenia durante el último tercio del siglo XX es su increíble complejidad. Hoy es obvio que la predisposición a la enfermedad está determinada por cambios en decenas de genes. Al mismo tiempo, todas las "arquitecturas genéticas" de la esquizofrenia propuestas durante este tiempo se pueden combinar en dos grupos: el modelo "enfermedad común - variantes comunes" (CV) y el modelo "enfermedad común - variantes raras" (enfermedad común - variantes raras", RV). Cada uno de los modelos dio su propia explicación de la "paradoja evolutiva de la esquizofrenia".
RV contra CV
Según el modelo CV, el sustrato genético de la esquizofrenia es un conjunto de rasgos genéticos, un poligen, afín a lo que determina la herencia de rasgos cuantitativos como la altura o el peso corporal. Tal poligen es un conjunto de polimorfismos, cada uno de los cuales afecta solo levemente la fisiología (se denominan "causales", porque, aunque no solos, conducen al desarrollo de la enfermedad). Para mantener una tasa de incidencia bastante alta característica de la esquizofrenia, es necesario que este poligen consista en variantes comunes; después de todo, es muy difícil recolectar muchas variantes raras en un genoma. En consecuencia, cada persona tiene docenas de variantes tan riesgosas en su genoma. En suma, todas las variantes causales determinan la predisposición genética (responsabilidad) de cada individuo a la enfermedad. Se supone que para las características cualitativas complejas, como la esquizofrenia, existe un cierto valor umbral de predisposición, y solo aquellas personas cuya predisposición supera este valor umbral desarrollan la enfermedad.
Modelo de umbral de susceptibilidad a la enfermedad. Se muestra una distribución normal de predisposición trazada en el eje horizontal. Las personas cuya predisposición supera el valor umbral desarrollan la enfermedad.
Por primera vez, un modelo poligénico de esquizofrenia de este tipo fue propuesto en 1967 por uno de los fundadores de la genética psiquiátrica moderna, Irving Gottesman, quien también hizo una contribución significativa para demostrar la naturaleza hereditaria de la enfermedad. Desde el punto de vista de los adherentes al modelo CV, la persistencia de una alta frecuencia de variantes causales de esquizofrenia en la población durante muchas generaciones puede tener varias explicaciones. Primero, cada variante individual tiene un efecto bastante menor en el fenotipo, tales variantes "casi neutrales" pueden ser invisibles para la selección y seguir siendo comunes en las poblaciones. Esto es especialmente cierto para poblaciones con un tamaño efectivo bajo, donde la influencia del azar no es menos importante que la presión de selección, esto incluye a la población de nuestra especie.
Por otro lado, se han hecho suposiciones sobre la presencia en el caso de la esquizofrenia de los denominados. selección de equilibrio, es decir, el efecto positivo de los "polimorfismos esquizofrénicos" en portadores sanos. No es tan difícil de imaginar. Se sabe, por ejemplo, que los individuos esquizoides con una alta predisposición genética a la esquizofrenia (de los cuales hay muchos entre los familiares cercanos de los pacientes) se caracterizan por un mayor nivel de habilidades creativas, lo que puede aumentar ligeramente su adaptación (esto ya se ha mencionado). mostrado en varias obras). La genética de poblaciones permite una situación en la que el efecto positivo de las variantes causales en portadores sanos puede superar las consecuencias negativas para aquellas personas que tienen demasiadas de estas "buenas mutaciones", que llevaron al desarrollo de la enfermedad.
El segundo modelo básico de la arquitectura genética de la esquizofrenia es el modelo RV. Ella sugiere que la esquizofrenia es un concepto colectivo y que cada caso individual o historia familiar de la enfermedad es una enfermedad cuasi-mendeliana separada asociada en cada caso individual con cambios únicos en el genoma. En este modelo, las variantes genéticas causales se encuentran bajo una fuerte presión de selección y se eliminan rápidamente de la población. Pero dado que en cada generación se produce un pequeño número de nuevas mutaciones, se establece un cierto equilibrio entre la selección y la aparición de variantes causales.
Por un lado, el modelo RV puede explicar por qué la esquizofrenia se hereda muy bien, pero aún no se han encontrado sus genes universales: después de todo, cada familia hereda sus propias mutaciones causales, y simplemente no hay universales. Por otro lado, si nos guiamos por este modelo, tenemos que admitir que las mutaciones en cientos de genes diferentes pueden conducir al mismo fenotipo. Después de todo, la esquizofrenia es una enfermedad común y la aparición de nuevas mutaciones es rara. Por ejemplo, los datos sobre la secuenciación de trillizos padre-madre-hijo muestran que en cada generación, solo ocurren 70 nuevas sustituciones de un solo nucleótido por cada 6 mil millones de nucleótidos del genoma diploide, de los cuales, en promedio, solo unos pocos pueden teóricamente tener algún efecto. en el fenotipo y mutaciones de otros tipos - una ocurrencia aún más rara.
Sin embargo, alguna evidencia empírica apoya indirectamente este modelo de la arquitectura genética de la esquizofrenia. Por ejemplo, a principios de la década de 1990, se descubrió que alrededor del uno por ciento de todos los pacientes con esquizofrenia tenían una microdeleción en una de las regiones del cromosoma 22. En la gran mayoría de los casos, esta mutación no se hereda de los padres, sino que ocurre de novo durante la gametogénesis. Una de cada 2000 personas nace con esta microdeleción, que conduce a una variedad de anomalías en el cuerpo, llamadas "síndrome de DiGeorge". Quienes padecen este síndrome se caracterizan por un deterioro severo de las funciones cognitivas y la inmunidad, a menudo se acompañan de hipocalcemia, así como problemas en el corazón y los riñones. Una cuarta parte de las personas con síndrome de DiGeorge desarrollan esquizofrenia. Sería tentador sugerir que otros casos de esquizofrenia se deben a trastornos genéticos similares con consecuencias catastróficas.
Otra observación empírica que apoya indirectamente el papel de novo Las mutaciones en la etiología de la esquizofrenia es la relación del riesgo de enfermar con la edad del padre. Así, según algunos datos, entre aquellos cuyos padres tenían más de 50 años en el momento del nacimiento, hay 3 veces más pacientes con esquizofrenia que entre aquellos cuyos padres tenían menos de 30 años. de novo mutaciones Tal conexión, por ejemplo, se ha establecido durante mucho tiempo para casos esporádicos de otra enfermedad hereditaria (monogénica): la acondroplasia. Esta correlación ha sido confirmada más recientemente por los datos de secuenciación de tripletes antes mencionados: de novo las mutaciones están asociadas con la edad del padre, pero no con la edad de la madre. Según los cálculos de los científicos, un niño recibe en promedio 15 mutaciones de la madre, independientemente de su edad, y del padre: 25 si tiene 20 años, 55 si tiene 35 años y más de 85 si tiene más de 50. Es decir, el número de novo las mutaciones en el genoma del niño aumentan en dos con cada año de vida del padre.
Juntos, estos datos parecían indicar claramente el papel clave de novo Mutaciones en la etiología de la esquizofrenia. Sin embargo, la situación en realidad resultó ser mucho más complicada. Incluso después de la separación de las dos teorías principales, durante décadas la genética de la esquizofrenia se estancó. Casi no se ha obtenido evidencia confiable y reproducible a favor de uno de ellos. Ni sobre la arquitectura genética general de la enfermedad, ni sobre variantes específicas que inciden en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Se ha producido un fuerte salto en los últimos 7 años y está asociado principalmente con los avances tecnológicos.
buscando genes
La secuenciación del primer genoma humano, la posterior mejora en las tecnologías de secuenciación y luego el advenimiento y la introducción generalizada de la secuenciación de alto rendimiento finalmente permitieron obtener una comprensión más o menos completa de la estructura de la variabilidad genética en la población humana. Esta nueva información comenzó a usarse de inmediato para una búsqueda a gran escala de determinantes genéticos de predisposición a ciertas enfermedades, incluida la esquizofrenia.
Estudios similares están estructurados así. En primer lugar, se recoge una muestra de personas enfermas no emparentadas (casos) y una muestra de individuos sanos no emparentados (controles) de aproximadamente el mismo tamaño. Todas estas personas están determinadas por la presencia de ciertas variantes genéticas: solo en los últimos 10 años, los investigadores tienen la oportunidad de determinarlas a nivel de genomas completos. Luego, se compara la frecuencia de ocurrencia de cada una de las variantes identificadas entre grupos de enfermos y un grupo control. Si al mismo tiempo es posible encontrar un enriquecimiento estadísticamente significativo de una u otra variante en los portadores, se llama asociación. Así, entre la gran cantidad de variantes genéticas existentes se encuentran aquellas que están asociadas al desarrollo de la enfermedad.
Una medida importante que caracteriza el efecto de una variante asociada a la enfermedad es la OD (odds ratio), que se define como la relación entre las posibilidades de enfermar de los portadores de esta variante en comparación con aquellas personas que no la tienen. Si el valor OD de una variante es 10, esto significa lo siguiente. Si tomamos un grupo aleatorio de portadores de la variante y un grupo igual de personas que no tienen esta variante, resulta que en el primer grupo habrá 10 veces más pacientes que en el segundo. Al mismo tiempo, cuanto más cerca esté la DO de una determinada variante, más grande será la muestra necesaria para confirmar de forma fiable que la asociación realmente existe, que esta variante genética afecta realmente al desarrollo de la enfermedad.
Ese trabajo ahora ha hecho posible detectar más de una docena de deleciones y duplicaciones submicroscópicas asociadas con la esquizofrenia en todo el genoma (se llaman CNV - variaciones del número de copias, una de las CNV solo causa el síndrome de DiGeorge que ya conocemos). Para las CNV que se ha encontrado que causan esquizofrenia, la DO varía de 4 a 60. Estos son valores altos, pero debido a su extrema rareza, incluso en total, todos explican solo una parte muy pequeña de la heredabilidad de la esquizofrenia en el población. ¿Qué es responsable del desarrollo de la enfermedad en todos los demás?
Después de intentos relativamente infructuosos de encontrar CNV que causaran el desarrollo de la enfermedad no en unos pocos casos raros, sino en una parte significativa de la población, los partidarios del modelo de "mutación" tenían grandes esperanzas en otro tipo de experimento. Comparan en pacientes con esquizofrenia y controles sanos no la presencia de reordenamientos genéticos masivos, sino las secuencias completas de genomas o exomas (la totalidad de todas las secuencias codificantes de proteínas). Dichos datos, obtenidos mediante secuenciación de alto rendimiento, permiten encontrar características genéticas raras y únicas que no pueden detectarse con otros métodos.
El abaratamiento de la secuenciación ha permitido en los últimos años realizar experimentos de este tipo en muestras bastante grandes, incluidos varios miles de pacientes y el mismo número de controles sanos en estudios recientes. Cual es el resultado? Por desgracia, hasta ahora solo se ha encontrado un gen, en el que las mutaciones raras se asocian de manera confiable con la esquizofrenia: este es el gen SETD1A, que codifica una de las proteínas importantes implicadas en la regulación de la transcripción. Como en el caso de la CNV, aquí el problema es el mismo: mutaciones en el gen SETD1A no puede explicar ninguna parte significativa de la heredabilidad de la esquizofrenia debido al hecho de que son muy raros.
Relación entre la prevalencia de variantes genéticas asociadas (eje horizontal) y su impacto en el riesgo de desarrollar esquizofrenia (OR). En el gráfico principal, los triángulos rojos muestran algunas de las CNV asociadas a enfermedades identificadas hasta ahora, los círculos azules muestran los SNP de GWAS. La incisión muestra áreas de variantes genéticas raras y frecuentes en las mismas coordenadas.
Hay indicios de que existen otras variantes raras y únicas que influyen en la susceptibilidad a la esquizofrenia. Y un mayor aumento de muestras en experimentos que utilizan secuenciación debería ayudar a encontrar algunos de ellos. Sin embargo, aunque el estudio de las variantes raras aún puede proporcionar información valiosa (especialmente esta información será importante para crear modelos celulares y animales de esquizofrenia), la mayoría de los científicos ahora están de acuerdo en que las variantes raras juegan solo un papel menor en la herencia. El modelo CV es mucho mejor para describir la arquitectura genética de la enfermedad. La confianza en la corrección del modelo CV surgió en primer lugar con el desarrollo de estudios de tipo GWAS, que discutiremos en detalle en la segunda parte. En resumen, estudios de este tipo han puesto al descubierto la muy común variabilidad genética que describe una gran proporción de la heredabilidad de la esquizofrenia, cuya existencia fue predicha por el modelo CV.
Un apoyo adicional para el modelo CV para la esquizofrenia es la relación entre el nivel de predisposición genética a la esquizofrenia y los denominados trastornos del espectro de la esquizofrenia. Incluso los primeros investigadores de la esquizofrenia notaron que entre los familiares de los pacientes con esquizofrenia, a menudo no solo hay otros pacientes con esquizofrenia, sino también personalidades "excéntricas" con rarezas de carácter y síntomas similares a los esquizofrénicos, pero menos pronunciados. Posteriormente, tales observaciones llevaron al concepto de que existe todo un conjunto de enfermedades que se caracterizan por alteraciones más o menos pronunciadas en la percepción de la realidad. Este grupo de enfermedades se denomina trastorno del espectro de la esquizofrenia. Además de varias formas de esquizofrenia, estas incluyen trastornos delirantes, trastornos de personalidad esquizotípicos, paranoides y esquizoides, trastorno esquizoafectivo y algunas otras patologías. Gottesman, al proponer su modelo poligénico de esquizofrenia, sugirió que las personas con valores subumbrales de predisposición a la enfermedad pueden desarrollar otras patologías del espectro esquizofrénico, y la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el nivel de predisposición.
Si esta hipótesis es correcta, sería lógico suponer que las variantes genéticas que se encuentran asociadas con la esquizofrenia también estarían enriquecidas entre las personas con trastornos del espectro de la esquizofrenia. Para evaluar la predisposición genética de cada individuo, se utiliza un valor especial, denominado nivel de riesgo poligénico (puntuación de riesgo poligénico). El nivel de riesgo poligénico tiene en cuenta la contribución total de todas las variantes de riesgo comunes identificadas en el GWAS, presentes en el genoma de una persona determinada, a la predisposición a la enfermedad. Resultó que, como lo predijo el modelo CV, los valores del nivel de riesgo poligénico se correlacionan no solo con la esquizofrenia en sí (que es trivial), sino también con otras enfermedades del espectro de la esquizofrenia, y los niveles más altos de riesgo poligénico corresponden. a tipos severos de trastornos.
Y, sin embargo, queda un problema: el fenómeno de los "viejos padres". Si gran parte de la evidencia empírica respalda el modelo poligénico de la esquizofrenia, ¿cómo se reconcilia con él la asociación establecida desde hace mucho tiempo entre la edad de paternidad y el riesgo de los niños de desarrollar esquizofrenia?
Una vez se presentó una elegante explicación de este fenómeno en términos del modelo CV. Se ha sugerido que la paternidad tardía y la esquizofrenia no son causa y efecto, respectivamente, sino dos consecuencias de una causa común, a saber, la predisposición genética de los padres fallecidos a la esquizofrenia. Por un lado, un alto nivel de susceptibilidad a la esquizofrenia puede correlacionarse en hombres sanos con una paternidad posterior. Por otro lado, es claro que la alta predisposición de un padre predetermina una mayor probabilidad de que sus hijos desarrollen esquizofrenia. Resulta que podemos tratar con dos correlaciones independientes, lo que significa que la acumulación de mutaciones en los precursores de los espermatozoides masculinos puede no tener casi ningún efecto sobre el desarrollo de la esquizofrenia en su descendencia. Resultados de modelos recientes, teniendo en cuenta datos epidemiológicos, así como datos moleculares recientes sobre frecuencia de novo Las mutaciones están en buen acuerdo con esta explicación del fenómeno de los "viejos padres".
Por lo tanto, por el momento podemos suponer que casi no hay argumentos convincentes a favor del modelo RV "mutacional" de esquizofrenia. Entonces, la clave de la etiología de la enfermedad radica en qué conjunto particular de polimorfismos comunes causa la esquizofrenia de acuerdo con el modelo CV. Cómo los genetistas están buscando este conjunto y lo que ya han descubierto será el tema de la segunda parte de nuestra historia.
Arkadi GolovTodas las proteínas del cuerpo están escritas en el ADN celular. Solo 4 tipos de bases nucleicas e innumerables combinaciones de aminoácidos. La naturaleza se aseguró de que cada falla no fuera crítica y se hiciera redundante. Pero a veces la distorsión todavía se cuela. Se llama mutación. Esta es una violación en el registro del código de ADN.
Útil - raro
La mayoría de estas distorsiones (más del 99%) son negativas para el organismo, lo que hace insostenible la teoría de la evolución. El uno por ciento restante no puede proporcionar una ventaja, ya que no todos los organismos mutados dan descendencia. De hecho, en la naturaleza, no todos tienen derecho a reproducirse. La mutación celular ocurre con mayor frecuencia en los machos, y los machos, como saben, mueren más a menudo en la naturaleza sin dar descendencia.
Las mujeres tienen la culpa
Sin embargo, el hombre es una excepción. En nuestra especie, con mayor frecuencia se desencadena por el comportamiento irresponsable de las hembras. Fumar, alcohol, drogas, enfermedades de transmisión sexual y un suministro limitado de huevos, expuestos a efectos negativos desde la primera infancia. Si existe para los hombres, entonces para las mujeres, incluso un vaso pequeño puede provocar violaciones de la formación adecuada de óvulos. Mientras que las mujeres europeas disfrutan de la libertad, las mujeres árabes se abstienen y dan a luz niños sanos.
No escrito correctamente
La mutación es un cambio permanente en el ADN. Puede afectar un área pequeña o un bloque completo en el cromosoma. Pero incluso una violación mínima cambia el código de ADN, forzando la síntesis de aminoácidos completamente diferentes; por lo tanto, toda la proteína codificada por este sitio estará inactiva.
Tres tipos
Una mutación es una violación de uno de los tipos, ya sea heredada, una mutación de novo o una mutación local. En el primer caso, lo es, en el segundo, es una violación a nivel del espermatozoide o del óvulo, así como la consecuencia de la exposición a factores peligrosos después de la fecundación. Los factores peligrosos no son solo los malos hábitos, sino también las condiciones ambientales desfavorables (incluida la radiación). Una mutación de novo es una alteración en todas las células del cuerpo, ya que surge de una fuente anormal. En el tercer caso, local, o no ocurre en las primeras etapas y no afecta a todas las células del cuerpo, con un alto grado de probabilidad no se transmite a la descendencia, a diferencia del primer y segundo tipo de trastornos.
Si surgieron problemas en las primeras etapas del embarazo, se produce un trastorno de mosaico. En este caso, algunas de las células se ven afectadas por la enfermedad, otras no. Con esta especie, existe una alta probabilidad de que el niño nazca vivo. La mayoría de los trastornos genéticos no se pueden ver, porque en este caso a menudo se producen abortos espontáneos. La madre a menudo ni siquiera se da cuenta del embarazo, parece un período retrasado. Si la mutación es inofensiva y ocurre con frecuencia, se denomina polimorfismo. Así es como se originaron los tipos de sangre y los colores del iris. Sin embargo, el polimorfismo puede aumentar la probabilidad de ciertas enfermedades.
Los trastornos neurológicos y mentales representan el 13 % de la carga mundial de morbilidad y afectan directamente a más de 450 millones de personas en todo el mundo. Es probable que la prevalencia de estos trastornos siga aumentando como resultado del aumento de la esperanza de vida de la población. Desafortunadamente, casi la mitad de los pacientes con esquizofrenia actualmente no reciben la atención médica adecuada, en parte porque los primeros síntomas de la esquizofrenia a menudo se confunden con los que se observan en otros trastornos psiquiátricos (como la depresión psicótica o el trastorno bipolar). Otros trastornos como el síndrome de Rett (RTT) y la neurofibromatosis tipo II (NF2) requieren un abordaje y tratamiento multidisciplinario en centros médicos especializados. Además, la mayoría de estos trastornos son complejos y resultan de la interacción de factores genéticos y ambientales.
Según los datos de estudios duales, la heredabilidad de algunos trastornos psiquiátricos es alta. Esto se aplica al autismo y la esquizofrenia, con factores hereditarios del orden del 90% y 80% respectivamente. Sin embargo, estas enfermedades también ocurren a menudo como casos aislados, con un solo niño afectado nacido de padres no afectados sin antecedentes familiares de la enfermedad. Una posible explicación de este fenómeno es la aparición de mutaciones de novo donde las mutaciones ocurren durante la espermatogénesis o la ovogénesis (mutaciones de la línea germinal) y, por lo tanto, están presentes en el paciente pero no son detectables en el padre no afectado. Este mecanismo genético ha sido recientemente el foco de atención para explicar parte de la base genética de los trastornos del neurodesarrollo.
Dado que se estima que el genoma humano contiene aproximadamente 22 333 genes, en el cerebro humano se expresan más de 17 800 genes. Las mutaciones que afectan a casi cualquiera de estos genes, cuando se combinan con factores ambientales, pueden contribuir a trastornos cerebrales neurológicos y psiquiátricos. Estudios recientes han identificado una serie de mutaciones causales en los genes y han demostrado el importante papel que desempeña la genética en los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estos estudios han demostrado la participación de raros (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb a varios Mb) que pueden surgir en regiones libres de genes, o que pueden afectar a un solo gen, o incluir un conjunto contiguo de genes en la etiología genética del autismo, la esquizofrenia, la discapacidad intelectual, el trastorno por déficit de atención y otros trastornos neuropsiquiátricos .
Hace tiempo que se sabe que los trastornos neurológicos y psiquiátricos aparecen en las mismas familias, lo que sugiere una heredabilidad con un importante componente genético de la enfermedad. Para algunos trastornos neurológicos, como NF2 o RTT, se ha identificado una causa genética. Sin embargo, para la gran mayoría de los trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la esquizofrenia, el autismo, el trastorno bipolar y el síndrome de piernas inquietas, las causas genéticas siguen siendo en gran medida desconocidas. Los desarrollos recientes en las tecnologías de secuenciación del ADN han abierto nuevas posibilidades para nuestra comprensión de los mecanismos genéticos que subyacen a estos trastornos. Usando plataformas de secuenciación masiva de ADN en paralelo (también llamadas “próxima generación”), una muestra (experimento) puede buscar mutaciones en todos los genes del genoma humano.
valor conocido de novo mutaciones (es decir, mutaciones adquiridas en la descendencia) en trastornos mentales como retraso mental (DI), autismo y esquizofrenia. De hecho, en muchos estudios recientes del genoma, el análisis de los genomas de los individuos afectados y la comparación con los de sus padres ha demostrado que raras variaciones codificantes y no codificantes de novo significativamente asociado con el riesgo de autismo y esquizofrenia. Se ha sugerido que un gran número de nuevos casos de estos trastornos se deben en parte a mutaciones de novo, lo que puede compensar las pérdidas alélicas debidas a una capacidad reproductiva severamente reducida, manteniendo así altas tasas de estas enfermedades. Sorprendentemente, las mutaciones de novo bastante común (del orden de 100 nuevas mutaciones por niño), con solo unas pocas (del orden de una por niño) en regiones de codificación.
Mutaciones de novo fuera de las regiones codificantes, como en las regiones promotoras, intrónicas o intergénicas, también puede estar asociada con la enfermedad. Sin embargo, el desafío es determinar cuál de estas mutaciones es patógena.
Se deben tener en cuenta varias líneas principales de evidencia al evaluar la patogenicidad de un de novo mutaciones: de novo tasa de mutación, función del gen, impacto de la mutación y correlaciones clínicas. Las preguntas principales ahora se pueden formular de la siguiente manera: ¿cuántos genes estarán involucrados en los trastornos neurológicos y mentales? ¿Qué rutas genéticas específicas están involucradas? ¿Cuáles son las consecuencias de las mutaciones? de novo para asesoramiento genético? Estas preguntas deben responderse para mejorar el diagnóstico y desarrollar tratamientos.
El papel de las mutaciones de novo en enfermedades humanas es bien conocido, especialmente en el campo de la genética oncológica y los trastornos mendelianos dominantes como los síndromes de Kabuki y Schinzel-Giedon. Ambos síndromes se caracterizan por una discapacidad intelectual grave y anomalías faciales congénitas, y recientemente se ha descubierto que son causados por mutaciones de novo V genes MLL2 Y SETBP1, respectivamente. Investigación reciente de Sanders y otros., Neale y otros., O "Roak y otros. confirmó la contribución de novo Mutaciones en la etiología del autismo. Cada estudio identificó una lista de mutaciones de novo, presentes en los probandos, pero solo unos pocos genes han sido identificados con varios de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 Y NTNG1). Los análisis basados en la vía y la interacción de proteínas de estos estudios mostraron una relación significativa y una vía biológica común entre los genes portadores de mutaciones. de novo en casos de autismo. Las redes de proteínas implicadas en la remodelación de la cromatina, la ubiquitinación y el desarrollo neuronal se han identificado como objetivos potenciales para los genes de susceptibilidad al autismo. Finalmente, estos estudios muestran que 1,000 o más genes pueden interpretarse como aquellos en los que pueden ocurrir como mutaciones infiltrantes que contribuyen al autismo.
Los avances tecnológicos en la secuenciación del ADN han revolucionado esencialmente el estudio de la variación genética en el genoma humano y han hecho posible identificar muchos tipos de mutaciones, incluidas sustituciones de un solo par de bases, inserciones/eliminaciones, CNV, inversiones y reexpansiones, así como las consideradas mutaciones somáticas y de línea germinal. Se ha demostrado que todos estos tipos de mutaciones desempeñan un papel en la enfermedad humana. Las mutaciones de un solo nucleótido parecen ser principalmente de "origen paterno", mientras que las deleciones pueden ser principalmente de "origen materno". Esto puede explicarse por las diferencias entre la gametogénesis masculina y femenina. Por ejemplo, en un estudio de neurofibromatosis, 16 de 21 mutaciones consistieron en deleciones de origen materno y 9 de 11 mutaciones puntuales fueron de origen paterno.
Varios tipos de mutaciones pueden transmitirse de padres a hijos o adquirirse espontáneamente. El mecanismo que impulsa esta última ha recibido atención en los últimos años debido a la importancia de este tipo de mutación en enfermedades como la esquizofrenia y el autismo. Tasa de mutación de novo, parece dominar con la edad del padre. La tasa aquí aumenta con la edad paterna, posiblemente debido a los efectos de la reducción de la eficiencia de replicación del ADN o de los mecanismos de reparación que se espera que se deterioren con la edad. Por lo tanto, el riesgo de la enfermedad debería aumentar con el aumento de la edad del padre. Se ha encontrado que esto ocurre en muchos casos, incluido el síndrome de Crouzon, la neoplasia endocrina múltiple tipo II y la neurofibromatosis tipo I. Más recientemente, O'Roak y otros. observó un marcado componente paterno de 51 mutaciones de novo, identificado en un estudio de secuenciación de 188 padres-hijos con casos de autismo esporádico. Estos resultados son similares a los observados en informes recientes sobre CNN norte nuevo con discapacidad intelectual. Esta correlación puede explicarse por el número significativamente mayor de divisiones celulares mitóticas en células germinales o espermatocitos antes de la meiosis durante la vida de los machos en comparación con lo que ocurre durante la ovogénesis en las hembras.
Basado en el número establecido de divisiones celulares que ocurren en la ovogénesis (desde el nacimiento hasta la menopausia) en comparación con la espermatogénesis (desde la pubertad hasta el final de la vida), James F. Crow calculó que a los 30 años, el número promedio de repeticiones cromosómicas desde el cigoto hasta la producción de espermatozoides es 16,5 veces mayor que desde el cigoto hasta la producción de huevos.
El mosaicismo genético se debe a la aparición de novo mutaciones mitóticas, se manifiesta muy temprano en el desarrollo del embrión y se define como la presencia de múltiples clones celulares con un determinado genotipo en una misma persona. Existe mosaicismo somático y de línea germinal, pero el mosaicismo de línea germinal puede facilitar la transmisión de lo que se puede transmitir por mutación. de novo descendencia.
Las mutaciones espontáneas que ocurren en las células somáticas (durante la mitosis, después de la fertilización) también pueden desempeñar un papel en la génesis de enfermedades asociadas con trastornos del desarrollo.
