Otprilike 1 od 150 djece rađa se s kromosomska abnormalnost. Te su abnormalnosti uzrokovane pogreškama u broju ili strukturi kromosoma. Mnoga djeca s kromosomskim problemima imaju mentalne i/ili tjelesne urođene mane. Neki kromosomski problemi u konačnici dovode do pobačaja ili mrtvorođenosti.

Kromosomi su strukture poput niti koje se nalaze u stanicama našeg tijela i sadrže skup gena. Ljudi imaju oko 20-25 tisuća gena koji određuju karakteristike kao što su boja očiju i kose, a odgovorni su i za rast i razvoj svakog dijela tijela. Svaka osoba inače ima 46 kromosoma, sastavljenih u 23 kromosomska para, u kojima se jedan kromosom nasljeđuje od majke, a drugi od oca.

Uzroci kromosomskih abnormalnosti

Kromosomske abnormalnosti obično su rezultat pogreške koja se javlja tijekom sazrijevanja spermija ili jajašca. Zašto dolazi do ovih grešaka još nije poznato.

Jajne stanice i spermiji obično sadrže 23 kromosoma. Kada se spoje, formiraju oplođeno jajašce sa 46 kromosoma. Ali ponekad nešto pođe po zlu tijekom (ili prije) oplodnje. Na primjer, jajna stanica ili spermij mogu se nepravilno razviti, zbog čega mogu imati višak kromosoma ili, obrnuto, mogu im nedostajati kromosomi.

U tom slučaju stanice s pogrešnim brojem kromosoma pričvršćuju se na normalno jajašce ili spermij, zbog čega nastali embrij ima kromosomske abnormalnosti.

Najčešći tip kromosomska abnormalnost naziva se trisomija. To znači da umjesto dvije kopije određenog kromosoma, osoba ima tri kopije. Na primjer, imaju tri kopije kromosoma 21.

U većini slučajeva embrij s pogrešnim brojem kromosoma ne preživi. U takvim slučajevima žena ima pobačaj, obično u ranim fazama. To se često događa vrlo rano u trudnoći, prije nego što žena uopće shvati da je trudna. Više od 50% pobačaja u prvom tromjesečju uzrokovano je kromosomskim abnormalnostima u embriju.

Druge pogreške mogu se pojaviti prije oplodnje. Mogu dovesti do promjena u strukturi jednog ili više kromosoma. Osobe sa strukturnim kromosomskim abnormalnostima obično imaju normalan broj kromosoma. Međutim, mali dijelovi kromosoma (ili cijeli kromosom) mogu se izbrisati, kopirati, preokrenuti, zametnuti ili zamijeniti s dijelom drugog kromosoma. Ti strukturni preustroji možda nemaju nikakav učinak na osobu ako ima sve kromosome, ali oni su jednostavno preuređeni. U drugim slučajevima, takve promjene mogu dovesti do gubitka trudnoće ili urođenih mana.

Pogreške u diobi stanica mogu se pojaviti ubrzo nakon oplodnje. To može dovesti do mozaicizma, stanja u kojem osoba ima stanice s različitim genetskim sastavom. Na primjer, ljudima s jednim oblikom mozaicizma, Turnerovim sindromom, nedostaje X kromosom u nekim, ali ne svim stanicama.

Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti

Kromosomske abnormalnosti mogu se dijagnosticirati prije rođenja djeteta putem prenatalnog testiranja, kao što je amniocenteza ili biopsija korionskih resica, ili nakon rođenja pomoću testa krvi.

Stanice dobivene ovim testovima uzgajaju se u laboratoriju, a potom se njihovi kromosomi ispituju pod mikroskopom. Laboratorij izrađuje sliku (kariotip) svih kromosoma osobe, poredanih od najvećih do najmanjih. Kariotip pokazuje broj, veličinu i oblik kromosoma i pomaže liječnicima u prepoznavanju abnormalnosti.

Prvi prenatalni skrining sastoji se od uzimanja krvi majke u prvom tromjesečju trudnoće (između 10. i 13. tjedna trudnoće), kao i posebnog ultrazvučnog pregleda zatiljka bebe (tzv. nuhalna translucenca).

Drugi prenatalni probir provodi se u drugom tromjesečju trudnoće i sastoji se od analize krvi majke između 16. i 18. tjedna. Ovaj probir identificira trudnoće koje su pod većim rizikom od genetskih poremećaja.

Međutim, testovi probira ne mogu točno dijagnosticirati Downov sindrom ili druge. Liječnici predlažu da se žene koje imaju abnormalne rezultate testova probira podvrgnu dodatnim testovima - uzorkovanju korionskih resica i amniocentezi - kako bi se definitivno dijagnosticirali ili isključili ti poremećaji.

Najčešće kromosomske abnormalnosti

Prva 22 para kromosoma nazivaju se autosomi ili somatski (nespolni) kromosomi. Najčešće abnormalnosti ovih kromosoma uključuju:

1. Downov sindrom (trisomija 21) je jedna od najčešćih kromosomskih abnormalnosti, dijagnosticirana u otprilike 1 od 800 beba. Osobe s Downovim sindromom imaju različite stupnjeve mentalnog razvoja, karakteristične crte lica i često urođene abnormalnosti u razvoju srca i druge probleme.

Suvremeni izgledi za razvoj djece s Downovim sindromom puno su svjetliji nego što su bili prije. Većina njih ima blage do umjerene intelektualne teškoće. Uz ranu intervenciju i posebno obrazovanje, mnoga od ove djece uče čitati i pisati i sudjelovati u raznim aktivnostima od djetinjstva.

Rizik od Downovog sindroma i drugih trisomija raste s dobi majke. Rizik za rađanje djeteta s Downovim sindromom je otprilike:

• 1 u 1300 – ako majka ima 25 godina;
• 1 u 1000 – ako majka ima 30 godina;
• 1 u 400 – ako majka ima 35 godina;
• 1 od 100 – ako majka ima 40 godina;
• 1 od 35 – ako majka ima 45 godina.

2. Trisomija 13 i 18 kromosoma – ove su trisomije obično ozbiljnije od Downovog sindroma, ali su srećom prilično rijetke. Oko 1 od 16 000 beba rađa se s trisomijom 13 (Patauov sindrom), a 1 od 5 000 beba rađa se s trisomijom 18 (Edwardsov sindrom). Djeca s trisomijom 13 i 18 obično pate od ozbiljne mentalne retardacije i mnogih urođenih mana. Većina te djece umire prije navršene prve godine života.

Posljednji, 23. par kromosoma su spolni kromosomi, koji se nazivaju kromosomi X i kromosomi Y. Obično žene imaju dva kromosoma X, dok muškarci imaju jedan kromosom X i jedan kromosom Y. Abnormalnosti spolnih kromosoma mogu uzrokovati neplodnost, probleme s rastom te probleme s učenjem i ponašanjem.

Najčešće abnormalnosti spolnih kromosoma uključuju:

1. Turnerov sindrom – Ovaj poremećaj pogađa otprilike 1 od 2500 ženskih fetusa. Djevojčica s Turnerovim sindromom ima jedan normalan X kromosom i potpuno ili djelomično joj nedostaje drugi X kromosom. Tipično, te su djevojke neplodne i neće proći kroz normalne promjene puberteta osim ako ne uzimaju sintetičke spolne hormone.

Djevojčice s Turnerovim sindromom vrlo su niske, iako liječenje hormonom rasta može pomoći u povećanju visine. Osim toga, imaju čitav niz zdravstvenih problema, posebice sa srcem i bubrezima. Većina djevojčica s Turnerovim sindromom ima normalnu inteligenciju, iako imaju neke poteškoće u učenju, osobito u matematici i prostornom zaključivanju.

2. Trisomija X kromosoma – Oko 1 od 1000 žena ima X kromosom viška. Takve su žene vrlo visoke. Obično nemaju fizičkih urođenih mana, imaju normalan pubertet i plodni su. Takve žene imaju normalnu inteligenciju, ali mogu imati i ozbiljne probleme s učenjem.

Budući da su takve djevojčice zdrave i normalnog izgleda, njihovi roditelji često ne znaju da im ga kći ima. Neki roditelji saznaju da im dijete ima sličan poremećaj ako je majka tijekom trudnoće podvrgnuta jednoj od invazivnih prenatalnih dijagnostičkih metoda (amniocenteza ili koriocenteza).

3. Klinefelterov sindrom – Ovaj poremećaj pogađa otprilike 1 od 500 do 1000 dječaka. Dječaci s Klinefelterovim sindromom imaju dva (a ponekad i više) X kromosoma uz jedan normalan Y kromosom. Takvi dječaci obično imaju normalnu inteligenciju, iako mnogi imaju problema s učenjem. Kad takvi dječaci odrastu, imaju smanjeno lučenje testosterona i neplodni su.

4. Disomija na Y kromosomu (XYY) – Oko 1 od 1000 muškaraca rođeno je s jednim ili više Y kromosoma viška. Ovi muškarci doživljavaju normalan pubertet i nisu neplodni. Većina ima normalnu inteligenciju, iako mogu postojati određene poteškoće u učenju, poteškoće u ponašanju i problemi s govorom i usvajanjem jezika. Kao i kod trisomije X kod žena, mnogi muškarci i njihovi roditelji ne znaju da imaju poremećaj sve do prenatalne dijagnoze.

Manje uobičajene kromosomske abnormalnosti

Nove metode analize kromosoma mogu otkriti sitne kromosomske abnormalnosti koje se ne mogu vidjeti čak ni pod jakim mikroskopom. Kao rezultat toga, sve više i više roditelja saznaje da njihovo dijete ima genetsku abnormalnost.

Neke od ovih neobičnih i rijetkih anomalija uključuju:

• Delecija – odsutnost malog dijela kromosoma;
• Mikrodelecija - odsutnost vrlo malog broja kromosoma, možda nedostaje samo jedan gen;
• Translokacija – dio jednog kromosoma spaja se s drugim kromosomom;
• Inverzija – dio kromosoma je preskočen, a redoslijed gena obrnut;
• Duplikacija (duplikacija) - dio kromosoma se duplicira, što dovodi do stvaranja dodatnog genetskog materijala;
• Prstenasti kromosom – Kada se genetski materijal ukloni s oba kraja kromosoma i novi se krajevi spoje u prsten.

Neke su kromosomske patologije toliko rijetke da je znanosti poznato samo jedan ili nekoliko slučajeva. Neke abnormalnosti (na primjer, neke translokacije i inverzije) možda nemaju utjecaja na zdravlje osobe ako nedostaje negenetski materijal.

Neki neobični poremećaji mogu biti uzrokovani malim kromosomskim delecijama. Primjeri su:

• Sindrom Cry Cat (brisanje na kromosomu 5) - bolesna djeca u djetinjstvu razlikuju se po visokom kriku, kao da mačka vrišti. Imaju značajne probleme u tjelesnom i intelektualnom razvoju. Otprilike 1 od 20-50 tisuća beba rađa se s ovom bolešću;
• Prader-Willov sindromI (brisanje na kromosomu 15) - bolesna djeca imaju odstupanja u mentalnom razvoju i učenju, nizak rast i probleme u ponašanju. Većina te djece razvije ekstremnu pretilost. Otprilike 1 od 10-25 tisuća beba rađa se s ovom bolešću;
• DiGeorgeov sindrom (brisanje kromosoma 22 ili brisanje 22q11) – Oko 1 od 4000 beba rađa se s brisanjem u određenom dijelu kromosoma 22. Ovo brisanje uzrokuje niz problema koji mogu uključivati ​​srčane mane, rascjep usne/nepca (rascjep nepca i rascjep usne), poremećaje imunološkog sustava, abnormalne crte lica i probleme s učenjem;
• Wolf-Hirschhornov sindrom (delecija na kromosomu 4) – ovaj poremećaj karakteriziraju mentalna retardacija, srčane mane, slab tonus mišića, napadaji i drugi problemi. Ovo stanje pogađa otprilike 1 od 50 000 beba.

S izuzetkom osoba s DiGeorgeovim sindromom, osobe s gore navedenim sindromima su neplodne. Što se tiče osoba s DiGeorgeovim sindromom, ova patologija se nasljeđuje za 50% sa svakom trudnoćom.

Nove metode analize kromosoma ponekad mogu točno odrediti gdje nedostaje genetski materijal ili gdje je prisutan dodatni gen. Ako liječnik točno zna gdje je krivac kromosomska abnormalnost, on može procijeniti puni opseg njegovog utjecaja na dijete i dati približnu prognozu za razvoj ovog djeteta u budućnosti. Često to pomaže roditeljima da odluče nastaviti trudnoću i unaprijed se pripreme za rođenje djeteta koje je malo drugačije od svih ostalih.

Kromosomi su nuklearne strukture koje sadrže molekulu DNK i dizajnirane su za pohranu i prijenos genetskih informacija. U ljudskim somatskim stanicama svaka takva struktura predstavljena je u dvije kopije. Trisomija je vrsta genetske patologije u kojoj stanice imaju tri homologna kromosoma umjesto dva. Ovaj poremećaj nastaje tijekom oplodnje i dovodi do fetalne smrti ili razvoja teških nasljednih sindroma. Budući da danas ne postoje učinkovite metode za liječenje takvih bolesti, prenatalna dijagnostika ima izuzetno važnu ulogu.

Od 23 para kromosoma, 22 su identična u oba spola; nazivaju se autosomi. 23. par predstavljen je spolnim kromosomima i razlikuje se kod muškaraca (XY) i žena (XX). Među autosomnim poremećajima najčešće su trisomije 21, 13 i 18 kromosoma. Druge patologije nisu održive i dovode do spontanog pobačaja u ranoj fazi trudnoće.

Uzroci

• U većini slučajeva, trisomija se javlja slučajno kao posljedica kršenja divergencije kromosoma tijekom stanične diobe tijekom formiranja roditeljskih zametnih stanica (85% slučajeva povezano je s jajetom, a 15% sa spermom). U jednoj od faza mejoze (anafaza) oba kromosoma, umjesto da se odvoje, idu na isti pol. Kao rezultat toga, formira se spolna stanica koja sadrži diploidni set kromosoma. Takva anomalija dovodi do razvoja potpunih oblika aneuploidije, odnosno svaka stanica u tijelu će imati abnormalni kariotip.
• Drugi uzrok trisomije je mutacija koja nastaje nakon oplodnje, u ranim fazama embriogeneze. U tom će slučaju samo dio stanica imati abnormalni set kromosoma. Ovo stanje se naziva mozaicizam i povoljnije je od sindroma potpune trisomije. Teško je dijagnosticirati ovu patologiju, osobito u okviru prenatalne dijagnoze.

Razvoj trisomije je slučajan i slabo povezan s čimbenicima okoliša i stanjem ljudskog zdravlja.

Koje su vrste trisomija?

1. Sindrom trisomije 21. kromosoma. Trisomija 21 naziva se Downov sindrom. Manifestira se kombinacijom različitih patologija, od kojih su glavne poremećeni intelektualni razvoj, nedostaci kardiovaskularnog i probavnog sustava, kao i specifičan izgled.
   Mogućnosti suvremene medicine i pedagogije omogućuju takvim ljudima integraciju u društvo i vođenje aktivnog načina života. Štoviše, njihov prosječni životni vijek je oko 60 godina.
2. Trisomija kromosoma 18. Sindrom trisomije 18 naziva se Edwardsov sindrom. Ovo je ozbiljna patologija, koja u većini slučajeva dovodi do preranog rođenja ili spontanog pobačaja. Čak i ako je beba rođena u terminu, očekivani životni vijek rijetko prelazi godinu dana.
3. Klinički se očituje malformacijama središnjeg živčanog sustava, kostura i unutarnjih organa. Takvoj djeci se dijagnosticira teška mentalna retardacija, mikrocefalija, rascjep usne, rascjep nepca i mnogi drugi poremećaji.
4. Patauov sindrom. Patauov sindrom je uzrokovan trisomijom 13. kromosoma. Klinički se očituje mikrocefalijom, razvojnim poremećajima središnjeg živčanog sustava, teškom mentalnom retardacijom, srčanim manama, transpozicijom krvnih žila, višestrukim defektima unutarnjih organa. Očekivano trajanje života ovisi o obliku sindroma. U prosjeku ne prelazi godinu dana, iako 2-3% takve djece doživi deset godina.
5. Trisomija spolnih kromosoma. Sindromi trisomije spolnih kromosoma imaju blažu manifestaciju, bez prijetnje životu i onesposobljavanja razvojnih mana. U pravilu, takvi pacijenti imaju oštećenu reproduktivnu funkciju, a može se dijagnosticirati i intelektualna invalidnost različitog stupnja. Kao rezultat toga, mogu imati problema s ponašanjem i socijalizacijom.

Dijagnostika

Do danas ne postoje metode za liječenje kromosomskih bolesti. Pomoć takvim pacijentima sastoji se od simptomatskog liječenja i stvaranja uvjeta za njihov maksimalan mogući razvoj. U tom smislu postavlja se pitanje metoda rane (prenatalne) dijagnostike genetskih patologija, kako bi roditelji mogli odvagnuti svoje mogućnosti rehabilitacije takvog djeteta i donijeti odluku o njegovoj sudbini.

Općenito, prenatalne dijagnostičke metode možemo podijeliti na invazivne i neinvazivne. Neinvazivne metode uključuju:

• određivanje biokemijskih markera;
• DNK istraživanja.

Invazivne dijagnostičke metode (amniocenteza, biopsija korionskih resica) omogućuju uzimanje genetskog materijala fetusa za proučavanje i konačnu dijagnozu. Takve metode istraživanja nose određene rizike i stoga se propisuju samo kada je indicirano.

Prije nekog vremena, proučavanje kariotipa fetalnih stanica bila je jedina metoda za prepoznavanje kromosomskih abnormalnosti. Sada postoje nježnije, ali ništa manje pouzdane dijagnostičke metode temeljene na proučavanju slobodno cirkulirajuće fetalne DNK u krvi majke. Riječ je o neinvazivnom prenatalnom DNK testu – NIPT. Karakterizira ga visoka osjetljivost i specifičnost, što vam omogućuje određivanje prisutnosti patologije u 99,9% slučajeva. Temelji se na korištenju visokotehnoloških molekularno-genetičkih metoda koje omogućuju izolaciju fetalne DNK iz majčine krvi i ispitivanje na prisutnost različitih mutacija. Test je apsolutno siguran - pacijent samo treba donirati krv iz vene.

Prednosti provođenja NIPT u medicinsko genetskom centru "Genomed":

• svestranost. Test je prikladan za širok raspon pacijenata, uključujući surogat majke, višeplodne trudnoće i trudnoće s jajnom stanicom donora;
• dostupnost. Koriste se testni sustavi razvijeni u Rusiji. To vam omogućuje smanjenje troškova bez gubitka kvalitete istraživanja. Relativno niska cijena u usporedbi s analogama omogućuje provođenje studije širokom rasponu klijenata;
• pouzdanost – rezultati naših testova potvrđeni su kliničkim ispitivanjima i omogućuju nam otkrivanje genetskih abnormalnosti u 99,9% slučajeva;
• brzina analize - vremenski okvir je 7-10 dana. To skraćuje razdoblje čekanja, štedi emocionalne resurse roditelja i daje im više vremena za donošenje odluka o trudnoći.

Ne može se precijeniti važnost pravovremene dijagnoze trenutno neizlječivih kromosomskih abnormalnosti. Roditelji moraju imati potpunu informaciju o mogućnostima razvoja takve djece, mogućnostima njihove rehabilitacije, integracije u društvo, te na temelju tih podataka donijeti odluku o rađanju ili prekidu trudnoće. NIPT test omogućuje dobivanje potrebnih podataka u najkraćem mogućem roku s visokom dijagnostičkom točnošću bez rizika za zdravlje majke i nerođenog djeteta.

Osim dijagnostike uobičajenih sindroma trisomije, naša poliklinika nudi dijagnostiku i drugih genetskih patologija:

• autosomno recesivno - fenilketonurija, cistična fibroza, heterokromatoza, itd.;
• mikrodelecije - Smith-Magenisov sindrom, Wolf-Hirschhornov sindrom, delecija 22q, 1p36;
• aneuploidija na spolnim kromosomima - Turnerov, Klinefelterov, Jacobsov sindrom, triploidija X sindrom.

Odabir potrebnog panela vrši se nakon konzultacija s genetičarom.

Jedan od gorućih problema suvremene medicinske genetike je utvrđivanje etiologije i patogeneze nasljednih bolesti. Citogenetske i molekularne studije imaju visoku dijagnostičku informativnost i vrijednost u rješavanju ovog problema, budući da se kromosomske abnormalnosti javljaju s učestalošću od 4 do 34% u različitim nasljednim sindromima.

Kromosomski tAU sindromi velika su skupina patoloških stanja koja su posljedica abnormalnosti u broju i/ili strukturi ljudskih kromosoma. Kliničke manifestacije kromosomskih poremećaja opažaju se od rođenja i nemaju progresivni tijek, stoga je ta stanja ispravnije nazvati sindromima, a ne bolestima.

Učestalost kromosomskih sindroma je 5-7 na 1000 novorođenčadi. Kromosomske abnormalnosti javljaju se vrlo često iu zametnim i u somatskim ljudskim stanicama.

U radu se ispituju nasljedni sindromi uzrokovani numeričkim mutacijama kromosoma tAU trisomije (trisomija 21 tAU Downov sindrom, trisomija 18 tAU Edwardsov sindrom, trisomija 13 tAU Patauov sindrom, trisomija 8 tAU Varkanyijev sindrom, trisomija X 947, XXX).

Svrha rada je: proučiti citogenetske i kliničke manifestacije trisomija, moguće rizike i dijagnostičke metode.

uzrok manifestacije trisomija human

POGLAVLJE 1 NUMERIČKE KROMOSOMSKE MUTACIJE

Aneuploidija (starogrčki ἀν- tAF negativni prefiks + εὖ tAF potpuno + πλόος tAF pokušaj + εἶδος tAF vrsta) tAF je nasljedna promjena u kojoj broj kromosoma u stanicama nije višekratnik glavnog skupa. Može se izraziti, na primjer, u prisutnosti dodatnog kromosoma (n + 1, 2n + 1, itd.) ili u nedostatku bilo kojeg kromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, itd.). Aneuploidija se može pojaviti ako se homologni kromosomi jednog ili više parova ne odvoje tijekom anafaze I mejoze.

U tom su slučaju oba člana para usmjerena na isti pol stanice, a zatim mejoza dovodi do stvaranja gameta koje sadrže jedan ili više kromosoma više ili manje od normale. Ovaj fenomen je poznat kao nedisjunkcija.

Kada se spolna stanica s kromosomom koji nedostaje ili viškom spoji s normalnom haploidnom gametom, nastaje zigota s neparnim brojem kromosoma: umjesto bilo koja dva homologa, takva zigota može imati tri ili samo jedan.

Zigota s manje od normalnog diploidnog broja autosoma obično se ne razvije, ali zigote s viškom kromosoma ponekad su sposobne za razvoj. Međutim, iz takvih zigota u većini slučajeva razvijaju se jedinke s izraženim anomalijama.

Oblici aneuploidije:

Monosomija tAF je prisutnost samo jednog od para homolognih kromosoma. Primjer monosomije kod ljudi je Turnerov sindrom koji karakterizira prisutnost samo jednog spolnog (X) kromosoma. Genotip takve osobe je X0, spol je ženski. Takvim ženama nedostaju uobičajena sekundarna spolna obilježja i karakterizirane su niskim rastom i bliskim bradavicama. Pojava među stanovništvom zapadne Europe je 0,03%.

U slučaju velike delecije na kromosomu, to se ponekad naziva djelomična monosomija, kao što je Cri de Cat sindrom.

Trisomija tAF Trisomija je pojava dodatnog kromosoma u kariotipu. Najpoznatiji primjer trisomije je Downova bolest, koja se često naziva i trisomija 21. Trisomija na kromosomu 13 rezultira Patauovim sindromom, a na kromosomu 18, Edwardsovim sindromom. Sve navedene tAF trisomije su autosomne. Drugi autosomni trisomici nisu održivi, ​​umiru u maternici i, očito, izgubljeni su u obliku spontanih pobačaja. Pojedinci s dodatnim spolnim kromosomima sposobni su za život. Štoviše, kliničke manifestacije dodatnih X ili Y kromosoma mogu biti prilično suptilne.

Drugi slučajevi nedisjunkcije autosoma:

Pobačaj s trisomijom 16

Trisomija 9 Trisomija 8 (Varkanijev sindrom).

Slučajevi nedisjunkcije spolnih kromosoma:

XXX (žene bez fenotipskih karakteristika, 75% imaju različite stupnjeve mentalne retardacije, alalije. Često nedostatan razvoj folikula u jajnicima, preuranjena neplodnost i rana menopauza (potrebno je promatranje endokrinologa). Nositeljice XXX su plodne, iako rizik od spontanih pobačaja i kromosomskih poremećaja u potomaka je u blagom porastu u odnosu na prosjek; učestalost javljanja je 1:700)

XXY, Klinefelterov sindrom (muškarci s nekim sekundarnim ženskim spolnim obilježjima; neplodni; testisi slabo razvijeni, malo dlaka na licu, ponekad se razvijaju mliječne žlijezde; obično nizak stupanj mentalnog razvoja)

XYY: visoki muškarci s različitim razinama mentalnog razvoja.

tetrasomija i pentasomija

Tetrasomija (4 homologna kromosoma umjesto para u diploidnom skupu) i pentasomija (5 umjesto 2) iznimno su rijetke. Primjeri tetrasomije i pentasomije kod ljudi su kariotipovi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. U pravilu, s povećanjem broja "dodatnih" kromosoma, povećava se ozbiljnost i ozbiljnost kliničkih simptoma.

Priroda i ozbiljnost kliničkih simptoma za različite vrste kromosomskih preraspodjela određeni su stupnjem poremećaja genetske ravnoteže i, kao posljedicu, homeostaze u ljudskom tijelu. Mogu se primijetiti samo neki opći obrasci kliničkih manifestacija kromosomskih sindroma.

Nedostatak kromosomskog materijala dovodi do izraženijih kliničkih manifestacija nego njegov višak. Djelomične monosomije (delecije) u određenim regijama kromosoma praćene su izraženijim kliničkim manifestacijama nego parcijalne trisomije (duplikacije), što je posljedica gubitka niza gena nužnih za rast i diferencijaciju stanica. U ovom slučaju, strukturne i kvantitativne promjene kromosoma, u kojima su lokalizirani geni izraženi u ranoj embriogenezi, često su smrtonosne i nalaze se kod pobačaja i mrtvorođenih. Potpune monosomije na autosomima, kao i trisomije na kromosomima 1, 5, 6, 11 i 19 dovode do smrti embrija u ranoj fazi razvoja. Najčešće su trisomije na kromosomima 8, 13, 18 i 21.

Većina kromosomskih sindroma uzrokovanih anomalijama augosoma karakterizirana je prenatalnom pothranjenošću (mala težina djeteta tijekom trudnoće), malformacijama dvaju ili više organa i sustava, kao i kašnjenjem u ranom psihomotornom razvoju, mentalna retardacija i smanjenje tjelesnog razvoja djeteta. U djece s kromosomskom patologijom često se otkriva povećanje broja takozvanih stigmi disembriogeneze ili manjih razvojnih anomalija. U slučaju prisutnosti pet ili više takvih stigmi, one govore o povećanju praga stigmatizacije kod osobe. Stigme disembriogeneze uključuju prisutnost jaza u obliku sandale između prvog i drugog nožnog prsta, dijastemu (povećanje udaljenosti između prednjih sjekutića), rascjep vrha nosa i druge.

Anomalije spolnih kromosoma, za razliku od augosomskih sindroma, nisu karakterizirane prisutnošću izraženog intelektualnog deficita, neki pacijenti imaju normalan ili čak natprosječan mentalni razvoj. Većina pacijenata s abnormalnostima spolnih kromosoma doživi neplodnost i spontani pobačaj. Treba napomenuti da neplodnost i spontani pobačaj zbog abnormalnosti spolnih kromosoma i augosoma imaju različite uzroke. U slučaju autosomnih abnormalnosti, prekid trudnoće često je uzrokovan prisutnošću kromosomskih preraspodjela koje nisu kompatibilne s normalnim embrionalnim razvojem ili eliminacijom zigota, embrija i fetusa koji su neuravnoteženi u kromosomskom materijalu. Uz abnormalnosti spolnih kromosoma, u većini slučajeva trudnoća i trudnoća su nemogući zbog abnormalnosti sperme ili aplazije ili teške hipoplazije vanjskih i unutarnjih spolnih organa. Općenito, abnormalnosti spolnih kromosoma rezultiraju manje teškim kliničkim simptomima od autosomnih abnormalnosti.

Ozbiljnost kliničkih manifestacija ovisi o omjeru normalnih i abnormalnih staničnih klonova.

Potpuni oblici kromosomskih abnormalnosti karakterizirani su težim kliničkim manifestacijama od mozaičkih.

Dakle, uzimajući u obzir sve kliničke, genetske i genealoške podatke bolesnika s kromosomskim sindromom, indikacije za istraživanje kariotipa u djece i odraslih su sljedeće:

tAv niska porođajna težina novorođenčeta tijekom donošene trudnoće;

TAV kongenitalne malformacije dvaju ili više organa i sustava;

TAV kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava u kombinaciji s oligofrenijom;

tAv nediferencirana oligofrenija;

tAV neplodnost i ponovni pobačaj;

Prisutnost uravnoteženog kromosomskog preustroja kod roditelja ili braće i sestara probanda.

2. POGLAVLJE.KLINIČKE I GENETIČKE ZNAČAJKE TRIZOMIJA

Najčešći tip kvantitativnih kromosomskih abnormalnosti su trisomija i tetrasomija u jednom od parova. Kod živorođene djece najčešće su trisomije autosoma 8, 9, 13, 18, 21 i 22. Kada se trisomija pojavi u drugim autosomima (osobito velikim metacentričnim i submetacentričnim), embrij nije održiv i umire u ranim fazama intrauterinog razvoja. Monosomije za sve autosome također imaju smrtonosan učinak.

Postoje dvije ontogenetske varijante trisomije: translokacijska i redovita. Prva opcija rijetko djeluje kao etiološki čimbenik i čini ne više od 5% svih slučajeva autosomne ​​trisomije. Translokacijske varijante sindroma kromosomske trisomije mogu se pojaviti u potomaka nositelja uravnoteženih kromosomskih preraspodjela (najčešće Robertsonove ili recipročne translokacije i inverzije), a također nastaju de novo.

Preostalih 95% slučajeva autosomne ​​trisomije predstavlja regularna trisomija. Postoje dva glavna oblika pravilne trisomije: potpuna i mozaična. U ogromnoj većini slučajeva (do 98%) nalaze se potpuni oblici, čija pojava može biti uzrokovana i gametskim mutacijama (nedisjunkcija ili anafazno zaostajanje kromosoma tijekom mejotičke diobe jedne gamete) i prisutnošću uravnoteženih kromosomskih preraspodjela u svim stanicama roditelja.

U rijetkim slučajevima dolazi do nasljeđivanja kvantitativnih kromosomskih preraspodjela od roditelja koji imaju puni oblik trisomije (na primjer, na X ili 21 kromosomu).

Mozaični oblici trisomije čine oko 2% svih slučajeva i karakterizirani su različitim omjerom normalnih i trisomičnih staničnih klonova, što određuje varijabilnost kliničkih manifestacija.

Prikazane su glavne kliničke i citogenetske karakteristike triju najčešćih varijanti potpunih autosomnih trisomija u ljudi.

Tipično, trisomija se javlja zbog kršenja divergencije homolognih kromosoma u anafazi mejoze I. Kao rezultat toga, oba homologna kromosoma završavaju u jednoj stanici kćeri, a niti jedan od bivalentnih kromosoma ne završava u drugoj stanici kćeri (kao što je stanica se naziva nulizomična). Ponekad, međutim, trisomija može biti rezultat kršenja odvajanja sestrinskih kromatida u mejozi II. U tom slučaju dva potpuno identična kromosoma završe u jednoj gameti koja će, oplođena normalnim spermijem, dati trisomsku zigotu. Ova vrsta kromosomske mutacije koja dovodi do trisomije naziva se nedisjunkcija kromosoma. Razlike u ishodima poremećaja segregacije kromosoma u mejozi I i II ilustrirane su na slici. 1. Autosomne ​​trisomije nastaju zbog nedisjunkcije kromosoma, koja se opaža uglavnom u oogenezi, ali se autosomna nedisjunkcija također može pojaviti u spermatogenezi. Nedisjunkcija kromosoma također se može dogoditi u ranim fazama fragmentacije oplođenog jajašca. U tom slučaju u tijelu je prisutan klon mutiranih stanica, koji može zauzeti veći ili manji dio organa i tkiva i ponekad dati kliničke manifestacije slične onima koje se opažaju kod obične trisomije.

Razlozi nedisjunkcije kromosoma ostaju nejasni. Poznata činjenica o povezanosti nedisjunkcije kromosoma (osobito kromosoma 21) i dobi majke još uvijek nema jednoznačnu interpretaciju. Neki istraživači vjeruju da bi to moglo biti posljedica značajnog vremenskog razdoblja između konjugacije kromosoma i formiranja kijazmi, koje se javljaju kod ženskog fetusa, tj. prilično rano i s divergencijom kromosoma u dijakinezi uočenoj u žena generativne dobi. Posljedica starenja oocita može biti poremećaj u formiranju vretena i drugi poremećaji u mehanizmima dovršetka mejoze I. Verzija o izostanku stvaranja kijazmi u mejozi I u ženskog fetusa, koja je neophodna za kasniju normalnu segregaciju kromosoma, također se razmatra.

Nedisjunkcija u mejozi I Nedisjunkcija u mejozi II

Riža. 1. Mejotička nedisjunkcija

POGLAVLJE 3. TRISOMIJA NA KROMOSOMU 21, ILI DOWNOV SINDROM

3.1 Citogenetske karakteristike Downovog sindroma

Najčešća od trisomija i općenito jedna od najčešćih nasljednih bolesti je trisomija 21 ili Downov sindrom. Citogenetsku prirodu Downovog sindroma utvrdio je J. Lejeune 1959. Sindrom se javlja s prosječnom učestalošću od 1 na 700 živorođene djece, ali učestalost sindroma ovisi o dobi majke i raste s njezinim porastom. Kod žena starijih od 45 godina stopa rađanja pacijenata s Downovim sindromom doseže 4%.

Citogenetski uzroci Downovog sindroma su regularna trisomija tAF 95%, translokacije kromosoma 21 na druge kromosome tAF 3% i mozaicizam tAF 2%. Molekularne genetičke studije omogućile su identificiranje kritične regije kromosoma 21 odgovorne za glavne kliničke manifestacije Downovog sindroma, tAF 21q22.

Downov sindrom također može biti uzrokovan Robertsonovom translokacijom. Ako su uključeni kromosomi 21 i 14, što je čest slučaj, rezultat može biti zigota s trisomijom 21, što će rezultirati djetetom s Downovim sindromom. Za Robertsonove translokacije koje uključuju kromosom 21, rizik od rađanja takvog djeteta je 13% ako je nositelj translokacije majka, a 3% ako je nositelj tAF otac. Mogućnost rađanja djeteta s Downovom bolešću roditeljima s Robertsonovom translokacijom, koja uključuje kromosom 2/, mora se stalno imati na umu, budući da je rizik ponovnog rođenja oboljelog djeteta drugačiji kod redovite trisomije 21, uzrokovane nedisjunkcijom kromosoma i trisomija 21, povezana s nositeljem, zbog Robertsonove translokacije jednog od roditelja. U slučaju gdje je Robertsonova translokacija rezultat spajanja dugih krakova kromosoma 21, sve gamete bit će neuravnotežene: 50% će imati dva kromosoma 21, a 50% će biti nulisomski na kromosomu 21. U obitelji u kojoj jedna roditelja koji je nositelj takve translokacije, sva će djeca imati Downov sindrom.

Rizik od recidiva regularne trisomije 21 je otprilike 1:100 i ovisi o dobi majke. Kod obiteljske translokacije stope rizika variraju od 1 do 3% ako je nositelj translokacije otac, te od 10 do 15% ako je nositelj translokacije majka. Kao što je već navedeno, u rijetkim slučajevima translokacije 21q21q, rizik od recidiva je 100%.

Riža. 2 Shematski prikaz kariotipa muškarca koji boluje od Downovog sindroma. Nerazdvajanje G21 kromosoma u jednoj od gameta dovelo je do trisomije na ovom kromosomu

Dakle, citogenetske varijante Downovog sindroma su raznolike. Međutim, većina (94tAF95%) su slučajevi jednostavne potpune trisomije 21 kao posljedice nedisjunkcije kromosoma u mejozi. Štoviše, majčin doprinos nedisjunkcije ovim gametskim oblicima bolesti je 80%, a očinski doprinos tAF-u samo 20%. Razlozi ove razlike su nejasni.Mali (oko 2%) udio djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike (47+21/46). Otprilike 3% bolesnika s Downovim sindromom ima translokacijski oblik grisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Gotovo 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja nositelja, a 50% tAF translokacija nastaje de novo.

Omjer dječaka i djevojčica među novorođenčadima s Downovim sindromom je 1:1.

3.2 Kliničke manifestacije Downovog sindroma

Downov sindrom, trisomija 21, tAF je najviše proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700 i 1:800, te nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika među roditeljima iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke, a manjim dijelom i o dobi oca (slika 3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rano rađaju (do 18 godina). Slijedom toga, za populacijske usporedbe učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom, potrebno je uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godina, među svim rodiljama) . Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, s oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Zbog prepolovljenja broja žena koje rađaju nakon 35 godina, u posljednjih 15 godina u Bjelorusiji i Rusiji broj djece s Downovim sindromom smanjio se za 17-20%. Poznato je povećanje učestalosti s povećanjem dobi majke, no pritom je potrebno razumjeti da većinu djece s Downovim sindromom rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na stariju skupinu.

Riža. 3 Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

U literaturi se opisuje rađanje djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim razdobljima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama).

Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Klinički simptomi Downovog sindroma su različiti: uključuju kongenitalne malformacije, poremećaje postnatalnog razvoja živčanog sustava, sekundarnu imunodeficijenciju itd.

Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8tAF10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar postavlja ispravnu dijagnozu Downovog sindroma u rodilištu za ne manje od

Riža. 4 Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, makroglosija okruglog lica i epikantus otvorenih usta, hipertelorizam, široki hrbat nosa, strabizam)

90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), okruglo spljošteno lice, ravan dorzum nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik, brahicefaliju i deformirane uši (Sl. 4).

Tri figure prikazuju fotografije djece različite dobi, a sve imaju karakteristične značajke i znakove disembriogeneze.

Karakteristična je mišićna hipotonija u kombinaciji s labavošću zglobova (slika 5). Često postoje urođene srčane mane, klinodaktilija, karakteristične promjene u dermatoglifiki (četveroprsti, ili VlobezyanyaV, nabor na dlanu sl. 5.6, dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa itd.) . Gastrointestinalni defekti su rijetki. Učestalost bilo kojeg simptoma u 100% slučajeva, osim niskog rasta, nije zabilježena. U tablici Na slikama 5.2 i 5.3 prikazana je učestalost vanjskih znakova Downovog sindroma i većih prirođenih malformacija unutarnjih organa.

Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na temelju učestalosti kombinacije više simptoma (tablica 1 i 2). Za postavljanje dijagnoze najvažniji su sljedećih 10 znakova, od kojih prisutnost 4tAF5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom: 1) spljoštenost profila lica (90%); 2) odsutnost refleksa sisanja (85%); 3) mišićna hipotenzija (80%); 4) Mongoloidni oblik oka (80%); 5) višak kože na vratu (80%); 6) mlitavost zglobova (80%); 7) displastična zdjelica (70%); 8) displastične (deformirane) uši (40%); 9) klinodaktilija malog prsta (60%); 10) četveroprstni pregib (poprečna linija) na dlanu (40%). Za dijagnozu je od velike važnosti dinamika tjelesnog i psihičkog razvoja djeteta. S Downovim sindromom, oboje kasne. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Kašnjenje u mentalnom razvoju doseže imbecilnost ako se ne koriste posebne metode poučavanja. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva pri učenju. IQ (10) jako varira među djecom (od 25 do 75). Reakcija djece s Downovim sindromom na čimbenike okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Iz tog razloga djeca s Downovim sindromom često boluju od upale pluća i imaju teške infekcije u djetinjstvu. Imaju manjak tjelesne težine i teški nedostatak vitamina.

Stol 1. Najčešći vanjski znakovi Downovog sindroma (prema G.I. Lazyuk s dodatnim)

Tablica 2. Glavne kongenitalne malformacije unutarnjih organa s Downovim sindromom (prema G.I. Lazyuku s dodacima)

Urođeni defekti unutarnjih organa i smanjena kondicija djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina.

Posljedica promijenjenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) su leukemije, koje se često nalaze u bolesnika s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom i drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetička studija kod djece indicirana je i za sumnju na Downov sindrom i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rađanja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke za planiranje trudnoće kod žena starije dobne skupine, budući da je rizik vezan uz dob prilično nizak, osobito uzimajući u obzir mogućnosti prenatalna dijagnoza.

Nezadovoljstvo pacijenata često izaziva oblik komunikacije o Downovom sindromu kod djeteta. Dijagnoza Downovog sindroma na temelju fenotipskih karakteristika obično se može postaviti odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima reći barem o svojim sumnjama što je prije moguće nakon poroda. Nije praktično u potpunosti informirati roditelje djeteta s Downovim sindromom odmah nakon poroda. Morate dati dovoljno informacija da odgovorite na njihova trenutna pitanja i podržite ih do dana kada je moguć detaljniji razgovor. Neposredna informacija treba sadržavati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika te opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se roditelji barem djelomično oporave od stresa poroda, obično unutar 1 dana. Do tog vremena oni imaju skup pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Na ovaj sastanak su pozvana oba roditelja. U tom je razdoblju prerano roditelje opterećivati ​​svim informacijama o bolesti, budući da je za shvaćanje ovih novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Uzaludno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "Barem će uvijek voljeti i uživati ​​u glazbi" su neoprostivi. Važno je napomenuti da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

Terapijska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah. Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Prehrana treba biti potpuna. Potrebna je pažljiva njega bolesnog djeteta i zaštita od štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavna zanimanja i osnovati obitelji.

POGLAVLJE 3. EDWARDSOV SINDROM TAU TRISOMIJA 18

Citogenetske studije obično otkrivaju regularnu trisomiju 18. Kao i kod Downovog sindroma, postoji odnos između učestalosti trisomije 18 i dobi majke. U većini slučajeva, višak kromosoma je majčinog podrijetla. Oko 10% trisomije 18 uzrokovano je mozaicizmom ili neuravnoteženim preraspodjelama, najčešće Robertsonovim translokacijama.

Riža. 7 Trisomija kariotipa 18

Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma je 1:5000mAF1:7000 novorođenčadi. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja oboljelih djevojčica još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju tijekom cijelog trajanja trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 8-9 prikazuju razvojne nedostatke karakteristične za Edwardsov sindrom. Prije svega, to su višestruke kongenitalne malformacije facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa.

Riža. 8 Novorođenče s Wah-Wah-Wah-Varisom. 9 Karakteristika Edwardsovog sindroma. Edwardsov sindrom Istaknut potiljak; položaj prstiju Vamicrogenia; fleksor (dob djeteta 2 mjeseca) položaj šake

Lubanja je dolihocefalnog oblika; donja čeljust i otvor za usta su mali; palpebralne fisure su uske i kratke; uši su deformirane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi su fleksorni položaj šaka, nenormalno razvijeno stopalo (peta strši i visi), prvi prst je kraći od drugog. Spina bifida i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma samo se djelomično manifestiraju kod svakog bolesnika. Učestalost pojedinih urođenih mana data je u tablici. 3.

Tablica3. Glavni urođeni defekti u Edwardsovom sindromu (prema G.I. Lazyuk)

Članak se temelji na radu prof. Bue.

Zaustavljanje razvoja embrija naknadno dovodi do izbacivanja oplođene jajne stanice, što se manifestira u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom postotku slučajeva takvi su pobačaji povezani s kromosomskim abnormalnostima u embriju.

Spontani pobačaji

Spontane pobačaje, definirane kao "spontani prekid trudnoće između trenutka začeća i razdoblja održivosti fetusa", u mnogim je slučajevima vrlo teško dijagnosticirati: velik broj pobačaja događa se u vrlo ranim fazama: nema kašnjenja u menstruacija, ili je to kašnjenje toliko malo da žena sama nije svjesna trudnoće.

Klinički podaci

Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Češće opasnost od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, pretvarajući se u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje fetalnog jajašca i nestanak znakova trudnoće.

Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Razina hormona u krvi i urinu može biti oštro smanjena, što ukazuje na nedostatak održivosti fetusa. Ultrazvučni pregled omogućuje razjašnjenje dijagnoze, otkrivajući ili odsutnost embrija ("prazna jajna stanica") ili kašnjenje u razvoju i odsutnost otkucaja srca

Kliničke manifestacije spontanog pobačaja značajno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prolazi nezapaženo, u drugima je popraćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine maternice. Kronologija simptoma može neizravno ukazivati ​​na uzrok spontanog pobačaja: krvavo krvarenje u ranoj trudnoći, prestanak rasta maternice, nestanak znakova trudnoće, “tiho” razdoblje od 4-5 tjedana, a zatim izbacivanje oplođenog jajašca najčešće ukazuju na kromosomske abnormalnosti embrija, i Podudarnost razdoblja razvoja embrija s razdobljem pobačaja govori u prilog majčinim uzrocima pobačaja.

Anatomski podaci

Analiza materijala spontanih pobačaja, čije je prikupljanje započelo početkom dvadesetog stoljeća na Institutu Carnegie, otkrila je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim pobačajima.

Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su rezultate patološke studije materijala iz 1000 ranih pobačaja. Isključili su majčine uzroke pobačaja u 617 slučajeva. Trenutačni podaci pokazuju da macerirani embriji u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s kromosomskim abnormalnostima, koje su činile oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.

Daljnje studije koje su proveli Mikamo i Miller i Poljska omogućile su razjašnjenje odnosa između vremena pobačaja i učestalosti poremećaja fetalnog razvoja. Pokazalo se da što je kraće razdoblje pobačaja, to je veća učestalost anomalija. U materijalima pobačaja koji su se dogodili prije 5. tjedna nakon začeća, makroskopske morfološke anomalije fetalnog jaja nalaze se u 90% slučajeva, s razdobljem pobačaja od 5 do 7 tjedana nakon začeća - u 60%, s razdobljem od više od 7 tjedana nakon začeća - u manje od 15-20%.

Važnost zaustavljanja razvoja embrija u ranim spontanim pobačajima pokazala su prvenstveno temeljna istraživanja Arthura Hertiga koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih embrija do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.

U 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (uklanjanju maternice), datum operacije je uspoređen s datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije, maternice su podvrgnute najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i nepostojanja velikih poremećaja jajovoda i jajnika koji bi spriječili trudnoću. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vrećica bila naizgled normalna, a 13 (38%) imalo je očite znakove abnormalnosti, što bi, prema Hertigu, nužno dovelo do pobačaja bilo u fazi implantacije ili ubrzo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provoditi genetska istraživanja oplođenih jajašaca, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.

Pregledom žena s potvrđenom plodnošću (sve su pacijentice imale više djece) utvrđeno je da je jedna od tri oplođene jajne stanice imala anomalije i da je pobačena prije pojave znakova trudnoće.

Epidemiološki i demografski podaci

Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično velik postotak kratkotrajnih pobačaja žene prolaze nezapaženo.

U klinički potvrđenim trudnoćama, otprilike 15% svih trudnoća završi pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) događa se u prvom tromjesečju trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često događaju 4-6 tjedana nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim tromjesečjem.

Posebna demografska istraživanja omogućila su razjašnjavanje učestalosti intrauterine smrtnosti. Dakle, francuski i birmanski 1953. - 1956. godine. zabilježio je sve trudnoće kod žena na otoku Kanai i pokazao da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 tjedana, 237 nije rezultiralo rođenjem djeteta sposobnog za život.

Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tablicu intrauterine smrtnosti, koja uključuje i neuspjele oplodnje (spolni odnos u optimalno vrijeme - unutar 24 sata nakon ovulacije).

Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važnu ulogu poremećaja razvoja jajne stanice u ovoj patologiji.

Ovi podaci odražavaju opću učestalost razvojnih poremećaja, ne ističući među njima specifične egzo- i endogene čimbenike (imunološke, infektivne, fizikalne, kemijske itd.).

Važno je napomenuti da se, neovisno o uzroku štetnih učinaka, pri proučavanju materijala iz spontanih pobačaja može utvrditi vrlo visoka učestalost genetskih poremećaja (kromosomske aberacije (do sada najbolje proučene) i mutacije gena) i razvojnih anomalija, kao što su defekti u razvoju neuralne cijevi, otkriven je.

Kromosomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće

Citogenetička istraživanja materijala od pobačaja omogućila su razjašnjenje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.

Ukupna učestalost

Prilikom ocjenjivanja rezultata velikih serija analiza treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih istraživanja značajno mogu utjecati sljedeći čimbenici: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih spontanih pobačaja, udio materijala za inducirani pobačaj u ispitivanju, koji se često ne može točno procijeniti, uspjeh uzgoja abortus staničnih kultura i kromosomske analize materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.

Opća procjena učestalosti kromosomskih aberacija u pobačaju je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti prikazano u nastavku, analiza koja se temelji na fazama razvoja embrija omogućuje nam izvlačenje mnogo preciznijih zaključaka.

Relativna frekvencija

Gotovo sve velike studije kromosomskih aberacija u materijalu za pobačaj dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode abnormalnosti. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:

Kvantitativne kromosomske abnormalnosti

Različite vrste kvantitativnih kromosomskih aberacija mogu biti posljedica:

• neuspjesi mejotske diobe: govorimo o slučajevima “nedisjunkcije” (nerazdvajanja) uparenih kromosoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Nedijeljenje se može dogoditi tijekom prve ili druge mejotičke diobe i može uključivati ​​i jajašca i spermu.
• kvarovi koji se javljaju tijekom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajašca s dva spermija (dispermija), što rezultira triploidnim embrijem.
• kvarovi koji se javljaju tijekom prvih mitotičkih dioba: Potpuna tetraploidija nastaje kada prva dioba rezultira duplikacijom kromosoma, ali ne-dijeljenjem citoplazme. Mozaici se javljaju u slučaju sličnih kvarova u fazi naknadnih podjela.

Monosomija

Monosomija X (45,X) jedna je od najčešćih anomalija u materijalu iz spontanih pobačaja. Pri rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od ostalih kvantitativnih abnormalnosti spolnih kromosoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke učestalosti viška X kromosoma u novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomije X u novorođenčadi ukazuje na visoku smrtnost monosomije X u fetusu. Osim toga, treba spomenuti vrlo visoku učestalost mozaika u bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X iznimno su rijetki. Podaci istraživanja pokazali su da samo manje od 1% svih slučajeva monosomije X dođe do termina. Autosomne ​​monosomije u materijalima za pobačaj prilično su rijetke. To je u oštrom kontrastu s visokom učestalošću odgovarajućih trisomija.

Trisomija

U materijalu iz pobačaja trisomije predstavljaju više od polovice svih kvantitativnih kromosomskih aberacija. Značajno je da je u slučaju monosomije kromosom koji nedostaje obično X kromosom, au slučaju suvišnih kromosoma dodatni kromosom najčešće se pokaže kao autosom.

Točna identifikacija dodatnog kromosoma postala je moguća zahvaljujući G-banding metodi. Istraživanja su pokazala da svi autosomi mogu sudjelovati u nedisjunkciji (vidi tablicu). Zanimljivo je da se tri kromosoma koja se najčešće nalaze u trisomijama u novorođenčadi (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trisomijama u embrija. Varijacije u relativnim učestalostima različitih trisomija u embrija uvelike odražavaju vremenski okvir u kojem dolazi do smrti embrija, budući da što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što se prije zaustavi razvoj, to će se takva aberacija rjeđe otkriti. u materijalima pobačaja (što je kraće razdoblje razvoja zastoja, to je teže otkriti takav embrij).

Triploidija

Izuzetno rijetke kod mrtvorođene djece, triploidije su peta najčešća kromosomska abnormalnost u uzorcima pobačaja. Ovisno o omjeru spolnih kromosoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđa), 69, XXX i 69, XXY (najčešća). Analiza spolnog kromatina pokazuje da se kod konfiguracije 69, XXX najčešće detektira samo jedna nakupina kromatina, a kod konfiguracije 69, XXY najčešće se ne detektira spolni kromatin.

Donja slika ilustrira različite mehanizme koji dovode do razvoja triploidije (diandrija, diginija, dispermija). Posebnim metodama (kromosomski markeri, antigeni histokompatibilnosti) moguće je utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrija. Ispostavilo se da je u 50 slučajeva promatranja triploidija bila posljedica diginije u 11 slučajeva (22%), diandrija ili dispermija - u 20 slučajeva (40%), dispermija - u 18 slučajeva (36%).

Tetraploidija

Tetraploidija se javlja u približno 5% slučajeva kvantitativnih kromosomskih aberacija. Najčešće tetraploidije su 92, XXXX. Takve stanice uvijek sadrže 2 nakupine spolnog kromatina. U stanicama s tetraploidijom 92, XXYY, spolni kromatin nikada nije vidljiv, ali se u njima otkrivaju 2 fluorescentna Y kromosoma.

Dvostruke aberacije

Visoka učestalost kromosomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombiniranih abnormalnosti u istom embriju. Nasuprot tome, kombinirane anomalije iznimno su rijetke u novorođenčadi. Obično se u takvim slučajevima opažaju kombinacije abnormalnosti spolnih kromosoma i autosomnih abnormalnosti.

Zbog veće učestalosti autosomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinirane kromosomske anomalije u pobačajima najčešće se javljaju dvostruke autosomne ​​trisomije. Teško je reći jesu li takve trisomije povezane s dvostrukim "nedisjunkcijama" u istoj gameti ili sa susretom dviju abnormalnih gameta.

Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je slučajna, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.

Kombinacija dvaju mehanizama koji dovode do pojave dvostrukih anomalija pomaže objasniti pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju tijekom pobačaja. "Nedisjunkcija" tijekom formiranja jedne od gameta u kombinaciji s mehanizmima stvaranja poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 kromosoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj zigoti s trisomijom može dovesti do kariotipova kao što su 94,XXXX,16+,16+.

Strukturne kromosomske abnormalnosti

Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja je 4-5%. Međutim, mnoga su istraživanja provedena prije raširene upotrebe G-pojasa. Suvremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih kromosomskih abnormalnosti kod pobačaja. Pronađene su široke palete strukturnih abnormalnosti. U otprilike polovici slučajeva te su anomalije naslijeđene od roditelja, u otprilike polovici slučajeva nastaju de novo.

Utjecaj kromosomskih abnormalnosti na razvoj zigote

Kromosomske abnormalnosti zigote obično se pojavljuju u prvim tjednima razvoja. Određivanje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.

U mnogim je slučajevima vrlo teško utvrditi gestacijsku dob prilikom analize materijala iz pobačaja. Obično se razdoblje začeća smatra 14. danom ciklusa, ali žene s pobačajem često doživljavaju kašnjenja ciklusa. Osim toga, može biti vrlo teško utvrditi datum "smrti" oplođenog jajašca, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovo razdoblje može biti 10-15 tjedana. Korištenje hormonskih lijekova može dodatno produžiti ovo vrijeme.

Uzimajući u obzir te rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti oplođenog jajašca, to je veća učestalost kromosomskih aberacija. Prema istraživanju Creasy i Lauritsen, s pobačajima prije 15 tjedana trudnoće, učestalost kromosomskih aberacija je oko 50%, s razdobljem od 18 - 21 tjedna - oko 15%, s razdobljem od više od 21 tjedna - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti kromosomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.

Fenotipske manifestacije nekih letalnih kromosomskih aberacija

Monosomija X obično se prestaju razvijati 6 tjedana nakon začeća. U dvije trećine slučajeva fetalni mjehur veličine 5-8 cm ne sadrži embrij, ali postoji tvorevina u obliku vrpce s elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumanjčane vrećice, posteljica sadrži subamnionske trombe. U trećini slučajeva posteljica ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrij koji je uginuo u dobi od 40-45 dana nakon začeća.

S tetraploidijom razvoj se zaustavlja 2-3 tjedna nakon začeća; morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna amnionska vrećica".

Za trisomije Uočavaju se različite vrste razvojnih abnormalnosti, ovisno o tome koji je kromosom višak. Međutim, u velikoj većini slučajeva razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i ne otkrivaju se nikakvi elementi embrija. Ovo je klasičan slučaj "praznog oplođenog jajašca" (anembrionija).

Trisomija 16, vrlo česta anomalija, karakterizirana je prisutnošću malog fetalnog jajašca promjera oko 2,5 cm, u korionskoj šupljini nalazi se mala amnionska vrećica promjera oko 5 mm i embrionalni rudiment veličine 1-2 cm. mm. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.

Kod nekih trisomija, na primjer kod trisomija 13 i 14, moguće je da se embrij razvije prije otprilike 6 tjedana. Embriji su karakterizirani ciklocefalnim oblikom glave s nedostacima u zatvaranju maksilarnih kolikula. Placente su hipoplastične.

Fetusi s trisomijom 21 (Downov sindrom u novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako ih i imaju, one su minorne i ne mogu uzrokovati njihovu smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne stanicama i čini se da su se prestale razvijati u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica insuficijencije placente.

Skidovi. Usporedna analiza citogenetskih i morfoloških podataka omogućuje nam da razlikujemo dvije vrste madeža: klasične hidatidiformne madeže i embrionalne triploidne madeže.

Pobačaji u triploidiji imaju jasnu morfološku sliku. To se izražava kombinacijom potpune ili (češće) djelomične cistične degeneracije posteljice i amnionske vrećice s embrijem, čija je veličina (embrij) vrlo mala u usporedbi s relativno velikom amnionskom vrećicom. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, stvarajući mikrociste kao posljedicu brojnih invaginacija.

Protiv, klasični bubble skid ne utječe niti na amnionsku vrećicu niti na embrij. U vezikulama se nalazi prekomjerno stvaranje sinciciotrofoblasta s izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatiformnih madeža ima kariotip 46,XX. Provedene studije omogućile su nam da utvrdimo kromosomske poremećaje uključene u nastanak hidatidiformnog madeža. Pokazalo se da su 2 X kromosoma u klasičnom hidatiformnom madežu identični i da potječu od oca. Najvjerojatniji mehanizam za razvoj hidatidiformne mole je prava androgeneza, koja se javlja kao rezultat oplodnje jajne stanice diploidnim spermatozoidom, što je posljedica neuspjeha druge mejotičke diobe i kasnijeg potpunog isključivanja kromosomskog materijala iz jajne stanice. S gledišta patogeneze takvi su kromosomski poremećaji bliski poremećajima u triploidiji.

Procjena učestalosti kromosomskih abnormalnosti u trenutku začeća

Možete pokušati izračunati broj zigota s kromosomskim abnormalnostima pri začeću, na temelju učestalosti kromosomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu pobačaja. Međutim, prije svega treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata istraživanja materijala za pobačaj provedenih u različitim dijelovima svijeta sugerira da su kromosomske abnormalnosti u vrijeme začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Osim toga, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomija A, B i F) povezane sa zaustavljanjem razvoja u vrlo ranim fazama.

Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju tijekom nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze omogućuje nam da izvučemo sljedeće važne zaključke:

1. Jedina monosomija pronađena u materijalu pobačaja je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autosomne ​​monosomije praktički se ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti koliko i autosomnih trisomija.

2. U skupini autosomnih trisomija učestalost trisomija različitih kromosoma značajno varira. Studije koje su koristile metodu G-bandinga pokazale su da svi kromosomi mogu biti uključeni u trisomiju, ali neke su trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 javlja se u 15% svih trisomija.

Iz ovih zapažanja možemo zaključiti da je, najvjerojatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita učestalost anomalija u materijalu pobačaja je posljedica činjenice da pojedinačne kromosomske aberacije dovode do zastoja u razvoju na vrlo ranim stadijima i stoga ih je teško otkriti.

Ova razmatranja omogućuju nam približno izračunavanje stvarne učestalosti kromosomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. To su pokazali izračuni koje je napravio Bouet svako drugo začeće proizvodi zigotu s kromosomskim aberacijama.

Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost kromosomskih aberacija pri začeću u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati između različitih bračnih parova. Neki parovi imaju veću vjerojatnost da će doživjeti kromosomske aberacije pri začeću od prosječnog rizika u populaciji. Kod takvih bračnih parova kratkotrajni pobačaj događa se puno češće nego kod ostalih bračnih parova.

Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:

1. Klasična istraživanja Hertiga
2. Određivanje razine korionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 dana od začeća. Često se ovaj test pokaže pozitivnim, iako menstruacija dolazi na vrijeme ili s malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće (“biokemijska trudnoća”).
3. Kromosomska analiza materijala dobivenog tijekom induciranog pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u razdoblju od 6-9 tjedana (4-7 tjedana nakon začeća) učestalost kromosomskih aberacija približno 8%, a kod induciranog pobačaja u razdoblju od 5 tjedana. (3 tjedna nakon začeća) ova se učestalost povećava na 25%.
4. Nedisjunkcija kromosoma se pokazala vrlo čestom tijekom spermatogeneze. Tako su Pearson i sur. otkrili da je vjerojatnost nedisjunkcije tijekom spermatogeneze za 1. kromosom 3,5%, za 9. kromosom - 5%, za Y kromosom - 2%. Ako drugi kromosomi imaju vjerojatnost nedisjunkcije približno istog reda, tada samo 40% svih spermija ima normalan set kromosoma.

Eksperimentalni modeli i komparativna patologija

Učestalost zastoja u razvoju

Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju usporedbu rizika od nerazvitka trudnoće kod domaćih životinja i kod ljudi, moguće je pronaći određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih koncepcija kreće se između 20 i 60%.

Studije smrtonosnih mutacija kod primata dale su brojke usporedive s onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane iz makaka prije začeća, 10 je imalo velike morfološke abnormalnosti.

Učestalost kromosomskih abnormalnosti

Samo eksperimentalne studije omogućuju provođenje kromosomske analize zigota u različitim fazama razvoja i procjenu učestalosti kromosomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su kromosomske aberacije u 2% mišjih embrija između 8 i 11 dana nakon začeća. Daljnje studije su pokazale da je ovo previše napredan stadij razvoja embrija, te da je učestalost kromosomskih aberacija puno veća (vidi dolje).

Utjecaj kromosomskih aberacija na razvoj

Velik doprinos rasvjetljavanju razmjera problema dala su istraživanja Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedena na tzv. “duhanskim miševima” ( Mus poschiavinus). Križanjem takvih miševa s normalnim miševima dobiva se širok raspon triploidija i monosomija, što omogućuje procjenu utjecaja obje vrste aberacija na razvoj.

Podaci profesora Groppa (1973.) dati su u tablici.

Ove su nam studije omogućile da potvrdimo hipotezu da su monosomije i trisomije jednako vjerojatno da će se pojaviti pri začeću: autosomne ​​monosomije pojavljuju se s istom učestalošću kao i trisomije, ali zigote s autosomnim monosomijama umiru prije implantacije i ne nalaze se u materijalu pobačaja.

Kod trisomija, smrt embrija nastupa u kasnijim fazama, ali niti jedan embrij kod autosomnih trisomija kod miševa ne preživi do poroda.

Istraživanje Groppove grupe omogućilo je pokazati da, ovisno o vrsti trisomije, embriji umiru u različito vrijeme: s trisomijama 8, 11, 15, 17 - do 12 dana nakon začeća, s trisomijama 19 - bliže datumu začeća. rođenje.

Patogeneza zastoja u razvoju zbog kromosomskih abnormalnosti

Proučavanje materijala iz pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima kromosomskih aberacija embriogeneza oštro poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju ("prazna oplođena jajašca", anembrionija) (prestanak razvoja prije 2-3. tjedana nakon začeća). U drugim slučajevima moguće je otkriti elemente embrija, često neformirane (razvoj se zaustavlja do 3-4 tjedna nakon začeća). U prisutnosti kromosomskih aberacija, embriogeneza je često ili nemoguća ili ozbiljno poremećena od najranijih faza razvoja. Manifestacije takvih poremećaja izraženije su u puno većoj mjeri kod autosomnih monosomija, kada se razvoj zigote zaustavlja u prvim danima nakon začeća, ali kod trisomija kromosoma, koji su ključni za embriogenezu, razvoj se također zaustavlja u prvim danima nakon začeća. Na primjer, trisomija 17 nalazi se samo u zigotama koje su se prestale razvijati u najranijim fazama. Osim toga, mnoge kromosomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću diobe stanica, kao što pokazuju studije kultura takvih stanica in vitro.

U drugim slučajevima, razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima - duže. Kao što je Philipovo istraživanje pokazalo, u takvim slučajevima smrt fetusa ne objašnjava se kršenjem embrionalnog razvoja (otkriveni nedostaci sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenjem formiranja i funkcioniranja posteljice (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.

Studije kultura stanica posteljice s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica posteljice odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. To uvelike objašnjava zašto novorođenčad s kromosomskim abnormalnostima obično ima nisku porođajnu težinu i smanjenu težinu posteljice.

Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji uzrokovani kromosomskim aberacijama povezani upravo sa smanjenom sposobnošću diobe stanica. U tom slučaju dolazi do oštre disinkronizacije procesa razvoja embrija, razvoja placente i indukcije stanične diferencijacije i migracije.

Nedovoljna i zakašnjela tvorba posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije embrija, kao i do smanjenja hormonske proizvodnje posteljice, što može biti dodatni razlog za razvoj spontanih pobačaja.

Istraživanja staničnih linija u trisomijama 13, 18 i 21 u novorođenčadi pokazala su da se stanice dijele sporije nego u normalnom kariotipu, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.

Zagonetka je zašto uz jedinu autosomnu trisomiju kompatibilnu sa životom (trisomija 21, Downov sindrom) u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim stadijima i spontanog pobačaja, au drugima neometanog razvoja trudnoća i rođenje djeteta sposobnog za život. Usporedba staničnih kultura materijala iz pobačaja i rođene novorođenčadi s trisomijom 21 pokazala je da se razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro razlikuju, što može objasniti različitu sudbinu takvih zigota.

Uzroci kvantitativnih kromosomskih aberacija

Proučavanje uzroka kromosomskih aberacija izuzetno je teško, prvenstveno zbog visoke učestalosti, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško ispravno prikupiti kontrolnu skupinu trudnica, poremećaje spermatogeneze i oogeneze je vrlo teško proučavati. Unatoč tome, identificirani su neki etiološki čimbenici povećanja rizika od kromosomskih aberacija.

Čimbenici izravno povezani s roditeljima

Utjecaj dobi majke na vjerojatnost rođenja djeteta s trisomijom 21 ukazuje na mogući utjecaj dobi majke na vjerojatnost smrtonosnih kromosomskih aberacija u embriju. Donja tablica prikazuje odnos između dobi majke i kariotipa materijala za pobačaj.

Kao što tablica pokazuje, nije bilo povezanosti između dobi majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Općenito je zabilježeno povećanje prosječne dobi majke za autosomne ​​trisomije, ali su dobivene različite brojke za različite skupine kromosoma. Međutim, ukupan broj opažanja u skupinama nije dovoljan za pouzdanu prosudbu bilo kakvih obrazaca.

Dob majke više je povezana s povećanim rizikom od pobačaja kod trisomija akrocentričnih kromosomskih skupina D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se također podudara sa statistikom kromosomskih aberacija u mrtvorođene djece.

Za neke slučajeve trisomije (16, 21) utvrđeno je podrijetlo viška kromosoma. Pokazalo se da je dob majke povezana s povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla viška kromosoma. Nije pronađena povezanost između dobi oca i povećanog rizika od trisomije.

U svjetlu studija na životinjama, postoje sugestije o mogućoj povezanosti između starenja gameta i odgođene oplodnje i rizika od kromosomskih aberacija. Starenje gameta odnosi se na starenje sperme u ženskom reproduktivnom traktu, starenje jajne stanice bilo kao rezultat prezrelosti unutar folikula ili kao rezultat kašnjenja u oslobađanju jajne stanice iz folikula, ili kao rezultat prezrelost jajovoda (kašnjenje oplodnje u jajovodu). Najvjerojatnije slični zakoni djeluju i kod ljudi, ali pouzdani dokazi o tome još nisu dobiveni.

Okolišni čimbenici

Pokazalo se da se vjerojatnost kromosomskih aberacija pri začeću povećava kod žena izloženih ionizirajućem zračenju. Pretpostavlja se veza između rizika od kromosomskih aberacija i djelovanja drugih čimbenika, posebice kemijskih.

Zaključak

1. Ne može se svaka trudnoća sačuvati na kratko. U velikom postotku slučajeva pobačaji su uzrokovani kromosomskim poremećajima ploda, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi pobačaj, ali ne može pomoći fetusu da preživi.

2. Povećana nestabilnost genoma supružnika jedan je od uzročnih čimbenika neplodnosti i pobačaja. Citogenetski pregled s analizom kromosomskih aberacija pomaže identificirati takve bračne parove. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može pomoći u povećanju vjerojatnosti začeća zdravog djeteta. U ostalim slučajevima preporuča se inseminacija donora ili korištenje jajne stanice donora.

3. U slučaju pobačaja uzrokovanog kromosomskim čimbenicima, tijelo žene se može "sjetiti" nepovoljnog imunološkog odgovora na oplođeno jajašce (imunološki otisak). U takvim slučajevima, reakcija odbacivanja može se razviti i za embrije začete nakon inseminacije donora ili korištenjem jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.