Жіночі проблеми, чи чомусь лікар просить більше їсти. Лікарська інтоксикація - лікування препаратами з динатрію фолінат

Динатрія фолінат – активна речовина, антидот антагоністів фолієвої кислоти, що застосовується для лікування отруєнь окремими лікарськими засобаминаприклад, метотрексатом.

Фармакологічна дія

Фолієва кислота є вкрай важливою речовиною, що регулює процеси протікання значної кількості біохімічних процесів, що несуть важливу метаболічну роль. Зокрема, вона бере участь у реакціях біосинтезу пуринових основ, піримідинових нуклеотидів та інших біологічно активних компонентів, без яких неможливо уявити нормальну роботупереважної більшості живих організмів.

Антагоністи фолієвої кислоти часто складають основи терапевтичного впливу на пацієнта за наявності таких захворювань як гострі лейкози, злоякісні новоутворенняорганів травної системи, рак матки та деяких інших недугах

Динатрія фолінат, будучи похідним фолієвої кислоти, здатний зменшувати вплив на організм антагоністів даної речовини, сприяючи відновленню реакцій синтезу нуклеїнових кислот, заповнюючи дефіцит цього біологічно активного компонента, пригнічуючи токсичну дію деяких лікарських сполук

При внутрішньовенне введення, під впливом окремих ферментів, фолінат динатрію трансформується в 5-метилтетрагідрофолієву кислоту, яка є активним метаболітом.

У подальших реакціях 5-метилтетрагідрофолієва кислота трансформується до фолієвої кислоти, яка включається до відповідного пулу, і спрямовується на задоволення актуальних потреб організму.

У процесі перетворення динатрію фолінату синтезуються й інші метаболіти, що не мають вираженої біохімічної активності, які виводяться за допомогою органів системи виділення.

Динатрія фолінат швидко проникає через більшість тканинних бар'єрів. Присутність цієї речовини визначається в грудному молоці, амніотичної та гематоенцефалічної рідини Ця обставина накладає серйозні обмеження використання препаратів, містять цей компонент.

Лікарська речовина не схильна до кумуляції (накопичення). З огляду на це, випадки передозування динатрію фолінату не зафіксовані. Крім того, немає даних і про наявність токсичної дії на організм пацієнта.

Показання до застосування

Призначення препаратів здійснюється у таких випадках:

Лікування інтоксикації організму метотрексатом, піриметаміном та іншими антагоністами фолієвої кислоти;
Профілактика інтоксикації організму антагоністами фолієвої кислоти;
Як частина комплексного лікуванняокремих онкологічних захворювань.

Використання препаратів, що містять фолінат динатрію, можливе тільки після всебічного обстеження пацієнта. Застосування таких засобів має здійснюватися лише за участю досвідченого фахівця.

Протипоказання до застосування

Призначення фармзасобів є неприпустимим за наявності наступних станів:

Анемічні стани, в основі яких лежить дефіцит ціанокобаламіну;
Вагітність та лактація.

Крім того, протипоказаний засіб при індивідуальної нестерпності.

Застосування та дозування

Препарати випускаються у вигляді розчинів і повинні вводиться внутрішньовенно струминно або інфузійно. Дозування слід розраховувати виходячи із показань до застосування та тяжкості стану пацієнта. Як правило, для цього слід використовувати спеціальні таблиці, які враховують вміст метотрексату у плазмі пацієнта.

Зазвичай рекомендована доза становить від 100 до 500 міліграм препарату в розрахунку на 1 квадратний метр шкірних покривів. У вкрай тяжких випадках дозування може становити до 15 г. Тривалість лікування визначається лікарем.

Побічна дія

Внаслідок відсутності токсичності препарати динатрію фолінату майже не мають побічних ефектів. У досить поодиноких випадкахможливий розвиток алергічних реакційу вигляді висипу на шкірі, анафілактичних проявів тощо.

Ще рідше виникають диспепсичні розладиу вигляді діареї, нудоти, блювання, здуття, бурчання в животі та розлитої хворобливості.

особливі вказівки

Призначення препаратів слід здійснювати якнайшвидше після встановлення діагнозу отруєння антагоністами фолієвої кислоти. При тривалій токсичній дії метотрексату ефективність препаратів значно знижується.

У пацієнтів, які отримують антиепілептичне лікування, можливе збільшення частоти нападів. Це зумовлено зниженням концентрації протисудомних препаратіву крові. При необхідності лікар повинен актуалізувати дозування відповідних лікарських засобів.

Введення ліків слід поєднувати з гідратацією пацієнта. Зазвичай на добу рекомендується вводити три літри рідини, що має сприяти усуненню закислення сечі та якнайшвидшому виведенню антагоністів фолієвої кислоти.

Препарати, що містять динатрію фолінат

Ця речовина міститься в наступних фармакологічні засоби: Фолінієва кислота, .

Висновок

Ми говорили про те, як і чим лікується лікарська інтоксикація – лікування препаратами з динатрію фолінатом. Лікування отруєнь метотрексатом, як це вже згадано раніше, слід здійснювати якомога раніше. Тільки в цьому випадку токсичний впливбуде мінімально виражено і в більшості випадків вдасться уникнути тяжких наслідківінтоксикації.

Будьте здорові!

Тетяна, www.сайт
Google

– Шановні наші читачі! Будь ласка, виділіть знайдену помилку та натисніть Ctrl+Enter. Напишіть нам, що не так.
- Залишіть, будь ласка, свій коментар нижче! Просимо Вас! Нам важливо знати Вашу думку! Дякую! Дякуємо Вам!

Антагоністи фолієвої кислоти

Метотрексат(Methotrexate) – аналог фолієвої кислоти; незворотно інгібує дигідрофолатредуктазу і таким чином порушує перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту. У зв'язку з цим порушується утворення пуринових основ, тимідилату і, відповідно, синтез ДНК та поділ клітин. Метотрексат має протипухлинні, імуносупресорні та протизапальні властивості.

Призначають метотрексат внутрішньо, внутрішньовенно та внутрішньом'язово при раку сечового міхура, хоріонепітеліома матки, гострий лімфобластному лейкозі. У відносно низьких дозах метотрексат застосовують при ревматоїдний артритяк протизапальний та імуносупресорний засіб.

Побічні ефектиметотрексату:

– виразковий стоматит;

- Гастрит;

– діарея;

- Пригнічення кісткового мозку(лейкопенія, тромбоцитопенія);

- Нефротоксичність.

Для зменшення побічних ефектів метотрексату призначають кальцію фолінат(Calcium folinate; лейковорин кальцій; citrovorum factor; фолінієва кислота; Ν-5-формілтетрагідрофолат) – антидот антагоністів фолієвої кислоти, який у присутності метотрексату може перетворюватися на коензими без перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолат. Так як нормальні клітини, на відміну від клітин пухлин, здатні концентрувати фолінієву кислоту, призначення кальцію фолінату – попереджати загибель непухлинних клітин від токсичної діїметотрексату; перешкоджає гнітючій дії на кістковий мозок. На тлі кальцію фолінату можливе підвищення дози метотрексату. Застосовують кальцію фолінат внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Аналоги пуринів

Меркаптопурін(Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тіоаналог гіпоксантину, який є попередником аденіну та гуаніну. Конкурує з гіпоксантином та гуаніном за гіпоксаденінгуанінфосфорибозилтрасферазу і таким чином порушує синтез нуклеотидів. Препарат призначають внутрішньо при гострих лейкозах, хронічному мієлолейкозі, хоріонепітеліома матки.

Тіогуанін(Tioguanine) – антиметаболіт пуринів; за структурою та механізмом дії подібний до меркаптопурину. Чинить вибірковий вплив на клітини кісткового мозку. Призначають внутрішньо при гострих лейкозах, еритреміях.

Побічна діямеркаптопурину та тіогуаніну – пригнічення кісткового мозку.

Флударабін(Fludarabine) інгібує ДНК-полімеразу та порушує синтез ДНК. Інгібує РНК-полімеразу та порушує синтез білків. Вводять внутрішньовенно при хронічному лімфолейкозі.

Аналоги піримідину

Фторурацил(Ftoruracil; 5-флуороурацил) у клітинах пухлини перетворюється на 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, який інгібує тимідилатсинтетазу і таким чином порушує синтез ДНК. Фторурацил вводять внутрішньовенно при раку стравоходу, шлунка, підшлункової залози, товстої та прямої кишки, шийки матки.

Побічні ефекти: пригнічення кісткового мозку, виразки слизової оболонки порожнини рота та шлунково-кишкового тракту.

Тегафур(Tegafur; фторафур) - проліки; в організмі перетворюється на 5-фторурацил, який інгібує тимідилатсинтетазу та урацилсинтетазу, що беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот. Препарат призначають внутрішньо при раку шлунка, товстої та прямої кишки.

Капецитабін(Capecitabine) у тканині пухлини під впливом тимідинфосфорилази перетворюється на 5-фторурацил, активність якого у пухлини в 4 рази вища, ніж у здорових тканинах. Призначають внутрішньо при раку молочної залози та товстої кишки.

Цитарабін(Cytarabine) - цитозину арабінозід. Інгібує ДНК-полімеразу. Чинить вплив на лейкоцити (фосфорилювання цитарабіну відбувається найбільш інтенсивно в мієлобластах, лімфобластах і лімфоцитах). Вводять внутрішньовенно при гострих лейкозах, лімфогранульоматозі.

Відомі антагоністи і біосинтезу, і утилізації фолієвої кислоти. Про історію відкриття антибактеріальних сульфаніламідів- типових представниківантагоністів її біосинтезу, вже говорилося в розд. 2.1 та 6.3.1.

У 1940 р. Woods показав, що антибактеріальна дія стрептоциду визначається його конкуренцією з природним метаболітом - пара-амінобензойної кислотою (ПАБ) (9.7). Згодом було встановлено, що цей процес здійснюється на ділянці ферменту дигідрофолатсинтетази, яка використовує ПАБ для побудови молекули дигідрофолієвої кислоти (2.14).

Фермент помилково приймає стрептоцид за свій нормальний субстрат через велику схожість їх електронної та просторової структури. ПАБ має рКа = 4,9 і не є

амфотерним біполярним іоном, як гліцин; мабуть, біологічно активна форма- її аніон (9.7). Стрептоцид – помітно більше слабка кислота(рКа=10,3) і тому малоіонізований при фізіологічних значеннях pH. Первинні аміногрупи обох речовин малоосновні (рКа 2,5 та 2,6 відповідно) та неоіонізовані при фізіологічно активних значеннях pH. Розміри аніону ПАБ (2.12) та неіонізованої молекули стрептоциду (2.13) майже однакові. Обидві молекули плоскі, в обох первинна аміногрупа знаходиться в параположенні до електроноакцепторної групи. Таким чином, перелічені факти говорять про високий ступінь подібності двох молекул і, отже, про можливість прояву біологічної активностімолекула аналога. Зазначені розміри обговорюваних речовин мало змінюються при іонізації.

пара-Аміїобензойна кислота (ПАБ)

Після введення стрептоциду (9.2) клінічну практикубули зроблені спроби модифікувати його молекулу з метою створення більш активних аналогів. Було виявлено, що найбільш придатні для цього ті сульфаніламіди, у яких радикал R в молекулі (9.8) є гетероцик-j личне кільце. Bell і Roblin (1942) показали, що це підвищує ступінь кислотної іонізації і що сульфаніламіди, повністю іонізовані при pH 7, а отже, найбільш подібні до ПАБ, є найсильнішими антибактеріальними агентами (розд. 10.5). Сульфаніламіди, не здатні до кислотної іонізації, також можуть чинити антибактеріальну дію (наприклад, дифенілсульфон, сульгін), проте вона завжди значно слабша, ніж у сульфаніламідів, що легко іонізуються. Так мінімальна інгібуюча концентрація сульфазину по відношенню до Е. coli становить 1,02 мкмоль/л, що приблизно. 100 разів нижче, ніж стрептоциду. Це узгоджується з більшою легкістю іонізації сульфазину (рКа = 6,5), 75% якого перетворюється на аніон при pH 7. У всіх цих N-заміщених сульфаніламідах радикал R, пов'язаний з атомом азоту, виведений з площини решти молекули і, отже, він не може бути перешкодою для адсорбції її на рецепторі, в нормі займаному аніоном ПАБ (9.7).

Вибірковість антибактеріальної діїсульфаніламідів пов'язана з тим, що ссавці не здатні синтезувати дигідрофолієву кислоту і отримують її з їжею. В той же час патогенні бактеріїне можуть поглинати екзогенну дигідрофолієву кислоту і, отже, вразливі до дії сульфаніламідів, які інгібують її синтез.

Сульфапіридин , перший сульфаніламід з гетероциклічним заступником, незабаром був витіснений сульфатиазолом, який у свою чергу був замінений трьома більш вибірковими сульфопіримідинами, представленими в табл. 2.5 (т. 1). Ці пероральні препарати стали широко застосовуватися при лікуванні великої кількостібактеріальних інфекцій

В даний час антибактеріальні сульфаніламіди зазвичай використовують як уроантисептики, наприклад, при захворюваннях, що викликаються Е. coli і Proteus mirabilis. Їх призначають також при нокардіозах легень або ступнів, трахом очей, венеричних лімфогранулемах, герпетичних дерматитах. Велике їх значення для профілактики стрептококових інфекційу схильних до них хворих, а також для запобігання рецидивам ревматичних запалень.

Антибактеріальні сульфаніламіди можна розділити на два основні класи: (а) швидко виводяться з організму і (б) довго циркулюють у кровотоку. Найбільш вживані сполуки класу (а): 1) сульфазин, М"-(піримідин-2-іл) сульфаніламід (9.9), фактично є еталонним з'єднанням, з яким порівнюють всі інші (сферу його застосування розширює його здатність проникати в терапевтичних концентраціях у спинномозкову рідину); 2) сульфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилізоксазол-5-іл)суль-фаніламідпрепарат широкого спектрудії, що відрізняється більш високою порівняно з сульфадіазин концентрацією в сечі; 3) сульфаметоксазол (9.11), що має досить великий для цього класу період напіврозпаду, - один з кращих препаратівзавдяки його синергізму з триметопримом (розд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) і 5) сульфаметизол (9.13) найбільш переважні як уроантисептики через короткий період напіврозпаду в кровотоку і відсутність здатності до специфічного накопичення.

Сульфаніламіди класу (а) так само, як і їх ацетил-похідні, на які вони завжди перетворюються хоча б частково, повинні швидко виводитися з організму і відповідно мати високу розчинність у сечі. Застосування препаратів, що не відповідають цим вимогам, може створювати загрозу життю хворих. Так, у 40-х роках було зареєстровано багато смертельних випадків внаслідок блокади нирок, спричиненої прийомом сульфатіазолу. Проблеми такого роду не виникають із сульфаніламідами класу (б), тобто з тими, висока концентраціяяких у крові зберігається так довго, що для досягнення ефекту часто буває достатньо одноразового їхнього прийому. Основний недолік цих препаратів - тривалість ними побічних реакційіноді до декількох днів. Найбільш небезпечними негативними реакціями на ці препарати є синдром Стівенса – Джонса та різноманітні еритремії, які хоч і рідко, але можуть бути смертельними. Найбільш широко застосовують наступні препаратицього класу: 1) сульфапіридазин (9.14)-N"- (6-метоксипіридазин-З-

іл) сульфаніламід; 2) сульфаметоксидіазин, N"- (5-метоксипіримідин-2-іл) сульфаніламід; 3) сульфаметопіразин, N"-(3-Me- токсипіразин-2-іл) сульфаніламід (9.15); 4) сульфадиметоксин, 1М"-(3,6-диметоксипіримідин-4-іл) сульфаніламід; 5) суль-фадоксин, N"-(5,6-диметоксипіримідин-4-іл) сульфаніламід - один з найменш токсичних сульфаніламідів, широко застосовуваний спільно з діамінопірімідіном для досягнення послідовного блокування (розд. 9.6). Крім того, в особливих випадкахзастосовують: сульфазин срібла (зовні при важких опіках), сульфацетамід натрію (9.16) ( очні інфекції), сульфапіридин ( герпетичні дерматити), сульфазалазин (коліти) та фталілсульфатіазол (перед операціями для придушення кишкової флори).

Фактори, що визначають розподіл сульфаніламідних препаратів, обговорюються у розд. 10.5.

Відомі багато аналогів ПАБ, які не є сульфаніламідами. З них найбільш широко застосовують діафенілсульфон (9.17)-основний препарат для лікування прокази. Деякі з препаратів цього типу не містять атома сірки, але мають необхідну просторову та електронну подобу ПАБ. Наприклад, введення атома хлору в положення 2 або 3 ПАБ призводить до утворення активного антагоніста ПАБ. Діамінобензил (2.15) у кілька разів активніший антибактеріальний препарат, ніж стрептоцид, але його ефект оборотний під дією ПАБ. До того ж пара-амінобензоларсонова кислота - атоксил (6.2) має типову сульфаніламідну дію. Хоча взагалі миш'якові кислоти не є антибактеріальними препаратами, атоксил є винятком, оскільки він досить близький до ПАБ як за геометричними, так і за електронними параметрами і може бути її конкурентом.

o=s=o

Деафенілсульфон

Для того, щоб речовина могла взаємодіяти з дигідрофолатсинтетазою замість ПАБ, необхідні дві умови. Перша і дуже істотна речовина повинна містити первинну ароматичну аміногрупу. У пара-положення замість N-групи можна вводити тільки такі, які в організмі легко розпадатися і вивільняти первинну аміногрупу. Очевидно, що азогрупи або азометинові угруповання на відміну від ациламіно-або алкіламіногруп розщеплюються саме таким чином, наприклад, у сульфахризоїдині (3.30) . Друга умова - молекула повинна містити негативно заряджену групу, розташовану в пара-положенні до аміногрупи і на тій самій відстані, що і в ПАБ. Значення відстані між аміно- та електронегативною групою для прояву антагоністичних властивостей можна проілюструвати на прикладі 4-аміно-4"-сульфонамідодифенілу (9.18), який не володіє цими властивостями.

Мафенід (4-амінометилбензолсульфонамід) (9.19), структурної формулищо нагадує стрептоцид, - високоосновна речовина, що володіє специфічною активністюпо
по відношенню до Clostridia (що викликає газову гангрену). Препарат не є антагоністом ПАБ і, мабуть, не відіграє жодної ролі у метаболізмі фолієвої кислоти.

Багато з широко застосовуваних препаратів, що містять сульфаніламідні групи, не належать до антибактеріальним засобамоскільки при їх створенні не прагнули аналогії з ПАБ; одні з них – діуретики (розд. 9.4.7), інші – антидіабетичні агенти (розд. 12.4).

Відомі антагоністи і біосинтезу, і утилізації фолієвої кислоти. Про історію відкриття антибактеріальних сульфаніламідів-типових представників антагоністів її біосинтезу, вже йшлося в розд. 2.1 та 6.3.1.

У 1940 р. Woods показав, що антибактеріальна дія стрептоциду визначається його конкуренцією з природним метаболітом – пара-амінобензойною кислотою (ПАБ) (9.7). Згодом було встановлено, що цей процес здійснюється на ділянці ферменту дигідрофолатсинтетази, яка використовує ПАБ для побудови молекули дигідрофолієвої кислоти (2.14).

Фермент помилково приймає стрептоцид за свій нормальний субстрат через велику схожість їх електронної та просторової структури. ПАБ має рК а =4,9 і є амфотерним біполярним іоном, як гліцин; мабуть, біологічно активна форма - її аніон (9.7). Стрептоцид - помітно слабкіша кислота (рК а =10,3) і тому малоіонізований при фізіологічних значеннях pH. Первинні аміногрупи обох речовин малоосновні (рКа 2,5 і 2,6 відповідно) та неоіонізовані при фізіологічно активних значеннях pH. Розміри аніону ПАБ (2.12) та неіонізованої молекули стрептоциду (2.13) майже однакові. Обидві молекули плоскі, в обох первинна аміногрупа знаходиться в параположенні до електроноакцепторної групи. Таким чином, перелічені факти говорять про високий ступінь подібності двох молекул і, отже, про можливість прояву біологічної активності молекулою аналога. Зазначені розміри обговорюваних речовин мало змінюються при іонізації.

Після введення стрептоциду (9.2) у клінічну практику було здійснено спроби модифікувати його молекулу з метою створення більш активних аналогів. Було виявлено, що найбільш придатні для цього ті сульфаніламіди, у яких радикал R в молекулі (9.8) є гетероцик 7 лічне кільце. Bell і Roblin (1942) показали, що це підвищує ступінь кислотної іонізації і що сульфаніламіди, повністю іонізовані при pH 7, а отже, найбільш подібні до ПАБ, є найсильнішими антибактеріальними агентами (розд. 10.5). Сульфаніламіди, не здатні до кислотної іонізації, також можуть чинити антибактеріальну дію (наприклад, дифенілсульфон, сульгін), проте вона завжди значно слабша, ніж у сульфаніламідів, що легко іонізуються. Так мінімальна інгібуюча концентрація сульфазину по відношенню до Е. coli становить 1,02 мкмоль/л, що приблизно. 100 разів нижче, ніж стрептоциду. Це узгоджується з більшою легкістю іонізації сульфазину (рКа = 6,5), 75% якого перетворюється на аніон при pH 7. У всіх цих N-заміщених сульфаніламідах радикал R, пов'язаний з атомом азоту, виведений з площини решти молекули і, отже, він не може бути перешкодою для адсорбції її на рецепторі, в нормі займаному аніоном ПАБ (9.7).

Вибірковість антибактеріальної дії сульфаніламідів пов'язана з тим, що ссавці не здатні синтезувати дигідрофолієву кислоту та отримують її з їжею. У той же час патогенні бактерії не можуть поглинати екзогенну дигідрофолієву кислоту і, отже, уразливі до дії сульфаніламідів, які інгібують її синтез.

Сульфапіридин , перший сульфаніламід з гетероциклічним заступником, незабаром був витіснений сульфатиазолом, який у свою чергу був замінений трьома більш вибірковими сульфопіримідинами, представленими в табл. 2.5 (т. 1). Ці пероральні препарати стали широко застосовуватись при лікуванні великої кількості бактеріальних інфекцій.

В даний час антибактеріальні сульфаніламіди зазвичай використовують як уроантисептики, наприклад, при захворюваннях, що викликаються Е. coli і Proteus mirabilis. Їх призначають також при нокардіозах легень або ступнів, трахом очей, венеричних лімфогранулемах, герпетичних дерматитах. Велике їх значення для профілактики стрептококових інфекцій у схильних до них хворих, а також для запобігання рецидивам ревматичних запалень.

Антибактеріальні сульфаніламіди можна розділити на два основні класи: (а) швидко виводяться з організму і (б) довго циркулюють у кровотоку. Найбільш вживані сполуки класу (а): 1) сульфазин, Ы"-(піримідин-2-іл) сульфаніламід (9.9), фактично є еталонним з'єднанням, з яким порівнюють всі інші (сферу його застосування розширює його здатність проникати в терапевтичних концентраціях у спинномозковій рідині); 2) сульфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилізоксазол-5-іл)сульфаніламідпрепарат широкого спектра дії, що відрізняється більш високою в порівнянні з сульфадіазином концентрацією в сечі; 3) сульфаметоксазол (9.11), що має досить великий для цього класу період напіврозпаду, - один з кращих препаратів завдяки його синергізму з триметопримом (розд.

9.6); 4) сульфацитин (9.12) і 5) сульфаметизол (9.13) найбільш переважні як уроантисептики через короткий період напіврозпаду в кровотоку і відсутність здатності до специфічного накопичення.

Стрептоцид (аніон) (R=H)

у формулі (9.8):

Сульфаніламіди класу (а) так само, як і їх ацетил-похідні, на які вони завжди перетворюються хоча б частково, повинні швидко виводитися з організму і відповідно мати високу розчинність у сечі. Застосування препаратів, що не відповідають цим вимогам, може створювати загрозу життю хворих. Так, у 40-х роках було зареєстровано багато смертельних випадків внаслідок блокади нирок, спричиненої прийомом сульфатіазолу. Проблеми такого роду не виникають із сульфаніламідами класу (б), тобто з тими, висока концентрація яких у крові зберігається так довго, що для досягнення ефекту часто буває достатньо одноразового їх прийому. Основний недолік цих препаратів - тривалість побічних реакцій, що викликаються ними, іноді до декількох днів. Найбільш небезпечними негативними реакціями на ці препарати є синдром Стівенса – Джонса та різноманітні еритремії, які хоч і рідко, але можуть бути смертельними. Найбільш широко застосовують такі препарати цього класу: 1) сульфапіридазин (9.14) - N"-(6-метоксипіридазин-З-іл) сульфаніламід; ) сульфаніламід; 3) сульфаметопіразин, N"-(3-Me- токсипіразин-2-іл) сульфаніламід (9.15); 4) сульфадиметок

син, N"-(3,6-диметоксипіримідин-4-іл) сульфаніламід; 5) суль-фадоксин, N"- (5,6-диметоксипіримідин-4-іл) сульфаніламід - один з найменш токсичних сульфаніламідів, широко застосовується спільно з діамінопірімідіном для досягнення послідовного блокування (розд. 9.6). Крім того, в особливих випадках застосовують: сульфазин срібла (зовні при важких опіках), сульфацетамід натрію (9.16) (очні інфекції), сульфапіридин (герпетичні дерматити), сульфазалазин (коліти) та фталілсульфатіазол (перед операціями для пригнічення кишків).

Фактори, що визначають розподіл сульфаніламідних препаратів, обговорюються у розд. 10.5.

Відомі багато аналогів ПАБ, які не є сульфаніламідами. З них найбільш широко застосовують діафенілсульфон (9.17)-основний препарат для лікування прокази. Деякі з препаратів цього типу не містять атома сірки, але мають необхідну просторову та електронну подобу ПАБ. Наприклад, введення атома хлору в положення 2 або 3 ПАБ призводить до утворення активного антагоніста ПАБ. Діамінобензил (2.15) у кілька разів активніший антибактеріальний препарат, ніж стрептоцид, але його ефект оборотний під дією ПАБ. До того ж пара-амінобензоларсонова кислота - атоксил (6.2) має типову сульфаніламідну дію. Хоча взагалі миш'якові кислоти не є антибактеріальними препаратами, атоксил є винятком, оскільки він досить близький до ПАБ як за геометричними, так і за електронними параметрами і може бути її конкурентом.

Для того, щоб речовина могла взаємодіяти з дигідрофолатсинтетазою замість ПАБ, необхідні дві умови. Перша і дуже істотна речовина повинна містити первинну ароматичну аміногрупу. У пара-положення замість N-групи можна вводити тільки такі, які в організмі легко розпадатися і вивільняти первинну аміногрупу. Очевидно, що азогрупи або азометинові угруповання на відміну від ациламіно-або алкіламіногруп розщеплюються саме таким чином, наприклад, у сульфахризоїдині (3.30) . Друга умова - молекула повинна містити негативно заряджену групу, розташовану в пара-положенні до аміногрупи і на тій самій відстані, що і в ПАБ. Значення відстані між аміно- та електронегативною групою для прояву антагоністичних властивостей можна проілюструвати на прикладі 4-аміно-4"-сульфонамідодифенілу (9.18), який не володіє цими властивостями.

Мафенід (4-амінометилбензолсульфонамід) (9.19), за структурною формулою нагадує стрептоцид, - високоосновна речовина, що володіє специфічною активністю по

по відношенню до Clostridia (що викликає газову гангрену). Препарат не є антагоністом ПАБ і, мабуть, не відіграє жодної ролі у метаболізмі фолієвої кислоти.

Багато з широко застосовуваних препаратів, що містять сульфаніламідні групи, не належать до антибактеріальних засобів, оскільки при їх створенні не прагнули аналогії з ПАБ; одні з них – діуретики (розд. 9.4.7), інші – антидіабетичні агенти (розд. 12.4).

Метотрексат(Methotrexate) – аналог фолієвої кислоти; незворотно інгібує дигідрофолатредуктазу і таким чином порушує перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту. У зв'язку з цим порушується утворення пуринових основ, тимідилату і, відповідно, синтез ДНК та поділ клітин. Метотрексат має протипухлинні, імуносупресорні та протизапальні властивості.

Призначають метотрексат внутрішньо, внутрішньовенно та внутрішньом'язово при раку сечового міхура, хоріонепітеліомі матки, гострому лімфобластному лейкозі. У відносно низьких дозах метотрексат застосовують при ревматоїдному артриті як протизапальний та імуносупресорний засіб.

Побічні ефекти метотрексату:

- виразковий стоматит;

- Гастрит;

– діарея;

- пригнічення кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія);

- Нефротоксичність.

Для зменшення побічних ефектів метотрексату призначають кальцію фолінат(Calcium folinate; лейковорин кальцій; citrovorum factor; фолінієва кислота; Ν-5-формілтетрагідрофолат) – антидот антагоністів фолієвої кислоти, який у присутності метотрексату може перетворюватися на коензими без перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолат. Оскільки нормальні клітини, на відміну клітин пухлин, здатні концентрувати фолінієву кислоту, призначення кальцію фолината – попереджати загибель непухлинних клітин від токсичної дії метотрексата; перешкоджає гнітючій дії на кістковий мозок. На тлі кальцію фолінату можливе підвищення дози метотрексату. Застосовують кальцію фолінат внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Аналоги пуринів

Меркаптопурін(Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тіоаналог гіпоксантину, який є попередником аденіну та гуаніну. Конкурує з гіпоксантином та гуаніном за гіпоксаденінгуанінфосфорибозилтрасферазу і таким чином порушує синтез нуклеотидів. Препарат призначають внутрішньо при гострих лейкозах, хронічному мієлолейкозі, хоріонепітеліомі матки.

Тіогуанін(Tioguanine) – антиметаболіт пуринів; за структурою та механізмом дії подібний до меркаптопурину. Чинить вибірковий вплив на клітини кісткового мозку. Призначають внутрішньо при гострих лейкозах, еритреміях.

Побічна дія меркаптопурину та тіогуаніну – пригнічення кісткового мозку.

Флударабін(Fludarabine) інгібує ДНК-полімеразу та порушує синтез ДНК. Інгібує РНК-полімеразу та порушує синтез білків. Вводять внутрішньовенно при хронічному лімфолейкозі.

Аналоги піримідину

Фторурацил(Ftoruracil; 5-флуороурацил) у клітинах пухлини перетворюється на 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, який інгібує тимідилатсинтетазу і таким чином порушує синтез ДНК. Фторурацил вводять внутрішньовенно при раку стравоходу, шлунка, підшлункової залози, товстої та прямої кишки, шийки матки.

Побічні ефекти: пригнічення кісткового мозку, виразки слизової оболонки порожнини рота та шлунково-кишкового тракту.

Тегафур(Tegafur; фторафур) - проліки; в організмі перетворюється на 5-фторурацил, який інгібує тимідилатсинтетазу та урацилсинтетазу, що беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот. Препарат призначають внутрішньо при раку шлунка, товстої та прямої кишки.

Капецитабін(Capecitabine) у тканині пухлини під впливом тимідинфосфорилази перетворюється на 5-фторурацил, активність якого у пухлини в 4 рази вища, ніж у здорових тканинах. Призначають внутрішньо при раку молочної залози та товстої кишки.

Цитарабін(Cytarabine) - цитозину арабінозід. Інгібує ДНК-полімеразу. Чинить вплив на лейкоцити (фосфорилювання цитарабіну відбувається найбільш інтенсивно в мієлобластах, лімфобластах і лімфоцитах). Вводять внутрішньовенно при гострих лейкозах, лімфогранульоматозі.

Побічна дія – пригнічення кісткового мозку.

Гемцитабін(Gemcitabine) – аналог цитарабіну. Метаболіти гемцитабіну вбудовуються в ДНК та порушують її синтез. Препарат вводять внутрішньовенно при раку підшлункової залози (препарат вибору), не дрібноклітинному ракулегені, рак сечового міхура. .

Алтретамін(Altretamin; гексален) – препарат, метаболіти якого утворюють ковалентні зв'язки із ДНК. Призначають внутрішньо при раку яєчника.

Речовини рослинного походженнята їх синтетичні похідні

До речовин рослинного походження відносяться:

1) алкалоїди барвінку рожевого- вінбластин, вінкрістин, винорелбін;

2) алкалоїди підофілу щитовидного– подофіллотоксин, етопозид, теніпозид;

3) таксани(отримують із продуктів обробки голок тиса) – паклітаксел, доцетаксел;

4) камптотеципи (похідні алкалоїдів Campotheca acuminata)- Топотекан, іринотекан.

Алкалоїди барвінку рожевого

Алкалоїди барвінку рожевого(Vinca алкалоїди) – вінбластин, вінкрістин, винорелбін – перешкоджають полімеризації тубуліна та сприяють його деполімеризації; у зв'язку з цим порушують утворення та функції мікротубул у клітинах пухлин і таким чином перешкоджають поділу клітин.

Вінбластін(Vinblastine; розевин) вводять внутрішньовенно при лімфомах, раку яєчка, а також при лімфогранульоматозі, хронічних лейкозах, раку легені, нирки, сечового міхура, яєчника, при хоріонепітеліомі матки, саркомі Капоші

Побічні ефекти: мієлосупресія, парестезія.

Винорелбін(Vinorelbine; навельбін) – напівсинтетичне похідне вінбластину. Вводять внутрішньовенно при недрібноклітинному раку легені, раку молочної залози.

Вінкрістін(Vincristine) вводять внутрішньовенно при раку легені, сечового міхура, яєчника, хоріонепітеліомі матки, гострих лейкозах, лімфомах.

Побічні ефекти: периферичні нейропатії (порушення функцій мікротубул у периферичних нервових волокнах).

Алкалоїди підофілу щитовидного

Алкалоїди подофіла щитовидного та їх похідні інгібують топізомеразу-II (ДНК-гіраза) і таким чином перешкоджають реплікації ДНК та мітозу.

Подофіллотоксин(Podophyllotoxin) - алкалоїд підофілу. Застосовують при зовнішніх гострокінцевих кондиломах. Розчин препарату наносять на кондиломи.

Етопозид(Etoposide) – напівсинтетичне похідне підофіллотоксину. Препарат вводять внутрішньовенно при раку легені, шлунка, яєчника, яєчка; лімфогранульоматозі.

Побічна дія:

– пригнічення кісткового мозку;

- алопеція;

- Алергічні реакції.

Теніпозид(Teniposide) – похідне подофіллотоксину. Вводять внутрішньовенно при раку легені, сечового міхура; лімфогранульоматозі, гострих лейкозах.

Таксани

Паклітаксел(Paclitaxel; таксол) одержують з кори тихоокеанського тиса (Taxus baccata). Стимулює складання дефектних мікротубул з тубулінових димерів, перешкоджає деполімеризації тубуліну (стабілізує структуру мікротубул) і таким чином перешкоджає мітозу.

Вводять паклітаксел внутрішньовенно при недрібноклітинному раку легені, раку яєчника, молочної залози, при саркомі Капоші у хворих на СНІД.

Побічна дія – нейтропенія.

Доцетаксел(Docetaxel; таксотер) - напівсинтетичне похідне з'єднання, що отримується з голок європейського тиса. Про структуру і вплив схожий з паклитакселом.

Доцетаксел вводять внутрішньовенно при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку яєчника.

Побічні ефекти:

– пригнічення кісткового мозку;

- нейротоксичність;

- Реакції гіперчутливості.

Камптотецини

Камптотецин – алкалоїд дерева Campotheca acuminata; інгібітор топізомерази-1 (фермент, що бере участь у суперспіралізації ДНК).

Топотекан(Topotecan) – напівсинтетичний аналог камптотецину. Препарат вводять внутрішньовенно при дрібноклітинному раку легені та раку яєчника.

Іринотекан(Irinotecan; кампто) – напівсинтетичне похідне камптотецину. Вводять внутрішньовенно при раку шлунка, підшлункової залози, товстої та прямої кишки.

Побічні ефекти каптотецинів:

– пригнічення кісткового мозку;