Teorije patogeneze tumorskog rasta. Faze karcinogeneze

Moskovsko državno medicinsko i stomatološko sveučilište nazvano po. A.I. Evdokimova

Odjel za onkologiju i radioterapiju

Šef odjela: Doktor medicinskih znanosti, prof Welsher Leonid Zinovievich

Učitelj, nastavnik, profesor: Kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor Gens Gelena Petrovna

Sažetak na temu:

Karcinogeneza.

Izvršio: student 5. godine,

Medicinski fakultet (Kd.),

Menshchikova E.V.

Moskva 2013

Prema Virchowlovoj teoriji, stanična patologija je u osnovi svake bolesti. Karcinogeneza je dosljedan, višefazni proces akumulacije promjena ključnih funkcija i karakteristika stanice, što dovodi do njezine malignosti. Stanične promjene uključuju disregulaciju proliferacije, diferencijacije, apoptoze i morfogenetskih reakcija. Kao rezultat, stanica dobiva nove kvalitete: imortalizaciju ("besmrtnost", tj. sposobnost neograničene diobe), odsutnost kontaktne inhibicije i sposobnost invazivnog rasta. Osim toga, tumorske stanice dobivaju sposobnost izbjegavanja djelovanja specifičnih i nespecifičnih antitumorskih čimbenika imunosti organizma domaćina. Trenutno vodeću ulogu u indukciji i poticanju karcinogeneze imaju genetski poremećaji. Oko 1% ljudskih gena povezano je s karcinogenezom.

4 faze karcinogeneze:

Inicijacijski stadij (promjene staničnih onkogena, isključivanje supresorskih gena)

Faza metaboličke aktivacije (pretvorba prokarcinogena u karcinogene)

Faza interakcije DNA (izravni i neizravni genotoksični učinak)

Faza fiksacije induciranih promjena (oštećenje DNA trebalo bi se pojaviti u potomstvu ciljnih stanica sposobnih za stvaranje proliferativnog bazena.)

Faza promocije

I (rana) faza je restrukturiranje fenotipa koje nastaje kao rezultat epigenetskih promjena (tj. ekspresije gena) izazvanih tumorskim promotorom.

Promjena u ekspresiji gena, koja omogućuje stanici funkcioniranje u uvjetima smanjene sinteze genskih produkata.

II (kasna) faza - predstavlja kvalitativne i kvantitativne promjene koje pokrivaju razdoblje funkcioniranja stanice u uvjetima promjene aktivnosti gena, završavajući stvaranjem neoplastično transformiranih stanica (neoplastična transformacija - manifestacija znakova koji karakteriziraju sposobnost stanica za neograničenu proliferaciju i dalje profesija, tj. akumulacijski maligni potencijal

Stadij progresije: razvio ga je L. Foulds 1969. Postoji stalan progresivni progresivni rast tumora s njegovim prolaskom kroz niz kvalitativno različitih stadija u smjeru povećanja njegove malignosti. Tijekom progresije tumora može doći do njegove klonske evolucije, novi klonovi tumorskih stanica pojavljuju se kao rezultat sekundarnih mutacija. Tumor se stalno mijenja: dolazi do progresije, obično prema povećanju njegove malignosti, što se očituje invazivnim rastom i razvojem metastaza. Pozornica invazivni tumor karakterizira pojava infiltrirajućeg rasta. U tumoru se pojavljuje razvijena vaskularna mreža i stroma, izražena u različitim stupnjevima. Ne postoje granice sa susjednim netumorskim tkivom zbog rasta tumorskih stanica u njemu. Invazija tumora odvija se u tri faze i osigurana je određenim genetskim preustrojima. Prva faza invazije tumora karakterizira slabljenje kontakata među stanicama, što se očituje smanjenjem broja međustaničnih kontakata, smanjenjem koncentracije nekih adhezijskih molekula iz obitelji CD44 i drugih, te, obrnuto, povećanjem ekspresije drugih koje osiguravaju pokretljivost tumorskih stanica i njihov kontakt s izvanstaničnim matriksom. Smanjuje se koncentracija iona kalcija na površini stanice, što dovodi do povećanja negativnog naboja tumorskih stanica. Ekspresija integrinskih receptora se povećava, osiguravajući pričvršćivanje stanice na komponente izvanstaničnog matriksa - laminin, fibronektin, kolagene. U drugoj fazi tumorska stanica izlučuje proteolitičke enzime i njihove aktivatore koji osiguravaju razgradnju izvanstaničnog matriksa i time otvaraju put invaziji. U isto vrijeme, produkti razgradnje fibronektina i laminina su kemoatraktanti za tumorske stanice koje migriraju u zonu razgradnje tijekom treća faza invaziju, a zatim se proces ponovno ponavlja.

Stadij metastaze je završni stadij morfogeneze tumora, popraćen određenim geno- i fenotipskim preraspodjelama tumora. Proces metastaziranja povezan je sa širenjem tumorskih stanica iz primarnog tumora u druge organe putem limfnih i krvnih žila, perineuralno i implantacijom, što je postalo osnova za razlikovanje vrsta metastaza. Proces metastaziranja objašnjava se teorijom metastatske kaskade, prema kojoj tumorska stanica prolazi kroz lanac (kaskadu) preraspodjele koja osigurava širenje u udaljene organe. Tijekom procesa metastaziranja, tumorska stanica mora imati sljedeće kvalitete:

prodiru u susjedna tkiva i lumene krvnih žila (male vene i limfne žile);

izdvajaju se iz sloja tumora u krvotok (limfu) u obliku pojedinačnih stanica ili njihovih malih skupina;

održavati vitalnost nakon kontakta u krvotoku (limfi) sa specifičnim i nespecifičnim čimbenicima imunološke obrane;

migriraju u venule (limfne žile) i pričvršćuju se na njihov endotel u određenim organima;

napadaju mikrožile i rastu na novom mjestu u novoj okolini.

Metastatska kaskada može se grubo podijeliti u četiri faze:

stvaranje subklona metastatskog tumora;

invazija u lumen posude;

cirkulacija tumorske embolije u krvotoku (limfni tok);

naseljavanje na novom mjestu s formiranjem sekundarnog tumora.

Trenutačno postoji nekoliko koncepata onkogeneze, od kojih svaki pretežno utječe na fazu 1 i (ili) fazu 2 karcinogeneze

Mutacijska teorija karcinogeneze Normalna stanica pretvara se u tumorsku stanicu kao rezultat strukturne promjene u genetskom materijalu, tj. mutacije. Koncept višestupanjskog procesa karcinogeneze, za koji je odlučujući preduvjet neregulirana ekspresija transformirajućeg gena - onkogena, koji već postoji u genomu, postao je aksiom.

Transformacija protoonkogena u aktivno djelujući onkogen osigurava se sljedećim mehanizmima. 1. Pričvršćivanje promotora na proto-onogen– dio DNA na koji se veže RNA polimeraza, inicirajući transkripciju gena, uključujući onkogen koji se nalazi neposredno iza njega. Ove vrste regija (promotori) sadržane su u velika terminalna ponavljanja (LTR) DNK kopije RNK virusa. Ulogu promotora može obavljati transponiranje elemenata genoma– mobilni genetski elementi koji se mogu kretati po genomu i integrirati u njegove različite dijelove

2. Umetanje pojačivača u genom stanice(enchancer - amplifier) ​​​​- dio DNA sposoban aktivirati rad strukturnog gena koji se nalazi ne samo u njegovoj neposrednoj blizini, već i na udaljenosti od nekoliko tisuća parova nukleotida ili čak ugrađen u kromosom nakon njega . Pokretni geni imaju svojstva pojačivača, LTR DNK kopije.

3. Kromosomske aberacije s fenomenom translokacije,čija se uloga u mehanizmima tumorske transformacije stanica može ilustrirati sljedećim primjerom. U Burkittovom limfomu, kraj q-kraka kromosoma 8, nakon što se odvoji od njega, pomiče se na kromosom 14: homologni fragment potonjeg pomiče se na kromosom 8; i neaktivan gen ovdje(protoonkogen), smješten u segmentu koji pada na 14. kromosom, umeće se nakon aktivnih gena koji kodiraju teške lance molekula imunoglobulina i aktivira se. Fenomeni recipročne translokacije između 9. i 22. kromosoma javljaju se u 95% slučajeva mijelocitne leukemije. Kromosom 22, s jednim krakom skraćenim kao rezultat takve translokacije, nazvan je Philadelphia.

4. Točkaste mutacije protoonkogena, Na primjer, C-H-raS, navodno različit od normalnog gena (C-H-raS) sa samo jednom aminokiselinom, ali unatoč tome uzrokuje smanjenje aktivnosti gvanozin trifosfataze u stanici, što može izazvati rak mokraćnog mjehura kod ljudi.

5. Amplifikacija (umnožavanje) protoonkogena, koji normalno imaju malu aktivnost u tragovima, uzrokuje povećanje njihove ukupne aktivnosti do razine dovoljne da započne transformaciju tumora. Poznato je da se u jajetu žabe s kandžama nalazi oko 5 milijuna kopija gena tus. Nakon oplodnje i daljnje diobe jajašca njihov se broj progresivno smanjuje. Svaka stanica budućeg punoglavca tijekom embrionalnog razdoblja razvoja ne sadrži više od 20-50 kopija myc gena, koji osiguravaju brzu diobu stanica i rast embrija. U stanicama odrasle žabe otkriveno je samo nekoliko gena tus, dok u stanicama raka iste žabe njihov broj opet doseže 20-50. 6. Transdukcija neaktivnih staničnih gena (protoonkogena) u genom retrovirusa i njihov kasniji povratak u stanicu: vjeruje se da je onkogen tumorskog virusa staničnog porijekla; Kada se životinje ili ljudi zaraze takvim virusom, gen koji je "ukrao" završi u drugom dijelu genoma, čime se osigurava aktivacija nekadašnjeg "tihog" gena.

Onkoproteini mogu:

oponašati djelovanje faktora rasta puta (sindrom samozatezne petlje)

mogu modificirati receptore faktora rasta

djeluju na ključne unutarstanične procese

Tkivna teorija karcinogeneze

Stanica postaje autonomna, jer poremećen je tkivni sustav za kontrolu proliferacije klonogenih stanica s aktiviranim onkogenima. Glavna činjenica koja potvrđuje mehanizam koji se temelji na poremećaju homeostaze tkiva jest sposobnost tumorskih stanica da se normaliziraju tijekom diferencijacije.Studija kontinuiranog keratinizirajućeg karcinoma štakora pomoću autografske analize pokazala je (Pierce, Wallace, 1971.) da stanice raka, kada se dijele, mogu proizvesti normalno potomstvo, odnosno zloćudnost nije genetski fiksirana i ne nasljeđuju je stanice kćeri, kao što pretpostavlja hipoteza mutacije i molekularna genetička teorija. Eksperimenti presađivanja jezgri tumorskih stanica u prethodno enukleirane zametne stanice dobro su poznati: u tom slučaju razvija se zdrav mozaični organizam. Dakle, suprotno ideji o navodnom očuvanju transformiranih onkogena u normalnim tumorskim stanicama tijekom diferencijacije, postoji razlog za dovođenje u pitanje povezanost genetskih poremećaja s mehanizmom transformacije kao izravnim uzrokom.

Virusna teorija karcinogeneze

Da bi postala zloćudna, stanica mora steći najmanje 6 svojstava kao rezultat mutacije gena odgovornih za diobu stanice, apoptozu, popravak DNA, unutarstanične kontakte itd. Konkretno, na putu do maligniteta stanica je u pravilu: 1) samodostatna u smislu signala proliferacije (što se može postići aktivacijom određenih onkogena, npr. H-Ras); 2) neosjetljiv na signale koji potiskuju njegov rast (što se događa kada je Rb tumor supresorski gen inaktiviran); 3) može oslabiti ili izbjeći apoptozu (koja se javlja kao rezultat aktivacije gena koji kodiraju faktore rasta); 4) nastanak tumora prati pojačana angiogeneza (što se može postići aktivacijom gena VEGF, koji kodira faktore rasta vaskularnog endotela; 5) genetski nestabilan; 6) ne podvrgava se staničnoj diferencijaciji; 7) ne stari; 8) karakterizira promjena u morfologiji i lokomociji, što je popraćeno stjecanjem svojstava za invaziju i metastaziranje. Budući da su mutacije gena slučajni i prilično rijetki događaji, njihovo nakupljanje za pokretanje stanične transformacije može trajati desetljećima. Transformacija stanica može se dogoditi mnogo brže u slučaju visokog mutagenog opterećenja i/ili neispravnih (slabih) mehanizama zaštite genoma (p53, Rb, geni za popravak DNA i neki drugi). Ako je stanica zaražena onkogenim virusima, proteini kodirani virusnim genomom, koji imaju transformacijski potencijal, prekidaju normalne stanične signalne veze, stvarajući uvjete za aktivnu staničnu proliferaciju.

Dobro je poznato da je otprilike 15-20% ljudskih neoplazmi virusnog porijekla. Među najčešćim takvim virusima izazvanim tumorima su rak jetre, rak grlića maternice, rak nazofarinksa, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom i mnogi drugi. Trenutačno stručnjaci iz Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) smatraju sljedeće viruse onkogenim za ljude:

Virus hepatitisa B i virus hepatitisa C, HBV/HCV, uzrokujući rak jetre; Kao rezultat genetskog preuređivanja dolazi do brisanja gena x i neki od gena PreS2 , u kojem slučaju stanice jetre postaju HBsAg-negativne i konačno izmiču imunološkoj kontroli. Zatim slijedi izbor stanica u koje je integrirana HBV DNA i koje sadrže 3 glavna trans-aktivatora, naime: HBx, LHBs i/ili MHBs(t). Trans-aktivatori aktiviraju stanične gene odgovorne za staničnu proliferaciju, sintezu citokina (IL-6) itd. Citokini koje izlučuju stanice koje sadrže trans-aktivatore stvaraju mikrookruženje susjednih fibroblasta, endotelnih stanica itd., koje pak izlučuju druge faktore rasta koji stimuliraju parakrinu proliferaciju hepatocita. Pojačana proliferacija hepatocita može dovesti do genetskog oštećenja, što će pridonijeti selekciji stanica s ubrzanom proliferacijom i njihovom poprimanju znakova maligne transformacije. U tumorskim stanicama jetre često dolazi do inaktivacije tumorskih supresora p53, Rb, BRCA2 i E-kadherina. Također je zabilježena aktivacija telomeraze u stanicama jetre u fazi njihove transformacije u maligne stanice i poremećaj funkcioniranja niza važnih signalnih sustava.

Određeni tipovi (16 i 18) humanog papiloma virusa (HPV)- kao etiološki uzročnik raka vrata maternice i nekih tumora anogenitalnog područja; Utvrđeno je da su transformirajući geni uglavnom geni E6 i E7, manje E5. Mehanizam funkcioniranja gena E6 i E7 svodi se na interakciju produkata ovih gena s produktima 2 supresorska gena p53 i Rb te naknadnom inaktivacijom potonjih, što dovodi do nekontroliranog rasta zaraženih stanica.Istraživanja su pokazala da svaki od gore navedena 3 gena latentne infekcije HPV-om, koja ima transformirajuću moć, pridonosi prekidu staničnih signalnih putova, povećanju njihove proliferativne aktivnosti i nakupljanju dodatnih genetskih promjena. Vrijedno je napomenuti da su stvorena terapijska i preventivna cjepiva protiv HPV-a. Koji stimuliraju imunološki sustav protiv E6 i/ili E7 ranih virusnih proteina (tumorskih antigena), koji sprječavaju zaražene stanice da uđu u apoptozu i fazu starenja, a također stvaraju antitijela koja neutraliziraju virus specifična za HPV kapsidu.

Epstein-Barr virus (EBV)), sudjeluje u nastanku niza malignih neoplazmi; Mehanizam karcinogeneze je složen i malo istražen. Konkretno, protein LMP1, lokaliziran u membrani, oponaša funkciju konstitutivno aktiviranog CD40 receptora i djelomično zamjenjuje tu funkciju. Regrutiranjem adaptorskih molekula TRAF preko aktivacijskih domena CTAR1 i CTAR2 aktivira transkripcijske faktore AP-1 i NFkB i tako inducira ekspresiju gena reguliranih tim čimbenicima (receptor epidermalnog faktora rasta, EGFR, CD40, markeri površinske aktivacije, adhezijske molekule itd. .) . Osim toga, LMP1 stupa u interakciju s Jak3 kinazom i tako aktivira STAT signalne putove koji stimuliraju staničnu proliferaciju i kretanje. LMP2A aktivira Akt/PBK kinazu, uzrokujući niz učinaka, od kojih je najupečatljiviji supresija apoptoze. EBNA2 oponaša transkripcijsku funkciju procesiranog oblika Notch (transmembranski protein koji kontakte s okolnim stanicama pretvara u genetske programe koji reguliraju staničnu sudbinu), čija konstitutivna aktivnost dovodi do razvoja limfoidnih i epitelnih tumora. Glavna funkcija EBNA1 je osigurati replikaciju i održavanje episomalnog stanja genoma EBV.

Ljudski herpesvirus tipa 8 (HHV-8), koji ima važnu ulogu u nastanku Kaposijevog sarkoma, primarnog efuzijskog limfoma, Castlemanove bolesti i nekih drugih patoloških stanja;

Humani T-stanični virus leukemije (HTLV-1), koja je etiološki uzročnik T-stanične leukemije u odraslih, kao i tropske spastične parapareze i niza drugih neonkoloških bolesti.Mehanizam trans-aktivacije transkripcije niza virusnih i staničnih gena (citokini, njihovi receptori, ciklini, itd.) povezani sa staničnom proliferacijom i promicanjem rasta zaraženih HTLV-1 stanica. Protein Tax također može trans-represirati transkripciju određenih gena, djelujući preko transkripcijskog koaktivatora p300. Tach također deaktivira kontrolne točke staničnog ciklusa i DNA polimerazu (DNApol), smanjujući aktivnost sva 3 sustava za popravak DNA i time uzrokujući genetsku nestabilnost, što u konačnici dovodi do pojave tumorske stanice.

virus humane imunodeficijencije (HIV)- nema transformirajuće gene, ali stvara potrebne uvjete (imunodeficijencija) za nastanak raka.

Unatoč različitoj organizaciji humanih onkogenih virusa i nejednakom spektru njihovih ciljnih stanica, oni imaju niz zajedničkih bioloških svojstava, a to su: 1) virusi samo iniciraju patološki proces, povećavajući proliferaciju i genetsku nestabilnost stanica koje inficiraju; 2) kod osoba zaraženih onkogenim virusima pojava tumora je u pravilu rijedak događaj: jedan slučaj tumora javlja se među stotinama, ponekad i tisućama zaraženih ljudi; 3) nakon infekcije, prije pojave tumora, postoji dugo latentno razdoblje, koje traje godinama, ponekad desetljećima; 4) kod većine zaraženih nije nužna pojava tumora, ali oni mogu činiti rizičnu skupinu s većom mogućnošću njegove pojave; 5) za malignu transformaciju inficiranih stanica potrebni su dodatni čimbenici i uvjeti koji dovode do selekcije najagresivnijeg tumorskog klona.

Teorija kemijske karcinogeneze.

Većina "jakih" karcinogena ima i inicirajuća i promotorska svojstva, a svi promotori, uz rijetke iznimke, pokazuju kancerogeno djelovanje ako se koriste u visokim dozama i dovoljno dugo. Podjela na inicijatore i promotore u određenoj mjeri odgovara podjeli karcinogena 1. Genotoksičan

Karcinogeni izravno djelovanje otapa se kad se otopi

stvaranje visoko aktivnih derivata koji sadrže višak pozitivnog naboja, koji stupa u interakciju s negativno nabijenim (nukleofilnim) skupinama molekule DNA, tvoreći stabilnu kovalentnu vezu. Tijekom replikacije, nukleotid vezan na kancerogeni ostatak može biti pogrešno očitan od strane DNA polimeraze, što rezultira mutacijom. (Primjerice: N-nitrozoalkil urea, dušični iperit, diepoksibutan, beta-propiolakton, etilenimin)

Karcinogeni posredno djelovanje su nisko reaktivni spojevi koji se aktiviraju djelovanjem enzima.

DETOKSIKACIJA KEMIJSKIH KARCINOGENA (oksidacija prokarcinogena izoformama citokroma P-450)

METABOLIČKA AKTIVACIJA (Aktiviraju se neki prokarcinogeni koji se pretvaraju u izravne karcinogene - visoko reaktivne derivate koji su kovalentno vezani na stanične proteine ​​i nukleinske kiseline.

2. Negenotoksičan

To uključuje spojeve različitih kemijskih tvari

struktura i različit mehanizam djelovanja: promotori dvostupanjske karcinogeneze, pesticidi, hormoni, vlaknasti materijali, drugi spojevi (treba napomenuti da i pesticidi i hormoni mogu biti promotori karcinogeneze). Negenotoksični karcinogeni često se nazivaju karcinogeni promotorskog tipa.Promotori, kao što je već spomenuto, moraju djelovati u visokim dozama, dugotrajno i, što je vrlo važno, kontinuirano. Više ili manje dugu pauzu u njihovoj uporabi prati

zaustavljanje karcinogeneze (novi tumori se više ne pojavljuju) ili čak regresija postojećih tumora. Oni uzrokuju proliferaciju stanica, inhibiraju apoptozu i ometaju interakciju među stanicama. Poznati su sljedeći mehanizmi djelovanja negenotoksičnih karcinogena:

a) promicanje spontane inicijacije;

b) citotoksičnost s perzistentnom staničnom proliferacijom (mitogeni učinak);

c) oksidativni stres;

d) stvaranje kompleksa kancerogen-receptor;

e) inhibicija apoptoze;

g) poremećaj međustaničnih spojeva.

KANCEROGENE KLASE KEMIJSKIH SPOJEVA:

Policiklički aromatski ugljikovodici.

Aromatski amini.

Aminoazo spojevi.

Nitroareni.

Nitrozo spojevi.

Aflatoksini.

Metali (nikal, krom, berilij, kadmij, kobalt, arsen, olovo, živa.)

Vlaknasti i nevlaknasti silikati.

Hormonska teorija karcinogeneze Nezavisno postojanje hormonske karcinogeneze kod ljudi dugo se nijekalo. Vjerovalo se da hormoni igraju ulogu čimbenika rizika koji predisponiraju razvoj vodećih nezaraznih bolesti, uključujući maligne neoplazme.

S proučavanjem takozvanih adukata - kompleksa DNA s odgovarajućim spojem, uključujući one hormonske prirode u eksperimentima in vivo Priroda dobivenih rezultata, a time i zaključaka, počela se mijenjati. Značajnu ulogu u prepoznavanju sposobnosti nekih hormona (poput dietilstilbestrola i prirodnih estrogena) da uzrokuju oštećenje DNK odigrala su istraživanja grupe I. Liira zajedno s J. Weissom, jednim od vodećih stručnjaka na području proučavanja metabolita. klasičnih estrogena - katehol estrogeni, posebno 2- i 4-hidroksiestron i 2- i 4-hidroksiestradiol. Rezultat ovog dugotrajnog rada bio je originalan koncept, čija je bit sljedeća: klasični estrogeni mogu se, u jednom ili drugom stupnju, pretvoriti u katehol estrogene, koji su uključeni u reakcije ciklusa metaboličke redukcije s nastajanje kinona, semikinona i drugih metabolita slobodnih radikala koji mogu oštetiti DNK, stvoriti njezine adukte, dovesti do mutacija i time inicirati neoplastičnu transformaciju. Glavne zamjerke ovom konceptu su da su katehol estrogeni vrlo nestabilni, da im je koncentracija u krvi i tkivima relativno niska, te da spomenuti model ne uzima u obzir povećanu proliferaciju izazvanu hormonima. Ipak, izravni pokusi su pokazali da su od svih proučavanih estrogenih derivata najkancerogeniji 4-hidroksi derivati, koji su ujedno i najgenotoksičniji. 2-hidroksi metaboliti nemaju gotovo nikakav blastomogeni učinak, ali mogu potisnuti aktivnost katehol-O-metiltransferaze (COMT) i, sukladno tome, spriječiti inaktivaciju 4-hidroksi derivata, što je također od velike praktične važnosti. Prema podacima grupe H. Adlerkreutza, dobivenim plinskom kromatografijom i masenom spektrometrijom, razina kateholnih estrogena u krvi, a posebno njihovo izlučivanje u urinu, daleko je od tako niske. Zanimljivo je da su na temelju ovih rezultata utvrđene značajne razlike između azijske i bijele populacije, koje se razlikuju i po učestalosti otkrivanja raka reproduktivnog sustava.

Postoje svi razlozi za vjerovanje da su moguća dva glavna tipa hormonske karcinogeneze: promotorska ili fiziološka, ​​kada se učinak hormona svodi na ulogu osebujnih kofaktora koji pospješuju diobu stanica (faza promocije); i genotoksični, kada hormoni ili njihovi derivati ​​imaju izravan učinak na DNK, potičući indukciju mutacija i inicijaciju rasta tumora. O realnosti prvoga svjedoče klasična opažanja, predodžbe o čimbenicima rizika i hormonsko-metaboličke predispozicije za razvoj tumora te brojni epidemiološki i laboratorijski podaci. Drugo je podržano sve većim brojem studija koje pokazuju sposobnost hormona (za sada - uglavnom estrogena) da oštećuju DNK: formiraju adukte, pospješuju rasplitanje njezinih lanaca, formiraju prekide itd., što može dovesti do drugih, više specifične (problastomogene) promjene na razini staničnog genoma.

Otpornost na antiblastome Rezistencija protiv blastoma je otpornost tijela na rast tumora. Postoje tri skupine mehanizama otpornosti na antiblastome.

Antikarcinogeni mehanizmi djelovanje u fazi interakcije kancerogenog agensa sa stanicama: inaktivacija kemijskih karcinogena u mikrosomskom sustavu; njihovo uklanjanje iz tijela u sastavu žuči, urina, izmeta; proizvodnja antitijela na relevantne karcinogene; inhibicija procesa slobodnih radikala i peroksidacije lipida (antiradikalne i antiperoksidne reakcije), osigurana vitaminom E, selenom, superoksid dismutazom itd.; interakcija s onkogenim virusima, interferonom, antitijelima itd. Mehanizmi protiv transformacije: održavanje homeostaze gena kroz procese popravka DNK; sinteza inhibitora rasta tumora, osiguravajući supresiju proliferacije stanica i stimulaciju njihove diferencijacije (funkcija antionkogena).

Anticelularni mehanizmi usmjeren na inhibiciju i uništavanje pojedinih tumorskih stanica, sprječavajući stvaranje njihove kolonije, tj. tumori. Tu spadaju imunogeni mehanizmi - nespecifični (EC reakcija) i specifični (reakcija imunoloških T-killera; imunološki makrofagi), - neimunogeni čimbenici i mehanizmi (faktor nekroze tumora, interleukin-1, alogena inhibicija, kontaktni, ke-lon - regulacijski). neurotrofni i hormonski utjecaj – itd.).

Stoga je proučavanje procesa karcinogeneze ključna točka kako za razumijevanje prirode tumora tako i za pronalaženje novih i učinkovitih metoda za liječenje raka.

1. Indukcija (inicijacija) sastoji se od mutacije jednog od gena koji reguliraju staničnu reprodukciju (protoonkogen prelazi u onkogen) → stanica postaje potencijalno sposoban za neograničeno dijeljenje; Inicijacijski čimbenici su različiti karcinogeni .

2. Promocija (ubrzanje) - poticanje stanične diobe promotorima, zbog čega se stvara kritična masa pokrenutih stanica.Promotori su kemijske tvari koje ne oštećuju DNA i nisu kancerogeni. Onkogeni počinju svoju aktivnost → sintetiziraju se onkoproteini → povećava se broj iniciranih stanica.

3. Progresija - uz povećanje mase tumora, stalno dobiva nova svojstva, "postaje zloćudan" - sve veća autonomija od regulatornih utjecaja tijela, destruktivan rast, invazivnost, sposobnost stvaranja metastaza (obično nema u ranim fazama ) i, konačno, prilagodljivost promjenjivim uvjetima.

Tumor je potomak (klon) jedne primarne stanice, koja je kao rezultat višestupanjskog procesa stekla sposobnost nereguliranog rasta. Primarno transformirana stanica svoja svojstva prenosi samo na svoje potomke, tj. "okomito". U ovom slučaju, normalne stanice koje okružuju tumor nisu uključene u proces degeneracije. Ova ideja se zove odredba o klonsko podrijetlo tumora.

Klonska heterogenost tumora razvija se zbog genetske nestabilnosti tumorske stanice. To dovodi do nastanka novih klonova koji se genotipski i fenotipski razlikuju. Kao rezultat selekcije, odabiru se i preživljavaju najzloćudniji klonovi. Nakon kemoterapije ostaje samo 0,1% tumorskih stanica, ali kako je stanični ciklus 24 sata, tumor se nakon 10 dana može oporaviti i biti otporan na prethodnu kemoterapiju.

Svojstva rasta tumora. Atipizmi. Učinak tumora na tijelo.

Atipizam(od a + grčki typicos - uzoran, tipičan) - skup karakteristika koje razlikuju tumorsko tkivo od normalnog tkiva i čine biološke karakteristike rasta tumora.

Anaplazija ili kataplazija(od ana - obrnuto, suprotno, kata - dolje + grčki plasis - formacija) - promjena u strukturi i biološkim svojstvima tumora, što ih čini sličnim nediferenciranom tkivu.

Pojam je uveden zbog određene formalne sličnosti tumorskih stanica i embrionalnih stanica (intenzivno razmnožavanje, pojačana anaerobna glikoliza). Istodobno, tumorske stanice bitno se razlikuju od embrionalnih. Ne sazrijevaju, sposobni su za migraciju i invazivni rast u okolna susjedna tkiva, uništavajući ih itd.

Predavanje iz patološke fiziologije

tema Karcinogeneza.

Karcinogeneza je proces razvoja tumora bilo koje vrste. Posljednji stadij rasta tumora, s vidljivim manifestacijama, naziva se malignost (malignost). Opći znakovi malignosti:

1. Stanica stječe sposobnost nekontroliranog, nesputanog razmnožavanja i diobe

2. Hiperplazija paralelno s nekontroliranom diobom stanica, uočava se kršenje diferencijacije, ostaje nezrelo, mlado (ovo se svojstvo naziva anaplazija).

3. Autonomija (neovisna o tijelu), od podražaja koji kontroliraju i reguliraju vitalne procese. Što tumor brže raste, stanice su u pravilu manje diferencirane, a autonomija tumora je izraženija.

4. Benigni tumor karakterizira kršenje proliferacije, nema kršenja diferencijacije, s rastom benignog tumora, stanice se jednostavno povećavaju, gurajući se ili stiskajući okolna tkiva. A maligne tumore karakterizira takozvani infiltrativni rast, tumorske stanice klijaju (poput stanica raka) uništavajući okolna tkiva.

5. Sposobnost metastaziranja. Metastaze su stanice koje se mogu širiti po tijelu hematogenim, limfogenim putovima i formirati žarišta tumorskog procesa. Metastaze su znak malignog tumora.

6. Tumorsko tkivo ima negativan učinak na tijelo u cjelini: intoksikacija uzrokovana produktima metabolizma tumora i propadanja tumora. Osim toga, tumor lišava tijelo potrebnih hranjivih tvari, energetskih supstrata i plastičnih komponenti. Kombinacija ovih čimbenika naziva se kaheksija raka (iscrpljenost svih sustava za održavanje života). Tumorski proces karakterizira patološka proliferacija (nekontrolirana dioba stanica), poremećena diferencijacija stanica te morfološka, ​​biokemijska i funkcionalna atipija.

Atipija tumorskih stanica karakterizira se kao povratak u prošlost, odnosno prijelaz na drevnije, jednostavnije metaboličke putove. Postoje mnoge karakteristike koje razlikuju normalne stanice od tumorskih stanica:

1. Morfološka atipija. Glavna stvar je promjena stanične membrane:

U tumorskim stanicama smanjuje se kontaktna površina, smanjuje se broj neksusa - kontakata koji osiguravaju ljepljivost staničnih membrana, mijenja se sastav membranskih glikoproteina - skraćuju se lanci ugljikohidrata. U stanici se počinju sintetizirati embrionalni proteini neuobičajeni za zrele stanice, a povećava se i količina fosfotirozina. Sve to dovodi do kršenja svojstava kontaktne inhibicije, povećavajući labilnost i fluidnost membrane. Normalno, stanice koje dolaze u kontakt jedna s drugom prestaju se dijeliti (dolazi do samoregulacije procesa diobe). U tumorskim stanicama nedostatak kontaktne inhibicije dovodi do nekontrolirane proliferacije.

Biokemijska atipija. Atipija energetskog metabolizma očituje se u prevladavanju glikolize, starijeg metaboličkog puta. U tumorskim stanicama opaža se negativan Pasteurov učinak, odnosno intenzivna anaerobna glikoliza pri prelasku iz anaerobnih u aerobne uvjete ne opada, već ostaje (povećana glikoliza u tumorskim stanicama određuje njihovu visoku stopu preživljavanja u hipoksičnim uvjetima). Tumor aktivno apsorbira hranjive tvari. Uočava se fenomen zamki supstrata koji se sastoji u povećanju afiniteta enzima za supstrat (glukozu), u tumorskim stanicama aktivnost heksokinaza se povećava 1000 puta. Tumorske stanice su također proteinske zamke, što također dovodi do kaheksije.

Prevladavanje glikolize dovodi do povećanja koncentracije mliječne kiseline u tumorskim stanicama, karakteristična je acidoza koja dovodi do poremećaja vitalnih funkcija same stanice (zona nekroze obično se nalazi u središtu tumora).

Atipija u regulaciji rasta i diferencijacije tumorskih stanica. Procesi rasta i diferencijacije diobe normalno su pod kontrolom središnje endokrine regulacije koju provode somatotropni hormon, hormoni štitnjače i inzulin. Osim ovih općih čimbenika, svako tkivo ima svoje čimbenike rasta i diferencijacije (epidermalni faktor rasta, trombocitni faktor, interleukin). Indukcija rasta i diferencijacije počinje interakcijom faktora rasta s receptorom faktora rasta na staničnoj membrani (ovaj stupanj može biti poremećen u tumorskoj stanici). U sljedećoj fazi nastaju sekundarni glasnici - ciklički adenozin i gvanozin monofosfat, a normalan rast i diferencijaciju karakterizira prevlast cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Stvaranje cikličkog gvanozin monofosfata kombinira se s povećanom proliferacijom. Ovo je tipičan znak u tumorskim stanicama. U sljedećoj fazi nastaju aktivne protein kinaze, čija je funkcija fosforilacija staničnih proteina. Normalno, protein kinaze fosforiliraju proteine ​​na serinu, treoninu i histidinu. U tumorskom tkivu protein kinaze su ovisne o tirozinu, odnosno fosforilacija proteina se odvija na tirozinu. Stimulacija proliferacije povezana je sa stvaranjem proteina fosforiliranih na tirozinu.

Regulacija rasta i diferencijacije tumorskih stanica također je povezana s protein kinazom ovisnom o kalciju. Normalno, protein kinaza ovisna o kalciju djeluje kao modulator i uravnotežuje procese rasta i diferencijacije. Tumorsku stanicu uvijek karakterizira hiperreaktivnost protein kinaze ovisne o kalciju, a ona djeluje kao induktor proliferacije, stimulira stvaranje fosfotirozina i pospješuje nekontroliranu proliferaciju stanica.

Teorije razvoja tumorskog procesa.

Godine 1755. engleski su znanstvenici objavili studiju “O raku kože skrotuma kod dimnjačara”. Rak se u ovom radu smatra profesionalnom bolešću od koje obolijevaju dimnjačari u dobi od 30-35 godina (pitanje lokalizacije tumora u skrotumu još uvijek ostaje nejasno).Čisteći dimnjake, dimnjačari su utrljavali čađu u kožu. a nakon 10-15 godina razvili su rak kože . Objašnjavanje mehanizama razvoja ovog oblika raka označilo je početak nove ere u proučavanju tumorskog procesa. Identificirana su 2 glavna čimbenika koji uzrokuju razvoj raka - stalna iritacija, oštećenje; učinak određenih tvari (čađe) koje su nazvane kancerogenima. Danas su poznate mnoge kancerogene tvari. Ovaj model bolesti reproducirali su japanski znanstvenici koji su godinu dana trljali čađu u uho zeca i dobili prvo benigni (papilom), a potom i maligni tumor.

Karcinogene tvari koje se nalaze u vanjskom okolišu nazivaju se egzogeni karcinogeni: benzpireni, fenantren, policiklički ugljikovodici, aminoazo spojevi, anilinske boje, aromatski spojevi, azbest, kemijska bojna sredstva i mnogi drugi. Postoji skupina endogenih karcinogena - to su tvari koje obavljaju određenu korisnu funkciju u tijelu, ali pod određenim uvjetima mogu izazvati rak. To su steroidni hormoni (osobito estrogeni), kolesterol, vitamin D i proizvodi pretvorbe triptofana. Rak se čak dobiva davanjem tvari poput glukoze i destilirane vode pod određenim uvjetima. Tumorski procesi spadaju u skupinu polietiloških bolesti, odnosno ne postoji jedan glavni čimbenik koji bi pridonio nastanku tumora. Nastaje kombinacijom više uvjeta i čimbenika, uključujući nasljednu predispoziciju ili prirodnu otpornost. Uzgajane su linije nuller životinja koje nikad ne obolijevaju od raka.

Djelovanje kancerogenih tvari vrlo se često kombinira s djelovanjem fizičkih čimbenika - mehanički nadražaj, temperaturni čimbenici (u Indiji rak kože među nosačima bačvi s užarenim ugljenom, među sjevernim narodima veća je učestalost raka jednjaka zbog konzumiranja jako vruće hrane: ljuta riba.Kod pušača nastanku raka pluća pridonose sljedeći čimbenici - visoka temperatura koja nastaje pušenjem, kronični bronhitis - izaziva aktivnu proliferaciju, a duhan sadrži metilkolantrene - jake karcinogene. Profesionalna bolest pomoraca je rak kože lica (izloženost vjetru, vodi, ultraljubičastom zračenju sunca) , radiolozi imaju povećanu učestalost leukemije.

Treća etiološka skupina su virusi. Jedna od glavnih potvrda virusne teorije raka je inokulacija nestaničnog filtrata životinje s tumorom u zdravu. Nećelijski filtrat sadržavao je virus i zdrava životinja se razboljela. Leukemija se prenosila s bolesnih na zdrave piliće, a bilo je moguće inducirati leukemiju kod gotovo 100% pilića. Opisano je više od 20% različitih virusa koji su sposobni izazvati različite oblike tumorskog procesa kod gotovo svih pokusnih životinja. Otkriven je prijenos virusa koji uzrokuju rak mlijekom. Potomstvo miševa s niskim postotkom raka stavljeno je uz ženku s visokim postotkom raka (miševi su pripadali linijama s niskim i visokim stupnjem raka. Linije s niskim postotkom raka nisu spontano razvile rak; linije s visokim postotkom raka razvile su rak u gotovo 100% slučajeva slučajevima). Tako je otkriven mliječni faktor virusne prirode, otkriven je virus koji uzrokuje bolest kod ljudi - Epstein-Barr virus (mi uzrokujemo limfom).

Dakle, formulirane su 3 glavne teorije karcinogeneze, koje odgovaraju trima glavnim etiološkim skupinama:

1. kancerogene tvari

2. fizikalni faktori

3. biološki čimbenici – virusi.

Glavne teorije koje objašnjavaju patogenezu raka su:

· mutacijska teorija karcinogeneze, koja objašnjava razvoj tumorskog procesa kao posljedicu mutacije. Kancerogene tvari i zračenje uzrokuju mutacijski proces - mijenja se genom, mijenja se struktura stanica, dolazi do maligniteta.

· Epigenomska teorija karcinogeneze. Nasljedne strukture nisu promijenjene, funkcija genoma je poremećena. Epigenomski mehanizam temelji se na derepresiji normalno neaktivnih gena i depresiji aktivnih gena. Osnova tumorskog procesa, prema ovoj teoriji, je derepresija drevnih gena.

· Virusna teorija. Virusi mogu dugo trajati u stanicama, budući da su u latentnom stanju, aktiviraju se pod utjecajem karcinogena i fizičkih čimbenika. Virus se integrira u stanični genom, unosi dodatne informacije u stanicu, uzrokujući poremećaj genoma i poremećaj vitalnih funkcija stanice.

Sve te teorije činile su temelj suvremenog koncepta onkogena. Ovo je teorija ekspresije onkogena. Onkogeni su geni koji pridonose razvoju tumorskog procesa. Onkogeni su otkriveni u virusima - virusni onkogeni, a slični otkriveni u stanicama - stanični onkogeni (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeni su strukturni geni koji kodiraju proteine. Normalno su neaktivni i potisnuti, zbog čega se nazivaju protonkogeni. Pod određenim uvjetima dolazi do aktivacije ili ekspresije onkogena, sintetiziraju se onkoproteini koji provode proces transformacije normalne stanice u tumorsku (malignizacija). Onkogeni se označavaju slovom P, iza kojeg slijedi naziv gena, recimo ras, i broj - molekularna težina proteina u mikrodaltonima (primjerice Pras21).

Predavanje iz patološke fiziologije.

Tema predavanja: karcinogeneza (2. dio).

Klasifikacija onkoproteina.

Onkoproteini se prema lokalizaciji dijele u sljedeće skupine: 1. Nuklearni, 2. Membranski, 3. Citoplazmatski proteini.

Stabilna lokalizacija samo nuklearnih onkoproteina, dok se membranski i citoplazmatski mogu mijenjati: membranski proteini prelaze u citoplazmu i obrnuto. Prema njihovoj funkciji, postoji 5 skupina onkoproteina:

1. Nuklearni DNA-vezni proteini – mitogeni. Oni obavljaju funkciju poticanja diobe stanica. Ova skupina uključuje proizvode onkogena myc, myt.

2. Onkoproteini koji vežu gvanozin trifosfat. Ova skupina uključuje produkte ras obitelji onkogena. Onkoproteini koji vežu gvanozin fosfat potiču nakupljanje cikličkog gvanozin monofosfata u stanici, što doprinosi orijentaciji stanice prema rastu tumora.

3. Protein kinaze ovisne o tirozinu. Pospješuju tirozinsku fosforilaciju proteina, povećavaju sadržaj fosfotirozina u stanici. Ciljevi za onkoproteine ​​su vinculin i fibrinogen. Kada onkoprotein djeluje na ove mete, sadržaj fosfotirozina u njima se povećava za 6-8 puta. S povećanjem fosfotirozina u tim membranskim proteinima mijenjaju se svojstva stanične membrane. Prije svega, smanjuje se svojstvo lijepljenja i slabi inhibicija kontakta.

4. Homolozi faktora rasta i receptori faktora rasta. Čimbenici rasta nastaju izvan stanice, prenose se hematogeno i djeluju na specifične receptore. Ako se formira onkoprotein koji obavlja funkciju čimbenika rasta, on nastaje u samoj stanici kao rezultat ekspresije onkogena, zatim dolazi u interakciju s receptorima, što dovodi do stimulacije rasta (mehanizam autokrine stimulacije rasta). Primjer takvog onkoproteina je produkt onkogena sis. Onkoprotein P28sis nije ništa drugo nego čimbenik rasta trombocita, odnosno u normalnim tkivima potiče stvaranje trombocita, a njegove mete su prekursorske stanice trombocita. U ovom slučaju, sis gen je slabo izražen, ali ako dođe do ekspresije onkogena, faktor rasta trombocita počinje se stvarati unutar stanica i stimulira rast stanica.

Onkoproteini mogu funkcionirati kao receptori rasta; oni također nastaju u stanici kao rezultat ekspresije onkogena i lokalizirani su u staničnoj membrani, ali za razliku od normalnog receptora. Onkoproteinski receptor počinje komunicirati s bilo kojim čimbenikom rasta, gubi specifičnost i potiče staničnu proliferaciju.

5. Modificirani membranski receptori (pseudoreceptori). Ova skupina sadrži proteine ​​koji pripadaju skupini protein kinaza ovisnih o tirozinu, ali postoje i drugi. Pseudoreceptor objedinjuje dvije funkcije - funkciju faktora rasta i receptor faktora rasta. Da bi proteini počeli obavljati svoju funkciju, neophodna je ekspresija protoonkogena u onkogene.

Mehanizam ekspresije protoonkogena.

Ekspresija protoonkogena povezana je s djelovanjem različitih kancerogenih čimbenika - ionizirajućeg zračenja, kemijskih karcinogena, virusa. Postoje 2 vrste utjecaja virusa:

1. U strukturi virusa, onkogen obično ne obavlja nikakvu funkciju. Kada se virusni onkogen unese u stanični genom, on se aktivira (sam mehanizam umetanja aktivira onkogen), te se sintetizira onkoprotein.

2. Virus može u stanicu unijeti ne onkogen, već promotorski gen. Promotor je faktor koji ne djeluje kancerogeno, ali pod određenim uvjetima može pospješiti ovaj proces. U ovom slučaju, promotor mora biti ugrađen blizu staničnog protoonkogena.

Kemijski i fizički karcinogeni čimbenici stimuliraju mutacijski mehanizam ekspresije onkogena. Mehanizam mutacije temelji se na somatskim mutacijama, odnosno mutacijama koje nastaju u tkivima i organima a nisu naslijeđene. Po svojoj prirodi mogu biti kromosomski ili genetski. Kromosomske mutacije uključuju kromosomske aberacije, delecije, translokacije, inverzije – sve opcije kada dolazi do loma kromosoma, što dovodi do ekspresije onkogena na mjestu loma jer se onkogen oslobađa kompenzacijskog utjecaja genoma. U procesu kromosomskih aberacija može se otkriti utjecaj gena promotora koji se može prenijeti s jednog kromosoma na drugi, na drugi dio kromosoma. Kod kronične mijeloične leukemije, promijenjeni Philadelphia kromosom 22 nalazi se s velikom postojanošću u leukocitima. Karakterizira ga gubitak dijela ramena. Utvrđeno je da je ova mutacija posljedica međusobne translokacije kromosoma 9 i 22, pri čemu 9. kromosom dobiva višak materijala, a 22. gubi dio kraka. Tijekom procesa međusobne translokacije s kromosoma 9 na 22 dolazi do prijenosa promotora koji se ugrađuje uz onkogen. Posljedica je stimulacija onkogena myc koji proizvodi onkoprotein koji veže DNA - mitogen.

Točkaste mutacije također mogu dovesti do ekspresije onkogena, a točkaste mutacije tipične su za neke onkogene (onkogeni ras obitelji). Može doći do mutacije u samom onkogenu ili u genu regulatoru s promjenom represora, koji regulira aktivnost onkogena, te se onkogen aktivira. Sljedeći mehanizam ekspresije onkogena povezan je s djelovanjem transpozona. Transpozoni su geni koji se kreću, lutaju ili skaču. Kreću se duž DNK i mogu se umetnuti na bilo koje mjesto. Njihova fiziološka funkcija je pojačati aktivnost određenog gena. Transpozoni mogu funkcionirati i izražavati onkogene služeći kao promotori. Uočeno je da se tijekom procesa karcinogeneze aktivnost mutacijskog procesa i aktivnost transpozona naglo povećava, a mehanizmi popravka naglo opadaju.

Amplifikacija je također fiziološki mehanizam za regulaciju aktivnosti genoma. To je povećanje kopija gena dobivenih za poboljšanje aktivnosti gena, do 5, do maksimalno 10 kopija. U karcinogenim uvjetima, broj kopija onkogena doseže stotine (500-700 ili više; to je epigenomski mehanizam ekspresije onkogena.

Drugi epigenomski mehanizam je demetilacija DNA. Pod utjecajem kemijskih kancerogena i aktivnih radikala dolazi do procesa demetilacije DNA. demetilirano mjesto postaje aktivno.

Da bi se normalna stanica transformirala u tumorsku stanicu mora se aktivirati skupina onkogena (od 2 do 6-8 ili više onkogena. Mehanizmi međudjelovanja onkogena trenutno se proučavaju. Poznato je da međusobna aktivacija onkogena je lančana reakcija, odnosno produkt jednog onkogena aktivira novi onkogen itd.

Faze karcinogeneze:

1. Inicijacija

2. Transformacija

3. Agresivnost tumora

Pod utjecajem karcinogena u stanici se aktivira određena skupina onkogena. U fazi inicijacije najčešće se uočava ekspresija onkogena myc i mut (produkti ovih onkogena su mitogeni koji vežu DNA), te se potiče nekontrolirana proliferacija. ne dolazi do diferencijacije, funkcija je očuvana. Ovo je dugo skrivena - latentna faza. Trajanje faze inicijacije je otprilike 5% životnog vijeka vrste (kod ljudi, ovisno o vrsti tumora - 5, 10, 12 godina, ponekad i znatno kraće). U fazi inicijacije, Hayflick limit se uklanja. Za stanicu koja se normalno razvija tipično je da ne izvrši više od 30-50 mitoza, nakon čega dioba prestaje i stanica umire. Ovo ograničenje broja mitoza naziva se Hayflickova granica. Kod tumorske stanice to nije slučaj, stanica se kontinuirano i nekontrolirano dijeli. Stanica u fazi inicijacije naziva se besmrtnom (besmrtnom) jer se kontinuirano razmnožava, a faza inicijacije naziva se faza imortalizacije. Stanica u ovoj fazi može se vratiti na stazu normalnog razvoja ili može prijeći u sljedeću fazu razvoja – fazu transformacije.

Transformacija se događa ako je inicirana stanica i dalje pod utjecajem kancerogenog faktora i dolazi do ekspresije nove skupine onkogena. U staničnoj kulturi ekspresija onkogena ras obitelji karakterističnih za ovu fazu opaža se s najvećom postojanošću; proizvodi tih onkogena vežu guanozin trifosfat. tijekom ove faze dolazi i do ekspresije onkogena sis. Ekspresija ovih onkogena dovodi do konačne malignosti stanice – poremećena je diferencijacija i proliferacija. Stvaranje pojedinačnih tumorskih stanica još ne dovodi do tumorskog procesa. Tumorske stanice imaju svojstvo da budu strane (antigeni) tijelu. Smatra se da se tumorske stanice stalno stvaraju, ali uz dovoljnu imunološku kontrolu one se uništavaju. Prijelaz u stadij progresije tumora ovisi o stanju imunološke reaktivnosti.

Antigenska svojstva tumorske stanice očituju se pomoću nekoliko mehanizama:

1. antigensko pojednostavljenje. Posebno je važna kvalitativna promjena glikoproteina - lanci ugljikohidrata se skraćuju.

2. Antigenska komplikacija - pojava neobičnih komponenti - porast fosfotirozina.

3. Reverzija (povratak u prošlost) – pojava embrionalnih proteina u membrani tumorske stanice. Embrionalni proteini - alfa-ketoprotein itd.

4. Divergencija.

Antigene komponente pojavljuju se u tkivima neuobičajenim za tkivo. Divergencija je poput razmjene antigenih fragmenata. Dakle, ne postoji apsolutno strani antigen; svi antigeni su modifikacije vlastitog tjelesnog tkiva; to su slabi mozaični antigeni.

Postoji nekoliko razina zaštite od tumorskog antigena:

1. funkcija prirodnih stanica ubojica (stanice prirodne ubojice) – one stvaraju glavnu antitumorsku zaštitu. Prepoznaju tumorsku stanicu po negativnoj informaciji - odsutnost dugih glikoproteina itd. ubojica kontaktira stanicu tumora i uništava je.

2. Senzibilizirane T stanice ubojice također uništavaju strane stanice. Uloga humoralne imunosti je kontroverzna. Vjeruje se da kompleks antitijela na površini tumorskih stanica sprječava ubojiti učinak.

Dokazano je da se kod imunodeficijencija rizik od razvoja tumora povećava 1000 puta, a ponekad i do 10 000 puta, kao i kod dugotrajne primjene imunosupresiva, gliokortikoida.

Stadij progresije tumora već je karakteriziran kliničkim manifestacijama - povećava se masa tumora, uočava se infiltracijski rast i metastaze, a završava kaheksijom raka.

Proces vaskularnog razvoja u tumoru kontrolira onkoprotein angiogenin (sada pokušavaju koristiti blokatore ovog proteina za liječenje tumora).

Stalni znak rasta tumora je povećanje broja T-supresora u odnosu na T-pomagače (nije jasno je li to primarni ili sekundarni mehanizam).

Poznato je da su tumori sposobni za ponovni rast. Kod guštera i tritona u zoni aktivne regeneracije (rep) često nastaju tumori koji se mogu sami riješiti. Opisani su slučajevi resorpcije tumora kod ljudi, ali mehanizam ovog fenomena još nije istražen.

Sada je utvrđeno da je rak, odnosno maligna neoplazma, bolest genetskog aparata stanice koju karakteriziraju dugotrajni kronični patološki procesi ili, jednostavnije, karcinogeneza, koji se u tijelu razvijaju desetljećima. Zastarjele ideje o prolaznosti tumorskog procesa ustupile su mjesto suvremenijim teorijama.

Proces transformacije normalne stanice u tumorsku stanicu uzrokovan je nakupljanjem mutacija uzrokovanih oštećenjem genoma. Do nastanka ovih oštećenja dolazi kako kao posljedica endogenih uzroka, kao što su greške replikacije, kemijska nestabilnost baza DNA i njihova modifikacija pod utjecajem slobodnih radikala, tako i pod utjecajem vanjskih uzročnih čimbenika kemijske i fizikalne prirode.

Teorije karcinogeneze

Proučavanje mehanizama transformacije tumorskih stanica ima dugu povijest. Do sada su predloženi mnogi koncepti koji pokušavaju objasniti karcinogenezu i mehanizme transformacije normalne stanice u stanicu raka. Većina ovih teorija je samo od povijesnog interesa ili su uključene kao sastavni dio univerzalne teorije karcinogeneze koju trenutno prihvaća većina patologa - teorije onkogena. Onkogena teorija karcinogeneze omogućila je približavanje razumijevanju zašto različiti etiološki čimbenici uzrokuju zapravo jednu bolest. Bila je to prva objedinjena teorija o nastanku tumora, koja je uključivala napredak u području kemijske, radijacijske i virusne karcinogeneze.

Glavne odredbe onkogene teorije formulirane su početkom 1970-ih. R. Huebner i G. Todaro, koji su sugerirali da genetski aparat svake normalne stanice sadrži gene, koji, ako se nepravovremeno aktiviraju ili imaju poremećenu funkciju, mogu normalnu stanicu pretvoriti u kancerogenu.

Tijekom proteklih desetak godina onkogena teorija karcinogeneze i raka dobila je suvremeni oblik i može se svesti na nekoliko temeljnih postulata:

• onkogeni - geni koji se aktiviraju u tumorima, uzrokuju povećanu proliferaciju i reprodukciju te potiskuju smrt stanica; onkogeni pokazuju svojstva transformacije u eksperimentima transfekcije;
• nemutirani onkogeni djeluju u ključnim fazama procesa proliferacije, diferencijacije i programirane stanične smrti, budući da su pod kontrolom tjelesnih signalnih sustava;
• genetska oštećenja (mutacije) u onkogenima dovode do oslobađanja stanice od vanjskih regulatornih utjecaja, što je u osnovi njezine nekontrolirane diobe;
• mutacija u jednom onkogenu je gotovo uvijek kompenzirana, pa proces maligne transformacije zahtijeva kombinirane poremećaje u više onkogena.

Karcinogeneza ima i drugu stranu problema, koja se tiče mehanizama obuzdavanja maligne transformacije i povezana je s funkcijom tzv. antionkogena (supresorskih gena), koji inače imaju inaktivirajući učinak na proliferaciju i pogoduju indukciji apoptoze. Antionkogeni su sposobni izazvati reverziju malignog fenotipa u eksperimentima transfekcije. Gotovo svaki tumor sadrži mutacije u antionkogenima, kako u obliku delecija tako i u obliku mikromutacija, a inaktivirajuće oštećenje supresorskih gena puno je češće od aktivirajućih mutacija u onkogenima.

Karcinogeneza ima molekularne genetske promjene koje čine sljedeće tri glavne komponente: aktiviranje mutacija u onkogenima, inaktiviranje mutacija u antionkogenima i genetska nestabilnost.

Općenito, karcinogeneza se na suvremenoj razini smatra posljedicom kršenja normalne stanične homeostaze, izražene u gubitku kontrole nad reprodukcijom i jačanju mehanizama zaštite stanica od djelovanja signala apoptoze, odnosno programirane stanične smrti. . Kao rezultat aktivacije onkogena i isključivanja funkcije supresorskih gena, stanica raka dobiva neobična svojstva, koja se očituju u imortalizaciji (besmrtnosti) i sposobnosti prevladavanja tzv. replikativnog starenja. Mutacijski poremećaji u stanici raka tiču ​​se skupina gena odgovornih za kontrolu proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signala, popravka DNA i stabilnosti genoma.

Koje su faze karcinogeneze?

Karcinogeneza, odnosno razvoj raka odvija se u nekoliko faza.

Karcinogeneza prvog stadija - stadij transformacije (inicijacije) - proces transformacije normalne stanice u tumorsku (kanceroznu). Transformacija je rezultat interakcije normalne stanice s transformirajućim agensom (karcinogenom). Tijekom I. faze karcinogeneze dolazi do ireverzibilnog oštećenja genotipa normalne stanice, uslijed čega ona prelazi u stanje predisponirano za transformaciju (latentna stanica). Tijekom početne faze, kancerogen ili njegov aktivni metabolit stupa u interakciju s nukleinskim kiselinama (DNA i RNA) i proteinima. Oštećenje stanice može biti genetske ili epigenetske prirode. Genetske promjene odnose se na sve modifikacije u sekvencama DNK ili broju kromosoma. To uključuje oštećenje ili preuređenje primarne strukture DNK (na primjer, mutacije gena ili kromosomske aberacije), ili promjene u broju kopija gena ili cjelovitosti kromosoma.

Karcinogeneza druge faze je faza aktivacije, odnosno promocije, čija je bit umnožavanje transformirane stanice, stvaranje klona stanica raka i tumora. Ova je faza karcinogeneze, za razliku od početne faze, reverzibilna, barem u ranoj fazi neoplastičnog procesa. Tijekom promocije, inicirana stanica dobiva fenotipska svojstva transformirane stanice kao rezultat promijenjene ekspresije gena (epigenetski mehanizam). Pojava stanice raka u tijelu ne dovodi neizbježno do razvoja tumorske bolesti i smrti organizma. Indukcija tumora zahtijeva dugotrajnu i relativno kontinuiranu izloženost promotoru.

Promotori imaju različite učinke na stanice. Utječu na stanje staničnih membrana koje imaju specifične receptore za promotore, posebice aktiviraju membransku protein kinazu, utječu na diferencijaciju stanica i blokiraju međustaničnu komunikaciju.

Rastući tumor nije smrznuta, stacionarna formacija s nepromijenjenim svojstvima. Tijekom procesa rasta njegova se svojstva stalno mijenjaju: neke se karakteristike gube, druge se pojavljuju. Ova evolucija svojstava tumora naziva se "progresija tumora". Progresija je treća faza rasta tumora. Konačno, četvrta faza je ishod tumorskog procesa.

Karcinogeneza ne samo da uzrokuje trajne promjene u genotipu stanice, već također ima raznolik učinak na razini tkiva, organa i organizma, stvarajući u nekim slučajevima uvjete koji potiču preživljavanje transformirane stanice, kao i kasniji rast i napredovanje tumora. . Prema nekim znanstvenicima, ova stanja proizlaze iz dubokih disfunkcija u neuroendokrinom i imunološkom sustavu. Neki od tih pomaka mogu varirati ovisno o karakteristikama kancerogenih tvari, što može biti posebno posljedica razlika u njihovim farmakološkim svojstvima. Najčešće reakcije na karcinogenezu, bitne za nastanak i razvoj tumora, su promjene u razini i omjeru biogenih amina u središnjem živčanom sustavu, posebice u hipotalamusu, utječući, između ostalog, na hormonalno posredovano povećanje proliferacija stanica, kao i poremećaji u metabolizmu ugljikohidrata i masti, izmjena, promjene u funkciji različitih dijelova imunološkog sustava.

Pitanje

tumor - Riječ je o tipičnom poremećaju rasta tkiva, koji se očituje nekontroliranom proliferacijom stanica, koje karakterizira atipija, odnosno anaplazija.

Pod, ispod atipizmi razumjeti skup karakteristika koje razlikuju tumorsko tkivo od normalnog tkiva i koje čine biološke značajke rasta tumora.

Anaplazija - pojam kojim se ističe sličnost tumorske stanice s embrionalnom (pojačano razmnožavanje, intenzivan proces glikolize i dr.). Ali tumorske stanice nisu identične embrionalnim: one rastu, ali ne sazrijevaju (ne diferenciraju se), sposobne su za invazivni rast u okolna tkiva uz uništavanje potonjih, itd.

Uzroci razvoja tumora su različiti čimbenici koji mogu izazvati transformaciju normalne stanice u tumorsku. Zovu se kancerogeni ili blastomogeni. To su agensi kemijske, fizikalne i biološke prirode, a glavni uvjet koji pridonosi provedbi njihova djelovanja (faktor rizika) je smanjenje učinkovitosti antitumorskih obrambenih mehanizama organizma. To je u velikoj mjeri određeno genetskom predispozicijom. Svojstva kancerogenih čimbenika koja osiguravaju tumorsku transformaciju stanica su mutagenost (sposobnost izravnog ili neizravnog utjecaja na stanični genom, što u konačnici dovodi do mutacija), sposobnost prodiranja kroz vanjske i unutarnje barijere i doza djelovanja, koja osigurava manje oštećenje stanice, što joj omogućuje preživljavanje.

Uz kancerogene čimbenike postoji niz tvari koje, ne izazivajući same mutacije, obvezno sudjeluju u karcinogenezi - kokarcinogene I sinkarcinogene. Kokarcinogeni su nemutageni čimbenici (promotori) koji pojačavaju učinak kancerogenih agenasa. Kokarcinogeneza je pojačanje mutagenog učinka karcinogena pomoću spojeva koji stimuliraju proliferaciju stanica inaktivacijom proteinskih produkata antionkogena ili pojačavanjem prijenosa signala koji stimuliraju rast. Sinkarcinogeni su karcinogeni čimbenici koji uzrokuju povećano stvaranje tumora kombiniranim djelovanjem nekoliko poznatih karcinogena.

KEMIJSKI KARCINOGENI

Prema WHO-u, više od 75% malignih tumora kod ljudi uzrokovano je izloženošću kemijskim čimbenicima iz okoliša. Potencijalno kancerogene tvari same po sebi ne uzrokuju rast tumora. Zbog toga se nazivaju prokarcinogeni, odnosno prekarcinogeni. U tijelu prolaze kroz fizičke i kemijske transformacije, zbog čega postaju pravi, krajnji kancerogeni. Krajnji karcinogeni su alkilirajući spojevi, epoksidi, diolepoksidi, oblici slobodnih radikala niza tvari.

Tumori su uglavnom uzrokovani čimbenicima izgaranja duhana (oko 40%); kemijski agensi uključeni u hranu (25-30%) i spojevi koji se koriste u različitim područjima proizvodnje (oko 10%). Poznato je da više od 1500 kemijskih spojeva ima kancerogeni učinak. Od njih je najmanje 20 definitivno uzrok tumora kod ljudi. Najopasniji karcinogeni pripadaju nekoliko klasa kemikalija (slika 1).

Riža. 1 Glavne klase kemijskih kancerogena.

Organski kemijski karcinogeni

Policiklički aromatski ugljikovodici.

Među njima najveće kancerogeno djelovanje imaju 3,4-benzpiren, 20-metilkolantren i dimetilbenzantracen. Svake godine stotine tona ovih i sličnih tvari ispuštaju se u atmosferu industrijskih gradova.

Heterociklički aromatski ugljikovodici.

Ova skupina uključuje dibenzakridin, dibenzkarbazol i druge spojeve.

Aromatski amini i amidi.

Tu spadaju 2-naftilamin, 2-aminofluoren, benzidin itd.

Nitrozo spojevi. Najopasniji među njima su dietilnitrozamin, dimetilnitrozamin i nitrozometilurea.

Aminoazo spojevi.

Među njima se 4-dimetilaminoazobenzen i ortoaminoazotoluen smatraju vrlo učinkovitim karcinogenima.

Aflatoksini su metabolički produkti (derivati ​​kumarina) plijesni, uglavnom Aspergillus flavus (otuda i naziv tvari koje proizvode).

Ostale organske tvari s kancerogenim djelovanjem: epoksidi, plastika, uretan, ugljik tetraklorid, kloretilamini i drugi.

Anorganski karcinogeni

Egzogeni: kromati, arsen i njegovi spojevi, kobalt, berilijev oksid, azbest i niz drugih.

Endogeni. Ovi spojevi nastaju u tijelu kao rezultat fizikalno-kemijske modifikacije normalnih metaboličkih proizvoda. Vjeruje se da su takve potencijalno kancerogene tvari žučne kiseline, estrogeni, neke aminokiseline (tirozin, triptofan), lipoperoksidni spojevi.

Pitanje

FIZIČKI KANCEROGENI ČIMBENICI

Glavni kancerogeni agensi fizičke prirode su:

1. Ionizirana radiacija

A). α-, β- i γ-zračenje, čiji su izvor radioaktivni izotopi (P 32, I 131, Sr 90 i dr.),

b). rendgensko zračenje,

V). tok neutrona,

1. ultraljubičasto zračenje.

Pojedinci koji su kronično, povremeno ili jednom izloženi tim agensima često razviju razne maligne neoplazme. U bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže radioaktivne tvari, neoplazme se javljaju češće nego u općoj populaciji (primjerice, tumori jetre u bolesnika kojima je više puta ubrizgan radioaktivni kontrastni agens Thorotrast). Učestalost raka štitnjače naglo je porasla kod osoba izloženih radioaktivnom jodu tijekom nesreće u nuklearnoj elektrani Černobil.

Pitanje

Vrste onkogenih virusa

Ovisno o vrsti virusne nukleinske kiseline, onkogeni virusi se dijele na one koji sadrže DNA i oni koji sadrže RNA.

DNA virusi

Geni DNA onkovirusa sposobni su za izravno umetanje u genom ciljne stanice. Dio DNK onkovirusa (sam onkogen), integriran u stanični genom, može izvesti tumorsku transformaciju stanice. Također je moguće da jedan od gena onkovirusa igra ulogu promotora staničnog protoonkogena.

Virusni onkogeni i stanični geni koji kontroliraju stanični ciklus i proliferaciju imaju i sličnosti i važne razlike. U tom smislu govore o protoonkogenima i onkogenima.

Protoonkogen- gen normalnog ljudskog genoma; sudjeluje u regulaciji stanične proliferacije. Ekspresijski produkti protoonkogena u mnogim su slučajevima važni za normalnu diferencijaciju stanica i međustanične interakcije. Kao rezultat somatskih mutacija, protoonkogen može postati onkogen. U tom slučaju nazivu protoonkogena može se dodati prefiks c- (od stanični), virusni homolozi označavaju se prefiksom v- (od virusni).

Onkogen- jedan od gena koji u normalnim uvjetima (tj. kao protoonkogen) kodira protein koji osigurava proliferaciju i diferencijaciju staničnih populacija (protein kinaze, nuklearni proteini, faktori rasta). U tumorskim DNA virusima, onkogeni kodiraju normalne virusne proteine; Onkogeni, međutim, mogu izazvati - ako su mutirani ili aktivirani retrovirusima - maligni rast. Identificirani su brojni onkogeni (npr. ras [tumori mjehura]); p53, mutirani gen na kromosomu 17 (normalno uključen u popravak defekata gena izazvanih ultraljubičastim zračenjem). Mutacije p53 odgovorne su za razvoj raka dojke, vrata maternice, jajnika i pluća; maligni učinci onkogena mogu biti pojačani retrovirusima, tzv. jumping genima, mutacijama. Onkogeni se nalaze u nekim DNA tumorskim virusima. Oni su neophodni za replikaciju virusa (transformirajući gen). Onkogeni također uključuju virusne ili retrovirusne gene koji uzrokuju malignu degeneraciju stanice domaćina, ali nisu nužni za replikaciju virusa.

Supresori tumora

Transformirane (tumorske) stanice dijele se nekontrolirano i neograničeno. Onkosupresori ili antionkogeni (na primjer, p53) inhibiraju njihovu proliferaciju. Kodiran ovim genom p53 protein- jedan od najvažnijih regulatora staničnog ciklusa. Ovaj se protein specifično veže za DNA i inhibira rast stanica u G1 fazi.

Protein p53 registrira različite signale pod utjecajem na stanicu (virusna infekcija, hipoksija) i stanje njezina genoma (aktivacija onkogena, oštećenje DNA). Kada postoji nepovoljna informacija o stanju stanice, p53 blokira stanični ciklus dok se poremećaj ne ispravi. U oštećenim stanicama povećava se sadržaj p53. To stanici daje priliku popraviti DNK blokiranjem staničnog ciklusa. Kada je jako oštećen, p53 inicira samoubojstvo stanice - apoptozu. Tumori (gotovo 50%) su popraćeni mutacijama gena p53. Štoviše, unatoč mogućim genomskim poremećajima (uključujući promjene u broju kromosoma), stanice ne ulaze u apoptozu, već ulaze u kontinuirani stanični ciklus. Repertoar mutacija gena p53 je širok. Dovode do nekontrolirane proliferacije stanica kod raka debelog crijeva, jetre, pluća, jednjaka, dojke, glijalnih tumora mozga, tumora limfnog sustava. U Li-Fromenyjevom sindromu, kongenitalni defekt u p53 odgovoran je za visoku incidenciju karcinoma.

Također igra važnu regulatornu ulogu p27 protein veže se na ciklin i proteine ​​kinaze ovisne o ciklinu i blokira stanicu da uđe u S-fazu ciklusa. Smanjenje razine p27 prognostički je nepovoljan znak. Određivanje p27 koristi se u dijagnostici raka dojke.

Faze kemijske karcinogeneze. Potencijalno kancerogene tvari same po sebi ne uzrokuju rast tumora. Stoga se nazivaju prokarcinogeni ili prekarcinogeni. U tijelu prolaze kroz fizičke i kemijske transformacije, zbog čega postaju pravi, krajnji kancerogeni.
Krajnjim karcinogenima se smatraju:
♦ alkilirajući spojevi;
♦ epoksidi;
♦ diolepoksidi;
♦ oblici slobodnih radikala niza tvari.
Navodno uzrokuju promjene u genomu normalne stanice koje dovode do njezine transformacije u tumorsku stanicu.
Postoje 2 međusobno povezane faze kemijske karcinogeneze:
1) inicijacija;
2) promaknuća.
Faza inicijacije. U ovoj fazi, konačni karcinogen stupa u interakciju s DNA lokusima koji sadrže gene koji kontroliraju diobu i sazrijevanje stanica (takvi se lokusi nazivaju i protoonkogeni).
Postoje 2 mogućnosti interakcije:
1) genomski mehanizam sastoji se od točkaste mutacije protoonkogena;
2) epigenomski mehanizam karakterizira derepresija neaktivnog protoonkogena. Pod utjecajem kemijskih kancerogena, proto-onkogen se pretvara u onkogen, koji naknadno osigurava proces tumorske transformacije stanice. I premda takva stanica još nema tumorski fenotip (naziva se latentna tumorska stanica), proces inicijacije je već nepovratan.
Pokrenuta stanica postaje besmrtna (besmrtna, od engleskog immortality - vječnost, besmrtnost). Lišen je takozvane Hayflickove granice: strogo ograničenog broja dioba (obično oko 50 u kulturi stanica sisavaca).
Faza promocije. Proces promocije je induciran različitim kancerogenim agensima, kao i staničnim faktorima rasta. U fazi promocije:
1) dolazi do ekspresije onkogena;
2) dolazi do neograničene proliferacije stanice koja je postala genotipski i fenotipski tumorozna;
3) nastaje neoplazma.
Biološki karcinogeni. Tu spadaju onkogeni virusi (povezani s tumorima). Uloga virusa u karcinogenezi privlači pozornost, s jedne strane, kao samostalan problem, as druge strane, jer je veliki broj staničnih protoonkogena sličan retrovirusnim onkogenima.

Faze fizičke karcinogeneze

Meta kancerogenih agenasa fizičke prirode također je DNK. Dopušten je ili njihov izravan učinak na DNK ili preko posrednika - osebujnih posrednika karcinogeneze. Potonji uključuju slobodne radikale kisika, lipide i druge organske i anorganske tvari.

Prva faza fizičke karcinogeneze je početak rasta tumora. Sastoji se od izravnog ili neizravnog utjecaja sredstava fizičke prirode na DNK. To uzrokuje oštećenje njegove strukture (mutacije gena, kromosomske aberacije) ili epigenomske promjene. I prvi i drugi mogu dovesti do aktivacije protoonkogena i naknadne tumorske transformacije stanice.

Druga faza su promocije. U ovoj fazi karcinogeneze dolazi do ekspresije onkogena i modifikacije normalne stanice u stanicu raka. Kao rezultat uzastopnih ciklusa proliferacije nastaje tumor.