Kromosomske bolesti. Autosomna trisomija
OPĆA PITANJA
Kromosomske bolesti velika su skupina nasljednih bolesti s višestrukim prirođenim malformacijama. Temelje se na kromosomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija skraćeno se zajednički nazivaju "kromosomske abnormalnosti".
Nozološka identifikacija najmanje triju kromosomskih bolesti kao kliničkih sindroma kongenitalnih razvojnih poremećaja izvršena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.
Najčešću bolest, trisomiju 21, klinički je opisao 1866. engleski pedijatar L. Down i nazvala ju je “Downov sindrom”. Nakon toga, uzrok sindroma opetovano je podvrgnut genetskoj analizi. Iznesene su sugestije o dominantnoj mutaciji, kongenitalnoj infekciji ili kromosomskoj prirodi.
Prvi klinički opis sindroma monosomije X-kromosoma kao zasebnog oblika bolesti napravio je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner također opisuje ovaj sindrom. Prema imenima ovih znanstvenika, monosomija na X kromosomu naziva se Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi uglavnom se koristi naziv "Turnerov sindrom", iako nitko ne osporava zasluge N.A. Šereševski.
Anomalije u sustavu spolnih kromosoma u muškaraca (trisomija XXY) prvi je kao klinički sindrom opisao G. Klinefelter 1942. godine.
Navedene bolesti postale su predmetom prvih kliničkih citogenetskih studija provedenih 1959. godine. Dešifriranjem etiologije sindroma Down, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otvorilo se novo poglavlje u medicini - kromosomske bolesti.
U 60-im godinama XX. stoljeća. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika u potpunosti je uspostavljena kao specijalnost. Uloga hro-
* Ispravljeno i dopunjeno sudjelovanjem dr. biol. znanosti I.N. Lebedeva.
mosomske i genomske mutacije u ljudskoj patologiji, dešifrirana je kromosomska etiologija mnogih sindroma urođene mane razvoja utvrđena je učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.
Uz proučavanje kromosomskih bolesti kao prirođenih stanja, započela su intenzivna citogenetička istraživanja u onkologiji, posebice leukemije. Uloga kromosomskih promjena u rastu tumora pokazala se vrlo značajnom.
Kako su citogenetičke metode, posebice diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, napredovale, otvorile su se nove mogućnosti za otkrivanje dotad neopisanih kromosomskih sindroma i uspostavljanje odnosa između kariotipa i fenotipa za male promjene u kromosomima.
Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih kromosoma i kromosomskih bolesti tijekom 45-50 godina, doktrina kromosomske patologije, koja je veliki značaj V moderna medicina. Ovo područje medicine uključuje ne samo kromosomske bolesti, već i patologiju prenatalnog razdoblja (spontani pobačaji, spontani pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, radijacijska bolest). Broj opisanih tipova kromosomskih abnormalnosti približava se brojci od 1000, od kojih nekoliko stotina oblika imaju klinički definiranu sliku i nazivaju se sindromima. Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti neophodna je u praksi liječnika različitih specijalnosti (genetičara, opstetričara-ginekologa, pedijatra, neurologa, endokrinologa itd.). Sve multidisciplinarne moderne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.
O kliničkoj važnosti kromosomske patologije može se procijeniti učestalost abnormalnosti prikazanih u tablici. 5.1 i 5.2.
Tablica 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s kromosomskim abnormalnostima
Tablica 5.2. Ishod poroda na 10 000 trudnoća
Kao što je vidljivo iz tablica, citogenetski sindromi čine veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% među spontanim pobačajima u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne retardacije. Općenito, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 0,7-0,8% živorođene djece, a kod žena koje rode nakon 35 godina, vjerojatnost da će imati dijete s kromosomskom patologijom povećava se na 2%.
ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA
Etiološki čimbenici kromosomske patologije su sve vrste kromosomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi se nalaze samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija na autosomima, polisomija na spolnim kromosomima (tri-, tetra- i pentasomija), a od monosomija samo monosomija X.
Što se tiče kromosomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve vrste istih (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). S kliničkog i citogenetskog gledišta brisanje u jednom od homolognih kromosoma znači nedostatak regije ili djelomičnu monosomiju za tu regiju, i dupliciranje- ekscesna ili djelomična trisomija. Suvremene metode molekularne citogenetike omogućuju otkrivanje malih delecija na razini gena.
Recipročan(uzajamno) translokacija bez gubitka dijelova kromosoma koji su u njemu uključeni naziva se uravnotežena. Kao i inverzija, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosaču. Međutim
kao rezultat složeni mehanizmi crossing over i smanjenje broja kromosoma tijekom stvaranja gameta kod nositelja uravnoteženih translokacija i inverzija mogu nastati neuravnotežene gamete oni. gamete s djelomičnom disomijom ili djelomičnom nulisomijom (normalno je svaka gameta monosomična).
Translokacija između dva akrocentrična kromosoma s gubitkom njihovih kratkih krakova rezultira stvaranjem jednog meta ili submetacentričnog kromosoma umjesto dva akrocentrična. Takve se translokacije nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nositelji imaju monosomiju na kratkim kracima dvaju akrocentričnih kromosoma. Međutim, takvi nositelji su zdravi, jer se gubitak kratkih krakova dvaju akrocentričnih kromosoma nadoknađuje radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma. Nositelji Robertsonovih translokacija mogu proizvesti 6 tipova gameta (sl. 5.1), ali nulisomalne gamete trebale bi dovesti do monosomije autosoma u zigoti, a takve se zigote ne razvijaju.
Riža. 5.1. Tipovi gameta u nositeljima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalno); 2 - monosomija 14 i 21 s Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulisomija 21; 6 - nulisomija 14
Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije na akrocentričnim kromosomima je ista.
U slučaju terminalnih delecija u oba kraka kromosoma, prstenasti kromosom. Pojedinac koji je naslijedio prstenasti kromosom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva terminalna područja kromosoma.
Riža. 5.2. Izokromosomi X duž dugih i kratkih krakova
Ponekad kromosomski prijelom prolazi kroz centromeru. Svaki krak odvojen nakon replikacije ima dvije sestrinske kromatide povezane preostalim dijelom centromere. Sestrinske kromatide istog kraka postaju krakovi istog kro-
mosoma (sl. 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj se kromosom počinje replicirati i prenositi od stanice do stanice kao neovisna jedinica zajedno s ostatkom skupa kromosoma. Takvi se kromosomi nazivaju izokromosomi. Imaju isti set gena na svojim ramenima. Bez obzira na mehanizam nastanka izokromosoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihova prisutnost uzrokuje kromosomsku patologiju, jer se radi i o djelomičnoj monosomiji (za krak koji nedostaje) i o djelomičnoj trisomiji (za sadašnji krak).
Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 načela koja omogućuju točnu karakterizaciju oblika kromosomske patologije i njezinih varijanti u subjektu.
Prvo načelo je karakterističan za kromosomsku ili genomsku mutaciju(triploidija, jednostavna trisomija na 21. kromosomu, djelomična monosomija itd.) uzimajući u obzir određeni kromosom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.
Klinička slika kromosomske patologije određena je tipom genomske ili kromosomske mutacije, s jedne strane i
pojedinog kromosoma – s druge strane. Nozološka podjela kromosomske patologije temelji se, dakle, na etiološkom i patogenetskom principu: za svaki oblik kromosomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (kromosom, segment) i od čega se sastoji genetski poremećaj (nedostatak). ili višak kromosomskog materijala). Diferencijacija kromosomske patologije na temelju kliničke slike nije značajna, jer različite kromosomske abnormalnosti karakterizira velika zajednička pojava razvojnih poremećaja.
Drugi princip - određivanje vrste stanica u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametske mutacije dovode do potpunih oblika kromosomskih bolesti. Kod takvih osoba sve stanice nose kromosomsku abnormalnost naslijeđenu iz spolne stanice.
Ako se kromosomska abnormalnost dogodi u zigoti ili u ranim fazama cijepanja (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametskih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dvije vrste ili više). Ovi oblici kromosomskih bolesti nazivaju se mozaik.
Za pojavu mozaičnih oblika, čija se klinička slika podudara s punim oblicima, potrebno je najmanje 10% stanica s abnormalnim sklopom.
Treći princip - identificiranje generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastala je iznova u spolnim stanicama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedni ili obiteljski oblici).
OKO nasljedne kromosomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u stanicama roditelja, uključujući spolne žlijezde. To također mogu biti slučajevi trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X sindromom proizvode normalne i disomične gamete. Ovo podrijetlo disomičnih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. Nedisjunkcija kromosoma u pojedinca s trisomijom. Većina nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezana je s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) kromosoma i inverzijama u zdravih roditelja. Klinički značajne kromosomske abnormalnosti u tim su slučajevima nastale zbog složenih kromosomskih preraspodjela tijekom mejoze (konjugacija, crossing over).
Stoga, za točna dijagnoza mora se utvrditi kromosomska bolest:
Vrsta mutacije;
Kromosom koji je uključen u proces;
Oblik (pun ili mozaik);
Pojava u rodovnici je sporadičan ili naslijeđen slučaj.
Takva dijagnoza moguća je samo citogenetskim pregledom bolesnika, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.
UČINCI KROMOSOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGENEZI
Kromosomske abnormalnosti uzrokuju poremećaj ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sistemske regulacije koja se razvijala tijekom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki učinci kromosomskih i genomskih mutacija očituju u svim fazama ontogeneze i, moguće, čak i na razini gameta, utječući na njihovu formaciju (osobito kod muškaraca).
Za ljude je karakteristična visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacijskog razvoja zbog kromosomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici embrionalni razvoj osobe možete pronaći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev “Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: povijesni aspekti i moderni koncept” na CD-u.
Proučavanje primarnih učinaka kromosomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih nedugo nakon otkrića kromosomskih bolesti i traje do danas. Glavni učinci kromosomskih abnormalnosti očituju se u dvije povezane varijante: smrtnost i kongenitalne malformacije.
Smrtnost
Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci kromosomskih abnormalnosti počinju manifestirati već u stadiju zigote, što je jedan od glavnih čimbenika intrauterine smrti, koja je kod ljudi prilično visoka.
Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos kromosomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prva 2 tjedna nakon oplodnje), jer u tom razdoblju trudnoća još nije dijagnosticirana ni klinički ni laboratorijski. Ipak, najviše informacija o raznolikosti kromosomskih poremećaja rani stadiji razvoj embrija može se dobiti iz rezultata predimplantacijske genetske dijagnostike kromosomskih bolesti koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Metodama molekularne citogenetike prikazana analiza da učestalost numeričkih kromosomskih abnormalnosti u prijeimplantacijskim embrijima varira između 60-85% ovisno o skupinama pregledanih pacijenata, njihovoj dobi, indikacijama za dijagnozu, kao i broju analiziranih kromosoma tijekom fluorescentna hibridizacija in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinih blastomera. Do 60% embrija u fazi morule od 8 stanica ima mozaičnu kromosomsku konstituciju, a od 8 do 17% embrija, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima kaotičan kariotip: različite blastomere unutar takvih embrija nose različite varijante brojčanih kromosomskih abnormalnosti. Među kromosomskim abnormalnostima u prijeimplantacijskim embrijima identificirane su trisomija, monosomija pa čak i nulisomija autosoma, sve moguće opcije kršenja broja spolnih kromosoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.
Tako visoka razina kariotipskih anomalija i njihova raznolikost svakako negativno utječu na uspješnost predimplantacijskih stadija ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s kromosomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.
Ovakvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da poremećaj genomske ravnoteže zbog razvoja nekog specifičnog oblika kromosomske abnormalnosti dovodi do diskordinacije uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućem stupnju razvoja (temporalni faktor) ili na pripadajućem mjestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je približno 1000 gena lokaliziranih na svim kromosomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, kromosomska anomalija
malia remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međustanične interakcije, stanična diferencijacija itd.).
Brojna citogenetička istraživanja materijala spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođene djece omogućuju objektivnu procjenu učinaka različitih vrsta kromosomskih abnormalnosti u prenatalnom razdoblju individualnog razvoja. Letalni ili dismorfogenetski učinak kromosomskih abnormalnosti otkriva se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, fetalni rast i razvoj). Ukupan doprinos kromosomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što se trudnoća ranije prekine, veća je vjerojatnost da je to posljedica abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovane kromosomskom neravnotežom. Kod pobačaja starih 2-4 tjedna (embrij i njegove ovojnice), kromosomske abnormalnosti otkrivaju se u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 50% pobačaja. U pobačajima u drugom tromjesečju takve se anomalije nalaze u 25-30% slučajeva, au fetusima koji su umrli nakon 20. tjedna trudnoće - u 7% slučajeva.
Među perinatalno mrtvim fetusima učestalost kromosomskih abnormalnosti je 6%.
Najteži oblici kromosomske neravnoteže javljaju se kod ranih pobačaja. To su poliploidije (25%), potpune autosomne trisomije (50%). Trisomije za neke autosome (1; 5; 6; 11; 19) izuzetno su rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliku morfogenetsku važnost gena u tim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u predimplantacijskom razdoblju ili remete gametogenezu.
Visoko morfogenetsko značenje autosoma još je izraženije u potpunim autosomnim monosomijama. Potonji se rijetko otkrivaju čak iu materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog učinka takve neravnoteže.
Kongenitalne malformacije
Ako kromosomska abnormalnost nema smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njezine posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve kromosomske abnormalnosti (osim uravnoteženih) dovode do urođenih mana
razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici kromosomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirschhornov sindrom, mačji krik itd.).
Učinci uzrokovani uniparentalnim disomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko “Nasljedne bolesti određene uniparentalnim disomima i njihova molekularna dijagnostika.”
Učinci kromosomskih abnormalnosti u somatskim stanicama
Uloga kromosomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov utjecaj na razvoj patoloških procesa u ranim razdobljima ontogeneze (zabluda, spontani pobačaj, mrtvorođenče, kromosomske bolesti). Njihovi učinci mogu se vidjeti tijekom cijelog života.
Kromosomske abnormalnosti koje nastaju u somatskim stanicama u postnatalnom razdoblju mogu izazvati razne posljedice: ostati neutralne za stanicu, uzrokovati smrt stanice, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti pojavljuju se u somatskim stanicama stalno s malom učestalošću (oko 2%). Obično se takve stanice eliminiraju imunološki sustavi oh, ako se ponašaju vanzemaljci. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tijekom translokacija, delecije), kromosomske abnormalnosti postaju uzrok malignog rasta. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloičnu leukemiju. Zračenje i kemijski mutageni uzrokuju kromosomske aberacije. Takve stanice umiru, što uz djelovanje drugih čimbenika pridonosi razvoju radijacijske bolesti, aplazije koštana srž. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju stanica s kromosomskim aberacijama tijekom starenja.
PATOGENEZA
Unatoč dobro proučenoj kliničkoj slici i citogenetici kromosomskih bolesti, njihova patogeneza, čak i kod opći nacrt još uvijek nejasno. Opća shema za razvoj složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i dovode do pojave složenih fenotipova kromosomskih bolesti nije razvijena. Ključna karika u razvoju kromosomske bolesti u bilo kojem
oblik nije identificiran. Neki autori sugeriraju da je ova veza neravnoteža genotipa ili kršenje opće ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne daje ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora nekim specifičnim biokemijskim ili staničnim mehanizmima realizirati u fenotip (kliničku sliku) bolesti.
Sistematizacija podataka o mehanizmima poremećaja kromosomskih bolesti pokazuje da se za sve trisomije i djelomične monosomije mogu razlikovati 3 vrste genetskih učinaka: specifični, semispecifični i nespecifični.
Specifično učinci bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (kod trisomije njihov broj raste, kod monosomije se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaska specifičnih biokemijskih učinaka potvrdili su ovu poziciju samo za nekoliko gena ili njihovih produkata. Često, s numeričkim kromosomskim poremećajima, ne postoji strogo proporcionalna promjena u razini ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u stanici. Dakle, studije pacijenata s Downovim sindromom omogućile su identificiranje 3 skupine gena smještenih na 21. kromosomu, ovisno o promjenama u razini njihove aktivnosti tijekom trisomije. Prva skupina uključuje gene čija razina ekspresije značajno premašuje razinu aktivnosti u disomičnim stanicama. Pretpostavlja se da upravo ti geni određuju nastanak glavnih kliničkih znakova Downovog sindroma, koji se bilježe kod gotovo svih bolesnika. Drugu skupinu činili su geni čija se razina ekspresije djelomično preklapa s razinom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ti geni određuju nastanak varijabilnih znakova sindroma, koji se ne opažaju kod svih bolesnika. Konačno, treća skupina uključuje gene čija je razina ekspresije u disomičnim i trisomičnim stanicama bila praktički ista. Čini se da je najmanje vjerojatno da će ti geni biti uključeni u formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena koji se nalaze na 21. kromosomu i eksprimiraju se u limfocitima te 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prvim dvjema skupinama. Neki primjeri takvih gena dati su u tablici. 5.3.
Tablica 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju nastanak kliničkih znakova Downovog sindroma kod trisomije 21
Kraj tablice 5.3
Biokemijska studija fenotipa kromosomskih bolesti još nije dovela do razumijevanja patogeneze kongenitalnih poremećaja morfogeneze koji nastaju kao posljedica kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. Još uvijek je teško povezati otkrivene biokemijske abnormalnosti s fenotipskim karakteristikama bolesti na razini organa i sustava. Promjena u broju alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. S kromosomskom bolešću uvijek se značajno mijenja aktivnost drugih enzima ili broj proteina čiji su geni lokalizirani na kromosomima koji nisu uključeni u neravnotežu. Ni u jednom slučaju nije otkriven protein marker za kromosomske bolesti.
Poluspecifični učinci u kromosomskim bolestima može biti uzrokovan promjenom broja gena koji su normalno prezentirani u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomske proteine, kontraktilne proteine aktin i tubulin. Ovi proteini obično kontroliraju ključne faze metabolizma stanica, procese stanične diobe i međustanične interakcije. Koji su fenotipski učinci ove neravnoteže?
skupine gena, još uvijek nije poznato kako se nadoknađuje njihov manjak ili višak.
Nespecifični učinci kromosomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterokromatina u stanici. Važna uloga heterokromatina u diobi stanica, rastu stanica i drugim biološkim funkcijama je nesumnjiva. Dakle, nespecifični i djelomično semispecifični učinci približavaju nas staničnim mehanizmima patogeneze, koji svakako imaju presudnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.
Velika količina činjeničnog materijala omogućuje usporedbu kliničkog fenotipa bolesti s citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).
Ono što je zajedničko svim oblicima kromosomskih bolesti je mnogostrukost lezija. To su kraniofacijalna dismorfija, kongenitalne malformacije unutarnjih i vanjskih organa, usporen intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcija živčanog, endokrinog i imunološkog sustava. Za svaki oblik kromosomskih bolesti uočeno je 30-80 različitih abnormalnosti koje se djelomično preklapaju (koincidiraju) u različitim sindromima. Samo manji broj kromosomskih bolesti očituje se kao strogo definirana kombinacija razvojnih abnormalnosti, koja se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.
Patogeneza kromosomskih bolesti razvija se u ranom prenatalnom razdoblju i nastavlja se u postnatalnom razdoblju. Višestruke kongenitalne malformacije, kao glavna fenotipska manifestacija kromosomskih bolesti, formiraju se u ranoj embriogenezi, stoga su u razdoblju postnatalne ontogeneze već prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sustava objašnjava neke zajedničke kliničke slike različitih kromosomskih bolesti.
Fenotipska manifestacija kromosomskih abnormalnosti, t.j. Formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim čimbenicima:
Individualnost kromosoma ili njegove regije uključene u abnormalnost (specifičan skup gena);
Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, djelomična);
Veličina nedostajućeg (s delecijom) ili viška (s djelomičnom trisomijom) materijala;
Stupanj mozaičnosti tijela u smislu aberantnih stanica;
Genotip organizma;
Okolinski uvjeti (intrauterini ili postnatalni).
Stupanj odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene kromosomske abnormalnosti. Proučavajući kliničke podatke kod ljudi, u potpunosti je potvrđena relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija kromosoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trisomije u živorođene djece uočene su samo za autosome bogate heterokromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Ovo također objašnjava polisomiju (prije pentasomije) na spolnim kromosomima, u kojoj Y kromosom ima nekoliko gena, a dodatni X kromosomi su heterokromatski.
Klinička usporedba potpunog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku blaži. Čini se da je to zbog prisutnosti normalnih stanica koje djelomično kompenziraju genetsku neravnotežu. U individualnoj prognozi nema izravne veze između težine bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.
Dok proučavamo feno- i kariotipske korelacije s različitim opsegom kromosomske mutacije, ispada da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posljedica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata kromosoma. Neravnoteža u značajnoj količini kromosomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Dakle, specifični klinički simptomi Downovog sindroma pojavljuju se s trisomijom na segmentu dugog kraka kromosoma 21q22.1. Za razvoj sindroma “cry the cat” s delecijama kratkog kraka autosoma 5 najvažniji su srednji dio segment (5r15). Karakteristične značajke Edwardsovog sindroma povezane su s trisomijom na segmentu kromosoma 18q11.
Svaka kromosomska bolest karakterizira klinički polimorfizam, određen genotipom organizma i uvjetima okoline. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih odstupanja u razvoju. Dakle, 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom razdoblju, u 30% slučajeva djeca se rađaju s Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X kromosomu novorođenčadi (Shereshevsky-sindrom)
Turner) je 10% svih embrija monosomnih na X kromosomu (ostali umiru), a ako uzmemo u obzir smrt zigota X0 prije implantacije, tada živorođena djeca sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom čine samo 1%.
Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke su karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika već poznate i njihov se broj stalno povećava.
KLINIČKA I CITOGENETSKA ZNAČAJKA NAJČEŠĆIH KROMOSOMSKIH BOLESTI
Downov sindrom
Downov sindrom, trisomija 21, najviše je proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700-1:800, i nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika kada su roditelji iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke i, u manjoj mjeri, o dobi oca (slika 5.3).
S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) opažena je kod žena koje rano rađaju (prije 18. godine). Stoga je za populacijske usporedbe učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godina, u ukupnom broju žena rađati). Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, s oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Poznato je povećanje incidencije Downovog sindroma s povećanjem dobi majke, ali većinu djece s Downovim sindromom ipak rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na starije žene.
Riža. 5.3. Ovisnost nataliteta djece s Downovim sindromom o dobi majke
Literatura opisuje “grupiranje” rađanja djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim razdobljima u nekim zemljama (gradovi, pokrajine). Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).
Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije kromosoma u mejozi. Doprinos nedisjunkcije majke ovim gametskim oblicima bolesti je 85-90%, a nedisjunkcije oca samo 10-15%. Štoviše, približno 75% poremećaja događa se u prvom dijeljenju mejoze u majke, a samo 25% u drugom. Oko 2% djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47,+21/46). Otprilike 3-4% bolesnika ima translokacijski oblik trisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 translokacijskih oblika nasljeđuje se od roditelja nositelja, dok 3/4 translokacija nastaje de novo. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti koje se nalaze u Downovom sindromu prikazane su u tablici. 5.4.
Tablica 5.4. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti u Downovom sindromu
Omjer dječaka i djevojčica s Downovim sindromom je 1:1.
Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su i kongenitalne malformacije, i poremećaji postnatalnog razvoja živčanog sustava, i sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjerenom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar u rodilištu postavi točnu dijagnozu Downovog sindroma u najmanje 90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), brahicefaliju, okruglo spljošteno lice, ravan dorzum nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik i deformirane uši (Sl. 5.4). Mišićna hipoto-
Riža. 5.4.Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki hrbat nosa, šaranska usta, strabizam)
nia je u kombinaciji s labavošću zgloba (Sl. 5.5). Česte su urođene srčane mane, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglifa (četveroprsti ili “majmunski” nabor na dlanu (sl. 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni defekti su rijetki.
Riža. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom
Riža. 5.6.Dlanovi odraslog čovjeka s Downovim sindromom (pojačana boranost, četveroprsti ili “majmunski” nabor na lijevoj ruci)
Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na temelju kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova najvažniji su za postavljanje dijagnoze, a prisutnost njih 4-5 pouzdano ukazuje na Down sindrom:
Spljoštenost profila lica (90%);
Odsutnost refleksa sisanja (85%);
Mišićna hipotonija (80%);
Mongoloidni presjek palpebralnih fisura (80%);
Višak kože na vratu (80%);
Labavi zglobovi (80%);
Displastična zdjelica (70%);
Displastične (deformirane) uši (60%);
Klinodaktilija malog prsta (60%);
Četveroprsti nabor (poprečna linija) dlana (45%).
Dinamika tjelesnog i mentalnog razvoja djeteta od velike je važnosti za dijagnozu - s Downovim sindromom kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može doseći razinu imbecilnosti bez posebne metode trening. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva pri učenju. kvocijent inteligencije (IQ) u različite djece može varirati od 25 do 75.
Reakcija djece s Downovim sindromom na utjecaje okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Iz tog razloga djeca s Downovim sindromom često boluju od upale pluća i imaju teške infekcije u djetinjstvu. Oni su pothranjeni i imaju tešku hipovitaminozu.
Urođene mane unutarnji organi, smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovodi do smrti u prvih 5 godina. Posljedica narušenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) su leukemije, koje se često javljaju u bolesnika s Downovim sindromom.
Diferencijalna dijagnoza se provodi sa kongenitalna hipotireoza, drugi oblici kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike bolesnika neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih srodnika.
Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rođenja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke
smjernice za ograničavanje rađanja kod starijih žena dobna skupina, budući da rizik prema dobi ostaje prilično nizak, posebno uzimajući u obzir mogućnosti prenatalne dijagnoze.
Roditelji su često nezadovoljni načinom na koji ih liječnik informira o dijagnozi Downovog sindroma kod njihovog djeteta. Downov sindrom obično se može dijagnosticirati na temelju fenotipskih karakteristika odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je što prije nakon rođenja djeteta obavijestiti roditelje, barem o svojim sumnjama, ali ne treba u potpunosti upoznati roditelje bebe s dijagnozom. Morate dati dovoljno informacija kao odgovor na trenutna pitanja i održavati kontakt s roditeljima dok detaljniji razgovor ne bude moguć. Neposredna informacija treba sadržavati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika te opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.
Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se majka koliko-toliko oporavila od stresa poroda, obično 1. dan nakon rođenja. Do tog vremena majke imaju mnogo pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Važno je učiniti sve da na ovom sastanku budu prisutna oba roditelja. Dijete postaje predmet izravne rasprave. U tom je razdoblju prerano roditelje opterećivati svim informacijama o bolesti, budući da je za shvaćanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.
Ne pokušavajte predviđati. Uzaludno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput: “Barem će uvijek voljeti i uživati u glazbi” su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, a imajte na umu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju pojedinačno.
85% djece s Downovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na brigu državi. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz pravilnu obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi obitelji.
Terapijska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah.
Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Prehrana treba biti potpuna. Potrebna je pažljiva njega bolesnog djeteta i zaštita od štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u očuvanju života djece s Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne nastavne metode, jačanje tjelesnog zdravlja od najranijeg djetinjstva te neki oblici medikamentozne terapije usmjerene na poboljšanje funkcija središnjeg živčanog sustava. Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavna zanimanja i osnovati obitelji. Prosječno trajanjeŽivotni vijek takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.
Patauov sindrom (trisomija 13)
Patauov sindrom identificiran je kao neovisni nosološki oblik 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s kongenitalnim malformacijama. Učestalost Patau sindroma među novorođenčadima je 1: 5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao posljedica nedisjunkcije kromosoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom majke) javlja se u 80-85% bolesnika. Preostali slučajevi uglavnom su posljedica prijenosa dodatnog kromosoma (točnije, njegovog dugog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Otkrivene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izokromosom, ne-Robertsonove translokacije), ali su iznimno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trisomičnih oblika i translokacijskih oblika se ne razlikuje.
Omjer spolova za Patau sindrom je blizu 1:1. Djeca s Patau sindromom rađaju se s pravom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod prosjeka), što se ne može objasniti blagim nedonoščem (prosječna gestacijska dob 38,3 tjedna). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom prati višestruke kongenitalne malformacije mozga i lica (slika 5.7). To je patogenetski jedinstvena skupina ranih (a time i teških) poremećaja formiranja mozga, očnih jabučica, kostiju mozga i facijalnih dijelova lubanje. Opseg lubanje obično je smanjen, a česta je i trigonocefalija. Čelo je nagnuto, nisko; palpebralne fisure su uske, hrbat nosa udubljen, uši su niske i deformirane
Riža. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne fisure (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) uši; mikrogenija (a); fleksorni položaj ruku)
modificiran. Tipičan znak Patauovog sindroma su rascjepi. Gornja usna i nepca (obično obostrano). Defekti nekoliko unutarnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti septuma srca, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutarnjih spolnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (obično bilateralna i na šakama) i fleksorni položaj ruku. Učestalost različitih simptoma u djece s Patau sindromom po sustavu je sljedeća: lice i moždani dio lubanje - 96,5%, mišićno-koštani sustav- 92,6%, središnji živčani sustav - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sustav - 79,4%, probavni organi - 50,6%, mokraćni sustav - 60,6%, spolni organi - 73, 2%.
Klinička dijagnoza Patauovog sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih razvojnih nedostataka. Ako se sumnja na Patauov sindrom, indiciran je ultrazvuk svih unutarnjih organa.
Zbog teških kongenitalnih malformacija, većina djece s Patauovim sindromom umire u prvim tjednima ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine starosti). Međutim, neki pacijenti žive i nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija produljenja životnog vijeka bolesnika s Patauovim sindromom na 5 godina (oko 15% bolesnika), pa čak i do 10 godina (2-3% bolesnika).
Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckelov i Mohrov sindrom, Opitzova trigonocefalija) imaju određena obilježja koja se podudaraju s Patauovim sindromom. Odlučujući čimbenik u dijagnozi je proučavanje kromosoma. Citogenetička istraživanja indicirana su u svim slučajevima, pa tako i kod umrle djece. Točna citogenetička dijagnoza nužna je za predviđanje zdravlja buduće djece u obitelji.
Terapeutska skrb za djecu s Patau sindromom je nespecifična: operacije za kongenitalne malformacije (iz zdravstvenih razloga), restaurativno liječenje, pažljiva njega, prevencija prehlade i zaraznih bolesti. Djeca s Patauovim sindromom gotovo su uvijek duboki idioti.
Edwardsov sindrom (trisomija 18)
U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trisomskim oblikom (gametna mutacija jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedivergencija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici iznimno su rijetki i u pravilu se radi o djelomičnim, a ne potpunim trisomijama. Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.
Učestalost Edwardsovog sindroma među novorođenčadima je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja djevojčica među oboljelima još su nejasni.
Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 pokazuju nedostatke u Edwardsovom sindromu. Riječ je o višestrukim prirođenim malformacijama facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa. Lubanja je dolihocefalnog oblika; donja čeljust i otvor za usta su mali; palpebralne fisure su uske i kratke; uši su deformirane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta strši, luk se spušta), prvi prst je kraći od drugog. Spinalna
Riža. 5.8. Novorođenče s Edwardsovim sindromom (izbočeni zatiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)
Riža. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta je 2 mjeseca)
Riža. 5.10. Klackajuće stopalo (peta viri, luk se spušta)
Riža. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)
kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).
Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika samo su djelomično izraženi: lice i moždani dio lubanje - 100%, mišićno-koštani sustav - 98,1%, središnji živčani sustav - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sustav - 90,8% , probavni organi - 54,9%, mokraćni sustav - 56,9%, spolni organi - 43,5%.
Kao što je vidljivo iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na lubanji i licu, mišićno-koštanom sustavu te malformacije kardiovaskularnog sustava.
Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi(90% do 1 godine) od komplikacija uzrokovanih kongenitalnim malformacijama (asfiksija, upala pluća, intestinalna opstrukcija, kardiovaskularno zatajenje). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je složena, stoga su citogenetička istraživanja indicirana u svim slučajevima. Indikacije za nju su iste kao i za trisomiju 13 (vidi gore).
Trisomija 8
Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi put su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece s mentalnom retardacijom, odsutnošću patele i drugim kongenitalnim malformacijama. Citogenetski je mozaicizam utvrđen na kromosomu iz skupine C ili D, budući da tada nije postojala individualna identifikacija kromosoma. Potpuna trisomija 8 obično je fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrijima i fetusima. Kod novorođenčadi trisomija 8 javlja se s učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične oblike. Zaključak o potpunoj trisomiji u 10% bolesnika temelji se na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da se isključi mozaicizam.
Trisomija 8 rezultat je nove mutacije (kromosomska nedisjunkcija) u ranim stadijima blastule, s izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije tijekom gametogeneze.
Nije bilo razlika u kliničkoj slici potpunih i mozaičnih oblika. Ozbiljnost kliničke slike vrlo varira.
Riža. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (invertirana donja usna, epikantus, abnormalna pina)
Riža. 5.13. 10-godišnji dječak s trisomijom 8 (intelektualni invaliditet, velike stršeće uši s pojednostavljenim uzorkom)
Riža. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova s trisomijom 8
Razlozi takvih varijacija nisu poznati. Nije pronađena korelacija između težine bolesti i udjela trisomičnih stanica.
Bebe s trisomijom 8 rađaju se u terminu. Dob roditelja ne razlikuje se od općeg uzorka.
Bolest je najkarakterističnija po odstupanjima u građi lica, defektima mišićno-koštanog sustava i mokraćnog sustava (Sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad rascjep), debele usne, izvrnuta donja usna (80,4%), velike uši s debelim režnjevima, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, aplazija patele (u 60,7%), duboki utori između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četveroznamenkasti nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni kralješci, nepotpuno zatvaranje spinalnog kanala), anomalije u obliku i položaju rebara ili dopunskih rebara.
Broj simptoma u novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.
S trisomijom 8, prognoza za fizički, mentalni razvoj i život je nepovoljna, iako su opisani pacijenti u dobi od 17 godina. S vremenom se kod pacijenata razvija mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosuma, kifoza, skolioza, abnormalnosti zgloba kuka, uska zdjelica, uska ramena.
Ne postoje specifične metode liječenja. Kirurški zahvati provode se prema vitalnim indikacijama.
Polisomija na spolnim kromosomima
Riječ je o velikoj skupini kromosomskih bolesti, koju predstavljaju različite kombinacije dodatnih X ili Y kromosoma, au slučaju mozaicizma i kombinacije različitih klonova. Ukupna učestalost polisomije na X- ili Y-kromosomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. To su uglavnom polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tablica 5.5 prikazuje vrste polisomije po spolnim kromosomima.
Tablica 5.5. Vrste polisomija na spolnim kromosomima u čovjeka
Općeniti podaci o učestalosti djece s abnormalnostima spolnih kromosoma prikazani su u tablici. 5.6.
Tablica 5.6. Približna učestalost djece s abnormalnostima spolnih kromosoma
Triplo-X sindrom (47,XXX)
Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1:1000. Žene s kariotipom XXX u potpunoj ili mozaičnoj verziji imaju općenito normalne tjelesne i mentalni razvoj, obično se otkrivaju slučajno tijekom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u stanicama dva X kromosoma heterokromatinizirana (dva spolna kromatinska tjelešca), a samo jedno funkcionira, kao u normalne žene. U pravilu, žena s kariotipom XXX nema poremećaja u spolnom razvoju i ima normalnu plodnost, iako je rizik od kromosomskih abnormalnosti u potomstvu i spontanih pobačaja povećan.
Intelektualni razvoj je normalan ili na donjoj granici normale. Samo neke žene s triplo-X imaju reproduktivnu disfunkciju (sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza, itd.). Anomalije u razvoju vanjskih genitalija (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se samo temeljitim pregledom, blago su izražene i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.
Rijetke su varijante sindroma X-polisomije bez Y kromosoma s više od 3 X kromosoma. S povećanjem broja dodatnih X kromosoma povećavaju se odstupanja od norme. U žena s tetra- i pentasomijom opisane su abnormalnosti u mentalnom razvoju, kraniofacijalna dismorfija, abnormalnosti zuba, kostura i spolnih organa. Međutim, žene čak i s tetrasomijom na X kromosomu imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećani rizik da će roditi djevojčicu s triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije tvore monosomne i disomične stanice.
Klinefelterov sindrom
Uključuje slučajeve polisomije spolnih kromosoma u kojima postoje najmanje dva X kromosoma i najmanje jedan Y kromosom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u potpunoj i mozaičnoj verziji) javlja se s učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Varijante polisomije s velikim brojem X i Y kromosoma (vidi tablicu 5.6) su rijetke. Klinički se također odnose na Klinefelterov sindrom.
Prisutnost Y kromosoma određuje formiranje muškog spola. Prije puberteta dječaci se razvijaju gotovo normalno, samo s malim zaostatkom u mentalnom razvoju. Genetska neravnoteža zbog viška X kromosoma klinički se manifestira tijekom puberteta u obliku nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških spolnih obilježja.
Bolesnici su visoki, ženskog tipa tijela, ginekomastije i slabe dlakavosti lica, pazuha i stidne dlake (Slika 5.15). Testisi su smanjeni, histološki se otkriva degeneracija germinativnog epitela i hijalinoza sjemenih vrpci. Bolesnici su neplodni (azoospermija, oligospermija).
Sindrom disomije
na Y kromosomu (47,XYY)
Javlja se s učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim setom kromosoma malo se razlikuje od onih s normalnim kromosomskim setom u fizičkom i mentalnom razvoju. Nešto su iznad prosjeka visine, mentalno razvijeni i nisu dismorfični. Kod većine XYY osoba nema zamjetnih odstupanja u spolnom razvoju, hormonskom statusu ili plodnosti. Ne postoji povećani rizik od rađanja djece s kromosomskim abnormalnostima u XYY osoba. Gotovo polovica dječaka 47, XYY zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog usporenog razvoja govora, poteškoća u čitanju i izgovoru. Kvocijent inteligencije (IQ) u prosjeku je niži za 10-15 bodova. Karakteristike ponašanja uključuju nedostatak pažnje, hiperaktivnost i impulzivnost, ali bez izražene agresije ili psihopatološkog ponašanja. U 1960-70-ima je navedeno da je udio XYY muškaraca povećan u zatvorima i psihijatrijske bolnice, posebno među visokima. Trenutno se ove pretpostavke smatraju netočnima. Međutim, to je nemoguće
Riža. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visoka visina, ginekomastija, ženski tip stidnih dlaka
predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju XYY fetusa jednim od najtežih zadataka u genetičkom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.
Shereshevsky-Turnerov sindrom (45,H)
Ovaj jedini oblik monosomija kod živorođene djece. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45.X spontano se prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.
Učestalost Shereshevsky-Turnerovog sindroma je 1: 2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju, u svim stanicama nalaze se i drugi oblici kromosomskih abnormalnosti na spolnim kromosomima (45,X). To su delecije kratkog ili dugog kraka X kromosoma, izokromosoma, prstenastih kromosoma, kao i razne varijante mozaicizma. Samo 50-60% bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45,X). Jedini X kromosom u 80-85% slučajeva je majčinog podrijetla, a samo u 15-20% očevog podrijetla.
U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (općenito 30-40%) i rjeđim varijantama delecija, izokromosoma i prstenastih kromosoma.
Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarnih spolnih karakteristika;
Kongenitalne malformacije;
Niskog rasta.
Od strane reproduktivnog sustava, odsutnost spolnih žlijezda (agenezija gonada), hipoplazija maternice i jajovodi, primarna amenoreja, oskudna pubična i aksilarna dlakavost, nerazvijenost mliječnih žlijezda, nedostatak estrogena, višak gonadotropina hipofize. Djeca s Shereshevsky-Turnerovim sindromom često (do 25% slučajeva) imaju razne urođene srčane i bubrežne mane.
Izgled pacijenata je prilično jedinstven (iako ne uvijek). Novorođenčad i dojenčad imaju kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima, limfedem stopala (slika 5.16), nogu, šaka i podlaktica. U školi, a posebno u adolescenciji, otkriva se zastoj u rastu, u
Riža. 5.16. Limfni edem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali konveksni nokti
Riža. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterigoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)
razvoj sekundarnih spolnih obilježja (sl. 5.17). U odraslih, skeletni poremećaji, kraniofacijalna dismorfija, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćenje metakarpalnih i metatarzalnih kostiju, osteoporoza, bačvasti prsa, nizak rast dlaka na vratu, antimongoloidna incizija palpebralnih fisura, ptoza, epikantus, retrogenija, nisko mjesto ušiju. Visina odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim čimbenicima, uključujući vrstu kromosomske patologije (monosomija, delecija, izokromosom). Mozaični oblici bolesti u pravilu imaju slabiju manifestaciju ovisno o omjeru klonova 46XX:45X.
Tablica 5.7 prikazuje podatke o učestalosti glavnih simptoma Shereshevsky-Turnerovog sindroma.
Tablica 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turnerovog sindroma i njihova pojava
Liječenje bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:
Rekonstruktivna kirurgija (kongenitalne malformacije unutarnjih organa);
Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);
Hormonsko liječenje(estrogeni, hormon rasta);
Psihoterapija.
Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući i korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost postizanja prihvatljive visine i vođenja punog života.
Sindromi djelomične aneuploidije
Ova velika skupina sindroma uzrokovana je kromosomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila početno (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili istovremeno oba učinka različitih izmijenjenih dijelovima kromosomske garniture. Do danas je otkriveno oko 1000 različitih varijanti kromosomskih mutacija, naslijeđenih od roditelja ili nastalih u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima kromosomskih sindroma smatraju se samo one preraspodjele (ima ih oko 100) za koje
Opisano je nekoliko probanda s podudaranjem prirode citogenetskih promjena i kliničke slike (korelacija kariotipa i fenotipa).
Djelomične aneuploidije nastaju uglavnom kao rezultat netočnog križanja kromosoma s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguće je da se delecije inicijalno dogode u gameti ili u stanici u ranim fazama cijepanja.
Djelomične aneuploidije, poput potpunih, uzrokuju oštra odstupanja u razvoju pa spadaju u skupinu kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavlja kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su samostalni nosološki oblici. Samo u malog broja bolesnika klinički fenotip parcijalnih aneuploidija podudara se s fenotipom potpunih oblika (Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U tim slučajevima je riječ o djelomičnoj aneuploidiji u tzv. regijama kromosoma kritičnim za razvoj sindroma.
Ne postoji ovisnost težine kliničke slike kromosomskog sindroma o obliku djelomične aneuploidije ili o pojedinom kromosomu. Veličina regije kromosoma koja je uključena u preraspodjelu može biti važna, ali slučajeve ove vrste (manje ili veće duljine) treba smatrati različitim sindromima. Opći obrasci Teško je utvrditi korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija, jer se mnogi oblici djelomične aneuploidije eliminiraju u embrionalnom razdoblju.
Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne delecije sastoje se od dvije skupine abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički mnogim različitim oblicima parcijalnih autosomnih aneuploidija (prenatalni zastoj u razvoju, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, očito nisko postavljene uši, mikrognatija, klinodaktilija itd.) ; kombinacije nalaza tipičnih za ovaj sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nije klinički značajna) su nespecifični učinci same autosomne neravnoteže, a ne rezultati brisanja ili duplikacije specifičnih lokusa.
Kromosomski sindromi uzrokovani parcijalnim aneuploidijama dijele zajednička svojstva svih kromosomskih bolesti:
kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfija), poremećaj postnatalne ontogeneze, težina kliničke slike, skraćeni životni vijek.
Sindrom mačjeg plača
Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku kromosoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p je prvi opisani sindrom uzrokovan kromosomskom mutacijom (delecijom). Do ovog otkrića došao je J. Lejeune 1963. godine.
Djeca s ovom kromosomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mačje mijaukanje ili plač. Iz tog razloga, sindrom je nazvan "cry the cat" sindrom. Učestalost sindroma je prilično visoka za delecione sindrome - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina bolesnika pa je citogenetika i klinička slika ovog sindroma dobro proučena.
Citogenetski, u većini slučajeva, delecija se otkriva s gubitkom od 1/3 do 1/2 duljine kratkog kraka kromosoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, malog dijela je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifični fragment kromosoma. Samo mala regija u kratkom kraku kromosoma 5 (5p15.1-15.2) odgovorna je za razvoj potpunog sindroma. Osim jednostavne delecije, u ovom sindromu pronađene su i druge citogenetske varijante: prstenasti kromosom 5 (naravno, s delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka kromosoma 5 (uz gubitak kritične regije) s drugim kromosomom.
Klinička slika 5p-sindroma dosta varira u pojedinih bolesnika ovisno o kombinaciji prirođenih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji plač" - uzrokovan je promjenama u grkljanu (suženje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neobično naboranje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene u moždanom dijelu lubanje i licu: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni oblik očiju, visoko nepce, ravan dorzum nosa (sl. 5.18, 5.19) . Uši su deformirane i nisko smještene. Osim toga, urođene srčane mane i neke
Riža. 5.18. Dijete s izraženim znakovima sindroma "krika mačke" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, široki pljosnati hrbat nosa, nisko postavljene uši)
Riža. 5.19. Dijete s blagim znakovima sindroma "cry the cat".
drugi unutarnji organi, promjene u mišićno-koštanom sustavu (sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klupko stopalo). Otkriva se hipotonija mišića, a ponekad i dijastaza mišića rektusa abdominisa.
Izražajnost pojedinačne znakove a klinička slika u cjelini se mijenja s dobi. Tako "mačji krik", hipotonija mišića, mjesečevo lice gotovo potpuno nestaju s godinama, a mikrocefalija se jasnije otkriva, psihomotorna nerazvijenost i strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života bolesnika s 5p sindromom ovisi o težini urođenih mana unutarnjih organa (osobito srca), težini kliničke slike u cjelini, razini medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina bolesnika umire u prvim godinama, oko 10% bolesnika doživi 10 godina. Postoje izolirani opisi pacijenata u dobi od 50 godina i starijih.
U svim slučajevima pacijentima i njihovim roditeljima prikazan je citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja, prolazeći kroz stadij mejoze, može uzrokovati brisanje regije.
5r15.1-15.2.
Wolf-Hirschhornov sindrom (djelomična monosomija 4p-)
Uzrokuje ga delecija segmenta kratkog kraka kromosoma 4. Klinički se Wolf-Hirschhornov sindrom očituje brojnim urođenim defektima praćenim oštrim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već u utero uočena je hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju iz donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca s Wolf-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, kljunasti nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često s preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, abnormalnosti očnih jabučica, antimongoloidni oblik očiju, male
Riža. 5.20. Djeca s Wolf-Hirschhornovim sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne pinne, strabizam, mikrogenija, ptoza)
cue usta, hipospadija, kriptorhizam, sakralna fosa, deformacija stopala itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutarnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).
Vitalnost djece oštro je smanjena, većina umire prije dobi od 1 godine. Opisan je samo 1 bolesnik u dobi od 25 godina.
Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, poput mnogih delecijskih sindroma. U približno 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka kromosoma 4, dok roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi uzrokovani su translokacijskim kombinacijama ili prstenastim kromosomima, ali uvijek postoji gubitak fragmenta 4p16.
Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja indiciran je za razjašnjenje dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece s Wolf-Hirschhornovim sindromom je niska (1:100 000).
Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9 (9p+)
Ovo je najčešći oblik parcijalne trisomije (objavljeno je oko 200 izvješća o takvim pacijentima).
Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne poremećaje razvoja: zastoj u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahicefalija, antimongoloidni oblik očiju, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljeni vrh nosa, spušteni uglovi usta, nisko postavljeni izbočene ušne školjke sa spljoštenim uzorkom, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (Sl. 5.21). Kongenitalne srčane mane nađene su u 25% bolesnika.
Ostale kongenitalne anomalije zajedničke za sve kromosomske bolesti su rjeđe: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko zasvođeno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.
Bolesnici s 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Životna prognoza je relativno povoljna. Bolesnici dožive duboku i poodmaklu dob.
Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva rezultat je neuravnoteženih translokacija (obiteljskih ili sporadičnih). Jednostavne duplikacije, izokromosomi 9p, također su opisane.
Riža. 5.21. Sindrom trisomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, gomoljasti nos, kratki filter, velike, nisko postavljene uši, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 godina
Kliničke manifestacije sindroma iste su za različite citogenetske varijante, što je i razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena za dio kratkog kraka 9. kromosoma.
Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama kromosoma
Ova skupina uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 milijuna bp, delecijama ili duplikacijama strogo definiranih dijelova kromosoma. U skladu s tim nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma isprva su opisivani kao dominantne bolesti (točkaste mutacije), no kasnije je uz pomoć suvremenih citogenetskih metoda visoke rezolucije (osobito molekularne citogenetike) utvrđena prava etiologija ovih bolesti. Korištenjem CGH na mikronizovima postalo je moguće detektirati delecije i duplikacije kromosoma koji se protežu do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo značajno proširenje popisa sindroma mikrodelecija i mikroduplikacija, već i približavanje
razumijevanje genofenotipskih korelacija u bolesnika s mikrostrukturnim kromosomskim aberacijama.
Upravo na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti međusobno prodiranje citogenetskih metoda u genetsku analizu, a molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućuje dešifriranje prirode prethodno nejasnih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalne ovisnosti između gena. Očito je da se razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije temelji na promjenama u dozi gena u regiji kromosoma zahvaćenoj preraspodjelom. Međutim, još uvijek nije utvrđeno što je točno temelj za nastanak većine ovih sindroma - nepostojanje specifičnog strukturnog gena ili šire područje koje sadrži nekoliko gena. Predlaže se da se bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija kromosomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa nazivaju sindromima susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove skupine bolesti od temeljne je važnosti nepostojanje produkta nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj su prirodi sindromi susjednih gena na granici između Mendelovih monogenih bolesti i kromosomskih bolesti (slika 5.22).
Riža. 5.22. Veličina genomskih preustroja u različitim tipovima genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preraspodjele i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willijev sindrom koji nastaje kao posljedica mikrodelecije od 4 milijuna bp. u q11-q13 regiji na kromosomu 15 očevog podrijetla. Mikrodelecija u Prader-Willijevom sindromu utječe na 12 utisnutih gena (SNRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog kromosoma.
Također ostaje nejasno kako stanje lokusa na homolognom kromosomu utječe na kliničku manifestaciju mikrodelecijskih sindroma. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma drugačija. Patološki proces u nekih od njih odvija se kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsov tumor), klinika drugih sindroma uzrokovana je ne samo delecijama kao takvima, već i fenomenima kromosomskog imprintinga i uniparentalnih disomija (Prader-Willi , Angelmanov, Beckwith-Wiedemannov sindrom). Kliničke i citogenetičke karakteristike mikrodelecijskih sindroma stalno se usavršavaju. Tablica 5.8 daje primjere nekih sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata kromosoma.
Tablica 5.8. Općenito o sindromima uzrokovanim mikrodelecijama ili mikroduplikacijama kromosomskih regija
Nastavak tablice 5.8
Kraj tablice 5.8
Većina mikrodelecijskih/mikroduplikacijskih sindroma je rijetka (1:50 000-100 000 poroda). Njihova je klinička slika obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, zbog prognoze zdravlja buduće djece u obitelji, uključujući rodbinu
Riža. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Višestruke egzostoze
Riža. 5.24. Dječak s Prader-Willijevim sindromom
Riža. 5.25. Djevojka s Angelmanovim sindromom
Riža. 5.26. Dijete s DiGeorgeovim sindromom
roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.
Riža. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici tipičan su simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označeno strelicom)
Kliničke manifestacije sindroma uvelike variraju zbog različitog opsega delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljskog podrijetla mikroreorganizacije – je li naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o utiskivanju na kromosomskoj razini. Ovaj fenomen je otkriven tijekom citogenetske studije dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja uočena je mikrodelecija u kromosomu 15 (odjeljak q11-q13). Samo je molekularno citogenetskim metodama utvrđena prava priroda sindroma (vidi tablicu 5.8). Regija q11-q13 na kromosomu 15 daje tako izražen učinak
imprinting da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama s učinkom imprintinga.
Kao što se može vidjeti na Sl. 5.28, disomija na majčinom kromosomu 15 uzrokuje Prader-Willijev sindrom (jer nedostaje regija q11-q13 očevog kromosoma). Isti se učinak postiže delecijom iste regije ili mutacijom u očevom kromosomu s normalnim (bi-parentalnim) kariotipom. Upravo suprotna situacija opažena je s Angelmanovim sindromom.
Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikroorganizmima strukturni poremećaji kromosoma, mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.
Riža. 5.28. Tri klase mutacija u Prader-Willijevom sindromu (PWS) i Angelmanovom (SA): M - majka; O - otac; URD - jednoroditeljska disomija
ČIMBENICI POVEĆANOG RIZIKA RAĐANJA DJECE S KROMOSOMSKIM BOLESTIMA
Posljednjih desetljeća mnogi su se istraživači okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nije bilo sumnje da se stvaranje kromosomskih abnormalnosti (i kromosomskih i genomskih mutacija) događa spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena je inducirana mutageneza kod ljudi (ionizirajuće zračenje, kemijski mutageni, virusi). Međutim, stvarni razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još nisu dešifrirani.
Ispitane su mnoge hipoteze o nedisjunkciji kromosoma (sezonska, rasna i etnička pripadnost, dob majke i oca, odgođena oplodnja, redoslijed rođenja, akumulacija obitelji, liječenje lijekovima majke, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusne bolesti kod žena). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali se ne može isključiti genetska predispozicija za bolest. Iako je većina slučajeva nedisjunkcije kromosoma u ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je ona u određenoj mjeri genetski uvjetovana. O tome svjedoče sljedeće činjenice:
Potomstvo s trisomijom pojavljuje se više puta u istih žena s učestalošću od najmanje 1%;
Rođaci probanda s trisomijom 21 ili drugim aneuploidijama imaju blago povećan rizik da imaju dijete s aneuploidijom;
Krvno srodstvo roditelja može povećati rizik od trisomije kod potomaka;
Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene učestalošću pojedinačnih aneuploidija.
Biološki čimbenici koji povećavaju rizik nedisjunkcije kromosoma uključuju dob majke, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tablica 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tablice. 5.9, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću uzrokovanom aneuploidijom postupno raste s dobi majke, ali posebno oštro nakon 35 godina. U žena starijih od 45 godina svaka 5. trudnoća završava rođenjem djeteta s kromosomskom bolešću. Ovisnost o dobi najjasnije se očituje kod trizo-
Riža. 5.29. Ovisnost učestalosti kromosomskih abnormalnosti o dobi majke: 1 - spontani pobačaji u registriranim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost kromosomskih abnormalnosti u drugom tromjesečju; 3 - Downov sindrom u drugom tromjesečju; 4 - Downov sindrom među živorođenom djecom
mii 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije spolnih kromosoma dob roditelja ili uopće nije bitna ili je njezina uloga vrlo beznačajna.
Tablica 5.9. Ovisnost učestalosti rađanja djece s kromosomskim bolestima o dobi majke
Na sl. Slika 5.29 pokazuje da s dobi raste i učestalost spontanih pobačaja, koja se do 45. godine povećava 3 puta ili više. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri uzrokovani (do 40-45%) kromosomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.
Čimbenici povećanog rizika od aneuploidije u djece kariotipski normalnih roditelja bili su gore spomenuti. U biti, od brojnih pretpostavljenih čimbenika samo su dva važna za planiranje trudnoće, odnosno jesu stroge indikacije za prenatalnu dijagnostiku. Riječ je o rođenju djeteta s autosomnom aneuploidijom i dobi majke iznad 35 godina.
Citogenetička istraživanja u bračnih parova omogućuju nam identificiranje kariotipskih čimbenika rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenasti kromosomi, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne kromosome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), tada nositelj takvih preustroja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će završiti ili spontanim pobačajima (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelomično u translokacijama).
lokacije 13/13, 21/21), ili rođenje djece s Patau sindromom (13/13) ili Down sindromom (21/21).
Kako bi se izračunao rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja, sastavljene su empirijske tablice rizika. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Prenatalne citogenetske dijagnostičke metode omogućile su prijelaz s procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embriju ili fetusu.
KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI
Izokromosomi
Otisak na kromosomskoj razini Izodizomija
Povijest otkrića kromosomskih bolesti
Klasifikacija kromosomskih bolesti
Prstenasti kromosomi
Korelacija feno- i kariotipa
Mikrodelecijski sindromi
Opće kliničke značajke kromosomskih bolesti
Jednoroditeljske disomije
Patogeneza kromosomskih bolesti
Indikacije za citogenetsku dijagnostiku
Robertsonove translokacije
Uravnotežene recipročne translokacije
Vrste kromosomskih i genomskih mutacija
Čimbenici rizika za kromosomske bolesti
Kromosomske abnormalnosti i spontani pobačaji
Djelomične monosomije
Djelomične trisomije
Učestalost kromosomskih bolesti
Učinci kromosomskih abnormalnosti
Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetika embrionalnog razvoja čovjeka: znanstveni i praktični aspekti. - St. Petersburg: Znanstvena literatura, 2007. - 640 str.
Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -
445 str.
Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetsko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izdanje, dod. i obrađeno - M.: T-vo znanstvene publikacije KMK; Akademija autora, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.
Nazarenko S.A. Varijabilnost kromosoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomskog državnog sveučilišta, 1993. -
200 s.
Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove humane citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.
Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.
Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.
Članak se temelji na radu prof. Bue.
Zaustavljanje razvoja embrija naknadno dovodi do izbacivanja oplođene jajne stanice, što se manifestira u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom postotku slučajeva takvi su pobačaji povezani s kromosomskim abnormalnostima u embriju.
Spontani pobačaji
Spontane pobačaje, definirane kao "spontani prekid trudnoće između trenutka začeća i razdoblja održivosti fetusa", u mnogim je slučajevima vrlo teško dijagnosticirati: velik broj pobačaja događa se u vrlo ranim fazama: nema kašnjenja u menstruacija, ili je to kašnjenje toliko malo da žena sama po sebi ne sumnja da je trudna.
Klinički podaci
Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Češće opasnost od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, pretvarajući se u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje oplođenog jajašca i nestanak znakova trudnoće.
Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Razina hormona u krvi i urinu može biti oštro smanjena, što ukazuje na nedostatak održivosti fetusa. Ultrazvučni pregled omogućuje razjašnjenje dijagnoze, otkrivajući ili odsutnost embrija ("prazna jajna stanica") ili kašnjenje u razvoju i odsutnost otkucaja srca
Kliničke manifestacije spontanog pobačaja značajno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prolazi nezapaženo, u drugima je popraćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine maternice. Kronologija simptoma može neizravno ukazivati na uzrok spontanog pobačaja: krvava pitanja od ranog stadija trudnoće, prestanak rasta maternice, nestanak znakova trudnoće, "tiho" razdoblje od 4-5 tjedana, a zatim izbacivanje oplođenog jajašca najčešće ukazuju na kromosomske abnormalnosti embrija, a korespondencija razdoblje razvoja embrija s razdobljem spontanog pobačaja govori u prilog majčinih uzroka spontanog pobačaja trudnoće.
Anatomski podaci
Analiza materijala spontanih pobačaja, čije je prikupljanje započelo početkom dvadesetog stoljeća na Institutu Carnegie, otkrila je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim pobačajima.
Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su rezultate patološke studije materijala iz 1000 ranih pobačaja. Majčinski razlozi isključili su pobačaj u 617 slučajeva. Trenutačni podaci pokazuju da macerirani embriji u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s kromosomskim abnormalnostima, koje su činile oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.
| Morfološka studija 1000 pobačaja (prema Hertigu i Sheldonu, 1943.) | ||
| Teški patološki poremećaji jajne stanice: oplođeno jajašce bez embrija ili s nediferenciranim embrijem | 489 | |
| Lokalne abnormalnosti embrija | 32 | |
| Abnormalnosti placente | 96 | 617 |
| Oplođeno jaje bez velikih anomalija | ||
| s maceriranim klicama | 146 | |
| 763 | ||
| s nemaceriranim embrijima | 74 | |
| Abnormalnosti maternice | 64 | |
| Ostala kršenja | 99 | |
Daljnje studije koje su proveli Mikamo i Miller i Poljska omogućile su razjašnjenje odnosa između vremena pobačaja i učestalosti poremećaja razvoja fetusa. Pokazalo se da što je kraće razdoblje pobačaja, to je veća učestalost anomalija. U materijalima pobačaja koji su se dogodili prije 5. tjedna nakon začeća, makroskopske morfološke anomalije fetalnog jaja nalaze se u 90% slučajeva, s razdobljem pobačaja od 5 do 7 tjedana nakon začeća - u 60%, s razdobljem od više od 7 tjedana nakon začeća - u manje od 15-20%.
Važnost zaustavljanja razvoja embrija u ranim spontanim pobačajima pokazala su prvenstveno temeljna istraživanja Arthura Hertiga koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih embrija do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.
U 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (uklanjanju maternice), datum operacije je uspoređen s datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije, maternice su podvrgnute najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i nepostojanja velikih poremećaja jajovoda i jajnika koji bi spriječili trudnoću. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vrećica bila naizgled normalna, a 13 (38%) imalo je očite znakove abnormalnosti, što bi, prema Hertigu, nužno dovelo do pobačaja bilo u fazi implantacije ili ubrzo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provoditi genetska istraživanja oplođenih jajašaca, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.
Pregledom žena s potvrđenom plodnošću (sve su pacijentice imale više djece) utvrđeno je da je jedna od tri oplođene jajne stanice imala anomalije i da je pobačena prije pojave znakova trudnoće.
Epidemiološki i demografski podaci
Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično velik postotak kratkotrajnih pobačaja žene prolaze nezapaženo.
U klinički potvrđenim trudnoćama, otprilike 15% svih trudnoća završi pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) događa se u prvom tromjesečju trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često događaju 4-6 tjedana nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim tromjesečjem.
Posebna demografska istraživanja omogućila su razjašnjavanje učestalosti intrauterine smrtnosti. Dakle, francuski i birmanski 1953. - 1956. godine. zabilježio je sve trudnoće kod žena na otoku Kanai i pokazao da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 tjedana, 237 nije rezultiralo rođenjem djeteta sposobnog za život.
Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tablicu intrauterine smrtnosti, koja uključuje i neuspjele oplodnje (spolni odnos u optimalno vrijeme - unutar 24 sata nakon ovulacije).
| Potpuna tablica intrauterinog mortaliteta (na 1000 jajnih stanica izloženih riziku od oplodnje) (prema Leridonu, 1973.) | ||
|---|---|---|
| Tjedni nakon začeća | Zaustavljanje razvoja praćeno protjerivanjem | Postotak trudnoća u tijeku |
| 16* | 100 | |
| 0 | 15 | 84 |
| 1 | 27 | 69 |
| 2 | 5,0 | 42 |
| 6 | 2,9 | 37 |
| 10 | 1,7 | 34,1 |
| 14 | 0,5 | 32,4 |
| 18 | 0,3 | 31,9 |
| 22 | 0,1 | 31,6 |
| 26 | 0,1 | 31,5 |
| 30 | 0,1 | 31,4 |
| 34 | 0,1 | 31,3 |
| 38 | 0,2 | 31,2 |
| * - nemogućnost začeća | ||
Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važnu ulogu poremećaja razvoja jajne stanice u ovoj patologiji.
Ovi podaci odražavaju opću učestalost razvojnih poremećaja, ne ističući među njima specifične egzo- i endogene čimbenike (imunološke, infektivne, fizikalne, kemijske itd.).
Važno je napomenuti da se, bez obzira na uzrok štetnih učinaka, pri proučavanju materijala pobačaja nalazi vrlo visoka učestalost genetski poremećaji(kromosomske aberacije (danas najbolje proučavane) i genske mutacije) i razvojne anomalije, kao što su defekti neuralne cijevi.
Kromosomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće
Citogenetička istraživanja materijala od pobačaja omogućila su razjašnjenje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.
Ukupna učestalost
Prilikom ocjenjivanja rezultata velikih serija analiza treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih istraživanja značajno mogu utjecati sljedeći čimbenici: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih spontanih pobačaja, udio materijala za inducirani pobačaj u ispitivanju, koji se često ne može točno procijeniti, uspjeh uzgoja abortus staničnih kultura i kromosomske analize materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.
Opća procjena učestalosti kromosomskih aberacija u pobačaju je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti prikazano u nastavku, analiza koja se temelji na fazama razvoja embrija omogućuje nam izvlačenje mnogo preciznijih zaključaka.
Relativna frekvencija
Gotovo sve velike studije kromosomskih aberacija u materijalu za pobačaj dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode abnormalnosti. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:
Kvantitativne kromosomske abnormalnosti
Različite vrste kvantitativnih kromosomskih aberacija mogu biti posljedica:
- neuspjesi mejotske diobe: govorimo o slučajevima “nedisjunkcije” (nerazdvajanja) uparenih kromosoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Nedijeljenje se može dogoditi tijekom prve ili druge mejotičke diobe i može uključivati i jajašca i spermu.
- kvarovi koji se javljaju tijekom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajašca s dva spermija (dispermija), što rezultira triploidnim embrijem.
- kvarovi koji se javljaju tijekom prvih mitotičkih dioba: Potpuna tetraploidija nastaje kada prva dioba rezultira duplikacijom kromosoma, ali ne-dijeljenjem citoplazme. Mozaici se javljaju u slučaju sličnih kvarova u fazi naknadnih podjela.
Monosomija
Monosomija X (45,X) jedna je od najčešćih anomalija u materijalu iz spontanih pobačaja. Pri rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od ostalih kvantitativnih abnormalnosti spolnih kromosoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke učestalosti viška X kromosoma u novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomije X u novorođenčadi ukazuje na visoku smrtnost monosomije X u fetusu. Osim toga, treba spomenuti vrlo visoku učestalost mozaika u bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X iznimno su rijetki. Podaci istraživanja pokazali su da samo manje od 1% svih slučajeva monosomije X dođe do termina. Autosomne monosomije u materijalima za pobačaj prilično su rijetke. To je u oštrom kontrastu s visokom učestalošću odgovarajućih trisomija.
Trisomija
U materijalu iz pobačaja trisomije predstavljaju više od polovice svih kvantitativnih kromosomskih aberacija. Značajno je da je u slučaju monosomije kromosom koji nedostaje obično X kromosom, au slučaju suvišnih kromosoma dodatni kromosom najčešće se pokaže kao autosom.
Točna identifikacija dodatnog kromosoma postala je moguća zahvaljujući G-banding metodi. Istraživanja su pokazala da svi autosomi mogu sudjelovati u nedisjunkciji (vidi tablicu). Zanimljivo je da se tri kromosoma koja se najčešće nalaze u trisomijama u novorođenčadi (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trisomijama u embrija. Varijacije u relativnim učestalostima različitih trisomija u embrija uvelike odražavaju vremenski okvir u kojem dolazi do smrti embrija, budući da što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što se prije zaustavi razvoj, to će se takva aberacija rjeđe otkriti. u materijalima pobačaja (što je kraće razdoblje razvoja zastoja, to je teže otkriti takav embrij).
| Dodatni kromosom u smrtonosnim trisomijama u embriju (podaci iz 7 studija: Boué (Francuska), Carr (Kanada), Creasy (Velika Britanija), Dill (Kanada), Kaji (Švicarska), Takahara (Japan), Terkelsen (Danska) ) | |||
|---|---|---|---|
| Dodatni autosom | Broj opažanja | ||
| A | 1 | ||
| 2 | 15 | ||
| 3 | 5 | ||
| B | 4 | 7 | |
| 5 | |||
| C | 6 | 1 | |
| 7 | 19 | ||
| 8 | 17 | ||
| 9 | 15 | ||
| 10 | 11 | ||
| 11 | 1 | ||
| 12 | 3 | ||
| D | 13 | 15 | |
| 14 | 36 | ||
| 15 | 35 | ||
| E | 16 | 128 | |
| 17 | 1 | ||
| 18 | 24 | ||
| F | 19 | 1 | |
| 20 | 5 | ||
| G | 21 | 38 | |
| 22 | 47 | ||
Triploidija
Izuzetno rijetke kod mrtvorođene djece, triploidije su peta najčešća kromosomska abnormalnost u uzorcima pobačaja. Ovisno o omjeru spolnih kromosoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđa), 69, XXX i 69, XXY (najčešća). Analiza spolnog kromatina pokazuje da se kod konfiguracije 69, XXX najčešće detektira samo jedna nakupina kromatina, a kod konfiguracije 69, XXY najčešće se ne detektira spolni kromatin.
Donja slika ilustrira različite mehanizme koji dovode do razvoja triploidije (diandrija, diginija, dispermija). Posebnim metodama (kromosomski markeri, antigeni histokompatibilnosti) moguće je utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrija. Ispostavilo se da je u 50 slučajeva promatranja triploidija bila posljedica diginije u 11 slučajeva (22%), diandrija ili dispermija - u 20 slučajeva (40%), dispermija - u 18 slučajeva (36%).
Tetraploidija
Tetraploidija se javlja u približno 5% slučajeva kvantitativnih kromosomskih aberacija. Najčešće tetraploidije su 92, XXXX. Takve stanice uvijek sadrže 2 nakupine spolnog kromatina. U stanicama s tetraploidijom 92, XXYY, spolni kromatin nikada nije vidljiv, ali se u njima otkrivaju 2 fluorescentna Y kromosoma.
Dvostruke aberacije
Visoka učestalost kromosomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombiniranih abnormalnosti u istom embriju. Nasuprot tome, kombinirane anomalije iznimno su rijetke u novorođenčadi. Obično se u takvim slučajevima opažaju kombinacije abnormalnosti spolnih kromosoma i autosomnih abnormalnosti.
Zbog veće učestalosti autosomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinirane kromosomske anomalije u pobačajima najčešće se javljaju dvostruke autosomne trisomije. Teško je reći jesu li takve trisomije povezane s dvostrukim "nedisjunkcijama" u istoj gameti ili sa susretom dviju abnormalnih gameta.
Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je slučajna, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.
Kombinacija dvaju mehanizama koji dovode do pojave dvostrukih anomalija pomaže objasniti pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju tijekom pobačaja. "Nedisjunkcija" tijekom formiranja jedne od gameta u kombinaciji s mehanizmima stvaranja poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 kromosoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj zigoti s trisomijom može dovesti do kariotipova kao što su 94,XXXX,16+,16+.
Strukturne kromosomske abnormalnosti
Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja je 4-5%. Međutim, mnoga su istraživanja provedena prije raširene upotrebe G-pojasa. Suvremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih kromosomskih abnormalnosti kod pobačaja. Najviše različiti tipovi strukturne abnormalnosti. U otprilike polovici slučajeva te su anomalije naslijeđene od roditelja, u otprilike polovici slučajeva nastaju de novo.
Utjecaj kromosomskih abnormalnosti na razvoj zigote
Kromosomske abnormalnosti zigote obično se pojavljuju u prvim tjednima razvoja. Određivanje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.
U mnogim je slučajevima vrlo teško utvrditi gestacijsku dob prilikom analize materijala iz pobačaja. Obično se razdoblje začeća smatra 14. danom ciklusa, ali žene s pobačajem često doživljavaju kašnjenja ciklusa. Osim toga, može biti vrlo teško utvrditi datum "smrti" oplođenog jajašca, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovo razdoblje može biti 10-15 tjedana. Primjena hormonski lijekovi može produljiti ovo vrijeme još više.
Uzimajući u obzir te rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti oplođenog jajašca, to je veća učestalost kromosomskih aberacija. Prema istraživanju Creasy i Lauritsen, s pobačajima prije 15 tjedana trudnoće, učestalost kromosomskih aberacija je oko 50%, s razdobljem od 18 - 21 tjedna - oko 15%, s razdobljem od više od 21 tjedna - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti kromosomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.
Fenotipske manifestacije nekih letalnih kromosomskih aberacija
Monosomija X obično se prestaju razvijati 6 tjedana nakon začeća. U dvije trećine slučajeva fetalni mjehur veličine 5-8 cm ne sadrži embrij, ali postoji tvorevina u obliku vrpce s elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumanjčane vrećice, posteljica sadrži subamnionske trombe. U trećini slučajeva posteljica ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrij koji je uginuo u dobi od 40-45 dana nakon začeća.
S tetraploidijom razvoj se zaustavlja 2-3 tjedna nakon začeća; morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna amnionska vrećica".
Za trisomije Uočavaju se različite vrste razvojnih abnormalnosti, ovisno o tome koji je kromosom višak. Međutim, u velikoj većini slučajeva razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i ne otkrivaju se nikakvi elementi embrija. Ovaj klasični slučaj"prazno oplođeno jaje" (anembrionija).
Trisomija 16, vrlo česta anomalija, karakterizirana je prisutnošću malog fetalnog jajašca promjera oko 2,5 cm, u korionskoj šupljini nalazi se mala amnionska vrećica promjera oko 5 mm i embrionalni rudiment veličine 1-2 cm. mm. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.
Kod nekih trisomija, na primjer kod trisomija 13 i 14, moguće je da se embrij razvije prije otprilike 6 tjedana. Embriji su karakterizirani ciklocefalnim oblikom glave s nedostacima u zatvaranju maksilarnih kolikula. Placente su hipoplastične.
Fetusi s trisomijom 21 (Downov sindrom u novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako ih i imaju, one su minorne i ne mogu uzrokovati njihovu smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne stanicama i čini se da su se prestale razvijati u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica insuficijencije placente.
Skidovi. Usporedna analiza citogenetskih i morfoloških podataka omogućuje nam da razlikujemo dvije vrste madeža: klasične hidatidiformne madeže i embrionalne triploidne madeže.
Pobačaji s triploidijom imaju jasnu morfološku sliku. To se izražava kombinacijom potpune ili (češće) djelomične cistične degeneracije posteljice i amnionske vrećice s embrijem, čija je veličina (embrij) vrlo mala u usporedbi s relativno velikom amnionskom vrećicom. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, stvarajući mikrociste kao posljedicu brojnih invaginacija.
Protiv, klasični madež ne utječe niti na amnionsku vrećicu niti na embrij. Vezikule otkrivaju prekomjerno stvaranje sinciciotrofoblasta s izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatiformnih madeža ima kariotip 46.XX. Provedene studije omogućile su utvrđivanje kromosomskih abnormalnosti uključenih u nastanak hidatiformnog madeža. Pokazalo se da su 2 X kromosoma u klasičnom hidatidiformnom madežu identična i da su očevog podrijetla. Najvjerojatniji mehanizam za razvoj hidatidiformne mole je prava androgeneza, koja se javlja kao rezultat oplodnje jajašca diploidnim spermijem, što je posljedica neuspjeha druge mejotičke diobe i kasnijeg potpunog isključivanja kromosomskog materijala jajašca. S gledišta patogeneze takvi su kromosomski poremećaji bliski poremećajima u triploidiji.
Procjena učestalosti kromosomskih abnormalnosti u trenutku začeća
Možete pokušati izračunati broj zigota s kromosomskim abnormalnostima pri začeću, na temelju učestalosti kromosomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu pobačaja. Međutim, prije svega treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata istraživanja materijala za pobačaj provedenih u različitim dijelovima svijeta sugerira da su kromosomske abnormalnosti u vrijeme začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Osim toga, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomija A, B i F) povezane sa zaustavljanjem razvoja u vrlo ranim fazama.
Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju tijekom nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze omogućuje nam da izvučemo sljedeće važne zaključke:
1. Jedina monosomija pronađena u materijalu pobačaja je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autosomne monosomije praktički se ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti koliko i autosomnih trisomija.
2. U skupini autosomnih trisomija učestalost trisomija različitih kromosoma značajno varira. Studije koje su koristile metodu G-bandinga pokazale su da svi kromosomi mogu biti uključeni u trisomiju, ali neke su trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 javlja se u 15% svih trisomija.
Iz ovih zapažanja možemo zaključiti da je, najvjerojatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita učestalost anomalija u materijalu za pobačaj je posljedica činjenice da pojedinačne kromosomske aberacije dovode do zaustavljanja razvoja vrlo rano. faze i stoga ih je teško otkriti.
Ova razmatranja omogućuju nam približno izračunavanje stvarne učestalosti kromosomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. To su pokazali izračuni koje je napravio Bouet svako drugo začeće proizvodi zigotu s kromosomskim aberacijama.
Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost kromosomskih aberacija tijekom začeća u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati između različitih bračnih parova. Za neke je parove rizik od razvoja kromosomskih aberacija u trenutku začeća znatno veći od prosječnog rizika u populaciji. Kod takvih bračnih parova kratkotrajni pobačaj događa se puno češće nego kod ostalih bračnih parova.
Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:
1. Klasična istraživanja Hertiga
2. Određivanje razine korionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 dana od začeća. Često se ovaj test pokaže pozitivnim, iako menstruacija dolazi na vrijeme ili s malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće (“biokemijska trudnoća”).
3. Kromosomska analiza materijala dobivenog tijekom induciranog pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u razdoblju od 6-9 tjedana (4-7 tjedana nakon začeća) učestalost kromosomskih aberacija približno 8%, a kod induciranog pobačaja u razdoblju od 5 tjedana. (3 tjedna nakon začeća) ova se učestalost povećava na 25%.
4. Nedisjunkcija kromosoma se pokazala vrlo čestom tijekom spermatogeneze. Tako su Pearson i sur. otkrili da je vjerojatnost nedisjunkcije tijekom spermatogeneze za 1. kromosom 3,5%, za 9. kromosom - 5%, za Y kromosom - 2%. Ako drugi kromosomi imaju vjerojatnost nedisjunkcije približno istog reda, tada samo 40% svih spermija ima normalan set kromosoma.
Eksperimentalni modeli i komparativna patologija
Učestalost zastoja u razvoju
Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju usporedbu rizika od nerazvitka trudnoće kod domaćih životinja i kod ljudi, moguće je pronaći određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih koncepcija kreće se između 20 i 60%.
Studije smrtonosnih mutacija kod primata dale su brojke usporedive s onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane iz makaka prije začeća, 10 je imalo velike morfološke abnormalnosti.
Učestalost kromosomskih abnormalnosti
Samo eksperimentalne studije omogućuju provođenje kromosomske analize zigota u različitim fazama razvoja i procjenu učestalosti kromosomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su kromosomske aberacije u 2% mišjih embrija između 8 i 11 dana nakon začeća. Daljnje studije su pokazale da je ovo previše napredan stadij razvoja embrija, te da je učestalost kromosomskih aberacija puno veća (vidi dolje).
Utjecaj kromosomskih aberacija na razvoj
Velik doprinos rasvjetljavanju razmjera problema dala su istraživanja Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedena na tzv. “duhanskim miševima” ( Mus poschiavinus). Križanjem takvih miševa s normalnim miševima proizvodi se širok raspon triploidija i monosomija, što omogućuje procjenu utjecaja obje vrste aberacija na razvoj.
Podaci profesora Groppa (1973.) dati su u tablici.
| Raspodjela euploidnih i aneuploidnih zametaka u hibridnih miševa | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Faza razvoja | Dan | kariotip | Ukupno | ||
| Monosomija | Euploidija | Trisomija | |||
| Prije implantacije | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
| Nakon implantacije | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
| 9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
| 19 | 56 | 2 | 58 | ||
| Živi miševi | 58 | 58 | |||
Ova su istraživanja omogućila potvrđivanje hipoteze o jednakoj vjerojatnosti pojave monosomija i trisomija tijekom začeća: autosomne monosomije pojavljuju se s istom učestalošću kao i trisomije, ali zigote s autosomnim monosomijama umiru prije implantacije i ne otkrivaju se u materijalu pobačaja. .
Kod trisomija smrt embrija nastupa u kasnijim fazama, ali niti jedan embrij kod autosomnih trisomija kod miševa ne preživi do rođenja.
Istraživanje Groppove grupe pokazalo je da, ovisno o vrsti trisomije, embriji umiru u različiti datumi: s trisomijom 8, 11, 15, 17 - prije 12. dana nakon začeća, s trisomijom 19 - bliže terminu poroda.
Patogeneza zastoja u razvoju zbog kromosomskih abnormalnosti
Proučavanje materijala iz pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima kromosomskih aberacija embriogeneza oštro poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju ("prazna oplođena jajašca", anembrionija) (prestanak razvoja prije 2-3. tjedana nakon začeća). U drugim slučajevima moguće je otkriti elemente embrija, često neformirane (razvoj se zaustavlja do 3-4 tjedna nakon začeća). U prisutnosti kromosomskih aberacija, embriogeneza je često ili nemoguća ili ozbiljno poremećena od najranijih faza razvoja. Manifestacije takvih poremećaja izraženije su u puno većoj mjeri kod autosomnih monosomija, kada se razvoj zigote zaustavlja u prvim danima nakon začeća, ali kod trisomija kromosoma, koji su ključni za embriogenezu, razvoj se također zaustavlja u prvim danima nakon začeća. Na primjer, trisomija 17 nalazi se samo u zigotama koje su se prestale razvijati u najranijim fazama. Osim toga, mnoge kromosomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću diobe stanica, kao što pokazuju studije kultura takvih stanica in vitro.
U drugim slučajevima, razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima - duže. Kao što je Philipovo istraživanje pokazalo, u takvim slučajevima smrt fetusa ne objašnjava se kršenjem embrionalnog razvoja (otkriveni nedostaci sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenjem formiranja i funkcioniranja posteljice (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.
Studije kultura stanica posteljice s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica posteljice odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. To uvelike objašnjava zašto novorođenčad s kromosomskim abnormalnostima obično ima nisku porođajnu težinu i smanjenu težinu posteljice.
Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji uzrokovani kromosomskim aberacijama povezani upravo sa smanjenom sposobnošću diobe stanica. U tom slučaju dolazi do oštre disinkronizacije procesa razvoja embrija, razvoja placente i indukcije stanične diferencijacije i migracije.
Nedovoljna i zakašnjela tvorba posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije embrija, kao i do smanjenja hormonske proizvodnje posteljice, što može biti dodatni razlog za razvoj spontanih pobačaja.
Istraživanja staničnih linija za trisomije 13, 18 i 21 u novorođenčadi pokazala su da se stanice dijele sporije nego kod normalnog kariotipa, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.
Zagonetka je zašto uz jedinu autosomnu trisomiju kompatibilnu sa životom (trisomija 21, Downov sindrom) u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim stadijima i spontanog pobačaja, au drugima neometanog razvoja trudnoća i rođenje djeteta sposobnog za život. Usporedba staničnih kultura materijala iz pobačaja i rođene novorođenčadi s trisomijom 21 pokazala je da se razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro razlikuju, što može objasniti različitu sudbinu takvih zigota.
Uzroci kvantitativnih kromosomskih aberacija
Proučavanje uzroka kromosomskih aberacija izuzetno je teško, prvenstveno zbog visoke učestalosti, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško ispravno prikupiti kontrolnu skupinu trudnica, poremećaje spermatogeneze i oogeneze je vrlo teško proučavati. Unatoč tome, identificirani su neki etiološki čimbenici povećanja rizika od kromosomskih aberacija.
Čimbenici izravno povezani s roditeljima
Utjecaj dobi majke na vjerojatnost rođenja djeteta s trisomijom 21 ukazuje na mogući utjecaj dobi majke na vjerojatnost smrtonosnih kromosomskih aberacija u embriju. Donja tablica prikazuje odnos između dobi majke i kariotipa materijala za pobačaj.
| Prosječna dob majke kod kromosomskih aberacija pobačaja | ||
|---|---|---|
| kariotip | Broj opažanja | Prosječna dob |
| Normalan | 509 | 27,5 |
| Monosomija X | 134 | 27,6 |
| Triploidija | 167 | 27,4 |
| Tetraploidija | 53 | 26,8 |
| Autosomne trisomije | 448 | 31,3 |
| Trisomija D | 92 | 32,5 |
| Trisomija E | 157 | 29,6 |
| Trisomija G | 78 | 33,2 |
Kao što tablica pokazuje, nije bilo povezanosti između dobi majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Općenito je zabilježeno povećanje prosječne dobi majke za autosomne trisomije, ali su dobivene različite brojke za različite skupine kromosoma. Međutim, ukupan broj opažanja u skupinama nije dovoljan za pouzdanu prosudbu bilo kakvih obrazaca.
Dob majke više je povezana s povećan rizik pobačaja s trisomijama akrocentričnih kromosoma skupine D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se također poklapa sa statistikom kromosomskih aberacija u mrtvorođenčadi.
Za neke slučajeve trisomije (16, 21) utvrđeno je podrijetlo viška kromosoma. Pokazalo se da je dob majke povezana s povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla viška kromosoma. Nije utvrđeno da je dob oca povezana s povećanim rizikom od trisomije.
U svjetlu studija na životinjama, postoje sugestije o mogućoj povezanosti između starenja gameta i odgođene oplodnje i rizika od kromosomskih aberacija. Starenje gameta odnosi se na starenje sperme u ženskom reproduktivnom traktu, starenje jajne stanice bilo kao rezultat prezrelosti unutar folikula ili kao rezultat kašnjenja u oslobađanju jajne stanice iz folikula, ili kao rezultat prezrelost jajovoda (kašnjenje oplodnje u jajovodu). Najvjerojatnije slični zakoni djeluju i kod ljudi, ali pouzdani dokazi o tome još nisu dobiveni.
Okolišni čimbenici
Pokazalo se da se vjerojatnost kromosomskih aberacija pri začeću povećava kod žena izloženih ionizirajućem zračenju. Pretpostavlja se veza između rizika od kromosomskih aberacija i djelovanja drugih čimbenika, posebice kemijskih.
Zaključak
1. Ne može se svaka trudnoća održati kratko vrijeme. U velikom postotku slučajeva pobačaji su uzrokovani kromosomskim poremećajima ploda, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi pobačaj, ali ne može pomoći fetusu da preživi.
2. Povećana nestabilnost genoma supružnika jedan je od uzročnih čimbenika neplodnosti i pobačaja. Citogenetski pregled s analizom kromosomskih aberacija pomaže identificirati takve bračne parove. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može povećati vjerojatnost začeća zdravo dijete. U ostalim slučajevima preporuča se inseminacija donora ili korištenje jajne stanice donora.
3. U slučaju pobačaja uzrokovanog kromosomskim čimbenicima, tijelo žene se može "sjetiti" nepovoljnog imunološkog odgovora na oplođeno jajašce (imunološki otisak). U takvim slučajevima, reakcija odbacivanja može se razviti i za embrije začete nakon inseminacije donora ili korištenjem jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.
(trisomija 18, ili trisomija 19) je rijetka genetska bolest kod koje se duplicira ili dio ljudskog kromosoma 18 ili cijeli par kromosoma. Osobe s takvim nedostatkom obično imaju nisku porođajnu težinu, nisku inteligenciju i višestruke razvojne nedostatke, uključujući izraženu mikrocefaliju, nepravilno oblikovane nisko postavljene uši, izbočeni potiljak i karakteristične jedinstvene crte lica. U 60 slučajeva od 100, embriji s ovim genetski defekt, umrijeti.
Edwardsov sindrom je češći kod žena nego kod muškaraca. gotovo 80% pacijenata - ovo su žene. Dijete s Edwardsovim sindromom može se pojaviti kod žena starijih od 30 godina (iako postoje iznimke koje su puno rjeđe). Samo 12% sve djece rođene s ovom manom preživi dob u kojoj se već mogu procijeniti mentalne sposobnosti djeteta. Sve preživjele bebe, u pravilu, imaju ozbiljne nedostatke pri rođenju, tako da ne žive dugo.
Uzroci Edwardsovog sindroma
Uzroci Edwardsovog sindroma nisu u potpunosti razjašnjeni. Ovaj sindrom povezuje se s velikim brojem poremećaja i defekata vezanih uz mozak, srce, kraniofacijalne strukture, želudac i bubrege.
U ljudskom tijelu svaka stanica sadrži 23 para naslijeđenih od roditelja. I u svakoj reproduktivnoj stanici postoji isti broj kompleta: kod muškaraca to su XY spermiji, kod žena to su XX jajašca. Kada se oplođeno jajašce pod utjecajem određenih čimbenika podijeli, dolazi do mutacije, zbog čega se u 18. paru kromosoma pojavljuje još jedan par - dodatni. To je uzrok nastanka i razvoja Edwardsovog sindroma.
Umjesto dvije kopije, djeca s ovim sindromom imaju tri kopije kromosoma. Ova se mutacija naziva trisomija. Ime također sadrži broj para kromosoma u kojem je došlo do mutacije - trisomija 18. Ova opcija je potpuna trisomija, koja je vrlo teška i ima sve znakove bolesti.
Mora se reći da postoje još dvije vrste mutacija. Od sve djece s Edwardsovim sindromom, 2% djece ima translokaciju u paru 18. To znači da se samo dio viška kromosoma pojavio u 18. paru kromosoma. 3% djece ima mozaičnu trisomiju – kada višak kromosoma nije prisutan u svim stanicama tijela.
Kromosomske bolesti velika su skupina prirođenih nasljednih bolesti. Oni zauzimaju jedno od vodećih mjesta u strukturi ljudske nasljedne patologije. Prema citogenetskim studijama među novorođenčadi, učestalost kromosomske patologije je 0,6-1,0%. Najveća učestalost kromosomske patologije (do 70%) zabilježena je u materijalu ranih spontanih pobačaja.
Posljedično, većina kromosomskih abnormalnosti kod ljudi je nekompatibilna čak i s ranim fazama embriogeneze. Takvi se embriji eliminiraju tijekom implantacije (7-14 dana razvoja), što se klinički očituje kašnjenjem ili gubitkom menstrualnog ciklusa. Neki embriji umiru ubrzo nakon implantacije (rani pobačaji). Relativno mali broj varijanti brojčanih kromosomskih abnormalnosti kompatibilan je s postnatalnim razvojem i dovodi do kromosomskih bolesti (Kuleshov N.P., 1979.).
Kromosomske bolesti pojavljuju se kao posljedica genomskih oštećenja koja nastaju tijekom sazrijevanja gameta, tijekom oplodnje ili u ranim fazama cijepanja zigote. Sve kromosomske bolesti mogu se podijeliti u tri velike skupine: 1) povezane s poremećajima ploidnosti; 2) uzrokovane kršenjem broja kromosoma; 3) povezana s promjenama u strukturi kromosoma.
Kromosomske abnormalnosti povezane s poremećajem ploidnosti predstavljene su triploidijom i tetraploidijom, koje se nalaze uglavnom u materijalu spontanih pobačaja. Zabilježeni su samo izolirani slučajevi rođenja triploidne djece s teškim razvojnim nedostacima nespojivima s normalnim životnim aktivnostima. Triploidija se može pojaviti i kao rezultat digenije (oplodnja diploidnog jajašca haploidnim spermijem), i kao rezultat diandije (obrnuta verzija) i dispermije (oplodnja haploidnog jajašca s dva spermija).
Kromosomske bolesti povezane s kršenjem broja pojedinačnih kromosoma u skupu predstavljene su ili cijelom monosomijom (jedan od dva homologna kromosoma je normalan) ili cijelom trisomijom (tri homologa). Potpuna monosomija u živorođene djece javlja se samo na kromosomu X (Shereshevsky-Turnerov sindrom), budući da većina monosomija na preostalim kromosomima skupa (Y kromosom i autosomi) umire u vrlo ranim fazama intrauterinog razvoja i vrlo je rijetka čak iu materijalu iz spontanog pobačeni embriji i fetusi.
Treba, međutim, napomenuti da se monosomija X također otkriva s prilično visokom učestalošću (oko 20%) u spontanim pobačajima, što ukazuje na njen visok prenatalni letalitet, koji iznosi preko 99%. Razlog smrti embrija s monosomijom X u jednom slučaju i živorođenih djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom u drugom je nepoznat. Postoji niz hipoteza koje objašnjavaju ovu činjenicu, od kojih jedna povezuje povećanu smrt X-monosomskih embrija s većom vjerojatnošću manifestacije recesivnih letalnih gena na jednom X kromosomu.
Cijele trisomije u živorođene djece pojavljuju se na kromosomima X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 i 22. Najveća učestalost kromosomskih abnormalnosti - do 70% - opažena je u ranim pobačajima. Trisomije na kromosomima 1, 5, 6, 11 i 19 rijetke su čak iu abortivnom materijalu, što ukazuje na veliko morfogenetsko značenje ovih kromosoma. Češće se javljaju cijele mono- i trisomije za određeni broj kromosoma skupa u stanju mozaika kako kod spontanih pobačaja tako i kod djece s MVD (višestrukim kongenitalnim malformacijama).
Kromosomske bolesti povezane s poremećajem strukture kromosoma predstavljaju veliku skupinu sindroma parcijalnih mono- ili trisomija. U pravilu nastaju kao rezultat strukturnih preraspodjela kromosoma prisutnih u zametnim stanicama roditelja, što zbog poremećaja rekombinacijskih procesa u mejozi dovodi do gubitka ili viška fragmenata kromosoma uključenih u preuređenje. Djelomične mono- ili trisomije poznate su za gotovo sve kromosome, no samo neki od njih tvore jasno dijagnosticirane kliničke sindrome.
Fenotipske manifestacije ovih sindroma više su polimorfne od onih sindroma cijele mono- i trisomije. To je djelomično zbog činjenice da veličina fragmenata kromosoma i, posljedično, njihov genski sastav može varirati u svakom pojedinačnom slučaju, a također i zato što ako jedan od roditelja ima kromosomsku translokaciju, djelomična trisomija na jednom kromosomu u djeteta može biti u kombinaciji s djelomičnom monosomijom s druge strane.
Kliničke i citogenetske karakteristike sindroma povezanih s numeričkim kromosomskim abnormalnostima.
1. Patauov sindrom (trisomija 13). Prvi put opisan 1960. Citogenetske varijante mogu biti različite: cjelovita trisomija 13 (nedisjunkcija kromosoma u mejozi, u 80% slučajeva kod majke), translokacijska varijanta (Robertsonove translokacije D/13 i G/13), mozaični oblici, dodatni prstenasti kromosom 13, izokromosomi.
Bolesnici imaju ozbiljne strukturne anomalije: rascjep mekog i tvrdog nepca, rascjep usne, nerazvijene ili odsutne oči, nepravilno oblikovane nisko postavljene uši, deformirane kosti šaka i stopala, brojne poremećaje unutarnjih organa, na primjer, urođene srčane mane (defekti septuma i velike posude) ). Duboki idiotizam. Očekivano trajanje života djece je manje od godinu dana, obično 2-3 mjeseca. Učestalost populacije je 1 u 7800.
2. Edwardsov sindrom (trisomija 18). Opisano 1960. Citogenetski je u većini slučajeva predstavljen cijelom trisomijom 18 (gametna mutacija jednog od roditelja, obično s majčine strane). Osim toga, mogu se naći i mozaični oblici, a translokacije se opažaju vrlo rijetko. Kritični segment odgovoran za nastanak glavnih simptoma sindroma je segment 18q11. Nisu nađene kliničke razlike između citogenetskih oblika. Bolesnici imaju usko čelo i široki izbočeni stražnji dio glave, vrlo nisko postavljene deformirane uši, nerazvijenost donje čeljusti, široke i kratke prste. Iz
treba uočiti unutarnje nedostatke, kombinirane nedostatke kardio-vaskularnog sustava, nepotpuna rotacija crijeva, malformacije bubrega itd. Djeca s Edwardsovim sindromom imaju nisku porođajnu težinu. Postoji zaostatak u psihomotornom razvoju, idiotizam i imbecilnost. Očekivano trajanje života je do godinu dana - 2-3 mjeseca. Populaciona učestalost 1 u 6500.
4. 
Downov sindrom (trisomija 21). Prvi put ga je opisao 1866. engleski liječnik Down. Populaciona učestalost je 1 slučaj na 600-700 novorođenčadi. Učestalost rođenja djece s ovim sindromom ovisi o dobi majke i naglo se povećava nakon 35 godina. Citogenetske varijante su vrlo raznolike, ali oko Sl. 15. S. Dolje (6) gore (8) dolje
5.
95% slučajeva predstavlja jednostavna trisomija kromosoma 21, kao rezultat nerazdvajanja kromosoma u mejozi kod roditelja. Prisutnost polimorfnih molekularnih genetskih markera omogućuje određivanje specifičnog roditelja i stadija mejoze u kojem je došlo do nedisjunkcije. Unatoč intenzivnom proučavanju sindroma, uzroci nedisjunkcije kromosoma još uvijek nisu jasni. Etiološki važni faktori dolazi u obzir intra- i ekstrafolikularno prekomjerno sazrijevanje jajašca, smanjenje broja ili odsutnost kijazmi u prvoj diobi mejoze. Zabilježeni su mozaični oblici sindroma (2%), Robertsonove varijante translokacije (4%). Oko 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja, a 50% su mutacije de novo. Kritični segment odgovoran za nastanak glavnih simptoma sindroma je regija 21q22.
Bolesnici imaju skraćene udove, malu lubanju, ravan i širok nosni hrbat, uske palpebralne fisure s kosim rezom, nadvišeni nabor gornjeg kapka - epikantus, višak kože na vratu, kratki udovi, poprečni palmarni nabor s četiri prsta (majmunski žlijeb). Među defektima unutarnjih organa, urođene srčane mane i gastrointestinalni trakt, koji određuju životni vijek bolesnika. Karakterizira mentalna retardacija umjerene težine. Djeca s Downovim sindromom često su nježna i privržena, poslušna i pažljiva. Njihova održivost je smanjena.
Klinička i citogenetička obilježja sindroma povezanih s abnormalnostima spolnih kromosoma.
1. Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija X kromosoma). Ovo je jedini oblik monosomije kod ljudi koji može biti
otkrivena kod živorođene djece. Osim jednostavne monosomije na X kromosomu, koja iznosi 50%, postoje mozaični oblici, delecije dugih i kratkih krakova X kromosoma, izo-X kromosomi, kao i prstenasti X kromosomi. Zanimljivo je napomenuti da mozaicizam 45,X/46,XY čini 2-5% svih pacijenata s ovim sindromom i karakterizira ga širok raspon značajki: od tipičnog Shereshevsky-Turnerovog sindroma do normalnog muškog fenotipa.
Populaciona učestalost je 1 na 3000 novorođenčadi. Bolesnici su niskog rasta, bačvastog prsnog koša, širokih ramena, uske zdjelice i skraćenih donjih udova. Vrlo karakteristično obilježje je kratak vrat s naborima kože koji se protežu od stražnjeg dijela glave (sfingin vrat). Osjećaju slab rast dlaka na zatiljku, hiperpigmentaciju kože te smanjen vid i sluh. Unutarnji kutovi očiju nalaze se više od vanjskih. Urođene srčane i bubrežne mane su česte. Kod pacijenata se otkriva nerazvijenost jajnika. Neplodan. Intelektualni razvoj je u granicama normale. Postoji neki infantilizam emocija i nestabilnost raspoloženja. Pacijenti su prilično održivi.
2. Sindrom polisomije X ( trisomija X). Citogenetski se otkrivaju oblici 47,XXXX, 48,XXXX i 49,XXXXXX. Kako se broj X kromosoma povećava, stupanj odstupanja od norme se povećava. U žena s tetra- i pentasomijom X opisana su odstupanja u mentalnom razvoju, abnormalnosti kostura i genitalija. Žene s kariotipom 47,XXX u punom ili mozaičnom obliku općenito imaju normalan tjelesni i psihički razvoj te inteligenciju - unutar donje granice normale. Ove žene imaju niz blagih odstupanja u tjelesnom razvoju, disfunkciju jajnika i preuranjenu menopauzu, ali mogu imati potomstvo. Populaciona učestalost je 1 na 1000 novorođenih djevojčica.
3. Klinefelterov sindrom. Opisano 1942. Populaciona učestalost je 1 na 1000 dječaka. Citogenetske varijante sindroma mogu biti različite: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Zapažene su i cjelovite i mozaične forme. Bolesnici su visoki s neproporcionalno dugim udovima. U djetinjstvu se odlikuju krhkom tjelesnošću, a nakon 40 godina postaju pretili. Razvijaju astenički ili eunuški tip tijela: uska ramena, široka zdjelica, taloženje masti ženskog tipa, slabo razvijeno
mišići, rijetke dlake na licu. Bolesnici imaju nerazvijenost testisa, nedostatak spermatogeneze, smanjen libido, impotenciju i neplodnost. Obično se razvija mentalna retardacija. IQ ispod 80.
4. Sindrom polisemije Y-kromosoma (dvostruki Y ili "ekstra Y kromosom"). Populaciona učestalost je 1 na 1000 dječaka. Citogenetski obilježeni potpuni i mozaični oblici. Većina pojedinaca ne razlikuje se od zdravih u tjelesnom i mentalnom razvoju. Spolne žlijezde su normalno razvijene, rast je obično visok, a postoje neke anomalije zuba i koštanog sustava. Promatranom psihopatske osobine: nestabilnost emocija, antisocijalno ponašanje, sklonost agresiji, homoseksualnost. Bolesnici ne pokazuju značajnu mentalnu retardaciju, a neki pacijenti općenito imaju normalnu mentalnu retardaciju 
inteligencija. U 50% slučajeva mogu imati normalno potomstvo.
Kliničke i genetske karakteristike sindroma povezanih sa strukturnim preraspodjelama kromosoma.
Sindrom "Cry of the cat" (monosomija 5p). Opisano 1963. Populacijska učestalost je 1 na 50 000. Citogenetske varijante variraju od djelomične do potpune delecije kratkog kraka kromosoma 5. Za razvoj glavnih znakova sindroma od velike je važnosti segment 5p15. Uz jednostavne delecije, uočeni su prstenasti kromosom 5, mozaični oblici i translokacije između kratkog kraka kromosoma 5 (s gubitkom kritičnog segmenta) i drugog autosoma.
Dijagnostički znakovi bolesti su: mikrocefalija, neobičan krik ili krik koji podsjeća na mačje mijaukanje (osobito u prvim tjednima nakon rođenja); antimongoloidni oblik očiju, škiljavost, lice u obliku mjeseca, širok hrbat nosa. Uši su nisko postavljene i deformirane. Postoji poprečni palmarni nabor i abnormalnosti u strukturi šake i prstiju. Mentalna retardacija u fazi imbecilnosti. Treba napomenuti da se takvi znakovi kao što su mjesečevo lice i mačji krik izglađuju s godinama, a mikrocefalija i strabizam se jasnije identificiraju. Očekivano trajanje života ovisi o težini kongenitalnih malformacija unutarnjih organa. Većina bolesnika umire u prvim godinama života.
Klinička i citogenetička obilježja sindroma i zloćudnih novotvorina povezanih s mikrostrukturnim abnormalnostima kromosoma.
Nedavno su se klinička citogenetička istraživanja počela oslanjati na metode kromosomske analize visoke razlučivosti, što je omogućilo potvrdu pretpostavke o postojanju mikrokromosomskih mutacija, čija je detekcija na granici mogućnosti svjetlosnog mikroskopa.
Standardnim citogenetskim metodama moguće je postići vizualnu rezoluciju kromosoma s brojem segmenata do 400, a metodama prometafazne analize koju je predložio Younis 1976. godine moguće je dobiti kromosome s brojem segmenata do 550. -850. Manje abnormalnosti u strukturi kromosoma mogu se otkriti ovim metodama analize kromosoma ne samo kod bolesnika s CFPR-om, već i kod nekih nepoznatih Mendelovih sindroma i raznih malignih tumora. Većina sindroma povezanih s mikrokromosomskim abnormalnostima je rijetka - 1 slučaj na 50 000-100 000 novorođenčadi.
Retinoblastom. Bolesnici s retinoblastomom, zloćudnim tumorom mrežnice, čine 0,6-0,8% svih oboljelih od raka. Ovo je prvi tumor za koji je utvrđena povezanost s kromosomskom patologijom. Citogenetski, ova bolest otkriva mikrodeleciju kromosoma 13, segmenta 13q14. Osim mikrodelecija, nalaze se i mozaični oblici i translokacijske varijante. Opisano je nekoliko slučajeva translokacije segmenta kromosoma 13 na kromosom X.
Nije bilo korelacije između veličine izbrisanog fragmenta i fenotipske manifestacije. Bolest obično počinje u dobi od oko 1,5 godine, a prvi znakovi su blistave zjenice, usporena reakcija zjenice na svjetlo, a zatim smanjen vid do sljepoće. Komplikacije retinoblastoma uključuju ablaciju retine i sekundarni glaukom. Godine 1986. otkriven je tumor supresorski gen u kritičnom segmentu 13ql4 IRB, koji je bio prvi antionkogen otkriven kod ljudi.
Monogene bolesti koje se očituju kromosomskom nestabilnošću.
Do danas su ustanovljene nove vrste varijabilnosti genoma, koje se po učestalosti i mehanizmima razlikuju od uobičajenog procesa mutacije. Jedna od manifestacija nestabilnosti genoma na staničnoj razini je kromosomska nestabilnost. Nestabilnost kromosoma procjenjuje se povećanjem spontane i/ili inducirane učestalosti kromosomskih aberacija i izmjena sestrinskih kromatida (SCO). Povećana učestalost spontanih kromosomskih aberacija prvi put je prikazana 1964. godine u bolesnika s Fanconijevom anemijom, a povećana učestalost SCO utvrđena je kod Bloomovog sindroma. Godine 1968. utvrđeno je da je xeroderma pigmentosum, fotodermatoza kod koje je povećana učestalost kromosomskih aberacija izazvanih UV zračenjem, povezana s kršenjem sposobnosti stanica da popravljaju (obnavljaju) svoju DNA od oštećenja uzrokovanih UV zračenjem.
Trenutno je poznato oko jedan i pol tuceta monogenih patoloških znakova povezanih s povećanom krhkošću kromosoma. Kod ovih bolesti nema specifičnih područja kromosomskih oštećenja, ali se povećava ukupna učestalost kromosomskih aberacija. Molekularni mehanizam ovog fenomena najčešće je povezan s defektima pojedinih gena koji kodiraju enzime za popravak DNK. Stoga se većina bolesti praćenih kromosomskom nestabilnošću naziva i bolestima popravka DNK. Unatoč činjenici da su ove bolesti različite u svojim kliničkim manifestacijama, sve ih karakterizira povećana sklonost zloćudnim novotvorinama, znakovi preranog starenja, neurološki poremećaji, stanja imunodeficijencije, kongenitalne malformacije, kožne manifestacije, često se opaža mentalna retardacija.
Osim mutacija u genima za popravak DNA, bolesti s kromosomskom nestabilnošću mogu se temeljiti na defektima u drugim genima koji osiguravaju stabilnost genoma. U posljednje vrijeme skuplja se sve više dokaza da osim bolesti koje se očituju nestabilnošću strukture kromosoma, postoje i monogeni defekti koji dovode do bolesti s nestabilnošću broja kromosoma. Kao takvu samostalnu skupinu monogenih bolesti, možemo izdvojiti rijetka patološka stanja koja ukazuju na neslučajnu, nasljedno uvjetovanu prirodu nedisjunkcije kromosoma u somatskim stanicama tijekom embriogeneze.
Tijekom citogenetske studije u ovih pacijenata, u malom dijelu stanica (obično 5-20%), somatski mozaicizam se otkriva na nekoliko kromosoma skupa odjednom, ili jedan bračni par može imati nekoliko braće i sestara s kromosomskim mozaicizmom. Pretpostavlja se da su takvi bolesnici “mitotski mutanti” za recesivne gene koji kontroliraju pojedine faze mitoze. Nema sumnje da je većina ovih tipova mutacija smrtonosna, a preživjeli pojedinci imaju relativno blage oblike patologije stanične diobe. Unatoč činjenici da su gore navedene bolesti uzrokovane defektima u pojedinim genima, provođenje citogenetske studije u bolesnika sa sumnjom na ovu patologiju pomoći će liječniku u diferencijalnoj dijagnozi ovih stanja.
Bolesti s nestabilnošću kromosomske strukture:
Bloomov sindrom. Opisano 1954. Glavne dijagnostičke značajke su: niska porođajna težina, zastoj u rastu, usko lice s leptirastim eritemom, masivan nos, imunodeficijencija i sklonost malignosti. Mentalna retardacija se ne opaža u svim slučajevima. Citogenetski, karakteriziran je povećanjem broja sestrinskih kromatidnih izmjena (SEC) po stanici na 120-150, iako normalno njihov broj ne prelazi 6-8 izmjena po 1 stanici. Osim toga, s visokom učestalošću otkrivaju se kromatidni lomovi, kao i dicentrici, prstenovi i kromosomski fragmenti. Pacijenti imaju mutacije u genu DNA ligaze 1, lokaliziranom na kromosomu 19 - 19q13.3, ali gen Bloomovog sindroma mapiran je na segmentu 15q26.1.
Fanconijeva anemija . Bolest s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja. Opisano 1927. Glavni dijagnostički znakovi: hipoplazija radius i palca, usporeni rast i razvoj, hiperpigmentacija kože u preponama i aksilarnom području. Osim toga, zabilježena je hipoplazija koštane srži, sklonost leukemiji i hipoplazija vanjskih genitalija. Citogenetski je karakteriziran višestrukim kromosomskim aberacijama - lomovima kromosoma i izmjenama kromatida. Ovo je genetski heterogena bolest, tj. klinički sličan fenotip uzrokovan je mutacijama u različitim genima. Postoji najmanje 7 oblika ove bolesti: A - gen je lokaliziran u segmentu 16q24.3; B - lokalizacija gena je nepoznata; C - 9q22.3; D - Zr25,3; E - 6r22; Ž - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Najčešći oblik je A – oko 60% oboljelih.
Wernerov sindrom (sindrom preranog starenja). Bolest s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja. Opisano 1904. Glavni dijagnostički znakovi su: prerano sijedenje i ćelavost, atrofija potkožnog masnog i mišićnog tkiva, katarakta, rana ateroskleroza, endokrina patologija (dijabetes melitus). Karakterizira ga neplodnost, visok glas i sklonost malignim neoplazmama. Bolesnici umiru u dobi od 30-40 godina. Citogenetski je karakteriziraju stanični klonovi s različitim kromosomskim translokacijama (mozaicizam za razne translokacije). Gen bolesti je lokaliziran u segmentu 8p11-p12.
Fragilni X sindrom.
U pravilu, lomovi kromosoma ili kromatidni razmaci koji se češće javljaju u određenim specifičnim segmentima kromosoma (tzv. krhke regije ili krhka mjesta kromosoma) nisu povezani s nikakvim bolestima. Međutim, postoji iznimka od ovog pravila. Godine 1969. u bolesnika sa sindromom praćenim mentalnom retardacijom otkrivena je prisutnost specifičnog citogenetskog markera - u distalnom dijelu dugog kraka kromosoma X u segmentu Xq27.3 zabilježen je kromatidni prekid ili praznina u pojedinačne stanice.
Kasnije se pokazalo da su prvi klinički opis obitelji sa sindromom u kojem je mentalna retardacija vodeći klinički znak opisali još 1943. godine engleski liječnici P. Martin i Y. Bell. Martin-Bellov sindrom ili fragilni X sindrom karakterizira krhki X kromosom u segmentu Xq27.3, koji se otkriva u posebnim uvjetima stanične kulture u okruženju s nedostatkom folne kiseline.
Krhko mjesto u ovom sindromu označeno je kao FRAXA. Glavni dijagnostički znakovi bolesti su: mentalna retardacija, široko lice s akromegaličnim crtama, velike stršeće uši, autizam, hipermobilnost, slaba koncentracija, govorne mane, izraženije kod djece. Također su zabilježene abnormalnosti vezivnog tkiva s hiperekstenzibilnošću zgloba i defektom mitralnog zaliska. Samo 60% muškaraca s krhkim X kromosomom ima relativno cijeli niz kliničkih znakova, 10% pacijenata nema anomalije lica, 10% ima samo mentalnu retardaciju bez drugih znakova.
Fragilni X sindrom je zanimljiv zbog svog neobičnog nasljeđa i visoke populacijske učestalosti (1 u 1500-3000). Neobična priroda nasljeđivanja je da samo 80% muških nositelja mutiranog gena ima znakove bolesti, a preostalih 20% su i klinički i citogenetski normalni, iako su nakon prijenosa mutacije na svoje kćeri mogli utjecati na unuke . Ovi ljudi se nazivaju prenosioci, tj. prijenosnici neeksprimiranog mutantnog gena koji postaje eksprimiran u sljedećim generacijama.
Osim toga, postoje dvije vrste žena - heterozigotnih nositelja mutiranog gena:
a) kćeri muških prenositelja koje nemaju simptome bolesti i kod kojih nije otkriven fragilni X kromosom;
b) unuke normalnih muških prenositelja i sestre oboljelih muškaraca, koje pokazuju kliničke znakove bolesti u 35% slučajeva.
Dakle, mutacija gena u Martin-Bell sindromu postoji u dva oblika, koji se razlikuju po svojoj penetrantnosti: prvi oblik je fenotipski tiha premutacija, koja prelazi u potpunu mutaciju (drugi oblik) kada prolazi kroz žensku mejozu. Otkrivena je jasna ovisnost razvoja mentalne retardacije o položaju jedinke u rodovnici. Pritom je jasno vidljiv fenomen anticipacije - težeg ispoljavanja bolesti u sljedećim generacijama.
Molekularni mehanizam mutacije postao je jasan 1991., kada je gen odgovoran za razvoj ove bolesti. Gen je nazvan FMR1 (engleski - Fragile site Mental Retardation 1 - krhki dio kromosoma povezan s razvojem tipa 1 mentalne retardacije). Utvrđeno je da se kliničke manifestacije i citogenetička nestabilnost u lokusu Xq27.3 temelje na višestrukom porastu prvog eksona gena FMR-1 jednostavnog trinukleotidnog ponavljanja CGG.
U normalnih ljudi broj ovih ponavljanja u kromosomu X kreće se od 5 do 52, a u bolesnika 200 i više. Ova pojava oštre, nagle promjene u broju ponavljanja CGG kod bolesnika naziva se ekspanzija broja ponavljanja trinukleotida: pokazalo se da ekspanzija ponavljanja CGG značajno ovisi o spolu potomka; zamjetno se povećava kada mutacija se prenosi s majke na sina. Važno je napomenuti da je ekspanzija ponavljanja nukleotida postzigotski događaj i događa se vrlo rano u embriogenezi.
Edwardsov sindrom ili trisomija 18 je teška kongenitalna bolest uzrokovana kromosomskim abnormalnostima. To je jedna od najčešćih patologija u ovoj kategoriji ( drugi po učestalosti iza Downovog sindroma). Bolest karakteriziraju brojni razvojni poremećaji raznih organa i sustavi. Prognoza za dijete je obično nepovoljna, ali mnogo ovisi o brizi koju roditelji mogu pružiti.
Svjetska prevalencija Edwardsovog sindroma varira od 0,015 do 0,02%. Ne postoji jasna ovisnost o području ili rasi. Statistički, djevojčice obolijevaju 3-4 puta češće od dječaka. Znanstveno objašnjenje za ovaj udio još nije identificirano. Međutim, zabilježen je niz čimbenika koji mogu povećati rizik od ove patologije.
Kao i druge kromosomske mutacije, Edwardsov sindrom je u načelu neizlječiva bolest. Najsuvremenije metode liječenja i njege jedino mogu održati dijete na životu i pridonijeti određenom napretku u njegovom razvoju. Ne postoje jedinstvene preporuke za njegu takve djece zbog velike raznolikosti mogućih poremećaja i komplikacija.
Zanimljivosti
- Opis glavnih simptoma ove bolesti napravljen je početkom 20. stoljeća.
- Sve do sredine 1900-ih nije bilo moguće prikupiti dovoljno informacija o ovoj patologiji. Prvo, za to je bila potrebna odgovarajuća razina razvoja tehnologije koja bi omogućila otkrivanje viška kromosoma. Drugo, većina djece umrla je u prvim danima ili tjednima života zbog niske razine medicinske skrbi.
- Prvi potpuni opis bolesti i njezinog temeljnog uzroka ( pojava dodatnog 18. kromosoma) napravio je tek 1960. godine liječnik John Edward, po kojem je tada nova patologija dobila ime.
- Stvarna učestalost Edwardsovog sindroma je 1 slučaj na 2,5 - 3 tisuće začeća ( 0,03 – 0,04% ), međutim službeni podaci puno su niži. To se objašnjava činjenicom da gotovo polovica embrija s ovom anomalijom ne preživi i trudnoća završava spontanim pobačajem ili intrauterinom smrću fetusa. Rijetko se provodi detaljna dijagnoza uzroka pobačaja.
- Trisomija je varijanta kromosomske mutacije u kojoj stanice osobe ne sadrže 46, već 47 kromosoma. U ovoj skupini bolesti postoje samo 3 sindroma. Osim Edwardsovog sindroma, to su Downovi sindromi ( trisomija 21 kromosoma) i Patau ( trisomija 13 kromosoma). U prisutnosti drugih dodatnih kromosoma, patologija je nespojiva sa životom. Samo u ova tri slučaja moguće je rođenje živog djeteta i njegovo daljnje ( iako sporo) rast i razvoj.
Uzroci genetske patologije
Edwardsov sindrom je genetska bolest, koji je karakteriziran prisutnošću dodatnog kromosoma u ljudskom genomu. Da bismo razumjeli razloge koji uzrokuju vidljive manifestacije ove patologije, potrebno je saznati što su sami kromosomi i genetski materijal u cjelini. Svaka ljudska stanica ima jezgru, koja je odgovorna za pohranu i obradu genetskih informacija. Jezgra sadrži 46 kromosoma ( 23 para), koje su višestruko pakirane molekule DNA ( Deoksiribonukleinska kiselina). Ova molekula sadrži određene dijelove koji se nazivaju geni. Svaki gen je prototip specifičnog proteina u ljudskom tijelu. Ako je potrebno, stanica čita informacije iz ovog prototipa i proizvodi odgovarajući protein. Genski defekti dovode do proizvodnje abnormalnih proteina, koji su odgovorni za pojavu genetskih bolesti.
Par kromosoma sastoji se od dvije identične molekule DNA ( jedan je očinski, drugi je majčin), koji su međusobno povezani malim mostom ( centromera). Mjesto prianjanja dvaju kromosoma u paru određuje oblik cijele veze i njezin izgled pod mikroskopom.
Svi kromosomi pohranjuju različite genetske informacije (oko različite bjelančevine) i podijeljeni su u sljedeće skupine:
- skupina A uključuje 1 – 3 para kromosoma, koji su veliki u obliku slova X;
- skupina B uključuje 4-5 pari kromosoma, koji su također veliki, ali centromera leži dalje od središta, zbog čega oblik podsjeća na slovo X s središtem pomaknutim prema dolje ili gore;
- skupina C uključuje 6-12 parova kromosoma, koji u obliku nalikuju kromosomima skupine B, ali su im inferiorni u veličini;
- skupina D uključuje 13 - 15 parova kromosoma, koje karakterizira srednja veličina i položaj centromera na samom kraju molekula, što mu daje sličnost sa slovom V;
- skupina E uključuje 16-18 parova kromosoma, koje karakterizira mala veličina i središnji položaj centromera ( oblik slova X);
- skupina F uključuje 19-20 parova kromosoma, koji su nešto manji od kromosoma skupine E i sličnog oblika;
- skupina G uključuje 21-22 para kromosoma, koje karakterizira V-oblik i vrlo mala veličina.
Edwardsov sindrom odnosi se na takozvane kromosomske bolesti, kada problem nije defekt gena, već defekt cijele DNK molekule. Točnije, klasični oblik ove bolesti uključuje prisutnost dodatnog 18. kromosoma. Kariotip u takvim slučajevima označen je kao 47,XX, 18+ ( za djevojku) i 47,HY, 18+ ( za dječaka). Zadnja znamenka označava broj dodatnog kromosoma. Višak genetske informacije u stanicama dovodi do pojave odgovarajućih manifestacija bolesti, koje se zajednički nazivaju "Edwardsov sindrom". Dostupnost dodatnih ( treći) kromosom broj 18 dao je još jedan ( znanstveniji) naziv bolesti je trisomija 18.
Ovisno o obliku kromosomske greške, razlikuju se tri vrste ove bolesti:
- Potpuna trisomija 18. Puni ili klasični oblik Edwardsovog sindroma uključuje sve stanice u tijelu koje imaju dodatni kromosom. Ova varijanta bolesti javlja se u više od 90% slučajeva i najteža je.
- Djelomična trisomija 18. Djelomična trisomija 18 vrlo je rijedak fenomen ( ne više od 3% svih slučajeva Edwardsovog sindroma). S njim stanice tijela ne sadrže cijeli dodatni kromosom, već samo njegov fragment. Ovaj defekt može biti posljedica nepravilne podjele genetskog materijala, ali je vrlo rijedak. Ponekad je dio osamnaestog kromosoma vezan za drugu molekulu DNA ( uvodi se u njenu strukturu, izdužujući molekulu, ili se jednostavno "prilijepi" uz pomoć mosta). Naknadna dioba stanica dovodi do toga da tijelo ima 2 normalna kromosoma broj 18 i još neke gene iz tih kromosoma ( sačuvani fragment molekule DNA). U tom će slučaju broj urođenih mana biti znatno manji. Ne postoji višak svih genetskih informacija kodiranih u 18. kromosomu, već samo njegovog dijela. Bolesnici s djelomičnom trisomijom 18 imaju bolju prognozu nego djeca s punim oblikom, ali i dalje ostaju loša.
- Oblik mozaika. Mozaični oblik Edwardsovog sindroma javlja se u 5-7% slučajeva ove bolesti. Mehanizam njegovog izgleda razlikuje se od ostalih vrsta. Činjenica je da je ovdje defekt nastao nakon spajanja sperme i jaja. Obje gamete ( zametne stanice) u početku je imao normalan kariotip i nosio je po jedan kromosom svake vrste. Nakon fuzije nastala je stanica normalne formule 46,XX ili 46,XY. Došlo je do kvara u procesu diobe ove stanice. Kada je genetski materijal udvostručen, jedan od fragmenata dobio je dodatni 18. kromosom. Dakle, u određenoj fazi formiran je embrij, od kojih neke stanice imaju normalan kariotip ( na primjer, 46,XX), a dio je kariotip Edwardsovog sindroma ( 47,XX, 18+). Udio patoloških stanica nikada ne prelazi 50%. Njihov broj ovisi o tome u kojoj je fazi diobe početne stanice došlo do kvara. Što se kasnije to dogodi, manji će biti udio neispravnih stanica. Oblik je dobio ime zbog činjenice da sve stanice tijela predstavljaju svojevrsni mozaik. Neki od njih su zdravi, a neki imaju tešku genetsku patologiju. U ovom slučaju ne postoji obrazac u rasporedu stanica u tijelu, odnosno sve neispravne stanice se ne mogu lokalizirati samo na jednom mjestu kako bi se mogle ukloniti. Opće stanje Bolesnik je bolje nego kod klasičnog oblika trisomije 18.
Prema novijim istraživanjima, kromosom broj 18 sadrži 557 gena koji kodiraju najmanje 289 različitih proteina. U postotcima to je otprilike 2,5% ukupnog genetskog materijala. Poremećaji koje uzrokuje tako velika neravnoteža vrlo su ozbiljni. Nepravilna količina proteina određuje mnoge anomalije u razvoju različitih organa i tkiva. U slučaju Edwardsovog sindroma najčešće su zahvaćene kosti lubanje, neki dijelovi živčanog sustava, kardiovaskularni i genitourinarni sustav. Očigledno je to zbog činjenice da su geni koji se nalaze na ovom kromosomu povezani s razvojem ovih organa i sustava.
Dakle, glavni i jedini uzrok Edwardsovog sindroma je prisutnost dodatne molekule DNA. Najčešće ( u klasičnom obliku bolesti) nasljeđuje se od jednog od roditelja. Normalno, svaka gameta ( spermija i jajašce) sadrže 22 nesparena somatska kromosoma, plus jedan spolni kromosom. Žena uvijek djetetu prenosi standardni set 22+X, a muškarac može 22+X ili 22+Y. Time se određuje spol djeteta. Roditeljske spolne stanice nastaju diobom običnih stanica u dvije skupine. Normalno je matična stanica podijeljena na dva jednaka dijela, ali ponekad nisu svi kromosomi podijeljeni na pola. Ako se 18. par nije razdvojio na polovima stanice, jedno od jaja ( ili jedan od spermija) unaprijed će biti neispravan. Neće imati 23, već 24 kromosoma. Ako je ova stanica uključena u oplodnju, dijete će dobiti dodatni 18. kromosom.
Sljedeći čimbenici mogu utjecati na nepravilnu diobu stanica:
- Starost roditelja. Dokazano je da se vjerojatnost kromosomskih abnormalnosti povećava izravno proporcionalno dobi majke. Kod Edwardsovog sindroma ovaj odnos je manje izražen nego kod drugih sličnih patologija ( na primjer, Downov sindrom). Ali za žene starije od 40 godina, rizik od rođenja djeteta s ovom patologijom u prosjeku je 6-7 puta veći. Ova ovisnost o dobi oca opaža se u znatno manjoj mjeri.
- Pušenje i alkohol. Loše navike poput pušenja i zlouporabe alkohola mogu utjecati reproduktivni sustav ljudi, utječući na diobu zametnih stanica. Dakle, redovita uporaba ovih tvari ( kao i druge opojne droge) povećava rizik od nepravilne distribucije genetskog materijala.
- Uzimanje lijekova. Neki lijekovi ako se nepravilno uzimaju u prvom tromjesečju, mogu utjecati na diobu zametnih stanica i izazvati mozaični oblik Edwardsovog sindroma.
- Bolesti genitalnog područja. Prethodne infekcije s oštećenjima reproduktivni organi može utjecati na pravilnu diobu stanica. Oni povećavaju rizik od kromosomskih i genetskih bolesti općenito, iako slična istraživanja nisu provedena posebno za Edwardsov sindrom.
- Radijacija. Izlaganje genitalija X-zrakama ili drugom ionizirajućem zračenju može uzrokovati genetske mutacije. Takvi vanjski utjecaji posebno su opasni tijekom adolescencije, kada se dioba stanica događa najaktivnije. Čestice koje tvore zračenje lako prodiru u tkivo i podvrgavaju molekulu DNK nekoj vrsti "bombardiranja". Ako se to dogodi u vrijeme diobe stanica, rizik od kromosomske mutacije posebno je visok.
Kako izgledaju novorođenčad s Edwardsovim sindromom?
Kao što znate, Edwardsov sindrom može se dijagnosticirati prije rođenja, ali u većini slučajeva ova se bolest otkriva odmah nakon rođenja djeteta. Novorođenčad s ovom patologijom ima niz izraženih razvojnih anomalija, koje ponekad omogućuju da se odmah posumnja na točnu dijagnozu. Potvrda se provodi kasnije posebnom genetskom analizom. Novorođenčad s Edwardsovim sindromom ima sljedeće karakteristične razvojne abnormalnosti:
- promjena oblika lubanje;
- promjena oblika ušiju;
- anomalije razvoja nepca;
- klackalica;
- abnormalna duljina prstiju;
- promjena oblika donje čeljusti;
- spajanje prstiju;
- abnormalni razvoj genitalnih organa;
- fleksorni položaj ruku;
- dermatoglifski znakovi.
Promjena oblika lubanje
Tipičan simptom Edwardsovog sindroma je dolihocefalija. Tako se naziva karakteristična promjena u obliku glave novorođenčeta, koja se javlja i kod nekih drugih genetskih bolesti. Kod dolihocefala ( djece s ovim simptomom) duža i uža lubanja. Prisutnost ove anomalije precizno se potvrđuje posebnim mjerenjima. Odredite omjer širine lubanje u razini parijetalnih kostiju i duljine lubanje ( od izbočine iznad hrpta nosa do okcipitalne izbočine). Ako je dobiveni omjer manji od 75%, tada je dijete dolichocephalic. Ovaj simptom sam po sebi nije ozbiljan poremećaj. Ovo je samo jedna vrsta oblika lubanje koja se također nalazi kod apsolutno normalnih ljudi. Djeca s Edwardsovim sindromom u 80 - 85% slučajeva su izraziti dolihocefali, kod kojih se bez posebnih mjerenja može uočiti nesrazmjer duljine i širine lubanje. Druga varijanta abnormalnog razvoja lubanje je takozvana mikrocefalija, u kojoj je veličina glave kao cjeline premala u usporedbi s ostatkom tijela. Prije svega, ovo se ne odnosi na lubanju lica ( vilice, jagodice, očne duplje), odnosno lubanja u kojoj se nalazi mozak. Mikrocefalija je rjeđa u Edwardsovom sindromu od dolihocefalije, ali se također javlja s većom učestalošću nego kod zdravih ljudi.
Promjena oblika uha
Ako dolihocefalija može biti normalna varijanta, tada je patologija razvoja ušne školjke kod djece s Edwardsovim sindromom mnogo teža. U određenoj mjeri, ovaj simptom se opaža u više od 95% djece s punim oblikom ove bolesti. Kod mozaičnog oblika njegova je učestalost nešto manja. Pinna se obično nalazi niže nego u normalnih ljudi ( ponekad ispod razine očiju). Karakteristične izbočine hrskavice koja oblikuje ušnu školjku su slabo definirane ili ih nema. Režanj ili tragus također mogu biti odsutni ( malo izbočeno područje hrskavice ispred slušnog otvora). Sam zvukovod je obično sužen, au otprilike 20-25% ga uopće nema. Anomalije razvoja nepca
Palatinski nastavci gornje čeljusti stapaju se tijekom embrionalnog razvoja i formiraju tvrdo nepce. U djece s Edwardsovim sindromom ovaj proces često ostaje nedovršen. Na mjestu gdje se nalazi srednji šav kod normalnih ljudi ( jezikom se može napipati na sredini tvrdog nepca) imaju uzdužni prorez. Postoji nekoliko varijanti ovog kvara:
- rascjep mekog nepca ( stražnji, duboki dio nepca koji visi nad grlom);
- djelomično spajanje tvrdog nepca ( razmak se ne proteže kroz cijelu gornju čeljust);
- potpuno nespajanje tvrdog i mekog nepca;
- potpuna nesraštenost nepca i usne.
Ove razvojne mane su također poznate kao rascjep nepca, rascjep nepca i rascjep usne. Svi oni mogu se pojaviti izvan Edwardsovog sindroma, ali u djece s ovom patologijom njihova je učestalost posebno visoka ( gotovo 20% novorođenčadi). Mnogo češće ( do 65% novorođenčadi) imaju još jednu značajku poznatu kao visoko ili gotičko nebo. Može se svrstati u normalnu varijantu, budući da se javlja i kod zdravih ljudi.
Prisutnost rascjepa nepca ili gornje usne ne potvrđuje Edwardsov sindrom. Ova malformacija može se pojaviti s prilično visokom učestalošću i neovisno bez popratnih poremećaja drugih organa i sustava. Kako bi se ispravila ova anomalija, postoji niz standardnih kirurških intervencija.
Noga koja se ljulja
Tako se naziva karakteristična promjena na stopalu koja se uglavnom javlja u sklopu Edwardsovog sindroma. Njegova učestalost u ovoj bolesti doseže 75%. Defekt se sastoji od nepravilnog odnosa između talusa, kalkaneusa i navikularne kosti. Klasificira se kao ravan valgus deformacija stopala u djece. Izvana stopalo novorođenčeta izgleda ovako. Petni kvržica, na koju se oslanja stražnji dio stopala, strši unatrag. Luk može biti potpuno odsutan. To je lako primijetiti gledajući stopalo sa iznutra. Obično se ondje pojavljuje konkavna linija koja ide od pete do baze palca. Kod klackalice ova linija ne postoji. Stopalo je ravno ili čak konveksno. Zbog toga izgleda kao noge stolice za ljuljanje.
Nenormalna duljina prstiju
Djeca s Edwardsovim sindromom mogu imati abnormalne proporcije u duljini nožnih prstiju zbog promjena u strukturi stopala. Konkretno, govorimo o palcu, koji je inače najduži. U novorođenčadi s ovim sindromom, on je inferioran u duljini od drugog prsta. Ovaj nedostatak se može uočiti tek kada se prsti isprave i pažljivo pregledaju. S godinama, kako dijete raste, to postaje sve uočljivije. Budući da se haluks skraćuje prvenstveno u stopalima koja se ljuljaju, učestalost ovih simptoma u novorođenčadi je približno ista. Kod odraslih skraćivanje nožnog palca nema istu dijagnostičku vrijednost. Takav nedostatak može biti individualna karakteristika zdrave osobe ili posljedica utjecaja drugih čimbenika ( deformacije zglobova, bolesti kostiju, nošenje cipela koje ne pristaju pravilno). U tom smislu, ovaj znak treba smatrati mogućim simptomom samo u novorođenčadi u prisutnosti drugih razvojnih anomalija.
Promjena oblika donje čeljusti
Promjene u obliku donje čeljusti u novorođenčadi javljaju se u gotovo 70% slučajeva. Brada kod djece inače nije toliko stršena kao kod odraslih, ali je kod pacijenata s Edwardsovim sindromom previše uvučena. To se događa zbog nerazvijenosti donje čeljusti, što se naziva mikrognatija ( mikrogenija). Ovaj simptom javlja se i kod drugih urođenih bolesti. Nije tako rijetko pronaći odrasle osobe sa sličnim crtama lica. U nedostatku popratnih patologija, to se smatra varijantom norme, iako dovodi do nekih poteškoća. Novorođenčad s mikrognatijom obično brzo razvije sljedeće probleme:
- nemogućnost dugog držanja zatvorenih usta ( curenje sline);
- poteškoće s hranjenjem;
- kasni razvoj zuba i njihov pogrešan položaj.
Fuzija prstiju
Fuzija prstiju, ili znanstveno sindaktilija, opaža se u otprilike 45% novorođenčadi. Najčešće ova anomalija zahvaća nožne prste, no sindaktilija se javlja i na rukama. U blagim slučajevima, fuziju čini nabor kože poput kratke membrane. U težim slučajevima opaža se spajanje koštanog tkiva mostovima. Sindaktilija se ne javlja samo kod Edwardsovog sindroma, već i kod mnogih drugih kromosomskih bolesti. Ima i slučajeva da je ova mana u razvoju bila jedina, a inače se pacijent nije razlikovao od normalne djece. U tom smislu, fuzija prstiju samo je jedan od mogućih znakova Edwardsovog sindroma, koji pomaže u sumnji na dijagnozu, ali je ne potvrđuje.
Anomalije u razvoju genitalnih organa
Neposredno nakon rođenja, novorođenčad s Edwardsovim sindromom ponekad može doživjeti abnormalnosti u razvoju vanjskih genitalija. U pravilu se kombiniraju s nedostacima u razvoju cijelog genitourinarnog aparata, ali to se ne može utvrditi bez posebnih dijagnostičkih mjera. Najviše česte anomalije izvana vidljivi su nerazvijenost penisa kod dječaka i hipertrofija ( povećanje u veličini) klitoris kod djevojčica. Javljaju se u otprilike 15-20% slučajeva. Nešto rjeđe se može uočiti nenormalan položaj uretre ( hipospadija) ili odsutnost testisa u skrotumu kod dječaka ( kriptorhizam).Fleksibilni položaj ruku
Fleksorni položaj ruku je poseban raspored prstiju, uzrokovan ne toliko strukturnim poremećajima u području šake, koliko povećanim tonusom mišića. Pregibači prstiju i šake stalno su napeti, zbog čega palac i mali prst kao da pokrivaju ostale prste koji su pritisnuti uz dlan. Ovaj simptom se opaža u mnogim kongenitalnim patologijama i nije karakterističan posebno za Edwardsov sindrom. Međutim, ako se otkrije četkica ovog oblika, potrebno je pretpostaviti ovu patologiju. S njim se položaj fleksora prstiju opaža u gotovo 90% novorođenčadi. Dermatoglifski znakovi
Mnoge kromosomske abnormalnosti u novorođenčadi imaju karakteristične dermatoglifske promjene ( abnormalne šare i nabori na koži dlanova). S Edwardsovim sindromom neki se znakovi mogu otkriti u gotovo 60% slučajeva. Oni su važni uglavnom za preliminarnu dijagnozu mozaičnih ili parcijalnih oblika bolesti. Kod potpune trisomije 18 ne pribjegava se dermatoglifikaciji jer su druge, uočljivije razvojne anomalije dovoljne da se posumnja na Edwardsov sindrom. Glavni dermatoglifski znakovi Edwardsovog sindroma su:
- lukovi na vrhovima prstiju nalaze se češće nego kod zdravih ljudi;
- kožni nabor između posljednjeg ( čavao) i predzadnji ( medijan) falange prstiju su odsutne;
- 30% novorođenčadi ima tzv. poprečni utor na dlanu ( linija majmuna, linija majmuna).
Osim gore navedenih znakova, postoji i cijela linija moguće razvojne anomalije koje mogu pomoći u preliminarnoj dijagnozi Edwardsovog sindroma. Prema nekim podacima detaljnim vanjskim pregledom može se otkriti do 50 vanjskih znakova. Kombinacija gore navedenih najčešćih simptoma vrlo vjerojatno ukazuje da dijete ima ovu tešku patologiju. S mozaičnom verzijom Edwardsovog sindroma možda nema više anomalija, ali prisutnost čak jedne od njih indikacija je za poseban genetski test.
Kako izgledaju djeca s Edwardsovim sindromom?
Djeca s Edwardsovim sindromom obično razviju razne komorbiditete kako odrastaju. Njihovi se simptomi počinju javljati nekoliko tjedana nakon rođenja. Ovi simptomi mogu biti prva manifestacija sindroma, jer s varijantom mozaika, u rijetkim slučajevima, bolest može proći nezapaženo odmah nakon rođenja. Tada dijagnosticiranje bolesti postaje kompliciranije. Većina vanjskih manifestacija sindroma uočenih pri rođenju ostaju i postaju uočljivije. Riječ je o obliku lubanje, klackalici, deformaciji ušne školjke itd. Postupno im se počinju dodavati drugi vanjske manifestacije, što se nije moglo primijetiti odmah nakon rođenja. U ovom slučaju govorimo o znakovima koji se mogu pojaviti kod djece u prvoj godini života.
Djeca s Edwardsovim sindromom imaju sljedeće vanjske značajke:
- zaostajanje u tjelesnom razvoju;
- klupko stopalo;
- abnormalni tonus mišića;
- abnormalne emocionalne reakcije.
Usporen fizički razvoj
Kašnjenje u tjelesnom razvoju objašnjava se malom porođajnom težinom djeteta ( samo 2000 – 2200 g tijekom normalne trudnoće). Značajnu ulogu također igra genetski defekt, što ne dopušta svim tjelesnim sustavima da se normalno i skladno razvijaju. Glavni pokazatelji po kojima se procjenjuje rast i razvoj djeteta znatno su smanjeni.Zaostajanje djeteta možete primijetiti prema sljedećim antropometrijskim pokazateljima:
- visina djeteta;
- težina djeteta;
- opseg prsa;
- Opseg glave ( ovaj pokazatelj može biti normalan ili čak povećan, ali se na njega ne može pouzdati zbog kongenitalne deformacije lubanje).
Klubsko stopalo
Klubsko stopalo je posljedica deformacije kostiju i zglobova stopala, kao i nedostatka normalne kontrole od strane živčanog sustava. Djeca teško počinju hodati ( većina ne doživi ovu fazu zbog urođenih malformacija). Izvana, prisutnost klupskog stopala može se procijeniti po deformaciji stopala i abnormalnom položaju nogu u mirovanju.Abnormalni tonus mišića
Abnormalni tonus, koji pri rođenju uzrokuje fleksorni položaj šake, počinje se javljati u drugim mišićnim skupinama kako raste. Djeca s Edwardsovim sindromom najčešće imaju smanjenu snagu mišića, mlohavi su i nemaju normalan tonus. Ovisno o prirodi oštećenja središnjeg živčanog sustava, neke skupine mogu imati povećan tonus, što se očituje spastičnim kontrakcijama ovih mišića ( primjerice fleksori ruku ili ekstenzori nogu). Izvana se to očituje nedostatkom minimalne koordinacije pokreta. Ponekad spastične kontrakcije dovode do abnormalnog savijanja udova ili čak iščašenja.Abnormalne emocionalne reakcije
Odsutnost ili abnormalno izražavanje bilo kakvih emocija posljedica je abnormalnosti u razvoju pojedinih dijelova mozga ( najčešće cerebellum i corpus callosum). Ove promjene dovode do ozbiljne mentalne retardacije, koja se opaža kod sve djece s Edwardsovim sindromom bez iznimke. Izvana se niska razina razvoja očituje karakterističnim "odsutnim" izrazom lica i nedostatkom emocionalnog odgovora na vanjske podražaje. Dijete ne održava dobro kontakt očima ( ne prati kretanje prsta ispred očiju itd.). Nedostatak reakcije na oštre zvukove može biti posljedica oštećenja i živčanog sustava i slušnog aparata. Svi ovi znakovi otkrivaju se kako dijete raste u prvim mjesecima života.Kako izgledaju odrasli s Edwardsovim sindromom?
U velikoj većini slučajeva djeca rođena s Edwardsovim sindromom ne prežive do odrasle dobi. U punom obliku ove bolesti, kada je dodatni kromosom prisutan u svakoj stanici tijela, 90% djece umire prije dobi od 1 godine zbog ozbiljnih abnormalnosti u razvoju unutarnjih organa. Čak i uz kiruršku korekciju mogućih nedostataka i kvalitetnu njegu, njihovo je tijelo osjetljivije na zarazne bolesti. Tome pogoduju i poremećaji prehrane koji se javljaju kod većine djece. Sve to objašnjava najveću stopu smrtnosti kod Edwardsovog sindroma. Kod blažeg mozaičnog oblika, kada samo dio stanica u tijelu sadrži nenormalan skup kromosoma, stopa preživljavanja je nešto veća. Međutim, čak iu tim slučajevima samo nekoliko pacijenata preživi odraslu dob. Njihov izgled određen je kongenitalnim anomalijama koje su bile prisutne pri rođenju ( rascjep usne, deformirano uho itd.). Glavni simptom, prisutan kod sve djece bez iznimke, je teška mentalna retardacija. Nakon što je doživjelo odraslu dob, dijete s Edwardsovim sindromom je duboko mentalno retardirano ( IQ manji od 20, što odgovara najtežem stupnju mentalne retardacije). Općenito, medicinska literatura opisuje izolirane slučajeve u kojima su djeca s Edwardsovim sindromom preživjela do odrasle dobi. Zbog toga je skupljeno premalo objektivnih podataka da bi se o njima moglo govoriti vanjski znakovi ove bolesti kod odraslih.
Dijagnoza genetske patologije
Trenutno postoje tri glavne faze dijagnosticiranja Edwardsovog sindroma, od kojih svaka uključuje nekoliko moguće metode. Budući da je ova bolest neizlječiva, roditelji bi trebali obratiti pozornost na mogućnosti ovih metoda i iskoristiti ih. Većina pretraga provodi se u posebnim centrima za prenatalnu dijagnostiku, gdje je dostupna sva potrebna oprema za traženje genetskih bolesti. Međutim, čak i savjetovanje s genetičarom ili neonatologom može biti korisno. Dijagnoza Edwardsovog sindroma moguća je u sljedećim fazama:
- dijagnoza prije začeća;
- dijagnostika tijekom intrauterinog razvoja;
- dijagnoza nakon rođenja.
Dijagnoza prije začeća
Dijagnoza prije začeća djeteta je idealna opcija, ali, nažalost, u sadašnjoj fazi razvoja medicine, njegove mogućnosti su vrlo ograničene. Liječnici mogu koristiti nekoliko metoda kako bi sugerirali povećanu vjerojatnost rođenja djeteta s kromosomskim poremećajem, ali ništa više. Činjenica je da se kod Edwardsovog sindroma u principu ne mogu otkriti poremećaji kod roditelja. Defektna spolna stanica s 24 kromosoma samo je jedna od tisuća. Stoga je prije trenutka začeća nemoguće sa sigurnošću reći hoće li se dijete roditi s ovom bolešću.Glavne dijagnostičke metode prije začeća su:
- Obiteljska povijest. Obiteljska anamneza je detaljno ispitivanje oba roditelja o njihovom podrijetlu. Liječnika zanimaju svi slučajevi nasljednih ( a posebno kromosomske) bolesti u obitelji. Ako se barem jedan od roditelja sjeća slučaja trisomije ( Edwardsov, Downov, Patauov sindrom), to uvelike povećava vjerojatnost da ćete imati bolesno dijete. Međutim, rizik još uvijek nije veći od 1%. Uz ponovljene slučajeve ovih bolesti kod predaka, rizik se višestruko povećava. U biti, analiza se svodi na konzultacije s neonatologom ili genetičarom. Roditelji unaprijed mogu pokušati prikupiti detaljnije informacije o svojim precima ( po mogućnosti 3 – 4 koljena). To će povećati točnost ove metode.
- Detekcija čimbenika rizika. Glavni čimbenik rizika koji objektivno povećava rizik od kromosomskih abnormalnosti je dob majke. Kao što je gore spomenuto, za majke nakon 40 godina, vjerojatnost da će imati dijete s Edwardsovim sindromom višestruko se povećava. Prema nekim izvješćima, nakon 45 godina ( majčina dob) gotovo svaka peta trudnoća popraćena je kromosomskom patologijom. Većina njih završava pobačajem. Ostali čimbenici uključuju prethodne zarazne bolesti, kronična bolest, loše navike. Međutim, njihova je uloga u dijagnozi znatno manja. Ova metoda također ne daje točan odgovor na pitanje hoće li dijete s Edwardsovim sindromom biti začeto.
- Genetska analiza roditelja. Ako su prethodne metode bile ograničene na intervjuiranje roditelja, onda je genetska analiza punopravna studija koja zahtijeva posebnu opremu, reagense i kvalificirane stručnjake. Od roditelja se uzima krv iz koje se laboratorijski izoliraju leukociti. Nakon tretmana posebnim tvarima, kromosomi u fazi diobe postaju jasno vidljivi u tim stanicama. Na taj način se sastavlja kariotip roditelja. U velikoj većini slučajeva to je normalno ( s kromosomskim abnormalnostima koje se ovdje mogu otkriti, vjerojatnost prokreacije je zanemariva). Osim toga, pomoću posebnih markera ( fragmenti molekularnih lanaca) Mogu se otkriti dijelovi DNA s neispravnim genima. Međutim, ono što se ovdje neće naći nisu kromosomske abnormalnosti, već genetske mutacije koje ne utječu izravno na vjerojatnost Edwardsovog sindroma. Dakle, genetska analiza roditelja prije začeća, unatoč složenosti i visokoj cijeni, također ne daje jasan odgovor o prognozi ove patologije.
Dijagnoza tijekom fetalnog razvoja
U razdoblju intrauterinog razvoja postoji nekoliko metoda koje mogu izravno ili neizravno potvrditi prisutnost kromosomske patologije u fetusu. Točnost ovih metoda mnogo je veća, budući da se liječnici ne bave roditeljima, već samim fetusom. Za proučavanje su dostupni i sam embrij i njegove stanice s vlastitom DNK. Ova faza se također naziva prenatalna dijagnoza i najvažnija je. U ovom trenutku možete potvrditi dijagnozu, upozoriti roditelje o prisutnosti patologije i, ako je potrebno, prekinuti trudnoću. Ako se žena odluči roditi, a novorođenče je živo, tada će liječnici imati priliku unaprijed se pripremiti kako bi mu pružili potrebnu njegu.Glavne metode istraživanja u okviru prenatalne dijagnoze su:
- Ultrazvuk ( Ultrazvuk) . Ova metoda je neinvazivna, odnosno ne uključuje oštećenje tkiva majke ili fetusa. Potpuno je siguran i preporučuje se svim trudnicama u sklopu prenatalne dijagnostike ( neovisno o njihovoj dobi ili povećanom riziku za kromosomske bolesti). Standardni program pretpostavlja da ultrazvuk treba učiniti tri puta ( u 10 – 14, 20 – 24 i 32 – 34 tjednu trudnoće). Ako liječnik posumnja na mogućnost kongenitalnih malformacija, može se provesti neplanirani ultrazvuk. Na Edwardsov sindrom može ukazivati zaostajanje u veličini i težini fetusa, velika količina amnionske tekućine i vidljive razvojne anomalije ( mikrocefalija, deformacija kostiju). Ovi poremećaji vrlo vjerojatno ukazuju na teške genetske bolesti, ali Edwardsov sindrom se ne može definitivno potvrditi.
- Amniocenteza. Amniocenteza je citološki ( stanični) analiza amnionske tekućine. Liječnik pažljivo uvodi posebnu iglu pod kontrolom ultrazvučnog aparata. Punkcija se vrši na mjestu gdje nema petlji pupkovine. Pomoću štrcaljke uzima se količina amnionske tekućine potrebna za studiju. Zahvat se može raditi u svim tromjesečjima trudnoće, no optimalno razdoblje za dijagnosticiranje kromosomskih poremećaja je razdoblje nakon 15. tjedna trudnoće. Stopa komplikacija ( sve do spontanog pobačaja) iznosi do 1%, pa se zahvat ne smije provoditi bez indikacija. Nakon prikupljanja amnionske tekućine, dobiveni materijal se obrađuje. Te tekućine sadrže stanice s površine bebine kože koje sadrže uzorke njegove DNK. Oni su ti koji se testiraju na prisutnost genetskih bolesti.
- Kordocenteza. Kordocenteza je najinformativnija metoda prenatalne dijagnoze. Nakon anestezije i pod kontrolom ultrazvučnog aparata, liječnik posebnom iglom probija žilu koja prolazi kroz pupkovinu. Tako se dobije uzorak krvi ( do 5 ml) dijete u razvoju. Tehnika izvođenja analize slična je onoj za odrasle. Ovaj materijal se može ispitati s velikom točnošću na razne genetske abnormalnosti. To uključuje kariotipizaciju fetusa. Ako postoji dodatni 18. kromosom, možemo govoriti o potvrđenom Edwardsovom sindromu. Ovaj test se preporučuje nakon 18. tjedna trudnoće ( optimalno 22 – 25 tjedana). Učestalost mogućih komplikacija nakon kordocenteze je 1,5 – 2%.
- Biopsija korionskih resica. Korion je jedna od embrionalnih membrana koje sadrže stanice s genetskom informacijom fetusa. Ova studija uključuje punkciju maternice pod anestezijom kroz prednji trbušni zid. Pomoću posebnih pinceta za biopsiju uzima se uzorak tkiva za analizu. Zatim se provodi standardna genetska studija dobivenog materijala. Kariotipizacija se radi za dijagnosticiranje Edwardsovog sindroma. Optimalno razdoblje za izvođenje biopsije korionskih resica smatra se 9-12 tjedana trudnoće. Stopa komplikacija je 2 – 3%. Glavna prednost koja ga razlikuje od ostalih metoda je brzina dobivanja rezultata ( u roku od 2 – 4 dana).
Dijagnoza nakon rođenja
Dijagnoza Edwardsovog sindroma nakon rođenja je najlakša, najbrža i najtočnija. Nažalost, u ovom trenutku već je rođeno dijete s teškom genetskom patologijom, učinkovito liječenje koji u naše vrijeme još ne postoji. Ako bolest nije otkrivena u fazi prenatalne dijagnoze ( ili relevantne studije nisu provedene), tada se sumnja na Edwardsov sindrom javlja odmah nakon rođenja. Beba je obično u terminu ili čak u terminu, ali je njena težina još uvijek ispod prosjeka. Osim toga, neke od gore spomenutih urođenih mana su vrijedne pažnje. Ako se uoče, radi se genetsko testiranje za potvrdu dijagnoze. Djetetu se uzima krv na analizu. Međutim, u ovoj fazi potvrđivanje prisutnosti Edwardsovog sindroma nije glavni problem.Glavni zadatak pri rađanju djeteta s ovom patologijom je otkrivanje abnormalnosti u razvoju unutarnjih organa, što obično dovodi do smrti u prvim mjesecima života. Većina ljudi ih traži dijagnostičke procedure odmah nakon rođenja.
Koriste se za otkrivanje nedostataka u razvoju unutarnjih organa sljedeće metode istraživanje:
- ultrazvuk trbušne šupljine;
- amniocenteza, kordocenteza i dr.) predstavljaju određeni rizik od komplikacija i ne izvode se bez posebnih indikacija. Glavne indikacije su prisutnost slučajeva kromosomskih bolesti u obitelji i dob majke iznad 35 godina. Dijagnostički i zbrinjavajući program za pacijenticu u svim fazama trudnoće može po potrebi mijenjati liječnik.
Prognoza za djecu s Edwardsovim sindromom
S obzirom na višestruke razvojne poremećaje koji su svojstveni Edwardsovom sindromu, prognoza za novorođenčad s ovom dijagnozom gotovo je uvijek nepovoljna. Statistički podaci ( iz raznih nezavisnih studija) kažu da više od polovice djece ( 50 – 55%
) ne prežive do tri mjeseca starosti. Manje od deset posto beba uspije proslaviti svoj prvi rođendan. Ona djeca koja dožive stariju dob imaju ozbiljnih zdravstvenih problema i zahtijevaju stalnu njegu. Za produljenje života, kompleks kirurške operacije na srcu, bubrezima ili drugim unutarnjim organima. Korekcija urođenih mana i stalna kvalificirana njega u biti su jedino liječenje. U djece s klasični oblik Edwardsov sindrom ( potpuna trisomija 18) praktički nema šanse za normalno djetinjstvo ili bilo kakav dug život. Kod djelomične trisomije ili mozaičnog oblika sindroma prognoza je nešto bolja. Prosječni životni vijek produžava se na nekoliko godina. To se objašnjava činjenicom da razvojne anomalije u blažim oblicima ne dovode tako brzo do smrti djeteta. Međutim, glavni problem, odnosno ozbiljna mentalna retardacija, zajednički je svim pacijentima bez iznimke. Dolaskom u adolescenciju nema šanse za potomstvo ( pubertet obično ne nastupa), niti na mogućnost rada ( čak i mehanički, koji ne zahtijeva posebne vještine). Postoje posebni centri za skrb o djeci s prirođenim bolestima, gdje se pacijentima s Edwardsovim sindromom pruža skrb i, ako je moguće, pospješuje njihov intelektualni razvoj. Uz dovoljan trud liječnika i roditelja, dijete koje živi više od godinu dana može naučiti smiješiti se, reagirati na pokret, samostalno održavati položaj tijela ili jesti ( u nedostatku nedostataka probavnog sustava). Dakle, još uvijek se uočavaju znakovi razvoja.
Visoka stopa smrtnosti dojenčadi s ovom bolešću objašnjava se velikim brojem malformacija unutarnjih organa. Nevidljivi su odmah pri rođenju, ali su prisutni kod gotovo svih pacijenata. U prvim mjesecima života djeca obično umiru od srčanog ili respiratornog zastoja.
Najčešće se razvojni nedostaci uočavaju u sljedećim organima i sustavima:
- mišićno-koštani sustav ( kostiju i zglobova, uključujući i lubanju);
- kardiovaskularni sustav;
- središnji živčani sustav;
- probavni sustav;
- genitourinarni sustav;
- druge povrede.
Mišićno-koštani sustav
Glavni nedostaci u razvoju mišićno-koštanog sustava su abnormalni položaj prstiju i zakrivljenost stopala. U zglobu kuka noge su spojene tako da se koljena gotovo dodiruju, a stopala gledaju malo u stranu. Nije neuobičajeno da djeca s Edwardsovim sindromom imaju neobično kratku prsnu kost. To deformira cijeli prsni koš i stvara probleme s disanjem koji se pogoršavaju kako rastu, čak i ako sama pluća nisu zahvaćena.Defekti u razvoju lubanje uglavnom su kozmetički. Međutim, nedostaci poput rascjepa nepca, rascjepa usne i visokog nepca stvaraju ozbiljne poteškoće s hranjenjem djeteta. Često, prije operacija za ispravljanje tih nedostataka, dijete se prenosi na parenteralnu prehranu (u obliku kapaljki s hranjivim otopinama). Druga mogućnost je korištenje gastrostomske cijevi, posebne cijevi kroz koju hrana ide izravno u želudac. Njegova instalacija zahtijeva zasebnu kiruršku intervenciju.
Općenito, malformacije mišićno-koštanog sustava ne predstavljaju izravnu prijetnju životu djeteta. Međutim, neizravno utječu na njegov rast i razvoj. Učestalost takvih promjena u bolesnika s Edwardsovim sindromom je oko 98%.
Kardiovaskularni sustav
Malformacije kardiovaskularnog sustava vodeći su uzrok smrti u ranom djetinjstvu. Činjenica je da se takva kršenja javljaju u gotovo 90% slučajeva. Najčešće ozbiljno ometaju proces transporta krvi kroz tijelo, što dovodi do ozbiljnog zatajenja srca. Većina srčanih patologija može se ispraviti kirurški, ali ne može svako dijete proći tako složenu operaciju.Najčešće anomalije kardiovaskularnog sustava su:
- nesvrstan interatrijski septum;
- nezatvaranje interventrikularnog septuma;
- spajanje listića ventila ( ili, obrnuto, njihova nerazvijenost);
- koarktacija ( sužavanje) aorta.
središnji živčani sustav
Najkarakterističnija mana središnjeg živčanog sustava je nerazvijenost corpus callosuma i cerebeluma. Ovo je razlog za najviše razna kršenja, uključujući mentalnu retardaciju, koja se opaža u 100% djece. Osim toga, poremećaji na razini mozga i leđne moždine uzrokuju abnormalni tonus mišića i sklonost grčevima ili spastičnim kontrakcijama mišića.Probavni sustav
Učestalost defekata probavnog sustava kod Edwardsovog sindroma je do 55%. Najčešće, ove razvojne anomalije predstavljaju ozbiljnu prijetnju životu djeteta, jer mu ne dopuštaju da normalno apsorbira. hranjivim tvarima. Prehrana zaobilazeći prirodne probavne organe uvelike slabi tijelo i pogoršava stanje djeteta.Najviše česti poroci razvoja iz probavnog sustava su:
- Meckelov divertikulum ( slijepo crijevo u tanko crijevo );
- atrezija jednjaka ( prerastanje njegovog lumena, zbog čega hrana ne prolazi u želudac);
- bilijarna atrezija ( nakupljanje žuči u mjehuru).
Genitourinarni sustav
Najozbiljniji nedostaci sa strane genitourinarni sustav povezan s oštećenom funkcijom bubrega. U nekim slučajevima opaža se atrezija uretera. Bubreg s jedne strane može biti dupliciran ili spojen sa susjednim tkivima. Ako je filtracija oslabljena, otrovni otpadni produkti se s vremenom počinju nakupljati u tijelu. Osim toga, može doći do povišenja krvnog tlaka i poremećaja u radu srca. Ozbiljne abnormalnosti u razvoju bubrega predstavljaju izravnu prijetnju životu.Ostala kršenja
Drugi mogući poremećaji u razvoju su kile ( umbilikalni, ingvinalni) . Također se mogu otkriti hernije diska kralježnice, što će dovesti do neuroloških problema. Ponekad se uočava mikroftalmija u očima ( mala veličina očne jabučice).Kombinacija ovih razvojnih nedostataka unaprijed određuje visoku smrtnost dojenčadi. U većini slučajeva, ako se Edwardsov sindrom dijagnosticira rano u trudnoći, liječnici će preporučiti pobačaj iz medicinskih razloga. No, konačnu odluku donosi sam pacijent. Unatoč ozbiljnosti bolesti i lošoj prognozi, mnogi se radije nadaju najboljem. No, nažalost, u skoroj budućnosti ne očekuju se velike promjene u metodama dijagnosticiranja i liječenja Edwardsovog sindroma.
