Rozsiahla rezistencia voči liekom. Typy liekov rezistentnej tuberkulózy a ich liečba

Tuberkulóza odolná voči liekom, podobne ako bežná tuberkulóza, je spôsobená Kochovým bacilom. Ale choroba má tiež svoje vlastné rozdiely a je ich veľa. Tuberkulóza odolná voči liekom je teda v porovnaní s bežnou chorobou silnejšou a odolnejšou formou. To sa prejavuje aj v štádiu liečby, keď sú lieky určené na bežnú tuberkulózu pred LUT neúčinné. Samotná choroba je ťažká a každým rokom sa zhoršuje.

vzadu V poslednej dobe Existuje značný počet foriem LUT, ktoré nerušene rastú. Ak predtým tento typ ochorenia vznikol v dôsledku nesprávneho užívania liekov a nezrovnalostí v liečbe, teraz táto diagnóza prenasleduje doslova každého druhého pacienta, ktorý sa prvýkrát obráti na ftiziatra.

Rizikoví pacienti

Ľudia, ktorí majú nasledujúce infekcie a choroby, môžu byť náchylní na ochorenie:

• osoby s diagnózou syndrómu infekcie AIDS;
• ľudia, ktorí sú závislí omamných látok a alkohol;
• verejnosť, ktorá má problémy s imunodeficienciou a zníženou imunitou;
• ľudia, ktorí nemajú trvalý pobyt a žijú v oblastiach úplne alebo čiastočne nehygienických podmienok;
• osoby uväznené vo väzniciach a ústavoch na výkon väzby. Veľké množstvo akumulácie Iný ľudia môže viesť k šíreniu choroby. Tiež dôležitá úloha sa odohráva nesprávnym spôsobom liečby v miestach zbavenia vôle.
• ľudia, ktorí boli predtým chorí a podrobili sa liečbe, ale nemajú žiadne skutočné výsledky v procese obnovy.

Medzi hlavné príznaky choroby patria nasledujúce prejavy:

• chronické priebehy ochorenia, ktoré majú čiastočné exacerbácie;
• ak röntgen ukazuje nie malé ohniská tuberkulózy, ale veľké pruhy;
• tuberkulóza môže ľahko interagovať s bakteriálnymi alebo súkromnými chorobami a infekciami, pretože spútum obsahuje veľké množstvo mikrobaktérie.

Príčiny tuberkulózy rezistentnej na lieky

Prvou príčinou infekcie tuberkulózou rezistentnou na lieky je infekcia jednej osoby od druhej touto chorobou. Druhá skupina naznačuje infekčná infekcia počas liečby. To znamená, že ľudia, ktorí majú obvyklú formu tuberkulózy, môžu dostať určitú mutáciu v dôsledku nesprávneho použitia liekov alebo ich neúčinnosti na chorobu a jej zdroj.

Vplyvom liečby by sa mohlo zmeniť zloženie baktérií, čím vzniká mutácia a v budúcnosti nie je akceptovaná pravidelné formy prevencia. Ale spolu s bežnými baktériami budú vždy existovať tie, ktoré majú defekty a nevnímajú lieky ako hrozbu. Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že iba v jednom ohnisku tuberkulózy je súčasne najmenej sto miliónov baktérií, potom sa v nich nevyhnutne nachádzajú mutačné formy infekčné baktérie. Budú odolné voči všetkým známym liekom na svete.

Ak proces hojenia ide správnym smerom a nie sú povolené žiadne chyby, potom mutačné baktérie nebudú hrať žiadnu úlohu. Opäť pri nesprávnej liečbe, ak: liečebné cykly boli ukončené pred plánovaným termínom, lieky boli dodávané v malých dávkach, lieky boli nesprávne zvolené alebo kombinácia liekov nespĺňala normy, baktérie mali nesprávny obsah v porovnaní s obvyklým tie, nie tie isté nebezpečné baktérie, zväčšuje sa. V dôsledku toho sa choroba vyvíja oveľa rýchlejšie a formy baktérií nadobúdajú životaschopný vzhľad, čo im pomáha rýchlo sa množiť.

Príznaky LUT počas liečby

Pacient začne kašľať so spútom. Môže ísť aj o vykašliavanie sprevádzané krvácaním, zvýšené potenie, prudký pokles v hmotnosti, pocit slabosti. Lekár bude schopný rozlíšiť LUT ešte predtým, ako dostane testy citlivosti na baktérie.

Stojí za to to pochopiť konvenčné lieky, ktoré liečia tuberkulózu jednoduchý typ, nie sú vyliečené, pretože zmutované baktérie už nie sú náchylné na lieky. Lekár určí ďalšia liečba individuálne. Keďže špecialista by to mal zistiť individuálna štruktúra pacienta, ako aj vidieť prah jeho citlivosti na lieky. Priebeh liečby môže trvať od šesťmesačného vyšetrenia až po dva roky terapie. Šanca zbaviť sa podobné ochorenie sú približne 50 – 80 %, v závislosti od stavu pacienta.

Pamätajte, že väčšina rezervných liekov má toxicitu, a preto môže spôsobiť vedľajšie účinky, ktoré vedú k dlhodobému utrpeniu pacienta. Niekedy sa lekári uchýlia chirurgická intervencia počas liečby, to znamená, že časť infikovaných pľúc sa vyreže.

Ale základné princípy liečby zostávajú rovnaké:

1. kontinuita liečby,
2. jeho trvanie,
3. aplikácie rôzne druhy kombinácie liekov.
4. kontrola zdravotníckymi pracovníkmi.

Napriek tomu, že dnes je v medicíne prelom a objavujú sa nové lieky, lekári nedokážu MDR tuberkulózu úplne vyliečiť, keďže je odolná voči mnohým liekom. Zvyčajne sa lieči konzervatívne metódy. Toto ochorenie je na druhom mieste v úmrtnosti medzi pacientmi. Časom sa tiež objavujú nové typy. Tieto typy sa vyznačujú tým, že sú odolné voči takmer všetkým liekom, ktoré dnes existujú a sú určené na boj proti tuberkulóze.

Dnes sa tuberkulóza dá liečiť iba pomocou moderné drogy, ktoré poskytujú silný vplyv na tele. Ale keď sa objavia také prostriedky fokálna tuberkulóza aj pľúca sa im začali prispôsobovať a získavať stabilitu. Táto forma sa nazýva multirezistentná tuberkulóza.

Aby sme sa zbavili takejto tuberkulózy, existuje veľa liekov. Jedným z nich je rifampicín. Používajú aj iné prostriedky, ktoré patria do druhej skupiny. Ide o Cykloserín alebo Protionamid a ďalšie.

V závislosti od imunity choroby voči určité typy lieky sa začali deliť do nasledujúcich skupín:

• ochorenie odolné voči jednému typu lieku;
• odolnosť voči dvom alebo viacerým typom liekov. Táto forma je bežná u 80 % pacientov;
• patológia je odolná voči všetkým typom liekov, ktoré sa dnes používajú.

Vznik MDR ochorenia

Dnes ešte nie úplné informácie o tom, koľko pacientov má fokálnu pľúcnu tuberkulózu. V minulých rokoch ňou trpelo asi 500 000 ľudí. Vyzerá rovnako ako bežná tuberkulóza, no je prakticky neliečiteľná. Len niektorí mali to šťastie, že sa z tejto formy tuberkulózy vyliečili. Pacient, ktorý je vyliečený, musí stále užívať tabletky, aby sa predišlo zhoršeniu príznakov. Väčšina pacientov s touto formou žije v Indii a Rusku.

Ako teda diagnostikovať počiatočná fáza fokálna pľúcna tuberkulóza je dosť závažná a existuje len málo prípadov zotavenia. Takíto pacienti veľké množstvo, a preto vedci naďalej hľadajú iné spôsoby, ako to vyliečiť ťažká forma choroby.

Je tiež potrebné poznamenať, že existuje niekoľko dôvodov pre výskyt tohto typu, ktoré sa týkajú sociálnych aj zdravotných:

• identifikácia choroby v jej neskorom štádiu. To umožňuje, aby sa tuberkulóza vyvíjala dlhý čas a infikovala ostatných;
• nekvalitné testovanie v laboratóriách;
• nepravidelný príjem liekov;
• nesprávne definovaná terapia;
• kvalita liečby je nízka (užívanie expirovaných liekov, nesprávne dávkovanie);
• zlé prispôsobenie liekov telom pacienta;
• nedokončený priebeh liečby.

Keďže pri tejto forme dochádza k nárastu infekcií, liečba sa stáva zložitejšou. Pôvodca infekcie neustále mutuje, a preto je ťažšie ho identifikovať. Navyše je na začiatku ťažké vybrať ten správny potrebné lieky Pre včasná liečba. Bolo poznamenané, že choroba sa môže prenášať vzdušnými kvapôčkami s existujúcou rezistenciou na určité lieky.

Lekári tvrdia, že fokálna pľúcna tuberkulóza nie je pre pacienta kritická. Liečba je možná. Úspešnosť eliminácie závisí od mnohých faktorov. V prvom rade ide o správne vybrané lieky.

Tu je dôležité okamžite začať používať agresívnejšie lieky, ktorých účinok možno prirovnať k chemoterapii. Napriek tomu, že sú schopné spôsobiť mnohé vedľajšie účinky a sú drahšie konvenčné prostriedky, sú účinné. Ale pretože nie každý organizmus toleruje vedľajšie účinky a nie každý si to môže kúpiť drahý liek, potom ho používajú len zriedka.

Príznaky choroby a jej vývoj

Príznaky MDR tuberkulózy sa takmer nelíšia od bežných:

• rýchla únava tela;
• vysoká teplota;
• kašeľ s výtokom;
• potenie;
• strata váhy;
• dyspnoe;
• ťažkosť v oblasti hrudníka.

Ale takéto príznaky nemusia vždy naznačovať tuberkulózu. Mali by byť len dôvodom na návštevu lekára a vyšetrenie. Na určenie typu infekcie budete musieť byť testovaní v laboratóriu. Prítomnosť MDR ochorenia možno posúdiť podľa nasledujúcich bodov:

• testy zostávajú pozitívne po dlhú dobu po liečbe;
• stav pacienta sa napriek terapii neustále zhoršuje;
• Röntgenové snímky potvrdzujú vývoj patológie.

Tiež príčina manifestácie MDR môže byť nesprávne vykonaná počiatočná terapia. Pri testovaní sa vykoná analýza na stanovenie odolnosti choroby voči určité lieky. Takáto diagnostika sa nevykonáva rýchlo a môže trvať približne 6-7 dní.

Rizikové skupiny

Štatistiky potvrdzujú, že tento typ sa ťažko lieči v mnohých krajinách sveta. Ak sa Kochov bacil dostane do ľudského tela, ako rýchlo sa začne rozvíjať, závisí od imunitného systému a Všeobecná podmienka zdravie. Dôležitú úlohu zohráva aj prostredie.

Nasledujúce kategórie ľudí (tí, ktorí):

• má veľa kontaktov s takýmito pacientmi, najmä v uzavretej miestnosti;
• žije s ľuďmi infikovanými HIV;
• je vo väzení alebo v nemocnici;
• ktorý má problémy so žalúdkom;
• je chorý na tuberkulózu a nedokončil liečbu.

Liečba a vlastnosti

Pacienti s touto formou by si mali uvedomiť, že liečba môže byť v niektorých prípadoch zdĺhavá a náročná. Môže to trvať dva roky alebo viac. Počas tohto obdobia je dôležité prísne dodržiavať všetky pokyny a odporúčania lekára.

Je dôležité vykonávať terapiu iba v nemocnici. Ale to určuje lekár v každom prípade individuálne. Po povinnom testovaní je osobe pridelený personalizovaný liečebný režim. Je zostavený na základe typu patogénu a prítomnosti iných ochorení v tele.
Intenzívna liečba môže trvať 6 mesiacov. Počas tohto obdobia bude pacient dostávať injekcie a užívať lieky. Potom sa zmení liečebný režim. Ďalšia fáza Liečba už môže trvať asi rok a pol.

Je tiež potrebné pripomenúť, že lieky užívané na liečbu tohto ochorenia, sú toxické, a preto môžu mať vážne účinky na organizmus vedľajšie účinky. Niektoré lieky môžu byť pre pacienta vo všeobecnosti nepríjemné a ohrozovať život. Pacient sa z takejto patológie vylieči iba vtedy, ak bez akýchkoľvek pochybností splní všetky požiadavky lekára.

Prevencia

Aby ste predišli akejkoľvek forme ochorenia, je dôležité dodržiavať nasledujúce body:

• odmietnuť zlé návyky;
• Zdravá strava;
• udržiavať imunitu na správnej úrovni;
• byť často na čerstvom vzduchu;
• cvičte pravidelne.

Aby sa zabránilo vzniku MDR tuberkulózy, stojí za to podstúpiť kompletnú liečbu s počiatočná fáza. Aby ste to urobili, musíte sa poradiť s lekárom včas a dodržiavať všetky jeho odporúčania, pričom potrebné finančné prostriedky. V liečbe by nemali byť žiadne medzery. Je tiež dôležité ho úplne dokončiť.

Ak niektoré z liekov predpísaných lekárom neprinesú očakávaný výsledok, je dôležité o tom okamžite informovať lekára. Čím skôr bude môcť prehodnotiť terapiu, tým bude lepší. lepší výsledok z liečenia. To tiež zabráni rozvoju ochorenia.

RIA AMI

O dôvodoch výskytu drog stabilné formy tuberkulóza a ako s ňou bojovať, hovorí hlavná ftiziaterka Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, vedúca oddelenia ftizeológie Centrálneho výskumného ústavu tuberkulózy federálneho štátneho rozpočtu, Irina Vasilyeva:

Lieková rezistencia sa vyvíja, keď sa liečba podáva nesprávne alebo nie dostatočne dlho. Liečba tuberkulózy je dlhá - najmenej 6 mesiacov. Ak po 4 mesiacoch pacient ukončí liečbu, niektoré tyčinky prežijú. Mutujú, posilňujú a dávajú vznik novým populáciám baktérií, ktoré sú voči týmto liekom odolné. Vznik liekovej rezistencie môže spôsobiť aj nesprávne zvolená kombinácia liekov alebo nekvalitné lieky.

Podľa údajov z roku 2012 sa asi 20 % novodiagnostikovaných pacientov nakazilo multirezistentnými mykobaktériami. Medzi tými, ktorí boli predtým liečení, toto percento dosahuje 39 %. A takýchto prípadov v štruktúre chorobnosti každým rokom pribúda.

Ak má pacient relaps, potom s najväčšou pravdepodobnosťou hovoríme o o liekovo rezistentnej forme, keďže k relapsu zvyčajne dochádza u tých, ktorí neboli dostatočne liečení. Kochove bacily, ktoré prežijú túto liečbu, sa stanú rezistentnými voči liekom, takže liečba takýchto prípadov si vyžaduje osobitné úsilie. Akékoľvek ochorenie, ktoré znižuje imunitu, tiež vedie k relapsu.

Okrem multirezistentných foriem existujú aj značne rezistentné formy, ktoré sú extrémne ťažko liečiteľné. V tomto prípade sú bezmocné aj lieky prvej línie a čiastočne aj lieky druhej línie. Tu je potrebná masívna kombinácia protituberkulóznych a antibakteriálne lieky, účinný proti Mycobacterium tuberculosis, liečba je dlhšia a drahšia.

Lieky na liečbu tuberkulózy sú rozdelené do niekoľkých skupín. Lieky prvej línie sú najúčinnejšie pri potláčaní mikrobaktérií, ktoré sú citlivé na všetky lieky. V súčasnosti sa na liečbu tuberkulózy používa kombinácia 4 liekov.

Ak aspoň dva najviac dôležité lieky odpor sa vyskytuje v prvej línii, je potrebné predpisovať menej účinné a viac toxické lieky druhý rad. Napriek tomu tiež fungujú, ale priebeh liečby sa predlžuje, komplikuje a znižuje sa jej účinnosť. Ak nepomáhajú, potom sa používajú lieky tretej línie.

V súčasnosti je v Európe účinnosť liečby multirezistentných foriem tuberkulózy 49 %. A na našej klinike - Ústredný výskumný ústav tuberkulóza – úspešnosť liečby multirezistentnej tuberkulózy dosahuje 96 %.

To je veľmi vysoké percento. Ak hovoríme o údajoch za krajinu, tak u nás nie je účinnosť liečby tuberkulózy rezistentnej na lieky príliš vysoká. Väčšinou na to vplývajú prípady, keď je pacient odlúčený od liečby, ak bol predčasne prepustený, odišiel na neoprávnenú dovolenku alebo sa presťahoval na iné územie...

Do našej ambulancie prichádzajú ľudia, ktorí majú spravidla skúsenosť s neúspešnou lokálnou liečbou. A tie už určite nevypadnú. Nemáme prakticky žiadne „úniky“ (menej ako 1 %). Okrem toho náš inštitút cvičí komplexná liečba. Okrem toho terapeutickú liečbu, používajú sa aj ďalšie techniky: chirurgické, bronchoblokačné a patogenetické metódy liečby, ktoré zvyšujú odolnosť tela voči infekciám. Používajú sa aj staré, ale pravdivé techniky ako terapia kolapsu.

Čo sa týka medikamentóznej liečby, tá je všade rovnaká. Drogy sú rovnaké. Nie je to tak, že my máme tieto drogy a iní nie. Jednoducho dôležité individuálny prístup pre každý konkrétny prípad.

Už 20 rokov nikto nepracuje na vytváraní nových liekov na liečbu tuberkulózy. Po niekoľkých prepuknutiach tuberkulózy začiatkom 90. rokov však zahraničné aj domáce farmaceutické spoločnosti začali s výskumom v tomto smere. Je to však dlhý proces: zvyčajne od začiatku vedecký výskum Kým sa jeho výsledky prenesú do praxe, prejde niekoľko desaťročí.

Avšak v roku 2013 Svetová organizácia Zdravotníctvo povolilo používanie jedného z nových liekov proti tuberkulóze so zásadne novým mechanizmom účinku – bedachilinu. Toto je zahraničný vývoj spoločnosti Janssen. Je aj u nás registrovaný. Ruskí výrobcovia prijala technológiu a tento rok sa bude liek vyrábať aj u nás.

Liek prešiel dlhoročným výskumom po celom svete (do testov sa zapojilo aj niekoľko centier u nás) a ukázal vysoká účinnosť. Ale jeden liek vás pred tuberkulózou nezachráni, potrebujete ich kombináciu. Ak nový liek zapojte sa do starej neefektívnej schémy, potom len poškodíme pacienta. V režime je potrebné použiť minimálne 4 lieky, na ktoré Kochov bacil reaguje a zvyčajne predpisujeme kombináciu 5-6 liekov.

Na správnu liečbu potrebujete dobrý mikrobiologická diagnostika, zameraný na určenie vlastností Mycobacterium tuberculosis, ktoré budú ovplyvnené liekmi. Až po stanovení citlivosti alebo rezistencie konkrétnej mykobaktérie u konkrétneho pacienta je možné predpísať správnu adekvátnu liečbu.

V súčasnosti máme implementované moderné technológie Autor: rýchle odhodlanie lieková rezistencia Mycobacterium tuberculosis, ktorá nám umožňuje zacieliť infekciu predpísaním presne takej kombinácie liekov, ktorá bude u konkrétneho pacienta úspešne fungovať.

Tradičné metódy zisťovania liekovej rezistencie sú dosť časovo náročné. Vypestovať palicu a určiť jej odolnosť trvá tri mesiace. To znamená, že celý ten čas môže byť pacient liečený, ale ukáže sa, že táto liečba nefunguje, pretože tyčinka je odolná voči používaným liekom.

Nové zrýchlené molekulárne genetické diagnostické metódy v priebehu niekoľkých hodín (v ako posledná možnosť, dva dni) určiť rezistenciu na jeden alebo dva z najdôležitejších liekov. Existuje aj metóda zrýchleného kultúrneho testovania na identifikáciu rezistencie na celý rad liekov prvej a druhej línie.

Na tento účel sa používa automatizovaný systém"Baktek", ktorý vám umožňuje rýchlo pestovať mykobaktérie - za 2 týždne namiesto 2 mesiacov. Stanovenie rezistencie voči lieku trvá ešte niekoľko dní. To znamená, že po 3 týždňoch už vieme, ktoré lieky sú citlivé a ktoré rezistentné a predpisujeme individuálnu kombináciu len tých liekov, na ktoré mykobaktéria reaguje.

To je, samozrejme, veľký pokrok. Teraz sa snažíme zaviesť tieto technológie vo všetkých regiónoch krajiny. Dnes všetci regionálne centrum používa jedno alebo druhé Nová technológia na urýchlené stanovenie citlivosti a rezistencie mykobaktérií. Ale ak je región veľký, nestačí to.

V súčasnosti je 93,6 % pacientov testovaných na liekovú rezistenciu jednou alebo druhou metódou. Ale zrýchlená diagnostika sa ešte nepoužíva všade. V súčasnosti pracujeme na zrýchlené metódy diagnostika sa stala dostupnou pre každého pacienta bez ohľadu na to, kde žije. Potom bude predpísaná správna liečba.

V.Yu. Mishin

Odolnosť voči liekom proti tuberkulóze je jedným z najvýznamnejších prejavov variability MBT.

Podľa klasifikácie WHO (1998) MBT môže byť: monorezistentné- na jeden liek proti tuberkulóze; multirezistentný- dvom alebo viacerým liekom proti tuberkulóze, ale nie kombinácii izoniazidu a rifampicínu (najviac účinné lieky, majúce baktericídny účinok na MBT); multirezistentný- aspoň na kombináciu izoniazidu a rifampicínu;

Autor: klinická klasifikácia V.Yu. Mishina (2000), pacienti vylučujúci MBT sú rozdelení do štyroch skupín:

• pacienti vylučujúci MBT, citliví na všetky lieky proti tuberkulóze;
• pacienti vylučujúci MBT rezistentný na jeden liek proti tuberkulóze;
• pacienti, ktorí vylučujú MBT a sú rezistentní voči dvom alebo viacerým liekom proti tuberkulóze, ale nie voči kombinácii izoniazidu a rifampicínu;
• pacienti, ktorí vylučujú multirezistentný MBT aspoň na izoniazid a rifampicín, ktorí sú rozdelení do dvoch podskupín:

1. pacienti vylučujúci MBT rezistentný na izoniazid a rifampicín v kombinácii s inými hlavnými liekmi proti tuberkulóze: pyrazínamidom, etambutolom a/alebo streptomycínom;
2. pacientov vylučujúcich MBT, rezistentných na izoniazid a rifampicín v kombinácii s inými hlavnými a rezervnými liekmi proti tuberkulóze: kanamycínom, etionamidom, cykloserínom, PAS a/alebo fluorochinolónmi.

Hlavné mechanizmy vývoja rezistencie MBT na lieky proti tuberkulóze sú mutácie v géne zodpovedné za syntézu cieľového proteínu liečiva alebo nadprodukcia metabolitov, ktoré inaktivujú liečivo.

Vo veľkom a aktívne sa chovajúcom mico bakteriálnej populácie vždy existuje malý počet spontánnych mutantov rezistentných na liečivo v pomere: 1 mutantná bunka na 108 rezistentných na rifampicín; 1 bunkový mutant pre 105 - na izoniazid, etambutol, streptomycín, kanamycín, fluorochinolóny a PAS; 1 mutant na 103 - na pyrazínamid, etionamid, katzreomycín a cykloserín.

Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že v dutine je veľkosť mykobakteriálnej populácie 10 8 , existujú tam mutanty všetkých antituberkulóznych liekov, zatiaľ čo v ložiskách a encystovaných kazeóznych ložiskách - 10 5 . Pretože väčšina mutácií je špecifická pre jednotlivé lieky spontánne mutanty sú typicky rezistentné iba na jeden liek. Tento jav sa nazýva endogénna (spontánna) lieková rezistencia MBT.

Pri dirigovaní správna chemoterapia mutantov praktický význam nemajú, ale ako výsledok nesprávne zaobchádzanie Keď sú pacientom predpísané neadekvátne režimy a kombinácie antituberkulóznych liekov a nie sú im podávané optimálne dávky pri výpočte mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, pomer medzi počtom rezistentných a citlivých MBT na lieky sa mení.

V dôsledku neadekvátnej chemoterapie dochádza k prirodzenému výberu mutantov rezistentných voči liekom na lieky proti tuberkulóze, ktoré pri dlhšom vystavení môžu viesť k zmenám v genóme MTB bunky bez reverzibilnosti citlivosti. Za týchto podmienok sa množia hlavne liekom rezistentné MBT a táto časť bakteriálnej populácie sa zvyšuje. Tento jav je definovaný ako exogénna (indukovaná) lieková rezistencia.

Doteraz boli študované takmer všetky gény MBT, ktoré kontrolujú liekovú rezistenciu na lieky proti tuberkulóze:

rifampicín ovplyvňuje DNA-dependentnú RNA polymerázu (gén groB). Rezistencia na rifampicín je vo veľkej väčšine prípadov (viac ako 95 % kmeňov) spojená s mutáciami v relatívne malom fragmente. Veľkosť tohto fragmentu je 81 párov báz (27 kodónov). Mutácie v jednotlivých kodónoch sa líšia vo význame. Takže s mutáciami v kodónoch 526 a 531, vysoký stupeň rezistencie na rifampicín. Mutácie v kodónoch 511, 516, 518 a 522 sú sprevádzané nízky level rezistencie na rifampicín.

izoniazid je v podstate proliečivo. Na prejavenie sa antibakteriálna aktivita molekula liečiva však musí byť aktivovaná vo vnútri mikrobiálnej bunky chemická štruktúra aktívna forma izoniazidu nebola definitívne identifikovaná. K aktivácii dochádza pôsobením enzýmu kataláza/peroxidáza (gén katG). Mutácie v tomto géne (zvyčajne na pozícii 315), vedúce k 50 % zníženiu aktivity enzýmu, sa nachádzajú približne u polovice kmeňov MBT rezistentných na izoniazid.

Druhým mechanizmom rozvoja rezistencie MBT na izoniazid je nadprodukcia cieľov účinku aktívne formy liek. Medzi tieto ciele patria proteíny zapojené do transportu prekurzorov kyseliny mykolovej a jej biosyntézy: acetylovaný nosný proteín (gén acpM), syntetáza (gén kasA) a reduktáza (gén inhA) nosného proteínu.

Kyselina mykolová je hlavnou zložkou bunkovej steny MBT. Mutácie sa zvyčajne detegujú v promótorových oblastiach týchto génov. Úroveň rezistencie je spojená s hyperprodukciou cieľov a je spravidla nižšia ako pri mutáciách v génoch katalázy-peroxidázy.

Etionamid (protionamid) tiež spôsobuje mutácie v géne inhA. Je to preto, že izoniazid a etionamyl majú spoločný prekurzor, nikotínamid, a rezistencia na etionamid sa niekedy získava spolu s rezistenciou na izoniazid. Etionamid je proliečivo a vyžaduje aktiváciu enzýmom, ktorý ešte nebol identifikovaný.

pyrazínamid, ako izoniazid, je proliečivo, pretože ich spoločným prekurzorom je tiež nikotínamid. Po pasívna difúzia Vo vnútri mikrobiálnej bunky sa pyrazínamid pôsobením enzýmu pyrazíinamidázy (gén pncA) premieňa na kyselinu pyrazínovú. Kyselina pyrazínová zase inhibuje biosyntézu enzýmov mastné kyseliny. U 70-90 % mykobakteriálnych kmeňov rezistentných na pyrazínamid sa mutácie nachádzajú v štrukturálnych alebo promótorových oblastiach pyrazíinamidázy.

streptomycín spôsobuje dva typy mutácií vedúcich k modifikácii antibiotického väzbového miesta s malou podjednotkou (I2S) ribozómu: mutácie v génoch kódujúcich 16S rRNA (rrs) a génoch kódujúcich 12S ribozomálny proteín (rspL). Je ich viac vzácna skupina mutácie ribozomálnych génov, ktoré zvyšujú odolnosť MBT voči streptomycínu do takej miery, že tieto mutanty sa nazývajú streptomycín-dependentné, pretože rastú slabo, kým sa streptomycín nepridá do živného média.

kanamycín (amikacín) spôsobuje mutácie kódujúce genóm rrs, keď je adenín nahradený guanínom v polohe 1400/6S rRNA.

etambutol ovplyvňuje proteín etbB (arabinozyltransferázu), ktorý sa podieľa na biosyntéze komponentov bunkovej steny MBT. Rezistencia na etambutol je vo veľkej väčšine prípadov spôsobená bodovou mutáciou v kodóne 306.

Fluorochinolóny spôsobujú mutácie v génoch DNA gyrázy (gén gyrA).

Preto v klinickej praxi je potrebné študovať citlivosť na lieky a na základe výsledkov týchto údajov vybrať vhodný režim chemoterapie a porovnať jeho účinnosť s dynamikou procesu tuberkulózy.

Spolu s tým vyniká primárna lieková rezistencia MBT ako rezistencia definovaná u pacientov, ktorí neužívali lieky proti TBC. V tomto prípade sa predpokladá, že pacient bol infikovaný týmto konkrétnym kmeňom MBT.

Primárna multirezistencia MBT je charakterizovaná stavom mykobakteriálnej populácie cirkulujúcej na danom území a jej ukazovatele sú dôležité pre posúdenie stupňa intenzity epidemickej situácie a vypracovanie štandardných chemoterapeutických režimov. V Rusku je súčasný výskyt primárnej mnohopočetnej rezistencie na lieky jednotlivé regióny je 5-15%.

Sekundárna (získaná) lieková rezistencia je definovaná ako MBT rezistencia, ktorá sa vyvinie počas chemoterapie. Získaná lieková rezistencia sa má zvážiť u tých pacientov, ktorí mali senzitívnu MBT na začiatku liečby s rozvojom rezistencie po 3-6 mesiacoch.

Sekundárna multidrogová rezistencia MBT je objektívny klinické kritérium neúčinná chemoterapia; v Rusku je to 20-40%.

Mechanizmy vzniku liekovej rezistencie.

~ enzymatická inaktivácia antibiotika

~ zmena v štruktúre cieľa pre antibiotikum

~ hyperprodukcia cieľa (zmena pomeru agent-cieľ)

~ aktívne uvoľňovanie antibiotika z mikrobiálnej bunky

~ zmena priepustnosti bunkovej steny

~ povolenie „metabolického skratu“ (metabolický bypass)

Varianty liekovej rezistencie MBT.

Monorezistencia– rezistencia na jeden liek proti tuberkulóze (ATD).

Odolnosť voči viacerým liekom- ide o rezistenciu MBT na akékoľvek dve alebo viac liekov proti TBC bez súčasnej rezistencie na izoniazid a rifampicín.

Viacnásobná lieková rezistencia (MDR)- rezistencia na pôsobenie izoniazidu a rifampicínu súčasne, s alebo bez rezistencie na iné lieky proti TBC. Podávajú sa tieto kmene Mycobacterium tuberculosis Osobitná pozornosť, pretože liečba pacientov, u ktorých je proces spôsobený takýmito kmeňmi, je veľmi ťažká. Je to zdĺhavé, drahé a vyžaduje použitie rezervných liekov, z ktorých mnohé sú drahé a môžu spôsobiť vážne následky Nežiaduce reakcie. Okrem toho multirezistentné kmene spôsobujú ťažké, progresívne formy ochorenia, ktoré často vedú k nepriaznivým výsledkom.

Extrémne odolný voči liekom (XDR, XDR, extrémna DR)- ide o súčasnú rezistenciu MBT na izoniazid, rifampicín, injekčné aminoglykozidy a fluorochinolóny.

Celková lieková rezistencia– odolnosť voči všetkým protidopravným liekom.

Krížová lieková rezistencia– ide o situáciu, keď rezistencia na jeden protizápalový liek znamená rezistenciu na iné protizápalové lieky. Krížové LN sa obzvlášť často pozorujú v skupine aminoglykozidov.

Metódy stanovenia MBT DR.

Stanovenie spektra a stupňa rezistencie mykobaktérií na antituberkulotiká má dôležité za taktiku chemoterapie pacientov, sledovanie účinnosti liečby, určovanie prognózy ochorenia a vykonávanie epidemiologického sledovania liekovej rezistencie mykobaktérií v rámci konkrétneho územia, krajiny a svetovej komunity. Stupeň liekovej rezistencie mykobaktérií sa určuje v súlade so stanovenými kritériami, ktoré závisia tak od antituberkulóznej aktivity lieku, ako aj od jeho koncentrácie v lézii, hodnota max. terapeutická dávka, farmakokinetika lieku a mnoho ďalších faktorov.

Kultivačná metóda umožňuje určiť citlivosť a rezistenciu MBT na antituberkulózne antibiotiká. Najbežnejšia metóda na stanovenie liekovej rezistencie mykobaktérií musí byť vykonaná na hustom živné médium Lowenstein-Jensen.

Všetky metódy určovania liekovej rezistencie sú rozdelené do dvoch skupín:

V súčasnosti sa na stanovenie liekovej citlivosti mykobaktérií na lieky proti tuberkulóze v medzinárodnej praxi používajú nasledujúce metódy:

- metóda proporcií na médiu Lowenstein-Jensen alebo médiu Middlebrook 7N10

- metóda absolútnych koncentrácií na hustom vaječnom médiu Levenstein-Jensen

- metóda koeficientu odporu

- rádiometrická metóda Bactec 460/960, ako aj iné automatické a poloautomatické systémy

- molekulárne genetické metódy na detekciu mutácií (TB biočipy, GeneXpert)

Metóda absolútnej koncentrácie vo väčšine prípadov sa používa na nepriame stanovenie liekovej rezistencie. Výsledky stanovenia liekovej rezistencie pomocou špecifikovanej metódy na Lowenstein-Jensenovom médiu sa zvyčajne získajú najskôr 2 - 2,5 mesiaca po naočkovaní materiálu. Použitie živného média „Novaya“ môže tieto časy výrazne skrátiť.

Pre metódu absolútnej koncentrácie vzhľad viac ako 20 CFU mykobaktérie na živnom médiu obsahujúcom liek v kritickej koncentrácii naznačuje, že tento kmeň mykobaktérií má liekovej rezistencie.

Kultúra sa považuje za citlivú na danú koncentráciu liečiva, ak v skúmavke s médiom obsahujúcim liečivo vyrástlo menej ako 20 malých kolónií. bohatý rast v kontrolnej trubici.

Kultúra sa považuje za rezistentnú voči koncentrácii liečiva obsiahnutého v danej skúmavke, ak v skúmavke s médiom narástlo viac ako 20 kolónií („konfluentný rast“) s bohatým rastom v kontrole.

Spôsob proporcií. Metóda je založená na porovnaní počtu mykobaktérií z izolovanej kultúry, ktoré rástli v neprítomnosti liečiva a v jeho prítomnosti v kritických koncentráciách. Na tento účel sa pripravená suspenzia mykobaktérií zriedi na koncentráciu 10 -4 a 10 -6. Obe riedenia suspenzie sa naočkujú na živné médium bez liečiva a na sadu médií s rôzne drogy. Ak kolónie rastú na médiu s liečivom, ktorých počet je vyšší ako 1 % z počtu pestovaných na médiu bez liečiva, kultúra sa považuje za rezistentnú voči tento liek. Ak je počet CFU rezistentných na tento liek nižší ako 1 %, kultúra sa považuje za citlivú.

Metóda koeficientu odporu. Táto metóda je založená na stanovení pomeru minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovenej pre daný kmeň konkrétneho pacienta k MIC štandardného kmeňa citlivého na liečivo N 37 Rv testované v rovnakom experimente. V tomto prípade kmeň N 37 Rv sa nepoužíva na kontrolu experimentu, ale na určenie možných variácií pri nastavovaní testu. Z tohto pohľadu túto metódu je najpresnejšia z troch vyššie uvedených, avšak vzhľadom na potrebu použitia veľkého množstva skúmaviek so živným médiom je aj najdrahšia. Posledná okolnosť výrazne obmedzuje jeho použitie.

systém VASTES. Pri tejto metóde sa používajú absolútne koncentrácie liečiv v pripravenom tekutom živnom médiu. Výsledky sa zaznamenávajú automaticky.