Primjeri fenotipske manifestacije genskih mutacija. Nasljedne ljudske bolesti

Malformacije kraniofacijalne regije zauzimaju 3. mjesto među ostalim vrstama kongenitalnih anomalija. Prema stručnjacima Svjetske zdravstvene organizacije (1999.), oko 7% živorođene djece ima urođene mane i deformacije kraniofacijalne regije. Među kongenitalnim kraniofacijalnim deformacijama oko 30% su kraniosinostoze. Od svih sindromskih oblika kraniosinostoze, najčešći je, prema mišljenju velike većine stručnjaka, Apertov sindrom. U domaćoj literaturi, nažalost, često se mogu naći nepotpuni, a ponekad i kontradiktorni podaci o ovaj sindrom. D. Leibek i C. Olbrich ukazuju na sljedeće karakteristike Apertov sindrom: disostoza kostiju lubanje, preuranjena sinostoza kruničnog šava (akrocefalija, lubanja poput visokog vrha), sagitalnog šava (skafocefalija) ili drugih šavova; dismorfija lubanje lica: očni hipertelorizam, široki korijen nosa, nos poput proreza, ravne orbite, egzoftalmus; kožna ili koštana sindaktilija, obično bilateralna; rijetko - polidaktilija. Prethodno su radioulnarna sinostoza, sinostoza velikih zglobova, posebno lakta, haluks varus, malformacije kralješaka, aplazija akromioklavikularnih zglobova, visoko nepce, rascjep uvule, analna atrezija, atrofija vidnog živca, mentalna retardacija i nizak rast smatrani neobveznima. znakovi.

L. O. Badalyan, u svom radu posvećenom opisu kliničkih manifestacija različitih sindroma, napominje da se Apertov sindrom očituje promjenom oblika glave (akrocefalija) i polisindaktilijom, palci stopala su povećani u veličini, postoje dodatni veliki prsti, mentalni razvoj nije poremećen.

Davanje kliničke karakterizacije Apertov sindrom, Kh. A. Kalmakarov, N. A. Rabukhina, V. M. Bezrukov primjećuju da Apertov sindrom, koja kombinira kraniofacijalnu disostozu s akrocefalijom i sindaktilijom, ima mnogo toga zajedničkog s Crouzonovom disostozom. Za razliku od Crouzonove disostoze, kod ove vrste diskranije uočena je rana sinostoza kranijalnih šavova. Ovaj proces uključuje sve kranijalne šavove, s izuzetkom koronarnih. Stoga se rast odvija pretežno u visinu, lubanja poprima oblik tornja i ostaje uska u anteroposteriornom i poprečnom smjeru. Čelo i potiljak su široki i ravni. Kao i kod Crouzonove disostoze, postoji izraženi egzoftalmus zbog smanjenja dubine orbite i očni hipertelorizam zbog povećanja veličine etmoidnog labirinta. Gornja čeljust je nedovoljno razvijena, odnosi denticije su poremećeni, ali se sami zubi razvijaju normalno. Na Apertov sindrom Prisutna je karakteristična deformacija vjeđa – blago su podignute i čine nabore koji podupiru očne jabučice. Također se opaža ptoza gornji kapci i strabizam, spljoštenost nosa. Mentalni razvoj pacijenata s ovim sindromom obično nije poremećen, ali se primjećuje vrlo oštra emocionalna razdražljivost. Tipična je fuzija nekoliko prstiju gornjih ili donjih ekstremiteta.

S.I. Kozlova i koautori ukazuju na to Apertov sindrom karakteriziraju promjene u lubanji - sinostoza različite težine, uglavnom koronarnih šavova, u kombinaciji s sfenoetmoidomaksilarnom hipoplazijom baze lubanje; promjene lica - ravno čelo, očni hipertelorizam, antimongoloidni oblik očiju; udubljeni hrbat nosa, prognatizam, potpuno srastanje 2.-5. prstiju na rukama i nogama.

I.R. Lazovskis opisuje Apertov sindrom kao kompleks nasljednih anomalija (autosomno dominantno nasljeđivanje): disostoza lubanje - preuranjena sinostoza kruničnog šava (s formiranjem akrocefalije), lambdoidna sutura (sa skafocefalijom), često preuranjena sinostoza svih šavova; dismorfija lubanje lica: očni hipertelorizam, prošireni korijen nosa, ravne orbite, izbočene oči (egzoftalmus); kožna ili koštana sindaktilija, obično bilateralna, rjeđe - polidaktilija; povremeno se opaža sinostoza radijalnih i ulnarnih kostiju i velikih zglobova, ankiloza zglob lakta, abnormalnosti kralježnice, visoko nebo, rascjep uvule, oftalmoplegija, smanjen vid; atrezija anus, mentalna retardacija, patuljast rast.

Sve ove proturječne informacije predstavljene u domaćim izvorima stvaraju određenu zabunu i kompliciraju izbor odgovarajuće metode liječenja. Uglavnom, podaci vezani uz ovu temu nalaze se u stranim izvorima.

Kliničke manifestacije Apertova sindroma

Glavne kliničke manifestacije sindroma akrocefalosindaktilije, opisanog od strane francuskog liječnika E. Aperta 1906. godine i nazvanog po njemu, bile su sljedeće: kraniosinostoza, hipoplazija srednja zona lice, simetrična sindaktilija šaka i stopala koja zahvaća 2.-4. prste.

U Sjedinjenim Državama prevalencija se procjenjuje na 1 na 65 000 (otprilike 15,5 na 1 000 000) živorođene djece. Blank je opisao prikupljeni materijal od 54 pacijenta rođena u Velikoj Britaniji. Podijelio je pacijente u dvije kliničke kategorije: "tipičnu" akrocefalosindakteliju, na koju je primijenio naziv "Aperov sindrom", i drugi oblici pomiješani opća grupa kao “atipična” akrocefalosindaktilija. Značajka koja razlikuje ove tipove je "srednji prst", koji se sastoji od nekoliko prstiju (obično 2.-4.), s jednim zajedničkim noktom, uočenim kada Apertov sindrom i nije pronađen u drugoj grupi. Od ova 54 pacijenta, 39 ih je imalo Apertov sindrom. Frekvencija Apertov sindrom procijenio je kao 1 od 160 000 živorođene djece. Cohen i dr. ispitivali su prevalenciju rađanja s Apertov sindrom u Danskoj, Italiji, Španjolskoj i dijelom u SAD-u. Ukupni broj omogućio je izvođenje procijenjene učestalosti rođenja Apertov sindrom- otprilike 15,5 na 1.000.0000 živorođene djece. Ova brojka je otprilike dvostruko veća od rezultata drugih studija. Czeizel i suradnici izvijestili su o učestalosti rođenja pacijenata s Apertov sindrom u Mađarskoj je iznosio 9,9 na 1.000.000 živorođene djece. Tolarova i suradnici izvijestili su da je kalifornijski program praćenja kongenitalnih bolesti identificirao 33 novorođenčadi s Apertov sindrom. Podaci su dopunjeni s 22 slučaja prijavljena iz Centra za kraniofacijalne malformacije (San Francisco). Incidencija određena ovim podacima bila je 31 slučaj na 12,4 milijuna živorođene djece. Bolesnici s Apertovim sindromom čine 4,5% svih slučajeva kraniosinostoze. Većina slučajeva je sporadična i posljedica je novih mutacija, no u literaturi se opisuju obiteljski slučajevi s puna penetracija. Weech je opisao majku i kćer, Van den Bosch je, prema Blanku, uočio tipičnu sliku kod majke i sina. Rollnick je opisao oboljelog oca i kćer, pružajući prvi primjer prijenosa bolesti s očeve strane. Ove činjenice upućuju na autosomno dominantan način nasljeđivanja.

Azijati imaju najveću prevalenciju sindroma - 22,3 na milijun živorođene djece, Španjolci, naprotiv, imaju najmanju - 7,6 na milijun živorođene djece. Nitko od istraživača nije identificirao povezanost sa spolom.

Apertov sindrom obično se dijagnosticira u ranoj dobi zbog postnatalnih nalaza kraniosinostoze i sindaktilije. Sindrom karakterizira prisutnost primarnih promjena u lubanji već pri rođenju, ali konačna formacija patološkog oblika javlja se tijekom prve tri godine života. Mnogi pacijenti imaju poteškoće s disanjem na nos zbog smanjenja veličine nazofarinksa i hoana, a također mogu postojati poteškoće s prolaskom zraka kroz dušnik zbog kongenitalna anomalija trahealne hrskavice, što može dovesti do rana smrt. Mogući su glavobolja i povraćanje - znakovi pojačanog intrakranijalni tlak, osobito u slučajevima kada je nekoliko šavova uključeno u proces. Čini se da genealoška povijest nije toliko važna, budući da je većina slučajeva rođenja djece s ovim sindromom sporadična.

Fenotipski znakovi Apertova sindroma

Kraniofacijalna regija. Najčešća je koronarna kraniosinostoza koja dovodi do akrocefalije, brahicefalije i turibrahikefalije. Sagitalni, lambdoidni i frontalno-bazični šavovi također su podložni sinostozi. Rijetka anomalija lubanje u obliku trolista nalazi se u otprilike 4% dojenčadi. Baza lubanje je smanjena i često asimetrična, prednja lubanjska jama je vrlo kratka. Prednja i stražnja fontanela su povećane i nisu zatvorene. Središnja linija kalvarija može imati zjapeći defekt koji se proteže od područja glabele preko područja metopskog šava do prednje fontanele, kroz područje sagitalnog šava do stražnjeg fontanela. Označeno: očni hipertelorizam, egzorbitizam, male orbite, nadvišenje izbočine obrva. Na dijelu očiju zamjećuju se: egzoftalmus, "slomljene obrve", palpebralne fisure, strabizam, ambliopija, atrofija vidnog živca i (rijetko) dislokacija očne jabučice, smanjenje pigmenta, kongenitalni glaukom, reverzibilni gubitak vida. Most nosa je često udubljen. Nos je kratak spljoštenog dorzuma i širokog vrha sa stenozom ili atrezijom koana, duboke nazolabijalne bore, moguća je devijacija nosne pregrade. Postoji hipoplazija srednjeg dijela lica - gornja čeljust je hipoplastična, zigomatski lukovi su kratki, zigomatične kosti male. U tom smislu primjećuje se relativni prognatizam mandibule. Usta u mirovanju su trapezoidnog oblika. Visoko zasvođeno nepce, rascjep mekog nepca i uvula uočeni su u 30% slučajeva. Tvrdo nepce je kraće od normalnog meko nebo- dulji i deblji, maksilarni zubni luk ima V-oblik. Mogu postojati izbočeni gornji zubi, sjekutići u obliku lopatice, prekobrojni zubi i istaknuti alveolarni grebeni. Bolesnici imaju nisko postavljene uši i veliku vjerojatnost gubitka sluha u budućnosti (sl. 1, 2).

Udovi i kostur. Jedna od glavnih manifestacija sindroma je sindaktilija šaka i stopala koja zahvaća 2., 3. i 4. prst. Rjeđe su u proces uključeni 1. i 5. prst (slika 3). Proksimalne falange palčevišake i stopala su skraćeni, distalni imaju trapezoidni oblik. Prilikom studiranja Apertov sindrom Wilkie et al modificirali su Uptonovu (1991.) klasifikaciju sindaktilije. Na Apertov sindrom središnja tri prsta uvijek su podložna sindaktiliji. Tip 1 - palac i dio 5. prsta su odvojeni od sraslih prstiju; kod tipa 2 samo je palac odvojen od “srednjeg prsta”; kod tipa 3 su svi prsti srasli. Slično tome, sindaktilija nožnih prstiju može uključivati ​​tri bočna nožna prsta (tip 1), ili 2. do 5. nožni prst s odvojenim nožnim palcem (tip 2), ili može biti kontinuirana (tip 3). Cohen i Kreiborg proučavali su 44 para ruku i 37 pari nogu pacijenata s Apertovim sindromom koristeći kliničke, radiografske i dermatoglifske tehnike, a također su pregledali i histološke uzorke gornji udovi mrtvorođeni fetus u 31. tjednu trudnoće. Predložili su da je razlika između akrocefalosindaktilije i akrocefalopolisindaktilije pogrešna i da bi se upotreba ovih izraza trebala napustiti. Istraživači su također istaknuli da kada Apertov sindrom Patologija gornjih ekstremiteta uvijek je izraženija od donjih. Spajanje karpalnih kostiju s distalnim falangama nema svoj pandan na stopalu. Moguće su i druge patološke promjene na udovima: radijalna devijacija kratkih i širokih palaca, zbog promijenjene proksimalne falange - brahidaktilija; ograničena pokretljivost u ramenom zglobu, ograničena pokretljivost lakatnog zgloba s otežanom pronacijom i supinacijom, ograničena pokretljivost u zglob koljena, aplazija ili ankiloza zglobova ramena, lakta i kuka. Jedna od relativno čestih skeletnih anomalija u Apertov sindrom je kongenitalna fuzija kralježaka. Kleiborg i suradnici otkrili su da je fuzija vratnih kralješaka uočena u 68% pacijenata s Apertov sindrom: pojedinačne fuzije u 37% i višestruke fuzije u 31%. Najtipičnija fuzija bila je C5-C6. Nasuprot tome, fuzija u vratnoj kralježnici pojavljuje se u samo 25% bolesnika s Crouzonovim sindromom i najčešće je zahvaćena C2-C3. Kleiborg i suradnici zaključili su da je fuzija C5-C6 češća u Apertov sindrom, i C2-C3 za Crouzonov sindrom, koji pomaže razlikovati ove dvije bolesti. Rtg pregled vratne kralježnice je obavezan prije anestezije za ove bolesnike. Schauerte i St-Aubin pokazali su da se progresivna sinostoza uočava ne samo u lubanjskim šavovima, već iu kostima nogu, ruku, zapešća i vratne kralježnice te su predložili termin "progresivna sinostoza sa sindaktilijom" kao najadekvatniji izraz koji odražava klinička slika.

Koža. Prema nekim izvješćima, za Apertov sindrom karakteriziraju elementi okulokutanog albinizma (plava kosa i blijeda boja koža). Cohen i Kreiborg opisali kožne manifestacije u 136 slučajeva sindroma. U svih su pacijenata našli hiperhidrozu. Također su opisali akneiformne elemente koji su posebno česti na licu, prsima, leđima i rukama. Osim toga, moguće su manifestacije hipopigmentacije i hiperkeratoze dlanova, povlačenje kože preko velikih zglobova ekstremiteta. Neki pacijenti imaju višak kože u čeonim naborima.

Središnji živčani sustav (CNS). Različiti stupnjevi mentalnog deficita povezani su sa sindromom, ali postoje i izvješća o pacijentima s normalnom inteligencijom. Oštećenje središnjeg živčanog sustava u većini slučajeva može biti uzrok mentalne retardacije. Moguće je da rana kraniektomija potiče normalan mentalni razvoj. Patton i suradnici proveli su dugoročnu studiju na 29 pacijenata, od kojih je 14 imalo normalan ili granični kvocijent inteligencije, 9 je imalo blagu mentalnu retardaciju (kvocijent inteligencije (IQ) 50-70), 4 su bila umjereno retardirana (IQ 35-49), a 2 su bila teško retardirana (IQ manji od 35). Čini se da rana kraniektomija nije poboljšala intelektualni status. Šest od 7 pacijenata koji su završili školu bili su zaposleni ili su bili na daljnjem usavršavanju. Suprotno ovim zaključcima, Park i Powers, Cohen i Kreiborg tvrde da su mnogi pacijenti mentalno retardirani. Prikupili su informacije o 30 pacijenata s patologijom corpus callosuma ili limbalnih struktura, ili oboje. Ti su pacijenti također imali razne druge poremećaje. Autori su sugerirali da ove abnormalnosti mogu biti uzrok mentalne retardacije. Progresivni hidrocefalus bio je rijedak i često se nije mogao razlikovati od neprogresivne ventrikulomegalije. Cinalli i suradnici otkrili su da samo 4 od 65 pacijenata s Apertov sindrom su šantirani zbog progresivnog hidrocefalusa. Renier i suradnici pronašli su IQ od 70 ili više u 50% djece koja su imala kranijalnu dekompresiju prije 1. godine starosti, naspram 7,1% one koja su imala kirurško liječenje V pozno doba. Patologija žuljevitog tijela (corpus callosum) i veličina moždanih komora nisu korelirali s konačnim pokazateljem inteligencije, za razliku od patologije septuma pelluciduma (prozirni septum). Kvaliteta okoliša i obiteljsko okruženje također određuju intelektualni razvoj. Samo 12,5% djece s ovim sindromom ima normalni pokazatelji inteligencije, u usporedbi s 39,3% djece s normalnom obiteljskom pozadinom.

Unutarnji organi i sustavi. Za Apertov sindrom karakteriziraju manje promjene u unutarnjim organima. Patologija kardiovaskularnog sustava (defekt interventrikularni septum, nezarastanje Batallusovog duktusa, stenoza plućna arterija, koarktacija aorte, dekstrakardija, Fallot tetralogija, endokardijalna fibroelastoza) opaža se u 10-20% pacijenata. Anomalije genitourinarnog sustava (policistična bolest bubrega, dodatni bubrežna zdjelica, hidronefroza, stenoza vrata mokraćnog mjehura, dvoroga maternica, atrezija vagine, povećane velike usne, klitoromegalija, kriptorhizam) identificirani su u 9,6%. Anomalije probavnog sustava (stenoza pilorusa, atrezija jednjaka, ektopija anusa, parcijalna atrezija ili nerazvijenost žučnog mjehura) nađene su u 1,5%. Pelz i suradnici opisali su 18-mjesečnu djevojčicu koja je uz sindrom distalnog jednjaka imala tipične manifestacije Apertov sindrom. U literaturi se spominju i patološke promjene dišni sustav- abnormalna trahealna hrskavica, traheoezofagealna fistula, plućna aplazija, odsutnost srednjeg režnja pluća, odsustvo interlobarnih žljebova.

Etiologija Apertovog sindroma

Uz rijetke izuzetke Apertov sindrom uzrokovan je jednom od dvije missense mutacije u genu FGFR2, koje uključuju dvije susjedne aminokiseline: S252W i P253R, u 63% odnosno 37% pacijenata, prema Wilkie i sur. Park i suradnici ispitivali su korelacije fenotip/genotip kod 36 pacijenata s Apertovim sindromom. Gotovo svi osim jednog pacijenta imali su mutacije S252W ili P253R u genu FGFR2; učestalost je bila 71 odnosno 26%. Činjenica da jedan pacijent nije imao mutaciju u ovoj regiji ukazuje na prisutnost genetske heterogenosti Apertov sindrom. Studija 29 različitih kliničkih prezentacija pokazala je statistički beznačajne razlike između dvije podskupine pacijenata koji su imali dvije velike mutacije. Moloney et al dali su informacije o spektru mutacija i nasljednoj prirodi mutacija u Apertov sindrom. Njihova analiza 118 pacijenata pokazala je da mutacijski spektar Apertov sindrom suziti Mutacija S252W primijećena je kod 74, a mutacija P253R kod 44 pacijenta. Slaney i suradnici pronašli su razlike između kliničkih manifestacija sindaktilije i rascjepa nepca u dvije glavne mutacije gena FGFR2 u Apertov sindrom. Od 70 pacijenata s Apertovim sindromom, 45 ih je imalo mutaciju S252W, a 25 mutaciju P253R. Sindaktilija šaka i stopala bila je teža u bolesnika s mutacijom P253R. Nasuprot tome, rascjep nepca bio je češći u bolesnika s mutacijom S252W. Nisu pronađene razlike u manifestaciji drugih patologija povezanih s Apertovim sindromom. Lajeunie i suradnici proveli su studiju probira na 36 pacijenata s Apertov sindrom kako bi se otkrile mutacije u genu FGFR2. Mutacije su nađene u svim slučajevima. Mutacija ser252trp otkrivena je u 23 bolesnika (64%). Mutacija pro253arg identificirana je u 12 pacijenata (33%). Oldridge i suradnici pregledali su medicinsku dokumentaciju 260 nepovezanih pacijenata s Apertov sindrom i otkrili da je 258 imalo missense mutaciju u eksonu 7 gena FGFR2 koja je utjecala na protein u povezničkoj regiji između druge i treće domene slične imunoglobulinu. Dakle, genetski uzrok Apertov sindrom sasvim točno definiran. Autori su otkrili da su 2 pacijenta imala umetke Alu elementa u ili blizu eksona 9. Studija fibroblasta pokazala je ektopičnu ekspresiju KGFR regije FGFR2, koja je bila povezana s ozbiljnošću patologija udova. Ova korelacija pružila je prvi genetski dokaz da je abnormalna ekspresija KGFR uzrok sindaktilije u Apertovom sindromu. Glavne missense mutacije u egzonu 7 (ser252trp i ser252phe) identificirane su u 258 odnosno 172 bolesnika. Von Gernet i suradnici proveli su studije vezane uz postkirurške manifestacije u kraniofacijalnoj regiji kod pacijenata s različitim stupnjevima sindaktilije. Kod 21 pacijenta s Apertovim sindromom koji su bili podvrgnuti kraniofacijalnoj operaciji, oni s mutacijom P253R bili su bolji, iako su imali teži oblik sindaktilije. Mutacija P253R identificirana je u 6, a S252W u 15 pacijenata.

Dijagnoza i liječenje

Bilo je moguće dokazati da je više od 98% slučajeva uzrokovano određenim missense mutacijama koje uključuju susjedne aminokiseline (Ser252Trp, Ser252Phe ili Pro253Arg) u eksonu 7 gena FGFR2, pa je stoga postala moguća mogućnost molekularne genetske dijagnoze Apertovog sindroma . Iako ova metoda nije postala široko rasprostranjena, glavna dijagnostička metoda je provođenje kompjutorizirana tomografija(CT) lubanje. CT skeniranje otkriva takve karakteristične patološke promjene u kostima lubanje kao koronarna sinostoza, hipoplazija Gornja čeljust, male orbite, promjene u bazi lubanje itd. Najočitiji podaci dobiveni su CT snimkama u 3D formatu. Magnetska rezonancija (MRI) pomaže u procjeni promjena u mekim tkivima lubanje povezanih s patologijom kostiju. Također razjasniti kliničke manifestacije Apertov sindrom Provode se rendgenski pregledi kostiju gornjih i donjih ekstremiteta kojima se otkrivaju različiti oblici koštanih sindaktilija i promjena na kostima stopala i šake. Osim navedenih studija, u dijagnosticiranju težine fenotipskih manifestacija Apertova sindroma i prognozi razvoja bolesti važni su podaci psihometrijske procjene, istraživanja sluha i stanja. dišni put, a osim toga, mišljenja stručnjaka kao što su pedijatar, klinički genetičar, neurokirurg, ortodont, otorinolaringolog, oftalmolog, neurolog, psiholog, logoped.

Kirurgija uključuje ranu kraniektomiju koronarne suture i fronto-orbitalnu repoziciju kako bi se smanjile manifestacije dismorfizma i patoloških promjena u obliku lubanje. Operacije u vezi Apertov sindromčesto se sastoji od nekoliko faza, a posljednja se odvija tijekom adolescencije. Prva faza se često izvodi već nakon 3 mjeseca.

U U zadnje vrijeme počela se naširoko koristiti nova tehnika kraniofacijalne distrakcije s postupnom trakcijom kosti. Ova metoda dovodi do dobrih kozmetičkih rezultata i eliminira potrebu za presađivanje kostiju u bolesnika u dobi od 6-11 godina. Osim kirurškog liječenja patologije kostiju lubanje, pacijenti sa sindaktilijom šaka i stopala podvrgavaju se kirurškom liječenju prstiju. Formirati fiziološki zagriz za djecu s Apertov sindrom propisano je ortodontsko liječenje.

Napredak molekularne genetike i stalan razvoj stanične biologije omogućuju razumijevanje mehanizama razvojnih nedostataka kod ljudi i njihovu prenatalnu dijagnozu. Za liječnika je vrlo važno određivanje fenotipa i genotipa te njihova korelacija. Poznavanje svih kliničkih manifestacija određenog sindroma omogućuje kirurgu da odabere ispravnu taktiku za upravljanje pacijentima u prije i postoperativnom razdoblju; pomaže odrediti raspon stručnjaka i studija potrebnih za pregled pacijenata. Praksa pokazuje da se problem liječenja bolesnika sa sindromskom kraniosinostozom ne može riješiti izoliranim radom kraniofacijalnih kirurga. Kao što se može vidjeti na primjeru Apertov sindrom, sindromsku kraniosinostozu prati ne samo deformacija kostiju lubanje, već i patološke promjene kako cjelokupnog kompleksa organa i tkiva glave, tako i kostiju kostura i unutarnjih organa. Za adekvatno liječenje bolesnika sa sindromskim oblicima kraniosinostoza potrebno je uključiti neurokirurge, dječje kirurge, pedijatre, psihologe, neurologe, oftalmologe, radiologe, otorinolaringologe, logopede i genetičare. Najbolji rezultati postižu se udruživanjem napora liječnika svih ovih specijalnosti.

Književnost

1. Nasljedne bolesti: priručnik. Taškent: Medicina, 1980. S. 209.
2. Kalmakarov Kh. A., Rabukhina N. A., Bezrukov V. M. Deformacije lubanje lica. M.: Medicina, 1981. P. 72-96.
3. Kozlova S. I., Semanova E., Demikova N. S., Blinnikova O. E. Nasljedni sindromi i medicinsko genetsko savjetovanje. M.: Medicina, 1987. str. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 kliničkih simptoma i sindroma. M., 1995. Str. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Klinički sindromi: trans. s engleskog L. S. Raben. M.: Medicina, 1974. S. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. mem. Soc. Med. Hop. 1906.; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Apertov sindrom (vrsta akrocefalosindaktilije) — opažanja britanske serije od trideset i devet slučajeva//Ann. Pjevušiti. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Kronična tonzilarna hernija u Crouzonovom i Apertovom sindromu: uloga preuranjene sinostoze lambdoidnog šava // J neurokirurg. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Studija rađanja Apertovog sindroma//Am. J. Med. Genet. 1992.; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Šake i stopala u Apertovom sindromu//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Središnji živčani sustav u Apertovom sindromu//Am. J. Med. Genet. 1990.; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Je li kraniofacijalna morfologija u Apertovom i Crouzonovom sindromu ista?//Acta. Odontol. Scand. 1998.; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Cervikalna kralježnica u Apertovom sindromu//Am. J. Med. Genet. 1992.; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Klinička varijabilnost u bolesnika s Apertovim sindromom // J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Kirurška korekcija kraniofacijalne dismorfologije Apertovog sindroma//Clin. Plast. Surg. 1991.; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lecture. Što možemo naučiti o mehanizmima mutacije iz studije kraniosinostoze?//Ann. R. Coll. Surg. engl. 2001.; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. De novo insercije alu-elemenata u FGFR2 identificiraju jasnu patološku osnovu za Apertov sindrom//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Nove FGFR2 mutacije u Crouzon i Jackson-Weiss sindromima pokazuju alelnu heterogenost i fenotipsku varijabilnost//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Akrocefalija i skafocefalija sa simetrično raspoređenim malformacijama ekstremiteta//Am. J. Dis. Dijete. 1920.; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intelektualni razvoj u Apertovom sindromu: dugotrajno praćenje 29 pacijenata//J. Med. Genet. 1988; 25 (3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Stenoza jednjaka u akrocefalosindaktiliji tipa I//Am. J. Med. Genet. 1994.; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognoza mentalne funkcije u Apertovom sindromu // J. neurokirurg. 1996.; 85 (1): 66-72.
23. Rollnick B. Muški prijenos Apertova sindroma//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progresivna sinosteoza u Apertovom sindromu (akrocefalosindaktilija), s opisom rentgenografskih promjena u stopalima // Am. J. Roentgenol. Radij. Ther. Nid. Med. 1996.; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. i sur. Diferencijalni učinci mutacija FGFR2 na sindaktiliju i rascjep nepca u Apertovom sindromu//Am. J.Hum. Genet. 1996.; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Prevalencija rađanja, stopa mutacije, omjer spolova, dob roditelja i etnička pripadnost u Apertovom sindromu // Am. J. Med. Genet. 1997.; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Analiza genotipa i fenotipa u Apertovom sindromu ukazuje na suprotne učinke dviju rekurentnih mutacija na sindaktiliju i ishod kraniofacijalne kirurgije//Clin. Genet. 2000; 57 (2): 137-139.
28. Weech A. A. Kombinirana akrocefalija i sindaktilizam koji se javljaju kod majke i kćeri: prikaz slučaja//Bull. Ivanovi. Hopkins. Hosp. 1927.; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast faktor rasta mutacije receptora i kraniosinostoza: tri receptora, pet sindroma//Indian. J. Pediatr. 1996.; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. Apert sindrom rezultat je lokaliziranih mutacija od FGFR2 i alel je s Crouzonovim sindromom//Nature. Genet. 1995; 9 (2): 165-172.

D. E. Koltunov, kandidat medicinske znanosti Znanstveno-proizvodni centar za medicinsku skrb za djecu s nedostacima u razvoju kraniofacijalne regije i urođene bolestiživčani sustav, Moskva

Genotip je ukupnost svih gena organizma koji su njegova nasljedna osnova.

Fenotip je ukupnost svih znakova i svojstava organizma koji se pritom otkrivaju individualni razvoj u tim uvjetima i rezultat su interakcije genotipa s kompleksom čimbenika unutarnje i vanjske okoline.

Fenotip u opći slučaj- to je ono što se može vidjeti (boja mačke), čuti, osjetiti (miris), kao i ponašanje životinje. Složimo se da ćemo fenotip razmotriti samo sa stajališta boje.

Što se tiče genotipa, najčešće se govori o njemu, misleći na određenu malu skupinu gena. Za sada pretpostavimo da se naš genotip sastoji od samo jednog gena W(u sljedećim paragrafima ćemo mu redom dodavati druge gene).

Kod homozigotne životinje genotip se podudara s fenotipom, ali kod heterozigotne životinje nije.

Doista, u slučaju genotipa WW, oba alela su odgovorna za bijelu boju, a mačka će biti bijela. Također ww- oba alela su odgovorna za ne-bijelu boju, a mačka neće biti bijela.

Ali u slučaju genotipa ww mačka će biti izvana (fenotipski) bijela, ali će u svom genotipu nositi recesivni alel nebijele boje w .

Svaki biološke vrste ima fenotip koji je jedinstven za njega. Formira se u skladu s nasljednim informacijama sadržanim u genima. Međutim, ovisno o promjenama u vanjskom okruženju, stanje svojstava varira od organizma do organizma, što rezultira individualnim razlikama - varijabilnošću.

Na temelju varijabilnosti organizama javlja se genetička raznolikost oblika. Razlikuju se modifikacijska ili fenotipska i genetska ili mutacijska varijabilnost.

Modificirajuća varijabilnost ne uzrokuje promjene u genotipu; ona je povezana s reakcijom danog, jednog te istog genotipa na promjene u vanjskom okruženju: u optimalnim uvjetima otkrivaju se maksimalne sposobnosti svojstvene danom genotipu. Varijabilnost modifikacije očituje se u kvantitativnim i kvalitativnim odstupanjima od izvorne norme, koja nisu naslijeđena, već su samo adaptivne prirode, na primjer, povećana pigmentacija ljudske kože pod utjecajem ultraljubičaste zrake ili razvoj mišićni sustav pod utjecajem tjelesnog vježbanja itd.

Stupanj varijabilnosti nekog svojstva u organizmu, odnosno granice modifikacijske varijabilnosti naziva se reakcijska norma. Dakle, fenotip se formira kao rezultat interakcije genotipa i čimbenika okoliša.Fenotipske karakteristike se ne prenose s roditelja na potomstvo, nasljeđuje se samo norma reakcije, odnosno priroda odgovora na promjene u uvjetima okoline.
Genetska varijabilnost može biti kombinacijska i mutacijska.

Kombinacijska varijabilnost nastaje kao rezultat izmjene homolognih regija homolognih kromosoma tijekom procesa mejoze, što dovodi do stvaranja novih genskih asocijacija u genotipu. Nastaje kao rezultat tri procesa:

1) neovisna segregacija kromosoma tijekom mejoze;
2) njihova slučajna kombinacija tijekom oplodnje;
3) izmjena dijelova homolognih kromosoma ili konjugacija.

Mutacijska varijabilnost. Mutacije su nagle i stabilne promjene jedinica nasljeđa - gena, koje povlače za sobom promjene nasljednih svojstava. Oni nužno uzrokuju promjene u genotipu, koje nasljeđuju potomci i nisu povezane s križanjem i rekombinacijom gena.
Postoje kromosomske i genske mutacije. Kromosomske mutacije povezane su s promjenama u strukturi kromosoma. To može biti promjena u broju kromosoma koja je višestruka ili nevišestruka u odnosu na haploidni set (u biljaka - poliploidija, u ljudi - heteroploidija). Primjer heteroploidije kod ljudi može biti Downov sindrom (jedan dodatni kromosom i 47 kromosoma u kariotipu), Shereshevsky-Turnerov sindrom (nedostaje jedan X kromosom, 45). Takva odstupanja u kariotipu osobe popraćena su zdravstvenim poremećajima, psihičkim i fizičkim poremećajima, smanjenom vitalnošću itd.

Genske mutacije utječu na strukturu samog gena i dovode do promjena u svojstvima tijela (hemofilija, daltonizam, albinizam itd.). Genske mutacije javljaju se iu somatskim i u zametnim stanicama.
Mutacije koje se javljaju u zametnim stanicama nasljeđuju se. Zovu se generativne mutacije. Promjene u somatskim stanicama uzrokuju somatske mutacije koje se šire na onaj dio tijela koji se razvija iz promijenjene stanice. Za vrste koje se spolno razmnožavaju nisu bitni, za vegetativno razmnožavanje biljaka važni su.

Nasljedne ljudske bolesti

1. Uloga nasljeđa i okoline u formiranju ljudskog fenotipa.
2. Kromosomske bolesti.
3. Genske bolesti.
4. Bolesti s nasljednom predispozicijom.

Fenotip čovjeka, koji se formira u različitim fazama njegove ontogeneze, kao i fenotip svakog živog organizma, prvenstveno je produkt provedbe nasljednog programa. Stupanj ovisnosti rezultata ovog procesa o uvjetima u kojima se on javlja u osobi određen je njegovim društvene prirode. Određujući formiranje fenotipa organizma tijekom njegove ontogeneze, nasljedstvo i okolina mogu biti uzrok ili imati određenu ulogu u razvoju mane ili bolesti. Međutim, doprinos genetskih čimbenika i čimbenika okoliša varira među različitim uvjetima. S ove točke gledišta, oblici odstupanja od normalnog razvoja obično se dijele u tri glavne skupine.

Nasljedne bolesti. Razvoj ovih bolesti u potpunosti je posljedica neispravnog nasljednog programa, a uloga okoline je samo da modificira fenotipske manifestacije bolesti. Ova skupina patoloških stanja uključuje kromosomske bolesti, koji se temelje na kromosomskim i genomskim mutacijama i monogeno nasljedne bolesti, uzrokovane mutacijama gena.

Nasljedne bolesti uvijek su povezane s mutacijom, međutim, fenotipska manifestacija potonje i ozbiljnost patoloških simptoma mogu varirati među različitim pojedincima. U nekim slučajevima, te su razlike posljedica doze mutantnog alela u genotipu. U drugima, ozbiljnost simptoma ovisi o čimbenicima okoliša, uključujući prisutnost specifičnih uvjeta za manifestaciju odgovarajuće mutacije. Multifaktorijalne bolesti ili bolesti s nasljednom predispozicijom. Tu spada velika skupina uobičajenih bolesti, posebice bolesti zrele i starije životne dobi, poput hipertenzije, koronarne bolesti, peptički ulkusželudac i duodenum itd. Uzročni čimbenici na njihov razvoj utječu nepovoljni utjecaji okoline, ali provedba tih utjecaja ovisi o genetskoj konstituciji koja određuje predispoziciju organizma. Relativna uloga naslijeđa i okoline u razvoju raznih bolesti s nasljednom sklonošću nije ista.

Samo nekoliko oblika patologije uzrokovano je isključivo pod utjecajem čimbenika okoline. U pravilu su to iznimni udari - traume, opekline, ozebline, posebno opasne infekcije. Ali čak iu ovim oblicima patologije, tijek i ishod bolesti uvelike su određeni genetskim čimbenicima.

Prema stupnju oštećenja nasljednog materijala koji uzrokuje razvoj bolesti razlikuju se: kromosomski I genetski bolesti.

Kromosomske bolesti . Ova skupina bolesti uzrokovana je promjenama u građi pojedinih kromosoma ili njihovom broju u kariotipu. U pravilu, s takvim mutacijama postoji neravnoteža nasljednog materijala, što dovodi do poremećaja razvoja tijela. Kod ljudi su opisane genomske mutacije sljedećih tipova: poliploidija, koji se rijetko opažaju kod živorođene djece, ali se uglavnom nalaze kod pobačenih embrija i fetusa te kod mrtvorođenčadi. Glavni dio kromosomskih bolesti su aneuploidija, a autosomne ​​monosomije u živorođenih su iznimno rijetke. Većina njih odnosi se na 21. i 22. kromosom i češće se nalaze u mozaicima koji imaju stanice s normalnim i mutiranim kariotipom. Monosomija na X kromosomu također se nalazi vrlo rijetko (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Za razliku od monosomija, trisomije se opisuju velikim brojem autosoma: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 i X kromosomom, koji u kariotipu može biti prisutan u 4-5 kopija, što je sasvim kompatibilno sa životom. .

Strukturne promjene kromosoma također su popraćene neravnotežom genetskog materijala (delecije, duplikacije). Stupanj smanjenja viabilnosti zbog kromosomskih aberacija ovisi o količini nedostajućeg ili viška nasljednog materijala te o vrsti promijenjenog kromosoma.

Kromosomske promjene koje dovode do razvojnih mana najčešće se unose u zigotu gametom jednog od roditelja tijekom oplodnje. U tom će slučaju sve stanice novog organizma sadržavati abnormalni set kromosoma, a za dijagnosticiranje takve bolesti dovoljno je analizirati kariotip stanica nekog tkiva.

Najčešći kromosomski poremećaj kod ljudi je Downov sindrom, uzrokovana trisomijom na kromosomu 21, javlja se s učestalošću od 1-2 na 1000. Trisomija 21 često uzrokuje fetalnu smrt, ali ponekad ljudi s Downovim sindromom dožive znatnu starost, iako je općenito njihov životni vijek skraćen. Trisomija 21 može nastati zbog nasumičnog nedisjunkcije homolognih kromosoma tijekom mejoze. Uz to, poznati su slučajevi redovite trisomije. povezana s translokacijom 21. kromosoma na drugi -21, 22, 13, 14 ili 15. kromosom.

Među ostalim autosomnim trisomijama poznata je trisomija na 13. kromosomu - Patauov sindrom, kao i na 18. kromosomu - Edwardsov sindrom), u kojem je sposobnost preživljavanja novorođenčadi oštro smanjena. Umiru u prvim mjesecima života zbog višestrukih nedostataka u razvoju. Među sindromima aneuploidnih spolnih kromosoma često se javlja trisomija X I Klinefelterov sindrom(HHU,HHHU, HUU).

Od sindroma povezanih sa strukturnim abnormalnostima kromosoma opisani su sljedeći: translokacijski Downov sindrom, u kojem se broj kromosoma u kariotipu formalno ne mijenja i iznosi 46, budući da je dodatni 21. kromosom transponiran na jedan od akrocentričnih kromosoma. Kada se dugi krak kromosoma 22 translocira na kromosom 9, razvija se kronična mijeloična leukemija. Kada se kratki krak kromosoma 5 izbriše, sindrom plačljive mačke, kod koje postoji opći zaostatak u razvoju, mala porođajna težina, mjesečasto lice sa širom razmaknutim očima i karakterističan dječji plač koji podsjeća na mačje mjaukanje, što je uzrokovano nerazvijenošću grkljana.

Neki prijevoznici pericentrične inverzijeČesto se opažaju anomalije u obliku mentalne retardacije različitih stupnjeva i razvojnih nedostataka. Vrlo često se takve preraspodjele uočavaju u 9. ljudskom kromosomu, ali ne utječu značajno na razvoj organizma.

Specifičnost manifestacije kromosomska bolest određeno promjenama u sadržaju određenih strukturnih gena koji kodiraju sintezu specifičnih proteina. Tako je kod Downove bolesti utvrđeno 1,5 puta povećanje aktivnosti enzima superoksid dismutaze I, čiji se gen nalazi na 21. kromosomu i prisutan je u bolesnika u trostrukoj dozi. Učinak "doziranja gena" pronađen je za više od 30 gena lokaliziranih na različitim ljudskim kromosomima.

Poluspecifični simptomi kromosomskih bolesti u velikoj su mjeri povezani s neravnotežom gena, predstavljenih mnogim kopijama, koji kontroliraju ključne procese u životu stanica i kodiraju, primjerice, strukturu rRNA, tRNA, histona, ribosomskih proteina, aktina, tubulin.

Nespecifične manifestacije u kromosomskim bolestima povezane su s promjenama u sadržaju heterokromatina u stanicama, što utječe na normalan tijek stanične diobe i rasta, te formiranje u ontogenezi kvantitativnih karakteristika određenih poligenima.

Genske bolesti. Među genskim bolestima postoje i monogenski uzrokovana patološka stanja naslijeđena u skladu s Mendelovim zakonima i poligenske bolesti. Potonji prvenstveno uključuju bolesti s nasljednom predispozicijom, složenim nasljeđem i nazivaju se multifaktorijalnim.

Ovisno o funkcionalni značaj primarni proizvodi odgovarajućih gena, genske bolesti dijele se na:

· nasljedni poremećaji enzimski sustavi (enzimopatije),

defekti proteina u krvi (hemoglobinopatije),

· defekti u strukturnim proteinima (bolesti kolagena)

· genske bolesti s nejasnim primarnim biokemijskim defektom.

Enzimopatije. Enzimopatije se temelje ili na promjenama aktivnosti enzima ili smanjenju intenziteta njihove sinteze. U heterozigotnih nositelja mutiranog gena, prisutnost normalnog alela osigurava očuvanje oko 50% aktivnosti enzima u usporedbi s normalnim stanjem. Stoga se kod homozigota klinički očituju nasljedni enzimski nedostaci, a kod heterozigota se posebnim studijama otkriva nedovoljna aktivnost enzima.

Ovisno o prirodi metaboličkog poremećaja u stanicama, razlikuju se enzimopatije sljedeći oblici:

1. Nasljedni poremećaji u metabolizmu ugljikohidrata (galaktozemija -
metabolički poremećaj mliječni šećer laktoza; mukopolis-
charidosis - kršenje razgradnje polisaharida).

2. Nasljedni defekti u metabolizmu lipida i lipoproteina
(sfingolipidoze - poremećena razgradnja strukturnih lipida
Dov; poremećaji metabolizma lipida krvne plazme, u pratnji
povećanje ili smanjenje kolesterola u krvi, lecitin).

3. Nasljedni defekti u metabolizmu aminokiselina (fenilketo-
Nurija - poremećaj metabolizma fenilalanina; tirozinoza – poremećaj
metabolizam tirozina; albinizam - poremećaj sinteze pigmenta
melanina iz tirozina itd.).

4. Nasljedni defekti u metabolizmu vitamina (homocistinurija -
razvija se kao rezultat genetskog defekta koenzima vitamina
mine B6 i B12, nasljeđuju se autosomno recesivno).

5. Nasljedni defekti u metabolizmu purina i pirimidina
dušikovih baza (Lesch-Nayanov sindrom povezan s
nedostatak enzima koji katalizira pretvorbu
slobodnih purinskih baza u nukleotide, nasljeđuje se po
X-vezani recesivni tip).

6. Nasljedni defekti u biosintezi hormona (adrenogeni
talni sindrom povezan s mutacijama gena koji kontroliraju
lizirati sintezu androgena; testikularna feminizacija, koja
ne stvaraju se androgeni receptori).

7. Nasljedni defekti enzima eritrocita (neki
hemolitička nesferocitna anemija, koju karakterizira
normalna struktura hemoglobina, ali kršenje enzima
sustav uključen u anaerobnu (bez kisika) probavu
istraživanje glukoze. Nasljeđuje se i autosomno recesivno i
prema X-vezanom recesivnom tipu).

Hemoglobinopatije. Ovo je skupina nasljednih bolesti uzrokovanih primarnim defektom u peptidnim lancima hemoglobina i povezanim kršenjem njegovih svojstava i funkcija. To uključuje methemoglobinemiju, eritrocitozu, anemiju srpastih stanica i talasemiju.

Bolesti kolagena. Pojava ovih bolesti temelji se na genetskim defektima u biosintezi i razgradnji kolagena - najvažnije strukturne komponente vezivno tkivo. Ova skupina uključuje Ellers-Danlosovu bolest, koju karakterizira veliki genetski polimorfizam i nasljeđuje se autosomno dominantno i autosomno recesivno, Marfanovu bolest, koja se nasljeđuje autosomno dominantno, i brojne druge bolesti.

Nasljedne bolesti s nepoznatim primarnim biokemijskim defektom. Ova skupina uključuje veliku većinu monogenih nasljednih bolesti. Najčešći su sljedeći:

1. Cistična fibroza- javljaju se s učestalošću od 1:2500 novorođenčadi; nasljeđuju se autosomno dominantno. Patogeneza bolesti temelji se na nasljednom oštećenju egzokrinih žlijezda i žlijezdanih stanica organizma, njihovom lučenju gustog sekreta promijenjenog sastava i pripadajućim posljedicama.

2. Ahondroplazija- bolest, u 80-95% slučajeva uzrokovana novonastalom mutacijom; nasljeđuje se autosomno dominantno; javlja se s učestalošću od približno 1:100 000. Ova bolest koštani sustav, u kojem se anomalije u razvoju hrskavičnog tkiva promatraju uglavnom u epifizama cjevastih kostiju i kostiju baze lubanje.

3. Mišićne distrofije (miopatije)- bolesti povezane s oštećenjem poprečno-prugastih i glatkih mišića. Razni oblici karakteriziraju različiti tipovi nasljeđivanja. Na primjer, progresivna pseudohipertrofična Duchenneova miopatija nasljeđuje se recesivno vezano za X i pojavljuje se uglavnom u dječaka na početku prvog desetljeća života.

Bolesti s nasljednom predispozicijom. Ova skupina bolesti razlikuje se od genskih bolesti po tome što zahtijeva djelovanje da bi se manifestirale. okolišni čimbenici. Među njima također ima monogeni, kod kojih je nasljedna predispozicija posljedica jednog patološki promijenjenog gena i poligenski. Potonje su određene mnogim genima, koji su u dobrom stanju, ali uz određenu interakciju između sebe i s čimbenicima okoline stvaraju predispoziciju za nastanak bolesti. Takve se bolesti nazivaju multifaktorijalne bolesti.

Monogenih bolesti s nasljednom predispozicijom relativno je malo. S obzirom na važnu ulogu okoline u njihovom ispoljavanju, smatraju se nasljedno uvjetovanim patološkim reakcijama na djelovanje različitih vanjski faktori(lijekovi, aditivi u hrani, fizikalni i biološki agensi), koji se temelje na nasljednom nedostatku pojedinih enzima.

Takve reakcije mogu uključivati ​​nasljednu intoleranciju na sulfonamidne lijekove, koja se očituje u hemolizi crvenih krvnih stanica i povećanu temperaturu pri uporabi općih anestetika.

Uz kemijske tvari, ljudi imaju naslijeđenu patološku reakciju na fizičke čimbenike (toplinu, hladnoću, sunčeva svjetlost) i faktori biološka priroda(virusne, bakterijske, gljivične infekcije, cjepiva). Ponekad postoji nasljedna otpornost na djelovanje bioloških agenasa. Na primjer, heterozigoti HbA, HbS su otporni na infekciju uzročnikom tropske malarije.

Bolesti s nasljednom predispozicijom uzrokovane mnogim genetskim i okolišnim čimbenicima uključuju dijabetes, psorijaza, shizofrenija. Ove bolesti imaju obiteljsku prirodu, a sudjelovanje nasljednih čimbenika u njihovoj pojavi je nesumnjivo.

Metode proučavanja ljudske genetike

1. Značajke čovjeka kao objekta genetskog istraživanja
2. Metode humane genetike.

Razvojem i primjenom hibridološke metode otkriveni su osnovni obrasci nasljeđivanja i varijabilnosti živih organizama. genetske analize, čiji je utemeljitelj G. Mendel. Najprikladniji objekti, koje su naširoko koristili genetičari za hibridizaciju i naknadnu analizu potomstva, postali su grašak, drozofila, kvasac, neke bakterije i druge vrste koje se lako križaju umjetnim uvjetima. Posebnost Ove vrste imaju dovoljno visoku plodnost koja omogućuje korištenje statističkog pristupa u analizi potomstva. Kratak životni ciklus i brza izmjena generacija omogućuju istraživačima promatranje prijenosa osobina u nizu mnogih generacija u relativno kratkim vremenskim razdobljima. Važna karakteristika vrsta koje se koriste u genetskim eksperimentima također je mali broj vezanih skupina u njihovim genomima i umjerena modifikacija svojstava pod utjecajem okoliša.

S gledišta navedenih karakteristika vrsta koje su pogodne za korištenje hibridološke metode genetske analize, čovjek kao vrsta ima niz značajki koje ne dopuštaju da se ovom metodom proučava njegova nasljednost i varijabilnost. Prvo, umjetno usmjereno križanje ne može se provesti kod ljudi u interesu istraživača. Drugo, niska plodnost onemogućuje korištenje statističkog pristupa pri procjeni malog broja potomaka jednog para roditelja. Treći, rijetka smjena generacija, koja se događa u prosjeku svakih 25 godina, uz značajan životni vijek, omogućuje jednom istraživaču promatranje najviše 3-4 uzastopne generacije. Naposljetku, proučavanje ljudske genetike komplicirano je prisutnošću velikog broja skupina genskih veza u njegovom genomu (23 kod žena i 24 kod muškaraca), kao i visokim stupnjem fenotipskog polimorfizma povezanog s utjecajima okoliša.

Sve navedene osobine čovjeka onemogućuju korištenje klasične hibridološke metode genetske analize za proučavanje njegove nasljednosti i varijabilnosti, uz pomoć koje su otkriveni svi osnovni obrasci nasljeđivanja svojstava i utvrđene zakonitosti nasljeđivanja. Međutim, genetičari su razvili tehnike koje omogućuju proučavanje nasljeđivanja i varijabilnosti osobina kod ljudi, unatoč gore navedenim ograničenjima.

Metode proučavanja ljudske genetike. Metode koje se široko koriste u proučavanju ljudske genetike uključuju genealoške, populacijsko-statističke, blizanačke, dermatoglifske, citogenetičke, biokemijske i metode genetike somatskih stanica.

Genealoška metoda. Ova se metoda temelji na sastavljanju i analizi rodovnica. Pomoću genealoške metode može se utvrditi nasljedna priroda osobine koja se proučava, kao i vrsta njezina nasljeđivanja (autosomno dominantno, autosomno recesivno, X-vezano dominantno ili recesivno, Y-vezano). Prilikom analize pedigrea za nekoliko karakteristika može se otkriti povezana priroda njihovog nasljeđivanja, što se koristi u sastavljanju kromosomskih karata. Ova metoda omogućuje vam proučavanje intenziteta procesa mutacije, procjenu izražajnosti i prodornosti alela. Naširoko se koristi u medicinskom genetičkom savjetovanju za predviđanje potomstva. Međutim, treba napomenuti da genealoška analiza postaje znatno kompliciranija kada obitelji imaju malo djece.

Metoda blizanaca. Ova se metoda sastoji od proučavanja obrazaca nasljeđivanja osobina u parovima jednojajčanih i dvojajčanih blizanaca. Galton ga je 1875. u početku predložio za procjenu uloge nasljeđa i okoliša u razvoju mentalna svojstva osoba. Trenutno se ova metoda naširoko koristi u proučavanju naslijeđa i varijabilnosti kod ljudi kako bi se odredila relativna uloga naslijeđa i okoliša u formiranju različitih karakteristika, normalnih i patoloških. Omogućuje vam da identificirate nasljednu prirodu osobine, odredite penetraciju alela i procijenite učinkovitost određenih vanjskih čimbenika (lijekovi, obuka, obrazovanje) na tijelo. Bit metode je usporediti manifestaciju neke osobine u različitim skupinama blizanaca, uzimajući u obzir sličnosti ili razlike njihovih genotipova. Monozigotni blizanci, koji se razvijaju iz jednog oplođenog jajašca genetski su identični jer imaju 100% istih gena.

Metoda statistike stanovništva. Metodom populacijske statistike proučavaju se nasljedne osobine u velikim skupinama stanovništva, u jednoj ili više generacija. Bitna točka kod korištenja ove metode je statistička obrada dobivenih podataka. Pomoću ove metode možete izračunati učestalost pojavljivanja različitih genskih alela i različitih genotipova za te alele u populaciji, te saznati raspodjelu različitih nasljednih osobina, uključujući i bolesti, u njoj. Omogućuje vam učenje proces mutacije, uloga nasljeđa i okoline u formiranju ljudskog fenotipskog polimorfizma prema normalnim karakteristikama, kao i u nastanku bolesti, posebice s nasljednom predispozicijom. Ova se metoda također koristi za razjašnjavanje značaja genetskih čimbenika u antropogenezi, posebice u formiranju rasa.

Metode dermatoglifike i palmoskopije Godine 1892. F. Galton je predložio metodu za proučavanje uzoraka kožnih grebena prstiju i dlanova, kao i žljebova fleksora dlana, kao jednu od metoda za proučavanje ljudi. Utvrdio je da su ti obrasci individualna karakteristika osobe i ne mijenjaju se tijekom života. F. Galton pojasnio je i dopunio klasifikaciju reljefa kožnih uzoraka, čije je temelje razvio J. Purkinje još 1823. godine. Kasnije je Galtonovu klasifikaciju poboljšao niz znanstvenika; Još uvijek se široko koristi u forenzici i genetskim istraživanjima.

Trenutno je utvrđena nasljedna priroda uzoraka kože, iako priroda nasljeđivanja nije u potpunosti razjašnjena. Ova se osobina vjerojatno nasljeđuje na poligenski način. Na prirodu uzoraka prstiju i dlanova tijela uvelike utječe majka kroz mehanizam citoplazmatskog nasljeđa.

Dermatoglifske studije važne su za utvrđivanje zigotnosti blizanaca. Vjeruje se da ako od 10 pari homolognih prstiju najmanje 7 ima slične uzorke, to ukazuje na identičnost. Sličnost uzoraka samo 4-5 prstiju ukazuje na to da su blizanci heterogeni.

Metode genetike somatskih stanica. Ovim metodama proučava se nasljeđe i varijabilnost somatskih stanica, što uvelike kompenzira nemogućnost primjene metode hibridološke analize na ljude.

Metode genetike somatskih stanica, koje se temelje na reprodukciji tih stanica u umjetnim uvjetima, omogućuju ne samo analizu genetskih procesa u pojedinim stanicama tijela, već, zbog korisnosti nasljednog materijala koji se u njima nalazi, mogu koristiti proučavati genetske obrasce cijelog organizma.

Uzgoj omogućuje vam da dobijete dovoljna količina stanični materijal za citogenetske, biokemijske, imunološke i druge studije.

Kloniranje- dobivanje potomaka jedne stanice; omogućuje provođenje biokemijske analize nasljedno uvjetovanih procesa u genetski identičnim stanicama.

Izbor somatske stanice pomoću umjetne podloge koristi se za odabir mutantnih stanica s određenim svojstvima i drugih stanica sa karakteristikama od interesa za istraživača.

Hibridizacija somatskih stanica temelji se na fuziji kokultiviranih stanica različitih tipova, tvoreći hibridne stanice sa svojstvima obiju roditeljskih vrsta.

Citogenetička metoda. Citogenetička metoda temelji se na mikroskopskom proučavanju kromosoma u ljudskim stanicama. Počeo se naširoko koristiti u proučavanjima ljudske genetike od 1956. godine, kada su švedski znanstvenici J. Tiyo i A. Levan, predlažući novu metodu proučavanja kromosoma, utvrdili da ljudski kariotip sadrži 46, a ne 48 kromosoma, kako se prije mislilo.

Moderna pozornica u primjeni citogenetičke metode povezuje se s onom koju je 1969. razvio T. Kasperson metoda diferencijalnog bojenja kromosoma,što je proširilo mogućnosti citogenetske analize, omogućivši točnu identifikaciju kromosoma prema prirodi distribucije obojenih segmenata u njima.

Biokemijska metoda. Ove su metode prvi put korištene za dijagnosticiranje genetskih bolesti početkom 20. stoljeća. Tijekom proteklih 30 godina naširoko su korišteni u potrazi za novim oblicima mutantnih alela. Uz njihovu pomoć opisano je više od 1000 urođenih metaboličkih bolesti. Za mnoge od njih identificiran je defekt u primarnom genskom produktu. Najčešće među takvim bolestima su bolesti povezane s defektima enzima, strukturnih, transportnih ili drugih proteina.

Fenotipska varijabilnost je vrlo važan proces, koji osigurava sposobnost preživljavanja tijela. Zahvaljujući njoj on se može prilagoditi uvjetima okoline.

Modifikacijska varijabilnost organizama prvi je put zabilježena u studijama Charlesa Darwina. Znanstvenik je vjerovao da se upravo to događa u divljini.

Fenotipska varijabilnost i njezine glavne karakteristike

Nije tajna da su se u procesu evolucije stalno mijenjali, prilagođavajući se opstanku u uvjetima okoliša. Pojavu novih vrsta osiguralo je nekoliko čimbenika - promjena u strukturi nasljednog materijala (genotipska varijabilnost), kao i pojava novih svojstava koja su organizam učinila održivim kada su se promijenili uvjeti okoliša.

Fenotipska varijabilnost ima niz značajki:

• Prvo, kod ovog oblika je zahvaćen samo fenotip - kompleks vanjske karakteristike i svojstva živog organizma. Genetski materijal se ne mijenja. Na primjer, dvije populacije životinja koje žive u različitim uvjetima imaju neke vanjske razlike, unatoč identičnom genotipu.
• S druge strane, fenotipska varijabilnost je grupne prirode. Promjene u strukturi i svojstvima događaju se u svim organizmima određene populacije. Za usporedbu, vrijedi reći da su promjene genotipa pojedinačne i spontane.
• reverzibilan. Ako uklonite specifične čimbenike koji su uzrokovali reakciju tijela, s vremenom će karakteristični znakovi nestati.
• Fenotipske promjene nisu naslijeđene, za razliku od genetskih modifikacija.

Fenotipska varijabilnost i norma reakcije

Kao što je već spomenuto, promjene u fenotipu nisu rezultat nikakvih genetskih modifikacija. Prije svega, to je reakcija genotipa na utjecaj.U ovom slučaju ne mijenja se sam skup gena, već intenzitet njihove manifestacije.

Naravno, takve promjene imaju svoje granice, koje se nazivaju norme reakcije. Norma reakcije je spektar svih mogućih promjena, od kojih se odabiru samo one opcije koje će biti prikladne za život u određenim uvjetima. Ovaj pokazatelj ovisi isključivo o genotipu i ima svoje gornje i donje granice.

Fenotipska varijabilnost i njezina klasifikacija

Naravno, tipologija varijabilnosti vrlo je relativne prirode, budući da svi procesi i faze razvoja organizma još nisu u potpunosti proučeni. Međutim, modifikacije se obično dijele u skupine, ovisno o određenim karakteristikama.

Ako uzmemo u obzir izmijenjene znakove tijela, oni se mogu podijeliti na:

• Morfološki (izgled organizma se mijenja, npr. debljina i boja dlake).
• Fiziološki (primjećuju se promjene u metabolizmu i fiziološkim svojstvima tijela; na primjer, kod osobe koja se penje na planine, broj crvenih krvnih stanica naglo se povećava).

Preinake se klasificiraju prema trajanju:

• Nenasljedne - promjene su prisutne samo kod one jedinke ili populacije koja je bila pod neposrednim utjecajem vanjske sredine.
• Dugotrajne promjene - o njima se govori kada se stečena prilagodba prenosi na potomstvo i traje još 1-3 generacije.

Postoje i neki oblici fenotipske varijabilnosti koji nemaju uvijek isto značenje:

• Modifikacije su promjene koje pogoduju tijelu, osiguravaju prilagodbu i normalno funkcioniranje u uvjetima okoline.
• Morfoze su one promjene fenotipa koje nastaju pod utjecajem agresivnih, ekstremnih čimbenika okoline. Ovdje varijabilnost daleko nadilazi granice i može čak dovesti do smrti organizma.

Geni i genotip (vidi Poglavlje 2);

Mehanizmi interakcije između genoma majke i oca (vidi Poglavlje 4);

Čimbenici okoliša (vidi poglavlja 4 i 5).

Za pojednostavljeno razmatranje djelovanja ovih čimbenika u formiranju osobina i fenotipa sredinom 20.st. predložena je osnovna jednadžba: P = G + E, u kojoj je P svojstvo (fenotip), G gen (genotip), E faktor(i) okoline.

Prema tome, osobina (fenotip) se karakterizira kao rezultat djelovanja gena (genotipa), okolišnog čimbenika ili njihovog zajedničkog utjecaja (zajednički učinak).

Drugim riječima, P je zabilježeni rezultat (unutarnji i/ili vanjski) djelovanja (funkcije) gena i okolišnih čimbenika, njihovih fenotipska manifestacija.

Dakle, iza svake osobine (fenotipa) stoji funkcija specifičnog gena (genotipa) i/ili učinak čimbenika okoliša.

Sa stajališta proteomike, svojstvo (fenotip) - to je rezultat ekspresije gena, koja se očituje u obliku strukturnog ili regulatornog proteina (protein-enzim) ili njihovih kompleksa.

Formulirajmo sada osnovne pojmove proteomike.

Znak, normalan znak, patološki znak

Znak- je fenotipska manifestacija ili rezultat djelovanja gena(a), čimbenika okoliša ili njihovog kombiniranog djelovanja.

Još jedna definicija svojstva: to je diskretna jedinica koja karakterizira određenu razinu organizma (molekularnu, biokemijsku, staničnu, tkivnu, organsku ili sustavnu); razlikuje jedan organizam od drugog.

Različiti organizmi (unutar iste biološke vrste) imaju različite karakteristike (boja očiju, kovrčava kosa, duljina i težina tijela itd.).

Na svojstva stanice i organizma, koja se očituju na molekularnoj (genetskoj i biokemijskoj) razini, odn. molekularne karakteristike, građevni materijal stanica i tkiva, organa i sustava, tj. makromolekule i mikromolekule organskih spojeva u koje su ugrađene anorganske tvari. Glavne od ovih molekula su nukleinske kiseline (polinukleotidi i nukleotidi), proteini (polipeptidi, peptidi i aminokiseline), polisaharidi i monosaharidi, lipidi i njihovi sastojci.

DO supramolekularni(supramolekulski) znakovi, očituju se na staničnoj, tkivnoj, organskoj i organskoj razini, a uključuju: antropometrijske, anatomske, morfološke (histološke), fiziološke (funkcionalne), neurološke, endokrinološke, imunološke, mentalne, psihološke i druge fenotipske karakteristike organizma.

Znakovi se dijele na normalne i patološke.

Normalan znak- ovo je fenotipska manifestacija određene osobine unutar normalnih granica utvrđenih za nju, rezultat normalnog djelovanja gena, čimbenika okoline ili njihovog kombiniranog utjecaja.

Na primjer, normalan iznos leukociti u krvi djeteta - 6-9 tisuća.

Patološki znak - To je fenotipska manifestacija određenog svojstva koja nadilazi za nju utvrđene normalne granice ili se radi o manifestaciji dotad nepoznatog (novog) svojstva.

Na primjer, ako dijete ima manje od 6 tisuća leukocita u krvi, to je leukopenija, a više od 9 tisuća je leukocitoza.

Patološki znak kao simptom bolesti- to je rezultat patološkog djelovanja gena, okolišnog čimbenika ili njihovog zajedničkog utjecaja.

Fenotip, normalan fenotip, patološki fenotip

Fenotip- ovo je ukupnost svih karakteristika organizma, određenih kombiniranim djelovanjem genotipa i čimbenika okoliša.

Normalan fenotip - ovo je ukupnost svih normalnih znakova tijela, uzrokovanih normalnim djelovanjem genotipa i čimbenika okoliša (rezultat njihove interakcije).

Patološki fenotip- ovo je prisutnost niza patoloških znakova tijela, uzrokovanih patološkim učinkom genotipa i čimbenika okoliša (rezultat njihove interakcije), na pozadini drugih normalnih znakova tijela.

Ovdje je potrebno razjasniti značenje izraza "...na pozadini drugih normalnih znakova."

Ako bolesna osoba ima određeni patološki znak ili fenotip (na primjer, simptome ARVI), to ne znači da su drugi (normalni) znakovi nestali, na primjer, plava boja očiju, kovrčava kosa itd.

Patološki fenotip kao kompleks simptoma bolesti- to je rezultat zajedničkog patološkog djelovanja genotipa i čimbenika okoliša.

Fenotipski polimorfizam

Fenotipski polimorfizam- ovo je niz normalnih i patoloških znakova i fenotipova otkrivenih na bilo kojoj razini diskretnosti organizma: molekularnoj, staničnoj, tkivnoj, organskoj i organskoj.

Usko povezani s fenotipskim polimorfizmom su:

Polimorfizam sekvence DNA ili genetski polimorfizam(vidi Poglavlje 2), koji služi kao osnova genetska jedinstvenost(individualnost) osobe;

Polimorfizam proteina, ili proteomski (biokemijski) polimorfizam (vidi gore), koji služi kao osnova fenotipska jedinstvenost(individualnost) osobe.

Koncepti kliničke proteomike

Klinička proteomika- to su patološki (klinički) znakovi i fenotipovi s kojima liječnik bilo koje specijalnosti ima posla pri pregledu bolesnika.

Klinički znakovi i fenotipovi uključuju:

Simptom bolesti (vidi "patološki znak");

Kompleks simptoma bolesti (vidi "patološki fenotip");

Bolest, patokineza i progresija.

Bolest- ovo je patološki proces koji je nastao tijekom ontogeneze, to je privremeni ili trajni patološki fenotip (kompleks simptoma bolesti), karakteriziran patokinezom i progresijom.

Koncepte "patokineze" i "progredijencije" prvi je uveo I.V. Davidovski (1961).

Patokineza- ovo je pokret patološki proces, tj. bolest se kreće od početka do kraja, sukcesivno prolazeći kroz faze prodroma (skriveno ili latentno razdoblje), manifestacije prvih znakova i tijeka bolesti (početak se podudara s manifestacijom, sredina tijeka i ishod) . Ishod je oporavak, prijelaz bolesti u kronično stanje ili smrt.

Progresivnost- ovo je napredovanje patološkog procesa ili povećanje težine (izraženosti) bolesti kako napreduje.

Nasljedna bolest

Nasljedna bolest je trajni (konstitucionalni) patološki fenotip koji nastaje tijekom ontogeneze sa znakovima patokineze i progresije, koji se prenosi s generacije na generaciju.

Kongenitalna bolest

Kongenitalna bolest je trajni patološki fenotip koji nastaje in utero bez znakova patokineze i progresije, prenosi se ili ne prenosi s koljena na koljeno, a povezuje se s genetskim ili negenetskim uzrokom bolesti.

Primjerice, ako se dijagnoza Downovog sindroma postavi pri rođenju djeteta, tada fenotip takvog bolesnika ostaje stabilan cijeli život, jer je uzrokovan kromosomskim poremećajem.

Kromosomski sindrom

Kromosomski sindrom- ovo je opcija urođena bolest uzrokovane genetskim uzrokom (strukturna ili genomska mutacija), ali obično nisu naslijeđene, osim u slučajevima uravnoteženih obiteljskih translokacija (vidi Poglavlje 17).

Klinički sindrom

Koncept " klinički sindrom"u skladu s konceptom" kromosomski sindrom“, ali se uopće ne poklapa s njim.

Klinički sindrom obilježava najizraženije kliničke značajke pojedine bolesti (skupine bolesti) ili pojedina razdoblja bolesti. Postoji nekoliko desetaka takvih sindroma. Primjeri uključuju:

Sindrom respiratornog neurodistresa varijanta je početka glikogenoze raznih vrsta (vidi Poglavlje 21);

Sindrom respiratornog zatajenja - razvija se u novorođenčadi zbog nepotpune diferencijacije alveolarnog epitela i slabe proizvodnje surfaktanta (vidi Poglavlje 14);

Sindrom “iznenadne smrti” (“smrt u kolijevci”) varijanta je ishoda Pompeove glikogenoze i adrenalne krize u obliku AHS-a koji gubi sol (vidi poglavlja 14, 17 i 21);

Sindrom malapsorpcije ili oslabljena crijevna apsorpcija jedno je od karakterističnih obilježja mnogih nasljednih metaboličkih bolesti (vidi Poglavlje 21);

Sindrom hormonalne krize (vidi Poglavlje 14);

Sindrom neosjetljivosti na androgene (vidi Poglavlje 16);

Talidomidni sindrom (vidi Poglavlje 23).

Sindrom kao pojam teratologije

U teratologiji (dismorfologiji), koncept "sindroma" odnosi se na stabilnu kombinaciju dvaju ili više razvojnih nedostataka otkrivenih u različitim sustavima tijela i patogenetski povezanih jedni s drugima (vidi Poglavlje 23). Ovaj sindrom se temelji na jednom uzroku, koji može biti posljedica mutacije gena, kromosomske aberacije ili djelovanja teratogena.

Kongenitalna malformacija

Kongenitalna malformacija (CDM) ili velika razvojna anomalija (MAD) - stabilan patološki znak, registriran kao morfološka promjena na nekom organu (velikom području tijela) koja nadilazi varijacije u granicama strukture (izvan granica norme) i praćen disfunkcijom, tj. trajni morfofunkcionalni poremećaj.

Ovisno o etiološkom uzroku, kongenitalna malformacija (BD) se prenosi s koljena na koljeno ili ne. U prvom slučaju jest

Kongenitalne malformacije uzrokovane dominantno i recesivno naslijeđenim mutacijama gena, defekti multifaktorijalne prirode, kao i obiteljske translokacije. U drugom slučaju radi se o nedostacima egzogenog porijekla.

Manja razvojna anomalija

Manja anomalija (MDA)- ovo je, u pravilu, stabilan patološki znak ili promjena na organu (dijelu tijela) u završnoj fazi morfogeneze (faza histogeneze), koja ne prelazi varijacije u granicama strukture i nije popraćena disfunkcijom, tj. trajni (u većini slučajeva) histološki poremećaj.

Ovisno o etiološkom uzroku, MAR se mogu, ali ne moraju, prenositi s generacije na generaciju, au nekim se slučajevima mijenjaju s godinama dok potpuno ne nestanu (vidi Poglavlje 23).

Klinički polimorfizam, razine njegove manifestacije i znakovi

Klinički polimorfizam jer pojam kliničke proteomike podrazumijeva razlike u kliničkoj slici iste bolesti kod različitih bolesnika, tj. nesklad između pojedinih simptoma (kompleks simptoma).

Poznato je da su se u antičko doba, a posebno u srednjem vijeku, liječnici odlikovali dubokim poznavanjem anatomije na razini tkiva, organa i sustava tijela.

Liječnici 18.-19.st. već proučavali čovjeka stanična razina; histologija, biokemija, fiziologija, patološka anatomija i fiziologija, mikrobiologija. U 20. stoljeću Virologija, alergologija, imunologija, opća i medicinska genetika, molekularna biologija i genetika, biofizika, fizikalno-kemijska medicina; u drugoj polovici stoljeća započela su istraživanja na molekularnoj razini.

Suvremena molekularna medicina temelji se na spoznajama genomike, proteomike i bioinformatike. Započeo je prijelaz na atomsku, subatomsku (atomolarnu) razinu i nanorazinu (vidi 20. poglavlje).

Štoviše, ako je prijašnja medicina napredovala sporo, stoljećima, u suvremenim uvjetima nastajanje i implementacija novih stvari događa se mnogo brže – unutar nekoliko desetljeća.

Usporedno s razvojem medicine, problem kliničkog polimorfizma patoloških znakova i fenotipova postaje sve složeniji. Kao što je gore navedeno, klinički polimorfizam je uzrokovan djelovanjem gena unutar genotipa organizma (interakcija genoma majke i oca) sa ili bez sudjelovanja čimbenika okoliša. Za razliku od genetskih i biokemijskih polimorfizama utvrđenih na molekularnoj razini, klinički se polimorfizam očituje na tkivnoj, organskoj i sustavnoj razini, pa liječnik tijekom pregleda bolesnika samostalno procjenjuje patološke znakove i fenotipove, koristeći samo dostupne općekliničke, kliničke i instrumentalne metode. njemu te kliničke i laboratorijske metode za ispitivanje bolesnika s nasljednim i nenasljednim patologijama (vidi poglavlje 18).

Osim toga, ako liječnik u određenoj obitelji, osim samog bolesnika, pregledava i njegove srodnike oboljele od iste bolesti, tada se javlja sljedeća razina kliničkog polimorfizma - razina unutarobiteljskih razlika.

Ako liječnik pregledava različite bolesnike s istom bolešću u nesrodnim obiteljima, tada se javlja druga razina kliničkog polimorfizma – razina međuobiteljskih razlika.

Dakle, ukupno postoji 5 razina kliničke manifestacije patoloških znakova i fenotipova: tkivna, organska, organska, intra- i međuobiteljska.

Na znakove kliničkog polimorfizma, identificirane na svim razinama uključuju: antropometrijske, anatomske, morfološke (histološke), fiziološke (funkcionalne), neurološke, endokrinološke, imunološke, mentalne, psihološke i druge karakteristike organizma, koje bilježi sam liječnik prilikom pregleda (pregleda) pacijenta. .

Stoga je koncept "kliničkog polimorfizma" u smislu spektra znakova i fenotipova mnogo uži (samo patologija) od koncepta "fenotipskog polimorfizma" (i normalnog i patološkog). S druge strane, poznato je znatno manje metoda za proučavanje problema kliničkog polimorfizma (vidi Poglavlje 18) od metoda za proučavanje problema fenotipskog polimorfizma (vidi Poglavlje 19).

Istodobno, u uvjetima suvremene molekularne medicine, liječnici ne bi trebali sumnjati u buduće značajno proširenje spektra molekularnih i submolekularnih metoda za proučavanje kliničkog polimorfizma.