Trisomija na 19. paru kromosoma. Kromosomske abnormalnosti u djece

Kromosomi su nuklearne strukture koje sadrže molekulu DNK i dizajnirane su za pohranu i prijenos genetskih informacija. U ljudskim somatskim stanicama svaka takva struktura predstavljena je u dvije kopije. Trisomija je vrsta genetske patologije u kojoj stanice imaju tri homologna kromosoma umjesto dva. Ovaj poremećaj nastaje tijekom oplodnje i dovodi do fetalne smrti ili razvoja teških nasljednih sindroma. Budući da danas ne postoje učinkovite metode za liječenje takvih bolesti, prenatalna dijagnostika ima izuzetno važnu ulogu.

Od 23 para kromosoma, 22 su identična u oba spola; nazivaju se autosomi. 23. par predstavljen je spolnim kromosomima i razlikuje se kod muškaraca (XY) i žena (XX). Među autosomnim poremećajima najčešće su trisomije 21, 13 i 18 kromosoma. Druge patologije su neodržive i dovode do spontanog pobačaja rani stadiji trudnoća.

Uzroci

• U većini slučajeva, trisomija se javlja slučajno kao posljedica kršenja divergencije kromosoma tijekom stanične diobe tijekom formiranja roditeljskih zametnih stanica (85% slučajeva povezano je s jajetom, a 15% sa spermom). U jednoj od faza mejoze (anafaza) oba kromosoma, umjesto da se odvoje, idu na isti pol. Kao rezultat, spolna stanica, koji sadrži diploidni set kromosoma. Takva anomalija dovodi do razvoja potpunih oblika aneuploidije, odnosno svaka stanica u tijelu će imati abnormalni kariotip.
• Drugi uzrok trisomije je mutacija koja nastaje nakon oplodnje, na rani stadiji embriogeneza. U tom će slučaju samo dio stanica imati abnormalni set kromosoma. Ovo stanje se naziva mozaicizam i povoljnije je od sindroma potpune trisomije. Teško je dijagnosticirati ovu patologiju, osobito u okviru prenatalne dijagnoze.

Razvoj trisomije je slučajan i slabo povezan s čimbenicima okoliš, stanje ljudskog zdravlja.

Koje su vrste trisomija?

1. Sindrom trisomije 21. kromosoma. Trisomija 21 naziva se Downov sindrom. Manifestira se kombinacijom različitih patologija, od kojih su glavne poremećeni intelektualni razvoj, nedostaci kardiovaskularnog i probavnog sustava, kao i specifičan izgled.
   Mogućnosti suvremene medicine i pedagogije omogućuju takvim ljudima integraciju u društvo i vođenje aktivnog načina života. Štoviše, njihov prosječni životni vijek je oko 60 godina.
2. Trisomija kromosoma 18. Sindrom trisomije 18 naziva se Edwardsov sindrom. Ovo je ozbiljna patologija, koja u većini slučajeva dovodi do preranog rođenja ili spontanog pobačaja. Čak i ako je beba rođena u terminu, očekivani životni vijek rijetko prelazi godinu dana.
3. Klinički se očituje malformacijama središnjeg živčanog sustava, kostura i unutarnjih organa. Takvoj djeci se dijagnosticira teška mentalna retardacija, mikrocefalija, rascjep usne, rascjep nepca i mnogi drugi poremećaji.
4. Patauov sindrom. Patauov sindrom je uzrokovan trisomijom 13. kromosoma. Klinički se očituje mikrocefalijom, razvojnim poremećajima središnjeg živčanog sustava, teškom mentalnom retardacijom, srčanim manama, transpozicijom krvnih žila, višestrukim defektima unutarnjih organa. Očekivano trajanje života ovisi o obliku sindroma. U prosjeku ne prelazi godinu dana, iako 2-3% takve djece doživi deset godina.
5. Trisomija spolnih kromosoma. Sindromi trisomije spolnih kromosoma imaju blažu manifestaciju, bez prijetnje životu i onesposobljavanja razvojnih mana. U pravilu, takvi pacijenti imaju oštećenu reproduktivnu funkciju, a može se dijagnosticirati i intelektualna invalidnost različitog stupnja. Kao rezultat toga, mogu imati problema s ponašanjem i socijalizacijom.

Dijagnostika

Do danas ne postoje metode za liječenje kromosomskih bolesti. Pomoć takvim pacijentima je simptomatsko liječenje te stvaranje uvjeta za njihov maksimum mogući razvoj. U tom smislu postavlja se pitanje metoda rane (prenatalne) dijagnostike genetskih patologija, kako bi roditelji mogli odvagnuti svoje mogućnosti rehabilitacije takvog djeteta i donijeti odluku o njegovoj sudbini.

Općenito, prenatalne dijagnostičke metode možemo podijeliti na invazivne i neinvazivne. Neinvazivne metode uključuju:

• određivanje biokemijskih markera;
• DNK istraživanja.

Invazivne dijagnostičke metode (amniocenteza, biopsija korionskih resica) omogućuju uzimanje genetskog materijala fetusa za proučavanje i konačnu dijagnozu. Takve metode istraživanja nose određene rizike i stoga se propisuju samo kada je indicirano.

Prije nekog vremena, proučavanje kariotipa fetalnih stanica bila je jedina metoda za prepoznavanje kromosomskih abnormalnosti. Sada postoje nježniji, ali ništa manje pouzdani dijagnostičke tehnike, temeljen na proučavanju slobodno cirkulirajuće fetalne DNK u majčinoj krvi. Riječ je o neinvazivnom prenatalnom DNK testu – NIPT. Karakterizira ga visoka osjetljivost i specifičnost, što vam omogućuje određivanje prisutnosti patologije u 99,9% slučajeva. Temelji se na korištenju visokotehnoloških molekularno-genetičkih metoda koje omogućuju izolaciju fetalne DNK iz majčine krvi i ispitivanje na prisutnost različitih mutacija. Test je apsolutno siguran - pacijent samo treba donirati krv iz vene.

Prednosti provođenja NIPT u medicinsko genetskom centru "Genomed":

• svestranost. Test je prikladan za širok raspon pacijenata, uključujući surogat majke, višeplodne trudnoće i trudnoće s jajnom stanicom donora;
• dostupnost. Koriste se testni sustavi razvijeni u Rusiji. To vam omogućuje smanjenje troškova bez gubitka kvalitete istraživanja. Relativno niska cijena u usporedbi s analozima, omogućuje provođenje istraživanja za širok raspon klijenata;
• pouzdanost – rezultati naših testova potvrđeni su kliničkim ispitivanjima i omogućuju nam otkrivanje genetskih abnormalnosti u 99,9% slučajeva;
• brzina analize - vremenski okvir je 7-10 dana. To skraćuje razdoblje čekanja, štedi emocionalne resurse roditelja i daje im više vremena za donošenje odluka o trudnoći.

Ne može se precijeniti važnost pravovremene dijagnoze trenutno neizlječivih kromosomskih abnormalnosti. Roditelji moraju imati potpunu informaciju o mogućnostima razvoja takve djece, mogućnostima njihove rehabilitacije, integracije u društvo, te na temelju tih podataka donijeti odluku o rađanju ili prekidu trudnoće. NIPT test omogućuje dobivanje potrebnih podataka u najkraćem mogućem roku s visokom dijagnostičkom točnošću bez rizika za zdravlje majke i nerođenog djeteta.

Osim dijagnostike uobičajenih sindroma trisomije, naša poliklinika nudi dijagnostiku i drugih genetskih patologija:

• autosomno recesivno - fenilketonurija, cistična fibroza, heterokromatoza, itd.;
• mikrodelecije - Smith-Magenisov sindrom, Wolf-Hirschhornov sindrom, delecija 22q, 1p36;
• aneuploidija na spolnim kromosomima - Turnerov, Klinefelterov, Jacobsov sindrom, triploidija X sindrom.

Odabir potrebnog panela vrši se nakon konzultacija s genetičarom.

Jedan od gorućih problema suvremene medicinske genetike je utvrđivanje etiologije i patogeneze nasljedne bolesti. Citogenetske i molekularne studije imaju visoku dijagnostičku informativnost i vrijednost u rješavanju ovog problema, budući da se kromosomske abnormalnosti javljaju s učestalošću od 4 do 34% u različitim nasljednim sindromima.

Kromosomski tAU sindromi velika grupa patološka stanja koji nastaje kao posljedica abnormalnosti u broju i/ili strukturi ljudskih kromosoma. Kliničke manifestacije kromosomskih poremećaja opažaju se od rođenja i nemaju progresivni tijek, stoga je ta stanja ispravnije nazvati sindromima, a ne bolestima.

Učestalost kromosomskih sindroma je 5-7 na 1000 novorođenčadi. Kromosomske abnormalnosti javljaju se vrlo često iu zametnim i u somatskim ljudskim stanicama.

U radu se ispituju nasljedni sindromi uzrokovani numeričkim mutacijama kromosoma tAU trisomije (trisomija 21 tAU Downov sindrom, trisomija 18 tAU Edwardsov sindrom, trisomija 13 tAU Patauov sindrom, trisomija 8 tAU Varkanyijev sindrom, trisomija X 947, XXX).

Svrha rada je: proučavanje citogenetičkih i kliničke manifestacije trisomije, mogući rizici i dijagnostičke metode.

uzrok manifestacije trisomija human

POGLAVLJE 1 NUMERIČKE KROMOSOMSKE MUTACIJE

Aneuploidija (starogrčki ἀν- tAF negativni prefiks + εὖ tAF potpuno + πλόος tAF pokušaj + εἶδος tAF vrsta) tAF je nasljedna promjena u kojoj broj kromosoma u stanicama nije višekratnik glavnog skupa. Može se izraziti, na primjer, u prisutnosti dodatnog kromosoma (n + 1, 2n + 1, itd.) ili u nedostatku bilo kojeg kromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, itd.). Aneuploidija se može pojaviti ako se homologni kromosomi jednog ili više parova ne odvoje tijekom anafaze I mejoze.

U tom su slučaju oba člana para usmjerena na isti pol stanice, a zatim mejoza dovodi do stvaranja gameta koje sadrže jedan ili više kromosoma više ili manje od normale. Ovaj fenomen je poznat kao nedisjunkcija.

Kada se spolna stanica s kromosomom koji nedostaje ili viškom spoji s normalnom haploidnom gametom, nastaje zigota s neparnim brojem kromosoma: umjesto bilo koja dva homologa, takva zigota može imati tri ili samo jedan.

Zigota s manje od normalnog diploidnog broja autosoma obično se ne razvije, ali zigote s viškom kromosoma ponekad su sposobne za razvoj. Međutim, iz takvih zigota u većini slučajeva razvijaju se jedinke s izraženim anomalijama.

Oblici aneuploidije:

Monosomija tAF je prisutnost samo jednog od para homolognih kromosoma. Primjer monosomije kod ljudi je Turnerov sindrom koji karakterizira prisutnost samo jednog spolnog (X) kromosoma. Genotip takve osobe je X0, spol je ženski. Takvim ženama nedostaju uobičajena sekundarna spolna obilježja i karakterizirane su niskim rastom i bliskim bradavicama. Pojava među stanovništvom zapadne Europe je 0,03%.

U slučaju velike delecije na kromosomu, to se ponekad naziva djelomična monosomija, kao što je Cri de Cat sindrom.

Trisomija tAF Trisomija je pojava dodatnog kromosoma u kariotipu. Najpoznatiji primjer trisomije je Downova bolest, koja se često naziva i trisomija 21. Trisomija na kromosomu 13 rezultira Patauovim sindromom, a na kromosomu 18, Edwardsovim sindromom. Sve navedene tAF trisomije su autosomne. Drugi autosomni trisomici nisu održivi, ​​umiru u maternici i, očito, izgubljeni su u obliku spontanih pobačaja. Pojedinci s dodatnim spolnim kromosomima sposobni su za život. Štoviše, kliničke manifestacije dodatnih X ili Y kromosoma mogu biti prilično suptilne.

Ostali slučajevi autosomne ​​nedisjunkcije:

Pobačaj s trisomijom 16

Trisomija 9 Trisomija 8 (Varkanijev sindrom).

Slučajevi nedisjunkcije spolnih kromosoma:

XXX (žene bez fenotipskih karakteristika, 75% imaju različite stupnjeve mentalne retardacije, alalije. Često nedostatan razvoj folikula u jajnicima, preuranjena neplodnost i rana menopauza (potrebno je promatranje endokrinologa). Nositeljice XXX su plodne, iako rizik od spontanih pobačaja i kromosomskih poremećaja u potomaka je u blagom porastu u odnosu na prosjek; učestalost javljanja je 1:700)

XXY, Klinefelterov sindrom (muškarci s nekim sekundarnim ženskim spolnim obilježjima; neplodni; testisi slabo razvijeni, malo dlaka na licu, ponekad se razvijaju mliječne žlijezde; obično nizak stupanj mentalnog razvoja)

XYY: visoki muškarci s različitim razinama mentalnog razvoja.

Tetrasomija i pentasomija

Tetrasomija (4 homologna kromosoma umjesto para u diploidnom skupu) i pentasomija (5 umjesto 2) iznimno su rijetke. Primjeri tetrasomije i pentasomije kod ljudi su kariotipovi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. U pravilu, s povećanjem broja "dodatnih" kromosoma, povećava se ozbiljnost i ozbiljnost kliničkih simptoma.

Priroda i ozbiljnost kliničkih simptoma za različite vrste kromosomskih preraspodjela određeni su stupnjem poremećaja genetske ravnoteže i, kao posljedicu, homeostaze u ljudskom tijelu. Mogu se primijetiti samo neki opći obrasci kliničkih manifestacija kromosomskih sindroma.

Nedostatak kromosomskog materijala dovodi do izraženijih kliničkih manifestacija nego njegov višak. Djelomične monosomije (delecije) u određenim regijama kromosoma praćene su izraženijim kliničkim manifestacijama nego parcijalne trisomije (duplikacije), što je posljedica gubitka niza gena nužnih za rast i diferencijaciju stanica. U ovom slučaju, strukturne i kvantitativne promjene kromosoma, u kojima su lokalizirani geni izraženi u ranoj embriogenezi, često su smrtonosne i nalaze se kod pobačaja i mrtvorođenih. Potpune monosomije na autosomima, kao i trisomije na kromosomima 1, 5, 6, 11 i 19 dovode do smrti embrija u ranoj fazi razvoja. Najčešće su trisomije na kromosomima 8, 13, 18 i 21.

Većina kromosomskih sindroma uzrokovanih anomalijama augosoma karakterizirana je prenatalnom pothranjenošću (mala težina djeteta tijekom trudnoće), malformacijama dvaju ili više organa i sustava, kao i kašnjenjem u ranom psihomotornom razvoju, mentalna retardacija i smanjenje tjelesnog razvoja djeteta. U djece s kromosomskom patologijom često se otkriva povećanje broja takozvanih stigmi disembriogeneze ili manjih razvojnih anomalija. U slučaju prisutnosti pet ili više takvih stigmi, one govore o povećanju praga stigmatizacije kod osobe. Stigme disembriogeneze uključuju prisutnost jaza u obliku sandale između prvog i drugog nožnog prsta, dijastemu (povećanje udaljenosti između prednjih sjekutića), rascjep vrha nosa i druge.

Anomalije spolnih kromosoma, za razliku od augosomskih sindroma, nisu karakterizirane prisutnošću izraženog intelektualnog deficita, neki pacijenti imaju normalan ili čak natprosječan mentalni razvoj. Većina pacijenata s abnormalnostima spolnih kromosoma doživi neplodnost i spontani pobačaj. Treba napomenuti da neplodnost i spontani pobačaj zbog abnormalnosti spolnih kromosoma i augosoma imaju različite uzroke. U slučaju autosomnih abnormalnosti, prekid trudnoće često je uzrokovan prisutnošću kromosomskih preraspodjela koje nisu kompatibilne s normalnim embrionalnim razvojem ili eliminacijom zigota, embrija i fetusa koji su neuravnoteženi u kromosomskom materijalu. Uz abnormalnosti spolnih kromosoma, u većini slučajeva trudnoća i trudnoća su nemogući zbog abnormalnosti sperme ili aplazije ili teške hipoplazije vanjskih i unutarnjih spolnih organa. Općenito, abnormalnosti spolnih kromosoma rezultiraju manje teškim kliničkim simptomima od autosomnih abnormalnosti.

Ozbiljnost kliničkih manifestacija ovisi o omjeru normalnih i abnormalnih staničnih klonova.

Potpuni oblici kromosomskih abnormalnosti karakterizirani su težim kliničkim manifestacijama od mozaičkih.

Dakle, uzimajući u obzir sve kliničke, genetske i genealoške podatke bolesnika s kromosomskim sindromom, indikacije za istraživanje kariotipa u djece i odraslih su sljedeće:

tAv niska porođajna težina novorođenčeta tijekom donošene trudnoće;

TAV kongenitalne malformacije dvaju ili više organa i sustava;

TAV kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava u kombinaciji s oligofrenijom;

tAv nediferencirana oligofrenija;

tAV neplodnost i ponovni pobačaj;

Prisutnost uravnoteženog kromosomskog preustroja kod roditelja ili braće i sestara probanda.

2. POGLAVLJE.KLINIČKE I GENETIČKE ZNAČAJKE TRIZOMIJA

Najčešći tip kvantitativnih kromosomskih abnormalnosti su trisomija i tetrasomija u jednom od parova. Kod živorođene djece najčešće su trisomije autosoma 8, 9, 13, 18, 21 i 22. Kada se trisomija pojavi u drugim autosomima (osobito velikim metacentričnim i submetacentričnim), embrij nije održiv i umire u ranim fazama intrauterinog razvoja. Monosomije za sve autosome također imaju smrtonosan učinak.

Postoje dvije ontogenetske varijante trisomije: translokacijska i redovita. Prva opcija rijetko djeluje kao etiološki čimbenik i čini ne više od 5% svih slučajeva autosomne ​​trisomije. Translokacijske varijante sindroma kromosomske trisomije mogu se pojaviti u potomaka nositelja uravnoteženih kromosomskih preraspodjela (najčešće Robertsonove ili recipročne translokacije i inverzije), a također nastaju de novo.

Preostalih 95% slučajeva autosomne ​​trisomije predstavlja regularna trisomija. Postoje dva glavna oblika pravilne trisomije: potpuna i mozaična. U ogromnoj većini slučajeva (do 98%) nalaze se potpuni oblici, čija pojava može biti uzrokovana i gametskim mutacijama (nedisjunkcija ili anafazno zaostajanje kromosoma tijekom mejotičke diobe jedne gamete) i prisutnošću uravnoteženih kromosomskih preraspodjela u svim stanicama roditelja.

U rijetkim slučajevima dolazi do nasljeđivanja kvantitativnih kromosomskih preraspodjela od roditelja koji imaju puni oblik trisomije (na primjer, na X ili 21 kromosomu).

Mozaični oblici trisomije čine oko 2% svih slučajeva i karakterizirani su različitim omjerom normalnih i trisomičnih staničnih klonova, što određuje varijabilnost kliničkih manifestacija.

Prikazane su glavne kliničke i citogenetske karakteristike triju najčešćih varijanti potpunih autosomnih trisomija u ljudi.

Tipično, trisomija se javlja zbog kršenja divergencije homolognih kromosoma u anafazi mejoze I. Kao rezultat toga, oba homologna kromosoma završavaju u jednoj stanici kćeri, a niti jedan od bivalentnih kromosoma ne završava u drugoj stanici kćeri (kao što je stanica se naziva nulizomična). Ponekad, međutim, trisomija može biti rezultat kršenja odvajanja sestrinskih kromatida u mejozi II. U tom slučaju dva potpuno identična kromosoma završe u jednoj gameti koja će, oplođena normalnim spermijem, dati trisomsku zigotu. Ova vrsta kromosomske mutacije koja dovodi do trisomije naziva se nedisjunkcija kromosoma. Razlike u ishodima poremećaja segregacije kromosoma u mejozi I i II ilustrirane su na slici. 1. Autosomne ​​trisomije nastaju zbog nedisjunkcije kromosoma, koja se opaža uglavnom u oogenezi, ali se autosomna nedisjunkcija također može pojaviti u spermatogenezi. Nedisjunkcija kromosoma također se može pojaviti na rani stadiji fragmentacija oplođenog jajašca. U tom slučaju u tijelu je prisutan klon mutiranih stanica, koji može zauzeti veći ili manji dio organa i tkiva i ponekad dati kliničke manifestacije slične onima koje se opažaju kod obične trisomije.

Razlozi nedisjunkcije kromosoma ostaju nejasni. Poznata činjenica o povezanosti nedisjunkcije kromosoma (osobito kromosoma 21) i dobi majke još uvijek nema jednoznačnu interpretaciju. Neki istraživači vjeruju da bi to moglo biti posljedica značajnog vremenskog razdoblja između konjugacije kromosoma i formiranja kijazmi, koje se javljaju kod ženskog fetusa, tj. prilično rano i s divergencijom kromosoma u dijakinezi uočenoj u žena u generativne dobi. Posljedica starenja oocita može biti poremećaj u formiranju vretena i drugi poremećaji u mehanizmima dovršetka mejoze I. Verzija o izostanku stvaranja kijazmi u mejozi I u ženskog fetusa, koja je neophodna za kasniju normalnu segregaciju kromosoma, također se razmatra.

Nedisjunkcija u mejozi I Nedisjunkcija u mejozi II

Riža. 1. Mejotička nedisjunkcija

POGLAVLJE 3. TRISOMIJA NA KROMOSOMU 21, ILI DOWNOV SINDROM

3.1 Citogenetske karakteristike Downovog sindroma

Najčešća od trisomija i općenito jedna od najčešćih nasljednih bolesti je trisomija 21 ili Downov sindrom. Citogenetsku prirodu Downovog sindroma utvrdio je J. Lejeune 1959. Sindrom se javlja s prosječnom učestalošću od 1 na 700 živorođene djece, ali učestalost sindroma ovisi o dobi majke i raste s njezinim porastom. Kod žena starijih od 45 godina stopa rađanja pacijenata s Downovim sindromom doseže 4%.

Citogenetski uzroci Downovog sindroma su regularna trisomija tAF 95%, translokacije kromosoma 21 na druge kromosome tAF 3% i mozaicizam tAF 2%. Molekularne genetičke studije omogućile su identificiranje kritične regije kromosoma 21 odgovorne za glavne kliničke manifestacije Downovog sindroma, tAF 21q22.

Downov sindrom također može biti uzrokovan Robertsonovom translokacijom. Ako su uključeni kromosomi 21 i 14, što je čest slučaj, rezultat može biti zigota s trisomijom 21, što će rezultirati djetetom s Downovim sindromom. Za Robertsonove translokacije koje uključuju kromosom 21, rizik od rađanja takvog djeteta je 13% ako je nositelj translokacije majka, a 3% ako je nositelj tAF otac. Mogućnost rađanja djeteta s Downovom bolešću roditeljima s Robertsonovom translokacijom, koja uključuje kromosom 2/, mora se stalno imati na umu, budući da je rizik ponovnog rođenja oboljelog djeteta drugačiji kod redovite trisomije 21, uzrokovane nedisjunkcijom kromosoma i trisomija 21, povezana s nositeljem, zbog Robertsonove translokacije jednog od roditelja. U slučaju gdje je Robertsonova translokacija rezultat spajanja dugih krakova kromosoma 21, sve gamete bit će neuravnotežene: 50% će imati dva kromosoma 21, a 50% će biti nulisomski na kromosomu 21. U obitelji u kojoj jedna roditelja koji je nositelj takve translokacije, sva će djeca imati Downov sindrom.

Rizik od recidiva regularne trisomije 21 je otprilike 1:100 i ovisi o dobi majke. Kod obiteljske translokacije stope rizika variraju od 1 do 3% ako je nositelj translokacije otac, te od 10 do 15% ako je nositelj translokacije majka. Kao što je već navedeno, u rijetkim slučajevima translokacije 21q21q, rizik recidiva je 100%.

Riža. 2 Shematski prikaz kariotipa muškarca koji boluje od Downovog sindroma. Nedisjunkcija G21 kromosoma u jednoj od gameta dovela je do trisomije na ovom kromosomu

Dakle, citogenetske varijante Downovog sindroma su raznolike. Međutim, većina (94tAF95%) su slučajevi jednostavne potpune trisomije 21 kao posljedice nedisjunkcije kromosoma u mejozi. Štoviše, majčin doprinos nedisjunkcije ovim gametskim oblicima bolesti je 80%, a očinski doprinos tAF-u samo 20%. Razlozi ove razlike su nejasni.Mali (oko 2%) udio djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike (47+21/46). Otprilike 3% bolesnika s Downovim sindromom ima translokacijski oblik grisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Gotovo 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja nositelja, a 50% tAF translokacija nastaje de novo.

Omjer dječaka i djevojčica među novorođenčadima s Downovim sindromom je 1:1.

3.2 Kliničke manifestacije Downovog sindroma

Downov sindrom, trisomija 21, tAF je najviše proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700 i 1:800, te nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika među roditeljima iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke, a manjim dijelom i o dobi oca (slika 3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) opažena je kod žena koje rano rađaju (prije 18. godine). Slijedom toga, za populacijske usporedbe učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom, potrebno je uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godina, među svim rodiljama) . Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, s oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Zbog prepolovljenja broja žena koje rađaju nakon 35 godina, u posljednjih 15 godina u Bjelorusiji i Rusiji broj djece s Downovim sindromom smanjio se za 17-20%. Poznato je povećanje učestalosti s povećanjem dobi majke, no pritom je potrebno razumjeti da većinu djece s Downovim sindromom rađaju majke mlađe od 30 godina. Povezano je sa veliki broj trudnoća u ovoj dobnoj skupini u usporedbi sa starijom skupinom.

Riža. 3 Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

U literaturi se opisuje rađanje djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim razdobljima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama).

Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Klinički simptomi Downovog sindroma su različiti: uključuju kongenitalne malformacije, poremećaje postnatalnog razvoja živčanog sustava, sekundarnu imunodeficijenciju itd.

Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8tAF10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar stavlja ispravna dijagnoza Downov sindrom u rodilištu barem

Riža. 4 Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, makroglosija okruglog lica i epikantus otvorenih usta, hipertelorizam, široki hrbat nosa, strabizam)

90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), okruglo spljošteno lice, ravan dorzum nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik, brahicefaliju i deformirane uši (Sl. 4).

Tri figure prikazuju fotografije djece različite dobi, a sve imaju karakteristične značajke i znakove disembriogeneze.

Karakteristično hipotonija mišića u kombinaciji s labavošću zglobova (slika 5). Često postoje urođene srčane mane, klinodaktilija, karakteristične promjene u dermatoglifiki (četveroprsti, ili VlobezyanyaV, nabor na dlanu sl. 5.6, dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa itd.) . Gastrointestinalni defekti su rijetki. Učestalost bilo kojeg simptoma u 100% slučajeva, osim niskog rasta, nije zabilježena. U tablici Na slikama 5.2 i 5.3 prikazana je učestalost vanjskih znakova Downovog sindroma i većih prirođenih malformacija unutarnjih organa.

Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na temelju učestalosti kombinacije više simptoma (tablica 1 i 2). Za postavljanje dijagnoze najvažniji su sljedećih 10 znakova, od kojih prisutnost 4tAF5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom: 1) spljoštenost profila lica (90%); 2) odsutnost refleksa sisanja (85%); 3) hipotonija mišića (80%); 4) Mongoloidni oblik oka (80%); 5) višak kože na vratu (80%); 6) mlitavost zglobova (80%); 7) displastična zdjelica (70%); 8) displastične (deformirane) uši (40%); 9) klinodaktilija malog prsta (60%); 10) četveroprstni pregib (poprečna linija) na dlanu (40%). Za dijagnozu je od velike važnosti dinamika tjelesnog i psihičkog razvoja djeteta. S Downovim sindromom, oboje kasne. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Odgoda u mentalni razvoj dolazi do imbecilnosti ako se ne koriste posebne nastavne metode. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva pri učenju. IQ (10) jako varira među djecom (od 25 do 75). Reakcija djece s Downovim sindromom na čimbenike okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Iz tog razloga djeca s Downovim sindromom često boluju od upale pluća i imaju teške infekcije u djetinjstvu. Imaju manjak tjelesne težine i teški nedostatak vitamina.

Stol 1. Najčešći vanjski znakovi Downovog sindroma (prema G.I. Lazyuk s dodatnim)

Vice i znak	Učestalost, % od ukupnog broja pacijenata
Mozak lubanje i lice	98,3
Brahicefalija	81,1
Mongoloidni dio palpebralnih fisura	79,8
Epicanthus	51,4
Ravni nosni most	65,9
Usko nepce	58,8
Veliki isplaženi jezik	9
Deformirane uši	43,2
Mišićno-koštani. sustav, udovi	100,0
Niskog rasta	100,0
Deformacija prsnog koša	26,9
Kratke i široke četke	64,4
Klinodaktilija malog prsta	56,3
Skraćena srednja falanga petog prsta šake s jednim fleksionim naborom	?
Nabor s četiri prsta na dlanu	40,0
Razmak u obliku sandale	?
Oči	72,1
Brushfield pjege	68,4
katarakta	32,2
Strabizam	9

Tablica 2. Glavne kongenitalne malformacije unutarnjih organa s Downovim sindromom (prema G.I. Lazyuku s dodacima)

Pogođeni sustav i porok	Učestalost % ukupnog broja pacijenata
Kardiovaskularni sustav	53,2
Defekt ventrikularnog septuma	31,4
Atrijski septalni defekt	24,3
Otvoreni atrioventrikularni kanal	9
Anomalije velikih krvnih žila	23,1
Probavni organi	15,3
Atrezija ili duodenalna stenoza	6,6
Atrezija jednjaka	0,9
Atrezija rektuma i anusa	1,1
Megakolon	1,1
Mokraćni sustav (hipoplazija bubrega, hidroureter, hidronefroza)	5,9

Urođene malformacije unutarnjih organa i smanjena kondicija djece s Downovim sindromom često dovode do smrtni ishod u prvih 5 godina.

Posljedica promijenjenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) su leukemije, koje se često nalaze u bolesnika s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza provodi se s kongenitalnom hipotireozom i drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetička studija kod djece indicirana je i za sumnju na Downov sindrom i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rađanja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke za planiranje trudnoće kod žena starije dobne skupine, budući da je rizik vezan uz dob prilično nizak, osobito uzimajući u obzir mogućnosti prenatalna dijagnoza.

Nezadovoljstvo pacijenata često izaziva oblik komunikacije o Downovom sindromu kod djeteta. Dijagnoza Downovog sindroma na temelju fenotipskih karakteristika obično se može postaviti odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima reći barem o svojim sumnjama što je prije moguće nakon poroda. Nije praktično u potpunosti informirati roditelje djeteta s Downovim sindromom odmah nakon poroda. Morate dati dovoljno informacija da odgovorite na njihova trenutna pitanja i podržite ih do dana kada je moguć detaljniji razgovor. Neposredna informacija treba sadržavati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika te opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se roditelji barem djelomično oporave od stresa poroda, obično unutar 1 dana. Do tog vremena oni imaju skup pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Na ovaj sastanak su pozvana oba roditelja. U tom je razdoblju prerano roditelje opterećivati ​​svim informacijama o bolesti, budući da je za shvaćanje ovih novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Uzaludno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "Barem će uvijek voljeti i uživati ​​u glazbi" su neoprostivi. Važno je napomenuti da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

Terapijska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah. Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Prehrana treba biti potpuna. Potrebna je pažljiva njega bolesnog djeteta i zaštita od štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavna zanimanja i osnovati obitelji.

POGLAVLJE 3. EDWARDSOV SINDROM TAU TRISOMIJA 18

Citogenetske studije obično otkrivaju regularnu trisomiju 18. Kao i kod Downovog sindroma, postoji odnos između učestalosti trisomije 18 i dobi majke. U većini slučajeva, višak kromosoma je majčinog podrijetla. Oko 10% trisomije 18 uzrokovano je mozaicizmom ili neuravnoteženim preraspodjelama, najčešće Robertsonovim translokacijama.

Riža. 7 Trisomija kariotipa 18

Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma je 1:5000 i 1:7000 novorođenčadi. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja oboljelih djevojčica još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju tijekom cijelog trajanja trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 8-9 prikazuju razvojne nedostatke karakteristične za Edwardsov sindrom. Prije svega, to su višestruke kongenitalne malformacije facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa.

Riža. 8 Novorođenče s VaVaVaVa VaSl. 9 Karakteristika Edwardsovog sindroma. Edwardsov sindrom Istaknut potiljak; položaj prstiju Vamicrogenia; fleksor (dob djeteta 2 mjeseca) položaj šake

Lubanja je dolihocefalnog oblika; donja čeljust i otvor za usta su mali; palpebralne fisure su uske i kratke; uši su deformirane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi su fleksorni položaj šaka, nenormalno razvijeno stopalo (peta strši i visi), prvi prst je kraći od drugog. Spina bifida i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma samo se djelomično manifestiraju kod svakog bolesnika. Učestalost pojedinih urođenih mana data je u tablici. 3.

Tablica3. Glavni urođeni defekti u Edwardsovom sindromu (prema G.I. Lazyuk)

OPĆA PITANJA

Kromosomske bolesti velika su skupina nasljednih bolesti s višestrukim prirođenim malformacijama. Temelje se na kromosomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija skraćeno se zajednički nazivaju "kromosomske abnormalnosti".

Nozološka identifikacija najmanje triju kromosomskih bolesti kao kliničkih sindroma kongenitalnih razvojnih poremećaja izvršena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.

Najčešću bolest, trisomiju 21, klinički je opisao 1866. engleski pedijatar L. Down i nazvala ju je “Downov sindrom”. Nakon toga, uzrok sindroma opetovano je podvrgnut genetskoj analizi. Iznesene su sugestije o dominantnoj mutaciji, kongenitalnoj infekciji ili kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-kromosoma kao zasebnog oblika bolesti napravio je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner također opisuje ovaj sindrom. Prema imenima ovih znanstvenika, monosomija na X kromosomu naziva se Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi uglavnom se koristi naziv "Turnerov sindrom", iako nitko ne osporava zasluge N.A. Šereševski.

Anomalije u sustavu spolnih kromosoma u muškaraca (trisomija XXY) prvi je kao klinički sindrom opisao G. Klinefelter 1942. godine.

Navedene bolesti postale su predmetom prvih kliničkih citogenetskih studija provedenih 1959. godine. Dešifriranjem etiologije sindroma Down, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otvorilo se novo poglavlje u medicini - kromosomske bolesti.

U 60-im godinama XX. stoljeća. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika u potpunosti je uspostavljena kao specijalnost. Uloga hro-

* Ispravljeno i dopunjeno sudjelovanjem dr. biol. znanosti I.N. Lebedeva.

mosomske i genomske mutacije u humanoj patologiji, dešifrirana je kromosomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija, utvrđena je učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.

Uz proučavanje kromosomskih bolesti kao prirođenih stanja, započela su intenzivna citogenetička istraživanja u onkologiji, posebice leukemije. Uloga kromosomskih promjena u rast tumora pokazalo se vrlo značajnim.

Kako su citogenetičke metode, posebice diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, napredovale, otvorile su se nove mogućnosti za otkrivanje dotad neopisanih kromosomskih sindroma i uspostavljanje odnosa između kariotipa i fenotipa za male promjene u kromosomima.

Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih kromosoma i kromosomskih bolesti tijekom 45-50 godina, nastala je doktrina kromosomske patologije koja ima veliku važnost u suvremenoj medicini. Ovaj smjer u medicini uključuje ne samo kromosomske bolesti, već i patologiju prenatalnog razdoblja (spontani pobačaji, pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, bolest zračenja). Broj opisanih tipova kromosomskih abnormalnosti približava se brojci od 1000, od kojih nekoliko stotina oblika imaju klinički definiranu sliku i nazivaju se sindromima. Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti neophodna je u praksi liječnika različitih specijalnosti (genetičara, opstetričara-ginekologa, pedijatra, neurologa, endokrinologa itd.). Sve moderne multidisciplinarne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.

O kliničkoj važnosti kromosomske patologije može se procijeniti učestalost abnormalnosti prikazanih u tablici. 5.1 i 5.2.

Tablica 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s kromosomskim abnormalnostima

Tablica 5.2. Ishod poroda na 10 000 trudnoća

Kao što je vidljivo iz tablica, citogenetski sindromi čine veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% među spontanim pobačajima u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne retardacije. Općenito, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 0,7-0,8% živorođene djece, a kod žena koje rode nakon 35 godina, vjerojatnost da će imati dijete s kromosomskom patologijom povećava se na 2%.

ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA

Etiološki čimbenici kromosomske patologije su sve vrste kromosomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi se nalaze samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija na autosomima, polisomija na spolnim kromosomima (tri-, tetra- i pentasomija), a od monosomija samo monosomija X.

Što se tiče kromosomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve vrste istih (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). S kliničkog i citogenetskog gledišta brisanje u jednom od homolognih kromosoma znači nedostatak regije ili djelomičnu monosomiju za tu regiju, i dupliciranje- ekscesna ili djelomična trisomija. Suvremene metode molekularne citogenetike omogućuju otkrivanje malih delecija na razini gena.

Recipročan(uzajamno) translokacija bez gubitka dijelova kromosoma koji su u njemu uključeni naziva se uravnotežena. Kao i inverzija, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosaču. Međutim

kao rezultat složeni mehanizmi crossing over i smanjenje broja kromosoma tijekom stvaranja gameta kod nositelja uravnoteženih translokacija i inverzija mogu nastati neuravnotežene gamete oni. gamete s djelomičnom disomijom ili djelomičnom nulisomijom (normalno je svaka gameta monosomična).

Translokacija između dva akrocentrična kromosoma s gubitkom njihovih kratkih krakova rezultira stvaranjem jednog meta ili submetacentričnog kromosoma umjesto dva akrocentrična. Takve se translokacije nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nositelji imaju monosomiju na kratkim kracima dvaju akrocentričnih kromosoma. Međutim, takvi nositelji su zdravi, jer se gubitak kratkih krakova dvaju akrocentričnih kromosoma nadoknađuje radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma. Nositelji Robertsonovih translokacija mogu proizvesti 6 tipova gameta (sl. 5.1), ali nulisomalne gamete trebale bi dovesti do monosomije autosoma u zigoti, a takve se zigote ne razvijaju.

Riža. 5.1. Tipovi gameta u nositeljima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalno); 2 - monosomija 14 i 21 s Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulisomija 21; 6 - nulisomija 14

Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije na akrocentričnim kromosomima je ista.

U slučaju terminalnih delecija u oba kraka kromosoma, prstenasti kromosom. Pojedinac koji je naslijedio prstenasti kromosom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva terminalna područja kromosoma.

Riža. 5.2. Izokromosomi X duž dugih i kratkih krakova

Ponekad kromosomski prijelom prolazi kroz centromeru. Svaki krak odvojen nakon replikacije ima dvije sestrinske kromatide povezane preostalim dijelom centromere. Sestrinske kromatide istog kraka postaju krakovi istog kro-

mosoma (sl. 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj se kromosom počinje replicirati i prenositi od stanice do stanice kao neovisna jedinica zajedno s ostatkom skupa kromosoma. Takvi se kromosomi nazivaju izokromosomi. Imaju isti set gena na svojim ramenima. Bez obzira na mehanizam nastanka izokromosoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihova prisutnost uzrokuje kromosomsku patologiju, jer se radi i o djelomičnoj monosomiji (za krak koji nedostaje) i o djelomičnoj trisomiji (za sadašnji krak).

Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 načela koja omogućuju točnu karakterizaciju oblika kromosomske patologije i njezinih varijanti u subjektu.

Prvo načelo je karakterističan za kromosomsku ili genomsku mutaciju(triploidija, jednostavna trisomija na 21. kromosomu, djelomična monosomija itd.) uzimajući u obzir određeni kromosom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.

Klinička slika kromosomske patologije određena je tipom genomske ili kromosomske mutacije, s jedne strane i

pojedinog kromosoma – s druge strane. Nozološka podjela kromosomske patologije temelji se, dakle, na etiološkom i patogenetskom principu: za svaki oblik kromosomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (kromosom, segment) i od čega se sastoji genetski poremećaj (nedostatak). ili višak kromosomskog materijala). Diferencijacija kromosomske patologije na temelju kliničke slike nije značajna, jer različite kromosomske abnormalnosti karakterizira velika zajednička pojava razvojnih poremećaja.

Drugi princip - određivanje vrste stanica u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametske mutacije dovode do potpunih oblika kromosomskih bolesti. Kod takvih osoba sve stanice nose kromosomsku abnormalnost naslijeđenu iz spolne stanice.

Ako se kromosomska abnormalnost dogodi u zigoti ili u ranim fazama cijepanja (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametskih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dvije vrste ili više). Ovi oblici kromosomskih bolesti nazivaju se mozaik.

Za pojavu mozaičnih oblika, čija se klinička slika podudara s punim oblicima, potrebno je najmanje 10% stanica s abnormalnim sklopom.

Treći princip - identificiranje generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastala je iznova u spolnim stanicama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedni ili obiteljski oblici).

OKO nasljedne kromosomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u stanicama roditelja, uključujući spolne žlijezde. To također mogu biti slučajevi trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X sindromom proizvode normalne i disomične gamete. Ovo podrijetlo disomičnih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. Nedisjunkcija kromosoma u pojedinca s trisomijom. Većina nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezana je s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) kromosoma i inverzijama u zdravih roditelja. Klinički značajne kromosomske abnormalnosti u tim su slučajevima nastale zbog složenih kromosomskih preraspodjela tijekom mejoze (konjugacija, crossing over).

Dakle, za točnu dijagnozu kromosomske bolesti potrebno je odrediti:

Vrsta mutacije;

Kromosom koji je uključen u proces;

Oblik (pun ili mozaik);

Pojava u rodovnici je sporadičan ili naslijeđen slučaj.

Takva dijagnoza moguća je samo citogenetskim pregledom bolesnika, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.

UČINCI KROMOSOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGENEZI

Kromosomske abnormalnosti uzrokuju poremećaj ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sistemske regulacije koja se razvijala tijekom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki učinci kromosomskih i genomskih mutacija očituju u svim fazama ontogeneze i, moguće, čak i na razini gameta, utječući na njihovu formaciju (osobito kod muškaraca).

Za ljude je karakteristična visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacijskog razvoja zbog kromosomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici embrionalnog razvoja čovjeka mogu se naći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev “Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: povijesni aspekti i moderni koncept” na CD-u.

Proučavanje primarnih učinaka kromosomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih nedugo nakon otkrića kromosomskih bolesti i traje do danas. Glavni učinci kromosomskih abnormalnosti očituju se u dvije povezane varijante: smrtnost i kongenitalne malformacije.

Smrtnost

Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci kromosomskih abnormalnosti počinju manifestirati već u stadiju zigote, što je jedan od glavnih čimbenika intrauterine smrti, koja je kod ljudi prilično visoka.

Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos kromosomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prva 2 tjedna nakon oplodnje), jer u tom razdoblju trudnoća još nije dijagnosticirana ni klinički ni laboratorijski. Ipak, neke informacije o raznolikosti kromosomskih poremećaja u najranijim stadijima razvoja embrija mogu se dobiti iz rezultata predimplantacijske genetske dijagnostike kromosomskih bolesti koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Molekularno citogenetskim metodama analize pokazalo se da učestalost numeričkih kromosomskih abnormalnosti u prijeimplantacijskim embrijima varira između 60-85% ovisno o skupinama pregledanih pacijenata, njihovoj dobi, indikacijama za dijagnostiku, kao i broju kromosoma. analizirani tijekom fluorescentne hibridizacije in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinih blastomera. Do 60% embrija u fazi morule od 8 stanica ima mozaičnu kromosomsku konstituciju, a od 8 do 17% embrija, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima kaotičan kariotip: različite blastomere unutar takvih embrija nose razne opcije numerički kromosomski poremećaji. Među kromosomskim abnormalnostima u prijeimplantacijskim embrijima identificirane su trisomija, monosomija pa čak i nulisomija autosoma, sve moguće opcije kršenja broja spolnih kromosoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.

Tako visoka razina kariotipskih anomalija i njihova raznolikost svakako negativno utječu na uspješnost predimplantacijskih stadija ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s kromosomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.

Ovakvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da poremećaj genomske ravnoteže zbog razvoja nekog specifičnog oblika kromosomske abnormalnosti dovodi do diskordinacije uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućem stupnju razvoja (temporalni faktor) ili na pripadajućem mjestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je približno 1000 gena lokaliziranih na svim kromosomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, kromosomska anomalija

malia remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međustanične interakcije, stanična diferencijacija itd.).

Brojna citogenetička istraživanja materijala spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođene djece omogućuju objektivnu procjenu učinaka različitih vrsta kromosomskih abnormalnosti u prenatalnom razdoblju individualnog razvoja. Letalni ili dismorfogenetski učinak kromosomskih abnormalnosti otkriva se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, fetalni rast i razvoj). Ukupan doprinos kromosomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što se trudnoća ranije prekine, veća je vjerojatnost da je to posljedica abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovane kromosomskom neravnotežom. Kod pobačaja starih 2-4 tjedna (embrij i njegove ovojnice), kromosomske abnormalnosti otkrivaju se u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 50% pobačaja. U pobačajima u drugom tromjesečju takve se anomalije nalaze u 25-30% slučajeva, au fetusima koji su umrli nakon 20. tjedna trudnoće - u 7% slučajeva.

Među perinatalno mrtvim fetusima učestalost kromosomskih abnormalnosti je 6%.

Najteži oblici kromosomske neravnoteže javljaju se kod ranih pobačaja. To su poliploidije (25%), potpune autosomne ​​trisomije (50%). Trisomije za neke autosome (1; 5; 6; 11; 19) izuzetno su rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliku morfogenetsku važnost gena u tim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u predimplantacijskom razdoblju ili remete gametogenezu.

Visoko morfogenetsko značenje autosoma još je izraženije u potpunim autosomnim monosomijama. Potonji se rijetko otkrivaju čak iu materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog učinka takve neravnoteže.

Kongenitalne malformacije

Ako kromosomska abnormalnost nema smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njezine posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve kromosomske abnormalnosti (osim uravnoteženih) dovode do urođenih mana

razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici kromosomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirschhornov sindrom, mačji krik itd.).

Učinci uzrokovani uniparentalnim disomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko “Nasljedne bolesti određene uniparentalnim disomima i njihova molekularna dijagnostika.”

Učinci kromosomskih abnormalnosti u somatskim stanicama

Uloga kromosomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov utjecaj na razvoj patoloških procesa u ranim razdobljima ontogeneze (zabluda, spontani pobačaj, mrtvorođenče, kromosomske bolesti). Njihovi učinci mogu se vidjeti tijekom cijelog života.

Kromosomske abnormalnosti koje nastaju u somatskim stanicama u postnatalnom razdoblju mogu izazvati razne posljedice: ostati neutralne za stanicu, uzrokovati smrt stanice, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti javljaju se u somatskim stanicama stalno s niskom učestalošću (oko 2%). Normalno, takve stanice eliminira imunološki sustav ako se očituju kao strane. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tijekom translokacija, delecije), kromosomske abnormalnosti postaju uzrok malignog rasta. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloičnu leukemiju. Zračenje i kemijski mutageni uzrokuju kromosomske aberacije. Takve stanice umiru, što uz djelovanje drugih čimbenika pridonosi razvoju radijacijske bolesti, aplazije koštana srž. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju stanica s kromosomskim aberacijama tijekom starenja.

PATOGENEZA

Unatoč dobroj proučenosti kliničke slike i citogenetike kromosomskih bolesti, njihova patogeneza, čak i općenito, još uvijek je nejasna. Opća shema za razvoj složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i dovode do pojave složenih fenotipova kromosomskih bolesti nije razvijena. Ključna karika u razvoju kromosomske bolesti u bilo kojem

oblik nije identificiran. Neki autori sugeriraju da je ova veza neravnoteža genotipa ili kršenje opće ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne daje ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora nekim specifičnim biokemijskim ili staničnim mehanizmima realizirati u fenotip (kliničku sliku) bolesti.

Sistematizacija podataka o mehanizmima poremećaja kromosomskih bolesti pokazuje da se za sve trisomije i djelomične monosomije mogu razlikovati 3 vrste genetskih učinaka: specifični, semispecifični i nespecifični.

Specifično učinci bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (kod trisomije njihov broj raste, kod monosomije se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaska specifičnih biokemijskih učinaka potvrdili su ovu poziciju samo za nekoliko gena ili njihovih produkata. Često, s numeričkim kromosomskim poremećajima, ne postoji strogo proporcionalna promjena u razini ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u stanici. Dakle, studije pacijenata s Downovim sindromom omogućile su identificiranje 3 skupine gena smještenih na 21. kromosomu, ovisno o promjenama u razini njihove aktivnosti tijekom trisomije. Prva skupina uključuje gene čija razina ekspresije značajno premašuje razinu aktivnosti u disomičnim stanicama. Pretpostavlja se da ti geni određuju formiranje glavnog klinički znakovi Down sindrom, registriran u gotovo svim pacijentima. Drugu skupinu činili su geni čija se razina ekspresije djelomično preklapa s razinom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ti geni određuju nastanak varijabilnih znakova sindroma, koji se ne opažaju kod svih bolesnika. Konačno, treća skupina uključuje gene čija je razina ekspresije u disomičnim i trisomičnim stanicama bila praktički ista. Čini se da je najmanje vjerojatno da će ti geni biti uključeni u formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena koji se nalaze na 21. kromosomu i eksprimiraju se u limfocitima te 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prvim dvjema skupinama. Neki primjeri takvih gena dati su u tablici. 5.3.

Tablica 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju nastanak kliničkih znakova Downovog sindroma kod trisomije 21

Kraj tablice 5.3

Biokemijska studija fenotipa kromosomskih bolesti još nije dovela do razumijevanja patogeneze kongenitalnih poremećaja morfogeneze koji nastaju kao posljedica kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. Još uvijek je teško povezati otkrivene biokemijske abnormalnosti s fenotipskim karakteristikama bolesti na razini organa i sustava. Promjena u broju alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. S kromosomskom bolešću uvijek se značajno mijenja aktivnost drugih enzima ili broj proteina čiji su geni lokalizirani na kromosomima koji nisu uključeni u neravnotežu. Ni u jednom slučaju nije otkriven protein marker za kromosomske bolesti.

Poluspecifični učinci u kromosomskim bolestima može biti uzrokovan promjenom broja gena koji su normalno prezentirani u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomske proteine, kontraktilne proteine ​​aktin i tubulin. Ovi proteini obično kontroliraju ključne faze metabolizma stanica, procese stanične diobe i međustanične interakcije. Koji su fenotipski učinci ove neravnoteže?

skupine gena, još uvijek nije poznato kako se nadoknađuje njihov manjak ili višak.

Nespecifični učinci kromosomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterokromatina u stanici. Važna uloga heterokromatina u diobi stanica, rastu stanica i drugim biološkim funkcijama je nesumnjiva. Dakle, nespecifični i djelomično semispecifični učinci približavaju nas staničnim mehanizmima patogeneze, koji svakako imaju presudnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.

Velika količina činjeničnog materijala omogućuje usporedbu kliničkog fenotipa bolesti s citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).

Ono što je zajedničko svim oblicima kromosomskih bolesti je mnogostrukost lezija. To su kraniofacijalna dismorfija, kongenitalne malformacije unutarnjih i vanjskih organa, usporen intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcija živčanog, endokrinog i imunološkog sustava. Za svaki oblik kromosomskih bolesti uočeno je 30-80 različitih abnormalnosti koje se djelomično preklapaju (koincidiraju) u različitim sindromima. Samo manji broj kromosomskih bolesti očituje se kao strogo definirana kombinacija razvojnih abnormalnosti, koja se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.

Patogeneza kromosomskih bolesti razvija se u ranom prenatalnom razdoblju i nastavlja se u postnatalnom razdoblju. Višestruke kongenitalne malformacije, kao glavna fenotipska manifestacija kromosomskih bolesti, formiraju se u ranoj embriogenezi, stoga su u razdoblju postnatalne ontogeneze već prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sustava objašnjava neke zajedničke kliničke slike različitih kromosomskih bolesti.

Fenotipska manifestacija kromosomskih abnormalnosti, t.j. Formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim čimbenicima:

Individualnost kromosoma ili njegove regije uključene u abnormalnost (specifičan skup gena);

Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, djelomična);

Veličina nedostajućeg (s delecijom) ili viška (s djelomičnom trisomijom) materijala;

Stupanj mozaičnosti tijela u smislu aberantnih stanica;

Genotip organizma;

Okolinski uvjeti (intrauterini ili postnatalni).

Stupanj odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene kromosomske abnormalnosti. Proučavajući kliničke podatke kod ljudi, u potpunosti je potvrđena relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija kromosoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trisomije u živorođene djece uočene su samo za autosome bogate heterokromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Ovo također objašnjava polisomiju (prije pentasomije) na spolnim kromosomima, u kojoj Y kromosom ima nekoliko gena, a dodatni X kromosomi su heterokromatski.

Klinička usporedba potpunog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku blaži. Čini se da je to zbog prisutnosti normalnih stanica koje djelomično kompenziraju genetsku neravnotežu. U individualnoj prognozi nema izravne veze između težine bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.

Dok proučavamo feno- i kariotipske korelacije s različitim opsegom kromosomske mutacije, ispada da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posljedica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata kromosoma. Neravnoteža u značajnoj količini kromosomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Dakle, specifični klinički simptomi Downovog sindroma pojavljuju se s trisomijom na segmentu dugog kraka kromosoma 21q22.1. Za razvoj sindroma “cry of cat” s delecijama kratkog kraka autosoma 5 najvažniji je srednji dio segmenta (5p15). Karakteristične značajke Edwardsovog sindroma povezane su s trisomijom na segmentu kromosoma 18q11.

Svaka kromosomska bolest karakterizira klinički polimorfizam, određen genotipom organizma i uvjetima okoline. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih odstupanja u razvoju. Dakle, 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom razdoblju, u 30% slučajeva djeca se rađaju s Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X kromosomu novorođenčadi (Shereshevsky-sindrom)

Turner) je 10% svih embrija monosomnih na X kromosomu (ostali umiru), a ako uzmemo u obzir smrt zigota X0 prije implantacije, tada živorođena djeca sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom čine samo 1%.

Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke su karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika već poznate i njihov se broj stalno povećava.

KLINIČKA I CITOGENETSKA ZNAČAJKA NAJČEŠĆIH KROMOSOMSKIH BOLESTI

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, najviše je proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700-1:800, i nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika kada su roditelji iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke i, u manjoj mjeri, o dobi oca (slika 5.3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) opažena je kod žena koje rano rađaju (prije 18. godine). Stoga je za populacijske usporedbe učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godina, u ukupnom broju žena rađati). Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, s oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Poznato je povećanje incidencije Downovog sindroma s povećanjem dobi majke, ali većinu djece s Downovim sindromom ipak rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na starije žene.

Riža. 5.3. Ovisnost nataliteta djece s Downovim sindromom o dobi majke

Literatura opisuje “grupiranje” rađanja djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim razdobljima u nekim zemljama (gradovi, pokrajine). Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije kromosoma u mejozi. Doprinos nedisjunkcije majke ovim gametskim oblicima bolesti je 85-90%, a nedisjunkcije oca samo 10-15%. Štoviše, približno 75% poremećaja događa se u prvom dijeljenju mejoze u majke, a samo 25% u drugom. Oko 2% djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47,+21/46). Otprilike 3-4% bolesnika ima translokacijski oblik trisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 translokacijskih oblika nasljeđuje se od roditelja nositelja, dok 3/4 translokacija nastaje de novo. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti koje se nalaze u Downovom sindromu prikazane su u tablici. 5.4.

Tablica 5.4. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti u Downovom sindromu

Omjer dječaka i djevojčica s Downovim sindromom je 1:1.

Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su i kongenitalne malformacije, i poremećaji postnatalnog razvoja živčanog sustava, i sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjerenom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar u rodilištu postavi točnu dijagnozu Downovog sindroma u najmanje 90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), brahicefaliju, okruglo spljošteno lice, ravan dorzum nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik i deformirane uši (Sl. 5.4). Mišićna hipoto-

Riža. 5.4.Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki hrbat nosa, šaranska usta, strabizam)

nia je u kombinaciji s labavošću zgloba (Sl. 5.5). Česte su urođene srčane mane, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglifa (četveroprsti ili “majmunski” nabor na dlanu (sl. 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni defekti su rijetki.

Riža. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom

Riža. 5.6.Dlanovi odraslog čovjeka s Downovim sindromom (pojačana boranost, četveroprsti ili “majmunski” nabor na lijevoj ruci)

Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na temelju kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova najvažniji su za postavljanje dijagnoze, a prisutnost njih 4-5 pouzdano ukazuje na Down sindrom:

Spljoštenost profila lica (90%);

Odsutnost refleksa sisanja (85%);

Mišićna hipotonija (80%);

Mongoloidni presjek palpebralnih fisura (80%);

Višak kože na vratu (80%);

Labavi zglobovi (80%);

Displastična zdjelica (70%);

Displastične (deformirane) uši (60%);

Klinodaktilija malog prsta (60%);

Četveroprsti nabor (poprečna linija) dlana (45%).

Dinamika tjelesnog i mentalnog razvoja djeteta od velike je važnosti za dijagnozu - s Downovim sindromom kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može doseći razinu imbecilnosti bez posebnih metoda podučavanja. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva pri učenju. kvocijent inteligencije (IQ) u različite djece može varirati od 25 do 75.

Reakcija djece s Downovim sindromom na utjecaje okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Iz tog razloga djeca s Downovim sindromom često boluju od upale pluća i imaju teške infekcije u djetinjstvu. Oni su pothranjeni i imaju tešku hipovitaminozu.

Urođene mane unutarnjih organa i smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina. Posljedica narušenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) su leukemije, koje se često javljaju u bolesnika s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom i drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike bolesnika neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih srodnika.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rođenja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke

mjere za ograničavanje rađanja kod žena starije dobne skupine, budući da je rizik vezan uz dob i dalje prilično nizak, posebno uzimajući u obzir mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Roditelji su često nezadovoljni načinom na koji ih liječnik informira o dijagnozi Downovog sindroma kod njihovog djeteta. Downov sindrom obično se može dijagnosticirati na temelju fenotipskih karakteristika odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je što prije nakon rođenja djeteta obavijestiti roditelje, barem o svojim sumnjama, ali ne treba u potpunosti upoznati roditelje bebe s dijagnozom. Morate dati dovoljno informacija kao odgovor na trenutna pitanja i održavati kontakt s roditeljima dok detaljniji razgovor ne bude moguć. Neposredna informacija treba sadržavati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika te opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se majka koliko-toliko oporavila od stresa poroda, obično 1. dan nakon rođenja. Do tog vremena majke imaju mnogo pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Važno je učiniti sve da na ovom sastanku budu prisutna oba roditelja. Dijete postaje predmet izravne rasprave. U tom je razdoblju prerano roditelje opterećivati ​​svim informacijama o bolesti, budući da je za shvaćanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Uzaludno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput: “Barem će uvijek voljeti i uživati ​​u glazbi” su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, a imajte na umu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju pojedinačno.

85% djece s Downovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na brigu državi. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz pravilnu obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi obitelji.

Terapijska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah.

Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Prehrana treba biti potpuna. Potrebna je pažljiva njega bolesnog djeteta i zaštita od štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u očuvanju života djece s Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne metode poučavanja, jačanja fizičko zdravlje od ranog djetinjstva neki oblici terapije lijekovima usmjereni na poboljšanje funkcija središnjeg živčanog sustava. Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavna zanimanja i osnovati obitelji. Prosječni životni vijek takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.

Patauov sindrom (trisomija 13)

Patauov sindrom identificiran je kao neovisni nosološki oblik 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s kongenitalnim malformacijama. Učestalost Patau sindroma među novorođenčadima je 1: 5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao posljedica nedisjunkcije kromosoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom majke) javlja se u 80-85% bolesnika. Preostali slučajevi uglavnom su posljedica prijenosa dodatnog kromosoma (točnije, njegovog dugog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Otkrivene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izokromosom, ne-Robertsonove translokacije), ali su iznimno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trisomičnih oblika i translokacijskih oblika se ne razlikuje.

Omjer spolova za Patau sindrom je blizu 1:1. Djeca s Patau sindromom rađaju se s pravom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod prosjeka), što se ne može objasniti blagim nedonoščem (prosječna gestacijska dob 38,3 tjedna). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom prati višestruke kongenitalne malformacije mozga i lica (slika 5.7). To je patogenetski jedinstvena skupina ranih (i stoga teških) poremećaja formiranja mozga, očne jabučice, kosti mozga i facijalnih dijelova lubanje. Opseg lubanje obično je smanjen, a česta je i trigonocefalija. Čelo je nagnuto, nisko; palpebralne fisure su uske, hrbat nosa udubljen, uši su niske i deformirane

Riža. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne fisure (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) uši; mikrogenija (a); fleksorni položaj ruku)

modificiran. Tipičan znak Patauovog sindroma je rascjep usne i nepca (obično obostrano). Defekti nekoliko unutarnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti septuma srca, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutarnjih spolnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (obično bilateralna i na šakama) i fleksorni položaj ruku. Učestalost različitih simptoma kod djece s Patauovim sindromom po sustavima je sljedeća: lice i moždani dio lubanje - 96,5%, mišićno-koštani sustav - 92,6%, središnji živčani sustav - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sustav - 79,4% , probavni organi - 50,6%, mokraćni sustav - 60,6%, spolni organi - 73,2%.

Klinička dijagnoza Patauovog sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih razvojnih nedostataka. Ako se sumnja na Patauov sindrom, indiciran je ultrazvuk svih unutarnjih organa.

Zbog teških kongenitalnih malformacija, većina djece s Patauovim sindromom umire u prvim tjednima ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine starosti). Međutim, neki pacijenti žive i nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija produljenja životnog vijeka bolesnika s Patauovim sindromom na 5 godina (oko 15% bolesnika), pa čak i do 10 godina (2-3% bolesnika).

Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckelov i Mohrov sindrom, Opitzova trigonocefalija) imaju određena obilježja koja se podudaraju s Patauovim sindromom. Odlučujući čimbenik u dijagnozi je proučavanje kromosoma. Citogenetička istraživanja indicirana su u svim slučajevima, pa tako i kod umrle djece. Točna citogenetička dijagnoza nužna je za predviđanje zdravlja buduće djece u obitelji.

Terapeutska skrb za djecu s Patau sindromom je nespecifična: operacije za kongenitalne malformacije (iz zdravstvenih razloga), restaurativno liječenje, pažljiva njega, prevencija prehlade i zaraznih bolesti. Djeca s Patauovim sindromom gotovo su uvijek duboki idioti.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trisomskim oblikom (gametna mutacija jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedivergencija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici iznimno su rijetki i u pravilu se radi o djelomičnim, a ne potpunim trisomijama. Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma među novorođenčadima je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja djevojčica među oboljelima još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 pokazuju nedostatke u Edwardsovom sindromu. Riječ je o višestrukim prirođenim malformacijama facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa. Lubanja je dolihocefalnog oblika; donja čeljust i otvor za usta su mali; palpebralne fisure su uske i kratke; uši su deformirane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta strši, luk se spušta), prvi prst je kraći od drugog. Spinalna

Riža. 5.8. Novorođenče s Edwardsovim sindromom (izbočeni zatiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)

Riža. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta je 2 mjeseca)

Riža. 5.10. Klackajuće stopalo (peta viri, luk se spušta)

Riža. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)

kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika samo su djelomično izraženi: lice i moždani dio lubanje - 100%, mišićno-koštani sustav - 98,1%, središnji živčani sustav - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sustav - 90,8% , probavni organi - 54,9%, mokraćni sustav - 56,9%, spolni organi - 43,5%.

Kao što je vidljivo iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na lubanji i licu, mišićno-koštanom sustavu te malformacije kardiovaskularnog sustava.

Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi (90% prije 1 godine) od komplikacija uzrokovanih urođenim malformacijama (asfiksija, upala pluća, crijevna opstrukcija, kardiovaskularno zatajenje). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je složena, stoga su citogenetička istraživanja indicirana u svim slučajevima. Indikacije za nju su iste kao i za trisomiju 13 (vidi gore).

Trisomija 8

Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi put su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece s mentalnom retardacijom, odsutnošću patele i drugim kongenitalnim malformacijama. Citogenetski je mozaicizam utvrđen na kromosomu iz skupine C ili D, budući da tada nije postojala individualna identifikacija kromosoma. Potpuna trisomija 8 obično je fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrijima i fetusima. Kod novorođenčadi trisomija 8 javlja se s učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične oblike. Zaključak o potpunoj trisomiji u 10% bolesnika temelji se na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da se isključi mozaicizam.

Trisomija 8 rezultat je nove mutacije (kromosomska nedisjunkcija) u ranim stadijima blastule, s izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije tijekom gametogeneze.

Nije bilo razlika u kliničkoj slici potpunih i mozaičnih oblika. Ozbiljnost kliničke slike vrlo varira.

Riža. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (invertirana donja usna, epicanthus, anomalous pinna)

Riža. 5.13. 10-godišnji dječak s trisomijom 8 (intelektualni invaliditet, velike stršeće uši s pojednostavljenim uzorkom)

Riža. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova s ​​trisomijom 8

Razlozi takvih varijacija nisu poznati. Nije pronađena korelacija između težine bolesti i udjela trisomičnih stanica.

Bebe s trisomijom 8 rađaju se u terminu. Dob roditelja ne razlikuje se od općeg uzorka.

Bolest je najkarakterističnija po odstupanjima u građi lica, defektima mišićno-koštanog sustava i mokraćnog sustava (Sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad rascjep), debele usne, izvrnuta donja usna (80,4%), velike uši s debelim režnjevima, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, aplazija patele (u 60,7%), duboki utori između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četveroznamenkasti nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni kralješci, nepotpuno zatvaranje spinalnog kanala), anomalije u obliku i položaju rebara ili dopunskih rebara.

Broj simptoma u novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.

S trisomijom 8, prognoza za fizički, mentalni razvoj i život je nepovoljna, iako su opisani pacijenti u dobi od 17 godina. S vremenom se kod pacijenata razvija mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosuma, kifoza, skolioza, abnormalnosti zgloba kuka, uska zdjelica, uska ramena.

Ne postoje specifične metode liječenja. Kirurški zahvati provode se prema vitalnim indikacijama.

Polisomija na spolnim kromosomima

Riječ je o velikoj skupini kromosomskih bolesti, koju predstavljaju različite kombinacije dodatnih X ili Y kromosoma, au slučaju mozaicizma i kombinacije različitih klonova. Ukupna učestalost polisomije na X- ili Y-kromosomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. To su uglavnom polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tablica 5.5 prikazuje vrste polisomije po spolnim kromosomima.

Tablica 5.5. Vrste polisomija na spolnim kromosomima u čovjeka

Općeniti podaci o učestalosti djece s abnormalnostima spolnih kromosoma prikazani su u tablici. 5.6.

Tablica 5.6. Približna učestalost djece s abnormalnostima spolnih kromosoma

Triplo-X sindrom (47,XXX)

Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1:1000. Žene s kariotipom XXX u potpunoj ili mozaičnoj verziji uglavnom imaju normalan fizički i psihički razvoj i obično se otkrivaju slučajno tijekom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u stanicama dva X kromosoma heterokromatinizirana (dva spolna kromatinska tjelešca), a samo jedno funkcionira, kao u normalne žene. U pravilu, žena s kariotipom XXX nema poremećaja u spolnom razvoju i ima normalnu plodnost, iako je rizik od kromosomskih abnormalnosti u potomstvu i spontanih pobačaja povećan.

Intelektualni razvoj je normalan ili na donjoj granici normale. Samo neke žene s triplo-X imaju problema reproduktivna funkcija(sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza itd.). Anomalije u razvoju vanjskih genitalija (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se tek kada temeljito ispitivanje, izraženi su beznačajno i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.

Rijetke su varijante sindroma X-polisomije bez Y kromosoma s više od 3 X kromosoma. S povećanjem broja dodatnih X kromosoma povećavaju se odstupanja od norme. U žena s tetra- i pentasomijom opisane su abnormalnosti u mentalnom razvoju, kraniofacijalna dismorfija, abnormalnosti zuba, kostura i spolnih organa. Međutim, žene čak i s tetrasomijom na X kromosomu imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećani rizik da će roditi djevojčicu s triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije tvore monosomne ​​i disomične stanice.

Klinefelterov sindrom

Uključuje slučajeve polisomije spolnih kromosoma u kojima postoje najmanje dva X kromosoma i najmanje jedan Y kromosom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u potpunoj i mozaičnoj verziji) javlja se s učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Varijante polisomije s velikim brojem X i Y kromosoma (vidi tablicu 5.6) su rijetke. Klinički se također odnose na Klinefelterov sindrom.

Prisutnost Y kromosoma određuje formiranje muškog spola. Prije puberteta dječaci se razvijaju gotovo normalno, samo s malim zaostatkom u mentalnom razvoju. Genetska neravnoteža zbog viška X kromosoma klinički se manifestira tijekom puberteta u obliku nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških spolnih obilježja.

Bolesnici su visoki, ženskog tipa tijela, ginekomastije i slabe dlakavosti lica, pazuha i stidne dlake (Slika 5.15). Testisi su smanjeni, histološki se otkriva degeneracija germinativnog epitela i hijalinoza sjemenih vrpci. Bolesnici su neplodni (azoospermija, oligospermija).

Sindrom disomije

na Y kromosomu (47,XYY)

Javlja se s učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim setom kromosoma malo se razlikuje od onih s normalnim kromosomskim setom u fizičkom i mentalnom razvoju. Nešto su iznad prosjeka visine, mentalno razvijeni i nisu dismorfični. Kod većine XYY osoba nema zamjetnih odstupanja u spolnom razvoju, hormonskom statusu ili plodnosti. Ne postoji povećani rizik od rađanja djece s kromosomskim abnormalnostima u XYY osoba. Gotovo polovica dječaka 47, XYY zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog usporenog razvoja govora, poteškoća u čitanju i izgovoru. Kvocijent inteligencije (IQ) u prosjeku je niži za 10-15 bodova. Karakteristike ponašanja uključuju nedostatak pažnje, hiperaktivnost i impulzivnost, ali bez izražene agresije ili psihopatološkog ponašanja. U 1960-70-ima je navedeno da je udio XYY muškaraca povećan u zatvorima i duševnim bolnicama, posebno među visokima. Trenutno se ove pretpostavke smatraju netočnima. Međutim, to je nemoguće

Riža. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visoka visina, ginekomastija, ženski tip stidnih dlaka

predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju XYY fetusa jednim od najtežih zadataka u genetičkom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.

Shereshevsky-Turnerov sindrom (45,H)

Ovo je jedini oblik monosomije kod živorođene djece. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45.X spontano se prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.

Učestalost Shereshevsky-Turnerovog sindroma je 1: 2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju, u svim stanicama nalaze se i drugi oblici kromosomskih abnormalnosti na spolnim kromosomima (45,X). To su delecije kratkog ili dugog kraka X kromosoma, izokromosoma, prstenastih kromosoma, kao i razne varijante mozaicizma. Samo 50-60% bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45,X). Jedini X kromosom u 80-85% slučajeva je majčinog podrijetla, a samo u 15-20% očevog podrijetla.

U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (općenito 30-40%) i rjeđim varijantama delecija, izokromosoma i prstenastih kromosoma.

Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarnih spolnih karakteristika;

Kongenitalne malformacije;

Niskog rasta.

Od strane reproduktivnog sustava postoji odsutnost spolnih žlijezda (agenezija gonada), hipoplazija maternice i jajovoda, primarna amenoreja, oskudna pubična i aksilarna dlakavost, nerazvijenost mliječnih žlijezda, manjak estrogena i višak gonadotropina hipofize. . Djeca s Shereshevsky-Turnerovim sindromom često (do 25% slučajeva) imaju razne urođene srčane i bubrežne mane.

Izgled pacijenata je prilično jedinstven (iako ne uvijek). U novorođenčadi i djece djetinjstvo kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima, limfni edem stopala (sl. 5.16), nogu, šaka i podlaktica. U školi, a posebno u adolescenciji, otkriva se zastoj u rastu, u

Riža. 5.16. Limfni edem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali konveksni nokti

Riža. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterigoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)

razvoj sekundarnih spolnih obilježja (sl. 5.17). U odraslih, skeletni poremećaji, kraniofacijalna dismorfija, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćenje metakarpalne i metatarzalne kosti, osteoporoza, bačvasti prsni koš, niska dlakavost na vratu, antimongoloidna incizija palpebralnih fisura, ptoza, epikantus , retrogenija, niski položaj ušiju su zabilježeni školjke Visina odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim čimbenicima, uključujući vrstu kromosomske patologije (monosomija, delecija, izokromosom). Mozaični oblici bolesti u pravilu imaju slabiju manifestaciju ovisno o omjeru klonova 46XX:45X.

Tablica 5.7 prikazuje podatke o učestalosti glavnih simptoma Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Tablica 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turnerovog sindroma i njihova pojava

Liječenje bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:

Rekonstruktivna kirurgija (kongenitalne malformacije unutarnjih organa);

Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);

Hormonsko liječenje(estrogeni, hormon rasta);

Psihoterapija.

Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući i korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost postizanja prihvatljive visine i vođenja punog života.

Sindromi djelomične aneuploidije

Ova velika skupina sindroma uzrokovana je kromosomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila početno (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili istovremeno oba učinka različitih izmijenjenih dijelovima kromosomske garniture. Do danas je otkriveno oko 1000 različitih varijanti kromosomskih mutacija, naslijeđenih od roditelja ili nastalih u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima kromosomskih sindroma smatraju se samo one preraspodjele (ima ih oko 100) za koje

Opisano je nekoliko probanda s podudaranjem prirode citogenetskih promjena i kliničke slike (korelacija kariotipa i fenotipa).

Djelomične aneuploidije nastaju uglavnom kao rezultat netočnog križanja kromosoma s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguće je da se delecije inicijalno dogode u gameti ili u stanici u ranim fazama cijepanja.

Djelomične aneuploidije, kao i potpune, uzrokuju oštra odstupanja u razvoju, pa pripadaju skupini kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavlja kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su samostalni nosološki oblici. Samo u malog broja bolesnika klinički fenotip parcijalnih aneuploidija podudara se s fenotipom potpunih oblika (Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U tim slučajevima je riječ o djelomičnoj aneuploidiji u tzv. regijama kromosoma kritičnim za razvoj sindroma.

Ne postoji ovisnost težine kliničke slike kromosomskog sindroma o obliku djelomične aneuploidije ili o pojedinom kromosomu. Veličina regije kromosoma koja je uključena u preraspodjelu može biti važna, ali slučajeve ove vrste (manje ili veće duljine) treba smatrati različitim sindromima. Opće obrasce korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija teško je identificirati, jer se mnogi oblici djelomične aneuploidije eliminiraju u embrionalnom razdoblju.

Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne ​​delecije sastoje se od dvije skupine abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički mnogim različitim oblicima parcijalnih autosomnih aneuploidija (prenatalni zastoj u razvoju, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, očito nisko postavljene uši, mikrognatija, klinodaktilija itd.) ; kombinacije nalaza tipičnih za ovaj sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nije klinički značajna) su nespecifični učinci same autosomne ​​neravnoteže, a ne rezultati brisanja ili duplikacije specifičnih lokusa.

Kromosomski sindromi uzrokovani parcijalnim aneuploidijama dijele zajednička svojstva svih kromosomskih bolesti:

kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfija), poremećaj postnatalne ontogeneze, težina kliničke slike, skraćeni životni vijek.

Sindrom mačjeg plača

Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku kromosoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p je prvi opisani sindrom uzrokovan kromosomskom mutacijom (delecijom). Do ovog otkrića došao je J. Lejeune 1963. godine.

Djeca s ovom kromosomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mačje mijaukanje ili plač. Iz tog razloga, sindrom je nazvan "cry the cat" sindrom. Učestalost sindroma je prilično visoka za delecione sindrome - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina bolesnika pa je citogenetika i klinička slika ovog sindroma dobro proučena.

Citogenetski, u većini slučajeva, delecija se otkriva s gubitkom od 1/3 do 1/2 duljine kratkog kraka kromosoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, malog dijela je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifični fragment kromosoma. Samo mala regija u kratkom kraku kromosoma 5 (5p15.1-15.2) odgovorna je za razvoj potpunog sindroma. Osim jednostavne delecije, u ovom sindromu pronađene su i druge citogenetske varijante: prstenasti kromosom 5 (naravno, s delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka kromosoma 5 (uz gubitak kritične regije) s drugim kromosomom.

Klinička slika 5p-sindroma dosta varira u pojedinih bolesnika ovisno o kombinaciji prirođenih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji plač" - uzrokovan je promjenama u grkljanu (suženje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neobično naboranje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene u moždanom dijelu lubanje i licu: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni oblik očiju, visoko nepce, ravan dorzum nosa (sl. 5.18, 5.19) . Uši su deformirane i nisko smještene. Osim toga, urođene srčane mane i neke

Riža. 5.18. Dijete s izraženim znakovima sindroma "krika mačke" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, široki pljosnati hrbat nosa, nisko postavljene uši)

Riža. 5.19. Dijete s blagim znakovima sindroma "cry the cat".

drugi unutarnji organi, promjene mišićno-koštani sustav(sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klupko stopalo). Otkriva se hipotonija mišića, a ponekad i dijastaza mišića rektusa abdominisa.

Izražajnost pojedinačne znakove a klinička slika u cjelini se mijenja s dobi. Tako "mačji krik", hipotonija mišića, mjesečevo lice gotovo potpuno nestaju s godinama, a mikrocefalija se jasnije otkriva, psihomotorna nerazvijenost i strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života bolesnika s 5p sindromom ovisi o težini urođenih mana unutarnjih organa (osobito srca), težini kliničke slike u cjelini, razini medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina bolesnika umire u prvim godinama, oko 10% bolesnika doživi 10 godina. Postoje izolirani opisi pacijenata u dobi od 50 godina i starijih.

U svim slučajevima pacijentima i njihovim roditeljima prikazan je citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja, prolazeći kroz stadij mejoze, može uzrokovati brisanje regije.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhornov sindrom (djelomična monosomija 4p-)

Uzrokuje ga delecija segmenta kratkog kraka kromosoma 4. Klinički se Wolf-Hirschhornov sindrom očituje brojnim urođenim defektima praćenim oštrim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već u utero uočena je hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju iz donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca s Wolf-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, kljunasti nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često s preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, abnormalnosti očnih jabučica, antimongoloidni oblik očiju, male

Riža. 5.20. Djeca s Wolf-Hirschhornovim sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne pinne, strabizam, mikrogenija, ptoza)

cue usta, hipospadija, kriptorhizam, sakralna fosa, deformacija stopala itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutarnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).

Vitalnost djece oštro je smanjena, većina umire prije dobi od 1 godine. Opisan je samo 1 bolesnik u dobi od 25 godina.

Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, poput mnogih delecijskih sindroma. U približno 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka kromosoma 4, dok roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi uzrokovani su translokacijskim kombinacijama ili prstenastim kromosomima, ali uvijek postoji gubitak fragmenta 4p16.

Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja indiciran je za razjašnjenje dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece s Wolf-Hirschhornovim sindromom je niska (1:100 000).

Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9 (9p+)

Ovo je najviše uobičajeni oblik parcijalne trisomije (objavljeno je oko 200 izvješća o takvim pacijentima).

Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne poremećaje razvoja: zastoj u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahicefalija, antimongoloidni oblik očiju, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljeni vrh nosa, spušteni uglovi usta, nisko postavljeni izbočene ušne školjke sa spljoštenim uzorkom, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (Sl. 5.21). Kongenitalne srčane mane nađene su u 25% bolesnika.

Ostale kongenitalne anomalije zajedničke za sve kromosomske bolesti su rjeđe: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko zasvođeno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.

Bolesnici s 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Životna prognoza je relativno povoljna. Bolesnici dožive duboku i poodmaklu dob.

Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva rezultat je neuravnoteženih translokacija (obiteljskih ili sporadičnih). Jednostavne duplikacije, izokromosomi 9p, također su opisane.

Riža. 5.21. Sindrom trisomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, gomoljasti nos, kratki filter, velike, nisko postavljene uši, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 godina

Kliničke manifestacije sindroma iste su za različite citogenetske varijante, što je i razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena za dio kratkog kraka 9. kromosoma.

Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama kromosoma

Ova skupina uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 milijuna bp, delecijama ili duplikacijama strogo definiranih dijelova kromosoma. U skladu s tim nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma isprva su opisivani kao dominantne bolesti (točkaste mutacije), no kasnije je uz pomoć suvremenih citogenetskih metoda visoke rezolucije (osobito molekularne citogenetike) utvrđena prava etiologija ovih bolesti. Korištenjem CGH na mikronizovima postalo je moguće detektirati delecije i duplikacije kromosoma koji se protežu do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo značajno proširenje popisa sindroma mikrodelecija i mikroduplikacija, već i približavanje

razumijevanje genofenotipskih korelacija u bolesnika s mikrostrukturnim kromosomskim aberacijama.

Upravo na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti međusobno prodiranje citogenetskih metoda u genetsku analizu, a molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućuje dešifriranje prirode prethodno nejasnih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalne ovisnosti između gena. Očito je da se razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije temelji na promjenama u dozi gena u regiji kromosoma zahvaćenoj preraspodjelom. Međutim, još uvijek nije utvrđeno što je točno temelj za nastanak većine ovih sindroma - nepostojanje specifičnog strukturnog gena ili šire područje koje sadrži nekoliko gena. Predlaže se da se bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija kromosomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa nazivaju sindromima susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove skupine bolesti od temeljne je važnosti nepostojanje produkta nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj su prirodi sindromi susjednih gena na granici između Mendelovih monogenih bolesti i kromosomskih bolesti (slika 5.22).

Riža. 5.22. Veličina genomskih preustroja u različitim tipovima genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preraspodjele i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willijev sindrom koji nastaje kao posljedica mikrodelecije od 4 milijuna bp. u q11-q13 regiji na kromosomu 15 očevog podrijetla. Mikrodelecija u Prader-Willijevom sindromu utječe na 12 utisnutih gena (SNRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog kromosoma.

Također ostaje nejasno kako stanje lokusa na homolognom kromosomu utječe na kliničku manifestaciju mikrodelecijskih sindroma. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma drugačija. Patološki proces u nekih od njih odvija se kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsov tumor), klinika drugih sindroma uzrokovana je ne samo delecijama kao takvima, već i fenomenima kromosomskog imprintinga i uniparentalnih disomija (Prader-Willi , Angelmanov, Beckwith-Wiedemannov sindrom). Kliničke i citogenetičke karakteristike mikrodelecijskih sindroma stalno se usavršavaju. Tablica 5.8 daje primjere nekih sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata kromosoma.

Tablica 5.8. Općenito o sindromima uzrokovanim mikrodelecijama ili mikroduplikacijama kromosomskih regija

Nastavak tablice 5.8

Kraj tablice 5.8

Većina mikrodelecijskih/mikroduplikacijskih sindroma je rijetka (1:50 000-100 000 poroda). Njihova je klinička slika obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, zbog prognoze zdravlja buduće djece u obitelji, uključujući rodbinu

Riža. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Višestruke egzostoze

Riža. 5.24. Dječak s Prader-Willijevim sindromom

Riža. 5.25. Djevojka s Angelmanovim sindromom

Riža. 5.26. Dijete s DiGeorgeovim sindromom

roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.

Riža. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici tipičan su simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označeno strelicom)

Kliničke manifestacije sindroma uvelike variraju zbog različitog opsega delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljskog podrijetla mikroreorganizacije – je li naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o utiskivanju na kromosomskoj razini. Ovaj fenomen je otkriven tijekom citogenetske studije dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja uočena je mikrodelecija u kromosomu 15 (odjeljak q11-q13). Samo je molekularno citogenetskim metodama utvrđena prava priroda sindroma (vidi tablicu 5.8). Regija q11-q13 na kromosomu 15 daje tako izražen učinak

imprinting da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama s učinkom imprintinga.

Kao što se može vidjeti na Sl. 5.28, disomija na majčinom kromosomu 15 uzrokuje Prader-Willijev sindrom (jer nedostaje regija q11-q13 očevog kromosoma). Isti se učinak postiže delecijom iste regije ili mutacijom u očevom kromosomu s normalnim (bi-parentalnim) kariotipom. Upravo suprotna situacija opažena je s Angelmanovim sindromom.

Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikrostrukturnim abnormalnostima kromosoma mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.

Riža. 5.28. Tri klase mutacija u Prader-Willijevom sindromu (PWS) i Angelmanovom (SA): M - majka; O - otac; URD - jednoroditeljska disomija

ČIMBENICI POVEĆANOG RIZIKA RAĐANJA DJECE S KROMOSOMSKIM BOLESTIMA

Posljednjih desetljeća mnogi su se istraživači okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nije bilo sumnje da se stvaranje kromosomskih abnormalnosti (i kromosomskih i genomskih mutacija) događa spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena je inducirana mutageneza kod ljudi (ionizirajuće zračenje, kemijski mutageni, virusi). Međutim, stvarni razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još nisu dešifrirani.

Ispitane su mnoge hipoteze o nedisjunkciji kromosoma (sezonska, rasna i etnička pripadnost, dob majke i oca, odgođena oplodnja, redoslijed rođenja, akumulacija obitelji, liječenje lijekovima majke, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusne bolesti kod žena). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali se ne može isključiti genetska predispozicija za bolest. Iako je većina slučajeva nedisjunkcije kromosoma u ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je ona u određenoj mjeri genetski uvjetovana. O tome svjedoče sljedeće činjenice:

Potomstvo s trisomijom pojavljuje se više puta u istih žena s učestalošću od najmanje 1%;

Rođaci probanda s trisomijom 21 ili drugim aneuploidijama imaju blago povećan rizik da imaju dijete s aneuploidijom;

Krvno srodstvo roditelja može povećati rizik od trisomije kod potomaka;

Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene učestalošću pojedinačnih aneuploidija.

DO biološki faktori dob majke povećava rizik od nedisjunkcije kromosoma, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tablica 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tablice. 5.9, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću uzrokovanom aneuploidijom postupno raste s dobi majke, ali posebno oštro nakon 35 godina. U žena starijih od 45 godina svaka 5. trudnoća završava rođenjem djeteta s kromosomskom bolešću. Ovisnost o dobi najjasnije se očituje kod trizo-

Riža. 5.29. Ovisnost učestalosti kromosomskih abnormalnosti o dobi majke: 1 - spontani pobačaji u registriranim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost kromosomskih abnormalnosti u drugom tromjesečju; 3 - Downov sindrom u drugom tromjesečju; 4 - Downov sindrom među živorođenom djecom

mii 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije spolnih kromosoma dob roditelja ili uopće nije bitna ili je njezina uloga vrlo beznačajna.

Tablica 5.9. Ovisnost učestalosti rađanja djece s kromosomskim bolestima o dobi majke

Na sl. Slika 5.29 pokazuje da s dobi raste i učestalost spontanih pobačaja, koja se do 45. godine povećava 3 puta ili više. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri uzrokovani (do 40-45%) kromosomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.

Čimbenici o kojima se raspravljalo gore povećan rizik aneuploidija u djece kariotipski normalnih roditelja. U suštini, od brojnih pretpostavljenih čimbenika samo su dva važna za planiranje trudnoće, odnosno stroge su indikacije za prenatalnu dijagnostiku. Riječ je o rođenju djeteta s autosomnom aneuploidijom i dobi majke iznad 35 godina.

Citogenetička istraživanja u bračnih parova omogućuju nam identificiranje kariotipskih čimbenika rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenasti kromosomi, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne kromosome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), tada nositelj takvih preustroja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će završiti ili spontanim pobačajima (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelomično u translokacijama).

lokacije 13/13, 21/21), ili rođenje djece s Patau sindromom (13/13) ili Down sindromom (21/21).

Kako bi se izračunao rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja, sastavljene su empirijske tablice rizika. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Prenatalne citogenetske dijagnostičke metode omogućile su prijelaz s procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embriju ili fetusu.

KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI

Izokromosomi

Otisak na kromosomskoj razini Izodizomija

Povijest otkrića kromosomskih bolesti

Klasifikacija kromosomskih bolesti

Prstenasti kromosomi

Korelacija feno- i kariotipa

Mikrodelecijski sindromi

Opće kliničke značajke kromosomskih bolesti

Jednoroditeljske disomije

Patogeneza kromosomskih bolesti

Indikacije za citogenetsku dijagnostiku

Robertsonove translokacije

Uravnotežene recipročne translokacije

Vrste kromosomskih i genomskih mutacija

Čimbenici rizika za kromosomske bolesti

Kromosomske abnormalnosti i spontani pobačaji

Djelomične monosomije

Djelomične trisomije

Učestalost kromosomskih bolesti

Učinci kromosomskih abnormalnosti

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetika embrionalnog razvoja čovjeka: znanstveni i praktični aspekti. - St. Petersburg: Znanstvena literatura, 2007. - 640 str.

Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -

445 str.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetsko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izdanje, dod. i obrađeno - M.: T-vo znanstvene publikacije KMK; Akademija autora, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.

Nazarenko S.A. Varijabilnost kromosoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomsk državno sveučilište, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove humane citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.

Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.

Edwardsov sindrom ili trisomija 18 je teška urođena bolest uzrokovana kromosomski poremećaji. To je jedna od najčešćih patologija u ovoj kategoriji ( drugi po učestalosti iza Downovog sindroma). Bolest karakteriziraju brojni razvojni poremećaji raznih organa i sustavi. Prognoza za dijete je obično nepovoljna, ali mnogo ovisi o brizi koju roditelji mogu pružiti.

Svjetska prevalencija Edwardsovog sindroma varira od 0,015 do 0,02%. Ne postoji jasna ovisnost o području ili rasi. Statistički, djevojčice obolijevaju 3-4 puta češće od dječaka. Znanstveno objašnjenje za ovaj udio još nije identificirano. Međutim, zabilježen je niz čimbenika koji mogu povećati rizik od ove patologije.

Kao i druge kromosomske mutacije, Edwardsov sindrom je, u načelu, neizlječiva bolest. Najsuvremenije metode liječenja i njege jedino mogu održati dijete na životu i pridonijeti određenom napretku u njegovom razvoju. Ne postoje jedinstvene preporuke za njegu takve djece zbog velike raznolikosti mogućih poremećaja i komplikacija.

Zanimljivosti

• Opis glavnih simptoma ove bolesti napravljen je početkom 20. stoljeća.
• Sve do sredine 1900-ih nije bilo moguće prikupiti dovoljno informacija o ovoj patologiji. Prvo, za to je bila potrebna odgovarajuća razina razvoja tehnologije koja bi omogućila otkrivanje viška kromosoma. Drugo, većina djece umrla je u prvim danima ili tjednima života zbog niske razine medicinske skrbi.
• Prvi potpuni opis bolesti i njezinog temeljnog uzroka ( pojava dodatnog 18. kromosoma) napravio je tek 1960. godine liječnik John Edward, po kojem je tada nova patologija dobila ime.
• Stvarna učestalost Edwardsovog sindroma je 1 slučaj na 2,5 - 3 tisuće začeća ( 0,03 – 0,04% ), međutim službeni podaci puno su niži. To se objašnjava činjenicom da gotovo polovica embrija s ovom anomalijom ne preživi i trudnoća završava spontanim pobačajem ili intrauterinom smrću fetusa. Rijetko se provodi detaljna dijagnoza uzroka pobačaja.
• Trisomija je varijanta kromosomske mutacije u kojoj stanice osobe ne sadrže 46, već 47 kromosoma. U ovoj skupini bolesti postoje samo 3 sindroma. Osim Edwardsovog sindroma, to su Downovi sindromi ( trisomija 21 kromosoma) i Patau ( trisomija 13 kromosoma). U prisutnosti drugih dodatnih kromosoma, patologija je nespojiva sa životom. Samo u ova tri slučaja moguće je rođenje živog djeteta i njegovo daljnje ( iako sporo) rast i razvoj.

Uzroci genetske patologije

Edwardsov sindrom je genetska bolest, koji je karakteriziran prisutnošću dodatnog kromosoma u ljudskom genomu. Da bismo razumjeli razloge koji uzrokuju vidljive manifestacije ove patologije, potrebno je saznati što su sami kromosomi i genetski materijal u cjelini.

Svaka ljudska stanica ima jezgru, koja je odgovorna za pohranu i obradu genetskih informacija. Jezgra sadrži 46 kromosoma ( 23 para), koje su višestruko pakirane molekule DNA ( Deoksiribonukleinska kiselina). Ova molekula sadrži određene dijelove koji se nazivaju geni. Svaki gen je prototip specifičnog proteina u ljudskom tijelu. Ako je potrebno, stanica čita informacije iz ovog prototipa i proizvodi odgovarajući protein. Genski defekti dovode do proizvodnje abnormalnih proteina, koji su odgovorni za pojavu genetskih bolesti.

Par kromosoma sastoji se od dvije identične molekule DNA ( jedan je očinski, drugi je majčin), koji su međusobno povezani malim mostom ( centromera). Mjesto prianjanja dvaju kromosoma u paru određuje oblik cijele veze i njezin izgled pod mikroskopom.

Svi kromosomi pohranjuju različite genetske informacije (o različitim proteinima) i podijeljeni su u sljedeće skupine:

• skupina A uključuje 1 – 3 para kromosoma, koji su veliki u obliku slova X;
• skupina B uključuje 4-5 pari kromosoma, koji su također veliki, ali centromera leži dalje od središta, zbog čega oblik podsjeća na slovo X s središtem pomaknutim prema dolje ili gore;
• skupina C uključuje 6-12 parova kromosoma, koji u obliku nalikuju kromosomima skupine B, ali su im inferiorni u veličini;
• skupina D uključuje 13 - 15 parova kromosoma, koje karakterizira srednja veličina i položaj centromera na samom kraju molekula, što mu daje sličnost sa slovom V;
• skupina E uključuje 16-18 parova kromosoma, koje karakterizira mala veličina i središnji položaj centromera ( oblik slova X);
• skupina F uključuje 19-20 parova kromosoma, koji su nešto manji od kromosoma skupine E i sličnog oblika;
• skupina G uključuje 21-22 para kromosoma, koje karakterizira V-oblik i vrlo mala veličina.

Gornja 22 para kromosoma nazivaju se somatski ili autosomi. Osim toga, postoje spolni kromosomi, koji čine 23. par. Izgledom nisu slični, pa je svaki od njih označen zasebno. Ženski spolni kromosom označen je X i sličan je skupini C. Muški spolni kromosom označen je Y i sličan je oblika i veličine skupini G. Ako dijete ima oba kromosoma ženska ( vrsta XX), tada se rodi djevojčica. Ako je jedan od spolnih kromosoma ženski, a drugi muški, tada se rađa dječak ( tip XY). Kromosomska formula naziva se kariotip i može se označiti na sljedeći način - 46,XX. Ovdje broj 46 označava ukupan broj kromosoma ( 23 para), a XX je formula spolnih kromosoma koja ovisi o spolu ( Primjer pokazuje kariotip normalne žene).

Edwardsov sindrom odnosi se na takozvane kromosomske bolesti, kada problem nije defekt gena, već defekt cijele DNK molekule. Točnije, klasični oblik ove bolesti uključuje prisutnost dodatnog 18. kromosoma. Kariotip u takvim slučajevima označen je kao 47,XX, 18+ ( za djevojku) i 47,HY, 18+ ( za dječaka). Zadnja znamenka označava broj dodatnog kromosoma. Višak genetske informacije u stanicama dovodi do pojave odgovarajućih manifestacija bolesti, koje se zajednički nazivaju "Edwardsov sindrom". Dostupnost dodatnih ( treći) kromosom broj 18 dao je još jedan ( znanstveniji) naziv bolesti je trisomija 18.

Ovisno o obliku kromosomske greške, razlikuju se tri vrste ove bolesti:

• Potpuna trisomija 18. Puni ili klasični oblik Edwardsovog sindroma uključuje sve stanice u tijelu koje imaju dodatni kromosom. Ova varijanta bolesti javlja se u više od 90% slučajeva i najteža je.
• Djelomična trisomija 18. Djelomična trisomija 18 vrlo je rijedak fenomen ( ne više od 3% svih slučajeva Edwardsovog sindroma). S njim stanice tijela ne sadrže cijeli dodatni kromosom, već samo njegov fragment. Ovaj defekt može biti posljedica nepravilne podjele genetskog materijala, ali je vrlo rijedak. Ponekad je dio osamnaestog kromosoma vezan za drugu molekulu DNA ( uvodi se u njenu strukturu, izdužujući molekulu, ili se jednostavno "prilijepi" uz pomoć mosta). Naknadna dioba stanica dovodi do toga da tijelo ima 2 normalna kromosoma broj 18 i još neke gene iz tih kromosoma ( sačuvani fragment molekule DNA). U tom će slučaju broj urođenih mana biti znatno manji. Ne postoji višak svih genetskih informacija kodiranih u 18. kromosomu, već samo njegovog dijela. Bolesnici s djelomičnom trisomijom 18 imaju bolju prognozu nego djeca s punim oblikom, ali i dalje ostaju loša.
• Oblik mozaika. Mozaični oblik Edwardsovog sindroma javlja se u 5-7% slučajeva ove bolesti. Mehanizam njegovog izgleda razlikuje se od ostalih vrsta. Činjenica je da je ovdje defekt nastao nakon spajanja sperme i jaja. Obje gamete ( zametne stanice) u početku je imao normalan kariotip i nosio je po jedan kromosom svake vrste. Nakon fuzije nastala je stanica normalne formule 46,XX ili 46,XY. Došlo je do kvara u procesu diobe ove stanice. Kada je genetski materijal udvostručen, jedan od fragmenata dobio je dodatni 18. kromosom. Dakle, u određenoj fazi formiran je embrij, od kojih neke stanice imaju normalan kariotip ( na primjer, 46,XX), a dio je kariotip Edwardsovog sindroma ( 47,XX, 18+). Udio patoloških stanica nikada ne prelazi 50%. Njihov broj ovisi o tome u kojoj je fazi diobe početne stanice došlo do kvara. Što se kasnije to dogodi, manji će biti udio neispravnih stanica. Oblik je dobio ime zbog činjenice da sve stanice tijela predstavljaju svojevrsni mozaik. Neki od njih su zdravi, a neki imaju tešku genetsku patologiju. U ovom slučaju ne postoji obrazac u rasporedu stanica u tijelu, odnosno sve neispravne stanice se ne mogu lokalizirati samo na jednom mjestu kako bi se mogle ukloniti. Opće stanje bolesnika je lakše nego kod klasičnog oblika trisomije 18.

Prisutnost dodatnog kromosoma u ljudskom genomu predstavlja mnoge probleme. Činjenica je da su ljudske stanice programirane za čitanje genetskih informacija i dupliciranje samo onog broja molekula DNK koje je odredila priroda. Poremećaji čak iu strukturi jednog gena mogu dovesti do ozbiljnih bolesti. U prisutnosti cijele molekule DNA, višestruki poremećaji se razvijaju čak iu fazi intrauterinog razvoja prije rođenja djeteta.

Prema novijim istraživanjima, kromosom broj 18 sadrži 557 gena koji kodiraju najmanje 289 razne bjelančevine. U postotcima to je otprilike 2,5% ukupnog genetskog materijala. Poremećaji koje uzrokuje tako velika neravnoteža vrlo su ozbiljni. Nepravilna količina proteina određuje mnoge anomalije u razvoju različitih organa i tkiva. U slučaju Edwardsovog sindroma najčešće su zahvaćene kosti lubanje, neki dijelovi živčanog sustava, kardiovaskularni i genitourinarni sustav. Očigledno je to zbog činjenice da su geni koji se nalaze na ovom kromosomu povezani s razvojem ovih organa i sustava.

Dakle, glavni i jedini uzrok Edwardsovog sindroma je prisutnost dodatne molekule DNA. Najčešće ( u klasičnom obliku bolesti) nasljeđuje se od jednog od roditelja. Normalno, svaka gameta ( spermija i jajašce) sadrže 22 nesparena somatska kromosoma, plus jedan spolni kromosom. Žena djetetu uvijek prenosi standardni set 22+X, a muškarac može 22+X ili 22+Y. Time se određuje spol djeteta. Roditeljske spolne stanice nastaju diobom običnih stanica u dvije skupine. Normalno je matična stanica podijeljena na dva jednaka dijela, ali ponekad nisu svi kromosomi podijeljeni na pola. Ako se 18. par nije razdvojio na polovima stanice, jedno od jaja ( ili jedan od spermija) unaprijed će biti neispravan. Neće imati 23, već 24 kromosoma. Ako je ova stanica uključena u oplodnju, dijete će dobiti dodatni 18. kromosom.

Sljedeći čimbenici mogu utjecati na nepravilnu diobu stanica:

• Starost roditelja. Dokazano je da se vjerojatnost kromosomskih abnormalnosti povećava izravno proporcionalno dobi majke. Kod Edwardsovog sindroma ovaj odnos je manje izražen nego kod drugih sličnih patologija ( na primjer, Downov sindrom). Ali za žene starije od 40 godina, rizik od rođenja djeteta s ovom patologijom u prosjeku je 6-7 puta veći. Ova ovisnost o dobi oca opaža se u znatno manjoj mjeri.
• Pušenje i alkohol. Loše navike poput pušenja i zlouporabe alkohola mogu utjecati na ljudski reproduktivni sustav, utječući na diobu zametnih stanica. Dakle, redovita uporaba ovih tvari ( kao i druge opojne droge) povećava rizik od nepravilne distribucije genetskog materijala.
• Uzimanje lijekova. Neki lijekovi, ako se nepravilno uzimaju u prvom tromjesečju, mogu utjecati na diobu zametnih stanica i izazvati mozaični oblik Edwardsovog sindroma.
• Bolesti genitalnog područja. Prošle infekcije koje zahvaćaju reproduktivne organe mogu utjecati na pravilnu diobu stanica. Oni povećavaju rizik od kromosomskih i genetskih bolesti općenito, iako slična istraživanja nisu provedena posebno za Edwardsov sindrom.
• Radijacija. Izlaganje genitalija X-zrakama ili drugom ionizirajućem zračenju može uzrokovati genetske mutacije. Takvi vanjski utjecaji posebno su opasni tijekom adolescencije, kada se dioba stanica događa najaktivnije. Čestice koje tvore zračenje lako prodiru u tkivo i podvrgavaju molekulu DNK nekoj vrsti "bombardiranja". Ako se to dogodi u vrijeme diobe stanica, rizik od kromosomske mutacije posebno je visok.

Općenito, ne može se reći da su uzroci razvoja Edwardsovog sindroma potpuno poznati i dobro proučeni. Gore navedeni čimbenici samo povećavaju rizik od razvoja ove mutacije. Nije isključeno urođena predispozicija neki ljudi na neispravnu raspodjelu genetskog materijala u zametnim stanicama. Na primjer, vjeruje se da bračni par koji je već rodio dijete s Edwardsovim sindromom ima 2-3% šanse da ima drugo dijete sa sličnom patologijom ( približno 200 puta veća od prosječne prevalencije bolesti).

Kako izgledaju novorođenčad s Edwardsovim sindromom?

Kao što znate, Edwardsov sindrom može se dijagnosticirati prije rođenja, ali u većini slučajeva ova se bolest otkriva odmah nakon rođenja djeteta. Novorođenčad s ovom patologijom ima niz izraženih razvojnih anomalija, koje ponekad omogućuju da se odmah posumnja na točnu dijagnozu. Potvrda se provodi kasnije posebnom genetskom analizom.

Novorođenčad s Edwardsovim sindromom ima sljedeće karakteristične razvojne abnormalnosti:

• promjena oblika lubanje;
• promjena oblika ušiju;
• anomalije razvoja nepca;
• klackalica;
• abnormalna duljina prstiju;
• promjena oblika donje čeljusti;
• spajanje prstiju;
• abnormalni razvoj genitalnih organa;
• fleksorni položaj ruku;
• dermatoglifski znakovi.

Promjena oblika lubanje

Tipičan simptom Edwardsovog sindroma je dolihocefalija. Tako se naziva karakteristična promjena u obliku glave novorođenčeta, koja se javlja i kod nekih drugih genetskih bolesti. Kod dolihocefala ( djece s ovim simptomom) duža i uža lubanja. Prisutnost ove anomalije precizno se potvrđuje posebnim mjerenjima. Odredite omjer širine lubanje u razini parijetalnih kostiju i duljine lubanje ( od izbočine iznad hrpta nosa do okcipitalne izbočine). Ako je dobiveni omjer manji od 75%, tada je dijete dolichocephalic. Ovaj simptom sam po sebi nije ozbiljan poremećaj. Ovo je samo jedna vrsta oblika lubanje koja se također nalazi kod apsolutno normalnih ljudi. Djeca s Edwardsovim sindromom u 80 - 85% slučajeva su izraziti dolihocefali, kod kojih se bez posebnih mjerenja može uočiti nesrazmjer duljine i širine lubanje.

Druga varijanta abnormalnog razvoja lubanje je takozvana mikrocefalija, u kojoj je veličina glave kao cjeline premala u usporedbi s ostatkom tijela. Prije svega, ovo se ne odnosi lubanja lica (vilice, jagodice, očne duplje), odnosno lubanja u kojoj se nalazi mozak. Mikrocefalija je rjeđa u Edwardsovom sindromu od dolihocefalije, ali se također javlja s većom učestalošću nego kod zdravih ljudi.

Promjena oblika uha

Ako dolihocefalija može biti normalna varijanta, tada je patologija razvoja ušne školjke kod djece s Edwardsovim sindromom mnogo teža. U određenoj mjeri, ovaj simptom se opaža u više od 95% djece s punim oblikom ove bolesti. Kod mozaičnog oblika njegova je učestalost nešto manja. Pinna se obično nalazi niže nego u normalnih ljudi ( ponekad ispod razine očiju). Karakteristične izbočine hrskavice koja oblikuje ušnu školjku su slabo definirane ili ih nema. Režanj ili tragus također mogu biti odsutni ( malo izbočeno područje hrskavice ispred slušnog otvora). Sam zvukovod je obično sužen, au otprilike 20-25% ga uopće nema.

Anomalije razvoja nepca

Palatinski nastavci gornje čeljusti stapaju se tijekom embrionalnog razvoja i formiraju tvrdo nepce. U djece s Edwardsovim sindromom ovaj proces često ostaje nedovršen. Na mjestu gdje se nalazi srednji šav kod normalnih ljudi ( jezikom se može napipati na sredini tvrdog nepca) imaju uzdužni prorez.

Postoji nekoliko varijanti ovog kvara:

• rascjep mekog nepca ( stražnji, duboki dio nepca koji visi nad grlom);
• djelomično spajanje tvrdog nepca ( razmak se ne proteže kroz cijelu gornju čeljust);
• potpuno nespajanje tvrdog i mekog nepca;
• potpuna nesraštenost nepca i usne.

U nekim slučajevima, rascjep nepca je bilateralan. Dva kuta gornje usne koji strše prema gore početak su patoloških fisura. Dijete zbog ovog nedostatka ne može potpuno zatvoriti usta. U teškim slučajevima jasno je vidljiva komunikacija između usne i nosne šupljine ( čak i zatvorenih usta). Prednji zubi mogu nedostajati ili u budućnosti rasti u stranu.

Ove razvojne mane su također poznate kao rascjep nepca, rascjep nepca i rascjep usne. Svi oni mogu se pojaviti izvan Edwardsovog sindroma, ali u djece s ovom patologijom njihova je učestalost posebno visoka ( gotovo 20% novorođenčadi). Mnogo češće ( do 65% novorođenčadi) imaju još jednu značajku poznatu kao visoko ili gotičko nebo. Može se svrstati u normalnu varijantu, budući da se javlja i kod zdravih ljudi.

Prisutnost rascjepa nepca ili gornje usne ne potvrđuje Edwardsov sindrom. Ova malformacija može se pojaviti s prilično visokom učestalošću i neovisno bez popratnih poremećaja drugih organa i sustava. Kako bi se ispravila ova anomalija, postoji niz standardnih kirurških intervencija.

Noga koja se ljulja

Tako se naziva karakteristična promjena na stopalu koja se uglavnom javlja u sklopu Edwardsovog sindroma. Njegova učestalost u ovoj bolesti doseže 75%. Defekt se sastoji od nepravilnog odnosa između talusa, kalkaneusa i navikularne kosti. Klasificira se kao ravan valgus deformacija stopala u djece.

Izvana stopalo novorođenčeta izgleda ovako. Petni kvržica, na koju se oslanja stražnji dio stopala, strši unatrag. Luk može biti potpuno odsutan. To je lako uočiti gledajući stopalo iznutra. Obično se ondje pojavljuje konkavna linija koja ide od pete do baze palca. Kod klackalice ova linija ne postoji. Stopalo je ravno ili čak konveksno. Zbog toga izgleda kao noge stolice za ljuljanje.

Nenormalna duljina prstiju

Djeca s Edwardsovim sindromom mogu imati abnormalne proporcije u duljini nožnih prstiju zbog promjena u strukturi stopala. Konkretno, govorimo o palcu, koji je inače najduži. U novorođenčadi s ovim sindromom, on je inferioran u duljini od drugog prsta. Ovaj nedostatak se može uočiti tek kada se prsti isprave i pažljivo pregledaju. S godinama, kako dijete raste, to postaje sve uočljivije. Budući da se haluks skraćuje prvenstveno u stopalima koja se ljuljaju, učestalost ovih simptoma u novorođenčadi je približno ista.

Kod odraslih skraćivanje nožnog palca to nema dijagnostička vrijednost. Takav nedostatak može biti individualna karakteristika zdrave osobe ili posljedica utjecaja drugih čimbenika ( deformacije zglobova, bolesti kostiju, nošenje cipela koje ne pristaju pravilno). U tom smislu, ovaj znak treba smatrati kao mogući simptom samo u novorođenčadi s drugim razvojnim anomalijama.

Promjena oblika donje čeljusti

Promjene u obliku donje čeljusti u novorođenčadi javljaju se u gotovo 70% slučajeva. Brada kod djece inače nije toliko stršena kao kod odraslih, ali je kod pacijenata s Edwardsovim sindromom previše uvučena. To se događa zbog nerazvijenosti donje čeljusti, što se naziva mikrognatija ( mikrogenija). Ovaj se simptom javlja i kod drugih kongenitalnih bolesti. Nije tako rijetko pronaći odrasle osobe sa sličnim crtama lica. U nedostatku popratnih patologija, to se smatra varijantom norme, iako dovodi do nekih poteškoća.


Novorođenčad s mikrognatijom obično brzo razvije sljedeće probleme:

• nemogućnost dugog držanja zatvorenih usta ( curenje sline);
• poteškoće s hranjenjem;
• kasni razvoj zuba i njihov pogrešan položaj.

Razmak između donje i gornje čeljusti može biti veći od 1 cm, što je vrlo veliko s obzirom na veličinu bebine glavice.

Fuzija prstiju

Fuzija prstiju, ili znanstveno sindaktilija, opaža se u otprilike 45% novorođenčadi. Najčešće ova anomalija zahvaća nožne prste, no sindaktilija se javlja i na rukama. U blagim slučajevima, fuziju čini nabor kože poput kratke membrane. U težim slučajevima opaža se spajanje koštanog tkiva mostovima.

Sindaktilija se ne javlja samo kod Edwardsovog sindroma, već i kod mnogih drugih kromosomskih bolesti. Ima i slučajeva da je ova mana u razvoju bila jedina, a inače se pacijent nije razlikovao od normalne djece. U tom smislu, fuzija prstiju samo je jedan od mogućih znakova Edwardsovog sindroma, koji pomaže u sumnji na dijagnozu, ali je ne potvrđuje.

Anomalije u razvoju genitalnih organa

Neposredno nakon rođenja, novorođenčad s Edwardsovim sindromom ponekad može doživjeti abnormalnosti u razvoju vanjskih genitalija. U pravilu se kombiniraju s nedostacima u razvoju cijelog genitourinarnog aparata, ali to se ne može utvrditi bez posebnih dijagnostičkih mjera. Najčešće anomalije uočljive izvana su nerazvijenost penisa kod dječaka i hipertrofija ( povećanje u veličini) klitoris kod djevojčica. Javljaju se u otprilike 15-20% slučajeva. Nešto rjeđe se može uočiti nenormalan položaj uretre ( hipospadija) ili odsutnost testisa u skrotumu kod dječaka ( kriptorhizam).

Fleksibilni položaj ruku

Fleksorni položaj ruku je poseban raspored prstiju, uzrokovan ne toliko strukturnim poremećajima u području šake, koliko povećanim tonusom mišića. Pregibači prstiju i šake stalno su napeti, zbog čega palac i mali prst kao da pokrivaju ostale prste koji su pritisnuti uz dlan. Ovaj simptom se opaža u mnogim kongenitalnim patologijama i nije karakterističan posebno za Edwardsov sindrom. Međutim, ako se otkrije četkica ovog oblika, potrebno je pretpostaviti ovu patologiju. S njim se položaj fleksora prstiju opaža u gotovo 90% novorođenčadi.

Dermatoglifski znakovi

Mnoge kromosomske abnormalnosti u novorođenčadi imaju karakteristične dermatoglifske promjene ( abnormalne šare i nabori na koži dlanova). S Edwardsovim sindromom neki se znakovi mogu otkriti u gotovo 60% slučajeva. Oni su važni uglavnom za preliminarnu dijagnozu mozaičnih ili parcijalnih oblika bolesti. Kod potpune trisomije 18 ne pribjegava se dermatoglifikaciji jer su druge, uočljivije razvojne anomalije dovoljne da se posumnja na Edwardsov sindrom.


Glavni dermatoglifski znakovi Edwardsovog sindroma su:

• lukovi na vrhovima prstiju nalaze se češće nego kod zdravih ljudi;
• kožni nabor između posljednjeg ( čavao) i predzadnji ( medijan) falange prstiju su odsutne;
• 30% novorođenčadi ima tzv. poprečni utor na dlanu ( linija majmuna, linija majmuna).

Specijalne studije može otkriti druga odstupanja od norme, ali odmah nakon rođenja, bez uključivanja specijaliziranih stručnjaka, te su promjene dovoljne za liječnike.

Osim gore navedenih znakova, postoji i cijela linija moguće razvojne anomalije koje mogu pomoći u preliminarnoj dijagnozi Edwardsovog sindroma. Prema nekim podacima detaljnim vanjskim pregledom može se otkriti do 50 vanjskih znakova. Kombinacija gore navedenih najčešćih simptoma vrlo vjerojatno ukazuje da dijete ima ovu tešku patologiju. S mozaičnom verzijom Edwardsovog sindroma možda nema više anomalija, ali prisutnost čak jedne od njih indikacija je za poseban genetski test.

Kako izgledaju djeca s Edwardsovim sindromom?

Djeca s Edwardsovim sindromom obično razvijaju različite simptome kako odrastaju. popratne patologije. Njihovi se simptomi počinju javljati nekoliko tjedana nakon rođenja. Ovi simptomi mogu biti prva manifestacija sindroma, jer s varijantom mozaika, u rijetkim slučajevima, bolest može proći nezapaženo odmah nakon rođenja. Tada dijagnosticiranje bolesti postaje kompliciranije.

Većina vanjskih manifestacija sindroma uočenih pri rođenju ostaju i postaju uočljivije. Riječ je o obliku lubanje, klackalici, deformaciji ušne školjke itd. Postupno im se počinju dodavati i druge vanjske manifestacije koje se nisu mogle primijetiti odmah nakon rođenja. U ovom slučaju govorimo o znakovima koji se mogu pojaviti kod djece u prvoj godini života.

Djeca s Edwardsovim sindromom imaju sljedeće vanjske značajke:

• zaostajanje u tjelesnom razvoju;
• klupko stopalo;
• abnormalni tonus mišića;
• abnormalne emocionalne reakcije.

Usporen fizički razvoj

Kašnjenje u tjelesnom razvoju objašnjava se malom porođajnom težinom djeteta ( samo 2000 – 2200 g tijekom normalne trudnoće). Značajnu ulogu igra i genetski defekt koji ne dopušta normalno i skladno razvijanje svih tjelesnih sustava. Glavni pokazatelji po kojima se procjenjuje rast i razvoj djeteta znatno su smanjeni.

Zaostajanje djeteta možete primijetiti prema sljedećim antropometrijskim pokazateljima:

• visina djeteta;
• težina djeteta;
• opseg prsa;
• Opseg glave ( ovaj pokazatelj može biti normalan ili čak povećan, ali se na njega ne može pouzdati zbog urođeni deformitet lubanje).

Klubsko stopalo

Klubsko stopalo je posljedica deformacije kostiju i zglobova stopala, kao i nedostatka normalna kontrola iz živčanog sustava. Djeca teško počinju hodati ( većina ne doživi ovu fazu zbog urođenih malformacija). Izvana, prisutnost klupskog stopala može se procijeniti po deformaciji stopala i abnormalnom položaju nogu u mirovanju.

Abnormalni tonus mišića

Abnormalni tonus, koji pri rođenju uzrokuje fleksorni položaj šake, počinje se javljati u drugim mišićnim skupinama kako raste. Djeca s Edwardsovim sindromom najčešće imaju smanjenu snagu mišića, mlohavi su i nemaju normalan tonus. Ovisno o prirodi oštećenja središnjeg živčanog sustava, neke skupine mogu imati povećan tonus, što se očituje spastičnim kontrakcijama ovih mišića ( primjerice fleksori ruku ili ekstenzori nogu). Izvana se to očituje nedostatkom minimalne koordinacije pokreta. Ponekad spastične kontrakcije dovode do abnormalnog savijanja udova ili čak iščašenja.

Abnormalne emocionalne reakcije

Odsutnost ili abnormalno izražavanje bilo kakvih emocija posljedica je abnormalnosti u razvoju pojedinih dijelova mozga ( najčešće cerebellum i corpus callosum). Ove promjene dovode do ozbiljne mentalne retardacije, koja se opaža kod sve djece s Edwardsovim sindromom bez iznimke. Izvana, niska razina razvoja očituje se karakterističnim "odsutnim" izrazom lica, nedostatkom emocionalnog odgovora na vanjski podražaji. Dijete ne održava dobro kontakt očima ( ne prati kretanje prsta ispred očiju itd.). Nedostatak reakcije na oštre zvukove može biti posljedica oštećenja i živčanog sustava i slušnog aparata. Svi ovi znakovi otkrivaju se kako dijete raste u prvim mjesecima života.

Kako izgledaju odrasli s Edwardsovim sindromom?

U velikoj većini slučajeva djeca rođena s Edwardsovim sindromom ne prežive do odrasle dobi. U punom obliku ove bolesti, kada je dodatni kromosom prisutan u svakoj stanici tijela, 90% djece umire prije dobi od 1 godine zbog ozbiljnih abnormalnosti u razvoju unutarnjih organa. Čak i ako kirurška korekcija mogućih nedostataka i kvalitetne njege, njihovo tijelo je osjetljivije na zarazne bolesti. Tome pogoduju i poremećaji prehrane koji se javljaju kod većine djece. Sve to objašnjava najveću stopu smrtnosti kod Edwardsovog sindroma.

Kod blažeg mozaičnog oblika, kada samo dio stanica u tijelu sadrži nenormalan skup kromosoma, stopa preživljavanja je nešto veća. Međutim, čak iu tim slučajevima samo nekoliko pacijenata preživi odraslu dob. Njihov izgled određen je kongenitalnim anomalijama koje su bile prisutne pri rođenju ( rascjep usne, deformirano uho itd.). Glavni simptom, prisutan kod sve djece bez iznimke, je teška mentalna retardacija. Nakon što je doživjelo odraslu dob, dijete s Edwardsovim sindromom je duboko mentalno retardirano ( IQ manji od 20, što odgovara najtežem stupnju mentalne retardacije). Općenito, medicinska literatura opisuje izolirane slučajeve u kojima su djeca s Edwardsovim sindromom preživjela do odrasle dobi. Zbog toga je prikupljeno premalo objektivnih podataka da bi se moglo govoriti o vanjskim znakovima ove bolesti kod odraslih.

Dijagnoza genetske patologije

Trenutno postoje tri glavne faze u dijagnosticiranju Edwardsovog sindroma, od kojih svaka uključuje nekoliko mogućih metoda. Budući da je ova bolest neizlječiva, roditelji bi trebali obratiti pozornost na mogućnosti ovih metoda i iskoristiti ih. Većina pretraga provodi se u posebnim centrima za prenatalnu dijagnostiku, gdje je dostupna sva potrebna oprema za traženje genetskih bolesti. Međutim, čak i savjetovanje s genetičarom ili neonatologom može biti korisno.

Dijagnoza Edwardsovog sindroma moguća je u sljedećim fazama:

• dijagnoza prije začeća;
• dijagnostika tijekom intrauterinog razvoja;
• dijagnoza nakon rođenja.

Dijagnoza prije začeća

Dijagnostika prije trenutka začeća djeteta idealna je opcija, ali, nažalost, u sadašnjoj fazi razvoja medicine njezine su mogućnosti vrlo ograničene. Liječnici mogu koristiti nekoliko metoda kako bi sugerirali povećanu vjerojatnost rođenja djeteta s kromosomskim poremećajem, ali ništa više. Činjenica je da se kod Edwardsovog sindroma u principu ne mogu otkriti poremećaji kod roditelja. Defektna spolna stanica s 24 kromosoma samo je jedna od tisuća. Stoga je prije trenutka začeća nemoguće sa sigurnošću reći hoće li se dijete roditi s ovom bolešću.

Glavne dijagnostičke metode prije začeća su:

• Obiteljska povijest. Obiteljska anamneza je detaljno ispitivanje oba roditelja o njihovom podrijetlu. Liječnika zanimaju svi slučajevi nasljednih ( a posebno kromosomske) bolesti u obitelji. Ako se barem jedan od roditelja sjeća slučaja trisomije ( Edwardsov, Downov, Patauov sindrom), to uvelike povećava vjerojatnost da ćete imati bolesno dijete. Međutim, rizik još uvijek nije veći od 1%. Uz ponovljene slučajeve ovih bolesti kod predaka, rizik se višestruko povećava. U biti, analiza se svodi na konzultacije s neonatologom ili genetičarom. Roditelji unaprijed mogu pokušati prikupiti detaljnije informacije o svojim precima ( po mogućnosti 3 – 4 koljena). To će povećati točnost ove metode.
• Detekcija čimbenika rizika. Glavni čimbenik rizika koji objektivno povećava rizik od kromosomskih abnormalnosti je dob majke. Kao što je gore spomenuto, za majke nakon 40 godina, vjerojatnost da će imati dijete s Edwardsovim sindromom višestruko se povećava. Prema nekim izvješćima, nakon 45 godina ( majčina dob) gotovo svaka peta trudnoća popraćena je kromosomskom patologijom. Većina njih završava pobačajem. Ostali čimbenici uključuju prenesene zarazne bolesti, kronična bolest, loše navike. Međutim, njihova je uloga u dijagnozi znatno manja. Ova metoda također ne daje točan odgovor na pitanje hoće li dijete s Edwardsovim sindromom biti začeto.
• Genetska analiza roditelja. Ako su se prijašnje metode svodile na intervjuiranje roditelja, onda genetske analize je punopravna studija koja zahtijeva posebnu opremu, reagense i kvalificirani stručnjaci. Od roditelja se uzima krv iz koje se laboratorijski izoliraju leukociti. Nakon tretmana posebnim tvarima, kromosomi u fazi diobe postaju jasno vidljivi u tim stanicama. Na taj način se sastavlja kariotip roditelja. U velikoj većini slučajeva to je normalno ( s kromosomskim abnormalnostima koje se ovdje mogu otkriti, vjerojatnost prokreacije je zanemariva). Osim toga, pomoću posebnih markera ( fragmenti molekularnih lanaca) Mogu se otkriti dijelovi DNA s neispravnim genima. Međutim, ono što se ovdje neće naći nisu kromosomske abnormalnosti, već genetske mutacije koje ne utječu izravno na vjerojatnost Edwardsovog sindroma. Dakle, genetska analiza roditelja prije začeća, unatoč složenosti i visokoj cijeni, također ne daje jasan odgovor o prognozi ove patologije.

Dijagnoza tijekom fetalnog razvoja

U razdoblju intrauterinog razvoja postoji nekoliko metoda koje mogu izravno ili neizravno potvrditi prisutnost kromosomske patologije u fetusu. Točnost ovih metoda mnogo je veća, budući da se liječnici ne bave roditeljima, već samim fetusom. Za proučavanje su dostupni i sam embrij i njegove stanice s vlastitom DNK. Ova faza se također naziva prenatalna dijagnoza i najvažnija je. U ovom trenutku možete potvrditi dijagnozu, upozoriti roditelje o prisutnosti patologije i, ako je potrebno, prekinuti trudnoću. Ako se žena odluči roditi, a novorođenče je živo, tada će liječnici imati priliku unaprijed se pripremiti kako bi mu pružili potrebnu njegu.

Glavne metode istraživanja u okviru prenatalne dijagnoze su:

• Ultrazvuk ( Ultrazvuk) . Ova metoda je neinvazivna, odnosno ne uključuje oštećenje tkiva majke ili ploda. Potpuno je siguran i preporučuje se svim trudnicama u sklopu prenatalne dijagnostike ( neovisno o njihovoj dobi ili povećanom riziku za kromosomske bolesti). Standardni program pretpostavlja da ultrazvuk treba učiniti tri puta ( u 10 – 14, 20 – 24 i 32 – 34 tjednu trudnoće). Ako liječnik sugerira tu mogućnost kongenitalne anomalije razvoja, također se mogu izvesti neplanirani ultrazvuk. Edwardsov sindrom može biti naznačen kašnjenjem u veličini i težini fetusa, veliki broj amnionska tekućina, vidljive razvojne anomalije ( mikrocefalija, deformacija kostiju). Ovi poremećaji vrlo vjerojatno ukazuju na teške genetske bolesti, ali Edwardsov sindrom se ne može definitivno potvrditi.
• Amniocenteza. Amniocenteza je citološki ( stanični) analiza amnionske tekućine. Liječnik pažljivo uvodi posebnu iglu pod kontrolom ultrazvučnog aparata. Punkcija se vrši na mjestu gdje nema petlji pupkovine. Pomoću štrcaljke uzima se količina potrebna za studiju amnionska tekućina. Zahvat se može raditi u svim tromjesečjima trudnoće, no optimalno razdoblje za dijagnosticiranje kromosomskih poremećaja je razdoblje nakon 15. tjedna trudnoće. Stopa komplikacija ( sve do spontanog pobačaja) iznosi do 1%, pa se zahvat ne smije provoditi bez indikacija. Nakon prikupljanja amnionske tekućine, dobiveni materijal se obrađuje. Te tekućine sadrže stanice s površine bebine kože koje sadrže uzorke njegove DNK. Oni su ti koji se testiraju na prisutnost genetskih bolesti.
• Kordocenteza. Kordocenteza je najinformativnija metoda prenatalne dijagnoze. Nakon anestezije i pod kontrolom ultrazvučnog aparata, liječnik posebnom iglom probija žilu koja prolazi kroz pupkovinu. Tako se dobije uzorak krvi ( do 5 ml) dijete u razvoju. Tehnika izvođenja analize slična je onoj za odrasle. Ovaj materijal se može ispitati s velikom točnošću na različite genetske abnormalnosti. To uključuje kariotipizaciju fetusa. Ako postoji dodatni 18. kromosom, možemo govoriti o potvrđenom Edwardsovom sindromu. Ovaj test se preporučuje nakon 18. tjedna trudnoće ( optimalno 22 – 25 tjedana). Učestalost mogućih komplikacija nakon kordocenteze je 1,5 – 2%.
• Biopsija korionskih resica. Korion je jedna od embrionalnih membrana koje sadrže stanice s genetskom informacijom fetusa. Ova studija uključuje punkciju maternice pod anestezijom kroz prednji trbušni zid. Pomoću posebnih pinceta za biopsiju uzima se uzorak tkiva za analizu. Zatim se provodi standardna genetska studija dobivenog materijala. Kariotipizacija se radi za dijagnosticiranje Edwardsovog sindroma. Optimalno razdoblje za izvođenje biopsije korionskih resica smatra se 9-12 tjedana trudnoće. Stopa komplikacija je 2 – 3%. Glavna prednost koja ga razlikuje od ostalih metoda je brzina dobivanja rezultata ( u roku od 2 – 4 dana).

Dijagnoza nakon rođenja

Dijagnoza Edwardsovog sindroma nakon rođenja je najlakša, najbrža i najtočnija. Nažalost, u ovom trenutku dijete je već rođeno s teškom genetskom patologijom, za koju u naše vrijeme ne postoji učinkovit tretman. Ako bolest nije otkrivena u fazi prenatalne dijagnoze ( ili relevantne studije nisu provedene), tada se sumnja na Edwardsov sindrom javlja odmah nakon rođenja. Beba je obično u terminu ili čak u terminu, ali je njena težina još uvijek ispod prosjeka. Osim toga, neke od gore spomenutih urođenih mana su vrijedne pažnje. Ako se uoče, radi se genetsko testiranje za potvrdu dijagnoze. Djetetu se uzima krv na analizu. Međutim, u ovoj fazi potvrđivanje prisutnosti Edwardsovog sindroma nije glavni problem.

Glavni zadatak pri rađanju djeteta s ovom patologijom je otkrivanje abnormalnosti u razvoju unutarnjih organa, što obično dovodi do smrti u prvim mjesecima života. Većina ljudi ih traži dijagnostičke procedure odmah nakon rođenja.

Koriste se za otkrivanje nedostataka u razvoju unutarnjih organa sljedeće metode istraživanje:

• ultrazvučni pregled trbušne šupljine;
• amniocenteza, kordocenteza i dr.) predstavljaju određeni rizik od komplikacija i ne izvode se bez posebnih indikacija. Glavne indikacije su prisutnost slučajeva kromosomskih bolesti u obitelji i dob majke iznad 35 godina. Dijagnostički i zbrinjavajući program za pacijenticu u svim fazama trudnoće može po potrebi mijenjati liječnik.

  Prognoza za djecu s Edwardsovim sindromom

  S obzirom na višestruke razvojne poremećaje koji su svojstveni Edwardsovom sindromu, prognoza za novorođenčad s ovom dijagnozom gotovo je uvijek nepovoljna. Statistički podaci ( iz raznih nezavisnih studija) kažu da više od polovice djece ( 50 – 55% ) ne prežive do tri mjeseca starosti. Manje od deset posto beba uspije proslaviti svoj prvi rođendan. Ona djeca koja dožive stariju dob imaju ozbiljnih zdravstvenih problema i zahtijevaju stalnu njegu. Za produljenje života često su potrebni složeni kirurški zahvati na srcu, bubrezima ili drugim unutarnjim organima. Korekcija urođenih mana i stalna kvalificirana njega u biti su jedino liječenje. U djece s klasični oblik Edwardsov sindrom ( potpuna trisomija 18) praktički nema šanse za normalno djetinjstvo ili bilo kakav dug život.

  Kod djelomične trisomije ili mozaičnog oblika sindroma prognoza je nešto bolja. Prosječni životni vijek produžava se na nekoliko godina. To se objašnjava činjenicom da razvojne anomalije u blažim oblicima ne dovode tako brzo do smrti djeteta. Međutim, glavni problem, odnosno ozbiljna mentalna retardacija, zajednički je svim pacijentima bez iznimke. Dolaskom u adolescenciju nema šanse za potomstvo ( pubertet obično se ne javlja), niti na mogućnost rada ( čak i mehanički, koji ne zahtijeva posebne vještine). Postoje posebni centri za skrb o djeci s prirođenim bolestima, gdje se pacijentima s Edwardsovim sindromom pruža skrb i, ako je moguće, pospješuje njihov intelektualni razvoj. Uz dovoljan trud liječnika i roditelja, dijete koje živi više od godinu dana može naučiti smiješiti se, reagirati na pokret, samostalno održavati položaj tijela ili jesti ( u nedostatku nedostataka probavnog sustava). Dakle, još uvijek se uočavaju znakovi razvoja.

  Visoka stopa smrtnosti dojenčadi s ovom bolešću objašnjava se velikim brojem malformacija unutarnjih organa. Nevidljivi su odmah pri rođenju, ali su prisutni kod gotovo svih pacijenata. U prvim mjesecima života djeca obično umiru od srčanog ili respiratornog zastoja.

  Najčešće se uočavaju nedostaci u razvoju sljedeća tijela i sustavi:

  • mišićno-koštani sustav ( kostiju i zglobova, uključujući i lubanju);
  • kardiovaskularni sustav;
  • središnji živčani sustav;
  • probavni sustav;
  • genitourinarni sustav;
  • druge povrede.

  Mišićno-koštani sustav

  Glavni nedostaci u razvoju mišićno-koštanog sustava su abnormalni položaj prstiju i zakrivljenost stopala. U zglobu kuka noge su spojene tako da se koljena gotovo dodiruju, a stopala gledaju malo u stranu. Nije neuobičajeno da djeca s Edwardsovim sindromom imaju neobično kratku prsnu kost. To deformira cijeli prsni koš i stvara probleme s disanjem koji se pogoršavaju kako rastu, čak i ako sama pluća nisu zahvaćena.

  Defekti u razvoju lubanje uglavnom su kozmetički. Međutim, takvi nedostaci kao što su rascjep nepca, rascjep usne i visoko nebo stvoriti ozbiljne poteškoće s hranjenjem djeteta. Često, prije operacija za ispravljanje ovih nedostataka, dijete se prenosi na parenteralnu prehranu ( u obliku kapaljki s hranjivim otopinama). Druga mogućnost je korištenje gastrostomske cijevi, posebne cijevi kroz koju hrana ide izravno u želudac. Njegova instalacija zahtijeva zasebnu kiruršku intervenciju.

  Općenito, malformacije mišićno-koštanog sustava ne predstavljaju izravnu prijetnju životu djeteta. Međutim, neizravno utječu na njegov rast i razvoj. Učestalost takvih promjena u bolesnika s Edwardsovim sindromom je oko 98%.

  Kardiovaskularni sustav

  Malformacije kardiovaskularnog sustava vodeći su uzrok smrti u ranom djetinjstvu. Činjenica je da se takva kršenja javljaju u gotovo 90% slučajeva. Najčešće ozbiljno ometaju proces transporta krvi kroz tijelo, što dovodi do ozbiljnog zatajenja srca. Većina srčanih patologija može se ispraviti kirurški, ali ne može svako dijete proći tako složenu operaciju.

  Najčešće anomalije kardiovaskularnog sustava su:

  • nezatvaranje interatrijalnog septuma;
  • nezatvaranje interventrikularnog septuma;
  • spajanje listića ventila ( ili, obrnuto, njihova nerazvijenost);
  • koarktacija ( sužavanje) aorta.
  Sve te srčane mane dovode do ozbiljne povrede krvotok Arterijska krv ne dolazi do tkiva u potrebnom volumenu, zbog čega tjelesne stanice počinju odumirati.

  središnji živčani sustav

  Najkarakterističnija mana središnjeg živčanog sustava je nerazvijenost corpus callosuma i cerebeluma. Ovo je razlog za najviše razna kršenja, uključujući mentalnu retardaciju, koja se opaža u 100% djece. Osim toga, poremećaji na razini mozga i leđne moždine uzrokuju abnormalni tonus mišića i sklonost grčevima ili spastičnim kontrakcijama mišića.

  Probavni sustav

  Učestalost defekata probavnog sustava kod Edwardsovog sindroma je do 55%. Najčešće, ove razvojne anomalije predstavljaju ozbiljnu prijetnju životu djeteta, jer mu ne dopuštaju da normalno apsorbira. hranjivim tvarima. Prehrana zaobilazeći prirodne probavne organe uvelike slabi tijelo i pogoršava stanje djeteta.

  Najčešće malformacije probavnog sustava su:

  • Meckelov divertikulum ( cekum u tankom crijevu);
  • atrezija jednjaka ( prerastanje njegovog lumena, zbog čega hrana ne prolazi u želudac);
  • bilijarna atrezija ( nakupljanje žuči u mjehuru).
  Sve ove patologije zahtijevaju kiruršku korekciju. U većini slučajeva operacija pomaže samo malo produljiti djetetov život.

  Genitourinarni sustav

  Najozbiljniji nedostaci genitourinarnog sustava povezani su s oštećenom funkcijom bubrega. U nekim slučajevima opaža se atrezija uretera. Bubreg s jedne strane može biti dupliciran ili spojen sa susjednim tkivima. Ako je filtracija oslabljena, otrovni otpadni produkti se s vremenom počinju nakupljati u tijelu. Osim toga, može doći do povišenja krvnog tlaka i poremećaja u radu srca. Ozbiljne abnormalnosti u razvoju bubrega predstavljaju izravnu prijetnju životu.

  Ostala kršenja

  Drugi mogući poremećaji u razvoju su kile ( umbilikalni, ingvinalni) . Također se mogu otkriti disk hernije kralježnice, što će dovesti do neurološki problemi. Ponekad se uočava mikroftalmija u očima ( mala veličina očne jabučice).

  Kombinacija ovih razvojnih nedostataka unaprijed određuje visoku smrtnost dojenčadi. U većini slučajeva, ako se Edwardsov sindrom dijagnosticira rano u trudnoći, liječnici će preporučiti pobačaj iz medicinskih razloga. No, konačnu odluku donosi sam pacijent. Unatoč ozbiljnosti bolesti i lošoj prognozi, mnogi se radije nadaju najboljem. No, nažalost, u skoroj budućnosti ne očekuju se velike promjene u metodama dijagnosticiranja i liječenja Edwardsovog sindroma.

Članak se temelji na radu prof. Bue.

Zaustavljanje razvoja embrija naknadno dovodi do izbacivanja oplođene jajne stanice, što se manifestira u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom postotku slučajeva takvi su pobačaji povezani s kromosomskim abnormalnostima u embriju.

Spontani pobačaji

Spontane pobačaje, definirane kao "spontani prekid trudnoće između trenutka začeća i razdoblja održivosti fetusa", u mnogim je slučajevima vrlo teško dijagnosticirati: velik broj pobačaja događa se u vrlo ranim fazama: nema kašnjenja u menstruacija, ili je to kašnjenje toliko malo da žena sama po sebi ne sumnja da je trudna.

Klinički podaci

Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Češće opasnost od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, pretvarajući se u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje oplođenog jajašca i nestanak znakova trudnoće.

Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Razina hormona u krvi i urinu može biti oštro smanjena, što ukazuje na nedostatak održivosti fetusa. Ultrazvučni pregled omogućuje razjašnjenje dijagnoze, otkrivajući ili odsutnost embrija ("prazna jajna stanica") ili kašnjenje u razvoju i odsutnost otkucaja srca

Kliničke manifestacije spontanog pobačaja značajno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prolazi nezapaženo, u drugima je popraćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine maternice. Kronologija simptoma može neizravno ukazivati ​​na uzrok spontanog pobačaja: krvavo krvarenje u ranoj trudnoći, prestanak rasta maternice, nestanak znakova trudnoće, “tiho” razdoblje od 4-5 tjedana, a zatim izbacivanje oplođenog jajašca najčešće ukazuju na kromosomske abnormalnosti embrija, i Podudarnost razdoblja razvoja embrija s razdobljem pobačaja govori u prilog majčinim uzrocima pobačaja.

Anatomski podaci

Analiza materijala spontanih pobačaja, čije je prikupljanje započelo početkom dvadesetog stoljeća na Institutu Carnegie, otkrila je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim pobačajima.

Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su rezultate patološke studije materijala iz 1000 ranih pobačaja. Isključili su majčine uzroke pobačaja u 617 slučajeva. Trenutačni dokazi pokazuju da macerirani embriji u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s kromosomskim abnormalnostima, koje su činile oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.

Morfološka studija 1000 pobačaja (prema Hertigu i Sheldonu, 1943.)
Teški patološki poremećaji jajne stanice: oplođeno jajašce bez embrija ili s nediferenciranim embrijem	489
Lokalne abnormalnosti embrija	32
Abnormalnosti placente	96	617
Oplođeno jaje bez velikih anomalija
s maceriranim klicama	146
		763
s nemaceriranim embrijima	74
Abnormalnosti maternice	64
Ostala kršenja	99

Daljnje studije koje su proveli Mikamo i Miller i Poljska omogućile su razjašnjenje odnosa između vremena pobačaja i učestalosti poremećaja fetalnog razvoja. Pokazalo se da što je kraće razdoblje pobačaja, to je veća učestalost anomalija. U materijalima pobačaja koji su se dogodili prije 5. tjedna nakon začeća, makroskopske morfološke anomalije fetalnog jaja nalaze se u 90% slučajeva, s razdobljem pobačaja od 5 do 7 tjedana nakon začeća - u 60%, s razdobljem od više od 7 tjedana nakon začeća - u manje od 15-20%.

Prvenstveno je prikazana važnost zaustavljanja razvoja embrija u ranim spontanim pobačajima fundamentalna istraživanja Arthur Hertig, koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih embrija do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.

U 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (uklanjanju maternice), datum operacije je uspoređen s datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije, maternice su podvrgnute najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i nepostojanja velikih poremećaja jajovoda i jajnika koji bi spriječili trudnoću. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vrećica bila naizgled normalna, a 13 (38%) imalo je očite znakove abnormalnosti, što bi, prema Hertigu, nužno dovelo do pobačaja bilo u fazi implantacije ili ubrzo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provoditi genetska istraživanja oplođenih jajašaca, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.

Pregledom žena s potvrđenom plodnošću (sve su pacijentice imale više djece) utvrđeno je da je jedna od tri oplođene jajne stanice imala anomalije i da je pobačena prije pojave znakova trudnoće.

Epidemiološki i demografski podaci

Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično velik postotak kratkotrajnih pobačaja žene prolaze nezapaženo.

U klinički potvrđenim trudnoćama, otprilike 15% svih trudnoća završi pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) događa se u prvom tromjesečju trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često događaju 4-6 tjedana nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim tromjesečjem.

Posebna demografska istraživanja omogućila su razjašnjavanje učestalosti intrauterine smrtnosti. Dakle, francuski i birmanski 1953. - 1956. godine. zabilježio je sve trudnoće kod žena na otoku Kanai i pokazao da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 tjedana, 237 nije rezultiralo rođenjem djeteta sposobnog za život.

Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tablicu intrauterine smrtnosti, uključujući neuspješnu oplodnju (seksualni odnos u optimalno vrijeme- unutar 24 sata nakon ovulacije).

Potpuna tablica intrauterinog mortaliteta (na 1000 jajnih stanica izloženih riziku od oplodnje) (prema Leridonu, 1973.)
Tjedni nakon začeća	Zaustavljanje razvoja praćeno protjerivanjem	Postotak trudnoća u tijeku
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - nemogućnost začeća

Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važna uloga poremećaji razvoja fetalnog jaja u ovoj patologiji.

Ovi podaci odražavaju opću učestalost razvojnih poremećaja, ne ističući među njima specifične egzo- i endogene čimbenike (imunološke, infektivne, fizikalne, kemijske itd.).

Važno je napomenuti da se, neovisno o uzroku štetnih učinaka, pri proučavanju materijala iz spontanih pobačaja može utvrditi vrlo visoka učestalost genetskih poremećaja (kromosomske aberacije (do sada najbolje proučene) i mutacije gena) i razvojnih anomalija, kao što su defekti u razvoju neuralne cijevi, otkriva se.

Kromosomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće

Citogenetička istraživanja materijala od pobačaja omogućila su razjašnjenje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.

Ukupna učestalost

Prilikom ocjenjivanja rezultata velikih serija analiza treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih istraživanja značajno mogu utjecati sljedeći čimbenici: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih spontanih pobačaja, udio materijala za inducirani pobačaj u ispitivanju, koji se često ne može točno procijeniti, uspjeh uzgoja abortus staničnih kultura i kromosomske analize materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.

Opća procjena učestalosti kromosomskih aberacija u pobačaju je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti prikazano u nastavku, analiza koja se temelji na fazama razvoja embrija omogućuje nam izvlačenje mnogo preciznijih zaključaka.

Relativna frekvencija

Gotovo sve velike studije kromosomskih aberacija u materijalu za pobačaj dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode abnormalnosti. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:

Kvantitativne kromosomske abnormalnosti

Različite vrste kvantitativnih kromosomskih aberacija mogu biti posljedica:

• neuspjesi mejotske diobe: govorimo o slučajevima “nedisjunkcije” (nerazdvajanja) uparenih kromosoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Nedijeljenje se može dogoditi tijekom prve ili druge mejotičke diobe i može uključivati ​​i jajašca i spermu.
• kvarovi koji se javljaju tijekom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajašca s dva spermija (dispermija), što rezultira triploidnim embrijem.
• kvarovi koji se javljaju tijekom prvih mitotičkih dioba: Potpuna tetraploidija nastaje kada prva dioba rezultira duplikacijom kromosoma, ali ne-dijeljenjem citoplazme. Mozaici se javljaju u slučaju sličnih kvarova u fazi naknadnih podjela.

Monosomija

Monosomija X (45,X) jedna je od najčešćih anomalija u materijalu iz spontanih pobačaja. Pri rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od ostalih kvantitativnih abnormalnosti spolnih kromosoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke učestalosti viška X kromosoma u novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomije X u novorođenčadi ukazuje na visoku smrtnost monosomije X u fetusu. Osim toga, treba spomenuti vrlo visoku učestalost mozaika u bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X iznimno su rijetki. Podaci istraživanja pokazali su da samo manje od 1% svih slučajeva monosomije X dođe do termina. Autosomne ​​monosomije u materijalima za pobačaj prilično su rijetke. To je u oštrom kontrastu s visokom učestalošću odgovarajućih trisomija.

Trisomija

U materijalu iz pobačaja trisomije predstavljaju više od polovice svih kvantitativnih kromosomskih aberacija. Značajno je da je u slučaju monosomije kromosom koji nedostaje obično X kromosom, au slučaju suvišnih kromosoma dodatni kromosom najčešće se pokaže kao autosom.

Točna identifikacija dodatnog kromosoma postala je moguća zahvaljujući G-banding metodi. Istraživanja su pokazala da svi autosomi mogu sudjelovati u nedisjunkciji (vidi tablicu). Zanimljivo je da se tri kromosoma koja se najčešće nalaze u trisomijama u novorođenčadi (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trisomijama u embrija. Varijacije u relativnim učestalostima različitih trisomija u embrija uvelike odražavaju vremenski okvir u kojem dolazi do smrti embrija, budući da što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što se prije zaustavi razvoj, to će se takva aberacija rjeđe otkriti. u materijalima pobačaja (što je kraće razdoblje razvoja zastoja, to je teže otkriti takav embrij).

Dodatni kromosom u smrtonosnim trisomijama u embriju (podaci iz 7 studija: Boué (Francuska), Carr (Kanada), Creasy (Velika Britanija), Dill (Kanada), Kaji (Švicarska), Takahara (Japan), Terkelsen (Danska) )
Dodatni autosom		Broj opažanja
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

Triploidija

Izuzetno rijetke kod mrtvorođene djece, triploidije su peta najčešća kromosomska abnormalnost u uzorcima pobačaja. Ovisno o omjeru spolnih kromosoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđa), 69, XXX i 69, XXY (najčešća). Analiza spolnog kromatina pokazuje da se kod konfiguracije 69, XXX najčešće detektira samo jedna nakupina kromatina, a kod konfiguracije 69, XXY najčešće se ne detektira spolni kromatin.

Donja slika ilustrira raznih mehanizama, što dovodi do razvoja triploidije (dijandreja, diginija, dispermija). Posebnim metodama (kromosomski markeri, antigeni histokompatibilnosti) moguće je utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrija. Ispostavilo se da je u 50 slučajeva promatranja triploidija bila posljedica diginije u 11 slučajeva (22%), diandrija ili dispermija - u 20 slučajeva (40%), dispermija - u 18 slučajeva (36%).

Tetraploidija

Tetraploidija se javlja u približno 5% slučajeva kvantitativnih kromosomskih aberacija. Najčešće tetraploidije su 92, XXXX. Takve stanice uvijek sadrže 2 nakupine spolnog kromatina. U stanicama s tetraploidijom 92, XXYY, spolni kromatin nikada nije vidljiv, ali se u njima otkrivaju 2 fluorescentna Y kromosoma.

Dvostruke aberacije

Visoka učestalost kromosomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombiniranih abnormalnosti u istom embriju. Nasuprot tome, kombinirane anomalije iznimno su rijetke u novorođenčadi. Obično se u takvim slučajevima opažaju kombinacije abnormalnosti spolnih kromosoma i autosomnih abnormalnosti.

Zbog veće učestalosti autosomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinirane kromosomske anomalije u pobačajima najčešće se javljaju dvostruke autosomne ​​trisomije. Teško je reći jesu li takve trisomije povezane s dvostrukim "nedisjunkcijama" u istoj gameti ili sa susretom dviju abnormalnih gameta.

Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je slučajna, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.

Kombinacija dvaju mehanizama koji dovode do pojave dvostrukih anomalija pomaže objasniti pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju tijekom pobačaja. "Nedisjunkcija" tijekom formiranja jedne od gameta u kombinaciji s mehanizmima stvaranja poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 kromosoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj zigoti s trisomijom može dovesti do kariotipova kao što su 94,XXXX,16+,16+.

Strukturne kromosomske abnormalnosti

Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja je 4-5%. Međutim, mnoga su istraživanja provedena prije raširene upotrebe G-pojasa. Suvremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih kromosomskih abnormalnosti kod pobačaja. Najviše različiti tipovi strukturne abnormalnosti. U otprilike polovici slučajeva te su anomalije naslijeđene od roditelja, u otprilike polovici slučajeva nastaju de novo.

Utjecaj kromosomskih abnormalnosti na razvoj zigote

Kromosomske abnormalnosti zigote obično se pojavljuju u prvim tjednima razvoja. Određivanje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.

U mnogim je slučajevima vrlo teško utvrditi gestacijsku dob prilikom analize materijala iz pobačaja. Obično se razdoblje začeća smatra 14. danom ciklusa, ali žene s pobačajem često doživljavaju kašnjenja ciklusa. Osim toga, može biti vrlo teško utvrditi datum "smrti" oplođenog jajašca, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovo razdoblje može biti 10-15 tjedana. Primjena hormonski lijekovi može produljiti ovo vrijeme još više.

Uzimajući u obzir te rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti oplođenog jajašca, to je veća učestalost kromosomskih aberacija. Prema istraživanju Creasy i Lauritsen, s pobačajima prije 15 tjedana trudnoće, učestalost kromosomskih aberacija je oko 50%, s razdobljem od 18 - 21 tjedna - oko 15%, s razdobljem od više od 21 tjedna - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti kromosomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.

Fenotipske manifestacije nekih letalnih kromosomskih aberacija

Monosomija X obično se prestaju razvijati 6 tjedana nakon začeća. U dvije trećine slučajeva amnionska vreća Veličina 5-8 cm ne sadrži embrij, ali postoji tvorba poput vrpce s elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumanjčane vrećice, posteljica sadrži subamnionske trombe. U trećini slučajeva posteljica ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrij koji je uginuo u dobi od 40-45 dana nakon začeća.

S tetraploidijom razvoj se zaustavlja 2-3 tjedna nakon začeća; morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna amnionska vrećica".

Za trisomije Uočavaju se različite vrste razvojnih abnormalnosti, ovisno o tome koji je kromosom višak. Međutim, u velikoj većini slučajeva razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i ne otkrivaju se nikakvi elementi embrija. Ovo je klasičan slučaj "praznog oplođenog jajašca" (anembrionija).

Trisomija 16, vrlo česta anomalija, karakterizirana je prisutnošću malog fetalnog jajašca promjera oko 2,5 cm, u korionskoj šupljini nalazi se mala amnionska vrećica promjera oko 5 mm i embrionalni rudiment veličine 1-2 cm. mm. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.

Kod nekih trisomija, na primjer kod trisomija 13 i 14, moguće je da se embrij razvije prije otprilike 6 tjedana. Embriji su karakterizirani ciklocefalnim oblikom glave s nedostacima u zatvaranju maksilarnih kolikula. Placente su hipoplastične.

Fetusi s trisomijom 21 (Downov sindrom u novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako ih i imaju, one su minorne i ne mogu uzrokovati njihovu smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne stanicama i čini se da su se prestale razvijati u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica insuficijencije placente.

Skidovi. Komparativna analiza Citogenetski i morfološki podaci omogućuju nam da razlikujemo dvije vrste madeža: klasične hidatidiformne madeže i embrionalne triploidne madeže.

Pobačaji s triploidijom imaju jasan morfološku sliku. To se izražava kombinacijom potpune ili (češće) djelomične cistične degeneracije posteljice i amnionske vrećice s embrijem, čija je veličina (embrij) vrlo mala u usporedbi s relativno velikom amnionskom vrećicom. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, stvarajući mikrociste kao posljedicu brojnih invaginacija.

Protiv, klasični madež ne utječe niti na amnionsku vrećicu niti na embrij. Vezikule otkrivaju prekomjerno stvaranje sinciciotrofoblasta s izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatiformnih madeža ima kariotip 46.XX. Provedene studije omogućile su utvrđivanje kromosomskih abnormalnosti uključenih u nastanak hidatiformnog madeža. Pokazalo se da su 2 X kromosoma u klasičnom hidatidiformnom madežu identična i da su očevog podrijetla. Najvjerojatniji mehanizam za razvoj hidatidiformne mole je prava androgeneza, koja se javlja kao rezultat oplodnje jajašca diploidnim spermijem, što je posljedica neuspjeha druge mejotičke diobe i kasnijeg potpunog isključivanja kromosomskog materijala jajašca. S gledišta patogeneze takvi su kromosomski poremećaji bliski poremećajima u triploidiji.

Procjena učestalosti kromosomskih abnormalnosti u trenutku začeća

Možete pokušati izračunati broj zigota s kromosomskim abnormalnostima pri začeću, na temelju učestalosti kromosomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu pobačaja. Međutim, prije svega treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata istraživanja materijala za pobačaj provedenih u različitim dijelovima svijeta sugerira da su kromosomske abnormalnosti u vrijeme začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Osim toga, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomija A, B i F) povezane sa zaustavljanjem razvoja u vrlo ranim fazama.

Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju tijekom nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze omogućuje nam da izvučemo sljedeće važne zaključke:

1. Jedina monosomija pronađena u materijalu pobačaja je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autosomne ​​monosomije praktički se ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti koliko i autosomnih trisomija.

2. U skupini autosomnih trisomija učestalost trisomija različitih kromosoma značajno varira. Studije koje su koristile metodu G-bandinga pokazale su da svi kromosomi mogu biti uključeni u trisomiju, ali neke su trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 javlja se u 15% svih trisomija.

Iz ovih opažanja možemo zaključiti da je, najvjerojatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita frekvencija abnormalnosti u materijalu za pobačaj je posljedica činjenice da pojedinačne kromosomske aberacije dovode do zaustavljanja razvoja u vrlo ranim fazama i stoga ih je teško otkriti.

Ova razmatranja omogućuju nam približno izračunavanje stvarne učestalosti kromosomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. To su pokazali izračuni koje je napravio Bouet svako drugo začeće proizvodi zigotu s kromosomskim aberacijama.

Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost kromosomskih aberacija tijekom začeća u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati između različitih bračnih parova. Za neke je parove rizik od razvoja kromosomskih aberacija u trenutku začeća znatno veći od prosječnog rizika u populaciji. Kod takvih bračnih parova kratkotrajni pobačaj događa se puno češće nego kod ostalih bračnih parova.

Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:

1. Klasična istraživanja Hertiga
2. Određivanje razine korionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 dana od začeća. Često se ovaj test pokaže pozitivnim, iako menstruacija dolazi na vrijeme ili s malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće (“biokemijska trudnoća”).
3. Kromosomska analiza materijala dobivenog tijekom induciranog pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u razdoblju od 6-9 tjedana (4-7 tjedana nakon začeća) učestalost kromosomskih aberacija približno 8%, a kod induciranog pobačaja u razdoblju od 5 tjedana. (3 tjedna nakon začeća) ova se učestalost povećava na 25%.
4. Pokazalo se da je nerazdvajanje kromosoma tijekom spermatogeneze vrlo uobičajena pojava. Tako su Pearson i sur. otkrili da je vjerojatnost nedisjunkcije tijekom spermatogeneze za 1. kromosom 3,5%, za 9. kromosom - 5%, za Y kromosom - 2%. Ako drugi kromosomi imaju vjerojatnost nedisjunkcije približno istog reda, tada samo 40% svih spermija ima normalan set kromosoma.

Eksperimentalni modeli i komparativna patologija

Učestalost zastoja u razvoju

Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju usporedbu rizika od nerazvitka trudnoće kod domaćih životinja i kod ljudi, moguće je pronaći određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih koncepcija kreće se između 20 i 60%.

Studije smrtonosnih mutacija kod primata dale su brojke usporedive s onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane iz makaka prije začeća, 10 je imalo velike morfološke abnormalnosti.

Učestalost kromosomskih abnormalnosti

Samo eksperimentalne studije omogućuju provođenje kromosomske analize zigota u različitim fazama razvoja i procjenu učestalosti kromosomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su kromosomske aberacije u 2% mišjih embrija između 8 i 11 dana nakon začeća. Daljnje studije su pokazale da je ovo previše napredan stadij razvoja embrija, te da je učestalost kromosomskih aberacija puno veća (vidi dolje).

Utjecaj kromosomskih aberacija na razvoj

Velik doprinos rasvjetljavanju razmjera problema dala su istraživanja Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedena na tzv. “duhanskim miševima” ( Mus poschiavinus). Križanjem takvih miševa s normalnim miševima proizvodi se širok raspon triploidija i monosomija, što omogućuje procjenu utjecaja obje vrste aberacija na razvoj.

Podaci profesora Groppa (1973.) dati su u tablici.

Raspodjela euploidnih i aneuploidnih zametaka u hibridnih miševa
Faza razvoja	Dan	kariotip			Ukupno
		Monosomija	Euploidija	Trisomija
Prije implantacije	4	55	74	45	174
Nakon implantacije	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Živi miševi			58		58

Ova su istraživanja omogućila potvrđivanje hipoteze o jednakoj vjerojatnosti pojave monosomija i trisomija tijekom začeća: autosomne ​​monosomije pojavljuju se s istom učestalošću kao i trisomije, ali zigote s autosomnim monosomijama umiru prije implantacije i ne otkrivaju se u materijalu pobačaja. .

Kod trisomija smrt embrija nastupa u kasnijim fazama, ali niti jedan embrij kod autosomnih trisomija kod miševa ne preživi do rođenja.

Istraživanje Groppove grupe pokazalo je da, ovisno o vrsti trisomije, embriji umiru u različiti datumi: s trisomijom 8, 11, 15, 17 - prije 12. dana nakon začeća, s trisomijom 19 - bliže terminu poroda.

Patogeneza zastoja u razvoju zbog kromosomskih abnormalnosti

Proučavanje materijala iz pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima kromosomskih aberacija embriogeneza oštro poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju ("prazna oplođena jajašca", anembrionija) (prestanak razvoja prije 2-3. tjedana nakon začeća). U drugim slučajevima moguće je otkriti elemente embrija, često neformirane (razvoj se zaustavlja do 3-4 tjedna nakon začeća). U prisutnosti kromosomskih aberacija, embriogeneza je često ili nemoguća ili ozbiljno poremećena od najranijih faza razvoja. Manifestacije takvih poremećaja izraženije su u puno većoj mjeri kod autosomnih monosomija, kada se razvoj zigote zaustavlja u prvim danima nakon začeća, ali kod trisomija kromosoma, koji su ključni za embriogenezu, razvoj se također zaustavlja u prvim danima nakon začeća. Na primjer, trisomija 17 nalazi se samo u zigotama koje su se prestale razvijati u najranijim fazama. Osim toga, mnoge kromosomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću diobe stanica, kao što pokazuju studije kultura takvih stanica in vitro.

U drugim slučajevima, razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima - duže. Kao što je Philipovo istraživanje pokazalo, u takvim slučajevima smrt fetusa ne objašnjava se kršenjem embrionalnog razvoja (otkriveni nedostaci sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenjem formiranja i funkcioniranja posteljice (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.

Studije kultura stanica posteljice s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica posteljice odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. To uvelike objašnjava zašto novorođenčad s kromosomskim abnormalnostima obično ima nisku porođajnu težinu i smanjenu težinu posteljice.

Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji uzrokovani kromosomskim aberacijama povezani upravo sa smanjenom sposobnošću diobe stanica. U tom slučaju dolazi do oštre disinkronizacije procesa razvoja embrija, razvoja placente i indukcije stanične diferencijacije i migracije.

Nedovoljna i zakašnjela tvorba posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije embrija, kao i do smanjenja hormonske proizvodnje posteljice, što može biti dodatni razlog za razvoj spontanih pobačaja.

Istraživanja staničnih linija za trisomije 13, 18 i 21 u novorođenčadi pokazala su da se stanice dijele sporije nego kod normalnog kariotipa, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.

Zagonetka je zašto uz jedinu autosomnu trisomiju kompatibilnu sa životom (trisomija 21, Downov sindrom) u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim stadijima i spontanog pobačaja, au drugima neometanog razvoja trudnoća i rođenje djeteta sposobnog za život. Usporedba staničnih kultura materijala iz pobačaja i rođene novorođenčadi s trisomijom 21 pokazala je da se razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro razlikuju, što može objasniti različitu sudbinu takvih zigota.

Uzroci kvantitativnih kromosomskih aberacija

Proučavanje uzroka kromosomskih aberacija izuzetno je teško, prvenstveno zbog visoke učestalosti, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško ispravno prikupiti kontrolnu skupinu trudnica, poremećaje spermatogeneze i oogeneze je vrlo teško proučavati. Unatoč tome, identificirani su neki etiološki čimbenici povećanja rizika od kromosomskih aberacija.

Čimbenici izravno povezani s roditeljima

Utjecaj dobi majke na vjerojatnost rođenja djeteta s trisomijom 21 sugerira mogući utjecaj dob majke na vjerojatnost letalnih kromosomskih aberacija u fetusa. Donja tablica prikazuje odnos između dobi majke i kariotipa materijala za pobačaj.

Prosječna dob majke s kromosomskim aberacijama pobačaja
kariotip	Broj opažanja	Prosječna dob
Normalan	509	27,5
Monosomija X	134	27,6
Triploidija	167	27,4
Tetraploidija	53	26,8
Autosomne ​​trisomije	448	31,3
Trisomija D	92	32,5
Trisomija E	157	29,6
Trisomija G	78	33,2

Kao što tablica pokazuje, nije bilo povezanosti između dobi majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Povećanje prosječne dobi majke zabilježeno je za autosomne ​​trisomije općenito, ali prema različite grupe Dobiveni su različiti brojevi kromosoma. Međutim ukupni broj Promatranja u grupama nisu dovoljna da se pouzdano prosudi bilo koji obrazac.

Dob majke više je povezana s povećanim rizikom od pobačaja kod trisomija akrocentričnih kromosomskih skupina D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se također podudara sa statistikom kromosomskih aberacija u mrtvorođene djece.

Za neke slučajeve trisomije (16, 21) utvrđeno je podrijetlo viška kromosoma. Pokazalo se da je dob majke povezana s povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla viška kromosoma. Nije utvrđeno da je dob oca povezana s povećanim rizikom od trisomije.

U svjetlu studija na životinjama, sugerirano je da moguća veza starenje gameta i odgođena oplodnja uz rizik od kromosomskih aberacija. Starenje gameta odnosi se na starenje sperme u ženskom reproduktivnom traktu, starenje jajne stanice bilo kao rezultat prezrelosti unutar folikula ili kao rezultat kašnjenja u oslobađanju jajne stanice iz folikula, ili kao rezultat prezrelost jajovoda (kašnjenje oplodnje u jajovodu). Najvjerojatnije slični zakoni djeluju i kod ljudi, ali pouzdani dokazi o tome još nisu dobiveni.

Okolišni čimbenici

Pokazalo se da se vjerojatnost kromosomskih aberacija pri začeću povećava kod žena izloženih ionizirajućem zračenju. Pretpostavlja se veza između rizika od kromosomskih aberacija i djelovanja drugih čimbenika, posebice kemijskih.

Zaključak

1. Ne može se svaka trudnoća održati kratko vrijeme. U velikom postotku slučajeva pobačaji su uzrokovani kromosomskim poremećajima ploda, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi pobačaj, ali ne može pomoći fetusu da preživi.

2. Povećana nestabilnost genoma supružnika je jedan od uzročni čimbenici neplodnost i pobačaj. Citogenetski pregled s analizom kromosomskih aberacija pomaže identificirati takve bračne parove. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može povećati vjerojatnost začeća zdravo dijete. U drugim slučajevima, donorska inseminacija ili korištenje donorska jajna stanica.

3. U slučaju pobačaja uzrokovanog kromosomskim čimbenicima, tijelo žene se može "sjetiti" nepovoljnog imunološkog odgovora na oplođeno jajašce (imunološki otisak). U takvim slučajevima, reakcija odbacivanja može se razviti i za embrije začete nakon inseminacije donora ili korištenjem jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.