Ako rukopis

PETRENKO

Tatyana Igorevna

TUBERKULÓZA PĽÚC V KOMBINÁCII S

CHRONICKÁ VÍRUSOVÁ HEPATITÍDA:

DIAGNOSTIKA, LIEČBA, PROGNÓZA

14.00.26 – ftizeológia

dizertačné práce pre akademický titul

Doktor lekárskych vied

Novosibirsk – 2008

Práca bola vykonaná vo Výskumnom ústave tuberkulózy v Novosibirsku Federálnej agentúry pre zdravotnú starostlivosť a sociálny vývoj

Vedeckí konzultanti:

Doktor lekárskych vied, profesor Krasnov Vladimir Aleksandrovich

Doktor lekárskych vied, profesor Tolokonskaya Natalya Petrovna

Oficiálni súperi:

Doktor lekárskych vied, profesor Kononenko Vladimir Grigorievich

Doktorka lekárskych vied, profesorka Kira Igorevna Chuikova

Doktorka lekárskych vied, profesorka Kopylova Inna Fedorovna

Vedúca organizácia: Petrohradský výskumný ústav ftiziopulmonológie Federálnej agentúry pre zdravie a sociálny rozvoj

Obhajoba sa uskutoční „___“______2008 o ___hodine na zasadnutí Rady pre dizertáciu D 208.062.01 na Štátnej lekárskej univerzite v Novosibirsku Federálnej agentúry pre zdravie a sociálny rozvoj na adrese: 630091, Novosibirsk, Krasny Prospekt, 52.

Dizertačná práca sa nachádza v knižnici Novosibirskej štátnej univerzity lekárska univerzita

Vedecký tajomník Rady pre dizertáciu,

Kandidát lekárskych vied, docent N. G. Paturina

VŠEOBECNÝ POPIS PRÁCE

Relevantnosť problému. Pľúcna tuberkulóza (PT) je jednou z najvýznamnejších moderných zdravotné a sociálne problémy v dôsledku rozšírenej prevalencie, pokračujúceho trendu rastu počtu pacientov, ich vysokej invalidity a úmrtnosti, postihnutí a toxicita antituberkulóznej terapie (Krasnov V.A. et al., 2003; Levashev Yu.N., 2003; Shilova M.V., 2005; Mishin V.Yu., 2007). V posledných rokoch bol zaznamenaný nárast výskytu kombinovaných infekcií zahŕňajúcich rôzne vírusy. Vývoj infekčného ochorenia je determinovaný rôznymi faktormi: expozíciou xenobiotikám v dôsledku zlyhania detoxikačných mechanizmov, narušením vnútorného prostredia tela a imunitného systému, vyčerpaním kompenzačných rezerv u osôb so sprievodnou patológiou (Tolokonskaya N. P. et al., 2007). Zmeny v homeostáze, charakter metabolických a imunitných reakcií v podmienkach perzistujúcich vírusových infekcií určujú nové kvalitatívne charakteristiky tuberkulózy.

V novom storočí sú tuberkulóza a vírusová hepatitída B a C uznávaná ako vedúca patológia (WHO, 2002). Otázka vzájomného vplyvu dvoch infekcií - TL a chronickej vírusovej hepatitídy (CH) je veľmi zaujímavá pre vysokú frekvenciu ich kombinácie (Elkin A. V. et al., 2005) a pre vedúcu úlohu pečene v imunitná odpoveď a detoxikácia a metabolizmus liekov proti tuberkulóze (Mishin V. Yu., 2007).

Inhibícia pečeňového monooxygenázového systému (MOS) vedie k zvýšeniu frekvencie toxických reakcií na lieky, ktorých inaktiváciu vykonáva pečeň (Mayansky D.N., Ursov I.G., 1997; Pospelova T.I., Nechunaeva I.N., 2004). Jedným z najinformatívnejších ukazovateľov aktivity MOS je antipyrínový test, ktorý sa považuje za „oxidačný metabolizmus pečeňových liečiv“ (Gurley B. J. a kol., 1997) a za „všeobecný metabolický test“ (Matzke G. R. a kol. , 2000). Napriek značnému počtu prác venovaných metabolizmu antipyrínu pri rôznych ochoreniach len málo z nich hodnotí aktivitu MOS u pacientov s TBC (Hamide A. et al., 1990) a závislosť stavu MOS od metód a frekvencia užívania liekov proti tuberkulóze nebola stanovená.

Tradičná viacmesačná denná bakteriostatická liečba tuberkulózy často spôsobuje nežiaduce (najmä hepatotoxické) reakcie u pacientov, ochorenie vyvolané liekmi a môže spôsobiť smrť pacienta (Kolpakova T. A., 2002; Decocq G. a kol., 1996; Ungo J. R. a kol. ., 1998). Kvôli nárastu liekov rezistentných foriem obchodovania s ľuďmi odporúčajú odborníci WHO denne predpisovať 6–8 antituberkulóznych liekov (ATD) bez zohľadnenia sprievodná patológia a činnosť MOS. Takáto liečba spôsobuje výskyt nežiaducich reakcií na hlavné lieky proti TBC v 17 % prípadov (Mishin V. Yu. a kol., 2003) a na lieky 2. línie - v 73 % (Chukanov V. I. a kol., 2004 ). Rozvoj nežiaducich reakcií obmedzuje možnosti chemoterapie a znižuje účinnosť liečby pacientov s TL podľa takých kritérií, ako je načasovanie zastavenia bakteriálnej exkrécie a uzavretie dutín (Mishin V. Yu., 2007).

Od 70-tych rokov sa vo Výskumnom ústave tuberkulózy v Novosibirsku vyvíja baktericídna intravenózna chemoterapia pre pacientov s TBC a uvádza sa do praxe v intermitentnom režime od prvých dní liečby (Ursov I.G. et al., 1979). Experiment ukázal, že intravenózna liečba 2 a 3-krát týždenne v porovnaní s denným perorálnym alebo intravenóznym podávaním PTP významne znižuje závažnosť štrukturálnych a metabolických porúch v pečeni (Kurunov Yu. N. et al., 1982). V klinickom prostredí režim intravenózna liečba 2 alebo 3 krát týždenne je vysoko účinný, výrazne znižuje počet nežiaducich reakcií (Borovinskaya T. A., 1983, Kononenko V. G., 1998). Zavedenie tejto chemoterapeutickej techniky do rozšírenej praxe antituberkulóznych ústavov je však náročné z dôvodu nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie č. lieky proti tuberkulóze denne počas 2 alebo viac mesiacov. Dôvodom je všeobecne uznávaný názor, že intermitentná antituberkulózna liečba vedie k rozvoju sekundárnej liekovej rezistencie (SDR) patogénu. To sa ale nepreukázalo v prípade predpisovania intravenóznych steroidov 2- až 3-krát týždenne, kedy sú koncentrácie liečiv v krvi niekoľkonásobne vyššie ako ich minimálne inhibičné koncentrácie a liečba je kontrolovaná.

Samotná etiotropná chemoterapia, bez ovplyvnenia mechanizmov patologického procesu, často neumožňuje dosiahnuť dobré výsledky liečbe. Nazhromaždili sa presvedčivé fakty, ktoré naznačujú, že imunita je potlačená u pacientov s deštruktívnymi formami TL (Vasilieva G. Yu., 2004), chronickou hepatitídou B a C (Zmyzgova A. V., 2002). Negatívne zmeny imunity pri tuberkulóze aj hepatitíde sa prejavujú znížením počtu T buniek, zmenami v ich subpopulačnej štruktúre, proliferačným charakterom odpovede T lymfocytov na mitogény, narušením funkčnej aktivity monocytov, resp. nerovnováha v cytokínovom systéme (Roit A. a kol., 2000; Voronkova O. V. a kol., 2007; Lai C. K. a kol., 1997). Prítomnosť imunosupresie a vzťah medzi stupňom jej závažnosti a závažnosťou súvisiacej infekčná patológia(pľúcna tuberkulóza a vírusová hepatitída) diktuje potrebu nájsť účinné prostriedky imunokorekcie ako dôležitý komponent terapiu. V súčasnosti je jednou z perspektívnych oblastí biologickej terapie v klinickej medicíne použitie cytokínov, ako je interferón-α. Jeho pôsobenie ako iniciátora vyváženej produkcie prozápalových a protizápalových cytokínov bolo preukázané už v r rôzne druhy infekčná patológia (Rakhmanova A. G. a kol., 1998; Malinovskaja V. V., 1999; Varfolomeeva S. R. a kol., 2003; Zein N. N., 1998). Je potrebné vyvinúť univerzálnu terapiu zameranú na samoreguláciu organizmu, ktorá má signalizačný charakter, čo sa dosiahne výberom čo najnižších dávok liekov a spôsobov podávania (Kolpakov M. A., 2001; Tolokonskaya N. P. et al. ., 2007). Tieto argumenty slúžili na plánovanie účelu a cieľov tejto štúdie, ktorá sa venuje dôležitým otázkam diagnostiky, liečby a prognózy kombinovanej infekčnej patológie.

Cieľ práce. Na základe štúdia diagnostických znakov, vzorcov progresie, porovnania antituberkulóznych liečebných režimov a identifikácie faktorov ovplyvňujúcich prognózu vyvinúť terapeutickú taktiku na manažment pacientov s kombinovanou infekčnou patológiou - pľúcnou tuberkulózou a chronickou hepatitídou B a/alebo C .

Ciele výskumu:

1. Zistiť frekvenciu detekcie a rozsah diagnostických markerov HBV a HCV infekcie u pacientov v antituberkulóznych nemocniciach s rôzne výrazy priebeh pľúcnej tuberkulózy.
2. Identifikovať medicínske a sociálne faktory spojené s nepriaznivým priebehom pľúcnej tuberkulózy (u pacientov s chronickou vírusovou hepatitídou v porovnaní s pacientmi bez hepatitídy).
3. Stanoviť vzťah medzi morfologickou aktivitou patologických procesov v pečeni s imunologickými charakteristikami a odpoveďou na antituberkulóznu liečbu u pacientov so sprievodnou infekčnou patológiou.
4. Zhodnotiť stav monooxygenázového systému pečene u pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou počas intermitentnej intravenóznej liečby v porovnaní s každodennou tradičnou antituberkulóznou liečbou.
5. Študovať frekvenciu, načasovanie vývoja a spektrum sekundárnej liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis u novodiagnostikovaných pacientov s pľúcnou tuberkulózou, ktorí dostávali intravenóznu intermitentnú chemoterapiu.
6. Analyzovať výsledky liečby pľúcnej tuberkulózy u pacientov s mono- a zmiešanou infekciou, berúc do úvahy rôzne liečebné režimy (intravenózne prerušované a každodenné tradičné).
7. Vyvinúť účinnú terapeutickú taktiku pre hospitalizáciu pacientov s pľúcnou tuberkulózou v kombinácii s chronickou vírusovou hepatitídou so zahrnutím reaferónu do antituberkulóznej liečby.
8. Vyhodnotiť účinok liečby interferónom na charakteristiky tkanivových reakcií u pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súčasnou chronickou hepatitídou B a C.

Vedecká novinka. Prvýkrát boli študované vzorce reakcie pacienta na súčasné poškodenie viacerých systémov makroorganizmu rôznymi infekčnými agens, bol študovaný vplyv patologických procesov rôznych etiológií na seba a na úspešnosť liečby každého z nich.

Prvýkrát bol markerový profil chronickej krvnej kontaktnej hepatitídy stanovený u pacientov v tuberkulóznych nemocniciach s rôznymi obdobiami TL. Ukázalo sa, že novodiagnostikovaná pľúcna tuberkulóza je spojená so zvýšeným relatívnym rizikom infekcie HBV a dlhodobá tuberkulóza vrátane chronickej tuberkulózy je spojená s infekciou HCV a HCV + HBV.

Boli stanovené faktory spojené s detekciou chronickej vírusovej hepatitídy u pacientov s TL. Boli identifikované klinické znaky priebehu zmiešanej infekcie, ako aj imunologické, morfologické a biochemické parametre, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú prognózu pľúcnej tuberkulózy. Ukázalo sa, že prítomnosť sprievodnej infekčnej patológie negatívne ovplyvňuje výsledky liečby pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou.

Zistilo sa, že na predpovedanie a monitorovanie toxických komplikácií chemoterapie, na určenie rýchlosti metabolických procesov v pečeni pacienta s pľúcnou tuberkulózou je optimálnou výskumnou metódou antipyrínový test, ktorý sa ľahko interpretuje, jednoducho sa vykonáva a atraumatické pre pacienta (Patent k vynálezu „Metóda stanovenia antipyrínu v slinách“ č. 2004127706/15 zo dňa 16.09.2004).

Prvýkrát sa ukázalo, že aktivita monooxygenázového systému pečene u pacientov s pľúcnou tuberkulózou počas dennej liečby antituberkulóznymi liekmi klesá v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú intravenóznu intermitentnú chemoterapiu, čo poukazuje na agresívnejší charakter dennej chemoterapie TL vzťah k metabolickej funkcii pečene.

Zistilo sa, že pre pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súčasnou chronickou hepatitídou B a C je výhodnejšia vysoko účinná liečebná metóda, ktorá zabraňuje vzniku toxických reakcií - intravenózna intermitentná chemoterapia 2-krát týždenne.

Prvýkrát sa študoval výskyt sekundárnej liekovej rezistencie u pacientov dostávajúcich intravenóznu intermitentnú chemoterapiu v porovnaní s dennou perorálnou liečbou. Ukázalo sa, že frekvencia rozvoja sekundárnych lymfatických uzlín v skupinách pacientov bola rovnaká a viacnásobné lymfatické uzliny sa vyvíjali menej často počas intermitentnej liečby. Počas intravenóznej intermitentnej chemoterapie sa sekundárne lymfatické uzliny objavovali pomalšie ako pri denný príjem chemoterapeutických liekov, v priemere 3 mesiace od začiatku chemoterapie.

Ukazovateľ „dávkovej denzity“ antituberkulóznych liekov bol vyvinutý a aplikovaný s cieľom objektívne rozdeliť pacientov do skupín dennej a intermitentnej liečby a nestranne posúdiť u nich výsledky liečby TBC. Tento ukazovateľ umožnil identifikovať strednú skupinu „problémových“ pacientov, u ktorých bola z rôznych príčin narušená pravidelnosť užívania liekov a analyzovať ich nepriaznivé prognostické faktory pre priebeh pľúcnej tuberkulózy.

Prvýkrát sa na liečbu pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súčasnou chronickou hepatitídou B a C použil reaferon (interferón-α), ktorý sa predpisoval v dávke 3 milióny IU rektálne kvapkaním v dňoch intravenóznej intermitentnej antituberkulóznej liečby (Patent na vynález č. 2002131208/14 zo dňa 20. novembra 2002) . Ukázalo sa, že v skupine pacientov, ktorí dostávali reaferon, bolo viac pacientov, ktorí dosiahli zastavenie bakteriálnej exkrécie a uzavretie kazovej dutiny (dutín) v terapeutickom štádiu a skôr ako v porovnávacej skupine. Zistilo sa, že kombinovaná liečba reaferonom v kombinácii s intravenóznou intermitentnou chemoterapiou 2-krát týždenne viedla k zníženiu doby zotavenia parametrov hemogramu, zvýšeniu počtu krvných lymfocytov a ich podtried a zníženiu prejavov cytolýzy a cholestázou.

Prvýkrát boli morfologické príznaky protizápalového účinku reaferonu (ak je zahrnutý do liečby pacientov s TL) získané priamo v oblasti špecifického zápalu, ako aj v okolitých pľúcnych tkanivách.

Teoretický a praktický význam. Výsledky štúdie nám umožňujú rozšíriť doterajšie chápanie interakcie zmiešanej infekcie (TL + CHG) v tele pacienta a vplyvu hepatotropných vírusov na priebeh, liečbu a prognózu pľúcnej tuberkulózy.

Na vyšetrenie pacientov s pľúcnou tuberkulózou bol vyvinutý systém, ktorý u nich umožňuje identifikovať chronickú vírusovú hepatitídu v závislosti od ich etiológie, biochemickej a morfologickej aktivity a s prihliadnutím na to plánovať liečebné opatrenia.

Zistené znaky klinického priebehu kombinovanej infekcie, charakterizované slabými symptómami každého ochorenia samostatne, svedčiace o nedostatočnej aktivite metabolických a imunitných reakcií makroorganizmu, určujú hľadanie ďalších diagnostických a terapeutické opatrenia, zameraný na úplné klinické vyliečenie pacienta z pľúcnej tuberkulózy v podmienkach perzistencie vírusu.

Na predpovedanie priebehu a výsledkov pľúcnej tuberkulózy a chronickej hepatitídy B a C, ako aj nežiaducich reakcií u pacientov s TBC, veľmi jednoduchý, neinvazívny, ľahko interpretovateľný antipyrínový test, vykonávaný v priebehu času počas antituberkulózy terapia, bola navrhnutá.

Za účelom objektívneho rozdelenia pacientov do skupín podľa liečebného režimu a hodnotenia účinnosti chemoterapie bol navrhnutý indikátor „hustoty dávky“ antituberkulóznych liekov.

Použitie antipyrínového testu a indikátora „dávkovej hustoty“ spolu s tradičnými klinickými a laboratórnymi výskumnými metódami umožnilo preukázať, že intravenózna intermitentná chemoterapia je u pacientov s TL so sprievodným CG výhodnejšia ako účinná liečebná metóda, ktorá zabraňuje toxickým reakcie pri stavoch pečene ohrozených vírusom.

Získané klinické, biochemické, imunologické a morfologické údaje poukazujú na vysokú terapeutickú účinnosť reaferonu u pacientov s TL so sprievodným CG a umožňujú ho odporučiť pre praktické uplatnenie.

Vyvinutá taktika liečby pacientov so zmiešanou infekciou môže zlepšiť overenie diagnózy chronickej vírusovej hepatitídy vo ftiziatrickej praxi o 89 %, zvýšiť účinnosť liečby pľúcnej tuberkulózy: skrátiť čas na zastavenie vylučovania baktérií o 1,8 mesiaca, uzavrieť dutiny o 1,4 mesiaca.

Ustanovenia na obranu:

1. Komplexné imunobiochemické vyšetrenie pacientov v nemocniciach s TBC v Novosibirsku umožňuje identifikovať diagnostické markery infekcie HBV a HCV v 32–48 % prípadov. U pacientov s dlhodobou pľúcnou tuberkulózou sú zvýšené relatívne riziká infekcie HCV a HCV + HBV a u pacientov s novodiagnostikovanou tuberkulózou sú zvýšené relatívne riziká infekcie HBV.
2. U sociálne neprispôsobivých pacientov s pľúcnou tuberkulózou je relatívne riziko odhalenia chronickej vírusovej hepatitídy zvýšené. Kombinácia pľúcnej tuberkulózy a chronickej hepatitídy B a C je charakterizovaná: prevažne miernymi príznakmi intoxikácie tuberkulózou s absenciou teplotná reakcia; asymptomatický priebeh hepatitídy C zvýšené hladiny ALT, AST a GGTP; 2-násobné zníženie pravdepodobnosti skorého (do 3 mesiacov) zastavenia bakteriálnej exkrécie s relatívnym rizikom vzniku liekovej rezistencie na etambutol a kanamycín; 2,3-násobné zníženie pravdepodobnosti priaznivého Röntgenová snímka pri prepustení z nemocnice. Pri absencii zjavných klinických príznakov kombinovanej patológie (TL + CG) je úloha dodatočné metódy vyšetrenia (laboratórne, morfologické), ktoré je dôležité spoločne brať do úvahy pri vývoji optimálnych prístupov k liečbe a prognóze.
3. Faktory nepriaznivého priebehu pľúcnej tuberkulózy u pacientov so sprievodnou patológiou sú: a) prítomnosť CHC alebo CHV v porovnaní s CHB; b) mierna verzus stredná alebo ťažká fibróza pečene; c) nízky stupeň morfologickej aktivity hepatitídy v porovnaní so strednou alebo vysokou; d) normálne oproti zvýšeným hladinám ALT a AST; e) výrazná neutrofília v sínusoidoch a lipofuscinóza hepatocytov v porovnaní s absenciou alebo slabou expresiou týchto parametrov; f) hladina všetkých lymfocytov je nižšia ako 1000 na µl a hladina CD4+ buniek je nižšia ako 400 buniek na µl v porovnaní s ich vyššou hladinou.
4. Intravenózna intermitentná chemoterapia má oproti dennej chemoterapii množstvo výhod: a) častejšie uzatváranie rozpadových dutín, b) absencia supresie systému pečeňovej monooxygenázy a zriedkavý rozvoj toxických komplikácií, c) absencia zvýšenia frekvencie sekundárnej lymfy uzly a v prípadoch jeho výskytu aj vývoj v neskoršom termíne.
5. Výsledky imunomodulačného účinku reaferonu v kombinácii s intravenóznou intermitentnou (2-krát týždenne) chemoterapiou u pacientov s tuberkulózou so sprievodnou chronickou vírusovou hepatitídou sú: a) skrátenie času na zastavenie vylučovania baktérií a uzavretie rozpadových dutín, b) zníženie pri príznakoch cytolýzy a cholestázy, c) redukcia morfologické prejavyšpecifické a nešpecifický zápal v pľúcnom tkanive.

Schválenie práce. Dizertačné materiály boli prezentované a prediskutované na: 7. ruskom kongrese ftiziatrov „Tuberculosis Today“ (Moskva, 2003), na Medzinárodnom kongrese Európskej respiračnej spoločnosti (Glasgow, 2004), o hod. medzinárodná konferencia„Rozvoj medzinárodnej spolupráce v študijnom odbore infekčné choroby"(Novosibirsk, 2004), na internej vedeckej a praktickej konferencii NNIIT (Novosibirsk, 2005), na zasadnutí Vedeckej rady NNIIT (24. júna 2005), na medzinárodnom kongrese Európskej respiračnej spoločnosti (Kodaň, 2005), na regionálnej spoločnosti ftiziatrov (Novosibirsk, 2005), Novosibirsk, 31. mája 2006, na medzinárodnom kongrese Európskej respiračnej spoločnosti (Mníchov, 2006), na II. rusko-nemeckej konferencii „Tuberkulóza, AIDS, vírusová hepatitída“ (Tomsk, 2007), na jubilejnej medziregionálnej vedeckej a praktickej konferencii „Moderné zdravotníctvo: problémy a perspektívy“ (Novosibirsk, 2007).

Implementácia výsledkov výskumu. Materiály dizertačnej práce, jej závery a odporúčania sa využívajú vo vzdelávacom procese Katedry tuberkulózy Fakulty nadstavbového vzdelávania a Katedry patologickej anatómie Novosibirskej štátnej zdravotníckej univerzity. Vyvinutá taktika liečby pacientov so zmiešanými infekciami bola zavedená do klinickej praxe kliník. Výskumný ústav Novosibirsk tuberkulóza, Petrohradský výskumný ústav ftiziopulmonológie, Jekaterinburský výskumný ústav ftiziopulmonológie, Špecializovaná nemocnica pre tuberkulózu č. 3 (Novosibirsk).

Rozsah a štruktúra dizertačnej práce. Práca pozostáva z úvodu, 4 kapitol, vrátane analytického prehľadu literatúry, popisu výskumných metód a charakteristík pacientov, výsledkov vlastného výskumu a diskusie k získaným výsledkom, záverom, praktické odporúčania. Dizertačná práca je prezentovaná na 232 stranách strojom písaného textu, obsahuje 58 tabuliek a 32 obrázkov. Index použitej literatúry obsahuje 120 domácich a 157 zahraničných zdrojov.

Osobná účasť autora. Práca bola vykonaná na klinike Novosibirského výskumného ústavu tuberkulózy (riaditeľ - profesor V.A. Krasnov), na Katedre patologickej anatómie Štátnej lekárskej univerzity v Novosibirsku (vedúci katedry - akademik Ruskej akadémie lekárskych vied, Profesor V.A. Shkurupiy), v Ústave klinickej imunológie Sibírskej pobočky Ruskej akadémie lekárskych vied (riaditeľ - akademik Ruskej akadémie lekárskych vied, profesor V.A. Kozlov), Regionálna detská klinická nemocnica č. 3 v Novosibirsku (prednosta lekár - kandidát lekárskych vied N.A. Nikiforova), Nemocnica tuberkulózy č.3 v Novosibirsku (vedúci lekár - E. I. Vitenkov).

Autor nezávisle zozbieral, štatisticky spracoval a analyzoval všetky získané údaje. Klinickú štúdiu schválila miestna etická komisia Novosibirského výskumného inštitútu tuberkulózy Ruských lekárskych technológií.

Autor vyjadruje úprimnú vďaku svojim kolegom v spoločnom výskume: docentovi Ústavu patologickej anatómie NSMU, doktorovi lekárskych vied. P.N. Filimonov, hlava. Laboratórium klinickej imunológie, IKI SB RAMS, doktor lekárskych vied, Prof. V.S. Kozhevnikov, výskumník v Laboratóriu imunológie na NNIIT, Ph.D. V.V. Romanov, lekári klinicko-biochemického laboratória NNIIT, Ph.D. Yu.M. Kharlamova a N.S. Kizilová, prednosta dlh. DIKB č. 3 Ph.D. A.S. Pozdnyakov, zamestnanci NNIIT a tuberkulóznej nemocnice č. 3 v Novosibirsku. Osobitnú vďaku autor vyjadruje svojim pedagógom – prof. I.G. Ursov, prof. Yu.N. Kurunov a vedeckí konzultanti – doktor lekárskych vied, prof. V.A. Krasnov, doktor lekárskych vied, profesor N.P. Tolokonskaja.

MATERIÁLY A METÓDY VÝSKUMU

Charakteristiky pacientov zahrnutých do štúdie, koncept indikátora „hustoty dávky“. Celkovo bolo vyšetrených 566 pacientov s rôznymi formami pľúcnej tuberkulózy na klinike NNIIT a v tuberkulóznej nemocnici č. 3 v Novosibirsku v rokoch 2000 - 2007.

Obrázok 1 schematicky znázorňuje fázy štúdie.

Obrázok 1.Študovať dizajn

Štruktúra výskumu. V 1. etape štúdie - riešenie problému koinfekcie spôsobenej patogénmi tuberkulózy a vírusovej hepatitídy B a/alebo C. Frekvencia detekcie a rozsah diagnostických markerov infekcií HBV a HCV boli postupne stanovené u 188 pacientov. prijatý do NNIIT v rokoch 2002 - 2003 . a u 154 pacientov hospitalizovaných v tuberkulóznej nemocnici č. 3 v Novosibirsku v rokoch 2003–2004. s rôznymi obdobiami pľúcnej tuberkulózy. Pacienti s dlhodobým ochorením s TL boli klasifikovaní ako dispenzárne pozorovanie ktoré sa v službe TB pohybovali od 1 roka a viac.

Študovali sme medicínske a sociálne faktory, ktoré podmieňujú nepriaznivý priebeh pľúcnej tuberkulózy (u pacientov s chronickou vírusovou hepatitídou v porovnaní s pacientmi bez hepatitídy). Na klinike NNIIT sme vyšetrili a prospektívne pozorovali 224 pacientov, z toho 95 pacientov nemalo hepatitídu (skupina 1), 129 malo diagnostikovanú chronickú hepatitídu B a C (skupina 2): B (CHB) - u 58 pacientov , C ( CHC) – v 29, B + C (CHV) – v 42. Pacienti s CHB boli starší (36,3 ± 12,2 rokov) ako pacienti s CHC (26,6 ± 5,6 rokov, p = 0,0003) a CHV (29,7 ± 8,7 rokov, p = 0,005 ). Priemerný vek pacientov, ktorí nemali hepatitídu, bol 30,9 ± 11,2 rokov. Pacienti v skupine 1 boli vybraní pomocou náhodných čísel. Kritériá vylúčenia: fokálna a fibrózno-kavernózna tuberkulóza, kazeózna pneumónia, primárne formy tuberkulózy, generalizovaná tuberkulóza, vek pacienta menej ako 17 a viac ako 70 rokov.

V 2. štádiu štúdie sa u pacientov so sprievodnou infekčnou patológiou hodnotila súvislosť medzi morfologickou aktivitou patologických procesov v pečeni a imunologickými charakteristikami a odpoveďou na antituberkulóznu liečbu. Počas prvých 2 týždňov pobytu v nemocnici podstúpilo punkčnú biopsiu pečene 84 pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súčasnou chronickou hepatitídou B a C. U týchto pacientov sa zisťovali vzťahy medzi klinickými, biochemickými, morfologickými a imunologickými parametrami. Okrem toho sme porovnávali výsledky imunologického vyšetrenia a nemocničnej liečby týchto pacientov a 49 pacientov s TL, ktorí nemali hepatitídu. Skupiny sa nelíšili pohlavím, vekom ani formami tuberkulózneho procesu.

V 3. štádiu štúdie - štúdium reakcie makro- a mikroorganizmov na rôzne režimy antituberkulóznej terapie. Stav monooxygenázového systému pečene pacientov s novodiagnostikovanou TL bol hodnotený počas intravenóznej intermitentnej liečby v porovnaní s tradičným denným príjmom antituberkulóznych liekov. Antipyrínový test bol skúmaný počas prvých 2 týždňov pobytu na klinike VÚT a o 6 mesiacov neskôr u 47 pacientov v intermitentnej liečebnej skupine (na pozadí intravenóznej terapie 2-krát týždenne) a u 52 novodiagnostikovaných pacientov. pacientov v skupine s dennou liečbou.

Určili sme frekvenciu a načasovanie vývoja, spektrum sekundárnej liekovej rezistencie (SDR) Mycobacterium tuberculosis (MBT) u novodiagnostikovaných pacientov s TBC (vrátane pacientov so sprievodnou CHG), ktorí dostávali intravenóznu intermitentnú chemoterapiu. Analyzovali sme údaje testu liekovej citlivosti mykobaktérií u 76 pacientov - bakteriálnych izolátov s novodiagnostikovanou TL, ktorí boli prijatí na liečbu na kliniku Výskumného ústavu tuberkulózy v Novosibirsku v rokoch 2004 - 2005. Všetci títo pacienti nedostali pred prijatím do nemocnice antituberkulóznu liečbu. Pacienti boli náhodne vybraní do skupín s dennou a prerušovanou liečbou. Doba sledovania pacientov bola 5–14 mesiacov. Intravenózna intermitentná chemoterapia bola predpísaná 38 pacientom (hlavná skupina) od prvých dní liečby; denné užívanie PTP - 38 pacientov, ktorí tvorili porovnávaciu skupinu. V hlavnej skupine bolo 11 pacientov so sprievodnou tuberkulózou CHB a/alebo CHC a v porovnávacej skupine 8. RLN Mycobacterium tuberculosis boli stanovené na začiatku liečby a každé 2 mesiace od začiatku liečby. Obdobie pozorovania u pacientov sa pohybovalo od 5 do 14 mesiacov (počas celej hospitalizácie).

V 4. štádiu štúdie - analýza výsledkov liečby pľúcnej tuberkulózy u pacientov s mono- a zmiešanou infekciou, berúc do úvahy rôzne režimy chemoterapie (intravenózne prerušované a každodenné tradičné) a vývoj optimálneho terapeutická taktika. Do štatistickej tabuľky SPSS boli zanesené informácie o klinickom, biochemickom, rádiologickom, bakteriologickom, sérologickom, biochemickom, imunologickom, morfologickom dynamickom vyšetrení 224 pacientov v čase počas hospitalizácie. Pri následnej analýze používaných liečebných režimov sa ukázalo, že nie všetkým pacientom sa podarilo absolvovať protituberkulózny liečebný režim v takej forme, v akej bol predpísaný. U niektorých pacientov sa teda pozoroval rozvoj ireverzibilných alebo závažných nežiaducich reakcií na liečbu, čo ich prinútilo PTP na určitý čas prerušiť, po čom nasledoval postupný výber liekov a dávok. U mnohých ďalších pacientov počas liečby sa to zistilo liekovej rezistencie MBT, sprevádzané klinickými a rádiologickými príznakmi progresie ochorenia, čo si vynútilo prehodnotenie liečebných režimov a režimov. Vydelili sme počet dní liečby liekmi proti TBC (počet dávok) pre každého pacienta počtom dní hospitalizácie strávených na klinike a získali sme mieru, ktorú sme nazvali „hustota dávky“. To umožnilo identifikovať skupinu pacientov (X) z 224 pacientov, ktorých nebolo možné zaradiť ani do skupiny s prerušovanou liečbou (2-krát týždenne), ani do skupiny s dennou liečbou.

Pacienti s „denzitou dávky“ od 0,22 do 0,3 boli zaradení do skupiny A: 128 osôb (počas celého pobytu v nemocnici dodržiavali liečebný režim 2-krát týždenne); menej ako 0,22 a od 0,31 do 0,6 – do skupiny X: 45 pacientov (liečebný režim bol zmenený z vyššie uvedených dôvodov); od 0,61 a viac – do skupiny B: 51 pacientov (užívajúcich lieky 5 – 7-krát týždenne). Pacienti, ktorí nedokončili kúru ústavnej liečby (predčasne prepustení pre porušenie režimu, ich dĺžka spánku sa pohybovala od 8 dní do 3 mesiacov), boli z analýzy výsledkov antituberkulóznej liečby vylúčení.

Aby sme vyvinuli účinnú terapeutickú taktiku pre hospitalizáciu pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou hepatitídou B a C, hodnotili sme výsledky liečby Reaferonom-EC v rámci komplexnej intravenóznej intermitentnej chemoterapie u 134 pacientov s TBC, u 92 (68,7 %) z nich - v kombinácii s hCG B a/alebo C. Výber pacientov do porovnávacích skupín sa uskutočnil podľa kritérií prospektívnej kohortovej štúdie: 67 ľudí dostalo reaferon a tvorili skupinu I a 67 pacientov v skupine II. nedostali reaferon. Priebeh liečby reaferonom bol 6 mesiacov alebo viac.

Na identifikáciu známok vplyvu liečby interferónom na charakteristiky tkanivových reakcií pri pľúcnej tuberkulóze bolo vybraných 34 pacientov s infiltratívnou TBC v dezintegračnej fáze, ktorí predtým absolvovali predbežnú 5- až 6-mesačnú liečbu PTP v kombinácii s reaferon, po ktorom bola vykonaná chirurgická resekčná liečba. V čase operácie u 25 pacientov z tejto skupiny predstavovali pľúcny proces tuberkulózy, u 9 fibrózno-kavernózna tuberkulóza. Porovnávaciu skupinu tvorilo 35 operovaných pacientov s podobnými zmenami na pľúcach (tuberkulózy - u 25 osôb, fibrózne dutiny - u 10 osôb), ktorí boli liečení za rovnakých podmienok, ale bez reaferónu. Pri výbere pacientov do porovnávacej skupiny sme sa snažili zhodovať všetky parametre: pohlavie, vek, charakter tuberkulózneho procesu v danom čase chirurgická intervencia etiológie chronickej vírusovej hepatitídy.

Predmetom štúdie bol chirurgický materiál z pľúc. Kusy tkaniva zo stien kaverien, puzdra lézií a tuberkulózy a makroskopicky nezmenené oblasti boli podrobené mikroskopickému vyšetreniu, prieduška bola vyšetrená v mieste jeho priesečníka pozdĺž okraja resekcie. Na MBT sme použili farbenie hematoxylínom a eozínom, pikrofuchsín van Gieson v kombinácii s fuchselínom a farbenie Ziehl-Neelsen.

Pre objektivizáciu morfologické charakteristiky Pľúcne tkanivo u pacientov porovnávaných skupín bolo študované v histologických preparátoch bez toho, aby sme v tom čase mali o pacientovi akékoľvek informácie. Hlavné štrukturálne kompartmenty pľúc boli hodnotené pomocou metódy vyvinutej nami spolu s Dr. med. Schémy P. N. Filimonova pre semikvantitatívnu morfometriu:

1. Zapuzdrené zóny kazeózna nekróza(ohniská a tuberkulózy)
1. Zrelosť kapsuly: zrelá – 0 (prevažujú fibrocyty, husté usporiadanie kolagénových zväzkov bez infiltrácie lymfocytmi, lymfocyty len okolo puzdra vo forme zriedkavých malých zhlukov), nezrelé – 1 (prevažujú fibroblasty, zväzky kolagénu sú voľné, opuchnuté, puzdro difúzne infiltrované s mononukleárnymi bunkami)
2. Známky špecifického poškodenia kapsuly: nie – 0, áno – 1 (oblasti kazeózy štruktúr kapsuly)
3. Zápalová infiltrácia tkaniva okolo puzdra: minimálne produktívna – 0, výrazne produktívna – 1, exsudatívna – 2
2. Pľúcne tkanivo vzdialené od ložísk špecifického zápalu
1. Známky chronickej bronchitídy: žiadne – 0, remisia – 1 (fokálna mononukleárna infiltrácia peribronchiálneho tkaniva bez známok epiteliotropizmu), exacerbácia – 2 (difúzny, často mufovitý charakter peribronchiálnej infiltrácie, výrazná prímes plazmatických buniek a neutrofilných granulocytov medzi infiltrátom bunky, príznaky poškodenia bronchiálneho epitelu, edémová stróma)
2. Obštrukčná povaha bronchitídy: nie – 0, áno – 1 (prítomnosť hlienového a/alebo hnisavého exsudátu, deskvamované epitelové bunky v lúmene priedušiek)
3. Ohnisková pneumónia: nie – 0, áno – 1 (oblasti bez vzduchu, exsudát v lúmene alveol, neutrofilná infiltrácia interalveolárnych sept)
4. Intersticiálna-deskvamatívna pneumónia (fokálne alebo difúzne zhrubnutie interalveolárnych sept v dôsledku infiltrácie mononukleárnych buniek, hyperplázia a deskvamácia alveolárnych makrofágov a alveolocytov 2. typu do alveolárneho lúmenu): nie – 0, minimálne – 1, stredne ťažké/závažné – 2
3. Bronchiálna tuberkulóza: nie – 0, áno – 1 (akékoľvek príznaky kazeifikácie steny priedušiek s poškodením jej epitelu)
4. Pneumofibróza (nadmerné ukladanie kolagénových hmôt, proliferácia fibroblastov rôzneho stupňa zrelosti)
1. Perivaskulárne a peribronchiálne: žiadne alebo minimálne – 0, stredné – 1, výrazné – 2
2. Intersticiálna (bez viditeľného spojenia s cievami a prieduškami): žiadna – 0, minimálna – 1, stredná/ťažká – 2.

Rozsah vyšetrenia pacientov s pľúcnou tuberkulózou. Informácie o všetkých pacientoch zaradených do štúdie boli zapísané do špeciálnej tabuľky. Zahŕňali údaje z pasu, anamnézu, sťažnosti a objektívne príznaky choroby, sprievodné ochorenia, komplikácie procesu tuberkulózy, výsledky laboratórnych a iných výskumných metód, povaha liečby a jej výsledky. Dynamika klinické príznaky choroby boli hodnotené na základe anamnézy a výsledkov denných klinických vyšetrení vyšetrovaných pacientov.

RTG vyšetrenie zahŕňalo prieskumný RTG orgánov hrudníka v dvoch projekciách, cielenú tomografiu zóny zápalovej reakcie pľúcneho tkaniva, digitálnu tomografiu resp. Počítačová tomografia hrudných orgánov. Röntgenové monitorovanie dynamiky procesu tuberkulózy sa vykonávalo mesačne. „Rozšírený“ bol považovaný za proces tuberkulózy, ktorý zahŕňal 3 alebo viac segmentov pľúc.

Bakteriologické vyšetrenie zahŕňalo kultiváciu spúta na MBT a fluorescenčnú mikroskopiu, ktoré sa robili trikrát pri prijatí a dvakrát mesačne počas antituberkulóznej liečby. Pacienti s bakteriálnou exkréciou boli testovaní na liekovú citlivosť ordinácie na všetky antituberkulotiká (1. a 2. línia) a tento test sa opakoval každé 2 mesiace, ak bakteriálna exkrécia pretrvávala počas chemoterapie.

Takéto starostlivé monitorovanie umožnilo identifikovať primárnu liekovú rezistenciu a zistiť vznik sekundárnej liekovej rezistencie MBT, stanoviť moment zastavenia bakteriálnej exkrécie, pretrvávanie negativity spúta a posúdiť čas uzavretia rozpadových dutín a rádiologického vyšetrenia. dynamiky v porovnávaných skupinách.

Rozsah vyšetrenia na diagnostiku vírusovej hepatitídy. Hepatitída u pacientov bola zistená počas špeciálneho vyšetrenia, ktoré zahŕňalo anamnézu, sťažnosti, objektívne vyšetrenie, biochemický krvný test, ultrasonografia brušných orgánov, metóda enzýmovej imunoanalýzy, ktorá umožnila zistiť markery hepatitídy B (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), hepatitídy C (aHCV celkovo, aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3D4gG, aNS5HCV hepatitídy). (aHDV celkom), polymeráza reťazová reakcia krv a pečeňové tkanivo odobraté počas punkčnej biopsie, morfologické vyšetrenie pečeňových biopsií.

Pri odbere anamnézy zahŕňala častá konzumácia alkoholu pokyny na pitie silných alkoholických nápojov raz týždenne alebo častejšie.

Biochemické štúdie sa uskutočnili na automatickom systémovom analyzátore Konelab 20 s produktivitou 200 fotometrických štúdií za hodinu. V práci boli použité biochemické súpravy a kontrolné materiály od Konelab od Thermo Clinical Labsystems, Fínsko.

Dynamika hlavných ukazovateľov funkčný stav pečeňové testy sa robili podľa biochemického krvného testu, ktorý sa robil pri prijatí do nemocnice a potom mesačne. Hodnotila sa hladina celkového, viazaného a voľného bilirubínu, aktivita pečeňových markerových enzýmov (ALT, AST, GGTP, ALP), protrombínový index - PTI, fibrinogén, tymolový test.

U pacientov s markermi hepatitídy B a/alebo C bola vykonaná punkčná biopsia pečene, zápal a skleróza v histologických preparátoch boli hodnotené podľa R. G. Knodella (1981), V. V. Serova, L. O. Severgina (1996).

Perkutánna punkčná biopsia pečene bola vykonaná Menghiniho ihlou v anestézii na operačnej sále. Materiál vpichu bol odoslaný do patologického laboratória. Fragmenty tkaniva boli fixované v 10% neutrálnom formalíne, dehydratované v alkoholoch so zvyšujúcou sa koncentráciou a zaliate do parafínu. V rezoch farbených hematoxylínom a eozínom a van Giesonom bola aktivita nekrozápalových zmien stanovená podľa princípov semikvantitatívneho hodnotenia R.G. Knodell a kol., podľa schémy V.V. Šerová, L.O. Severgina s doplnením parametrov ako napr tuková degenerácia hepatocyty (0–3 body), prítomnosť neutrofilných granulocytov v sínusoidoch (0–3 body), pericelulárne (0–3 body) a pericentrálna fibróza (0–3 body), apoptotické telieska perisinusoidálne (0–2 body) , plazmocytárne infiltračné portálne trakty (0–3 body).

Použili sme náš vylepšený antipyrínový test, založený na metóde B.B. Brodie a spoluautori (1949) v modifikácii D. Davidsson, J. Mac Intyre (1956) (Patent na vynález č. 2004127706/15 zo dňa 16.9.2004).

Imunologické metódy výskumu. Imunologické vyšetrenie zahŕňalo kvantitatívne hodnotenie lymfocytov a ich podtried nesúcich molekuly CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ s použitím monoklonálnych protilátok značených fluorochrómami (FITC, fykoerytrín, proteín peridide-chlorofyl) vyrábaných spoločnosťami Sorbent, MedBioSpectr (Rusko) a Bec (USA). Funkčná činnosť spojenie monocyt-makrofág sa hodnotilo stanovením granulocytov a monocytov, ktoré absorbovali latex značený FITC, expresia molekúl HLA-DR (Sorbent, Rusko) na monocytoch; aktivovaná a spontánna na lucigeníne závislá chemiluminiscencia neutrofilov, obsah buniek produkujúcich TNF.

Cytometria sa uskutočnila pomocou programu CellQuest (Becton Dickinson, USA) na prístroji FACSCallibur (Becton Dickinson, USA). Tieto metódy sa uskutočňovali tak, ako je opísané v pokynoch výrobcov protilátok.

Režimy antituberkulóznej terapie. Skupina pacientov s intermitentným liečebným režimom dostávala štyri lieky proti tuberkulóze (ATD) dvakrát týždenne: etambutol 20 mg/kg perorálne alebo pyrazínamid 25 mg/kg, o hodinu neskôr intramuskulárny streptomycín alebo kanamycín v dávke 16 mg/kg a ďalšie po 1 hodine - intravenózne kvapkanie izoniazidu 12 mg / kg a potom rifampicín 7,5 mg / kg. Bola dodržaná prísna postupnosť podávania liekov, berúc do úvahy rýchlosť tvorby maximálnej koncentrácie liekov v pľúcach pri rôznych spôsoboch ich podávania.

Denná chemoterapia bola uskutočňovaná v súlade s regulačnými ustanoveniami uvedenými v príkaze č. 109 z 21.3.2003.

Na pozadí chemoterapie vykonávanej počas šiestich alebo viacerých mesiacov sa dynamika procesu tuberkulózy študovala pomocou nasledujúcich kritérií: rýchlosť zastavenia bakteriálnej exkrécie a uzavretie kazových dutín.

Metodológia komplexná liečba pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súbežným CG, vrátane intermitentnej liečby antituberkulóznymi liekmi a reaferonom. Na zvýšenie účinnosti terapeutického manažmentu pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou hepatitídou B a C bol použitý rekombinantný interferón-α - reaferon-EC (Vector-Medica, Novosibirsk, Rusko) v dávke 3 milióny IU suchého látka rozpustená v 50 ml soľný roztok rektálne kvapkanie po dobu 30 minút 15–20 minút po intravenóznom podaní chemoterapie 2-krát týždenne, v dňoch antituberkulóznej liečby.

V priemere pacienti dostávali reaferon počas 6 mesiacov súbežne s intermitentnou antituberkulóznou terapiou (Patent na vynález č. 2002131208/14 z 20. novembra 2002).

Štatistické metódy výskumu.Štatistické spracovanie výsledkov výskumu bolo realizované štandardnými metódami s použitím softvéru Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 a SPSS 12.0. Zároveň boli stanovené také štatistické ukazovatele ako aritmetický priemer, smerodajná odchýlka a štandardná chyba priemeru. Keď je splnená podmienka normality rozloženia (Kolmogorov-Smirnov test), štatistická významnosť rozdielov (p) bola stanovená pomocou Studentovho t testu, Pearsonovho χ testu, Mann-Whitneyho u testu a párového Wilcoxonovho testu. Ak v tabuľke 2 x 2 bola aspoň jedna z porovnávaných frekvencií menšia ako 5, na získanie p hodnoty dosiahnutej hladiny významnosti sa použil Fisherov exaktný test.

Relatívne riziko bolo vypočítané ako pomer incidencie medzi jednotlivcami exponovanými a neexponovanými rizikovými faktormi. Pomer šancí (OR) bol definovaný ako pomer pravdepodobnosti udalosti v jednej skupine k pravdepodobnosti udalosti v druhej skupine. Štatistická presnosť odhadu veľkosti pozorovaného účinku bola vyjadrená pomocou 95 % intervalov spoľahlivosti (95 % CI).

Pravdepodobnosť výsledku (zastavenie bakteriálneho vylučovania alebo uzavretie dutín) bola hodnotená Kaplan-Meierovými (K-M) metódami a párovým porovnaním pomocou log-rank testu. Údaje v tabuľkách sú prezentované ako aritmetický priemer ± štandardná chyba priemeru. Rozdiely boli považované za štatisticky významné u p< 0,05.

VÝSLEDKY VÝSKUMU A ICH DISKUSIA

Kombinácia pľúcnej tuberkulózy a chronickej vírusovej hepatitídy B a/alebo C je skutočný problém medicíny pre jej častý výskyt, nevyvinutú taktiku manažmentu a liečby takýchto pacientov, neznalosť prognózy priebehu a výsledkov pľúcnej tuberkulózy u pacientov so sprievodnou chronickou hepatitídou.

Štúdie jednotlivých autorov a ich vlastné pozorovania poukazujú na vysoký výskyt infekcií HBV a HCV u pacientov s pľúcnou tuberkulózou. Údaje o tomto záchyte sa výrazne líšia, čo možno vysvetliť rozdielmi v epidemickej situácii (v závislosti od územia a časového obdobia), rozsahom používaných metód na diagnostiku chronickej hepatitídy, ako aj rozdielmi v populáciách vyšetrovaných pacientov.

Zaretsky B.V. (1997) a Kamelzhanova B.T. (2003) teda poskytujú informácie o pacientoch s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou. Ich hlavnou infekciou bola infekcia HBV.

Pri vyšetrení 188 pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou, ktorí boli následne prijatí na NIIT v rokoch 2002 - 2003 ( infiltratívna tuberkulóza pľúca - 165 osôb, diseminovaná pľúcna tuberkulóza - 19, tuberkulózna pleuristika - 4) bolo zistené, že 60 osôb (31,9%) malo pozitívny výsledok na jeden alebo viac ELISA markerov infekcií HBV a HCV. Mali oveľa vyšší výskyt HCV a HBV + HCV infekcie ako vo vyššie uvedených štúdiách (tabuľka 1).

V rokoch 2003-2004 154 pacientov následne prijatých do tuberkulóznej nemocnice č. 3 v Novosibirsku bolo vyšetrených na markery infekcie HBV a HCV. Z toho boli markery identifikované u 74 pacientov (48 %). Väčšinou boli infikovaní muži (65 pacientov - 87,8 %) s exacerbáciou chronických foriem TL, ktorí boli dlhodobo chorí. Exacerbácia procesu tuberkulózy vo forme diseminovanej tuberkulózy sa teda pozorovala u 7 ľudí (9,5%), infiltratívne - u 15 (20,3%), vláknité-kavernózne TL – u 19 (25,7 %) kazeózna pneumónia (ako následok fibrózno-kavernóznej tuberkulózy) – u 3 (4 %), t.j. Celkovo bolo takto dlhodobo chorých 44 pacientov (59,5 %). Novodiagnostikovaných pacientov bolo 7 (9,5 %) s diseminovanou tuberkulózou a 23 (31 %) s infiltratívnou tuberkulózou. Podiel pacientov s rôzne možnosti hepatitída sa ukázala byť približne rovnaká (obrázok 2).

Stôl 1. Frekvencia výskytu rôznych ELISA markerov infekcie HBV a HCV u pacientov s pľúcnou tuberkulózou podľa rôznych autorov (v %)

Boli identifikované tieto markery: aHBcorIgM – u 1 (1,35 %), HBsAg – u 8 (10,8 %), aHBcorIgG – u 48 (64,9 %), HBeAg – u 1 (1,35 %), aHCVIgG – u 50 (67,6) % , aHCVIgM – u 22 (29,7 %), čiže najčastejšie aHBcorIgG a aHCVIgG a u 22 z 50 pacientov s aHCVIgG (44 %) aHCVIgM, čo poukazuje na možnú reprodukčnú aktivitu vírusu HCV.

V skupine pacientov dlhodobo trpiacich TL (n = 44) bol vysoký podiel pacientov s infekciou HBV (43,2 %) a HBV + HBV (43,2 %) a podiel pacientov s infekciou HBV bol 13,6. % . V skupine pacientov s novodiagnostikovanou TL (n = 30) prevládal podiel ľudí s HBV infekciou (63,3 %) ako s HBV (20 %) a HBV + HCV (16,7 %) (v porovnaní s dlhodobo chorými s = 0,0001,). U vírusom infikovaných pacientov s dlhodobou tuberkulózou teda v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi relatívne riziko infekcie HCV (2,2-krát, 95 % CI 1,8–2,5), HCV + HBV (2,6-krát, 95 % CI 2,1–3) a relatívne riziko infekcie HBV naopak klesá (4,6-krát, 95 % CI 3,7–5,6). Dá sa to vysvetliť skutočnosťou, že u pacientov dlhodobo trpiacich tuberkulózou je 4,3-krát vyššia pravdepodobnosť, že budú v minulosti vo väzení (p = 0,006). Určitú úlohu v tomto procese môže zohrávať aj vysoká frekvencia integratívnych foriem infekcie HBV, ktoré sa ťažko diagnostikujú.

Identifikácia faktorov naznačujúcich sociálnu maladaptáciu pacientov s pľúcnou tuberkulózou zvyšuje ich relatívne riziko odhalenia chronickej vírusovej hepatitídy B a C:

• neprítomnosť trvalé zamestnanie(p = 0,03);
• zneužívanie alkoholu (p = 0,009), fajčenie (p = 0,047), užívanie drog (p = 0,0005);
• predchádzajúci pobyt vo väzení (p = 0,0003);
• slabá adherencia k antituberkulóznej liečbe (p = 0,01).

Absencia klinických príznakov pľúcnej tuberkulózy bola zistená u 33 (34,7 %) z 95 pacientov zo skupiny 1 (s pľúcnou tuberkulózou) a 53 (41,1 %) zo 129 pacientov zo skupiny 2 (s chronickou sprievodnou tuberkulózou hepatitídou B a C) ( p > 0,05, x2). To znamená, že 38,4 % pacientov uviedlo absenciu akýchkoľvek sťažností. Tuberkulózu pľúc im zistili pri fluorografickom vyšetrení, najčastejšie pri uchádzaní sa o prácu.

Najčastejšími sťažnosťami u pacientov skupiny 1 a 2 boli kašeľ (62,9 %) s tvorbou spúta (50,4 %), slabosť (45,1 %), potenie (41,1 %), strata telesnej hmotnosti, horúčka nízkeho stupňa, dýchavičnosť s fyzická aktivita. Sťažnosti na zvýšenú teplotu až horúčkovité, bolesti v hrudník pri dýchaní a kašli, strata chuti do jedla. Jednou z najčastejšie hlásených sťažností pacientov bola horúčka, zvýšenie telesnej teploty zo subfebrilných na febrilné hladiny (50,9 %), čo pacientov prinútilo vyhľadať lekársku pomoc. Táto sťažnosť bola pozorovaná významne menej často u pacientov s hepatitídou: 58 zo 129 v porovnaní s 56 z 95 (p = 0,04, χ2).

Pacienti skupín 1 a 2 rovnako zriedkavo vykazovali gastrointestinálne ťažkosti pri prijatí: 6 z 95 v skupine 1 a 11 zo 129 pacientov v skupine 2 (p = 0,7, χ2). Najčastejšie sťažnosti boli nevoľnosť, ťažkosť a bolesť v pravom hypochondriu a nedostatok chuti do jedla.

Hodnotenie fyzických údajov (tuposť zvuku bicích, zmenené dýchanie, sipot nad pľúcami) pri prijatí neodhalilo signifikantné rozdiely u pacientov z porovnávaných skupín. V porovnávaných skupinách neboli rozdiely vo všeobecných parametroch krvného testu, ako aj vo frekvencii bakteriálnej exkrécie, ktorá bola zistená u 74 (77,9 %) z 95 v skupine 1 a v skupine pacientov s TL v kombinácii s chronickou hepatitídou B a C - u 105 (81,4 %) zo 129 pacientov (p = 0,4, χ2).

Pozoruhodný je fakt, že riziko liekovej rezistencie na etambutol je 2,2-krát vyššie (str< 0,05) и в 2,9 раза – к канамицину (р < 0,05) у пациентов с микст-инфекцией. Оказалось неприемлемым использовать эти весьма активные противотуберкулёзные препараты с наименьшим гепатотоксическим действием у больных с компрометированной вирусом печенью.

Prítomnosť hepatitídy zvýšila pravdepodobnosť zvýšených hladín ALT 3-krát (str< 0,01), в 3,3 раза – АСТ (р < 0,001) и в 4,6 раза – ГГТП (р < 0,0001) в начале противотуберкулёзной терапии. Морфологическая активность гепатита (по шкале Knodell R. G., 1981) прямо коррелировала с уровнями АЛТ (r = 0,49, p = 0,000003), АСТ (r = 0,45, p = 0,00002) и ГГТП (r = 0,4, p = 0,00033).

U pacientov s TL so súbežným CG sa teda častejšie vyskytovali nízkosymptomatické formy chronickej hepatitídy B a/alebo C (91,5 %), ktoré sú charakterizované absenciou akýchkoľvek gastrointestinálnych symptómov, absenciou alebo miernym zvýšením aktivity ALT a AST (1,25-2,45 krát). Počas celého pobytu v nemocnici nemali žltačku.

Latentný priebeh hCG často vedie k poddiagnostikovaniu a podceňovaniu úlohy poškodenia pečene pri tuberkulóze. Ukázalo sa, že chronická hepatitída nepriaznivo ovplyvňuje pľúcny proces: prítomnosť vírusovej hepatitídy u pacientov s pľúcnou tuberkulózou znížila pravdepodobnosť skorého (do 3 mesiacov) zastavenia bakteriálnej exkrécie dvojnásobne a znížila pravdepodobnosť priaznivého rádiologického obrazu po prepustenie z nemocnice 2,3-krát.

Punkčná biopsia pečene bola vykonaná u 84 pacientov s novodiagnostikovanou TL, u ktorých boli pri prijatí na kliniku NNIIT zistené: chronická hepatitída B - 36 (42,9 %), C - 23 (27,4 %), B. + C - 25 (29,8 %). V porovnávacom súbore bolo 49 pacientov s TL bez známok hepatitídy.

Boli zistené morfologické znaky hepatitídy u pacientov s pľúcnou tuberkulózou: častejšia detekcia reaktívnej zložky zápalu - polymorfonukleárne leukocyty medzi bunkami zápalového infiltrátu portálnych ciest a lobulárneho parenchýmu; lipofuscinóza, hlavne peri centrálnych oddelení laloky; centro-pericentrálna pletora, niekedy sprevádzaná atrofiou hepatocytových trámcov v centrálnych častiach lalokov; pericentrálna fibróza. Všetky tieto znaky zjavne poukazujú na to, že u pacientov existuje dlhodobá porucha venózneho odtoku z pečene a sú tiež morfologickým odrazom zmien spojených s častejším užívaním alkoholu a drog pacientmi v posudzovaných skupinách (na časté používanie Alkohol indikovala polovica TL pacientov s chronickou hepatitídou, intravenózne užívanie drog 1/5 pacientov).

Pre všetky parametre semikvantitatívneho hodnotenia histologických zmien v pečeni boli ukazovatele pre CHC a CHB vyššie ako pre CHB. Zaujímavé porovnanie morfologické zmeny, ktoré patria medzi takzvané „morfologické markery“ etiológie chronickej hepatitídy. Triáda znakov charakteristických pre CHC (tuková degenerácia hepatocytov, lymfoidné folikuly, poškodenie žlčových ciest), bol významne menej častý u pacientov s CHB. Prítomnosť dvoch vírusov (B + C) viedla k zvýšenému poškodeniu pečene (tabuľka 2). Naše údaje tiež poukazujú na výraznejšie štádium chronicity (fibrózy) v čase štúdie u pacientov s CHC a CHV, čo nám umožňuje považovať túto skupinu pacientov v antituberkulóznych ústavoch za skupinu zvýšené riziko rozvoj hepatotoxických reakcií počas antituberkulóznej liečby.

Tabuľka 2 Výsledky semikvantitatívneho hodnotenia* patomorfologických parametrov pečeňových biopsií u pacientov s vírusovou hepatitídou

Poznámky: * – podľa Serova V. V. a Severgina L. O. (1996, s ďalšími);

** – Mann-Whitneyho test; # – štatisticky významné rozdiely (s< 0,05)

Závažnosť zistených morfologických zmien často nezodpovedala priaznivému biochemickému a klinickému obrazu, ale umožnila zistiť aktivitu zápalu a štádium fibrózy pečene a objasniť diagnózu chronickej hepatitídy u pacientov s LT.

V čase vykonávania punkčnej biopsie pečene u pacientov so všetkými typmi hepatitídy bol prevládajúci stupeň morfologickej aktivity zápalu minimálny - u 49 ľudí (58,3 %) a stredný - u 35 (41,7 %) (podľa V. V. Serov, L. O. Severgina, 1996). Zároveň bola distribúcia stupňov aktivity medzi hepatitídou nerovnaká (obrázok 3), pri CHB bola aktivita štatisticky významne nižšia ako pri CHC a CHV (p = 0,0001, χ2).

Ukázalo sa, že zvýšenie stupňa morfologickej aktivity hepatitídy (spolu CHC + CHVS) vedie k zníženiu priemernej doby zastavenia bakteriálnej exkrécie: s aktivitou 2–3 bodov podľa V. V. Serova – 3,4 mesiaca (95 % CI 2,5–4,3) a s aktivitou 1 bod – 7,4 mesiaca (95 % CI 4–10,8, p = 0,014, Kaplan-Meierova analýza).

Pri CHC + CHVS a prítomnosti ťažkej fibrózy (3-4 body podľa Ishaka) sa bakteriálne vylučovanie zastavilo u všetkých 14 pacientov a pri slabej (1-2 body) fibróze - iba u 18 z 25 (p = 0, 08, χ2).

Bola preukázaná súvislosť medzi markermi pečeňovej cytolýzy a účinnosťou liečby tuberkulózy: bakteriálne vylučovanie sa zastavilo so zvýšenou hladinou ALT u 23 z 24 pacientov (TL + CHG) a s normálnou hladinou u 9 z 15 (p = 0,016); dutiny boli uzavreté (terapeuticky) so zvýšenou hladinou ALT u 23 z 24 pacientov (TL + CHG) a s normálnou hladinou - u 11 z 20 (p = 0,0045). Podobný trend sa zistil pre AST. Teda s pôvodne viac vysoké sadzby biochemickej aktivity hepatitídy bola odpoveď na liečbu tuberkulózneho procesu vyššia.

Absencia alebo slabá závažnosť morfologických a biochemických prejavov CG, t.j. hyporegeneratívny typ odpovede makroorganizmu na vírusovú infekciu, naznačuje zlyhanie adaptačných a imunitných mechanizmov, ktoré pacientovi neumožňuje dosiahnuť plnú klinická liečba pľúcna tuberkulóza.

Pri miernej neutrofílii sínusoidov iba 2 zo 44 pacientov nemali žiadne uzavretie dutín a s významnou neutrofíliou u 10 z 34 (p = 0,007, χ2). Sínusová neutrofília odráža celkovú hladinu krvných neutrofilov a závažnosť reaktívnej zložky hepatitídy a môže byť do značnej miery spojená s alkoholické ochorenie pečeň. Údaje naznačujú, že s výraznejšou reaktívnou zložkou hepatitídy je regenerácia pľúc narušená: rozpadové dutiny sa uzatvárajú častejšie v prítomnosti minimálnej úrovne sínusovej neutrofílie v porovnaní s významnou (OR 8,8; 95% CI 1,8–43,5).

Na príklade pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súbežnou CHC a CHV sa zistilo, že v prítomnosti ťažkej lipofuscinózy hepatocytov sa dutiny neuzavreli u 3 z 5 pacientov, zatiaľ čo v prípade slabej lipofuscinózy alebo jej absencie - len v 5 zo 41 (p = 0,042, χ2). Závažná lipofuscinóza hepatocytov sa môže stať aj markerom zvýšeného rizika pokračujúcej exkrécie bacilov: v prítomnosti tohto parametra sa bakteriálna exkrécia zastavila u 1 zo 4 pacientov a v neprítomnosti u 31 z 35 (p = 0,015, χ2), t.j. výrazná neutrofilóza sínusoidov a lipofuscinóza hepatocytov sú negatívnymi faktormi, ktoré negatívne ovplyvňujú prognózu pľúcnej tuberkulózy.

U osôb bez hepatitídy sa nezistili žiadne signifikantné rozdiely v pravdepodobnosti dosiahnutia výsledku LT (uzavretie dutín) medzi dvoma skupinami s rôznymi hladinami CD4+ krvných lymfocytov, zatiaľ čo u pacientov so sprievodnou CH (uzavretie dutín v období bez viac ako 6 mesiacov, uzatvorenie terapeutickými prostriedkami) Boli také rozdiely: pri hladine CD4+ (pri prijatí) menej ako 400 buniek bola priemerná doba uzavretia dutín 5,4 mesiaca (95% CI 4,7–6,1) a hladina viac ako 400 buniek – 3,6 mesiaca (95 % CI 3–4,1, p = 0,013, K–M). Rovnaký vzorec bol zistený pre celkový počet lymfocytov nižší ako 1 000 na μl u pacientov so sprievodnou CH: priemerný čas do uzavretia bol 5,6 mesiaca (95% CI 4,9–6,3), zatiaľ čo u pacientov s vyšším počtom lymfocytov bol čas 3,6 mesiaca ( 95 % CI 3–4,1, p = 0,01, K–M). Pri výpočte načasovania uzavretia dutín v pľúcach terapeutickými prostriedkami u všetkých pacientov (vrátane pacientov bez hCG) sa tiež zistilo, že pri celkovej hladine lymfocytov nižšej ako 1000 na μl sa načasovanie uzavretia dutín predĺžilo o takmer 2 mesiace v porovnaní s pacientmi, ktorých hladina lymfocytov presiahla 1000 na µl (6,9 mesiaca, 95 % CI 5,6–8,1 a 5,1 mesiaca, 95 % CI 4,3–5,9, p = 0,036, K–M). Získané výsledky naznačujú, že u jedincov s absolútnou a CD4+ lymfopéniou (spojenou, ako sa dá predpokladať, s prítomnosťou hepatotropných a iných vírusových infekcií, podváhou, užívaním drog a pod.) sú procesy reparácie pľúc zreteľne spomalené.

Ukázalo sa, že u pacientov s TL v kombinácii s hCG sa pozoruje nepriaznivý priebeh tuberkulózy, keď:

• prítomnosť CHC alebo CHV oproti prítomnosti CHB;
• nízky stupeň morfologickej aktivity hepatitídy v porovnaní so strednou alebo vysokou;

• mierna verzus stredná alebo ťažká fibróza pečene;
• normálne hladiny ALT a AST oproti zvýšeným;
• výrazná neutrofília v sínusoidoch pečene v porovnaní s miernou;
• závažná lipofuscinóza hepatocytov v porovnaní s miernou alebo chýbajúcou;
• hladina celkového počtu lymfocytov nižšia ako 1000 na ul a hladina CD4+ nižšia ako 400 buniek na ul v porovnaní s vyššou hladinou.

Vyššie uvedené znaky sa musia brať do úvahy pri výbere taktiky manažmentu a liečby pacientov s TL so súbežnou CG. Tieto otázky sú pre praktických ftiziatrov naliehavé, pretože neboli študované a vyžadujú si osobitnú diskusiu. Je známe, že lieky proti tuberkulóze spôsobujú nežiaduce reakcie, z ktorých najzávažnejšie sú v závažnosti a možné následky zahŕňajú neuro- a hepatotoxické. Podľa Mishin M. Yu a kol. (2004) v procese kombinovanej chemoterapie dochádza k narušeniu celkového metabolického pozadia (homeostázy) organizmu a fungovania hlavných orgánov detoxikačného systému – pečene a obličiek. Zhoršená funkcia pečene pri liečbe PTP je spôsobená tým, že sa v nej mnohé liečivá metabolizujú, a to spôsobuje ich hepatotoxicitu. toxické účinky charakterizované porušením antitoxických, proteín-syntetických funkcií pečene, reverzibilným zvýšením indikátorových enzýmov - ALT, AST, GGTP, alkalickej fosfatázy, celkovej a priamy bilirubín. Ukázalo sa, že veľmi jednoduchý, neinvazívny, ľahko interpretovateľný antipyrínový test, realizovaný v priebehu antituberkulóznej liečby, umožňuje predpovedať vývoj nežiaducich reakcií u pacientov s TBC.

Podľa antipyrínového testu došlo k štatisticky významnému zníženiu aktivity MOS pečene (predĺženie polčasu antipyrínu (p = 0,001), zníženie eliminačnej konštanty (p = 0,001)) u pacientov s TBC pri dennej anti- liečba tuberkulózy (n = 52) v porovnaní so skupinou pacientov intermitentná liečba (n = 47). Výskyt nežiaducich reakcií v skupine s dennou liečbou bol tiež významne vyšší, s prevahou toxických reakcií, ktoré si vyžadovali prerušenie chemoterapie a dlhodobú (od 2 týždňov do 3 mesiacov) patogenetickú liečbu (OR 4,3, 95 % CI 1,8 – 10,5) ( Tabuľka 3).

Tabuľka 3. Charakteristika nežiaducich reakcií u pacientov porovnávaných skupín počas antituberkulóznej liečby

V skupine s intermitentnou liečbou boli prevažne pozorované alergické reakcie, ktoré sa rýchlo zmiernili podaním desenzibilizačných liekov (1–2 dni).

Tabuľka 4 ukazuje údaje naznačujúce zvýšenie hladiny biochemických markerov cytolýzy a cholestázy u pacientov dostávajúcich dennú chemoterapiu na rozdiel od skupiny s prerušovanou liečbou.

Všetky tieto skutočnosti poukazujú na najdôležitejšiu výhodu techniky intermitentnej intravenóznej chemoterapie - jej lepšiu znášanlivosť vďaka zníženej liekovej záťaži organizmu pacienta. Tento prístup k liečbe TL je najnebezpečnejší zo súčasných existujúcich, pretože neovplyvňuje aktivitu pečeňového monooxygenázového systému a nespôsobuje u pacienta prejavy cytolýzy a cholestázy. Metóda intravenóznej intermitentnej chemoterapie by sa mala odporúčať pri liečbe pacientov s pľúcnou tuberkulózou v kombinácii s chronickou hepatitídou, pretože je šetrná a zabraňuje toxickým účinkom pri stavoch poškodenej pečene.

U pacientov s TL so súčasným CG s „normálnymi“ hladinami ALT a AST bola miera inaktivácie antipyrínu vyššia ako u pacientov s vysokými hladinami markerov cytolýzy a počas antituberkulóznej liečby sa nezmenila. Možno jedným z dôvodov „normálnych“ hladín ALT a AST u pacientov s chronickou hepatitídou je geneticky podmienená schopnosť rýchlo inaktivovať xenobiotiká, vrátane týchto biochemických markerov. Zdá sa, že vysoká rýchlosť metabolizmu u týchto pacientov je zodpovedná za normálne (nízke) hladiny ALT a AST. Takýmto pacientom je potrebné venovať osobitnú pozornosť, pretože sa u nich vyskytujú nežiaduce reakcie na chemoterapiu rovnako často ako u pacientov s hCG, ktorí majú zvýšené hladiny ALT a AST (nežiaduce reakcie sa vyskytli u 3 z 11 pacientov s normálnymi hladinami ALT a AST a u 3 z 12 pacientov so zvýšenými hodnotami týchto biochemických markerov (p = 1,0, TTF)) a vysoká miera inaktivácie chemoterapeutických liekov môže viesť k zlyhaniam liečby TL a k rozvoju VLU mykobaktérií.

Tabuľka 4. Biochemické krvné parametre u pacientov porovnávaných skupín

pri prijatí do nemocnice a po 3 mesiacoch antituberkulózy

Poznámky: * – rozdiely boli porovnané pomocou párového Wilcoxonovho testu

# – štatisticky významné rozdiely v porovnaní s počiatočnými hodnotami (str< 0,05)

V posledných rokoch výskumníci naznačili, že hodnota sérovej ALT nekoreluje so závažnosťou ochorenia pečene a samotná má malú prognostickú hodnotu (Kaplan M. M., 2002). Hoci vysoký stupeň ALT je zvyčajne spojená s významným poškodením hepatocytov, nízka aktivita ALT nemusí vždy znamenať mierne ochorenie pečene. Štúdie ukázali, že 1–29 % pacientov s infekciou HCV a normálnymi hladinami ALT má podľa bioptického materiálu fibrózu štádia 3–4 (Bacon B. R., 2002). Shiffman a kol. (2000) odhalili pokročilé poškodenie pečene (premosťujúca fibróza/cirhóza) u 11,4 % pacientov s normálnou aktivitou ALT a zápalové zmeny v portálnych traktoch u ďalších 25,7 %. Jedným z vysvetlení tohto javu môže byť podľa nášho názoru zrýchlená inaktivácia ALT a AST systémom monooxygenáz „rýchlych metabolizátorov“.

Preto je ťažké preceňovať význam antipyrínového testu, ktorý nám umožňuje identifikovať rýchlosť metabolizmu u pacienta s kombináciou TL a HCG počas liečby toxickými protizápalovými liekmi, keď sú normálne hodnoty ALT a AST môže skrývať vážne poškodenie pečene.

U pacientov so stredne závažnou aktivitou chronickej hepatitídy v porovnaní s pacientmi, ktorí mali minimálnu zápalovú aktivitu (podľa výsledkov pečeňovej biopsie), počas antituberkulóznej liečby, tendencia k inhibícii rýchlosti inaktivácie antipyrínu a zníženie aktivita pečene MOS (tabuľka 5). Toto neovplyvnilo výskyt nežiaducich reakcií u týchto pacientov, pretože väčšina z nich (7 z 9) bola liečená intermitentnou liečbou. Nežiaduce reakcie sa vyskytli u 3 pacientov s minimálnou aktivitou hCG a u 3 pacientov so strednou aktivitou (p = 0,9, TTF).

Tabuľka 5. Hlavné farmakokinetické parametre antipyrínového testu u pacientov s pľúcnou tuberkulózou s minimálnou a stredne ťažkou aktivitou hepatitídy na začiatku a počas antituberkulóznej liečby

Poznámka: * – Mann-Whitney u-test

Nežiaduce reakcie boli diagnostikované u 32 zo 76 (42,1 %) pacientov s TL bez hepatitídy a u 6 z 23 (26,1 %) pacientov so sprievodným CH (p = 0,26, χ2).

Predpokladá sa, že prerušované podávanie antituberkulóznych liekov vedie k rozvoju sekundárnej liekovej rezistencie (SDR) u Mycobacterium tuberculosis. Táto otázka však nie je uzavretá: existujú štúdie o krátkych kurzoch intermitentnej chemoterapie, ktoré vyvracajú vyššie uvedený názor. Na štúdium frekvencie rozvoja a spektra VLU mycobacterium tuberculosis u novodiagnostikovaných pacientov s TBC dostávajúcich intravenóznu intermitentnú chemoterapiu v porovnaní s podobnými pacientmi v skupine s dennou liečbou sa uskutočnila bakteriologická štúdia u 76 pacientov vylučujúcich baktérie, z ktorých 38 patrilo do skupiny s dennou liečbou a 38 do skupiny s prerušovanou liečbou.

V dôsledku chemoterapie sa bakteriálne vylučovanie zastavilo u 36 (94,7 %) pacientov z hlavnej skupiny au 34 (89,5 %) z porovnávacej skupiny v priemere po 3,17 ± 0,4 a 2,7 ± 0,5 mesiacoch (p = 0,17, Mann-Whitney u-test). Bakteriálna exkrécia v čase prepustenia z nemocnice zostala u 2 pacientov z hlavnej skupiny a u 4 z porovnávacej skupiny.

Počas intravenóznej intermitentnej chemoterapie sa VDR vyskytla u 5 (13,2 %) ľudí, z toho u jedného sa vyskytla multirezistencia. V skupine s dennou liečbou sa VDR vyvinula u 4 ľudí (10,5 %), z toho u 3 ľudí sa vyskytla multirezistencia. Priemerná doba nástupu RLN bola 3 ± 0,3 a 2 ± 0 mesiacov (p = 0,03, Mann-Whitney u test).

Výskyt VDR pri intravenóznej intermitentnej chemoterapii je teda rovnaký ako pri denných perorálnych antituberkulotikách, ale sekundárna mnohopočetná rezistencia sa vyvíja menej často. Počas intravenóznej intermitentnej chemoterapie sa RLN objavuje pomalšie ako pri dennej chemoterapii.

Pozitívne sme hodnotili skutočnosť, že v skupine s intermitentnou liečbou nebola v žiadnom prípade identifikovaná VDR na rifampicín (okrem jedného pacienta so sekundárnou multirezistenciou), keďže je známe, že lieková rezistencia na tento liek vedie k výraznému zvýšeniu počtu zlyhania liečby a relapsov procesu, dokonca aj pri štandardných režimoch chemoterapie s 3 alebo 4 liekmi (Espinal M. A., 2000). Odborníci WHO zdôrazňujú, že rifampicín je kľúčovou zložkou modernej chemoterapie tuberkulózy a jediným najdôležitejším liekom v krátkodobom liečebnom režime (Toman, 2004). V skupine s dennou liečbou sa pozorovala sekundárna mnohopočetná lieková rezistencia u 3 pacientov a lieková rezistencia na rifampicín, rifabutín a protionamid u 1 pacienta. Na základe týchto výsledkov sa dospelo k záveru, že podávanie intravenózneho rifampicínu zabráni rozvoju VDR na tento liek, ktorý poskytuje sterilizačný účinok chemoterapie u pacientov s tuberkulózou.

Pomocou indikátora „dávkovej denzity“ antituberkulóznych liekov boli pacienti objektívne rozdelení do skupín intermitentnej (A) a dennej (B) liečby, aby sa zhodnotili výsledky liečby TBC u nich. Tento ukazovateľ umožnil identifikovať strednú skupinu pacientov s variabilným liečebným režimom (skupina X) a analyzovať ich nepriaznivé prognostické faktory pre priebeh pľúcnej tuberkulózy.

V skupine X bolo teda viac pacientov s diseminovaným bilaterálnym ochorením pľúc (p = 0,02, TTF), s klinickými prejavmi tuberkulózy: akútny nástup ochorenia (p = 0,036), nechutenstvo (p = 0,08, TTF), Auskultácia – vlhké a suché chrapľavosť nad pľúcami (p = 0,069), takmer polovica pacientov vylučovala multirezistentnú MBT (p = 0,07, TTF). Pri analýze účinnosti chemoterapie preukázali zníženie rýchlosti zastavenia bakteriálnej exkrécie (p = 0,005, K–M) a uzavretia kazových dutín (p = 0,047, K–M) v porovnaní s pacientmi v intermitentnej a dennej liečebné skupiny.

Pacienti z ďalších dvoch skupín (A a B) mali podobný klinický obraz pľúcnej tuberkulózy a približne rovnakú rýchlosť zastavenia bakteriálnej exkrécie a uzáveru rozpadových dutín. V skupine s intermitentnou liečbou však bolo viac pacientov, ktorí dosiahli úplné uzavretie kazových dutín, ako v skupine s dennou liečbou (p = 0,012, χ2) (tabuľka 6).

Tabuľka 6. Uzatváranie dutín rozpadu u pacientov rôznych skupín

So zvyšujúcou sa „hustotou dávky“ sa zaznamenal nárast výskytu a závažnosti toxických reakcií (p = 0,0001, TTF) (tabuľka 7). Medzi rozvojom toxických reakcií a prítomnosťou sprievodnej chronickej hepatitídy nebola žiadna súvislosť (p = 0,78, χ2). U pacientov s toxickými reakciami bola účinnosť antituberkulóznej liečby horšia v porovnaní s pacientmi bez toxických reakcií: u pacientov skupiny B a skupiny X sa zistilo predĺženie doby uzáveru rozpadových dutín v porovnaní so skupinou A (p = 0,059, K-M) a predĺženie času zastavenia bakteriálnej exkrécie u pacientov skupiny X v porovnaní so skupinami A a B (p = 0,04, K–M). Toto nebolo pozorované u pacientov bez toxických reakcií v porovnávaných skupinách. Vzhľadom na to, že u väčšiny pacientov sa toxické reakcie vyvinuli počas prvých 10–14 dní pobytu v nemocnici (32 zo 40 pacientov), ​​bola najlepšou metódou prevencie rozvoja toxických reakcií intermitentná metóda podávania PTP z prvé dni liečby.

Tabuľka 7. Znášanlivosť antituberkulóznej liečby u pacientov rôznych skupín

Poznámka: * – Pearson χ2; # – štatisticky významné rozdiely (s< 0,05)

Aby sme vyvinuli účinnú taktiku na manažment pacientov s TL so sprievodnou hepatitídou B a C, uskutočnili sme komplexné vyšetrenie a posúdenie účinnosti ich liečby reaferónom (interferónom-), predpísaným v dávke 3 milióny IU rektálne kvapkaním v dňoch intravenóznej intermitentnej antituberkulóznej liečby (2-krát týždenne).

V skupine pacientov užívajúcich reaferon (skupina I) bolo viac pacientov, ktorí dosiahli zastavenie bakteriálnej exkrécie v terapeutickom štádiu a skôr v porovnaní so skupinou II (o 1,8 mesiaca skôr, p = 0,02). Pri analýze rýchlosti zastavenia bakteriálnej exkrécie terapeutickými prostriedkami u pacientov so súbežným CG sa rozdiely medzi skupinami tiež ukázali ako štatisticky významné. V skupine I 46 pacientov s pľúcnou tuberkulózou, MBT+, so sprievodným CHB B a/alebo C sa bakteriálna exkrécia zastavila počas pobytu v nemocnici u 43 (93,5 %). V skupine II 37 pacientov s TL, MBT+, so sprievodnou CHB B a/alebo C sa bakteriálna exkrécia počas pobytu v nemocnici zastavila u 27 (73,0 %). Bakteriálne vylučovanie sa nezastavilo (cenzurované prípady) u 3 (6,5 %) a 10 (27,0 %) pacientov so sprievodnou CH (p = 0,01, TTF).

53 pacientov zo skupiny I a 59 pacientov zo skupiny II malo rozpadové dutiny. Počas pobytu a liečby na klinike NNIIT boli kazové dutiny terapeuticky uzavreté u 47 pacientov skupiny I v priemere po 5,2 ± 0,4 mesiacoch, zatiaľ čo v skupine II - u 42 osôb v priemere po 6,6 ± 0,5 mesiacoch V skupine I bolo 6 (11,3 %) cenzurovaných prípadov (t. j. takých, ktoré nedosiahli uzavretie kazových dutín počas celej doby hospitalizácie), v skupine II 17 (28,8 %). Pacienti s TL so súbežnou CG liečení Reaferonom sa vyznačujú skorším uzavretím kazovej dutiny (dutín) v porovnaní so skupinou pacientov neliečených Reaferonom (skôr o 1,4 mesiaca, p = 0,045). V skupine I 44 pacientov s TL so sprievodným CHB B a/alebo C došlo počas hospitalizácie k úplnému uzavretiu rozpadu u 38 (86,4 %). V skupine II 35 pacientov s TL so sprievodným CHB B a/alebo C sa rozpadové dutiny počas pobytu v nemocnici úplne uzavreli u 24 (68,6 %). Dutiny sa neuzavreli (cenzurované prípady) u 6 (13,6 %) a 11 (31,4 %) pacientov (p = 0,05, TTF).

Počas liečby Reaferonom bol zaznamenaný pokles markerov cytolýzy a cholestázy (obrázok 4), ktorý nebol pozorovaný v porovnávacej skupine (obrázok 5).

Poznámka: # – štatisticky významné rozdiely (s< 0,05)

Liečba reaferonom u pacientov prispela k skoršej normalizácii parametrov hemogramu v porovnaní s pacientmi v skupine II (p = 0,048, K–M).

U 45 pacientov I. skupiny a 37 pacientov II. CD19+ (tabuľka 8).

U pacientov skupiny I bolo počas liečby reaferonom zaznamenané zvýšenie obsahu lymfocytov a ich podtried CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. V porovnávacej skupine (II. skupina) č výrazná zmena počet lymfocytov a ich podtriedy, navyše so zvýšením obsahu CD8+ lymfocytov. To znamená, že klinické a biochemické zlepšenie korelovalo so zvýšením obsahu imunokompetentných krviniek pacientov počas liečby reaferonom.

Niektorí pacienti v reaferónovej skupine (n = 34) a porovnávacej skupine (n = 35) podstúpili resekčné operácie po 5–6 mesiacoch antituberkulóznej liečby. Chirurgický materiál pľúc bol podrobený histologickému vyšetreniu, predkódovaniu tak, aby patológ nemal v čase mikroskopovania žiadne informácie o pacientovi. Výsledky morfometrie boli prezentované ako skóre a na ich vyhodnotenie sa použili kontingenčné tabuľky s výpočtom kritéria 2 (alebo Fisherovho presného testu). Získané výsledky sú uvedené v tabuľkách 9 a 10.

Tabuľka 8. Obsah hlavných subpopulácií lymfocytov v krvi pacientov skupiny I a II na začiatku a po 4 mesiacoch liečby

Poznámka: * – párový Wilcoxonov test pre skupinu I; ** – párový Wilcoxonov test pre skupinu II; # – štatisticky významné rozdiely v porovnaní s počiatočnými hodnotami (str< 0,05)

Tabuľka 9. Vyhodnotenie mikroskopického vyšetrenia resekovaného pľúcneho tkaniva v oblasti špecifickej lézie u pacientov porovnávaných skupín

< 0,05)

Tabuľka 10. Hodnotenie mikroskopického vyšetrenia resekovaného pľúcneho tkaniva mimo miesta špecifickej lézie u pacientov

porovnávané skupiny

Poznámka: * – Pearson χ2; ** – TTF; # – štatisticky významné rozdiely (s< 0,05)

U pacientov v reaferonovej skupine bolo častejšie nájdené zrelé puzdro tuberkulózneho ohniska, menšia závažnosť zápalu v okolí puzdra a v okolitom pľúcnom tkanive prejavy chronickej bronchitídy, bronchiálnej obštrukcie a bronchiálnej tuberkulózy z reznej- off site boli menej časté ako v porovnávacej skupine. Získané morfologické výsledky naznačujú, že použitie reaferonu spolu s intravenóznou intermitentnou chemoterapiou u pacientov s tuberkulózou je sprevádzané znížením prejavov zápalu priamo v mieste tuberkulózy aj na diaľku.

Vyššie uvedené klinické, biochemické, imunologické a morfologické údaje preukazujú vysokú terapeutickú účinnosť a dobrú znášanlivosť reaferonu u pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou vírusovou hepatitídou a umožňujú nám ho odporučiť na praktické použitie.

ZÁVERY

1. Podiel pacientov v antituberkulóznych nemocniciach, u ktorých boli zistené markery vírusovej hepatitídy B a C, sa pohybuje od 32 do 48 %. Novodiagnostikovaná pľúcna tuberkulóza je spojená so zvýšeným relatívnym rizikom infekcie HBV a dlhodobá tuberkulóza je spojená so zvýšeným relatívnym rizikom infekcie HBV a infekcie HCV a HCV + HBV.

2. Boli identifikované medicínske a sociálne faktory spojené s nepriaznivým priebehom pľúcnej tuberkulózy:

2.1. U pacientov s pľúcnou tuberkulózou a príznakmi sociálnej neprispôsobivosti (nedostatok stálej práce, zneužívanie alkoholu, fajčenie, užívanie drog, predchádzajúce pobyty vo väzení, zlé dodržiavanie antituberkulóznej liečby) je zvýšené relatívne riziko chronickej vírusovej hepatitídy.

2.2. Kombinácia pľúcnej tuberkulózy a chronickej hepatitídy B a C je charakterizovaná prevažne miernymi príznakmi intoxikácie tuberkulózou s absenciou teplotnej reakcie, vysokou frekvenciou bakteriálnej exkrécie s relatívnym rizikom vzniku liekovej rezistencie na etambutol a kanamycín a asymptomatickou klinický priebeh hepatitídy so zvýšenými hladinami ALT, AST a GGTP.

2.3. Prítomnosť vírusovej hepatitídy u pacientov s pľúcnou tuberkulózou znižuje 2-násobok pravdepodobnosti skorého (do 3 mesiacov) zastavenia bakteriálnej exkrécie a 2,3-násobok pravdepodobnosti priaznivého RTG obrazu po ukončení stacionárnej fázy liečby.

3. U pacientov s pľúcnou tuberkulózou v kombinácii s chronickou hepatitídou sa pozoruje nepriaznivý priebeh tuberkulózy v nasledujúcich prípadoch: prítomnosť CHC alebo CHBV v porovnaní s CHB; mierna verzus stredná alebo ťažká fibróza pečene; nízky stupeň morfologickej aktivity hepatitídy v porovnaní so strednou alebo vysokou; „normálne“ verzus zvýšené hladiny ALT a AST; výrazná neutrofília v sínusoidoch pečene v porovnaní s miernou; výrazná lipofuscinóza hepatocytov v porovnaní s miernou alebo chýbajúcou; hladina celkového počtu lymfocytov nižšia ako 1000 na ul a hladina CD4+ nižšia ako 400 buniek na ul v porovnaní s vyššou hladinou.

4. Intravenózna intermitentná antituberkulózna liečba neinhibuje aktivitu pečeňového monooxygenázového systému v porovnaní s každodennou tradičnou liečbou, čo je klinicky spojené s poklesom množstva toxických liekové komplikácie(OR 4,3; 95 % CI 1,8–10,5).

5. Výskyt sekundárnej liekovej rezistencie bol porovnateľný medzi rôznymi liečebnými režimami (intravenózne intermitentné a každodenné tradičné). Pri intravenóznej intermitentnej chemoterapii sa znižuje riziko sekundárnej multirezistencie, VLU sa objavuje pomalšie ako pri dennej chemoterapii, v priemere 3 mesiace od začiatku chemoterapie, čo sa zhoduje s časom zastavenia bakteriálnej exkrécie u pacientov oboch skupín.

6. Pri analýze výsledkov liečby pľúcnej tuberkulózy u pacientov s mono- a zmiešanou infekciou, berúc do úvahy rôzne liečebné režimy, sa získali tieto údaje:

6.1. Podiel pacientov s uzavretím kazových dutín pri intravenóznej intermitentnej chemoterapii bol o 12,5 % vyšší ako pri dennej liečbe. So zvýšením „hustoty dávky“ antituberkulóznych liekov sa zvýšila frekvencia a závažnosť nežiaducich toxických reakcií, čo negatívne ovplyvnilo účinnosť antituberkulóznej liečby. Nezistila sa žiadna kvantitatívna závislosť toxických reakcií od prítomnosti sprievodnej chronickej hepatitídy.

6.2. U pacientov s „denzitou dávky“ menšou ako 0,22 a od 0,31 do 0,6 boli identifikované faktory významne spojené s nepriaznivou prognózou tuberkulózy: diseminované bilaterálne poškodenie pľúc, akútny nástup ochorenia, nedostatok chuti do jedla, vlhké a suché chrapot pľúc, výtok mykobaktérií s multirezistenciou, zvýšený výskyt a závažnosť toxických reakcií.

7. Kombinácia intravenóznej intermitentnej chemoterapie s rektálnym kvapkaním reaferonu 2-krát týždenne pri pľúcnej tuberkulóze so sprievodnou chronickou hepatitídou B a C zvyšuje účinnosť liečby, čo sa prejavuje v skrátení času na zastavenie vylučovania baktérií a uzavretie rozpadových dutín, normalizácia parametrov hemogramu a zníženie prejavov cytolýzy a cholestázy, obnovenie obsahu imunokompetentných buniek v krvi pacientov.

8. Komplexná intravenózna intermitentná chemoterapia v kombinácii s reaferonom vedie k zníženiu morfologických prejavov špecifického a nešpecifického zápalu v pľúcnom tkanive.

1. Za účelom hodnotenia funkčné poruchy regulačných systémov, ktoré určujú charakter priebehu kombinovaných infekcií (pľúcna tuberkulóza a chronická hepatitída B a/alebo C), je potrebné použiť množstvo ukazovateľov: biochemická analýza krv (bilirubín a jeho frakcie, ALT, AST, alkalická fosfatáza, GGTP, tymolový test), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, aHCV-celkom enzýmovou imunoanalýzou, morfologická štúdia vzoriek pečeňovej biopsie, indikátory imunitného stavu.
2. Pre predikciu priebehu, výsledkov pľúcnej tuberkulózy a nežiaducich reakcií antituberkulóznej liečby je na začiatku a počas chemoterapie u pacientov so zmiešanou infekciou potrebné zhodnotiť farmakokinetické parametre metabolizmu antipyrínu, venovať pozornosť zvýšeniu pol. -životnosť a pokles klírensu a eliminačnej konštanty.
3. Na nestranné porovnanie výsledkov liečby pacientov, ktorí dostávajú chemoterapeutické lieky prerušovane a denne, odporúčame použiť ukazovateľ „hustota dávky“, ktorý sa rovná počtu dní liečby antituberkulóznymi liekmi (počet dávok) vydelený celkovým počet lôžkodní strávených pacientom v nemocnici. Tento prístup k výskumu nám umožňuje identifikovať skupinu „problémových“ pacientov, ktorí v dôsledku rôzne dôvody nemôžu dokončiť chemoterapeutické režimy, ktoré im boli predpísané a vyžadujú si individuálne posúdenie účinnosti liečebných opatrení.
4. Keďže u väčšiny pacientov sa toxické reakcie vyvinuli počas prvých 2 týždňov užívania liekov proti tuberkulóze, aby sa im zabránilo u pacientov s pľúcnou tuberkulózou so súbežnou chronickou hepatitídou B a C (vrátane pacientov s „normálnymi“ hodnotami ALT a AST), je odporúča sa vykonávať intravenóznu intermitentnú chemoterapiu od prvých dní liečby.
5. Aby sa zvýšila terapeutická účinnosť liečby pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou hepatitídou B a C, je potrebné od prvých dní liečby predpisovať Reaferon-EC v dávke 3 milióny IU rozpustených v 50 ml fyziologického roztoku roztok rektálnym kvapkaním 15–20 minút po vnútrožilovom podaní chemoterapeutík 2x týždenne, v dňoch antituberkulóznej liečby. Priebeh liečby reaferonom by mal trvať 6 mesiacov alebo viac, berúc do úvahy klinické, biochemické a rádiologické údaje.

1. Petrenko T. I. Použitie lymfotropnej a endolymfatickej terapie u pacientov s pľúcnymi ochoreniami / E. A. Prokopenko, T. I. Petrenko, L. D. Sidorova, I. V. Savitskaya // Bulletin sibírskej pobočky Ruskej akadémie lekárskych vied. – 1995. – Číslo 2. – S. 96-98.
2. T.I. – 1995. – Číslo 1. – S. 38-40
3. Petrenko T. I. Lymfogénny vstup rifampicínu do pľúcneho obehu perorálne v konvenčnej a lipozomálnej forme / T. I. Petrenko, I. G. Ursov, Yu. N. Kurunov, Yu. I. Borodin, L. D. Sidorova / / Problémy tuberkulózy. – 1995. – Číslo 3. – S. 53-54.
4. Petrenko T. I. Štúdia možnosti lymfohematogénneho vstupu do pľúcneho tkaniva perorálne podávaného lipofilného antibiotika / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, I. G. Ursov // Bulletin sibírskej pobočky Ruskej akadémie lekárskych vied.– 1999. – Číslo 2. – S. 52-54.
5. Petrenko T. I. Porovnávacie hodnotenie imunitného stavu pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou a keď je kombinovaná s chronickou hepatitídou / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, E. G. Ronzhina, E. M. Zhukova, Yu. N. Kurunov, V. S. Kozhevnikov // Mater. vedecko-praktické conf. "Inovácie v ochrane zdravia ľudí." – Novosibirsk. – 2001. – S. 172-173.
6. Petrenko T.I. Ambulantná liečba pacientov s pľúcnou tuberkulózou. Baktericídna metóda/ I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryshkina, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina. – Novosibirsk. : tlačiareň Ústavu termofyziky SB RAS, 2001. – 124 s.
7. Petrenko T. I. Klinické a biochemické znaky priebehu novodiagnostikovanej pľúcnej tuberkulózy v kombinácii s patológiou pečene / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Music // Mater. vedecko-praktické conf. "Inovácie v ochrane zdravia ľudí." – Novosibirsk. – 2001. – S. 97-99.
8. Petrenko T. I. Organizácia a účinnosť ambulantnej liečby limitovanej tuberkulózy na Sibíri / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // Mater. vedecko-praktické conf. "Inovácie v ochrane zdravia ľudí." – Novosibirsk. – 2001. – S. 203-205.
9. Petrenko T. I. Porovnanie schém expresnej diagnostiky vírusovej hepatitídy / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // Second Scientific Conf. "Problémy infekčnej patológie v regiónoch Sibír, Ďaleký východ a Ďaleký sever." – Novosibirsk. – 2002. – S. 52.
10. Petrenko T. I. Klinické a laboratórne znaky tuberkulózy v kombinácii s hepatitídou / E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // Second Scientific Conf. "Problémy infekčnej patológie v regiónoch Sibír, Ďaleký východ a Ďaleký sever." – Novosibirsk. – 2002. – S. 209.
11. Petrenko T. I. Klinické a biochemické znaky priebehu novodiagnostikovanej pľúcnej tuberkulózy v kombinácii s patológiou pečene / Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Music // International Conf. "Tuberkulóza je starý problém nového tisícročia." – Novosibirsk. – 2002. – S. 101-102.
12. Petrenko T. I. Porovnávacie hodnotenie imunitného stavu pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou a pri jej kombinácii s chronickou hepatitídou / V. V. Romanov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, E. M. Žukova, Yu. N. Kurunov, V. S. Kozhevnikov // International Conf. "Tuberkulóza je starý problém nového tisícročia." – Novosibirsk. – 2002. – S. 144.
13. Petrenko T. I. Organizácia a účinnosť ambulantnej liečby limitovanej tuberkulózy na Sibíri / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // International Conf. "Tuberkulóza je starý problém nového tisícročia." – Novosibirsk. – 2002. – S. 166-168.
14. Petrenko T. I. Charakteristiky priebehu pľúcnej tuberkulózy v kombinácii s patológiou pečene / T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, V. V. Romanov, P. N. Filimonov, Yu. M. Kharlamova, Yu. N. Kurunov // 12. národný kongres o respiračných chorobách. – 2002. – Číslo 129.
15. Petrenko T. I. Ambulantná liečba pacientov s tuberkulózou pri moderná scéna/ I. G. Ursov, T. A. Borovinskaya, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, S. L. Naryshkina, T. I. Petrenko // 12. národný kongres o orgánových chorobách dýchanie. – 2002. – Číslo 177.
16. Petrenko T. I. Povaha morfologických zmien u pacientov s pľúcnou tuberkulózou v kombinácii s hepatitídou / P. N. Filimonov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // 12. Národný kongres o respiračných chorobách. – 2002. – Číslo 180.
17. Petrenko T. I. O včasnom prechode na ambulantnú liečbu novodiagnostikovaných pacientov s pľúcnou tuberkulózou / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryshkina, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // Problémy s tuberkulózou– 2003. – Číslo 2. – S. 25-27.
18. T.I. // Problémy tuberkulózy.– 2003. – № 4. – s. 26-28.
19. Petrenko T. I. Dynamika tvorby TNF-α v monocytoch u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / V. V. Romanov, V. S. Kozhevnikov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // 13. národný kongres o respiračných ochoreniach. - Saint Petersburg. – 2003. – S. 289 – č.106.
20. Petrenko T. I. Produkcia tumor nekrotizujúceho faktora monocytmi pri pľúcnej tuberkulóze / V. S. Kozhevnikov, V. V. Romanov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // Materiály 7. ruského kongresu ftiziatrov „Tuberculosis today“. - Moskva. – 2003. – S. 70.
21. Petrenko T. I. Morfologické znaky poškodenia pečene u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // Materiály 7. ruského kongresu ftizeológov „Tuberculosis Today“ . - Moskva. – 2003. – S. 75.
22. Petrenko T. I. Vlastnosti morfologických zmien v pečeni u pacientov s pľúcnou tuberkulózou v kombinácii s chronickou hepatitídou rôznej etiológie / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov, D. V. Krasnov, T. G. Beschetny // Zborník všetkých Ruská vedecká a praktická. konferencia „Tuberkulóza. Problémy diagnostiky, liečby a prevencie.“ - Saint Petersburg. – 2003. – S. 156-157.
23. Petrenko T. I. Imunitný stav pacientov s pľúcnou tuberkulózou a v kombinácii s léziami pečene rôznej etiológie (chronická hepatitída B, C, B + C) / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // Zbierka vedeckých prác. práce Novosibirského výskumného ústavu tuberkulózy Ministerstva zdravotníctva Ruska (1999-2003) - Novosibirsk. – 2003. – S. 86-102.
24. Petrenko T. I. Vplyv Liv-52 na aktivitu pečeňových monooxygenázových systémov u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // – 2004. –Vol. 24.– Supp. 34. – S. 340
25. Petrenko T. I. Aktivita systému monooxygenázy pečene u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, Yu. M. Kharlamova, N. S. Kizilova // Abstrakty medzinárodných správ. conf. "Rozvoj medzinárodnej spolupráce v oblasti štúdia infekčných chorôb." – Novosibirsk. – 2004. – S. 149.
26. Petrenko T. I. Morfologické znaky pečene u pacientov s novodiagnostikovanou pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // Abstrakty medzinárodnej konferencie. "Rozvoj medzinárodnej spolupráce v oblasti štúdia infekčných chorôb." – Novosibirsk. – 2004. – S. 150.
27. Petrenko T. I. Vlastnosti kliniky, diagnostika a liečba pacientov s predtým neúčinne liečenou pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, L. V. Muzyko, E. M. Zhukova // Zbierka vedeckých a praktických prác . conf. „Problémy tuberkulózy a modernými spôsobmi ich rozhodnutia." – Tomsk. – 2004. – S. 121-122
28. Petrenko T. I. Aplikácia metódy HPLC na štúdium farmakokinetiky v baktericídnej terapii pľúcnej tuberkulózy / L. A. Kozhanova, T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, L. I. Eremeeva, Yu. M. Kharlamova // VII Konferencia „Analytika Sibíri a Ďalekého východu“. – Novosibirsk. – 2004. – S. 125.
29. Petrenko T. I. Výskyt markerov hepatitídy B a C u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // Návšteva pléna NOGR „Nové horizonty gastroenterológie“. - Moskva. – 2004. – G-23. – S. 200-201.
30. Petrenko T. I. Vplyv Liv-52 na aktivitu monooxygenázového systému pečene u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, Yu. M. Kharlamova, N. S. Kizilova, E. M. Zhukova // Hosťujúce plénum gastroenterológie NOGR „New Horizons“. - Moskva. – 2004. – G-23. – s. 193-194.
31. Pat. 2228197 Ruská federácia, MPK7 A 61 K 38/21, A 61 R 31/06. Spôsob liečby pľúcnej tuberkulózy / Petrenko T. I.; prihlasovateľ a držiteľ patentu Novosib. Výskumný ústav tuberkulózy. – číslo 2002131208/14; aplikácie 20.11.02; publ. 05/10/04, Bulletin. č. 13. – 420 s. : chorý.
32. Pat. 2243776 Ruská federácia, MPK7 A 61 K 35/10, A 61 R 31/06. Spôsob liečby pľúcnej tuberkulózy / Petrenko T. I.; prihlasovateľ a držiteľ patentu Novosib. Výskumný ústav tuberkulózy. – č.2003120877/14; aplikácie 07/08/03; publ. 10.01.05, Bulletin. č.1. – 615 s. : chorý.
33. Petrenko T. I. Charakteristiky diagnostiky, klinického obrazu a taktiky liečby progresívnych foriem pľúcnej tuberkulózy v moderných epidemiologických podmienkach / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, N. S. Kizilova, E. A. Zhukova // All-Russian science.- pract. conf. " Aktuálne problémy diagnostika a liečba tuberkulózy“. - St. Petersburg. – 2005. – S. 91-93.
34. Petrenko T. I. Odhad fenotypu hydroxylácie u pacientov s pľúcnou tuberkulózou ako metóda prognózy výsledkov polychemoterapie / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal.– 2005. –Vol. 26.– Supp. 49. – S. 656.
35. Petrenko T. I. Klinický a biochemický stav pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou hepatitídou B a/alebo C / T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Problémy tuberkulózy a pľúcnych chorôb.– 2006. – № 3. – s. 42-45.
36. Petrenko T. I. Klinické a biochemické charakteristiky pacientov s pľúcnou tuberkulózou so sprievodnou chronickou hepatitídou B a/alebo C / T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Infekčné choroby.– 2006. –v. 4.– № 1. – s. 41-44.
37. Petrenko T. I. Klinické a morfologické výsledky pľúcnej tuberkulózy súbežne s chronickou hepatitídou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kisilová, T. A. Hudiaková // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – S. 13. – E 194.
38. Petrenko T. I. Interferón-a a pečeňový monooxygenový systém u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, N. S. Kizilová, U. M. Harlamová // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – S. 140. – S. 876.
39. Petrenko T. I. Vplyv fenotypu hydroxylácie na hepatotoxicitu vyvolanú liekmi proti tuberkulóze / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – S. 505. – E 2913.
40. Pat. 2272286 Ruská federácia, IPC7 G 01 N 33/48. Metóda stanovenia antipyrínu v slinách / Petrenko T.I. ; prihlasovateľ a držiteľ patentu Novosib. Výskumný ústav tuberkulózy. – číslo 2004127706/15; aplikácie 09.16.04; publ. 03/20/06, Bulletin. – č.8. – 673 s. : chorý.
41. Petrenko T. I. Porovnávacie klinické a morfologické charakteristiky priebehu a výsledkov pľúcneho procesu u pacientov s tuberkulózou v kombinácii s chronickou hepatitídou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Sibírske konzílium.– 2006. – № 3. – s. 25-31.
42. Petrenko T. I. Chronická vírusová hepatitída u pacienta s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // Materiály VIII. ruského kongresu ftiziatrov „Tuberkulóza v Rusku. Píše sa rok 2007." - Moskva. – 2007. – S. 412.
43. Petrenko T. I. Sekundárna lieková rezistencia u pacientov, ktorí dostávajú intravenóznu intermitentnú chemoterapiu / T. I. Petrenko, A. G. Cherednichenko, V. A. Krasnov, L. V. Muzyko // Materiály VIII. ruského kongresu ftizeológov „Tuberkulóza v Rusku“ . Píše sa rok 2007." - Moskva. – 2007. – S. 443.
44. Petrenko T. I. Chronická hepatitída B a C u pacientov s pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // II Rusko-nemecká konferencia Koch-Mechnikov fóra „Tuberkulóza, AIDS, vírusová hepatitída...“. – Tomsk. – 2007. – S. 104-105.
45. Petrenko T. I. Markerový profil hepatitídy B a C u pacientov s novodiagnostikovanou a chronickou pľúcnou tuberkulózou / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, V. V. Romanov, E. I. Vitenkov, T. R. Amitina, I. K. Pasazhennikova, E. E. Lipkina // Siberian Consilium – 2007. – Číslo 8. – S. 70-72.

ZOZNAM SKRATIEK

ALT – alanínaminotransferáza

AST – aspartátaminotransferáza

HV – vírusy hepatitídy

SDR – sekundárna lieková rezistencia

GGTP – gamaglutamyltranspeptidáza

DI – interval spoľahlivosti

ELISA – spojený imunosorbentný test

K-M – Kaplan-Meierova metóda

MBT – Mycobacterium tuberculosis

MOS – monooxygenázový systém

NNIIT – Novosibirský výskumný ústav tuberkulózy

ALEBO – pomer šancí

PTP - lieky proti tuberkulóze

TL – pľúcna tuberkulóza

TTF - Fisherov presný test

CH – chronická hepatitída

CHB – chronická vírusová hepatitída B

CHC – chronická vírusová hepatitída C

CHV – chronická vírusová hepatitída B+C

alkalický fosfát - alkalický fosfát

HBV – vírus hepatitídy B

HCV – vírus hepatitídy C