Хромосомні хвороби. Трисомія аутосом
ЗАГАЛЬНІ ПИТАННЯ
Хромосомні хвороби – велика група спадкових хвороб із множинними вродженими вадами розвитку. У їх основі лежать хромосомні чи геномні мутації. Ці два різні типи мутацій для стислості об'єднують терміном «хромосомні аномалії».
Нозологічне виділення щонайменше трьох хромосомних хвороб як клінічних синдромів уроджених порушень розвитку зроблено до встановлення їхньої хромосомної природи.
Найбільш часто зустрічається хвороба, трисомія 21, клінічно була описана в 1866 англійським педіатром Л. Дауном і отримала назву «синдром Дауна». Надалі причина синдрому неодноразово піддавалася генетичному аналізу. Висловлювалися припущення про домінантну мутацію, про вроджену інфекцію, про хромосомну природу.
Перший клінічний опис синдрому моносомії по Х-хромосомі як окремої форми хвороби було зроблено російським клініцистом Н.А. Шерешевським 1925 р., а 1938 р. Р. Тернер також описав цей синдром. На прізвище цих учених моносомію за Х-хромосомою називають синдромом Шерешевського-Тернера. У зарубіжній літературі переважно використовують назву «синдром Тернера», хоча ніхто не заперечує заслуги Н.А. Шерешевського.
Аномалії у системі статевих хромосом у чоловіків (трисомія XXY) як клінічний синдром вперше описав Г. Клайнфелтер у 1942 р.
Перелічені захворювання стали об'єктом перших клінікоцитогенетичних досліджень, проведених у 1959 р. Розшифровка етіології синдромів Дауна, Шерешевського-Тернера та Клайнфелтера відкрила новий розділ у медицині – хромосомні хвороби.
У 60-х роках XX ст. завдяки широкому розгортанню цитогенетичних досліджень у клініці повністю оформилася як спеціальність клінічна цитогенетика. Була показана роль хро-
* Виправлено та доповнено за участю д-ра біол. наук І.М. Лебедєва.
мосомних та геномних мутацій у патології людини, розшифрована хромосомна етіологія багатьох синдромів вроджених вадрозвитку, визначено частоту хромосомних хвороб серед новонароджених та при спонтанних абортах.
Поряд із вивченням хромосомних хвороб як уроджених станів почалися інтенсивні цитогенетичні дослідження в онкології, особливо при лейкозах. Роль хромосомних змін у пухлинному зростанні виявилася дуже значною.
У міру вдосконалення цитогенетичних методів, особливо таких, як диференціальне забарвлення та молекулярна цитогенетика, відкривалися нові можливості для виявлення раніше не описаних хромосомних синдромів та встановлення зв'язку між каріотипом та фенотипом при невеликих змінах хромосом.
Внаслідок інтенсивного вивчення хромосом людини та хромосомних хвороб протягом 45-50 років склалося вчення про хромосомну патологію, яка має велике значенняв сучасної медицини. Даний напрямок у медицині включає не тільки хромосомні хвороби, а й патологію внутрішньоутробного періоду (спонтанні аборти, викидні), а також соматичну патологію (лейкози, променеву хворобу). Число описаних типів хромосомних аномалій наближається до 1000, з них кілька сотень форм мають клінічно окреслену картину і називаються синдромами. Діагностика хромосомних аномалій необхідна у практиці лікарів різних спеціальностей (генетик, акушер-гінеколог, педіатр, невропатолог, ендокринолог та ін.). У всіх сучасних багатопрофільних лікарнях (більше 1000 ліжок) в розвинених країнах є цитогенетичні лабораторії.
Про клінічну важливість хромосомної патології можна будувати висновки про частоті аномалій, представлених у табл. 5.1 та 5.2.
Таблиця 5.1.Зразкова частота новонароджених із хромосомними аномаліями
Таблиця 5.2.Виходи пологів на 10 000 вагітностей
Як видно з таблиць, цитогенетичні синдроми становлять велику частку в репродуктивних втратах (50% серед спонтанних абортів першого триместру), уроджених вади розвитку та розумового недорозвинення. У цілому нині хромосомні аномалії зустрічаються у 0,7-0,8% живонароджених дітей, а й у жінок, що народжують після 35 років, ймовірність народження дитини з хромосомною патологією зростає до 2%.
ЕТІОЛОГІЯ І КЛАСИФІКАЦІЯ
Етіологічними факторами хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій та деякі геномні мутації. Хоча геномні мутації в тваринному та рослинному світі різноманітні, у людини виявлено лише 3 типи геномних мутацій: тетраплоідія, триплоїдія та анеуплоїдія. З усіх варіантів анеуплоїдій зустрічаються тільки трисомії по аутосомах, полісомії за статевими хромосомами (три-, тетра-і пентасомії), та якщо з моносомій зустрічається тільки моносомія Х.
Що стосується хромосомних мутацій, то у людини виявлені всі типи (делеції, дуплікації, інверсії, транслокації). З клініко-цитогенетичної точки зору делеціяв одній з гомологічних хромосом означає нестачу ділянки або часткову моносомію по цій ділянці, а дуплікація- Надлишок або часткову трисомію. Сучасні методи молекулярної цитогенетики дозволяють виявляти дрібні делеції лише на рівні гена.
Реципрокна(взаємна) транслокаціябез втрати ділянок залучених до неї хромосом називається збалансованою.Як і інверсія, вона не веде до патологічних проявів носія. Однак
в результаті складних механізмівкросинговера та редукції числа хромосом при утворенні гамет у носіїв збалансованих транслокацій та інверсій можуть утворюватися незбалансовані гамети,тобто. гамети з частковою дисомією або з частковою нулісомією (у нормі кожна гамета моносомна).
Транслокація між двома акроцентричними хромосомами із втратою їхніх коротких плеч призводить до утворення однієї метаїлі субметацентричної хромосоми замість двох акроцентричних. Такі транслокації називаються робертсонівськими.Формально їх носії мають моносомію по коротких плечах двох акроцентричних хромосом. Однак такі носії здорові, тому що втрата коротких плечей двох акроцентричних хромосом компенсується роботою таких же генів в решті 8 акроцентричних хромосом. У носіїв робертсонівських транслокацій може утворюватися 6 типів гамет (рис. 5.1), але нулісомні гамети повинні призводити до моносомії за аутосомами в зиготі, а такі зиготи не розвиваються.
Мал. 5.1.Типи гамет у носіїв робертсонівської транслокації 21/14: 1 - моносомія 14 та 21 (норма); 2 - моносомія 14 та 21 з робертсонівською транслокацією; 3 - дисомія 14 та моносомія 21; 4 - дисомія 21, моносомія 14; 5 - нулісомія 21; 6 - нулісомія 14
Клінічна картина простих та транслокаційних форм трисомії за акроцентричними хромосомами однакова.
У разі кінцевих делецій в обох плечах хромосоми виникає кільцева хромосома.У індивіда, який успадкував кільцеву хромосому від одного з батьків, буде часткова моносомія по двох кінцевих ділянках хромосоми.
Мал. 5.2.Ізохромосоми Х за довгим і коротким плечем
Іноді розрив хромосоми проходить через центромір. Кожне плече, роз'єднане після реплікації, має дві сестринські хроматиди, з'єднані частиною центроміри, що залишилася. Сестринські хроматиди одного і того ж плеча стають плечима однієї хроматографії.
мосоми (рис. 5.2). З наступного мітозу ця хромосома починає реплікуватися і передаватися з клітини клітину як самостійна одиниця поруч із іншим набором хромосом. Такі хромосоми називають ізохромосоми.Вони однакові за набором генів плечі. Яким би не був механізм утворення ізохромосом (він ще повністю не з'ясований), їх наявність викликає хромосомну патологію, тому що це одночасно і часткова моносомія (відсутнє плече), і часткова трисомія (присутнє плече).
В основі класифікації хромосомної патології лежать 3 принципи, що дозволяють точно охарактеризувати форму хромосомної патології та її варіанти у обстежуваного.
Перший принцип - характеристика хромосомної чи геномної мутації(триплоїдія, проста трисомія за хромосомою 21, часткова моносомія і т.д.) з урахуванням конкретної хромосоми. Цей принцип можна назвати етіологічним.
Клінічна картина хромосомної патології визначається типом геномної або хромосомної мутації, з одного боку, та
індивідуальною хромосомою – з іншого. Нозологічне підрозділ хромосомної патології ґрунтується, таким чином, на етіологічному та патогенетичному принципі: для кожної форми хромосомної патології встановлюється, яка структура залучена до патологічного процесу (хромосома, сегмент) і в чому полягає генетичне порушення (недолік чи надлишок хромосомного матеріалу). Диференціація хромосомної патології виходячи з клінічної картини немає істотного значення, оскільки різним хромосомним аномаліям властива велика спільність порушень розвитку.
Другий принцип - визначення типу клітин, у яких виникла мутація(У гаметах або зиготі). Гаметичні мутації ведуть до повних форм хромосомних хвороб. У таких індивідів усі клітини несуть успадковану з гаметою хромосомну аномалію.
Якщо хромосомна аномалія виникає у зиготі чи ранніх стадіях дроблення (такі мутації називають соматичними, на відміну гаметичних), то розвивається організм із клітинами різної хромосомної конституції (два і більше). Такі форми хромосомних хвороб називають мозаїчними.
Для виникнення мозаїчних форм, що за клінічною картиною збігаються з повними формами, потрібно не менше 10% клітин з аномальним набором.
Третій принцип - виявлення покоління, у якому виникла мутація:виникла вона наново у гаметах здорових батьків (спорадичні випадки) або батьки вже мали таку аномалію (успадковані, або сімейні форми).
Про успадкованих хромосомних хворобкажуть тоді, коли мутація є у клітинах батька, зокрема й у гонадах. Це можуть бути й випадки трисомії. Наприклад, у індивідів із синдромами Дауна та трипло-Х утворюються нормальні та дисомні гамети. Таке походження дисомних гамет – наслідок вторинної нерозбіжності, тобто. нерозбіжності хромосом у індивіда з трисомією. Більшість наслідуваних випадків хромосомних хвороб пов'язана з робертсонівськими транслокаціями, збалансованими реципрокними транслокаціями між двома (рідше) хромосомами та інверсіями у здорових батьків. Клінічно значущі хромосомні аномалії у випадках виникли у зв'язку з складними перебудовами хромосом у процесі мейозу (кон'югація, кросинговер).
Таким чином, для точної діагностикихромосомної хвороби необхідно визначити:
Тип мутації;
Залучену до процесу хромосому;
Форму (повну чи мозаїчну);
Зустрічаємось у родоводі – спорадичний чи успадкований випадок.
Така діагностика можлива лише за цитогенетичному обстеженні пацієнта, котрий іноді його батьків і сибсов.
ЕФЕКТИ ХРОМОСОМНИХ АНОМАЛІЙ В ОНТОГЕНЕЗІ
Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тієї скоординованості у роботі генів та системності регуляції, що склалися у процесі еволюції кожного виду. Не дивно, що патологічні ефекти хромосомних та геномних мутацій проявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на рівні гамет, впливаючи на їхнє формування (особливо у чоловіків).
Для людини характерна висока частота репродуктивних втрат на ранніх стадіях постімплантаційного розвитку через хромосомні та геномні мутації. Детальні відомості про цитогенетику ембріонального розвиткулюдини можна знайти у книзі В.С. Баранова та Т.В. Кузнєцової (див. рекомендовану літературу) або у статті І.М. Лебедєва «Цитогенетика ембріонального розвитку людини: історичні аспекти та сучасна концепція» на компакт-диску.
Вивчення первинних ефектів хромосомних аномалій почалося на початку 1960-х років незабаром після відкриття хромосомних хвороб і продовжується досі. Головні ефекти хромосомних аномалій проявляються у двох пов'язаних між собою варіантах: летальності та вроджених вад розвитку.
Летальність
Є переконливі свідчення того, що патологічні ефекти хромосомних аномалій починають виявлятися вже зі стадії зиготи, будучи одним із головних факторів внутрішньоутробної загибелі, досить високою у людини.
Виявити кількісний внесок хромосомних аномалій у загибель зигот та бластоцист (перші 2 тижні після запліднення) повною мірою важко, оскільки в цей період вагітність ні клінічно, ні лабораторно ще не діагностується. Однак деяка інформація про різноманітність хромосомних порушень на самих ранніх етапахрозвитку зародка можна отримати з результатів передимплантационной генетичної діагностики хромосомних захворювань, що у рамках процедур штучного запліднення. З використанням молекулярно-цитогенетичних методів аналізу показано, Що частота числових порушень хромосом у передимплантаційних зародків варіює в межах 60-85% залежно від обстежуваних груп пацієнтів, їх віку, показань для проведення діагностики, а також числа аналізованих хромосом при проведенні флюоресцентної гібридизації in situ(FISH) на інтерфазних ядрах окремих бластомерів. До 60% зародків на стадії 8-клітинної морули мають мозаїчну хромосомну конституцію, а від 8 до 17% ембріонів, за даними порівняльної геномної гібридизації (CGH), мають хаотичним каріотипом: різні бластомери у складі таких зародків несуть різні варіанти. Серед хромосомних аномалій у передимплантаційних ембріонів виявлено трисомії, моносомії і навіть нулісомії аутосом можливі варіантипорушень числа статевих хромосом, а також випадки три- та тетраплоідії.
Такий високий рівень аномалій каріотипу та їхня різноманітність, безумовно, негативно впливають на успішність перебігу передимплантаційних етапів онтогенезу, порушуючи ключові морфогенетичні процеси. Близько 65% ембріонів із хромосомними аномаліями зупиняють свій розвиток вже на етапі компактизації морули.
Такі випадки ранньої зупинки розвитку можна пояснити тим, що порушення геномного балансу внаслідок розвитку певної форми хромосомної аномалії призводить до дискоординації включення та виключення генів на відповідній стадії розвитку (тимчасовий фактор) або у відповідному місці бластоцисти (просторовий фактор). Це цілком зрозуміло: оскільки в процесах розвитку на ранніх стадіях беруть участь приблизно 1000 генів, локалізованих у всіх хромосомах, хромосомна ано-
малія порушує взаємодію генів та інактивує якісь конкретні процеси розвитку (міжклітинні взаємодії, диференціювання клітин та ін.).
Численні цитогенетичні дослідження матеріалу спонтанних абортів, викиднів та мертвонароджених дозволяють об'єктивно судити про ефекти різних типів хромосомних аномалій у внутрішньоутробному періоді індивідуального розвитку. Летальний або дисморфогенетичний ефект хромосомних аномалій виявляється на всіх стадіях внутрішньоутробного онтогенезу (імплантації, ембріогенезу, органогенезу, зростанні та розвитку плода). Сумарний вклад хромосомних аномалій у внутрішньоутробну загибель (після імплантації) у людини становить 45%. При цьому чим раніше переривається вагітність, тим ймовірніше, що це зумовлено аномаліями розвитку ембріона, спричиненими хромосомним дисбалансом. У 2-4-тижневих абортусів (ембріон та його оболонки) хромосомні аномалії виявляють у 60-70% випадків. У І триместрі гестації хромосомні аномалії зустрічаються у 50% абортусів. У плодів викиднів II триместру такі аномалії знаходять у 25-30% випадків, а у плодів, що загинули після 20-го тижня гестації, - у 7% випадків.
Серед перинатально загиблих плодів частота хромосомних аномалій становить 6%.
Найбільш важкі форми дисбалансу хромосомного набору зустрічаються у ранніх абортусів. Це поліплоїдії (25%), повні трисомії за аутосомами (50%). Трисомії за деякими аутосомами (1; 5; 6; 11; 19) зустрічаються вкрай рідко навіть у елімінованих ембріонів та плодів, що свідчить про велику морфогенетичну значущість генів у цих аутосомах. Дані аномалії переривають розвиток у доімплантаційному періоді або порушують гаметогенез.
Висока морфогенетична значущість аутосом ще виразніша при повних аутосомних моносоміях. Останні рідко виявляються навіть у матеріалі ранніх спонтанних абортів через летальний ефект такого дисбалансу.
Вроджені вади розвитку
Якщо хромосомна аномалія не дає летального ефекту на ранніх стадіях розвитку, її наслідки проявляються у вигляді вроджених вад розвитку. Практично всі хромосомні аномалії (крім збалансованих) призводять до вроджених вад
розвитку, поєднання яких відомі як нозологічні форми хромосомних хвороб та синдромів (синдроми Дауна, Вольфа-Хіршхорна, котячого крику тощо).
З ефектами, що викликаються однобатьківськими дисомами, докладніше можна ознайомитись на компакт-диску у статті С.А. Назаренко «Спадкові хвороби, детерміноване однобатьківськими дисомами, та їхня молекулярна діагностика».
Ефекти хромосомних аномалій у соматичних клітинах
Роль хромосомних та геномних мутацій не обмежується їх впливом на розвиток патологічних процесів у ранніх періодах онтогенезу (незачаття, спонтанний аборт, мертвіння, хромосомна хвороба). Їхні ефекти простежуються протягом усього життя.
Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель клітини, активувати поділ клітини, змінити функцію. Хромосомні аномаліївиникають у соматичних клітинах постійно з невисокою частотою (близько 2%). У нормі такі клітини елімінуються імунної системой, якщо вони проявляють себе чужорідно. Однак у деяких випадках (активація онкогенів при транслокаціях, делеціях) хромосомні аномалії стають причиною злоякісного зростання. Наприклад, транслокація між хромосомами 9 та 22 викликає мієлолейкоз. Опромінення та хімічні мутагени індукують хромосомні аберації. Такі клітини гинуть, що поряд з дією інших факторів сприяє розвитку променевої хвороби, аплазії. кісткового мозку. Є експериментальні докази накопичення клітин із хромосомними абераціями у процесі старіння.
ПАТОГЕНЕЗ
Незважаючи на хорошу вивченість клініки та цитогенетики хромосомних хвороб, їх патогенез навіть у загальних рисахще незрозумілий. Не розроблено загальну схему розвитку складних патологічних процесів, обумовлених хромосомними аномаліями, що призводять до появи найскладніших фенотипів хромосомних хвороб. Ключова ланка у розвитку хромосомної хвороби за жодної
формі не виявлено. Деякі автори припускають, що це ланка - незбалансованість генотипу чи порушення загального генного балансу. Однак таке визначення нічого конструктивного не дає. Незбалансованість генотипу - умова, а чи не ланка патогенезу, вона має реалізовуватися через якісь специфічні біохімічні чи клітинні механізми у фенотип (клінічну картину) хвороби.
Систематизація даних про механізми порушень при хромосомних хворобах показує, що при будь-яких трисоміях і часткових моносоміях можна виділити 3 типи генетичних ефектів: специфічні, напівспецифічні та неспецифічні.
Специфічніефекти мають бути пов'язані зі зміною числа структурних генів, що кодують синтез білка (при трисомії їх кількість збільшується, при моносомії зменшується). Численні спроби знайти специфічні біохімічні ефекти підтвердили це лише для небагатьох генів чи його продуктів. Часто при числових хромосомних порушеннях немає суворо пропорційного зміни рівня експресії генів, що пояснюється розбалансуванням складних регуляторних процесів у клітині. Так, дослідження хворих із синдромом Дауна дозволили ідентифікувати 3 групи генів, локалізованих на хромосомі 21, залежно від зміни рівня їхньої активності при трисомії. До першої групи увійшли гени, рівень експресії яких значно перевищує рівень активності у дисомних клітинах. Передбачається, що ці гени визначають формування основних клінічних ознак синдрому Дауна, реєстрованих практично в усіх пацієнтів. Другу групу склали гени, рівень експресії яких частково перекривається з рівнем експресії за нормального каріотипу. Як вважають, ці гени визначають формування варіабельних ознак синдрому, що відзначаються не у всіх пацієнтів. Нарешті, до третьої групи увійшли гени, рівень експресії яких у дисомних і трисомних клітинах мало розрізнявся. Очевидно, ці гени найменш ймовірно залучені до формування клінічних ознак синдрому Дауна. Слід зазначити, що тільки 60% генів, локалізованих на 21 хромосомі і експресуються в лімфоцитах і 69% генів, що експресуються у фібробластах, належали до перших двох груп. Деякі приклади таких генів наведено у табл. 5.3.
Таблиця 5.3.Дозозалежні гени, що визначають формування клінічних ознак синдрому Дауна при трисомії 21
Закінчення таблиці 5.3
Біохімічне вивчення фенотипу хромосомних хвороб поки що не призвело до розуміння шляхів патогенезу, що виникають внаслідок хромосомних аномалій, уроджених порушень морфогенезу в широкому значенні слова. Виявлені біохімічні відхилення поки що важко пов'язати з фенотиповими характеристиками хвороб на органному та системному рівнях. Зміна числа алелей гена який завжди викликає пропорційне зміна продукції відповідного білка. При хромосомній хворобі завжди суттєво змінюється активність інших ферментів або кількість білків, гени яких локалізовані на не залучених до дисбалансу хромосомах. У жодному разі не виявлено білка-маркера при хромосомних хворобах.
Напівспецифічні ефектипри хромосомних хворобах можуть бути обумовлені зміною числа генів, які в нормі представлені у вигляді численних копій. До таких генів належать гени рРНК і тРНК, гістонових та рибосомних білків, скорочувальних білків актину та тубуліна. Ці білки у нормі контролюють ключові етапи метаболізму клітини, процесів її поділу, міжклітинних взаємодій. Які фенотипічні ефекти дисбалансу цієї
групи генів, як компенсується їх недолік чи надлишок, поки що невідомо.
Неспецифічні ефектихромосомних аномалій пов'язують із зміною гетерохроматину у клітині. Важлива роль гетерохроматину у клітинних поділах, клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумнівів. Таким чином, неспецифічні та частково напівспецифічні ефекти наближають нас до клітинних механізмів патогенезу, які, безумовно, відіграють найважливішу роль при вроджених вадах розвитку.
Великий фактичний матеріал дозволяє провести зіставлення клінічного фенотипу хвороби із цитогенетичними змінами (фенокаріотипні кореляції).
Загальне всім форм хромосомних хвороб - множинність поразки. Це черепно-лицеві дисморфії, вроджені вади розвитку внутрішніх та зовнішніх органів, уповільнені внутрішньоутробні та постнатальні зростання та розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. При кожній формі хромосомних хвороб спостерігається 30-80 різних відхилень, які частково перекриваються (збігаються) при різних синдромах. Лише невелика кількість хромосомних хвороб проявляється строго певним поєднанням відхилень у розвитку, що й використовують у клінічній та патолого-анатомічній діагностиці.
Патогенез хромосомних хвороб розгортається в ранньому внутрішньоутробному та продовжується в постнатальному періодах. Множинні вроджені вади розвитку як головний фенотипічний прояв хромосомних хвороб формуються в ранньому ембріогенезі, тому до періоду постнатального онтогенезу всі основні вади розвитку вже очевидні (крім вади розвитку статевих органів). Раннє та множинне ураження систем організму пояснює деяку спільність клінічної картини різних хромосомних хвороб.
Фенотипове прояв хромосомних аномалій, тобто. формування клінічної картини залежить від наступних головних факторів:
особливості залученої в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів);
Тип аномалії (трисомія, моносомія; повна, часткова);
Розміру недостатнього (при делеції) або надлишкового (при частковій трисомії) матеріалу;
ступеня мозаїчності організму по аберантних клітин;
Генотип організму;
Умов середовища (внутрішньоутробного або постнатального).
Ступінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії. При дослідженні клінічних даних у людини повністю підтверджується доведена в інших видів відносно низька біологічна цінність гетерохроматинових районів хромосом. Повні трисомії у живонароджених спостерігаються тільки за аутосомами, багатими на гетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Також пояснюється полісомія (до пентасомії) по статевих хромосомах, у якій Y-хромосома має мало генів, а додаткові Х-хромосоми бувають гетерохроматинізовані.
Клінічне зіставлення повних та мозаїчних форм хвороби показує, що мозаїчні форми протікають у середньому легше. Очевидно, це пояснюється присутністю нормальних клітин, які частково компенсують генетичний дисбаланс. В індивідуальному прогнозі прямого зв'язку тяжкості перебігу захворювання та співвідношення аномальних та нормальних клонів не виявляється.
Принаймні вивчення фено- і каріотипних кореляцій за різних протяжностях хромосомної мутації з'ясовується, що найбільш специфічні у тому чи іншого синдрому прояви обумовлені відхиленнями у змісті порівняно невеликих сегментів хромосом. Дисбаланс за значним обсягом хромосомного матеріалу робить клінічну картину більш неспецифічною. Так, специфічні клінічні симптоми синдрому Дауна виявляються при трисомії за сегментом довгого плеча хромосоми 21q22.1. Для розвитку синдрому «котячого крику» при делеціях короткого плеча аутосоми 5 найважливіша середня частинасегмента (5р15). Характерні риси синдрому Едвардса пов'язані із трисомією сегмента хромосоми 18q11.
Кожній хромосомній хворобі властивий клінічний поліморфізм, зумовлений генотипом організму та умовами середовища. Варіації у проявах патології можуть бути дуже широкими: від летального ефекту до незначних відхилень у розвитку. Так, 60-70% випадків трисомії 21 закінчуються загибеллю у внутрішньоутробному періоді, у 30% випадків народжуються діти із синдромом Дауна, що мають різні клінічні прояви. Моносомія по Х-хромосомі серед новонароджених (синдром Шерешевського-
Тернера) - це 10% всіх моносомних за Х-хромосомою зародків (інші гинуть), а якщо враховувати ще доімплантаційну загибель зигот Х0, то живонароджені із синдромом Шерешевського-Тернера становлять лише 1%.
Незважаючи на недостатнє розуміння закономірностей патогенезу хромосомних хвороб в цілому, деякі ланки загального ланцюга подій у розвитку окремих форм вже відомі та їхня кількість постійно збільшується.
КЛІНІКО-ЦИТОГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАЙБІЛЬШ ПОШИРЕНИХ ХРОМОСОМНИХ ХВОРОБ
Синдром Дауна
Синдром Дауна, трисомія 21 - найбільш вивчена хромосомна хвороба. Частота синдрому Дауна серед новонароджених дорівнює 1:700-1:800, не має будь-якої тимчасової, етнічної чи географічної різниці за однакового віку батьків. Частота народження дітей із синдромом Дауна залежить від віку матері та щонайменше від віку батька (рис. 5.3).
З віком суттєво збільшується ймовірність народження дітей із синдромом Дауна. Так, у жінок віком 45 років вона становить близько 3%. Висока частота дітей з синдромом Дауна (близько 2%) спостерігається у жінок, що рано народжують (до 18 років). Отже, для популяційних порівнянь частоти народження дітей з синдромом Дауна треба брати до уваги розподіл жінок, що народжують за віком (частка жінок, що народжують після 30-35 років, в загальній кількості народжують). Цей розподіл іноді змінюється протягом 2-3 років для одного й того самого населення (наприклад, при різкій зміні економічної ситуації в країні). Зростання частоти синдрому Дауна зі збільшенням материнського віку відоме, але більшість дітей із синдромом Дауна все-таки народжені матерями молодше 30 років. Це з великим числом вагітностей у цій вікової групі проти жінками старшого віку.
Мал. 5.3.Залежність частоти народження дітей із синдромом Дауна від віку матері
У літературі описано «пучковість» народження дітей із синдромом Дауна у певні проміжки часу у деяких країнах (містах, провінціях). Ці випадки можна пояснити радше стохастичними коливаннями спонтанного рівня нерозбіжності хромосом, ніж впливом передбачуваних етіологічних чинників (вірусною інфекцією, низькими дозами радіації, хлорофосом).
Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (до 95%) складають випадки повної трисомії 21 внаслідок нерозбіжності хромосом у мейозі. Внесок материнського нерозбіжності у ці гаметичні форми хвороби становить 85-90%, а батьківського - лише 10-15%. При цьому приблизно 75% порушень виникає в першому розподілі мейозу у матері і лише 25% - у другому. Близько 2% дітей із синдромом Дауна мають мозаїчні форми трисомії 21 (47+21/46). Приблизно 3-4% хворих мають транслокаційну форму трисомії за типом робертсонівських транслокацій між акроцентриками (D/21 та G/21). Близько 1/4 транслокаційних форм успадковуються від батьків-носіїв, тоді як 3/4 транслокацій виникають de novo.Основні типи хромосомних порушень, які виявляються при синдромі Дауна, представлені у табл. 5.4.
Таблиця 5.4.Основні типи хромосомних аномалій при синдромі Дауна
Співвідношення хлопчиків та дівчаток із синдромом Дауна становить 1:1.
Клінічна симптоматикасиндром Дауна різноманітна: це і вроджені вади розвитку, і порушення постнатального розвитку нервової системи, і вторинний імунодефіцит і т.п. Діти з синдромом Дауна народжуються вчасно, але з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (на 8-10% нижче за середні величини). Багато симптомів синдрому Дауна помітні вже при народженні і надалі виявляються чіткіше. Кваліфікований педіатр встановлює правильний діагноз синдрому Дауна в пологовому будинку не менш як у 90% випадків. З черепно-лицьових дисморфій відзначаються монголоїдний розріз очей (з цієї причини синдром Дауна довго називали монголоїдизмом), брахіцефалія, кругле сплощене обличчя, плоска спинка носа, епікант, великий (зазвичай висунутий) язик, деформовані вушні раковини (рис. 5). М'язова гіпото-
Мал. 5.4.Діти різного віку з характерними рисами синдрому Дауна (брахіцефалія, кругла особа, макроглосія та відкритий рот, епікант, гіпертелоризм, широке перенісся, «карпий рот», косоокість)
ня поєднується з розбовтанням суглобів (рис. 5.5). Часто зустрічаються вроджена вада серця, клинодактилія, типові зміни дерматогліфіки (чотирипальцева, або «мавпя», складка на долоні (рис. 5.6), дві шкірні складки замість трьох на мізинці, високе положення трирадіуса та ін.). Пороки шлунково-кишкового тракту спостерігаються рідко.
Мал. 5.5.Різка гіпотонія у пацієнта із синдромом Дауна
Мал. 5.6.Долоні дорослого чоловіка із синдромом Дауна (посилена зморшкуватість, на лівій руці чотирипальцева, або «мавпяча», складка)
Діагноз синдрому Дауна встановлюють виходячи з поєднання кількох симптомів. Наступні 10 ознак найбільш важливі для встановлення діагнозу, наявність 4-5 їх достовірно вказує на синдром Дауна:
Ущільнення профілю особи (90%);
Відсутність смоктального рефлексу (85%);
М'язова гіпотонія (80%);
Монголоїдний розріз очних щілин (80%);
Надлишок шкіри на шиї (80%);
Розбовтаність суглобів (80%);
Диспластичний таз (70%);
Диспластичні (деформовані) вушні раковини (60%);
Клінодактилія мізинця (60%);
Чотирьохпальцева згинальна складка (поперечна лінія) долоні (45%).
Велике значення для діагностики має динаміка фізичного та розумового розвитку дитини – при синдромі Дауна воно затримується. Зростання дорослих хворих на 20 см нижче середнього. Затримка розумового розвитку може досягати рівня імбецильності без спеціальних методівнавчання. Діти із синдромом Дауна ласкаві, уважні, слухняні, терплячі під час навчання. Коефіцієнт розумового розвитку (IQ)у різних дітей може становити від 25 до 75.
Реакція дітей із синдромом Дауна на впливи навколишнього середовища часто патологічна у зв'язку зі слабким клітинним та гуморальним імунітетом, зниженням репарації ДНК, недостатнім виробленням травних ферментів, обмеженими компенсаторними можливостями всіх систем. З цієї причини діти з синдромом Дауна часто хворіють на пневмонії, важко переносять дитячі інфекції. У них відзначається нестача маси тіла, виражений гіповітаміноз.
Вроджені вади внутрішніх органів, знижена пристосованість дітей із синдромом Дауна часто призводять до смерті у перші 5 років. Наслідком зміненого імунітету та недостатності репараційних систем (для пошкодженої ДНК) є лейкози, що часто виникають у хворих із синдромом Дауна.
Диференціальна діагностика проводиться з уродженим гіпотиреозом, іншими формами хромосомних аномалій Цитогенетичне обстеження дітей показано не тільки при підозрі на синдром Дауна, але і при клінічно встановленому діагнозі, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров'я майбутніх дітей у батьків та їхніх родичів.
Етичні проблеми при синдромі Дауна багатопланові. Незважаючи на підвищення ризику народження дитини з синдромом Дауна та іншими хромосомними синдромами, лікар повинен уникати прямих рекомендацій.
дацій з обмеження народження дітей у жінок старшої вікової групи, оскільки ризик віком залишається досить низьким, особливо з урахуванням можливостей пренатальної діагностики.
Незадоволеність у батьків часто викликає форма повідомлення лікарем про діагноз синдрому Дауна у дитини. Діагностувати синдром Дауна за фенотиповими ознаками зазвичай можна відразу після розродження. Лікар, який намагається відмовитися від встановлення діагнозу до дослідження каріотипу, може втратити повагу до родичів дитини. Важливо повідомити батьків якомога швидше після народження дитини, принаймні про ваші підозри, але не слід повністю інформувати батьків дитини про діагноз. Потрібно дати достатньо відомостей, відповідаючи на безпосередні питання, і підтримувати контакти з батьками до того дня, коли стане можливим детальніше обговорення. Негайна інформація повинна включати пояснення етіології синдрому для виключення взаємних звинувачень подружжя та опис досліджень та процедур, необхідних для того, щоб повністю оцінити здоров'я дитини.
Повне обговорення діагнозу потрібно провести, як тільки породілля більш-менш одужає від стресу розродження, зазвичай у 1-у добу після пологів. До цього часу у матерів виникає безліч питань, на які необхідно відповідати точно та точно. Важливо докласти всіх зусиль, щоб на цій зустрічі були обидва батьки. Дитина стає предметом безпосереднього обговорення. У цей період ще рано навантажувати батьків усією інформацією про захворювання, оскільки нові та складні поняття потребують часу для осмислення.
Не намагайтеся прогнозувати. Марно намагатися точно передбачати майбутнє будь-якої дитини. Стародавні міфи на кшталт: «Принаймні він завжди любитиме і насолоджуватиметься музикою» - непробачні. Потрібно уявити картину, написану широкими мазками, і відзначити, що здібності кожної дитини розвиваються індивідуально.
85% дітей із синдромом Дауна, народжених у Росії (у Москві - 30%), батьки залишають під опікою держави. Батьки (а часто й педіатри) не знають, що за правильного навчання такі діти можуть стати повноцінними членами сім'ї.
Лікувальна допомога дітям із синдромом Дауна багатопланова та неспецифічна. Вроджені вади серця усуваються оперативно.
Постійно проводиться загальнозміцнююче лікування. Харчування має бути повноцінним. Необхідний уважний догляд за хворою дитиною, захист від дії шкідливих факторів довкілля (застуда, інфекції). Великі успіхи у збереженні життя дітей із синдромом Дауна та їх розвитку забезпечують спеціальні методи навчання, зміцнення фізичного здоров'я з раннього дитинства, деякі форми лікарської терапії, спрямовані на покращення функцій ЦНС. Багато хворих з трисомією тепер здатні вести самостійне життя, опановують нескладні професії, створюють сім'ї. Середня тривалістьжиття таких хворих у промислово розвинених країнах становить 50-60 років.
Синдром Патау (трісомія 13)
Синдром Патау виділено самостійну нозологічну форму в 1960 р. внаслідок цитогенетичного обстеження дітей із вродженими вадами розвитку. Частота синдрому Патау серед новонароджених дорівнює 1:5000-7000. Існують цитогенетичні варіанти цього синдрому. Проста повна трисомія 13 як наслідок нерозбіжності хромосом в мейозі в одного з батьків (головним чином матері) зустрічається у 80-85% хворих. Інші випадки обумовлені переважно передачею додаткової хромосоми (точніше, її довгого плеча) у робертсонівських транслокаціях типу D/13 і G/13. Виявлено й інші цитогенетичні варіанти (мозаїцизм, ізохромосома, неробертсонівські транслокації), але вони трапляються вкрай рідко. Клінічна та патолого-анатомічна картина простих трисомних форм і транслокаційних форм не відрізняється.
Співвідношення статей при синдромі Патау близько до 1: 1. Діти з синдромом Патау народжуються з істинною пренатальною гіпоплазією (на 25-30% нижче за середні величини), яку не можна пояснити невеликою недоношеністю (середній термін гестації 38,3 тижнів). Характерне ускладнення вагітності при виношуванні плода із синдромом Патау – багатоводдя: воно зустрічається майже у 50% випадків. Синдром Патау супроводжується множинними вродженими вадами розвитку головного мозку та обличчя (рис. 5.7). Це патогенетично єдина група ранніх (і, отже, тяжких) порушень формування головного мозку, очних яблук, кісток мозкової та лицьової частин черепа. Окружність черепа зазвичай зменшена, зустрічається і тригоноцефалія. Лоб скошений, низький; очні щілини вузькі, перенесення запале, вушні раковини низько розташовані і дефор-
Мал. 5.7.Новонароджені з синдромом Патау (тригоноцефалія (б); двостороння ущелина верхньої губи та піднебіння (б); вузькі очні щілини (б); низько розташовані (б) та деформовані (а) вушні раковини; мікрогенія (а); флексорне положення кистей)
мовані. Типова ознака синдрому Патау - ущелини верхньої губиі піднебіння (зазвичай двосторонні). Завжди виявляються вади кількох внутрішніх органів у різних комбінаціях: дефекти перегородок серця, незавершений поворот кишечника, кісти нирок, аномалії внутрішніх статевих органів, дефекти підшлункової залози. Як правило, спостерігаються полідактилія (найчастіше двостороння і на руках) та флексорне положення кистей. Частота різних симптомів у дітей із синдромом Патау за системами наступна: обличчя та мозкова частина черепа – 96,5%, опорно-руховий апарат- 92,6%, ЦНС - 83,3%, очне яблуко - 77,1%, серцево-судинна система - 79,4%, органи травлення - 50,6%, сечова система - 60,6%, статеві органи - 73, 2%.
Клінічна діагностика синдрому Патау ґрунтується на поєднанні характерних вад розвитку. При підозрі на синдром Патау показано УЗД усіх внутрішніх органів.
У зв'язку з тяжкими вродженими вадами розвитку більшість дітей із синдромом Патау помирають у перші тижні або місяці життя (95% помирають до 1 року). Проте деякі хворі мешкають кілька років. Більше того, у розвинених країнах відзначається тенденція збільшення тривалості життя хворих із синдромом Патау до 5 років (близько 15% хворих) і навіть до 10 років (2-3% хворих).
Інші синдроми вроджених вад розвитку (синдроми Меккеля і Мора, тригоноцефалія Опітца) за окремими ознаками збігаються з синдромом Патау. Вирішальний чинник у діагностиці – дослідження хромосом. Цитогенетичне дослідження показано у всіх випадках, у тому числі у померлих дітей. Точний цитогенетичний діагноз необхідний прогнозу здоров'я майбутніх дітей у ній.
Лікувальна допомога дітям із синдромом Патау неспецифічна: операції з приводу вроджених вад розвитку (за життєвими показаннями), загальнозміцнююче лікування, ретельний догляд, профілактика простудних та інфекційних хвороб. Діти із синдромом Патау практично завжди глибокі ідіоти.
Синдром Едвардса (трисомія 18)
Майже завжди синдром Едвардса обумовлений простою трисомною формою (гаметична мутація в одного з батьків). Трапляються і мозаїчні форми (нерозбіжність на ранніх стадіях дроблення). Транслокаційні форми дуже рідкісні, і, як правило, це часткові, а не повні трисомії. Клінічних відмінностей між формами трисомії, що цитогенетично розрізняються, немає.
Частота синдрому Едвардса серед немовлят становить 1:5000-1:7000. Співвідношення хлопчиків і дівчаток 1: 3. Причини переважання дівчаток серед хворих поки не зрозумілі.
При синдромі Едвардса відзначається виражена затримка пренатального розвитку за нормальної тривалості вагітності (пологи вчасно). На рис. 5.8-5.11 показані вади при синдромі Едвардса. Це множинні вроджені вади розвитку лицьової частини черепа, серця, кісткової системи, статевих органів. Череп доліхоцефалічної форми; нижня щелепа та отвір рота маленькі; очні щілини вузькі та короткі; вушні раковини деформовані та низько розташовані. З інших зовнішніх ознак відзначаються флексорне положення кистей, аномальна стопа (п'ята виступає, склепіння провисає), I палець стоп коротший за II пальці. Спинно-мозкова
Мал. 5.8.Новонароджений із синдромом Едвардса (виступає потилиця, мікрогенія, флексорне положення кисті)
Мал. 5.9.Характерне для синдрому Едвардса положення пальців (вік дитини 2 місяці)
Мал. 5.10.Стопа-гойдалка (п'ята виступає, склепіння провисає)
Мал. 5.11.Гіпогеніталізм у хлопчика (крипторхізм, гіпоспадія)
грижа та ущелина губи зустрічаються рідко (5% випадків синдрому Едвардса).
Різноманітна симптоматика синдрому Едвардса у кожного хворого проявляється лише частково: обличчя та мозкова частина черепа – 100%, опорно-руховий апарат – 98,1%, ЦНС – 20,4%, очі – 13,61%, серцево-судинна система – 90 ,8%, органи травлення – 54,9%, сечова система – 56,9%, статеві органи – 43,5%.
Як видно з представлених даних, найбільш значущі в діагностиці синдрому Едвардса зміни мозкового черепа та особи, опорно-рухового апарату, вади розвитку серцево-судинної системи.
Діти з синдромом Едвардса вмирають у ранньому віці(90% до 1 року) від ускладнень, зумовлених вродженими вадами розвитку (асфіксії, пневмонії, кишкової непрохідності, серцево-судинної недостатності). Клінічна і навіть патологоанатомічна диференціальна діагностика синдрому Едвардса складна, тому в усіх випадках показано цитогенетичне дослідження. Показання йому ті самі, як і при трисомії 13 (див. вище).
Трисомія 8
Клінічна картина синдрому трисомії 8 вперше описана різними авторами у 1962 та 1963 роках. у дітей з відставанням у розумовому розвитку, відсутністю надколінка та іншими вродженими вадами розвитку. Цитогенетично було констатовано мозаїцизм по хромосомі групи С або D, оскільки індивідуальної ідентифікації хромосом у той період ще не було. Повна трисомія 8, як правило, летальна. Її часто виявляють у пренатально загиблих ембріонів та плодів. Серед новонароджених трисомія 8 зустрічається з частотою не більше ніж 1:5000, переважають хлопчики (співвідношення хлопчиків та дівчаток 5:2). Більшість описаних випадків (близько 90%) відноситься до мозаїчної форми. Висновок про повну трисомію у 10% хворих ґрунтувалося на дослідженні однієї тканини, чого в строгому сенсі недостатньо для виключення мозаїцизму.
Трисомія 8 - результат нової мутації (нерозбіжність хромосом) на ранніх стадіях бластули, за винятком рідкісних випадків нової мутації в гаметогенезі.
Відмінностей у клінічній картині повних та мозаїчних форм не виявлено. Тяжкість клінічної картини широко варіює.
Мал. 5.12.Трисомія 8 (мозаїцизм) (вивернута нижня губа, епікант, аномальна вушна раковина)
Мал. 5.13. 10-річний хлопчик із трисомією 8 (розумова недостатність, великі відстовбурчені вушні раковини зі спрощеним малюнком)
Мал. 5.14.Контрактури міжфалангових суглобів при трисомії 8
Причини таких варіацій невідомі. Кореляцій між тяжкістю захворювання та часткою трисомних клітин не виявлено.
Діти із трисомією 8 народжуються доношеними. Вік батьків із загальної вибірки не виділяється.
Для хвороби найбільш характерні відхилення у будові обличчя, вади опорно-рухового апарату та сечової системи (рис. 5.12-5.14). Це виступаючий лоб (у 72%), косоокість, епікант, глибоко посаджені очі, гіпертелоризм очей і сосків, високе піднебіння (іноді ущелина), товсті губи, вивернута нижня губа (у 80,4%), великі вушні раковини з товстою мочкою, контрактури суглобів (74%), камптодактилія, аплазія надколінка (60,7%), глибокі борозни між міжпальцевими подушечками (85,5%), чотирипальцева складка, аномалії ануса. При УЗД виявляються аномалії хребта (додаткові хребці, неповне закриття хребетного каналу), аномалії форми та положення ребер або додаткові ребра.
Число симптомів у новонароджених становить від 5 до 15 і більше.
При трисомії 8 прогноз фізичного, психічного розвитку та життя несприятливий, хоча описані пацієнти віком 17 років. Згодом у хворих проявляються розумова відсталість, гідроцефалія, пахова грижа, нові контрактури, аплазія мозолистого тіла, кіфоз, сколіоз, аномалії тазостегнового суглоба, вузький таз, вузькі плечі.
Методів специфічного лікування немає. Оперативні втручання проводять за життєвими показаннями.
Полісомії за статевими хромосомами
Це велика група хромосомних хвороб, представлена різними комбінаціями додаткових Х або Y-хромосом, а у випадках мозаїцизму - комбінаціями різних клонів. Загальна частота полісомії по Х- або Y-хромосом серед новонароджених становить 1,5: 1000-2: 1000. В основному це полісомії XXX, XXY і XYY. Мозаїчні форми становлять приблизно 25%. У таблиці 5.5 представлені типи полісомій за статевими хромосомами.
Таблиця 5.5.Типи полісомій з статевих хромосом у людини
Узагальнені дані щодо частоти дітей з аномаліями за статевими хромосомами представлені в табл. 5.6.
Таблиця 5.6.Зразкова частота дітей з аномаліями за статевими хромосомами
Синдром трипло-Х (47, ХХХ)
Серед новонароджених дівчаток частота синдрому становить 1:1000. Жінки з каріотипом XXX у повному або мозаїчному варіанті мають в основному нормальне фізичне та психічний розвитокзазвичай виявляються випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що у клітинах дві X-хромосоми гетерохроматинізовані (два тільця статевого хроматину), а функціонує лише одна, як і у нормальної жінки. Як правило, у жінки з каріотипом XXX немає відхилень у статевому розвитку, вона має нормальну плодючість, хоча ризик хромосомних порушень у потомства та виникнення спонтанних абортів підвищений.
Інтелектуальний розвиток нормальний або на нижній межі норми. Лише в деяких жінок із трипло-Х є порушення репродуктивної функції (вторинна аменорея, дисменорея, рання менопауза та ін.). Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів (ознаки дизембріогенезу) виявляються лише при ретельному обстеженні, виражені незначно і не є приводом для звернення до лікаря.
Варіанти синдрому Х-полісомії без Y-хромосоми з числом Х-хромосом більше трьох зустрічаються рідко. Зі збільшенням числа додаткових Х-хромосом наростають відхилення від норми. У жінок з тетра- та пентасомією описані відхилення у розумовому розвитку, черепно-лицьові дисморфії, аномалії зубів, скелета та статевих органів. Однак жінки навіть із тетрасомією за Х-хромосомою мають потомство. Правда, такі жінки мають підвищений ризик народити дівчинку з трипло-Х або хлопчика з синдромом Клайнфелтера, тому що триплоїдні оогонії утворюють моносомні і дисомні клітини.
Синдром Клайнфелтера
Включає випадки полісомії за статевими хромосомами, при яких є не менше двох Х-хромосом і не менше однієї Y-хромосоми. Найбільш часто зустрічається і типовий за клінічною картиною синдром - це синдром Клайнфелтера з набором 47 ХХY. Цей синдром (у повному та мозаїчному варіантах) зустрічається з частотою 1: 500-750 новонароджених хлопчиків. Варіанти полісомії з великою кількістю Х- та Y-хромосом (див. табл. 5.6) зустрічаються рідко. Клінічно вони також належать до синдрому Клайнфелтера.
Присутність Y-хромосоми визначає формування чоловічої статі. До періоду статевого дозрівання хлопчики розвиваються майже нормально, лише з невеликим відставанням у психічному розвитку. Генетичний дисбаланс у зв'язку з додатковою Х-хромосомою клінічно проявляється в період статевого дозрівання у вигляді недорозвинення яєчок та вторинних чоловічих статевих ознак.
Хворі мають високий ріст, жіночий тип статури, гінекомастію, слабке оволосіння обличчя, пахвових западин та лобка (рис. 5.15). Яєчка зменшено, гістологічно виявляються дегенерація гермінативного епітелію та гіаліноз насіннєвих канатиків. Хворі безплідні (азооспермія, олігоспермія).
Синдром дисомії
по Y-хромосомі (47, XYY)
Зустрічається із частотою 1:1000 новонароджених хлопчиків. Більшість чоловіків з таким набором хромосом трохи відрізняються від осіб з нормальним хромосомним набором з фізичного та розумового розвитку. Зростанням вони трохи вище середнього, розумово розвинені, не дисморфічні. Помітних відхилень ні в статевому розвитку, ні в гормональному статусі, ні в плодючості у більшості XYY-індивідів немає. Підвищеного ризику мати хромосомно-аномальних дітей у XYY-індивідів немає. Майже для половини хлопчиків 47, XYY потрібна додаткова педагогічна допомога у зв'язку із затримкою мовного розвитку, труднощів у читанні та вимові. Коефіцієнт розумового розвитку (IQ) у середньому нижчий на 10-15 пунктів. З поведінкових особливостей відзначаються дефіцит уваги, гіперактивність та імпульсивність, але без вираженої агресії чи психопатологічної поведінки. У 1960-70 роки вказувалося, що пропорція XYY чоловіків підвищена у в'язницях та психіатричні лікарніособливо серед високих. Нині ці припущення вважаються некоректними. Проте неможливість
Мал. 5.15.Синдром Клайнфелтера. Високе зростання, гінекомастія, оволосіння на лобку за жіночим типом
передбачити результат розвитку в індивідуальних випадках робить ідентифікацію XYY-плоду одним із найважчих завдань при генетичному консультуванні в пренатальній діагностиці.
Синдром Шерешевського-Тернера (45, Х)
Це єдина формамоносомії у живонароджених. Не менше 90% зачаття з каріотипом 45Х абортується спонтанно. Моносомія Х становить 15-20% серед усіх аномальних каріотипів абортусів.
Частота синдрому Шерешевського-Тернера дорівнює 1:2000-5000 новонароджених дівчаток. Цитогенетика синдрому різноманітна. Поряд із істинною моносомією у всіх клітинах (45,X) зустрічаються інші форми хромосомних аномалій за статевими хромосомами. Це делеції короткого або довгого плеча Х-хромосоми, ізохромосоми, кільцеві хромосоми, а також різні варіанти мозаїцизму. Лише 50-60% пацієнток із синдромом Шерешевського-Тернера мають просту повну моносомію (45Х). Єдина Х-хромосома у 80-85% випадків має материнське походження і лише у 15-20% – батьківське.
В інших випадках синдром обумовлений різноманітним мозаїцизмом (загалом 30-40%) та більш рідкісними варіантами делецій, ізохромосом, кільцевих хромосом.
Гіпогонадизм, недорозвинення статевих органів та вторинних статевих ознак;
Вроджені вади розвитку;
Низький зріст.
З боку статевої системи відзначаються відсутність гонад (агенезія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна аменорея, убоге оволосіння лобка та пахвових западин, недорозвинення молочних залоз, недостатність естрогенів, надлишок гіпофізарних гонадотропінів. У дітей із синдромом Шерешевського-Тернера часто (до 25% випадків) зустрічаються різні вроджені вади серця та нирок.
Зовнішній вигляд хворих досить своєрідний (хоч і не завжди). У новонароджених та дітей грудного віку коротка шия з надлишком шкіри та крилоподібними складками, лімфатичний набряк стоп (рис. 5.16), гомілок, кистей рук та передпліч. У шкільному та особливо у підлітковому віці виявляється відставання у зростанні,
Мал. 5.16.Лімфатичний набряк стопи у новонародженого із синдромом Шерешевського-Тернера. Маленькі опуклі нігті
Мал. 5.17.Дівчинка із синдромом Шерешевського-Тернера (шийні крилоподібні складки, широко розташовані та недорозвинені соски молочних залоз)
розвитку вторинних статевих ознак (рис. 5.17). У дорослих відзначають порушення скелета, черепно-лицеві дисморфії, вальгусну девіацію колінних та ліктьових суглобів, укорочення метакарпальних та метатарзальних кісток, остеопороз, бочкоподібну. грудну клітину, низьке зростання волосся на шиї, антимонголоїдний розріз очних щілин, птоз, епікант, ретрогенію, низьке розташування вушних раковин. Зростання дорослих хворих на 20-30 см нижче за середнє. Тяжкість клінічних (фенотипічних) проявів залежить від багатьох поки невідомих чинників, зокрема від типу хромосомної патології (моносомія, делеція, ізохромосома). Мозаїчні форми хвороби, зазвичай, мають слабші прояви залежно від співвідношення клонів 46ХХ:45Х.
У таблиці 5.7 наведено дані про частоту основних симптомів при синдромі Шерешевського-Тернера.
Таблиця 5.7.Клінічні симптоми синдрому Шерешевського-Тернера та їхня зустрічальність
Лікування хворих із синдромом Шерешевського-Тернера комплексне:
Реконструктивна хірургія (вроджені вади внутрішніх органів);
Пластична хірургія (видалення крилоподібних складок тощо);
Гормональне лікування(естрогени, гормон росту);
Психотерапія.
Своєчасне застосування всіх методів лікування, включаючи застосування генно-інженерного гормону росту, дає хворим можливість досягти прийнятного зростання та вести повноцінне життя.
Синдроми часткових анеуплоїдій
Ця численна група синдромів обумовлена хромосомними мутаціями. Який би вид хромосомної мутації був вихідно (інверсія, транслокація, дуплікація, делеція), виникнення клінічного хромосомного синдрому визначається або надлишком (частковою трисомією), або недоліком (частковою моносомією) генетичного матеріалу або одночасно тим і іншим ефектом різних змінених ділянок хромосомного набору. На цей час виявлено близько 1000 різних варіантів хромосомних мутацій, успадкованих від батьків або виникли в ранньому ембріогенезі. Однак клінічними формами хромосомних синдромів вважають лише ті перебудови (їх близько 100), за якими
описано кілька пробандів із збігом характеру цитогенетичних змін та клінічної картини (кореляція каріотипу та фенотипу).
Часткові анеуплоїдії виникають головним чином у результаті неточного кросинговеру в хромосомах з інверсіями або транслокаціями. Лише в невеликій кількості випадків можливе первинне виникнення делецій у гаметі або в клітці на ранніх стадіях дроблення.
Часткові анеуплоїдії, як і повні, викликають різкі відхиленняу розвитку, тому належать до групи хромосомних хвороб. Більшість форм часткових трисомій та моносомій не повторюють клінічну картину повних анеуплоїдій. Вони є самостійними нозологічними формами. Лише в невеликої кількості пацієнтів клінічний фенотип при часткових анеуплоїдіях збігається з таким при повних формах (синдром Шерешевського-Тернера, синдром Едвардса, синдром Дауна). У цих випадках йдеться про часткову анеуплоїдію за так званими критичними для розвитку синдрому районами хромосом.
Якоїсь залежності тяжкості клінічної картини хромосомного синдрому від форми часткової анеуплоїдії або від індивідуальної хромосоми немає. Величина залученої в перебудову ділянки хромосоми може мати значення, але подібні випадки (менша або більша довжина) повинні розглядатися як різні синдроми. Загальні закономірностіКореляцій клінічної картини та характеру хромосомних мутацій виявити важко, тому що багато форм часткових анеуплоїдій елімінуються в ембріональному періоді.
Фенотипові прояви будь-яких аутосомних делеційних синдромів складаються з двох груп аномалій: неспецифічних знахідок, загальних для багатьох різних форм часткових аутосомних анеуплоїдій (затримка пренатального розвитку, мікроцефалія, гіпертелоризм, епікант, явно низько розташовані вуха, мікрогнатія); комбінації знахідок, типових для цього синдрому. Найбільш відповідне пояснення причин неспецифічних знахідок (більшість з яких не мають клінічного значення) - це неспецифічні ефекти аутосомного дисбалансу як такого, а не результати делецій або дуплікацій специфічних локусів.
Хромосомним синдромам, зумовленим частковими анеуплоїдіями, властиві загальні властивості всіх хромосомних хвороб:
уроджені порушення морфогенезу (вроджені вади розвитку, дисморфії), порушення постнатального онтогенезу, тяжкість клінічної картини, скорочена тривалість життя.
Синдром «котячого крику»
Це часткова моносомія за коротким плечем хромосоми 5 (5р-). Синдром моносомії 5р- був першим описаним синдромом, зумовленим хромосомною мутацією (делецією). Це відкриття зробив Дж. Лежен 1963 р.
У дітей з такою хромосомною аномалією відзначається незвичайний плач, що нагадує вимогливе котяче нявкання або крик. З цієї причини синдром був названий синдромом "котячого крику". Частота синдрому досить висока для делеційних синдромів – 1:45 000. Описано кілька сотень хворих, тому цитогенетика та клінічна картина цього синдрому вивчені добре.
Цитогенетично у більшості випадків виявляється делеція з втратою від 1/3 до 1/2 довжини короткого плеча хромосоми 5. Втрата всього короткого плеча або, навпаки, незначної ділянки зустрічається рідко. Для розвитку клінічної картини синдрому 5р має значення не величина втраченої ділянки, а конкретний фрагмент хромосоми. За розвиток повного синдрому відповідальна лише незначна ділянка в короткому плечі хромосоми 5 (5р15.1-15.2). Крім простої делеції, при цьому синдромі виявлені інші цитогенетичні варіанти: кільцева хромосома 5 (природно, з делецією відповідної ділянки короткого плеча); мозаїцизм із делеції; реципрокна транслокація короткого плеча хромосоми 5 (з втратою критичної ділянки) з іншою хромосомою.
Клінічна картина синдрому 5р-досить сильно відрізняється в окремих хворих по поєднанню вроджених вад розвитку органів. Найбільш характерна ознака – «котячий крик» – обумовлений зміною гортані (звуження, м'якість хрящів, зменшення надгортанника, незвичайна складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є ті чи інші зміни мозкової частини черепа та особи: луноподібна особа, мікроцефалія, гіпертелоризм, мікрогенія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа (рис. 5.18, 5.19). Вушні раковини деформовані та розташовані низько. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та деяких
Мал. 5.18.Дитина з вираженими ознаками синдрому «котячого крику» (мікроцефалія, луноподібне обличчя, епікант, гіпертелоризм, широка плоска спинка носа, низько розташовані вушні раковини)
Мал. 5.19.Дитина з маловираженими ознаками синдрому «котячого крику»
інших внутрішніх органів, зміни кістково-м'язової системи (синдактилія стоп, клинодактилія V пальця кисті, клишоногість). Виявляють м'язову гіпотонію, інколи ж і діастаз прямих м'язів живота.
Виразність окремих ознакта клінічної картини в цілому змінюється з віком. Так, «котячий крик», м'язова гіпотонія, місяцеподібна особа з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія виявляється чіткіше, стають помітнішими психомоторне недорозвинення, косоокість. Тривалість життя хворих з синдромом 5р-залежить від тяжкості вроджених вад внутрішніх органів (особливо серця), вираженості клінічної картини в цілому, рівня медичної допомоги та повсякденного життя. Більшість хворих помирають у перші роки, близько 10% хворих досягають 10-річного віку. Є поодинокі описи хворих віком 50 років і більше.
У всіх випадках хворим та їхнім батькам показано цитогенетичне обстеження, тому що в одного з батьків може бути реципрокна збалансована транслокація, яка при проходженні через стадію мейозу може обумовлювати делецію ділянки
5р15.1-15.2.
Синдром Вольфа-Хіршхорна (часткова моносомія 4р-)
Зумовлений делецією сегмента короткого плеча хромосоми 4. Клінічно синдром Вольфа-Хіршхорна проявляється численними вродженими вадами з подальшою різкою затримкою фізичного та психомоторного розвитку. Вже внутрішньоутробно відзначається гіпоплазія плода. Середня маса тіла дітей при народженні доношеної вагітності становить близько 2000 р, тобто. Пренатальна гіпоплазія виражена більше, ніж за інших часткових моносомії. У дітей з синдромом Вольфа-Хіршхорна відзначаються такі ознаки (симптоми): мікроцефалія, дзьобоподібний ніс, гіпертелоризм, епікант, аномальні вушні раковини (часто з преаурикулярними складками), ущелини верхньої губи та піднебіння, аномалії очних яблук, антимон
Мал. 5.20.Діти з синдромом Вольфа-Хіршхорна (мікроцефалія, гіпертелоризм, епікант, аномальні вушні раковини, косоокість, мікрогенія, птоз)
кий рот, гіпоспадія, крипторхізм, сакральна ямка, деформація стоп та ін. (рис. 5.20). Поряд з вадами розвитку зовнішніх органів більш ніж у 50% дітей є вади внутрішніх органів (серця, нирок, ШКТ).
Життєздатність дітей різко знижена, більшість помирає у віці до 1 року. Описаний лише 1 хворий віком 25 років.
Цитогенетика синдрому досить характерна, як і багатьох делеційних синдромів. Приблизно 80% випадків у пробанда виявляється делеція частини короткого плеча хромосоми 4, а й у батьків каріотипи нормальні. Інші випадки обумовлені транслокаційними комбінаціями або кільцевими хромосомами, але завжди при цьому відзначається втрата фрагмента 4р16.
Цитогенетичне обстеження хворого та його батьків показано для уточнення діагнозу та прогнозу здоров'я майбутніх дітей, оскільки батьки можуть мати збалансовані транслокації. Частота народження дітей із синдромом Вольфа-Хіршхорна невисока (1: 100 000).
Синдром часткової трисомії за коротким плечем хромосоми 9 (9р+)
Це найчастіша форма часткових трисомій (опубліковано близько 200 повідомлень про таких хворих).
Клінічна картина різноманітна і включає внутрішньоутробні та постнатальні порушення розвитку: затримку росту, розумову відсталість, мікробрахіцефалію, антимонголоїдний розріз очей, енофтальм (глибоко посаджені очі), гіпертелоризм, округлий кінчик носа, опущені кути рота, низько розташовані відстовбурчені вуха (іноді дисплазію) нігтів (рис. 5.21). Уроджені вади серця виявлені у 25% хворих.
Рідше зустрічаються інші вроджені аномалії, властиві всім хромосомним хворобам: епікант, косоокість, мікрогнатія, високе аркоподібне піднебіння, сакральний синус, синдактилії.
Хворі із синдромом 9р+ народжуються вчасно. Пренатальна гіпоплазія виражена помірно (середня вага тіла новонароджених 2900-3000 р). Життєвий прогноз порівняно сприятливий. Хворі доживають до літнього та похилого віку.
Цитогенетика синдрому 9р+ різноманітна. Більшість випадків - результат незбалансованих транслокацій (сімейних чи спорадичних). Описані та прості дуплікації, ізохромосоми 9р.
Мал. 5.21.Синдром трисомії 9р+ (гіпертелоризм, птоз, епікант, цибулинний ніс, короткий фільтр, великі, низько розташовані вушні раковини, товсті губи, коротка шия): а - дитина 3 років; б – жінка 21 року
Клінічні прояви синдрому однотипні при різних цитогенетичних варіантах, що цілком зрозуміло, оскільки у всіх випадках є потрійний набір генів частини короткого хромосоми плеча 9.
Синдроми, зумовлені мікроструктурними абераціями хромосом
У цю групу входять синдроми, зумовлені незначними, розміром до 5 млн п.о., делеціями або дуплікаціями певних ділянок хромосом. Відповідно їх називають мікроделеційними та мікродуплікаційними синдромами. Багато з цих синдромів спочатку були описані як домінантні захворювання (точкові мутації), проте пізніше за допомогою сучасних високорозв'язних цитогенетичних методів (особливо молекулярно-цитогенетичних) було встановлено справжню етіологію даних захворювань. З використанням CGH на мікрочіпах стало можливим виявляти делеції та дуплікації хромосом протяжністю до одного гена з сусідніми областями, що дозволило не тільки суттєво розширити список мікроделеційних та мікродуплікаційних синдромів, але й наблизитись до
розуміння генофенотипових кореляцій у пацієнтів з мікроструктурними абераціями хромосом.
Саме на прикладі розшифрування механізмів розвитку даних синдромів можна бачити взаємне проникнення цитогенетичних методів у генетичний аналіз, молекулярно-генетичних методів у клінічну цитогенетику. Це дозволяє розшифровувати природу раніше незрозумілих спадкових хвороб, і навіть з'ясовувати функціональні залежності між генами. Вочевидь, що у основі розвитку микроделеционных і микродупликационных синдромів лежать зміни дози генів у ділянці хромосоми, порушеному перебудовою. Однак поки що не встановлено, що саме становить основу формування більшості таких синдромів - відсутність конкретного структурного гена або протяжнішої ділянки, що містить кілька генів. Хвороби, що виникають внаслідок мікроделецій ділянки хромосоми, що містить кілька генних локусів, запропоновано називати суміжними генними синдромами. p align="justify"> Для формування клінічної картини даної групи захворювань принципово важливо відсутність продукту декількох генів, що зачіпаються мікроделецією. За своєю природою суміжні генні синдроми перебувають межі між менделирующими моногенними захворюваннями і хромосомними хворобами (рис. 5.22).
Мал. 5.22.Розміри геномних перебудов за різних типів генетичних хвороб. (По Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Типовим прикладом такого захворювання є синдром Прадера-Віллі, що виникає внаслідок мікроделеції розміром 4 млн п.о. у регіоні q11-q13 на хромосомі 15 батьківського походження. Мікроделеція при синдромі Прадера-Віллі торкається 12 імпринтованих генів (SNRPN, NDN, MAGEL2та ряд інших), які в нормі експресуються тільки з батьківської хромосоми.
Залишається також поки що неясним, як впливає на клінічний прояв мікроделеційних синдромів стан локусу в гомологічній хромосомі. Очевидно, природа клінічних проявів різних синдромів різна. Патологічний процес при деяких з них розгортається через інактивацію пухлини-супресорів (ретинобластоми, пухлини Вільмса), клініка інших синдромів зумовлена не тільки делеціями як такими, але і явищами хромосомного імпринтингу і однобатьківських дисомій (синдроми Прадера-Віллі, Ангельмана). Клінічні та цитогенетичні характеристики мікроделеційних синдромів постійно уточнюються. У таблиці 5.8 наведено приклади деяких синдромів, зумовлених мікроділеціями або мікродуплікаціями невеликих фрагментів хромосом.
Таблиця 5.8.Загальні відомості про синдроми, зумовлені мікроділеціями або мікродуплікаціями хромосомних регіонів
Продовження таблиці 5.8
Закінчення таблиці 5.8
Більшість мікроделеційних/мікродуплікаційних синдромів трапляється рідко (1: 50 000-100 000 новонароджених). Їхня клінічна картина, як правило, чітка. Діагноз можна поставити за сукупністю симптомів. Проте у зв'язку з прогнозом здоров'я майбутніх дітей у сім'ї, зокрема у родичів
Мал. 5.23.Синдром Лангера-Гідеона. Множинні екзостози
Мал. 5.24.Хлопчик із синдромом Прадера-Віллі
Мал. 5.25.Дівчинка із синдромом Ангельмана
Мал. 5.26.Дитина з синдромом ДіДжорджі
батьків пробанда, необхідно провести високодозвільне цитогенетичне дослідження у пробанда та його батьків.
Мал. 5.27.Поперечні насічки на мочці вуха – типовий симптом при синдромі Беквіта-Відемана (вказані стрілкою)
Клінічні прояви синдромів сильно варіюють у зв'язку з різною протяжністю делеції або дуплікації, а також у зв'язку з батьківською приналежністю мікроперебудови - чи успадкована вона від батька чи матері. В останньому випадку йдеться про імпринтинг на хромосомному рівні. Це явище було відкрито при цитогенетичному вивченні двох клінічно різняться синдромів (Прадера-Віллі та Ангельмана). В обох випадках мікроделеція спостерігається у хромосомі 15 (ділянка q11-q13). Лише молекулярноцитогенетичними методами встановлено справжню природу синдромів (див. табл. 5.8). Ділянка q11-q13 у хромосомі 15 дає настільки виражений ефект
імпринтингу, що синдроми можуть бути викликані однобатьківськими дисоміями (рис. 5.28) або мутаціями з ефектом імпринтингу.
Як бачимо на рис. 5.28 дисомія по материнських хромосомах 15 викликає синдром Прадера-Віллі (бо відсутня ділянка q11-q13 батьківської хромосоми). Такий же ефект дає делеція цієї ділянки або мутація в батьківській хромосомі при нормальному (біродійському) каріотипі. Прямо протилежна ситуація спостерігається при синдромі Ангельмана.
Більш детальні відомості про архітектуру геному та спадкові хвороби, зумовлені мікро структурними порушеннямихромосом, можна знайти у однойменній статті С.А. Назаренко на компакт-диску.
Мал. 5.28.Три класи мутацій при синдромі Прадера-Віллі (СПВ) та (СА) Ангельмана: М – мати; Про - батько; ОРД – однобатьківська дисомія
ФАКТОРИ ПІДВИЩЕНОГО РИЗИКУ НАРОДЖЕННЯ ДІТЕЙ З ХРОМОСОМНИМИ ХВОРОБАМИ
В останні десятиліття багато дослідників зверталися до причин виникнення хромосомних хвороб. Не викликало сумнівів, що освіта хромосомних аномалій (і хромосомних, і геномних мутацій) відбувається спонтанно. Екстраполювалися результати експериментальної генетики та передбачався індукований мутагенез у людини (іонізуюча радіація, хімічні мутагени, віруси). Однак реально причини виникнення хромосомних та геномних мутацій у зародкових клітинах або на ранніх стадіях розвитку зародка досі не розшифровані.
Перевірялося багато гіпотез нерозбіжності хромосом (сезонність, расово-етнічна приналежність, вік матері та батька, затримане запліднення, порядок народження, сімейне накопичення, лікарське лікуванняматерів, шкідливі звички, негормональна та гормональна контрацепція, флюридини, вірусні хвороби у жінок). Найчастіше ці гіпотези не підтвердилися, але генетична схильність до хвороби не виключається. Хоча в більшості випадків нерозбіжність хромосом у людини спорадична, можна припускати, що вона певною мірою генетично детермінована. Про це свідчать такі факти:
Потомство з трисомією з'являється в тих самих жінок повторно з частотою щонайменше 1%;
Родичі пробанда з трисомією або іншими анеуплоїдіями мають дещо підвищений ризик народження дитини з анеуплоїдією;
Кровне кревність батьків може підвищувати ризик трисомії у потомства;
Частота зачатків з подвійною анеуплоїдією може бути вищою, ніж передбачається відповідно до частоти окремих анеуплоїдій.
До біологічних чинників підвищення ризику нерозбіжності хромосом належить вік матері, хоча механізми цього явища неясні (табл. 5.9, рис. 5.29). Як очевидно з табл. 5.9 ризик народження дитини з хромосомною хворобою, зумовленою анеуплоїдією, з віком матері поступово підвищується, але особливо різко після 35 років. У жінок старше 45 років кожна 5-та вагітність завершується народженням дитини з хромосомною хворобою. Найбільш чітко вікова залежність проявляється для трисо-
Мал. 5.29.Залежність частоти хромосомних аномалій від віку матері: 1 – спонтанні аборти при зареєстрованих вагітностях; 2 - загальна частота хромосомних аномалій у II триместрі; 3 – синдром Дауна у II триместрі; 4 - синдром Дауна серед живонароджених
мії 21 (хвороба Дауна). Для анеуплоїдій за статевими хромосомами вік батьків або не має значення, або його роль дуже незначна.
Таблиця 5.9.Залежність частоти народження дітей із хромосомними хворобами від віку матері
На рис. 5.29 видно, що з віком підвищується частота спонтанних абортів, яка до 45 років збільшується в 3 рази і більше. Таке становище можна пояснити тим, що спонтанні аборти багато в чому зумовлені (до 40-45%) хромосомними аномаліями, частота яких має вікову залежність.
Вище було розглянуто фактори підвищеного ризику анеуплоїдій у дітей від каріотипно нормальних батьків. По суті, з численних передбачуваних факторів тільки два мають значення для планування вагітності, а точніше, є суворими свідченнямидля пренатальної діагностики Це народження дитини з анеуплоїдією за аутосомами та вік матері старше 35 років.
Цитогенетичне дослідження у подружніх пар дозволяє виявити каріотипічні фактори ризику: анеуплоїдію (переважно в мозаїчній формі), робертсонівські транслокації, збалансовані реципрокні транслокації, кільцеві хромосоми, інверсії. Підвищення ризику залежить від типу аномалії (від 1 до 100%): наприклад, якщо в одного з батьків до робертсонівської транслокації залучені гомологічні хромосоми (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носія таких перебудов не може. Вагітності будуть закінчуватися або спонтанними абортами (у всіх випадках транслокацій 14/14, 15/15, 22/22 і частково при транс-
локаціях 13/13, 21/21), або народженням дітей із синдромом Патау (13/13) або синдромом Дауна (21/21).
Для розрахунку ризику народження дитини з хромосомною хворобою у разі аномального каріотипу у батьків було складено таблиці емпіричного ризику. Тепер у них майже немає потреби. Методи пренатальної цитогенетичної діагностики дозволили перейти від оцінки ризику встановлення діагнозу у ембріона або плода.
КЛЮЧОВІ СЛОВА І ПОНЯТТЯ
Ізохромосоми
Імпринтинг на хромосомному рівні Ізодісомії
Історія відкриття хромосомних хвороб
Класифікація хромосомних хвороб
Кільцеві хромосоми
Кореляція фено- та каріотипу
Мікроделеційні синдроми
Загальні клінічні риси хромосомних хвороб
Однобатьківські дисомії
Патогенез хромосомних хвороб
Показання для цитогенетичної діагностики
Робертсонівські транслокації
Збалансовані реципрокні транслокації
Типи хромосомних та геномних мутацій
Чинники ризику при хромосомних хворобах
Хромосомні аномалії та спонтанні аборти
Часткові моносомії
Часткові трисомії
Частота хромосомних хвороб
Ефекти хромосомних аномалій
Баранов В.С., Кузнєцова Т.В.Цитогенетика ембріонального розвитку: науково-практичні аспекти. – СПб.: Наукова література, 2007. – 640 с.
Гінтер Є.К.Медична генетика - М: Медицина, 2003. -
445 с.
Козлова С.І., Демікова Н.С.Спадкові синдроми та медикогенетичне консультування: атлас-довідник. - 3-тє вид., Дод. та перероб. - М: Т-во наукових виданьКМК; Авторська академія, 2007. – 448 с.: 236 іл.
Назаренко С.А.Мінливість хромосом та розвиток людини. - Томськ: Вид-во Томського державного університету, 1993. -
200 с.
Прокоф'єва-Бєльговська А.А.Основи цитогенетики людини. - М: Медицина, 1969. - 544 с.
Пузирьов В.П., Степанов В.А.Патологічна анатомія геному людини. – Новосибірськ: Наука, 1997. – 223 с.
Смирнов В.Г.цитогенетика. – М.: Вища школа, 1991. – 247 с.
В основу статті покладено роботи проф. Буе.
Зупинка розвитку зародка надалі призводить до вигнання плодового яйця, що проявляється у вигляді мимовільного викидня. Однак у багатьох випадках зупинка розвитку відбувається на ранніх термінах і сам факт зачаття залишається невідомим для жінки. У великому відсотку випадків такі викидні пов'язані з хромосомними аномаліями у зародка.
Мимовільні викидні
Мимовільні викидні, визначенням яких служить "мимовільне переривання вагітності між терміном зачаття і терміном життєздатності плода", у багатьох випадках насилу піддаються діагностиці: велика кількість викиднів відбувається на дуже ранніх термінах: затримки місячних не відбувається, або ця затримка настільки мала, що сама жінка не підозрює про вагітність.
Клінічні дані
Вигнання плодового яйця може статися раптово, або можуть передувати клінічні симптоми. Найчастіше загроза викидняпроявляється кров'янистими виділеннями та болями внизу живота, що переходять у сутички. Далі йдуть вигнання плодового яйця та зникнення ознак вагітності.
Клінічне обстеження може виявити невідповідність між передбачуваним терміном вагітності та розмірами матки. Рівні гормонів у крові та сечі можуть бути різко знижені, вказуючи на відсутність життєздатності зародка. Ультразвукове дослідження дозволяє уточнити діагноз, виявляючи або відсутність зародка ("порожнє плодове яйце"), або відставання у розвитку та відсутність серцебиття
Клінічні прояви мимовільного викидня значно варіюють. В одних випадках викидень проходить непоміченим, в інших - супроводжується кровотечею і може вимагати вишкрібання порожнини матки. Хронологія симптоматики може опосередковано вказувати на причину мимовільного викидня. кров'янисті виділенняз ранніх термінів вагітності, зупинка росту матки, зникнення ознак вагітності, "німий" період протягом 4-5 тижнів, а потім вигнання плодового яйця найчастіше свідчать про хромосомні порушення зародка, а відповідність терміну розвитку зародка терміну викидня говорить на користь материнських причин невиношування вагітності.
Анатомічні дані
Аналіз матеріалу мимовільних викиднів, збір якого було розпочато на початку ХХ століття в Інституті Карнегі, дозволив виявити величезний відсоток аномалій розвитку серед абортусів ранніх термінів.
В 1943 Хертіг і Шелдон опублікували результати патологоанатомічного дослідження матеріалу 1000 викиднів на ранніх термінах. Материнські причининевиношування вагітності були ними виключені у 617 випадків. Сучасні дані вказують на те, що мацеровані зародки у зовні нормальних оболонках теж можуть бути пов'язані з хромосомними аномаліями, що в сумі становить близько 3/4 всіх випадків даного дослідження.
| Морфологічне дослідження 1000 абортусів (по Hertig та Sheldon, 1943) | ||
| Грубі патологічні порушення плодового яйця: плодове яйце без зародка або з недиференційованим зародком | 489 | |
| Локальні аномалії зародків | 32 | |
| Аномалії плаценти | 96 | 617 |
| Плодне яйце без грубих аномалій | ||
| з мацерованими зародками | 146 | |
| 763 | ||
| з немацерованими зародками | 74 | |
| Аномалії матки | 64 | |
| Інші порушення | 99 | |
Подальші дослідження Мікамо та Міллера та Полланда дозволили уточнити зв'язок між терміном викидня та частотою порушень розвитку зародка. Виявилося, що менше термін викидня, тим частота аномалій вище. У матеріалах викиднів, що відбулися до 5-го тижня після зачаття, макроскопічні морфологічні аномалії плодового яйця зустрічаються в 90% випадків, при терміні викидня від 5 до 7 тижнів після зачаття - у 60%, при терміні більше 7 тижнів після зачаття - менше, ніж у 15-20%.
Важливість значення зупинки розвитку зародка в ранніх мимовільних викиднях була показана насамперед фундаментальними дослідженнями Артура Хертіга, який в 1959 опублікував результати дослідження людських зародків до 17 днів після зачаття. То був плід його 25-річної роботи.
У 210 жінок віком до 40 років, що йдуть на операцію гістеректомії (видалення матки), дата операції була зіставлена з датою овуляції (можливого зачаття). Після операції матки піддавалися найретельнішому гістологічному дослідженню щодо виявлення можливої вагітності малого терміну. З 210 жінок лише 107 були залишені у дослідженні у зв'язку з виявленням ознак овуляції, та відсутністю грубих порушень труб та яєчників, що перешкоджають настанню вагітності. Було виявлено 34 плодові яйця, з них 21 плодове яйце було зовні нормальним, а 13 (38%) мало явні ознаки аномалій, які, на думку Хертіга, обов'язково призвели б до викидня або на етапі імплантації або незабаром після імплантації. Оскільки на той час не було можливості проведення генетичного дослідження плодових яєць, причини порушень розвитку зародків залишалися невідомими.
Під час обстеження жінок з підтвердженою фертильністю (усі пацієнтки мали по кілька дітей) було виявлено, що одне з трьох плодових яєць має аномалії та піддається викидням до появи ознак вагітності.
Епідеміологічні та демографічні дані
Нечітка клінічна симптоматика ранніх мимовільних викиднів призводить до того, що досить великий відсоток викиднів на малих термінах проходить непоміченим жінками.
У разі клінічно підтверджених вагітностей близько 15% усіх вагітностей закінчується викиднем. Більшість мимовільних викиднів (близько 80%) відбувається у першому триместрі вагітності. Однак якщо взяти до уваги той факт, що викидні часто трапляються через 4-6 тижнів після зупинки розвитку вагітності, можна сказати, що з першим триместром пов'язано понад 90% всіх мимовільних викиднів.
Спеціальні демографічні дослідження дозволили уточнити частоту внутрішньоутробної смертності. Так, Френч і Бірман у 1953 – 1956 роках. реєстрували всі вагітності у жінок острова Канаї та показали, що з 1000 вагітностей, діагностованих при терміні після 5 тижнів, 237 не увінчалися народженням життєздатної дитини.
Аналіз результатів кількох досліджень дозволив Леридону скласти таблицю внутрішньоутробної смертності, що включає і невдачі запліднення (статевий акт в оптимальні терміни - протягом доби після овуляції).
| Повна таблиця всередині утробної смертності (на 1000 яйцеклітин, що зазнали ризику запліднення) (за Leridon, 1973) | ||
|---|---|---|
| Тижні після зачаття | Зупинка розвитку з подальшим вигнанням | Відсоток вагітностей, що продовжуються |
| 16* | 100 | |
| 0 | 15 | 84 |
| 1 | 27 | 69 |
| 2 | 5,0 | 42 |
| 6 | 2,9 | 37 |
| 10 | 1,7 | 34,1 |
| 14 | 0,5 | 32,4 |
| 18 | 0,3 | 31,9 |
| 22 | 0,1 | 31,6 |
| 26 | 0,1 | 31,5 |
| 30 | 0,1 | 31,4 |
| 34 | 0,1 | 31,3 |
| 38 | 0,2 | 31,2 |
| * - Невдачі зачаття | ||
Всі ці дані вказують на велику частоту мимовільних викиднів і важливу роль порушень розвитку плодового яйця в цій патології.
Ці дані відображають загальну частоту порушень розвитку, не виділяючи серед них конкретні екзо- та ендогенні фактори (імунологічні, інфекційні, фізичні, хімічні тощо).
Важливо, що незалежно від причини впливу, що ушкоджує, при дослідженні матеріалу викиднів виявляється дуже велика частота генетичний порушень(хромосомних аберацій (на сьогодні вивчено найкраще) і генних мутацій) та аномалій розвитку, як, наприклад, дефекти розвитку нервової трубки.
Хромосомні аномалії, відповідальні за зупинку розвитку вагітності
Цитогенетичні дослідження матеріалу викиднів дозволили уточнити характер та частоту тих чи інших хромосомних аномалій.
Загальна частота
Оцінюючи результатів великих серій аналізів слід пам'ятати таке. На результати досліджень подібного роду можуть вплинути такі фактори: спосіб збору матеріалу, відносна частота більш ранніх і пізніших викиднів, частка матеріалу штучних абортів у дослідженні, часто не піддається точної оцінки, успіх культивування клітинних культур абортуса і хромосомного аналізу матеріалу, тонкі методи обробки мацерованого матеріалу
Загальна оцінка частоти хромосомних аберацій при невиношуванні вагітності становить близько 60%, а першому триместрі вагітності — від 80 до 90%. Як буде показано нижче, аналіз, заснований на стадійності розвитку зародка, дозволяє зробити набагато точніші висновки.
Відносна частота
Практично все більші дослідження хромосомних аберацій у матеріалі викиднів дали разюче подібні результати щодо характеру порушень. Кількісні аномаліїстановлять 95% всіх аберацій і розподіляються так:
Кількісні хромосомні аномалії
Різні типи кількісних хромосомних аберацій можуть виникати в результаті:
- збоїв мейотичного поділу: мова йде про випадки "нон-дисджанкшн" (нерозділення) парних хромосом, що призводить до появи або трисомії, або моносомії. Нерозділ може відбуватися як під час першого, так і під час другого мейотичного поділу, і може стосуватися як яйцеклітин, так і сперматозоїдів.
- збої, що виникають при заплідненні:: випадки запліднення яйцеклітини двома сперматозоїдами (диспермія), внаслідок чого виникає триплоїдний зародок.
- збої, що виникають під час перших мітотичних поділів: повна тетраплоідія виникає у разі, коли перший поділ призвело до подвоєння хромосом, але нерозділення цитоплазми. Мозаїки виникають у разі подібних збоїв на етапі подальших поділів.
Моносомії
Моносомія X (45,X) представляє одну з аномалій, що часто зустрічаються, в матеріалі мимовільних викиднів. При народженні вона відповідає синдрому Шерешевського-Тернера, і при народженні зустрічається рідше, ніж інші кількісні аномалії статевих хромосом. Ця різниця, що кидається в очі, між відносно високою частотою виявлення зайвих X-хромосом у новонароджених і відносно рідкісним виявленням моносомії X у новонароджених вказує на високу частоту летальності моносомії X у зародка. Крім того, привертає увагу дуже велика частота мозаїк у хворих з синдромом Шерешевського-Тернера. У матеріалі викиднів, навпаки, мозаїки з моносомією X дуже рідкісні. Дані досліджень показали, що менше 1% всіх моносомій X доходить до терміну пологів. Моносомії аутосом у матеріалі викиднів трапляються досить рідко. Це дуже контрастує із високою частотою відповідних трисомій.
Трісомії
У матеріалі викиднів трисомії представляють більше половини всіх кількісних хромосомних аберацій. Привертає увагу те, що у випадках моносомій недостатньою хромосомою зазвичай виявляється X-хромосома, а випадках надлишкових хромосом, додаткова хромосома найчастіше виявляється аутосомой.
Точна ідентифікація додаткової хромосоми стала можливою завдяки методу G-бендингу. Дослідження показали, що всі автосоми можуть брати участь у нон-дисджанкшн (див. таблицю). Привертає увагу, що три хромосоми, найчастіше зустрічаються при трисоміях новонароджених (15-я, 18-я і 21-я) найчастіше виявляються і при летальних трисоміях у зародків. Варіації відносних частот різних трисомій у зародків відображають багато в чому терміни, на яких відбувається загибель зародків, оскільки чим більш летальною є комбінація хромосом, тим на більш ранніх термінах відбувається зупинка розвитку, тим рідше буде виявлятися така аберація в матеріалах викиднів (що менше термін зупинки розвитку, тим важче виявити такий зародок).
| Зайва хромосома при летальних трисоміях у зародка (дані 7 досліджень: Буе (Франція), Карр (Канада), Кризі (Великобританія), Ділл (Канада), Кадзі (Швейцарія), Такахара (Японія), Теркелсен (Данія)) | |||
|---|---|---|---|
| Додаткова аутосома | Кількість спостережень | ||
| A | 1 | ||
| 2 | 15 | ||
| 3 | 5 | ||
| B | 4 | 7 | |
| 5 | |||
| C | 6 | 1 | |
| 7 | 19 | ||
| 8 | 17 | ||
| 9 | 15 | ||
| 10 | 11 | ||
| 11 | 1 | ||
| 12 | 3 | ||
| D | 13 | 15 | |
| 14 | 36 | ||
| 15 | 35 | ||
| E | 16 | 128 | |
| 17 | 1 | ||
| 18 | 24 | ||
| F | 19 | 1 | |
| 20 | 5 | ||
| G | 21 | 38 | |
| 22 | 47 | ||
Триплоїдії
Вкрай рідко спостерігаються при мертвонародженнях, триплоїдії складають п'яту за частотою хромосомну аномалію в матеріалі викидні. Залежно від співвідношення статевих хромосом може бути 3 варіанти триплоїдій: 69XYY (найрідкісніша), 69, XXX і 69, XXY (найчастіша). Аналіз статевого хроматину показує, що з конфігурації 69, XXX найчастіше виявляється лише одна глибка хроматину, а за конфігурації 69, XXY найчастіше статевої хроматин не виявляється.
Нижче наведений малюнок ілюструє різні механізми, що призводять до розвитку триплоїдії (діандрію, дигінію, диспермію). За допомогою спеціальних методів (хромосомні маркери, антигени тканинної сумісності) вдалося встановити відносну роль кожного з цих механізмів у розвитку триплоїдії у зародка. Виявилося, що у 50 випадків спостережень триплоїдія була наслідком дигінії у 11 випадках (22%), діандрії чи диспермії — у 20 випадках (40%), диспермії — у 18 випадках (36%).
Тетраплоїдії
Тетраплоідії зустрічаються приблизно у 5% випадків кількісних хромосомних аберацій. Найчастіше зустрічаються тетраплоідії 92, XXXX. Такі клітини завжди містять дві глибки статевого хроматину. У клітинах з тетраплоїдією 92, XXYY ніколи не буває видно статевого хроматину, але в них виявляють 2 флуоресцентні Y-хромосоми.
Подвійні аберації
Велика частота хромосомних аномалій у матеріалі викиднів пояснює високу частоту комбінованих аномалій в тому самому зародку. Навпаки, у новонароджених комбіновані аномалії дуже рідкісні. Зазвичай у таких випадках спостерігаються комбінації аномалії статевої хромосоми та аномалії аутосоми.
У зв'язку з вищою частотою аутосомних трисомій у матеріалі викиднів, при комбінованих хромосомних аномаліях у абортусів найчастіше зустрічаються подвійні аутосомні трисомії. Важко сказати, чи пов'язані такі трисомії з подвійним "нон-дисджанкшн" в одній і тій самій гаметі, або з зустріччю двох аномальних гамет.
Частота поєднань різних трисомій в одній і тій же зиготі має випадковий характер, що дозволяє припустити незалежність один від одного появи подвійних трисомій.
Комбінація двох механізмів, що призводять до появи подвійних аномалій, дозволяє пояснити появу інших аномалій каріотипу, що зустрічаються при викиднях. "Нон-дисджанкшн" при утворенні однієї з гамет у поєднанні з механізмами утворення поліплоїдії пояснює появу зигот з 68 або 70 хромосомами. Збій першого мітотичного поділу у такої зиготи з трисомією може призводити до таких каріотипів, як 94, ХХХ, 16 +, 16 +.
Структурні хромосомні аномалії
Відповідно до класичних досліджень, частота структурних хромосомних аберацій у матеріалі викиднів становить 4-5%. Однак багато досліджень було зроблено до широкого використання методу G-бендингу. Сучасні дослідження вказують на більш високу частоту структурних хромосомних аномалій у абортусів. Виявляються самі різні видиструктурних аномалій Приблизно в половині випадків ці аномалії успадковані від батьків, приблизно в половині випадків вони виникають. de novo.
Вплив хромосомних аномалій на розвиток зиготи
Хромосомні аномалії зиготи проявляються, як правило, вже в перші тижні розвитку. З'ясування конкретних проявів кожної аномалії пов'язане з низкою труднощів.
У багатьох випадках встановлення терміну вагітності при аналізі матеріалу викиднів украй утруднене. Зазвичай терміном зачаття вважається 14 день циклу, але у жінок з невиношування вагітності часто бувають затримки циклу. Крім того, дуже важко буває встановити дату смерті плодового яйця, оскільки від моменту загибелі до викидня може пройти багато часу. У випадку триплоїдії цей період може становити 10-15 тижнів. Застосування гормональних препаратівможе ще більше подовжити цей час.
З урахуванням цих застережень, можна сказати, що менше термін вагітності на момент загибелі плодового яйця, тим вище частота хромосомних аберацій. Згідно з дослідженнями Кризі і Лорітсена, при викиднях до 15 тижнів вагітності частота хромосомних аберацій становить близько 50%, при терміні 18 - 21 тиждень - близько 15%, при терміні більше 21 тижня - близько 5-8%, що приблизно відповідає частоті хромосомних аберацій дослідженнях перинатальної смертності
Фенотипові прояви деяких летальних хромосомних аберацій
Моносомії Xзазвичай зупиняються у розвитку до 6 тижнів після зачаття. У двох третинах випадків плодовий міхур розміром 5-8 см не містить зародка, але існує шнуроподібне утворення з елементами ембріональної тканини, залишками жовткового мішка, плацента містить субамніотичні тромби. В одній третині випадків плацента має такі ж зміни, але виявляється морфологічно незмінений зародок, який загинув у віці 40-45 днів після зачаття.
При тетраплоідіїрозвиток зупиняється на термін 2-3 тижні після зачаття, морфологічно ця аномалія характеризується "порожнім плодовим мішком".
При трисоміїспостерігаються різні типи аномалій розвитку, залежно від цього, яка хромосома є зайвою. Однак у переважній більшості випадків розвиток зупиняється дуже ранніх термінах, елементів зародка не виявляється. Це класичний випадок"Порожнього плодового яйця" (анембріонії).
Трисомія 16, дуже часта аномалія, характеризується наявністю маленького плодового яйця діаметром близько 2,5 см, в порожнині хоріону знаходиться невеликий амніотичний пляшечку близько 5 мм в діаметрі і ембріональний зачаток розміром 1-2 мм. Найчастіше розвиток зупиняється на стадії ембріонального диска.
При деяких трисомія, наприклад, при трисомії 13 і 14, можливий розвиток зародка до терміну близько 6 тижнів. Зародки характеризуються циклоцефалічною формою голови з дефектами закриття верхньощелепних горбків. Плаценти гіпопластичні.
Зародки з трисоміями 21 (синдром Дауна у новонароджених) не завжди мають аномалії розвитку, а якщо й мають, то незначні, які не можуть бути причиною їхньої загибелі. Плаценти в таких випадках бувають бідні клітинами, і видаються такими, що зупинилися в розвитку на ранній стадії. Загибель зародка у разі є наслідком плацентарної недостатності.
Заноси.Порівняльний аналіз цитогенетичних і морфологічних даних дозволяє виділити два типи заметів: класичний міхурний замет і ембріональний триплоїдний замет.
Викидні при триплоїдії мають чітку морфологічну картину. Це виявляється у поєднанні повної або (частіше) часткової міхурової дегенерації плаценти та амніотичної бульбашки з зародком, розміри якого (зародка) дуже малі порівняно з відносно великою амніотичною бульбашкою. Гістологічне дослідження показує не гіпертрофію, а гіпотрофію міхурово зміненого трофобласта, що утворює мікрокісти в результаті численних інвагінацій.
Навпаки, класичний міхурний заметне торкається ні амніотичного мішка, ні зародка. У пухирцях виявляється надмірне утворення синцитіотрофобласта з вираженою васкуляризацією. Цитогенетично більшість класичних міхурових заносів має каріотип 46, XX. Проведені дослідження дозволили встановити хромосомні збої, що беруть участь в утворенні заносу міхура. Було показано, що 2 X-хромосоми в класичному занесення міхура ідентичні і мають батьківське походження. Найбільш вірогідним механізмом розвитку міхура занесення є справжній андрогенез, що виникає внаслідок запліднення яйцеклітини диплоїдним сперматозоїдом, що виникли в результаті збою другого мейотичного поділу і наступним повним виключенням хромосомного матеріалу яйцеклітини. З погляду патогенезу такі хромосомні порушення близькі до порушень при триплоїдії.
Оцінка частоти хромосомних порушень у момент зачаття
Можна спробувати розрахувати кількість зигот з хромосомними аномаліями при зачатті, ґрунтуючись на частоті хромосомних аномалій, що виявляються у матеріалі викиднів. Однак насамперед слід зазначити, що разюча схожість результатів досліджень матеріалу викиднів, проведена в різних частинах світу, говорить про те, що хромосомні збої в момент зачаття є дуже характерним явищем у репродукції у людини. Крім того, можна констатувати, що найрідше зустрічаються аномалії (наприклад, трисомії A, B і F) пов'язані із зупинкою розвитку на дуже ранніх стадіях.
Аналіз відносної частоти різних аномалій, що виникають при нерозбіжності хромосом у процесі мейозу, дозволяє зробити такі важливі висновки:
1. Єдиною моносомією, що виявляється у матеріалі викиднів, є моносомія X (15% всіх аберацій). Навпаки, аутосомні моносомії практично не виявляються в матеріалі викиднів, хоча теоретично їх має бути стільки ж, як і аутосомних трисомій.
2. У групі аутосомних трісомій частота трісомій різних хромосом значно варіює. Дослідження, виконані з використанням методу G-бендингу, дозволили встановити, що всі хромосоми можуть бути учасницями трисомії, проте деякі трисомії зустрічаються набагато частіше, наприклад, трисомія 16 зустрічається у 15% випадків усіх трисомій.
З цих спостережень можна дійти невтішного висновку, що, швидше за все, частота нерозбіжності різних хромосом приблизно однакова, а різна частота аномалій у матеріалі викиднів пов'язані з тим, що окремі хромосомні аберації призводять до зупинки розвитку дуже ранніх стадіях і тому важко піддаються виявленню.
Ці міркування дозволяють приблизно розрахувати реальну частоту хромосомних порушень у момент зачаття. Розрахунки, зроблені Буе, показали, що кожне друге зачаття дає зиготу з хромосомними абераціями.
Ці цифри відображають середню частоту хромосомних аберацій при зачатті в популяції. Однак ці цифри можуть значно коливатися у різних подружніх пар. У деяких подружніх пар ймовірність виникнення хромосомних аберацій у момент зачаття значно перевищує середній ризик популяції. У таких подружніх пар невиношування вагітності на малих термінах відбувається набагато частіше, ніж у інших подружніх пар.
p align="justify"> Дані розрахунки підтверджуються іншими дослідженнями, проведеними з використанням інших методів:
1. Класичними дослідженнями Хертіга
2. Визначенням рівня хоріонічного гормону (ХГ) у крові жінок після 10 після зачаття. Часто цей тест виявляється позитивним, хоча менструація приходить вчасно або з невеликою затримкою, і суб'єктивно настання вагітності жінка не помічає (біохімічна вагітність).
3. Хромосомний аналіз матеріалу, отриманого при штучних абортах показав, що при абортах терміном 6-9 тижнів (4-7 тижнів після зачаття) частота хромосомних аберацій становить приблизно 8%, а при штучних абортах терміном 5 тижнів (3 тижні після зачаття) ) Ця частота зростає до 25%.
4. Було показано, що нерозбіжність хромосом у процесі сперматогенезу є дуже частим явищем. Так Пірсон і співр. виявили, що ймовірність нерозбіжності у процесі сперматогенезу для 1-ї хромосоми становить 3,5%, для 9-ї хромосоми - 5%, для Y-хромосоми - 2%. Якщо й інші хромосоми мають ймовірність нерозбіжності приблизно такого ж порядку, тоді лише 40% всіх сперматозоїдів мають нормальний хромосомний набір.
Експериментальні моделі та порівняльна патологія
Частота зупинки розвитку
Хоча відмінності в типі плацентації та кількості плодів ускладнюють порівняння ризику вагітності, що не розвивається, у домашніх тварин і у людини, певні аналогії простежити можна. У свійських тварин відсоток летальних зачатків коливається між 20 і 60%.
Вивчення летальних мутацій у приматів дало цифри, які можна порівняти з такими в людини. З 23 бластоцистів, виділених у макак до зачаття, у 10 були грубі морфологічні аномалії.
Частота хромосомних аномалій
Тільки експериментальні дослідження дозволяють провести хромосомний аналіз зигот на різних стадіях розвитку та оцінити частоту хромосомних аберацій. Класичні дослідження Форда виявили хромосомні аберації у 2% зародків мишей віком від 8 до 11 днів після зачаття. Подальші дослідження показали, що це дуже просунута стадія розвитку зародків, і що частота хромосомних аберацій набагато вища (див. нижче).
Вплив хромосомних аберацій на розвиток
Великий внесок у справу з'ясування масштабу проблеми зробили дослідження Альфреда Гроппа з Любека та Чарльза Форда з Оксфорда, що проводилися на так званих "тютюнових мишах" ( Mus poschiavinus). Схрещування подібних мишей з нормальними мишами дає великий спектр триплоїдій та моносомій, що дозволяють оцінити вплив обох типів аберацій на розвиток.
Дані професора Гроппа (1973) наведені в таблиці.
| Розподіл еуплоїдних та анеуплоїдних зародків у гібридних мишей | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Стадія розвитку | День | Каріотип | Усього | ||
| Моносомії | Еуплоїдії | Трісомії | |||
| До імплантації | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
| Після імплантації | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
| 9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
| 19 | 56 | 2 | 58 | ||
| Живі миші | 58 | 58 | |||
Ці дослідження дозволили підтвердити гіпотезу про рівну ймовірність виникнення моносомій і трисомій при зачатті: аутосомні моносомії виникають з такою самою частотою, як і трисомії, але зиготи з аутосомними моносоміями гинуть ще до імплантації і не виявляються в матеріалі викиднів.
При трисомія загибель зародків відбувається на пізніших здадях, але жоден зародок при аутосомних трисомії у мишей не доживає до пологів.
Дослідження групи Гропа дозволили показати, що залежно від типу трисомії, зародки гинуть на різних термінах: з трисоміями 8, 11, 15, 17 - до 12 дня після зачаття, з трисоміями 19 - ближче до терміну пологів.
Патогенез зупинки розвитку при хромосомних аномаліях
Дослідження матеріалу викиднів показує, що у багатьох випадках хромосомних аберацій ембріогенез різко порушується, тому елементів ембріона не виявляється взагалі ("порожні плодові яйця", анембріонія) (зупинка розвитку до терміну 2-3 тижнів після зачаття). В інших випадках вдається виявити елементи зародка, часто неоформлені (зупинка розвитку терміном до 3-4 тижнів після зачаття). За наявності хромосомних аберацій ембріогенез часто або взагалі неможливий, або різко порушується з ранніх стадій розвитку. Прояви таких порушень виражені набагато більшою мірою у разі аутосомних моносомій, коли розвиток зиготи зупиняється в перші дні після зачаття, але і у випадку трисомій хромосом, що мають ключове значення для ембріогенезу, розвиток також припиняється в перші дні після зачаття. Так, наприклад, трисомія 17 виявляється тільки у зигот, що зупинилися в розвитку на ранніх стадіях. Крім того, багато хромосомних аномалій пов'язані взагалі зі зниженою здатністю до поділу клітин, як показує вивчення культур таких клітин in vitro.
В інших випадках розвиток може тривати до 5-6-7 тижнів після зачаття, в окремих випадках - довше. Як показали дослідження Пилипа, в таких випадках загибель плода пояснюється не порушенням ембріонального розвитку (дефекти, що виявляються, самі по собі не можуть бути причиною смерті зародка), а порушенням формування і функціонування плаценти (стадія розвитку плода випереджає стадію формування плаценти.
Дослідження культур клітин плаценти при різних хромосомних аномаліях показали, що в більшості випадків розподіл плацентарних клітин відбувається набагато повільніше, ніж при нормальному каріотипі. Це багато в чому пояснює, чому новонароджені із хромосомними аномаліями зазвичай мають низьку масу тіла та знижену масу плаценти.
Можна припустити, що багато порушень розвитку при хромосомних абераціях пов'язані саме зі зниженою здатністю клітин до поділу. При цьому виникає різка диссинхронізація процесів розвитку зародка, розвитку плаценти та індукції диференціації та міграції клітин.
Недостатнє та запізнене формування плаценти може призводити до порушення харчування та гіпоксії зародка, а також до зниження гормональної продукції плаценти, що може бути додатковою причиною розвитку викиднів.
Дослідження клітинних ліній при трисомії 13, 18 і 21 у новонароджених показало, що клітини діляться повільніше, ніж при нормальному каріотипі, що проявляється у зниженні щільності клітин у більшості органів.
Загадкою є те, чому за єдиної аутосомної трисомії, сумісної з життям (трисомія 21, синдром Дауна), в одних випадках відбувається затримка розвитку зародка на ранніх стадіях і мимовільний викидень, а в інших — непорушений розвиток вагітності та народження життєздатної дитини. Порівняння клітинних культур матеріалу викиднів і доношених новонароджених при трисомії 21 показало, що відмінності у здатності клітин до поділу в першому та другому випадках різко відрізняється, що пояснює різну долю таких зигот.
Причини кількісних хромосомних аберацій
Вивчення причин хромосомних аберацій вкрай утруднено, насамперед через високу частоту, можна сказати, загальності цього явища. Дуже важко коректно зібрати контрольну групу вагітних жінок, які з великими труднощами піддаються вивченню порушення сперматогенезу та оогенезу. Незважаючи на це, деякі етіологічні фактори підвищення ризику хромосомних аберацій з'ясувати вдалося.
Чинники, безпосередньо пов'язані з батьками
Вплив віку матері на ймовірність народження дитини з трисомією 21 наводить на думку про можливий вплив віку матері на ймовірність виникнення летальних хромосомних аберацій у зародка. Нижче наведена таблиця показує зв'язок віку матері з каріотипом матеріалу викиднів.
| Середній вік матері при хромосомних абераціях абортусів | ||
|---|---|---|
| Каріотип | Число спостережень | Середній вік |
| Нормальний | 509 | 27,5 |
| Моносомія X | 134 | 27,6 |
| Триплоїдії | 167 | 27,4 |
| Тетраплоідія | 53 | 26,8 |
| Автосомні трисомії | 448 | 31,3 |
| Трисомії D | 92 | 32,5 |
| Трисомії E | 157 | 29,6 |
| Трисомії G | 78 | 33,2 |
Як видно з таблиці, не було виявлено зв'язку між віком матері та мимовільними викиднями, пов'язаними з моносомією X, триплоїдією або тетраплоїдією. Підвищення середнього віку матері відзначено для аутосомних трисомій загалом, але з різних груп хромосом цифри отримано різні. Однак загальна кількість спостережень у групах недостатня, щоб впевнено судити про будь-які закономірності.
Вік матері більшою мірою пов'язаний з підвищеним ризикомвикиднів з трисоміями акроцентричних хромосом групи D (13, 14, 15) та G (21, 22), що збігається і зі статистикою хромосомних аберацій при мертворіннях.
Для деяких випадків трисомії (16, 21) було визначено походження зайвої хромосоми. Виявилося, що вік матері пов'язаний із підвищенням ризику трисомій лише у разі материнського походження надлишкової хромосоми. Не було знайдено зв'язку віку батька з підвищенням ризику трисомій.
У світлі досліджень на тваринах висловлюються припущення про можливий зв'язок старіння гамет та затримки запліднення на ризик виникнення хромосомних аберацій. Під старінням гамет розуміють старіння сперматозоїдів у статевих шляхах жінки, старіння яйцеклітини або в результаті перезрілості всередині фолікула або в результаті затримки виходу яйцеклітини з фолікула, або в результаті перезрілості труби (запізнілого запліднення в трубі). Швидше за все, подібні закони діють і в людини, але достовірних підтверджень цього поки що не отримано.
Чинники довкілля
Було показано, що ймовірність хромосомних аберацій при зачатті підвищується у жінок, які зазнали дії іонізуючої радіації. Передбачається зв'язок між ризиком хромосомних аберацій та дією інших факторів, зокрема хімічних.
Висновок
1. Не кожної вагітності вдається зберегти на малих термінах. У великому відсотку випадків викидні зумовлені хромосомними порушеннями у плода, і народити живу дитину неможливо. Гормональне лікування може відстрочити момент викидня, але не може допомогти зародку вижити.
2. Підвищена нестабільність геному подружжя є одним із причинних факторів безплідності та невиношування вагітності. Виявити такі подружні пари допомагає цитогенетичне обстеження із аналізом на хромосомні аберації. У деяких випадках підвищеної нестабільності геному спеціальна антимутагенна терапія може допомогти підвищити ймовірність зачаття. здорової дитини. В інших випадках рекомендується донорська інсемінація або використання донорської яйцеклітини.
3. При невиношуванні вагітності, обумовленому хромосомними факторами, організм жінки може "запам'ятати" несприятливу імунологічну відповідь на плодове яйце (імунологічний імпринтинг). У таких випадках можливий розвиток реакції відторгнення на зародки, зачаті після донорської інсемінації або з використанням донорської яйцеклітини. У разі рекомендується проведення спеціального імунологічного обстеження.
(трисомія 18, або трисомія по 19-й хромосомі) являє собою генетичне захворювання, що рідко зустрічається, при якому дублюється або частина 18 хромосоми людини або повністю пара хромосом. Люди з подібним дефектом володіють зазвичай малою масою тіла при народженні, низьким інтелектом, а також множинними вадами розвитку, серед яких - ярко виражена мікроцефалія, неправильно сформовані низько посаджені вушні раковини, потилиця, характерні неповторні риси обличчя. У 60 випадках із 100 ембріони, що володіють даними генетичною порокомгинуть.
Синдром Едвардса характерний переважно жінкам, ніж чоловікам. практично 80% хворих – це жінки. Дитина з синдромом Едвардса може з'явитися у жінок старше 30 років (хоча бувають і винятки, що трапляються значно рідше). Усього 12% всіх народжених із цим пороком дітей доживають до віку, у якому можна оцінити розумові можливості дитини. Всі немовлята, що вижили, мають, як правило, мають вже при народженні серйозні дефекти, тому живуть зовсім недовго.
Причини розвитку синдрому Едвардса
Причин розвитку синдрому Едвардса не вивчені до кінця. Цей синдромпов'язаний з великою кількістю порушень та дефектів, що відносяться до мозку, серцю, черепно-лицьовій структурі, шлунку та нирках.
В організмі людини кожна клітина отримає 23 пари, що успадковуються від батьків. І в кожній статевій клітині – однакова кількість наборів: у чоловіків це – сперматозоїди XY, у жінок це – яйцеклітини XX. При розподілі заплідненої яйцеклітини під впливом певних факторів відбувається мутація, внаслідок чого в 18 парі хромосом виникає ще одна пара - додаткова. Вона і є причиною виникнення та розвитку синдрому Едвардса.
Замість двох копій у дітей із таким синдромом утворюється три копії хромосом. Ця мутація називається трисомією. У назві є номер пари хромосом, в якій відбулася мутація. трисомія 18. Даний варіант є повною трисомією, яка протікає дуже важко та має всі ознаки захворювання.
Треба сказати, що є ще два види мутацій. З усіх дітей із синдромом Едвардса 2% дітей мають у 18 парі транслокацію. Це означає, що у 18 парі хромосом з'явилася лише частина зайвої хромосоми. Мозаїчну трисомію мають 3% дітей – коли зайва хромосома існує не у всіх клітинах організму.
Хромосомні хвороби – це велика група уроджених спадкових хвороб. Вони посідають одне з провідних місць у структурі спадкової патології людини. За даними цитогенетичних досліджень серед немовлят частота хромосомної патології становить 0,6-1,0%. Найвища частота хромосомної патології (до 70%) зафіксована у матеріалі ранніх спонтанних абортусів.
Отже, більшість хромосомних аномалій у людини несумісні навіть із ранніми етапами ембріогенезу. Такі зародки елімінуються під час імплантації (7-14 дні розвитку), що клінічно проявляється як затримка або випадання менструального циклу. Деяка частина ембріонів гине незабаром після імплантації (ранні викидні). Порівняно небагато варіантів числових аномалій хромосом сумісні з постнатальним розвитком і ведуть до хромосомних захворювань (Кулешов Н.П., 1979).
Хромосомні хвороби з'являються внаслідок пошкоджень геному, що виникають при дозріванні гамет, у процесі запліднення або на ранніх стадіях дроблення зиготи. Усі хромосомні хвороби можна розділити втричі великі групи: 1) пов'язані з порушенням плоидности; 2) обумовлені порушенням числа хромосом; 3) пов'язані зі зміною структури хромосом.
Аномалії хромосом, пов'язані з порушенням плоїдності, представлені триплоїдією та тетраплоідією, які зустрічаються переважно у матеріалі спонтанних абортусів. Відзначено лише поодинокі випадки народження дітей-триплоїдів з тяжкими вадами розвитку, несумісними з нормальною життєдіяльністю. Триплоїдія може виникати як внаслідок дигенії (запліднення диплоїдної яйцеклітини гаплоїдним сперматозоїдом), так і внаслідок діандрії (зворотний варіант) та диспермії (запліднення гаплоїдної яйцеклітини двома сперматозоїдами).
Хромосомні хвороби, пов'язані з порушенням числа окремих хромосом у наборі, представлені або цілою моносомією (одною з двох гомологічних хромосом у нормі) або цілою трисомією (трьома гомологами). Ціла моносомія у живонароджених зустрічаються тільки за хромосомою X (синдром Шерешевського-Тернера), оскільки більшість моносомій за іншими хромосомами набору (Y хромосомі та аутосомами) гинуть на дуже ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку і досить рідко зустрічаються навіть у матеріалі спонтанно абортованих.
Слід, однак, відзначити, що і моносомія X з досить високою частотою (близько 20%) виявляється у спонтанних абортусів, що свідчить про її високу пренатальну летальність, що становить понад 99%. Причина загибелі зародків з моносомією X в одному випадку і живородіння дівчаток із синдромом Шерешевського-Тернера в іншому невідома. Існує ряд гіпотез, що пояснюють цей факт, одна з яких пов'язує підвищену загибель Х-моносомних зародків з більш високою ймовірністю прояву рецесивних летальних генів на єдиній Х-хромосомі.
Цілі трисомії у живонароджених зустрічаються за X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 та 22 хромосомами. Найбільша частота хромосомних порушень – до 70% відзначається у ранніх абортусів. Трисомії по 1, 5, 6, 11 та 19 хромосомам зустрічаються рідко навіть в абортивному матеріалі, що свідчить про велику морфогенетичну значущість цих хромосом. Найчастіше цілі моно- і трисомії з низки хромосом набору зустрічаються у мозаїчному станіяк у спонтанних абортусів, так і у дітей з МВПР (множинними вродженими вадами розвитку).
Хромосомні хвороби, пов'язані з порушенням структури хромосом, являють собою велику групу синдромів часткових моно- або трисомії. Як правило, вони виникають в результаті структурних перебудов хромосом, що є в статевих клітинах батьків, які внаслідок порушення процесів рекомбінації в мейозі призводять до втрати або надлишку фрагментів хромосом, залучених до перебудови. Часткові моно- або трисомії відомі практично по всіх хромосомах, але лише деякі з них формують клінічні синдроми, що чітко діагностуються.
Фенотипові прояви цих синдромів більш поліморфні, ніж синдромів цілих моно-і трисомії. Частково це пов'язано з тим, що розміри фрагментів хромосом і, отже, їх генний склад можуть варіювати в кожному окремому випадку, а також тим, що за наявності хромосомної транслокації в одного з батьків часткова трисомія по одній хромосомі у дитини може поєднуватися з частковою моносомією за іншою.
Клініко-цитогенетична характеристика синдромів, пов'язаних із числовими аномаліями хромосом.
1. Ссиндром Патау (Трісомія по хромосомі 13).Вперше описаний у 1960 році. Цитогенетичні варіанти можуть бути різні: ціла трисомія 13 (нерозбіжність хромосом у мейозі, у 80% випадків у матері), транслокаційний варіант (робертсонівські транслокації D/13 і G/13), мозаїчні форми, додаткова кільцева хромосома 13, ізохром
Хворі мають важкі аномалії будови: розщеплення м'якого і твердого піднебіння, незарощення губи, недорозвинення або відсутність очей, неправильно сформовані низько посаджені вуха, деформовані кістки рук та стопи, численні порушення з боку внутрішніх органів, наприклад, відзначені вроджені вади серця (дефекти перегородок та великих судин) ). Глибока ідіотія. Тривалість життя дітей менша за рік, частіше 2-3 місяці. Частота популяції 1 на 7800.
2. Синдром Едвардса (трисомія з хромосоми 18). Описаний у 1960 році. Цитогенетично в більшості випадків представлений цілою трисомією 18 (гаметична мутація одного з батьків, частіше материнської лінії). Крім того, трапляються і мозаїчні форми, а транслокації спостерігаються дуже рідко. Критичним сегментом, відповідальним за формування основних ознак синдрому, є сегмент 18q11. Клінічних відмінностей між цитогенетичних форм не виявлено. Хворі мають вузький лоб і широку потилицю, дуже низько розташовані деформовані вуха, недорозвинення нижньої щелепи, широкі і короткі пальці рук. З
внутрішніх вад слід зазначити комбіновані вади серцево-судинної системи, незавершений поворот кишечника вади розвитку нирок та ін. Діти із синдромом Едвардса мають малу масу тіла при народженні. Відзначається затримка психомоторного розвитку, ідіотія та імбецильність. Тривалість життя до року – 2-3 місяці. Частота популяції 1 на 6500.
4. 
Синдром Дауна (трисомія хромосоми 21).Вперше описаний 1866 року англійським лікарем Дауном. Популяційна частота 1 випадок на 600-700 новонароджених дітей. Частота народження дітей з цим синдромом залежить від віку матері та різко збільшується після 35 років. Цитогенетичні варіанти дуже різноманітні, але Рис. 15. С. Дауна (6) угорі (8) внизу
5.
95% випадків представлені простою трисомією 21 хромосоми, внаслідок нерозбіжності хромосом у мейозі у батьків. Наявність поліморфних молекулярно-генетичних маркерів дозволяє визначити конкретного батька та стадію мейозу, в якій відбулася нерозбіжність. Незважаючи на інтенсивне вивчення синдрому причини нерозбіжності хромосом досі не зрозумілі. Етіологічно важливими факторамивважаються внутрішньо-і позафолікулярне перезрівання яйцеклітини, зниження числа або відсутність хіазм у першому поділі мейозу. Відзначено мозаїчні форми синдрому (2%), робертсонівські транслокаційні варіанти (4%). Близько 50% транслокаційних форм успадковуються від батьків та 50% є мутаціями de novo.Критичним сегментом, відповідальним за формування основних ознак синдрому є область 21q22.
Хворі мають укорочені кінцівки, маленький череп, плоске і широке перенесення, вузькі, з косим розрізом очні щілини, складку верхньої повіки, що нависає, - епікант, надлишок шкіри на шиї, короткі кінцівки, поперечна чотирипальцева долонна складка (мавпа борозна). З вад внутрішніх органів часто відзначаються вроджені вади серця і шлунково-кишковий тракт, які визначають тривалість життя хворих. Характерна психічна відсталість середнього ступеня важкості. Діти з синдромом Дауна часто лагідні та прив'язливі, слухняні та уважні. Життєздатність їх знижена.
Клініко-цитогенетична характеристика синдромів, пов'язаних з аномаліями статевих хромосом.
1. Синдром Шерешевського-Тернера (моносомія Х-хромосоми).Це єдина форма моносомії у людини, яка може бути
виявлено у живонароджених. Крім простої моносомії X хромосоми, що становить 50%, зустрічаються мозаїчні форми, делеції довгого і короткого плеча X хромосоми, ізо-Х-хромосоми, а також кільцеві X хромосоми. Цікаво відзначити, що мозаїцизм 45,X/46,XY становить 2-5% від усіх хворих із цим синдромом і характеризується широким діапазоном ознак: від типового синдрому Шерешевського-Тернера до нормального чоловічого фенотипу.
Популяційна частота 1 на 3000 новонароджених. Хворі мають невеликий зріст, діжкоподібну грудну клітину, широкі плечі, вузький таз, укорочені нижні кінцівки. Дуже характерна ознака - коротка шия зі складками шкіри, що йдуть від потилиці (шия сфінкса). У них спостерігається низьке зростання волосся на потилиці, гіперпігментація шкіри, зниження зору та слуху. Внутрішні кути очей розташовуються вище за зовнішні. Часто зустрічаються вроджені вади серця та нирок. У хворих виявляється недорозвинення яєчників. Безплідні. Інтелектуальний розвиток у межах норми. Зазначається деяка інфантильність емоцій, нестійкість настрою. Хворі досить життєздатні.
2. Синдром полісомії Х-хромосоми (Трісомії Х). Цитогенетично виявляються форми 47, ХХХ, 48, ХХХХ та 49, ХХХХХ. Зі збільшенням числа X хромосоми наростає ступінь відхилень від норми. У жінок з тетра- та пентасомією X описані відхилення у розумовому розвитку, аномалії скелета та статевих органів. Жінки з каріотипом 47,ХХХ у повній або мозаїчній формі в основному мають нормальний фізичний та психічний розвиток, а інтелект - у межах нижньої межі норми. У цих жінок є ряд нерізких відхилень у фізичному розвитку, порушення функції яєчників, передчасний клімакс, проте вони можуть мати потомство. Популяційна частота 1 на 1000 новонароджених дівчаток.
3. Синдром Клайнфельтера.Описаний у 1942 році. Частота популяції 1 на 1000 хлопчиків. Цитогенетичні варіанти синдрому можуть бути різні: 47. XX: 48. XX; 48.XXXY; 49.XXXXY. Відзначено як повні, так і мозаїчні форми. Хворі високого зросту з непропорційно довгими кінцівками. У дитинстві відрізняються тендітною статурою, а після 40 років страждають на ожиріння. У них розвивається астенічний або євнухоподібний тип статури: вузькі плечі, широкий таз, жировідкладення за жіночим типом, слабо розвинена
м'язи, мізерна рослинність на обличчі. Хворі мають недорозвинення сім'яників, відсутність сперматогенезу, зниження статевого потягу, імпотенція та безплідність. Зазвичай розвивається розумова відсталість. Коефіцієнт інтелекту нижче 80.
4. Синдром полісемії Y-хромосоми (дабл-У або «зайвої У хромосоми»).Частота популяції 1 на 1000 хлопчиків. Цитогенетично відзначені повні та мозаїчні форми. Більшість індивідів з фізичного та розумового розвитку не відрізняється від здорових. Статеві залози розвинені нормально, зростання, як правило, високий, є деякі аномалії зубів та кісткової системи. Спостерігаються психопатичні риси: нестійкість емоцій, асоціальна поведінка, схильність до агресії, гомосексуалізму Хворі не виявляють значної затримки розумового розвитку, а частина хворих взагалі має нормальний 
інтелект. Можуть мати нормальне потомство у 50% випадків.
Клініко-цнтогенетнічна характеристика синдромів, пов'язаних зі структурними перебудовами хромосом.
Синдром "котячого крику" (моносомія 5р).Описаний у 1963 році. Популяційна частота 1 на 50 000. Цитогенетичні варіанти варіюють від часткової до повної делеції короткого плеча хромосоми 5. Для розвитку основних ознак синдрому велике значення має сегмент - 5р15. Крім простої делеції відзначені кільцеві хромосоми 5, мозаїчні форми, а також транслокації між коротким плечем хромосоми 5 (із втратою критичного сегмента) та іншою аутосомою.
Діагностичними ознаками захворювання є: мікроцефалія, незвичайний крик або плач, що нагадує нявкання кішки (особливо в перші тижні після народження); антимонголоїдний розріз очей, косоокість, луноподібне обличчя, широке перенісся. Вушні раковини низько посаджені та деформовані. Є поперечна долонна складка, аномалії будови кистей та пальців. Розумова відсталість у стадії імбетильносги. Потрібно відзначити, що такі ознаки як місяцеподібна особа та котячий крик з віком згладжуються, а мікроцефалія та косоокість виявляються чіткіше. Тривалість життя залежить від тяжкості вроджених вад розвитку внутрішніх органів. Більшість хворих гинуть у перші роки життя.
Клініко-цитогенетична характеристика синдромів та злоякісних новоутворень, пов'язаних із мікроструктурними аномаліями хромосом.
Останнім часом клініко-цитогенетичні дослідження стали спиратися на високороздільні методи хромосомного аналізу, що дозволило підтвердити припущення про існування мікрохромосомних мутацій, виявлення яких знаходиться на межі можливостей світлового мікроскопа.
Використовуючи стандартні цитогенетичні методи, можна досягти візуального дозволу хромосом з числом сегментів не більше 400, а із застосуванням методів прометафазного аналізу, запропонованого Юнісом у 1976 році, вдається отримувати хромосоми з числом сегментів до 550-850. Незначні порушення в структурі хромосом можуть бути виявлені за допомогою цих методів хромосомного аналізу не тільки серед хворих з МВПР, але й за деяких невідомих менделюючих синдромів, різних злоякісних утворень. Більшість синдромів, пов'язаних з мікроаномаліями хромосом, трапляється рідко – 1 випадок на 50000-100000 новонароджених.
Ретинобластома.Хворі з ретинобластомою - злоякісною пухлиною сітківки ока, становлять 0,6-0,8% від числа всіх хворих на онкозахворювання. Це перша пухлина, для якої встановлено зв'язок із хромосомною патологією. Цитогенетично при цьому захворюванні виявляється мікроделеція 13 хромосоми, сегмента 13q14. Крім мікроделецій зустрічаються мозаїчні форми та транслокаційні варіанти. Описано кілька випадків транслокації сегмента 13 хромосоми Х-хромосому.
Не відмічено кореляції між розмірами дільованого фрагмента та фенотиповими проявами. Захворювання зазвичай починається у віці близько 1,5 років і першими ознаками є свічення зіниць, млява реакція зіниці на світло, а потім і зниження зору аж до сліпоти. Ускладненнями ретинобластоми є відшарування сітківки, вторинна глаукома. У 1986 році в критичному сегменті 13ql4 виявлено ген-супресор пухлини RBI,який став першим антионкогеном, виявленим в людини.
Моногенні захворювання, що виявляються хромосомною нестабільністю.
До теперішнього часу встановлені нові типи мінливості геному, що відрізняються за частотою та механізмами від звичайного мутаційного процесу. Одним із проявів нестабільності геному на клітинному рівні є хромосомна нестабільність. Нестабільність хромосом оцінюють зі збільшенням спонтанної та/або індукованої частоти хромосомних аберацій та сестринських хроматидних обмінів (СХВ). Вперше підвищена частота спонтанних хромосомних аберацій була показана в 1964 у хворих з анемією Фанконі, а підвищена частота СХО була виявлена при синдромі Блюма. У 1968 році було встановлено, що пігментна ксеродерма - фотодерматоз, при якому підвищена частота індукованих УФ-опроміненням хромосомних аберацій, пов'язана з порушенням здатності клітин репарувати (відновлювати) свою ДНК від пошкоджень, викликаних УФ-опроміненням.
В даний час відомо близько півтора десятка моногенних патологічних ознак, пов'язаних з підвищеною ламкістю хромосом. За цих захворювань немає специфічних ділянок хромосомних ушкоджень, проте підвищується загальна частота аберацій хромосом. Молекулярний механізм цього явища найчастіше пов'язаний з дефектами окремих генів, що кодують ферменти репарації ДНК. Тому більшість хвороб, що супроводжуються хромосомною нестабільністю, називають хворобами репарації ДНК. Незважаючи на те, що за своїми клінічними проявами ці хвороби різні, для них характерні підвищена схильність до злоякісних новоутворень, ознаки передчасного старіння, неврологічні розлади, імунодефіцитні стани, вроджені вади розвитку, шкірні прояви, Нерідко спостерігається розумова відсталість
Крім мутацій генів репарації ДНК в основі хвороб із хромосомною нестабільністю можуть лежати дефекти та інших генів, що забезпечують стабільність геному. Останнім часом накопичується все більше даних про те, що крім захворювань, що виявляються нестабільністю структури хромосом, є моногенні дефекти, що призводять до хвороб з нестабільністю числа хромосом. Як така самостійна група моногенних хвороб можна виділити рідкісні патологічні стани, що вказують на невипадковий, спадково обумовлений характер нерозбіжності хромосом у соматичних клітинах в ході ембріогенезу.
При цитогенетичному дослідженні у цих хворих у невеликій частині клітин (зазвичай у 5-20%) виявляється соматичний мозаїцизм відразу з кількох хромосом набору або в однієї подружньої пари може бути кілька сибсів з хромосомним мозаїцизмом. Передбачається, що такі хворі є "мітотичними мутантами" за рецесивними генами, які контролюють окремі етапи проходження мітозу. Немає сумніву в тому, що більшість подібних мутацій є летальними, а індивіди, що вижили, мають відносно легкі форми патології клітинного поділу. Незважаючи на те, що зазначені вище захворювання обумовлені дефектами окремих генів, проведення цитогенетичного дослідження у хворих з підозрою на цю патологіюдопоможе лікареві у диференціальній діагностиці цих станів.
Захворювання з нестабільністю структури хромосом:
Синдром Блюму. Описаний у 1954 році. Основними діагностичними ознаками є: низька вага при народженні, затримка росту, вузька особа з еритемою у вигляді метелика, масивний ніс, імунодефіцитні стани, схильність до злоякісних новоутворень. Розумова відсталість відзначається не завжди. Цитогенетично характеризується збільшенням числа сестринських хроматидних обмінів (СХО) на клітину до 120-150, хоча в нормі їх кількість не перевищує 6-8 обмінів на 1 клітину. Крім того, з високою частотою виявляються хроматидні розриви, а також дицентрики, кільця та хромосомні фрагменти. У хворих виявляються мутації в гені ДНК-лігази 1, локалізованому на 19 хромосомі-19q13.3, проте ген синдрому Блюма картований у сегменті 15q26.1.
Анемія Фанконі . Захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадкування. Описано 1927 року. Основні діагностичні ознаки: гіпоплазія променевої кісткиі великого пальця, затримка росту та розвитку, гіперпігментація шкіри в пахвинній та пахвових областях. Крім того, відзначаються гіпоплазія кісткового мозку, схильність до лейкозів, гіпоплазія зовнішніх статевих органів. Цитогенетично характеризується множинними хромосомними абераціями - розривами хромосом та хроматидними обмінами. Це генетично гетерогенне захворювання, тобто. клінічно подібний фенотип обумовлений мутаціями різних генів. Існує принаймні 7 форм цього захворювання: A – ген локалізований у сегменті 16q24.3; В – локалізація гена невідома; З - 9q22.3; D - Зр25.3; Е – 6р22; F – 11р15; G (MIM 602956) – 9р13. Найчастіше зустрічається форма А – близько 60% хворих.
Синдром Вернера (Синдром передчасного старіння).Захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадкування. Описано 1904 року. Основними діагностичними ознаками є: передчасне посивіння та облисіння, атрофія підшкірної жирової клітковини та м'язової тканини, катаракта, ранній атеросклероз, ендокринна патологія (цукровий діабет). Характерні безпліддя, високий голос, схильність до злоякісних новоутворень. Хворі вмирають у віці 30-40 років. Цитогенетично характеризується клітинними клонами з різними хромосомними транслокаціями (мозаїцизм з різних транслокацій). Ген захворювання локалізований у сегменті 8р11-р12.
Синдром ламкої Х-хромосоми.
Як правило, розриви хромосом або прогалини хроматид, що виникають з підвищеною частотою в тих чи інших конкретних хромосомних сегментах (так звані ламкі ділянки або фрагільні сайти хромосом), не пов'язані з будь-якими захворюваннями. Однак із цього правила є виняток. У 1969 році у хворих з синдромом, що супроводжується розумовою відсталістю, виявилася наявність специфічного цитогенетичного маркера – у дистальній частині довгого плеча X-хромосоми у сегменті Xq27.3 в окремих клітинах фіксується розрив чи пробіл хроматид.
Пізніше було показано, що перший клінічний опис сім'ї з синдромом, в якому розумова відсталість є провідною клінічною ознакою, був описаний ще 1943 англійськими лікарями П. Мартіном і Ю. Белл. Синдром Мартіна-Белл або синдром ламкої Х-хромосоми характеризується ламкою (фрагільною) Х-хромосомою в сегменті Xq27.3, яка виявляється в спеціальних умовах культивування клітин у середовищі з дефіцитом фолієвої кислоти.
Фрагільний сайт при цьому синдромі отримав позначення FRAXA. Основними діагностичними ознаками захворювання є: розумова відсталість, широке обличчя з рисами акромегалії, великі відстовбурчені вуха, аутизм, гіперрухливість, погана концентрація уваги, дефекти мови, більш виражені у дітей. Відзначаються також аномалії сполучної тканини з гіперрозтяжністю суглобів та дефектом мітрального клапана. Відносно повний спектр клінічних ознак мають лише 60% чоловіків із фрагільною Х-хромосомою, 10% хворих не мають лицьових аномалій, 10% мають лише розумову відсталість без інших ознак.
Синдром фрагільної Х-хромосоми цікавий своїм незвичайним наслідуванням і високою частотою популяції (1 на 1500-3000). Незвичайність наслідування полягає в тому, що тільки 80% чоловіків, носіїв мутантного гена, мають ознаки захворювання, а решта 20% як клінічно, так і цитогенетично нормальні, хоча після передачі мутації своїм дочкам можуть мати уражених онуків. Цих чоловіків називають трансмітерами, тобто. передавачами неекспресованого мутантного гена, що стає експресованим у наступних поколіннях.
Крім того, є два типи жінок - гетерозиготних носіїв мутантного гена:
а) дочки чоловіків-трансмітерів, які не мають симптомів захворювання, у яких не виявляється фрагільної X хромосоми;
б) онуки нормальних чоловіків-трансмітерів та сестри уражених чоловіків, які виявляють клінічні ознаки захворювання у 35% випадків.
Таким чином, мутація гена при синдромі Мартіна-Белл існує у двох формах, що відрізняються за своєю пенетрантністю: перша форма - фенотипно не виявляється премутація, яка переходить у повну мутацію (друга форма) при проходженні через жіночий мейоз. Виявлено чітку залежність розвитку розумової відсталості від становища індивіда в родоводі. При цьому добре простежується явище антиципації – більш тяжкого прояву захворювання у наступних поколіннях.
Молекулярний механізм мутації став зрозумілим у 1991 році, коли було охарактеризовано ген, відповідальний за розвиток даного захворювання. Ген отримав назву FMR1 (англ. – Fragile site Mental Retardation 1 – ламка ділянка хромосоми, пов'язана з розвитком розумової відсталості 1 типу). Було встановлено, що в основі клінічних проявів та цитогенетичної нестабільності у локусі Xq27.3 лежить багаторазове збільшення у першому екзоні гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтору CGG.
У нормальних людей кількість цих повторів у Х-хромосомі коливається від 5 до 52, а у хворих їх кількість становить 200 і більше. Таке явище різкої, стрибкоподібної зміни числа CGG-повторів у хворих отримало назву експансії числа тринуклеотидних повторів: Показано, що експансія CGG-повторів істотно залежить від статі нащадка, вона помітно збільшена під час передачі мутації від матері до сина. Важливо, що експансія нуклеотидних повторів є постзиготичною подією і виникає дуже ранніх стадіях ембріогенезу.
Синдром Едвардсаабо трисомія 18є тяжким вродженим захворюванням, викликаним хромосомними порушеннями. Воно є однією з найпоширеніших патологій у даній категорії ( поступається за частотою лише синдрому Дауна). Захворювання характеризується численними порушеннями у розвитку різних органівта систем. Прогноз для дитини зазвичай несприятливий, але багато залежить від догляду, який йому здатні забезпечити батьки.
Поширеність синдрому Едвардса по земній кулі варіює від 0,015 до 0,02%. Чіткої залежності від місцевості чи раси немає. Статистично дівчатка хворіють у 3 – 4 рази частіше за хлопчиків. Наукового пояснення цієї пропорції поки що не виявлено. Тим не менш, відмічено низку факторів, які можуть підвищити ризик виникнення цієї патології.
Як і інші хромосомні мутації, синдром Едвардса є, в принципі, невиліковним захворюванням. Найсучасніші методи лікування та догляду можуть лише підтримувати життя дитини та сприяти певному прогресу у її розвитку. Єдиних рекомендацій щодо догляду за такими дітьми немає через величезну різноманітність можливих порушень та ускладнень.
Цікаві факти
- Опис основних симптомів цієї хвороби було зроблено ще на початку ХХ століття.
- До середини 1900-х років зібрати достатню інформацію про цю патологію неможливо. По-перше, для цього був необхідний відповідний рівень розвитку технологій, який дозволив би виявити зайву хромосому. По-друге, більшість дітей помирало в перші дні або тижні життя через низький рівень надання медичної допомоги.
- Перший повний опис хвороби та її основної причини ( поява зайвої 18-ї хромосоми) було зроблено лише у 1960 році лікарем Джоном Едвардом, на честь якого тоді й назвали нову патологію.
- Реальна частота синдрому Едвардса становить 1 випадок на 2,5 – 3 тисячі зачаття ( 0,03 – 0,04% ), проте офіційні дані значно нижчі. Це пояснюється тим, що майже половина ембріонів з аномалією не виживають і вагітність закінчується спонтанним абортом або внутрішньоутробною смертю плода. Детальна діагностика причин викидня при цьому проводиться рідко.
- Трисомія є варіантом хромосомної мутації, при якій у людини в клітинах міститься не 46, а 47 хромосом. Існує всього 3 синдроми у цій групі захворювань. Крім синдрому Едвардса це синдроми Дауна ( трисомія 21 хромосоми) та Патау ( трисомія 13 хромосоми). За наявності інших додаткових хромосом патологія несумісна із життям. Лише у цих випадках можливе народження живої дитини та її подальший ( хоч і сповільнений) зростання та розвиток.
Причини генетичної патології
Синдром Едвардса є генетичним захворюваннямщо характеризується наявністю додаткової хромосоми в геномі людини Щоб розібратися в причинах, що викликають видимі прояви цієї патології, необхідно з'ясувати, що являють собою власне хромосоми та генетичний матеріал загалом. У кожній клітині людини є ядро, яке відповідає за зберігання та обробку генетичної інформації. У ядрі міститься 46 хромосом ( 23 пари), які є багаторазово упакованою молекулою ДНК ( дезоксирибонуклеїнова кислота). Ця молекула містить у собі певні ділянки, звані генами. Кожен ген є зразком певного білка в організмі людини. При необхідності клітина зчитує інформацію з цього прототипу та виробляє відповідний білок. Дефекти генів ведуть до виробництва аномальних білків, які відповідальні за появу генетичних захворювань.
Хромосомна пара складається з двох ідентичних молекул ДНК ( одна батьківська, інша – материнська), які зчеплені між собою невеликим містком ( центромірою). Місце зчеплення двох хромосом у парі визначає форму всієї сполуки та її вигляд під мікроскопом.
Усі хромосоми зберігають різну генетичну інформацію (про різних білках) і поділяються на такі групи:
- група Авключає 1 – 3 пари хромосом, які відрізняються великими розмірами та X-подібною формою;
- група Ввключає 4 – 5 пару хромосом, які також є великими, але центромір лежить далі від центру, через що форма нагадує букву Х зі зміщеним вниз або вгору центром;
- група Свключає 6 - 12 пару хромосом, які формою нагадують хромосоми групи В, але поступаються їм за розмірами;
- група Dвключає 13 - 15 пару хромосом, для яких характерні середні розміри і розташування центроміри біля кінця молекул, що надає подібність з буквою V;
- група Евключає 16 - 18 пари хромосом, які характеризуються маленькими розмірами і серединним розташуванням центроміри ( форма літери Х);
- група Fвключає 19 - 20 хромосомні пари, які дещо дрібніші за хромосом групи Е і схожі з ними за формою;
- група Gвключає 21 - 22 пари хромосом, які характеризуються V-подібною формою і дуже маленькими розмірами.
Синдром Едвардса відноситься до так званих хромосомних захворювань, коли проблема полягає не в дефект гена, а в дефект цілої молекули ДНК. Якщо бути точнішим, то класична форма цього захворювання має на увазі наявність зайвої 18-ї хромосоми. Каріотип у таких випадках позначається як 47, ХХ, 18+ ( для дівчинки) та 47,ХY, 18+ ( для хлопчика). Остання цифра означає номер додаткової хромосоми. Надлишок генетичної інформації в клітинах призводить до появи відповідних проявів хвороби, які об'єднані під назвою «синдром Едвардса». Наявність додаткової ( третьою) хромосоми під номером 18 дало інше ( більш наукове) Назва хвороби - трисомія 18.
Залежно від форми хромосомного дефекту розрізняють три види захворювання:
- Повна трисомія 18. Повна чи класична форма синдрому Едвардса передбачає, що це клітини в організмі мають додаткову хромосому. Даний варіант захворювання зустрічається більш ніж у 90% випадків і є найважчим.
- Часткова трисомія 18. Часткова трисомія 18 є дуже рідкісним феноменом ( не більше 3% від усіх випадків синдрому Едвардса). При ній у клітинах організму міститься не ціла додаткова хромосома, лише її фрагмент. Такий дефект може бути результатом неправильного поділу генетичного матеріалу, але він зустрічається дуже рідко. Іноді частина вісімнадцятої хромосоми приєднується до іншої молекули ДНК ( впроваджується в її структуру, подовжуючи молекулу, або просто «чіпляється» за допомогою містка). Подальше розподіл клітин призводить до того, що в організмі є дві нормальні хромосоми номер 18 і ще частина генів з цих хромосом ( фрагмент молекули ДНК, що зберігся). У цьому випадку кількість вроджених дефектів буде набагато нижчою. Спостерігається надлишок не всієї генетичної інформації, закодованої в 18 хромосомі, а лише її частини. Для пацієнтів з частковою трисомією 18 прогноз кращий, ніж для дітей із повною формою, але все одно залишається несприятливим.
- Мозаїчна форма. Мозаїчна форма синдрому Едвардса зустрічається у 5 – 7% випадків цього захворювання. Механізм її появи відрізняється з інших видів. Справа в тому, що тут дефект утворився вже після злиття сперматозоїда та яйцеклітини. Обидві гамети ( статеві клітини) спочатку мали нормальний каріотип і несли по одній хромосомі кожного виду. Після злиття сформувалася клітина з нормальною формулою 46 ХХ або 46 XY. У процесі розподілу цієї клітини стався збій. При подвоєнні генетичного матеріалу один із фрагментів отримав додаткову 18 хромосому. Таким чином, на певному етапі сформувався зародок, частина клітин якого мають нормальний каріотип ( наприклад, 46,ХХ), а частина – каріотип синдрому Едвардса ( 47,ХХ, 18+). Частка патологічних клітин будь-коли перевищує 50%. Їх число залежить від цього, якому етапі розподілу початкової клітини стався збій. Чим пізніше це відбувається, тим меншою буде частка дефектних клітин. Форма отримала назву через те, що всі клітини організму є своєрідною мозаїкою. Частина з них здорова, а частина – з тяжкою генетичною патологією. Закономірності у розподілі клітин в організмі при цьому не спостерігається, тобто всі дефектні клітини не можуть локалізуватися лише в одному місці, щоб їх можна було видалити. Загальний станпацієнта при цьому легше, ніж за класичної форми трисомії 18.
Згідно з останніми дослідженнями хромосома номер 18 містить 557 генів, які кодують щонайменше 289 різних білків. У відсотковому відношенні це приблизно 2,5% всього генетичного матеріалу. Порушення, що викликає такий великий дисбаланс, дуже серйозні. Неправильна кількість білків визначає безліч аномалій у розвитку різних органів та тканин. У разі синдрому Едвардса найчастіше страждають кістки черепа, деякі відділи нервової системи, серцево-судинна та сечостатева система. Очевидно, це пов'язано з тим, що гени, розташовані на цій хромосомі, стосуються розвитку саме цих органів і систем.
Таким чином, основною та єдиною причиною синдрому Едвардса є наявність додаткової молекули ДНК. Найбільш часто ( при класичній формі хвороби) вона успадковується від одного з батьків. У нормі кожна гамета ( сперматозоїд та яйцеклітина) містять по 22 непарні соматичні хромосоми, плюс одна статева. Жінка завжди передає дитині стандартний набір 22+Х, а чоловік може передати 22+Х чи 22+Y. Це визначає стать дитини. Статеві клітини батьків утворюються в результаті поділу звичайних клітин на два набори. У нормі материнська клітина поділяється на дві рівні частини, але іноді не всі хромосоми діляться навпіл. Якщо 18 пара не розійшлася по полюсах клітини, то одна з яйцеклітин ( або одні зі сперматозоїдів) буде заздалегідь дефектним. У ньому буде не 23, а 24 хромосоми. Якщо саме ця клітина братиме участь у заплідненні, дитина отримає додаткову 18 хромосому.
На неправильний поділ клітин можуть вплинути такі фактори:
- Вік батьків. Доведено, що ймовірність хромосомних аномалій збільшується прямо пропорційно до віку матері. При синдромі Едвардса цей зв'язок менш виражений, ніж при інших схожих патологіях ( наприклад, синдром Дауна). Але для жінок старше 40 років ризик народити дитину з цією патологією в середньому у 6 – 7 разів вищий. Подібна залежність від віку батька спостерігається значно меншою мірою.
- Куріння та алкоголь. Такі шкідливі звички як куріння та зловживання алкоголем можуть діяти на статеву системулюдини, впливаючи на поділ статевих клітин. Таким чином, регулярне вживання цих речовин ( а також інших наркотичних препаратів) підвищує ризик неправильного розподілу генетичного матеріалу.
- Прийом лікарських засобів. Деякі лікарські засобипри неправильному прийомі у першому триместрі можуть вплинути на поділ зародкових клітин та спровокувати мозаїчну форму синдрому Едвардса.
- Захворювання статевої сфери.Перенесені інфекції з ураженням репродуктивних органівможуть відбитися на правильному розподілі клітин. Вони підвищують ризик хромосомних та генетичних захворювань у цілому, хоча спеціально для синдрому Едвардса подібні дослідження не проводились.
- Радіаційне випромінювання.Опромінення статевих органів рентгенівським випромінюванням або іншими іонізуючими випромінюваннями може спричинити генетичні мутації. Особливо небезпечний такий зовнішній вплив у підлітковому віці, коли розподіл клітин відбувається найбільш активно. Частинки, що формують випромінювання, легко проникають крізь тканини та піддають молекулу ДНК своєрідного «бомбардування». Якщо це відбувається у момент розподілу клітини, ризик хромосомної мутації особливо високий.
Як виглядають новонароджені із синдромом Едвардса?
Як відомо, діагностувати синдром Едвардса можна до народження, але в більшості випадків це захворювання виявляють безпосередньо після народження дитини. У новонароджених з цією патологією є ряд яскраво виражених аномалій розвитку, які іноді дозволяють відразу запідозрити правильний діагноз. Доказ проводиться пізніше за допомогою спеціального генетичного аналізу. Новонароджені із синдромом Едвардса мають такі характерні аномалії розвитку:
- зміна форми черепа;
- зміна форми вушних раковин;
- аномалії розвитку піднебіння;
- стопа-гойдалка;
- аномальна довжина пальців;
- зміна форми нижньої щелепи;
- зрощення пальців;
- аномалії розвитку статевих органів;
- флексорне положення кистей;
- дерматогліфічні ознаки.
Зміна форми черепа
Типовим симптомом при синдромі Едвардса є доліхоцефалія. Так називається характерна зміна форми голови новонародженої дитини, яка зустрічається і за деяких інших генетичних захворювань. У доліхоцефалів ( дітей із цим симптомом) Довший і вузький череп. Достовірно підтверджується наявність цієї аномалії за допомогою спеціальних вимірювань. Визначають співвідношення ширини черепа на рівні тім'яних кісток до довжини черепа ( від виступу над переніссям до потиличного бугра). Якщо отримане співвідношення менше 75%, то ця дитина відноситься до доліхоцефалів. Сам собою даний симптом не є серйозним порушенням. Це просто один із видів форми черепа, що зустрічається і в абсолютно нормальних людей. Діти з синдромом Едвардса у 80 – 85% випадків є вираженими доліхоцефалами, у яких диспропорцію довжини та ширини черепа можна помітити і без спеціальних вимірів. Іншим варіантом аномалії розвитку черепа є так звана мікроцефалія, коли розміри голови в цілому занадто малі в порівнянні з рештою тулуба. Насамперед, це стосується не лицьового черепа ( щелепи, вилиці, очниці), а саме черепної коробки, в якій розташовується мозок. Мікроцефалія менш характерна для синдрому Едвардса, ніж доліхоцефалія, але вона також зустрічається з більш високою частотою, ніж серед здорових людей.
Зміна форми вушної раковини
Якщо доліхоцефалія може бути варіантом норми, то патології розвитку вушної раковини у дітей із синдромом Едвардса значно важче. Певною мірою цей симптом спостерігається більш ніж у 95% дітей із повною формою захворювання. При мозаїчній формі його частота дещо менша. Вушна раковина зазвичай розташовується нижче, ніж у нормальних людей ( іноді нижче за рівень очей). Характерні опуклості хряща, що формує вушну раковину, погано виражені чи відсутні. Також можуть бути відсутні мочка або козелок ( невелика виступаюча ділянка хряща спереду від слухового отвору). Сам слуховий прохід зазвичай звужений, а приблизно 20 - 25% - зовсім відсутній. Аномалії розвитку неба
Піднебінні відростки верхньої щелепи у розвитку ембріона зростаються, формуючи тверде небо. У дітей із синдромом Едвардса цей процес нерідко залишається незавершеним. Там, де в нормальних людей розташовується серединний шов ( його можна промацати посередині твердого неба язиком) у них йде поздовжня щілина. Існує кілька варіантів даного дефекту:
- незарощення м'якого піднебіння ( задня, глибока частина неба, що нависає над горлянкою);
- часткове незарощення твердого неба ( щілина не тягнеться протягом усієї верхньої щелепи);
- повне незарощення твердого та м'якого піднебіння;
- повне незарощення неба та губи.
Дані дефекти розвитку відомі також під назвою вовча паща, розщеплення піднебіння, заяча губа. Всі вони можуть зустрічатися і не в рамках синдрому Едвардса, проте у дітей з цією патологією їхня частота особливо висока ( майже 20% новонароджених). Значно частіше ( до 65% новонароджених) мають іншу особливість, відому як високе або готичне небо. Воно то, можливо віднесено до варіантів норми, оскільки зустрічається у здорових людей.
Наявність розщепленого верхнього піднебіння або верхньої губи ще не підтверджує синдром Едвардса. Ця вада розвитку може зустрічатися з досить високою частотою і самостійно без супутніх порушень з боку інших органів та систем. Для виправлення цієї аномалії існує низка стандартних хірургічних втручань.
Стопа-гойдалка
Так називається характерна зміна стопи, яка зустрічається в основному в рамках синдрому Едвардса. Частота його при цьому захворюванні досягає 75%. Дефект полягає в неправильному взаємоположенні таранної, п'яткової та човноподібної кісток. Його належать до категорії плоско-вальгусних деформацій стопи в дітей віком. Зовні стопа у новонародженої дитини виглядає так. Бугор, на який спирається задня частина стопи, видається назад. Звід при цьому може бути повністю відсутнім. Це легко помітити, подивившись на стопу з внутрішньої сторони. У нормі там вимальовується увігнута лінія, що прямує від п'яти до основи великого пальця. При стопі-гойдалці цієї лінії немає. Стопа плоска чи навіть опукла. Це і надає їй подібності з ніжками крісла-гойдалки.
Аномальна довжина пальців
У дітей із синдромом Едвардса на тлі змін у будові стопи може спостерігатися ненормальна пропорція у довжині пальців ніг. Зокрема, йдеться про великий пальець, який у нормі є найдовшим. У новонароджених з цим синдромом він поступається за довжиною другого пальця. Даний дефект можна помітити лише при розпрямленні пальців та ретельному їх розгляді. З віком, зі зростанням дитини, він стає помітнішим. Оскільки скорочення великого пальця стопи зустрічається в основному при стопі-гойдалці, поширеність цих симптомів у новонароджених приблизно однакова. У дорослих скорочення великого пальця на нозі не має такої діагностичної цінності. Подібний дефект може бути індивідуальною особливістю у здорової людини або наслідком впливу інших факторів. деформація суглобів, захворювання кісток, носіння взуття, що не відповідає за розміром). У зв'язку з цим цю ознаку слід розглядати як можливий симптом лише у новонароджених дітей за наявності інших аномалій розвитку.
Зміна форми нижньої щелепи
Зміни форми нижньої щелепи у новонароджених зустрічаються майже 70% випадків. У нормі підборіддя у дітей не виступає вперед так, як у дорослих, але у хворих з синдромом Едвардса він надто сильно втягнутий. Це відбувається через недорозвинення нижньої щелепи, яке носить назву мікрогнатія ( мікрогенія). Цей симптомзустрічається і за інших вроджених захворювань. Не так рідко можна зустріти і дорослих людей зі схожими рисами обличчя. За відсутності супутніх патологій це вважається варіантом норми, хоч і веде до деяких труднощів. У новонароджених із мікрогнатією зазвичай швидко з'являються такі проблеми:
- неможливість довго тримати рот закритим ( підтікання слини);
- труднощі під час годування;
- пізній розвиток зубів та неправильне їх розташування.
Зрощення пальців
Зрощення пальців, або синдактилія, спостерігається приблизно у 45% новонароджених. Найчастіше ця аномалія торкається пальців ніг, але зустрічається і синдактилія на руках. У легких випадках зрощення утворене шкірною складкою на кшталт короткої перетинки. У тяжких випадках спостерігається зрощення містками кісткової тканини. Синдактилія зустрічається як при синдромі Едвардса, а й за багатьох інших хромосомних захворюваннях. Відомі і випадки, коли ця вада розвитку була єдиною, і в іншому хворий нічим не відрізнявся від нормальних дітей. У зв'язку з цим зрощення пальців є лише одним із можливих ознак синдрому Едвардса, який допомагає запідозрити діагноз, але не підтверджує його.
Аномалії розвитку статевих органів
Безпосередньо після пологів у новонароджених із синдромом Едвардса іноді можна спостерігати аномалії розвитку зовнішніх статевих органів. Як правило, вони поєднуються з дефектами розвитку всього сечостатевого апарату, проте без спеціальних заходів діагностики це встановити неможливо. Найбільш же частими аномаліями, помітними зовні, є недорозвинення статевого члена у хлопчиків та гіпертрофія ( збільшення у розмірах) клітора у дівчаток. Вони зустрічаються приблизно 15 – 20% випадків. Дещо рідше може спостерігатися аномальне розташування сечівника ( гіпоспадія) або відсутність яєчок у мошонці у хлопчиків ( крипторхізм).Флексорне положення кистей
Флексорне положення кистей - це особливе розташування пальців, викликане не так структурними порушеннями в області кисті, скільки підвищеним тонусом м'язів. Згиначі пальців і кисті постійно напружені, через що великий палець і мізинець хіба що прикривають інші пальці, які у своїй притиснуті до долоні. Цей симптом спостерігається при багатьох вроджених патологіях і не є характерним саме для синдрому Едвардса. Тим не менш, при виявленні пензля подібної форми необхідно припускати цю патологію. При ній флексорне становище пальців спостерігається майже в 90% новонароджених. Дерматогліфічні ознаки
При багатьох хромосомних аномаліях у новонароджених є характерні дерматогліфічні зміни ( аномальні візерунки та складки на шкірі долонь). При синдромі Едвардса деякі ознаки можна виявити майже 60% випадків. Вони мають значення переважно для попередньої діагностики при мозаїчної чи часткової формі хвороби. При повній трисомії 18 до дерматогліфіки не вдаються, тому що для підозри синдрому Едвардса вистачає інших, помітніших аномалій розвитку. Основними дерматогліфічними ознаками синдрому Едвардса є:
- дуги на подушечках пальців розташовуються з більшою частотою, ніж у здорових людей;
- шкірна складка між останньою ( нігтьовий) та передостанньої ( серединний) фалангами пальців відсутня;
- у 30% новонароджених на долоні є так звана поперечна борозна ( мавпи лінія, лінія Сіміан).
Крім перелічених вище ознак існує ще цілий рядможливих аномалій розвитку, які можуть допомогти у попередній діагностиці синдрому Едвардса. За деякими даними, при докладному зовнішньому огляді можна виявити до 50 зовнішніх ознак. Поєднання найчастіших симптомів, представлених вище, з високою ймовірністю свідчить про наявність у дитини цієї тяжкої патології. При мозаїчному варіанті синдрому Едвардса багатьох аномалій може і не бути, проте наявність навіть одного з них є показанням до проведення спеціального генетичного тесту.
Як виглядають діти із синдромом Едвардса?
У дітей з синдромом Едвардса в міру дорослішання зазвичай виявляються різні супутні патології. Їхні симптоми починають проявлятися вже через кілька тижнів після народження. Ці симптоми можуть виявитися першим проявом синдрому, оскільки при мозаїчному варіанті в окремих випадках хвороба може залишитися непоміченою безпосередньо після народження. Тоді діагностика захворювання ускладнюється. Більшість зовнішніх проявів синдрому, помічених при народженні, залишаються і стають помітнішими. Йдеться про форму черепа, стопу-качалку, деформацію вушної раковини тощо. Поступово до них починають додаватися й інші. зовнішні прояви, які неможливо було помітити одразу після народження. У разі йдеться про ознаки, які можуть виникнути в дітей віком у рік життя.
Діти із синдромом Едвардса мають такі зовнішні особливості:
- відставання у фізичному розвитку;
- клишоногість;
- аномальний тонус м'язів;
- ненормальні емоційні реакції.
Відставання у фізичному розвитку
Відставання у фізичному розвитку пояснюється низькою масою тіла дитини при народженні ( всього 2000 - 2200 г при нормальному терміні вагітності). Значну роль відіграє та генетичний дефект, який дозволяє всім системам організму нормально і гармонійно розвиватися. Основні показники, за якими оцінюють зростання та розвиток дитини, сильно знижено.Помітити відставання дитини можна за такими антропометричними показниками:
- зріст дитини;
- вага дитини;
- коло грудної клітки;
- окружність голови ( цей показник може бути в нормі або навіть збільшений, але на нього не можна покладатися через вроджену деформацію черепа).
Косолапість
Косолапість є наслідком деформації кісток і суглобів стоп, а також відсутності нормального контролю з боку нервової системи. Діти насилу починають ходити ( більшість не доживає до цього етапу через вроджені вади розвитку). Зовні про наявність клишоногості можна судити з деформації стоп, ненормальному положенню ніг у стані спокою.Аномальний тонус м'язів
Аномальний тонус, який при народженні викликає флексорне становище кисті, зі зростанням починає проявлятися і інших групах м'язів. Найчастіше у дітей із синдромом Едвардса сила м'язів знижена, вони мляві та позбавлені нормального тонусу. Залежно від характеру ушкоджень центральної нервової системи, деякі групи можуть мати підвищений тонус, що проявляється спастичними скороченнями цих м'язів. наприклад, згиначі рук або розгиначі ніг). Зовні це проявляється відсутністю мінімальної координації рухів. Іноді спастичні скорочення ведуть до ненормальних перегинів кінцівок чи навіть вивихів.Ненормальні емоційні реакції
Відсутність чи ненормальний прояв будь-яких емоцій є наслідком аномалій у розвитку деяких відділів мозку ( найчастіше мозочка і мозолистого тіла). Ці зміни призводять до серйозного відставання в розумовому розвитку, яке спостерігається у всіх дітей без винятку з синдромом Едвардса. Зовнішньо низький рівень розвитку проявляється характерним «відсутнім» виразом особи, відсутністю емоційної відповіді на зовнішні подразники. Дитина погано підтримує візуальний контакт ( не стежить за пальцем, що рухається перед очима і т. п.). Відсутність реакцію різкі звуки може бути наслідком ураження як нервової системи, і слухового апарату. Всі ці ознаки виявляються зі зростанням дитини на перші місяці життя.Як виглядають дорослі із синдромом Едвардса?
У переважній більшості випадків діти, народжені із синдромом Едвардса, не доживають до дорослого віку. При повній формі цього захворювання, коли зайва хромосома є у кожній клітині тіла, 90% дітей помирає у віці до 1 року через серйозні аномалії розвитку внутрішніх органів. Навіть за умови хірургічного виправлення можливих дефектів і якісному догляді їх організм більш схильний до інфекційних захворювань. Цьому сприяють і порушення харчування, що зустрічаються у більшості дітей. Усе це пояснює найвищу смертність при синдромі Едвардса. При легшій мозаїчній формі, коли частина клітин в організмі містить аномальний набір хромосом, виживання дещо більше. Однак навіть у цих випадках до дорослого віку доживають поодинокі пацієнти. Їх зовнішній вигляд визначається уродженими аномаліями, які були присутні при народженні ( заяча губа, деформована вушна раковина, та ін.). Основним же симптомом, що є у всіх без винятку дітей, є серйозне відставання в розумовому розвитку. Доживши до дорослого віку, дитина із синдромом Едвардса є глибоким олігофреном ( IQ менше 20, що відповідає найважчому ступеню розумової відсталості). В цілому ж у медичній літературі описуються поодинокі випадки, коли діти із синдромом Едвардса доживали до повнолітнього віку. Через це накопичено занадто мало об'єктивних даних, щоб говорити про зовнішніх ознакахцього захворювання у дорослих.
Діагностика генетичної патології
В даний час існують три основні етапи діагностики синдрому Едвардса, кожен з яких включає декілька можливих методів. Оскільки це захворювання є невиліковним, батькам слід звернути увагу на можливості цих методів та скористатися ними. Більшість аналізів проводиться у спеціальних центрах пренатальної діагностики, де є вся необхідна техніка для пошуку генетичних захворювань. Однак навіть консультація у лікаря-генетика чи неонатолога може виявитися корисною. Діагностика синдрому Едвардса можлива на наступних етапах:
- діагностика до моменту зачаття;
- діагностика під час внутрішньоутробного розвитку;
- діагностика після народження
Діагностика до моменту зачаття
Діагностика до моменту зачаття дитини є ідеальним варіантомАле, на жаль, на сучасному етапі розвитку медицини її можливості дуже обмежені. Лікарі можуть за допомогою декількох методів припустити підвищену ймовірність народження дитини з хромосомним захворюванням, але не більше. Річ у тім, що з синдромі Едвардса, у принципі, порушення в батьків виявити не можна. Дефектна статева клітина з 24 хромосомами є лише однією з багатьох тисяч. Тому сказати напевно до моменту зачаття, чи народиться дитина з цим захворюванням, не можна.Основними методами діагностики до моменту зачаття є:
- Сімейний анамнез. Сімейний анамнез є докладним опитуванням обох батьків про їх родовід. Лікаря цікавлять будь-які випадки спадкових ( і особливо хромосомних) захворювань у сім'ї. Якщо хоча б один із батьків нагадує випадок трисомії ( синдром Едвардса, Дауна, Патау), це сильно підвищує ймовірність народження хворої дитини. Проте ризик однаково становить трохи більше 1%. При повторних випадках цих захворювань у предків ризик багаторазово зростає. По суті, аналіз зводиться до консультації у неонатолога чи генетика. Попередньо батьки можуть постаратися зібрати докладнішу інформацію про своїх предків ( бажано на 3 – 4 коліна). Це підвищить точність цього методу.
- Виявлення факторів ризику. Основним фактором ризику, що об'єктивно підвищує ризик хромосомних аномалій, є вік матері. Як уже говорилося вище, у матерів після 40 років ймовірність народження дитини із синдромом Едвардса багаторазово зростає. За деякими даними, після 45 років ( вік матері) майже кожна п'ята вагітність супроводжується хромосомною патологією. Більшість із них закінчується викиднем. Іншими факторами є перенесені інфекційні захворювання, хронічні хвороби, шкідливі звички. Однак їхня роль у діагностиці значно нижча. Точної відповіді на питання, чи буде зачата дитина із синдромом Едвардса, цей метод теж не дає.
- Генетичний аналіз батьків. Якщо попередні методи зводилися до опитування батьків, то генетичний аналіз є повноцінним дослідженням, яке потребує наявності спеціальної апаратури, реактивів та кваліфікованих фахівців. У батьків береться кров, з якої у лабораторії виділяють лейкоцити. Після обробки спеціальними речовинами в цих клітинах добре видно хромосоми на стадії поділу. У такий спосіб складається каріотип батьків. У переважній більшості випадків він нормальний ( при хромосомних порушеннях, які можуть бути виявлені, ймовірність продовження роду мізерно мала). Крім того за допомогою спеціальних маркерів ( фрагменти молекулярних ланцюжків) можна виявити ділянки ДНК з дефектними генами. Однак тут будуть виявлені не хромосомні порушення, а генетичні мутації, які безпосередньо не впливають на ймовірність синдрому Едвардса. Таким чином, генетичний аналіз батьків до моменту зачаття, незважаючи на складність та високу вартість, також не дає однозначної відповіді щодо прогнозів на цю патологію.
Діагностика під час внутрішньоутробного розвитку
У період внутрішньоутробного розвитку існує кілька способів, які можуть прямо чи опосередковано підтвердити наявність у зародка хромосомної патології. Точність цих методів значно вища, тому що лікарі мають справу не з батьками, а з самим організмом плода. Для вивчення доступний як сам зародок, так і його клітини із власною ДНК. Цей етап називається також пренатальною діагностикою і є найважливішим. У цей час можна підтвердити діагноз, попередити батьків про наявність патології та при необхідності перервати вагітність. Якщо ж жінка вирішить народжувати і новонароджений живий, то лікарі матимуть можливість заздалегідь підготуватися до надання йому необхідної допомоги.Основними методами дослідження в рамках пренатальної діагностики є:
- Ультразвукове дослідження ( УЗД) . Цей методє неінвазивним, тобто передбачає пошкодження тканин матері чи плода. Він повністю безпечний та рекомендований для всіх вагітних жінок у рамках пренатальної діагностики ( незалежно від їх віку чи підвищеного ризику для хромосомних захворювань). Стандартна програма передбачає, що УЗД треба робити тричі ( на 10 – 14, 20 – 24 та 32 – 34 тижні вагітності). Якщо лікар передбачає можливість вроджених аномалій розвитку, можуть бути проведені і незаплановані УЗД. Про синдром Едвардса може говорити відставання плода в розмірах та масі, велика кількість навколоплідних вод, видимі аномалії розвитку. мікроцефалія, деформація кісток). Ці порушення з високою ймовірністю говорять про важкі генетичні захворювання, але синдром Едвардса остаточно підтвердити все ж таки неможливо.
- Амніоцентез. Амніоцентез є цитологічним ( клітинний) аналіз навколоплідних вод. Лікар акуратно вводить спеціальну голку під контролем апарату УЗД. Прокол робиться у місці, де немає петель пупкового канатика. За допомогою шприца береться необхідне дослідження кількість амніотичної рідини. Процедуру можна проводити у всіх триместрах вагітності, але оптимальним терміном для діагностики хромосомних порушень є період після 15 тижнів вагітності. Частота ускладнень ( аж до спонтанного переривання вагітності) становить до 1%, тому процедуру не варто проводити за відсутності будь-яких показань. Після забору навколоплідних вод проводиться обробка одержаного матеріалу. Вони рідини є клітини з поверхні шкіри малюка, які містять зразки його ДНК. Саме їх перевіряють на наявність генетичних захворювань.
- Кордоцентез. Кордоцентез є найбільш інформативним методом пренатальної діагностики. Після знеболювання та під контролем апарату УЗД лікар проколює за допомогою спеціальної голки посудину, що проходить у пуповині. Таким чином, одержують зразок крові ( до 5 мл) дитини, що розвивається. Техніка виконання аналізу аналогічна така для дорослих. Даний матеріал можна з високою точністю досліджувати щодо різних генетичних аномалій. У тому числі можна зробити каріотипування плода. За наявності додаткової 18-ї хромосоми можна говорити про підтверджений синдром Едвардса. Даний аналіз рекомендується проводити після 18-го тижня вагітності ( оптимально 22 – 25 тижнів). Частота можливих ускладнень після кордоцентезу становить 15-2%.
- Біопсія хоріону.Хоріон є однією з зародкових оболонок, що містить клітини з генетичною інформацією плода. Це дослідженняпередбачає пункцію матки під наркозом через передню черевну стінку. За допомогою спеціальних біопсійних щипців беруть зразок тканини для аналізу. Потім проводиться стандартне генетичне дослідження одержаного матеріалу. Для діагностики синдрому Едвардса робиться каріотипування. Оптимальним терміном щодо біопсії хоріона вважають 9 – 12 тиждень вагітності. Частота ускладнень становить 2 – 3%. Основною перевагою, що відрізняє його від інших методів, є швидкість отримання результату ( вже через 2 – 4 дні).
Діагностика після народження
Діагностика синдрому Едвардса після народження є найлегшою, швидкою та точною. На жаль, на цей момент вже сталася поява на світ дитини з тяжкою генетичною патологією, ефективного лікуванняякої в наш час поки що не існує. Якщо на етапі пренатальної діагностики захворювання не виявили ( або відповідні дослідження не проводились), то підозра на синдром Едвардса з'являється одразу після народження. Дитина зазвичай доношена або навіть переношена, але її маса все одно нижча за середній показник. Крім того, привертають увагу деякі вроджені дефекти, про які йшлося вище. Якщо їх помічають, проводять генетичний аналіз на підтвердження діагнозу. У дитини береться кров для аналізу. Однак на даному етапі підтвердити наявність синдрому Едвардса є неголовною проблемою.Основним завданням при народженні дитини з цією патологією є виявлення аномалій у розвитку внутрішніх органів, які зазвичай призводять до смерті у перші місяці життя. Саме на їх пошук спрямована більшість діагностичних процедурбезпосередньо після народження.
Для виявлення вад у розвитку внутрішніх органів застосовують наступні методидослідження:
- ультразвукове дослідження черевної порожнини;
- амніоцентез, кордоцентез та ін.) становлять певну небезпеку ускладнень і не проводяться без спеціальних показань. Основними показаннями вважається наявність у роді випадків хромосомних захворювань та вік матері старше 35 років. Програма діагностики та ведення пацієнтки на всіх етапах вагітності може бути змінена лікарем за потребою.
Прогноз для дітей із синдромом Едвардса
Враховуючи множинні порушення розвитку, які притаманні синдрому Едвардса, прогноз для новонароджених із цим діагнозом майже завжди несприятливий. Статистичні данні ( з різних незалежних досліджень) кажуть, що більше половини дітей ( 50 – 55%
) не доживають до тримісячного віку. Перший день народження вдається відсвяткувати менше ніж 10% малюків. Ті діти, які доживають до старшого віку, мають серйозні проблеми зі здоров'ям і потребують постійного догляду. Для продовження життя нерідко необхідні складні хірургічні операціїна серці, нирках чи інших внутрішніх органах. Виправлення вроджених дефектів та постійний кваліфікований догляд, по суті, є єдиним лікуванням. У дітей з класичною формоюсиндрому Едвардса ( повною трисомією 18) шансів на нормальне дитинство або скільки-небудь тривале життя практично немає. При частковій трисомії або мозаїчній формі синдрому прогноз дещо кращий. Середня тривалість життя при цьому збільшується до кількох років. Це пояснюється тим, що аномалії розвитку при легших формах не ведуть так швидко до смерті дитини. Проте основна проблема, а саме серйозне відставання в розумовому розвитку, властива всім без винятку хворим. При досягненні підліткового віку немає шансів на продовження потомства ( статева зрілість зазвичай не настає), ні на можливість роботи ( навіть механічної, що не потребує особливих навичок). Існують спеціальні центри для догляду за дітьми з вродженими захворюваннями, де хворим на синдром Едвардса забезпечують догляд і по можливості сприяють їхньому інтелектуальному розвитку. При достатніх зусиллях з боку лікарів та батьків дитина, яка прожила більше року, може навчитися посміхатися, реагувати на рух, самостійно підтримувати становище тіла або харчуватися ( за відсутності вад системи травлення). Таким чином, ознаки розвитку все ж таки спостерігаються.
Висока дитяча смертність при цьому захворюванні пояснюється великою кількістю вад розвитку внутрішніх органів. Вони непомітні безпосередньо при народженні, але є практично у всіх хворих. У перші місяці життя діти зазвичай помирають від зупинки серця чи дихання.
Найчастіше вади розвитку спостерігаються в наступних органах та системах:
- опорно-руховий апарат ( кістки та суглоби, включаючи череп);
- серцево-судинна система;
- Центральна нервова система;
- травна система;
- сечостатева система;
- інші порушення.
Опорно-руховий апарат
Основними вадами у розвитку опорно-рухового апарату є аномальне положення пальців та викривлення стоп. У стегновому суглобі спостерігається зведення ніг таким чином, що коліна майже стикаються, а стопи дивляться трохи убік. Нерідко у дітей із синдромом Едвардса виявляється незвичайно коротка грудина. Це деформує грудну клітину в цілому і створює проблеми з диханням, які посилюються в міру зростання, навіть якщо самі легені не торкнулися.Дефекти розвитку черепа є переважно косметичними. Однак такі вади як вовча паща, заяча губа та високе небо створюють серйозні труднощі з годуванням дитини. Нерідко до проведення операцій із виправлення цих дефектів дитини переводять на парентеральне харчування (у вигляді крапельниць з поживними розчинами). Іншим варіантом є використання гастростоми – спеціального зонда, через який їжа потрапляє у шлунок. Його встановлення потребує окремого хірургічного втручання.
Загалом вади розвитку опорно-рухового апарату не створюють прямої загрози життю дитини. Однак побічно вони впливають на його зростання та розвиток. Частота таких змін у хворих на синдром Едвардса становить близько 98%.
Серцево-судинна система
Вади розвитку серцево-судинної системи є основною причиною смерті в ранньому дитячому віці. Справа в тому, що подібні порушення трапляються майже у 90% випадків. Найчастіше вони серйозно порушують процес транспорту крові організмом, призводячи до вираженої серцевої недостатності. Більшість серцевих патологій може бути виправлено хірургічним шляхом, але не кожній дитині можна провести таку складну операцію.Найбільш частими аномаліями з боку серцево-судинної системи є:
- незарощення міжпередсердної перегородки;
- незарощення міжшлуночкової перегородки;
- зрощення стулок клапанів ( або, навпаки, їх недорозвинення);
- коарктація ( звуження) аорти.
Центральна нервова система
Найбільш характерною пороком з боку центральної нервової системи є недорозвинення мозолистого тіла та мозочка. Це причина самих різноманітних порушень, зокрема і розумової відсталості, що у 100% дітей. Крім того, порушення на рівні головного та спинного мозку викликають аномальний тонус м'язів та схильність до судом або спастичних скорочень м'язів.Травна система
Частота вад травної системи при синдромі Едвардса становить до 55%. Найчастіше ці аномалії розвитку становлять серйозну загрозу життю дитини, оскільки не дозволяють їй нормально засвоювати. поживні речовини. Харчування в обхід природних органів травлення сильно послаблює організм і посилює стан дитини.Найбільш частими вадамирозвитку з боку травної системи є:
- дивертикул Меккеля ( сліпий відросток у тонкій кишці );
- атрезія стравоходу ( заростання його просвіту, через що їжа не проходить у шлунок);
- атрезія жовчних шляхів ( накопичення жовчі у міхурі).
Сечостатева система
Найбільш серйозні вади з боку сечостатевої системипов'язані з порушенням роботи нирок. У ряді випадків спостерігається атрезія сечоводів. Нирка з одного боку може бути дубльована або зрощена з тканинами, що лежать поруч. Якщо є порушення фільтрації, в організмі з часом починають накопичуватися токсичні продукти життєдіяльності. Крім того, може спостерігатися зростання артеріального тиску і порушення в роботі серця. Серйозні аномалії розвитку нирок становлять пряму загрозу життю.Інші порушення
Іншими можливими порушеннями розвитку є грижі ( пупкова, пахвинна). Можуть виявлятися і дискові грижі хребта, які призведуть до неврологічним проблемам. З боку очей іноді спостерігається мікрофтальмія ( маленький розмір очних яблук).Сукупність цих вад розвитку зумовлює високу дитячу смертність. У більшості випадків, якщо синдром Едвардса діагностовано на ранніх етапах вагітності, лікарі рекомендують робити аборт за медичними показаннями. Проте остаточне рішення приймає сама пацієнтка. Незважаючи на всю серйозність захворювання і поганий прогноз багато хто воліє сподіватися на краще. Але, на жаль, найближчим часом серйозних зрушень у методах діагностики та лікування синдрому Едвардса, зважаючи на все, не передбачається.
